[go: up one dir, main page]

NO162818B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner. Download PDF

Info

Publication number
NO162818B
NO162818B NO830847A NO830847A NO162818B NO 162818 B NO162818 B NO 162818B NO 830847 A NO830847 A NO 830847A NO 830847 A NO830847 A NO 830847A NO 162818 B NO162818 B NO 162818B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
methyl
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
NO830847A
Other languages
English (en)
Other versions
NO830847L (no
NO162818C (no
Inventor
Simon Fraser Campbell
John Kendrick Stubbs
Peter Edward Cross
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10528947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO162818(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO830847L publication Critical patent/NO830847L/no
Priority to NO864435A priority Critical patent/NO170275C/no
Publication of NO162818B publication Critical patent/NO162818B/no
Publication of NO162818C publication Critical patent/NO162818C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner som angitt i krav l's ingress, hvilke kan anvendes som anti-iskemiske og antihypertensive midler.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen reduserer bevegelsen av kalsium i cellene og de er således i stand til å forsinke eller forhindre kardialkontraktur hvilket antas å være årsak til en akkumulering av intracellulært kalsium under iskemiske tilstander. For mye kalsiumopptak under iskemi kan ha flere ytterligere skadelige virkninger hvilke videre ville omfatte iskemisk myokardi. Disse innebefatter mindre virkningsfull utnyttelse av oksygen for ATP produksjon, aktivering av mito-kondrisk fettsyreoksydasjon og muligens frembringelse av cellenekrose. Således er forbindelsene anvendelige med behandling eller forebygning av flere kardiale tilstander såsom angina pectoris, kardiale arytmier, hjerteanfall og kardial-hypertrofi. Forbindelsene har også vasodilatorisk aktivitet da de kan forhindre kalsiumopptak i celler i vaskulært vev og de kan således også brukes som antihypertensive midler og for behandling av koronære vasospasmer.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes nye 1,4-dihydropyridinderi-vater med formelen: -
hvor Y er -(CH2)2-, <->(CH2)3-, <->CH2CH(CH3)- eller -CH2C-(CH3)2-;
R er a) en fenylgruppe valgfritt substituert med en eller to substituenter hver valgt fra nitro-, halogen, C^- C^ alkyl, 0^-04 alkoksy,, hydroksy, trifluormetyl og cyano,
b) en 1- eller 2-naftylgruppe,
c) pyridyl eventuelt monosubstituert med metyl eller cyano,
R<1> og R<2> er uavhengig C^-C<4> alkyl eller 2-metoksyetyl; og R<3> er hydrogen, C1-C4 alkyl, 2-( C^ C^ alkoksy) etyl, cyklopropylmetyl, benzyl, eller -(CH2)mCOR<4> hvori m er 1,2 eller 3 og R<4> er hydroksy, C^-- C^ alkoksy eller -NR<5>R<6> hvor R<5> og R<6> uavhengig er hydrogen eller C- i- C^ alkyl;
deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel (I) inneholder et eller flere asymmetriske sentere som vil foreligge som et eller flere anontiomerpar, og slike par eller individuelle isomere kan være skillbare ved fysikalske metoder, f.eks. ved fraksjon-ert krystallisasjon av de frie baser eller egnede salter eller kromatografi av de frie baser.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er slike som dannes fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner såsom hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater eller sure fosfater, acetater, maleater, fumarater, laktater, tartrater, citrater og glukonatsalter. De foretrukne salter er maleater.
Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
C3 og C4 alkyl og alkoksygrupper kan være med rett eller forgrenet kjede.
R<3> er fortrinnsvis H, CH3, benzyl, 2-metoksyetyl, -CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2CONH2, -CH2CONCH3 eller
-CH2COOH.
R<3> er helst H eller CH3«
R"*" er fortrinnsvis CH-^.
R 2 er fortrinnsvis C,HC.
Y er fortrinnsvis -(CH2)2- eller -CH2CH(CH3)-.
"m" er fortrinnsvis 1.
Helst er Y -(CH2)2-
Forbindelsene med formel (I), er primære eller sekundære aminer og i en fremgangsmåte kan de fremstilles ved å fjerne den aminobeskyttende gruppe fra de tilsvarende aminobeskyttede dihydropyridiner.
Denne generelle metode kan illustreres i nærmere detalj som følger: -
12 3 (Q= en aminobeskyttende gruppe og R, R , R , R og Y er som angitt for formel (I)).;
1 2
(R, R , R og Y er som definert i formel (I))..
En foretrukken aminobeskyttelsesgruppe er benzyl. Den fjernes gjerne ved hydrogenering ved bruk av f^/Pd på kull under sure betingelser i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. metanol. Sure betingelser oppnås fortrinnsvis ved å bruke forbindelsen (II) i form av et organisk syreaddisjonssalt, f.eks. som et oksalat eller acetatsalt.
I en typisk fremgangsmåte inngår fjerning av en benzylgruppe som følger. Forbindelsen (II) som oksalatsalt i metanol settes til en suspensjon av 10% pre-hydrogenert palladium på kull i metanol, og blandingen røres deretter under hydrogen ved 3,4 atmosfærer i opptil ca. 18 timer, f.eks. natten over og ved romtemperatur. Om nødvendig kan oppvarming til opptil ca. 6 0°C anvendes. Produktet kan deretter isoleres og renses ved vanlige metoder.
Når både Q og R 3 er benzyl, fjerner hydrogenering under de ovennevnte betingelser normalt bare en av benzylgruppene. Ytterligere hydrogenering av det resulterende monobenzyl-produkt under ovennevnte betingelser med frisk katalysator kan så brukes for å fjerne den gjenværende benzylgruppe.
Mange av utgangsmaterialene med formel (II) hvori Q er benzyl, er beskrevet og krevet i europeisk patentsøknad nr. 0060674. Typiske fremgangsmåter for fremstilling av N-benzylutgangs-materialene med formel (II) er som følger: -
(a) De benzylbeskyttede mellomprodukter (II). kan fremstilles ved Hantzsch syntesen som følger: -
I en typisk fremstillingsmåte oppvarmes ketoesteren (IV). og aldehydet under tilbakeløp i et egnet organisk løsnings-middel, f.eks. et C-^-C^ alkanolløsningsmiddel såsom etanol i ca. 15 minutter, og deretter tilsettes aminokrotonatet (III). Alternativt kan aminokrotonatet (III)., ketoesteren (IV) og aldehydet oppvarmes sammen i løsningsmiddelet. Fortrinnsvis tilsettes en liten mengde av en lavere alkansyre såsom eddiksyre for å nøytralisere løsningen. Den resulterende løsning kan så oppvarmes ved 60°-13 0°C, fortrinnsvis under tilbake-løp, inntil reaksjonen er hovedsakelig fullstendig, gjerne på 24 timer eller mindre. Produktet med formelen (II) kan så isoleres og renses ved vanlige metoder.
Ketoesterene (IV) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metodene som er analoge med tidligere beskrevne, såsom metoden illustrert i de etterfølgende fremstillinger, hvilke hovedsakelig er metoden til Troostwijk og Kellogg, J.C.S. Chem. Comm., 1977, side 932. Tilsvarende er amino-krotonatene (III), enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. Også aldehydene er enten
kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.
(b) De benzylholdige mellomprodukter (II) kan også fremstilles ved den følgende prosess: -
Krotonatet (VI). fremstilles gjerne in situ ved omsetning av det tilsvarende acetoacetat (IV):-
med ammoniumacetat, f.eks. ved tilbakeløpskoking i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. en C-^-C^ alkanol såsom etanol i f.eks. opptil en time. Krotonatet (VI) omsettes så med forbindelsen (V)., gjerne ved oppvarming i løsningsmid-delet i opptil ca. 5 timer ved 60°C til 130°C, f.eks. under tilbakeløp. Produktet (II) kan så isoleres og renses ved vanlige metoder.
Utgangsmaterialene (V), er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder som er analoge med de tidligere kjente, se f.eks. Can. J. Chem., 1967, 45, 1001. Forbindelsene med formel (I), hvori R 3er H kan fremstilles fra de tilsvarende ftalimidoderivater ifølge vanlige fremgangsmåter, f.eks.:-
Det foretrukne primæramin er metylamin. Det foretrukne alkali-metallhydroksyd er kaliumhydroksyd.
Reaksjonen som anvender metylamin utføres gjerne i etanol
ved romtemperatur, om nødvendig under oppvarming. Reaksjonen som anvender hydrazinhydrat utføres gjerne i etanol ved til-bakeløpstemperatur eller lavere. Reaksjonen som anvender kaliumhydroksyd utføres gjerne ved romtemperatur (skjønt om nødvendig under oppvarming) i tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av syren og oppvarming ved tilbakeløpstempera-tur eller lavere. I alle tilfeller kan produktet lett isoleres.
Ftalimidutgangsmaterialene kan igjen fremstilles lett, f.eks.:-
Dette er igjen Hantzsch reaksjonen.
Forbindelser med formel (I), hvori R 3 er H kan altså renses
i meget høy grad ved å omsette dem med ftalsyreanhydrid under dannelse av ftalimidoderivater som deretter kan tilbake-føres til forbindelsene hvori R3 er H ved tidligere beskrevne metoder.
For å fremstille forbindelser hvori R 3 er C-^-C^ alkyl, kan
-COOCr^CCl-j brukes som aminobeskyttende gruppe. Denne kan fjernes på vanlig måte ved å bruke sink og enten smørsyre eller eddiksyre. De N-beskyttede utgangsmaterialer som er nødvendige for denne fremgangsmåten kan fremstilles som følger: -
Reaksjonen med 2,2,2-trikloretylklorformat utføres gjerne
ved å oppvarme reaktantene opp til tilbakeløpstemperatur i f.eks. toluen. Mange av dialkylamino og N-alkyl-N-benzylamino-utgangsmaterialene som trengs for å fremstille disse N-beskyttede mellomprodukter er beskrevet og krevet i europa-patentansøkning nr. 0060674, og andre kan fremstilles analogt .
Forbindelsene med formel (I) hvor R 3 = H kan også oppnå°s utfra de tilsvarende azidoforbindelser, idet azidogruppen er overførbar i -NI^ ved reduksjon, f.eks. med trifenylfosfin eller sink og saltsyre eller r^/Pd under vanlige betingelser. I en typisk fremgangsmåte som anvender sinkstøv utføres reaksjonen i metanol/vandig saltsyre. Oppvarming er mulig, men i allminnelighet ikke nødvendig. Lignende hydrogenering kan utføres i f.eks. metanol eller etanol i nærvær av en katalysator såsom Pd/CaCO^ ved romtemperatur.
Igjen kan azidoutgangsmaterialene fremstilles ved Hantzsch syntesen under lignende betingelser som de tidligere beskrevne:-
De azido-holdige acetoacetater kan også fremstilles ved vanlige fremgangsmåter:-
På lignende måte kan azidoutgangsmaterialene også fremstilles analogt med vei (b). ovenfor for fremstilling av N-benzyl-utgangsmaterialene.
Noen av forbindelsene i oppfinnelsen kan fremstilles fra
andre forbindelser i oppfinnelsen ved vanlige metoder, f.eks.:-
Generelt fremstilles forbindelsene av formel (I) ved de metoder som er angitt i krav 1<1>2 karakteriserende del. Forbindelsenes evne til å inhibere bevegelsen av kalsium inn
i cellen påvises ved dens effektivitet i reduksjon av reaksjonen til isolert hjertevev på en økning i kalsiumionkon-sentrasjonen in vitro. Prøven utføres ved å sette spiral-skårne strimler av rotteaorta med en ende festet og den andre knyttet til en krafttransducer. Vevet neddykkes i et bad av fysiologisk saltvannsløsning som inneholder kaliumioner i en konsentrasjon på 45 millimol og ikke noe kalsium. Kalsium-klorid tilsettes badet med en pipette til en kalsiumionslutt-konsentrasjon på 2 millimol. Forandringen i strekk som skyldes den resulterende kontraksjon av vevet noteres. Badet tømmes og erstattes med frisk saltløsning, og etter 4 5 minutter gjentas forsøket med den spesielle forbindelse som undersøkes i saltløsningen. Den konsentrasjon av forbindelsen som kreves for å redusere reaksjonen med 50% fastslås.
Den antihypertensive aktiviteten til forbindelsene bestemmes også etter oral administrering ved å måle fallet i blodtrykk i spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunder.
For administrering til mennesker under kurativ eller profy-laktisk behandling av kardiale tilstander og hypertensjon, vil orale doser av forbindelsene ligge i området fra 2-50 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg).
For en typisk voksen pasient vil således enkelte tabletter eller kapsler gjerne innholdet fra 1-10 mg aktiv forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. Doseringer for intravenøs administrering ville være i området 1 til 10 mg pr. enkel dose om nødvendig.
En farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynn-ingsmiddel eller bærer, vil kunne benyttes for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formel
(I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for bruk i behandling av iskemisk hjertesykdom, spesielt angina, eller hypertensjon hos mennesker.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: alle temperaturer er angitt i °C: -
Eksempel 1
Fremstilling av 4- ( 2- klorf enyl).- 2- ( 2- ( metylamino) etoksymetyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin, oksalat salt
En løsning av 2-(2-(N-benzyl-N^metylamino)etoksymetyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin, oksalatsalt (4,3 g) i metanol (220 ml) ble satt til en suspensjon av 10 vekt% palladium på kull (0,4 g) forhydrogenert i metanol (50 ml).. Røring under hydrogen ved 3,4 atm. og romtemperatur natten over førte til fullstendig fjerning av benzylgruppen. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble metanolen fjernet ved fordampning og resten krystallisert fra litt metanol og ga tittelforbindelsen (2,4
g) , smp. 211°C.
Analyse %; -
Beregnet for C21H27C1N205-C2H204 : C,53,85; H,5,70; N,5,46; Funnet : C,53,99; H,5,76; N,5,60.
Den fri base hadde et smeltepunkt på 88-90°C (fra eter).
Eksempler 2- 10
De følgende forbindelser fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 1 og ble karakterisert i den angitte form ut fra det tilsvarende N-substituerte dihydropyridin-oksalat og H2/Pd. Det bør bemerkes at hydrogenering av N,N-dibenzylutgangsmaterialet i eksempel 8 ga monobenzylproduktet som igjen ble brukt som utgangsmateriale i eksempel 9.
Eksempel 11
Fremstilling av 2-(( 2- aminoetyoksy) metyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3-etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin maleat
3 g 2-azidoetanol ble overført til etyl 4-(2-azidoetoksy) acetoacetat på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3
i det følgende ved bruk av etyl 4-kloracetoacetat, og den rå ketoester (ikke karakterisert) ble brukt i Hantzsch reaksjonen ved bruk av den metode som er beskrevet i Fremstilling 9, dvs. ved å omsette den med metyl 3-aminokrotonat og 2-klorbenzaldehyd. Det rå Hantzsch produkt (ikke karakterisert) oppløst i 250 ml metanol og 3N saltsyre (200 ml) ble rørt på et vannbad ved romtemperatur mens 15 g sinkstøv ble tilsatt porsjonsvis over 10 minutter. Etter røring i ytterligere 10 minutter ble løsningen dekantert fra overskudd av sink, metanolen fordampet og den vandige sure rest vasket med 10 0 ml toluen, gjort basisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). Ekstraktene ble tørket (Na2C03)., filtrert og inndampet til tørrhet. Resten i toluen ble kromatografert på en middelstrykk kolonne av kiselgel (T.L.C. grad, Merck "Kieselgel", (Trade Mark) 60H, 7 g) ved først å eluere med toluen, gradvis forandre til metylenklorid og så til metylenklorid pluss 3% metanol. De riktige fraksjoner, ble slått sammen og overført til maleatsaltet i etylacetat. Omkrystallisering fra aceton og etylacetat (1:1)
ga tittelforbindelsen (maleatsalt) (190 mg, 1% utbytte fra 2-
azidoetanol) som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 169°C, identisk i t<y>nhsjiktskromatografi med produktet fremstilt i eksempel 9.
Eksempel 12
Fremstilling av 2- ( 2- aminoetyoksy)_ metyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3-etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin maleat
En suspensjon av 2-(2-azidoetoksy)metyl-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (10
g) i etanol (2,5 1). ble rørt i 16 timer ved romtemperatur under en hydrogénatmosfære i nærvær av 5% palladium på
kalsiumkarbonat (40 g).. Reaks jonsblandingen ble filtrert og inndampet og resten behandlet med en løsning av maleinsyre (22 g) i etanol (100 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så ble det resulterende faste stoff isolert, vasket med etanol og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (100 gl, smeltepunkt 169-17 0,5°C.
Analyse %;-
Funnet: C,54,82; H,5,62; N,5,46; C20H25C1N2°5'C4H4°4 bere9ner: C,54,91; H,5,57; N,5,34.
Eksempler 13- 15
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte med eksempel 12 fra det tilsvarende azid og r^/Pd:-
Eksempel 16
Metyl N-( 2-(( 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksy) etyl) amino-acetat
En løsning av metylbromacetat (1,53 g) i 20 ml acetonitril ble satt dråpevis over 3 0 minutter til en rørt, tilbake-løpskokende blanding av 2-((2-aminoetoksy)metyl)-4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (5,01 g) og 2,76 g kaliumkarbonat i 60 ml acetonitril. Blandingen ble deretter oppvarmet under til-bakeløp i 3 timer, filtrert og inndampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske sjiktet vasket med vann, tørket (Na2S(>jl og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel (t.l.c. grad Merck "Kieselgel" 60H, 40 g) under eluering med diklormetan pluss 0-3% metanol. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og ga tittelforbindelsen (2,10 g)., smp. 96-98°C.
Analyse %:-
Funnet: C,53,25; H,5,49; N,5,48; C23H28C12N2°7 bere9net: C,53,60; H,5,48; N,5,44.
Eksempler 17 og 18
De følgende forbindelser ble fremstilt ved den metoden som er beskrevet i eksempel 16 ved bruk av de tilsvarende ut-aanci smaterialer.
Eksempel 19 2-( 2-(( 4- ( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksy) etylamino) acetamid
2,50 g etyl N-(2-((4-(2-klorf enyl ).-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl)metoksy)etyl)amino-acetat i en blanding av 40 ml etanol og 0,880 (30 ml) vandig ammoniakk ble rørt ved romtemperatur i 4 dager og deretter inndampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske sjiktet vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel (t.l.c. grad Merck "Kieselgel" 60H, 30 g) under eluering med diklormetan pluss 0-5% metanol. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet. Resten ble revet med etylacetat og det resulterende faste stoff isolert, vasket med etylacetat og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (1,23 g), smp. 126-129°C.
Analyse %:-
Funnet: C,56,78; H,6,06; N,8,68; C22H28C1N3°6 bere9net: C,56,71; H,6,06; N,9,02.
Eksempel 20
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved den metode som er beskrevet i eksempel 19 ved bruk av det samme dihydropyridin og metylamin.
Eksempel 21
N-( 2-(( 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl) metoksy). etyl) aminoeddiksyre hemihydrat
En løsning av 2,40 g metyl N-(2-((4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl) metoksy)etyl)aminoacetat i 80 ml dioksan ble behandlet med IM vandig natriumhydroksydløsning (10 ml) og blandingen
rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter inndampet. Resten ble renset ved ionebytterkromatografi("Bio-Rad AG 50W-X8", 200-400 mesh, kation form, 40 g) under eluering med dioksan først etterfulgt av 2% pyridin i vann. De riktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og ga tittelforbindelsen som et hemihydrat (0,56 g), smp. 140-150°C (spaltning).
Analyse %: -
Funnet: C,55,52; H,5,95; N,5,92; C22H27C1N2°7"1/2H2°
beregnet: C,55,52; H,5,93; N,5,39.
Eksempel 2 2
Fremstilling av 2-(( 2- aminoetoksy) metyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3-etoksy- karbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridinmaleat
Metode A (ved bruk av etanolisk metylamin)
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-(2-ftalimidoetoksy)metyl-l,4-dihydropyridin (80 g) ble rørt i 33% etanolisk metylaminløsning (1067 ml) ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmiddelet ble så fordampet og resten oppslemmet i 300 ml metanoldenaturert sprit og deretter filtrert. Filtratet ble tilsatt 17,4 g maleinsyre og etter røring ble en felling dannet. Denne ble isolert ved filtrering og ble vasket med metanoldenaturert sprit. Det faste stoff ble krystallisert fra 430 ml metanoldenaturert sprit og tørket ved 55°C, hvilket ga 38,4 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff som spektroskopisk ble fastslått å være identisk med produktene fra eksempler 9 og 12.
Metode B (ved bruk av hydrazinhydrat)
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-(2-ftalimidoetoksy)metyl-l,4-dihydropyridin (383 g) ble rørt i tilbakeløpskokende etanol inneholdende 106,7 g hydrazinhydrat. Etter to timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble oppløst i 2000 ml metylenklorid og løsningen ble vasket med 2000 ml vann. Den organiske løsning ble inndampet og den resterende olje ble oppløst i 1120 ml metyldenaturert sprit. Denne løsningen ble tilsatt 82,5 g maleinsyre og den resulterende felling ble isolert, vasket med metyldenaturert sprit og tørket ved 55°C, hvilket ga tittelforbindelsen (304 g) som et hvitt fast stoff som igjen spektroskopisk ble fastslått å være det ønskede produkt.
Metode C (ved bruk av KOH etterfulgt av HC1).
4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-(2-ftalimidoetoksy)metyl-l,4-dihydropyridin (15 g) ble oppløst i en blanding av 150 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann inneholdende 3,13 g kaliumhydroksyd. Etter røring ved romtemperatur i 1,5 timer ble 100 ml 2N saltsyre tilsatt og den resulterende oppslemming tilbakeløpskokt i to timer. Løsningen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (2 x
100 ml) og de samlede ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet, hvilket ga en olje som ble oppløst i 57 ml metyldenaturert sprit. 3,24 g maleinsyre ble tilsatt og den resulterende felling ble isolert, vasket med metyldenaturert sprit og tørket ved 55°C, hvilket ga 10,2 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt fast stoff, som igjen spektroskopisk ble fastslått å være det ønskede produkt.
Eksempel 23
Fremstilling av 4-( 2^ klorf enyl).- 2-( 2-( N- metylamino). etoksymetyl).- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridinmaleat
En blanding av 2-(2-(N-benzyl-N-metylamino)etoksymetyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksykarbonyl^5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (4,8 g) og 2,2,2-trikloretylklorformat (2,7 g) ble oppvarmet i toluen ved tilbakeløp i 20 timer. Etter av-kjøling til romtemperatur ble blandingen rørt med IN saltsyre (50 ml) og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble inndampet og ga en råolje (6,9 g) inneholdende det tilsvarende 2-(2-(N-2,2,2-trikloretoksykarbonyl-N-metyl-amino)etoksymetyl) derivat.
Denne oljen (3,0 g). ble oppløst i 10,5 ml dimetylformamid og 0,5 g maursyre og ved 5°C ble 0,7 g sink tilsatt.
Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble holdt i tre dager på denne temperaturen. Reaksjonsblandingen ble så dekantert og helt i 100 ml vann og surgjort til pH 1 ved konsentrert saltsyre. Den vandige løsningen ble vasket med 50 ml n-heksan, så ble 0,88 ammoniakkløsning tilsatt hvilket ga en felling. Denne ble oppsamlet og tørket før den ble løst i etylacetat. Maleinsyre (0,34 g) ble tilsatt etterfulgt av eter. Etter riving ble det faste stoff isolert og tørket hvilket ga et fast stoff som ved NMR og IR ble vist å være identisk (bortsett fra saltformen) med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 24
Fremstilling av 4-( 2- klorfenyl)- 2-( 2-( N- metylaminoIetoksy-metyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4-dihydropyridinmaleat
4-(2-klorfenyl)-2-(2-(N,N-dimetylamino)etoksymetyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (147,6 g) og 2,2,2-trikloretylklorformat (98,7 g) ble rørt sammen i tilbakeløpskokende toluen i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og 1147 ml IN saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med eter (2 x 1147 ml) og ekstraktene ble slått sammen og inndampet hvilket ga en råolje (201,6 g) inneholdende det tilsvarende 2-(2-(N-2,2,2-trikloretoksykarbonyl-N-metylamino)etoksymetyl) derivat.
Denne oljen (196 g). ble oppløst i dimetylformamid (686 ml) og 35,5 g maursyre og blandingen ble avkjølt til 5°C. 50,5 g sink ble tilsatt i porsjoner over 20 minutter og deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 90 timer. Reaksjonsblandingen ble dekantert, satt til 1500 ml vann og deretter bragt til pHl med konsentrert saltsyre. Den vandige løsningen ble vasket med n-heksan (50 0 ml), og den gjenværende vandige fase ble justert til pHlO med 0,88 ammoniakkløsning. Den resulterende blanding ble granulert og det faste stoff ble isolert og tørket hvilket ga 138 g råprodukt. Dette faste stoff ble oppløst i varm etylacetat inneholdende 37,1 g maleinsyre, og etter kjøling fikk man tittelforbindelsen
(82,3 g). som et hvitt fast stoff som spektroskopisk ble bekreftet å være identisk med produktet fra eksempel 23.
Eksempel 2 5
Fremstilling av 2-( 2- aminoprop- l- oksymetyl).- 4-( 2- klorf enyl) - 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin hemifumarat hemihydrat
En blanding av etyl 4-(2-azidoprop-l-oksy)acetoacetat (13,05 g), 2-klorbenzaldehyd (8,3 g) og metyl 3-aminokrotonat (6,8 g).
i metanol (80 ml) ble oppvarmet 19 timer under tilbakeløp, inndampet til det halve volum og deretter avkjølt natten over ved -20°C. Den resulterende felling ble isolert, vasket med litt kald metanol og tørket hvilket ga 2-(2-azidoprop-l-oksy-metyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin (4,0 g) som et lysgult fast stoff, smp. 115°C, karakterisert spektroskopisk.
En oppslemming av ovennevnte produkt (4,0 g) i 100 ml metanol ble rørt under en atmosfære hydrogen ved romtemperatur i nærvær av palladium på kalsiumkarbonat (1,0 g). i 18 timer. Blandingen ble så filtrert gjennom "Solkafloc" og inndampet. Resten ble oppløst i 20 ml metanol, behandlet med varm løs-ning av 1,00 g fumarsyre i 10 ml metanol og fikk stå natten over ved 0°C. Det resulterende faste stoff ble isolert, omkrystallisert fra etanol og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (2,4 g), smp. 180-183°C.
Analyse %:-
Funnet: C,56,46; H,6,63; N,5,68; Beregnet for C2i<H>27<C>lN2°5'1/2C4H4°4•
1/2H20: C,56,38; H,6,17; N,5,72.
De følgende fremstillinger illustrerer fremstillingen av visse utgangsmaterialer. Alle temperaturer er angitt i °C:-Fremstilling 1
Fremstilling av etyl 4-( 2-( N- benzyl- N- metylamino) etoksy) acetoacetat
Natriumhydrid (60 vekt% i 8 g olje) ble rørt i tørt tetrahydrofuran (THF) (100 ml), under nitrogen mens 2-(N-benzyl-N-metylamino) etanol (17 g) ble langsomt tilsatt. Den varme blandingen ble rørt 1 time, så holdt kaldt i et vannbad ved romtemperatur (20°C). mens en løsning av 4-kloracetoacetat (16,5 g). i 100 ml tørt THF ble tilsatt dråpevis i løpet av 3,5 timer. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur under nitrogen, deretter blandet med litt etanol og helt på 100 g is og 30 ml konsentrert saltsyre. THF ble fjernet ved fordampning, og resten ble vasket med petroleter (kp. 60-80°C). for å fjerne mineraloljen. Resten ble gjort basisk med fast natriumkarbonat og ekstrahert med. etylacetat (200 ml og 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2C03) > filtrert og inndampet hvilket ga tittelforbindelsen som en olje (30 g) tilstrekkelig ren for videre bruk.
N. m. r. spektrum i CDC13, -verdier: 7,27 (5H,s); 4,12 (2H,q); 4,06 (2H,s); 3,45-3,70 (6H,m); 2,61 (2H,t); 2,25 (3H,s); 1,23 (3H,t).
De følgende acetoacetater ble fremstilt på lignende måte som ovenfor utfra den tilsvarende N-substituerte 2-aminoetanol og etyl 4-kloracetoacetat og ble brukt direkte uten karak-terisering : -
Fremstilling 2
Fremstilling av 2-( 2-( N- benzyl- N- metylamino)_ etoksymetyl)- 4-( 2-klor- fenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin, oksalatsalt
Metode ( a)
Etyl 4-(2-(N-benzyl-N-metylamino).etoksy)_acetoacetat (25 g) , 2-klorbenzaldehyd (11 g) , metyl 3-aminokrotonat (9,1 g).
og eddiksyre (5 ml) i etanol (100 ml) ble blandet og oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble så inndampet til tørrhet og resten fordelt mellom 200 ml 2N saltsyre og 300 ml metylenklorid. Metylenkloridløsningen ble vasket med mettet natriumkarbonatløsning (200 ml),
tørket (MgSO^), filtrert og inndampet til tørrhet. Resten i eter ble behandlet med et overskudd av oksalsyre oppløst i eter for å felle råproduktet. Fellingen ble omkrystallisert fra metanol og ga tittelforbindelsen (6,5 g) som et hvitt fast stoff, smp. 181°C.
Analyse:-
Beregnet C2gH33ClN205.C2H204: C,59,75; H,5,85; N,4,65
Funnet : C,59,42; K,5,85; N,4,39.
Metode ( b)
Etyl 4-(2-(N-benzyl-N-metylamino)etoksy ).acetoacetat (141 g)
og ammoniumacetat (37,3 g) i etanol (280 ml) ble forsiktig oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Metyl 2-(2-klor-. benzylidin) acetoacetat (115 g) ble tilsatt og oppvarming under tilbakeløp fortsatt i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet til tørrhet, oppløst på nytt i 200 ml toluen og ekstrahert med 2 x 150 ml 2N saltsyre. Det tykke oljeaktige sjikt i den vandige fasen og selve den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid (400 ml og 200 ml),
og de samlede ekstrakter ble vasket med overskudd mettet natriumkarbonatløsning og tørket (Na-jCO-j) . Metylenkloridet ble fjernet ved inndampning og resten i toluen pluss 20% petroleter ble filtrert gjennom en middeltrykk kolonne av kisel-
gel (T.L.C. grad, Merck "Kieselgel" "60H", 100 g). under eluering med toluen pluss 20% petroleter (500 ml), og deretter toluen (1 liter). De samlede eluater ble inndampet til tørr-het og ga den rå tittelforbindelse som fri base, en olje (177 g), tilstrekkelig ren i tynnsjiktkromatografi for bruk i det etterfølgende hydrogeneringstrinn.
De følgende utgangsmaterialer ble også fremstilt på lignende måte som under (b) ovenfor utfra de tilsvarende N-substituerte acetoacetater og ammoniumacetat og ble brukt direkte uten karakterisering:-
Fremstilling 3 2- ( 2- azidoetoksy). metyl- 4- ( 2- klorf enyl) - 3- etoksykarbonyl- 5-metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin
En løsning av 160 g 2-azidoetanol i 300 ml tetrahydrofuran ble i løpet av 40 minutter satt til en suspensjon av natriumhydrid (114 g, 80% dispersjon i olje) i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter avkjølt i isvann og behandlet dråpevis med en løsning av 276 g etyl 4-klor-acetoacetat i 250 ml tetrahydrofuran i løpet av 2 timer. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, fortynnet med 150 ml etanol og pH justert til 6-7 med 4M saltsyre. Tilstrekkelig vann ble tilsatt til å oppløse det foreliggende faste stoff og sjiktene ble adskilt. Det organiske sjiktet ble inndampet og resten fortynnet med 600 ml vann og fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann og det vandige sjiktet ekstrahert 2 ganger med etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet hvilket ga etyl 4-(2-azidoetoksy)acetoacetat som en brun olje som ved gasskromatografi ble vist å være 73% ren. En blanding av dette råproduktet og 92,3 g ammoniumacetat i 600 ml etanol ble oppvarmet under tilbake-løp i 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur og ble behandlet med metyl 2-(2-klorbenzyliden)-acetoacetat (286,6 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer og så inndampet. Resten ble rørt med 1,5 1 metanol i 16 timer og det resulterende faste stoff isolert, vasket to ganger med metanol, tørket og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga tittelf orbindelsen (78 g) , sfrtp. 145-146°C.
Analyse %:-
Funnet: C,55,39; H,5,37; N,13,01 Beregnet C2()H23C1N405: C,55,23; H,5,33; N,12,88.
Fremstillinger 4 til 6
De følgende azider ble fremstilt på lignende måte som Fremstilling 3 fra tilsvarende utgangsmaterialer:-
Fremstilling 7
Fremstilling av etyl 4-( 2-( ftalimido) etoksy) acetoacetat
Natriumhydrid (57 vekt% i olje, 66,1 g) ble rørt i 500 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen ved -10°C mens 150 g N-(2-hydroksyetyl)ftalimid ble tilsatt. Denne oppslemming ble ved -10°C tilsatt en løsning av 129,3 g etyl 4-kloracetoacetat i tørt tetrahydrofuran i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen fikk så oppvarmes til romtemperatur og røring ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble helt i IN saltsyre (800 ml) og 750 ml etylacetat ble tilsatt. Det vandige sjiktet ble vasket med 300 ml etylacetat og de organiske løsninger slått sammen. Etter vask med 300 ml vann ble etylacetatet fordampet, hvilket ga tittelforbindelsen som en rå olje (243 g)., tilstrekkelig ren for videre bruk.
N. m. r. spektrum i CDC13,$ verdier: 7,80 (4H, m); 4,15 (2H,s); 4,10 (2H, q); 3,92 (2H, t); 3,78 (2H, t); 3,49 (2H, s); 1,22 (3H, t)..
Fremstilling 8
Fremstilling av 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- 2-( 2- ftalimidoetoksy) metyl- l, 4- dihydropyridin
( A.) Fra 2-(( 2- aminoetoksy) metyl)- 4-( 2- klorfenyl)- 3-etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin
2-(2-aminoetoksy)metyl)-4-(2-klorfenyl)-3-etoksy-karbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l, 4-dihydropyridin (2,0 g). og
ftalanhydrid (0,73 g) ble rørt i tilbakeløpskokende eddiksyre (20 ml) i 2,5 timer. Etter avkjøling ble det uløselige materialet oppsamlet og rørt i 10 ml metanol. Filtrering ga 1,0 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 146-147°C.
Analyse %:-
Funnet: C,62,18; H,5,02; N,5,20 Beregnet C2gH C1N 07: C,62,39; H,5,05; N,5,20.
( B.) Fra etyl 4-( 2-( ftalimidoletoksy) acetoacetat
Etyl 4-(2-(ftalimido).etoksy)acetoacetat (200 g) ble oppløst
i 1000 ml isopropanol og dertil satte man 88,1 g 2-klorbenzaldehyd og 7 2,2 g metyl 3-aminokrotonat. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 21 timer, så ble metanolen avdampet og man fikk en olje som ble oppløst i 1000 ml eddiksyre. Etter granulering natten over ble fellingen oppsamlet, vasket med eddiksyre og deretter oppslemmet i 300 ml metanol. Filtrering ga tittelforbindelsen hvis N.M.R. og IR var identiske med sådanne for materialet fremstilt under del
(A) ovenfor.
Fremstilling 9
Fremstilling av 2-( 2- azidoetoksy). metyl- 4-( 2- klorf enyl)- 3-etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyridin
Etyl 4-(2-azidoetoksy)acetoacetat (46,4 g). fremstilt fra 2-azidoetanol i likhet med den metode som er beskrevet under Fremstilling 3 ble omsatt med 24,8 g metyl 3-aminokrotonat og 30,3 g 2-klorbenzaldehyd i 150 ml metanol under tilbakeløp x 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det resulterende faste stoff oppsamlet, vasket to ganger med metanol og tørket, hvilket ga 28 g av tittelforbindelsen. Produktet kunne krystalliseres fra metanol, aceton eller etylacetat. Det ble brukt direkte.
Fremstilling 10
Fremstilling av etyl 4-( 2- azidoprop- l- oksy) acetoacetat
En blanding av 2-brompropan-l-ol (J. Am. Chem. Soc., 7681,
96, (1974))(19,75 g) og natriumazid (10,0 g) ble oppvarmet på et dampbad i fire timer, fikk avkjøles til romtemperatur, og ble så vasket 4 ganger med eter. Den samlede eter vaske-væske ble filtrert og inndampet hvilket ga 2-azidopropan-l-ol (12,3 g) som en lysbrun olje som gasskromatografisk ble vist å være 98% ren.
En løsning av 2-azidopropan-l-ol (10,1 g). i 100 ml tetrahydrofuran ble i løpet av to minutter satt til en omrørt, is-avkjølt suspensjon av natriumhydrid (6,6 g, 80% dispersjon i olje), i 50 ml tetrahydrof uran. Blandingen ble rørt 15 minutter under iskjøling og så behandlet i 20 minutter med en løsning av etyl 4-kloracetoacetat (16,4 g) i 150 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og inndampet. Resten ble fortynnet med vann, vasket to ganger med eter, surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert 3 ganger i eter. De samlede eterekstrakter ble tørket (Na2S04)_ og inndampet, hvilket ga rått 4-(2-azidoprop-l-oksylacetoacetat (20 g). som ble brukt direkte.
Aktivitetsdata
Den molare konsentrasjonen av forbindelsene som kreves for
å redusere reaksjonen med 50% i prøven som er beskrevet på side 8-9 er oppstilt nedenfor (ICj-q verdier) (IM = lg molekyl/liter). Jo mindre konsentrasjonen er, jo mer aktiv er forbindelsen, dvs. de mest aktive forbindelser er produktene fra eksemplene 1,9,11,12,22,23 og 24.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner med formelen: eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvori Y er -(CH^-, -(CH2)3-, -CH9CH(CH3)- eller -CH2C(CH3) 2-; R er a) en fenylgruppe valgfritt substituert med en eller to substituenter hver valgt fra nitro-, halogen-C1~C4 alkyl, C^-C^ alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og cyano, b) en 1- eller 2-naftylgruppe, c) pyridyl eventuelt monosubstituert med metyl eller cyano, R<1> og R<2> er uavhengig C^ C^ alkyl eller 2-metoksyetyl; og R<3> er hydrogen, C±- C4 akyl, 2-(C1-C4 alkoksy) etyl c<y>klopropylmetyl, benzyl, eller -(CH2)mCOR<4> hvor m er 1, 2 eller 3 og R<4> er hydroksy, C1-C4 alkoksy eller -NR<5>R<6> hvor R<5> og R<6> uavhengig er hydrogen eller C1-<C>4 alkyl, karakterisert ved at man A) på i og for seg kjent måte fjerner den aminobeskyttende gruppe fra et aminobe-skyttet 1,4-dihydropyridin med formelen: hvor R, R 1 , R 2 og Y er som ovenfor angitt, og X er som det passer en beskyttet primær eller sekundær aminogrupoe,• 3 3 hvilken sekundære aminogruppe har formelen -NHR hvor R er som angitt for formel (I) bortsett fra hydrogen, hvilken fremgangsmåte eventuelt etterfølges av et eller flere av de følgende trinn:- 3 (a) overføring av en forbindelse med formel (I) hvori R er H i en forbindelse med formel (I) hvori R er - (CH2)mCOO (C-^-C^ alkyl) hvor m er 1, 2 eller 3 ved omsetning med en forbindelse med formelen Hal- (CH2)-mC00 (C1~C4 alkyl) hvor "Hal" er Cl eller Br; (b) overføring av en forbindelse med formel (I), hvori R<3> er ~(CH2)mCOO(Cl_C4 alky1) hvor m er 1, 2 eller 3 i en forbindelse med formel (I) hvor R3 er -(CH„) COOH eller -(CH0) 5656 CONR R , m, R og R er som angitt for formel (I)., eller henholdsvis hydrolyse eller omsetning med et amin med formelen R<5>R<6>NH; og (c) overføring av en forbindelse med formelen (I) i et farma-søytisk fordragelig syreaddisjonssalt ved omsetning med en ikke-toksisk syre, eller B)reduserer på i og for seg kjent måte en azidoforbindelse ned formelen; 1 2 hvor R, R , R og Y er som angitt i formel (I) under 3 dannelse av en forbindelse med formel (I) hvori R er H, hvilken fremgangsmåte eventuelt etterfølges av et eller flere av de ovenfor nevnte trinn a) - c) .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor X er -NR<3> (benzyl) hvor R 3 er som angitt for formel (I), -NR" i' (C00CH~CC1~) hvor R 3er -^-c4 alkyl eller en gruppe med formelen:- karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R er 2-klorfenyl, R<1> er CH3, R<2> er Y er -(CH^- og R<3> er H eller CH3, karakterisert vad at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R er 2-klorfenyl, R 1 er ? 3 CH3, R er Y er - ( CR^) 2~ og R' er H, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO830847A 1982-03-11 1983-03-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner. NO162818C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO864435A NO170275C (no) 1982-03-11 1986-11-06 1,4-dihydropyridiner

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8207180 1982-03-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO830847L NO830847L (no) 1983-09-12
NO162818B true NO162818B (no) 1989-11-13
NO162818C NO162818C (no) 1990-02-21

Family

ID=10528947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO830847A NO162818C (no) 1982-03-11 1983-03-10 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
NO864435A NO170275C (no) 1982-03-11 1986-11-06 1,4-dihydropyridiner
NO1994020C NO1994020I1 (no) 1982-03-11 1994-11-02 Amlodipin/ 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoksymetyl)-4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864435A NO170275C (no) 1982-03-11 1986-11-06 1,4-dihydropyridiner
NO1994020C NO1994020I1 (no) 1982-03-11 1994-11-02 Amlodipin/ 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoksymetyl)-4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydro-6-metylpyridin-3,5-dikarboksylat

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4572909A (no)
EP (1) EP0089167B1 (no)
JP (1) JPS58167569A (no)
KR (1) KR870000809B1 (no)
AT (1) ATE22884T1 (no)
AU (1) AU540769B2 (no)
BA (2) BA97147B1 (no)
BG (1) BG60658B2 (no)
CA (1) CA1253865A (no)
CS (3) CS240954B2 (no)
DD (2) DD209622A5 (no)
DE (2) DE3366920D1 (no)
DK (1) DK161312C (no)
EG (1) EG16987A (no)
ES (2) ES520389A0 (no)
FI (1) FI81090C (no)
GR (1) GR77429B (no)
HK (1) HK16288A (no)
HR (2) HRP930369B1 (no)
HU (1) HU187868B (no)
IE (2) IE54667B1 (no)
IL (1) IL68091A (no)
KE (1) KE3778A (no)
LU (1) LU88332I2 (no)
LV (2) LV5235A3 (no)
MY (1) MY101985A (no)
NL (1) NL930063I2 (no)
NO (3) NO162818C (no)
NZ (1) NZ203521A (no)
PL (3) PL140278B1 (no)
PT (1) PT76370B (no)
SG (1) SG98687G (no)
SI (2) SI8310586A8 (no)
SU (2) SU1238730A3 (no)
UA (2) UA7083A1 (no)
YU (2) YU43541B (no)
ZA (1) ZA831651B (no)

Families Citing this family (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL140573B1 (en) * 1982-12-21 1987-05-30 Pfizer Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
EP0168841B1 (en) * 1983-12-19 1988-09-28 Pfizer Limited Dihydropyridine intermediate
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (no) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0200524A3 (en) * 1985-05-03 1987-06-16 Pfizer Limited Dihydropyridine calcium antagonists
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4983740A (en) * 1986-08-04 1991-01-08 Adir Et Compagnie Process for 1,4-dihydropyridine compounds
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
JPS63196564A (ja) * 1987-02-10 1988-08-15 Agency Of Ind Science & Technol イミドオリゴマ−の製造方法
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
DE3906406C1 (no) * 1989-03-01 1990-10-25 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
DE4128132A1 (de) * 1991-08-24 1993-02-25 Bayer Ag 3-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-cyanopyrrol, dessen herstellung und verwendung und neue zwischenprodukte
US5234943A (en) * 1989-04-13 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal 3-(2-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-4-cyanopyrrole
FR2652083B1 (fr) * 1989-09-20 1992-01-24 Ador Cie Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine.
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
EP1262182A3 (en) * 1991-11-26 2003-02-26 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure(-) amlodipine
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
EP1614420A3 (en) * 1992-11-25 2006-04-19 Sepracor Inc. Treatment of hypertension, angina and other disorders using (-) amlodipine
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US6245787B1 (en) 1995-03-16 2001-06-12 Pfizer Inc. Composition containing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ACE inhibitor
NZ280378A (en) * 1995-11-01 1998-04-27 Apotex Inc 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
ZA9810319B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines, novel acetal derivatives and the use of the acetal derivatives for the preparation of other 1,4-dihydropyridines.
ZA9810320B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose.
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
RU2142942C1 (ru) * 1999-04-28 1999-12-20 Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
HRP20010856A2 (en) 1999-05-27 2002-12-31 Pfizer Prod Inc Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin
UA72768C2 (en) * 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
RU2146672C1 (ru) * 1999-10-13 2000-03-20 Др.Редди'С Лабораторис Лтд. Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната
CN1091441C (zh) * 1999-12-04 2002-09-25 昆明赛诺制药有限公司 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
RU2239432C2 (ru) * 2000-04-11 2004-11-10 Санкио Компани Лимитед, Убе Индастриз, Лтд. Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая блокатор кальция
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
EP1309556B1 (en) 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipine fumarate
GEP20063946B (en) * 2000-12-29 2006-10-25 Pfizer Ltd Process for making amlodipine maleate
CA2433190C (en) 2000-12-29 2005-11-15 Pfizer Limited Amlodipine hemimaleate
AU2001294354A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-16 Bioorganics B.V. Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor
EP1309554A1 (en) 2000-12-29 2003-05-14 Synthon Licensing, Ltd. Amide derivative of amlodipine
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
CA2433191A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist
CA2433284A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
HRP20030526A2 (en) * 2000-12-29 2005-06-30 Pfizer Limited Process for making amlodipine maleate
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
KR100374767B1 (ko) * 2001-03-13 2003-03-03 한미약품공업 주식회사 개선된 암로디핀의 제조 방법
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
US7153970B2 (en) 2001-07-06 2006-12-26 Lek Pharmaceuticals D.D. High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation
GB0120808D0 (en) * 2001-08-28 2001-10-17 Pfizer Ltd Crystalline material
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US20040001886A1 (en) * 2001-10-17 2004-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
US20030180354A1 (en) * 2001-10-17 2003-09-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amlodipine maleate formulations
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6562983B1 (en) * 2002-03-18 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate
US20070135488A1 (en) * 2002-04-13 2007-06-14 Chung You S Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
KR100538641B1 (ko) * 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100462304B1 (ko) * 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100668539B1 (ko) 2002-08-19 2007-01-16 화이자 프로덕츠 인크. 과증식성 질환에 대한 조합요법
KR100467669B1 (ko) 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
US6784297B2 (en) * 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
CA2525700C (en) 2002-09-11 2009-11-24 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
KR100596369B1 (ko) 2002-09-19 2006-07-03 씨제이 주식회사 결정형의 암로디핀 유기산염
AU2003253460A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
PL377344A1 (pl) 2003-01-31 2006-01-23 Sankyo Company, Limited Lekarstwo do profilaktyki i leczenia miażdżycy tętnic i nadciśnienia
WO2004091614A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabilized amlodipine maleate formations
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
GB2415696B (en) * 2003-04-25 2007-06-20 Cipla Ltd Process for preparing amlodipine mesylate monohydrate
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
JP2007516227A (ja) * 2003-05-16 2007-06-21 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション ピロール化合物およびその使用
CA2526730A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
GB2419529B (en) * 2003-07-17 2008-01-09 Cotherix Inc Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
CH697952B1 (de) * 2003-07-25 2009-03-31 Siegfried Generics Int Ag Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase.
WO2005023769A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Process for the preparation of amlodipine salts
US20050203119A1 (en) * 2003-09-10 2005-09-15 Mitsunori Ono Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005089353A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Sepracor Inc. (s)-amlodipine malate
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006003672A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure amlodipine
KR20070054644A (ko) * 2004-07-26 2007-05-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료
SI1814527T1 (sl) * 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
MX2007005137A (es) * 2004-11-23 2007-06-22 Warner Lambert Co Derivados del acido 7-(2h-pyrazol-3-il)-3, 5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de lipidemia.
WO2006070248A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
WO2006085208A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
TWI405580B (zh) * 2005-06-27 2013-08-21 Sankyo Co 含有血管收縮素ｉｉ接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物
AU2006264407B2 (en) 2005-07-04 2012-08-30 Ramu Krishnan Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof
ES2265781B1 (es) * 2005-08-04 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
US20070260065A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Vijayabhaskar Bolugoddu Process for preparing amlodipine
AR063469A1 (es) * 2006-07-14 2009-01-28 Ranbaxy Lab Ltd Formas polimorficas de ácido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3, 5-dihidroxi-heptanoico, sal hemicalcio, metodos de preparacion de las mismas, una composicion farmaceutica que las comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
TWI399223B (zh) 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2008-05-15 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
CL2008000070A1 (es) * 2007-01-17 2008-07-25 Lg Life Sciences Ltd Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h
CN101230035B (zh) * 2007-03-23 2010-11-03 浙江尖峰药业有限公司 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20090062352A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched amlodipine
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
AU2008344891A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
US20110038898A1 (en) * 2008-03-13 2011-02-17 Shuichi Yada Dissolution properties of drug products containing olmesartan medoxomil
CN101560181B (zh) * 2008-04-16 2013-02-27 北京万全阳光医学技术有限公司 一种氨氯地平游离碱的制备方法
CN101367759B (zh) * 2008-10-06 2011-03-16 北京赛科药业有限责任公司 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
WO2010139111A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Dow Global Technologies Inc. Sustained release dosage form
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
EP2575757A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EP2632438A1 (en) 2010-10-27 2013-09-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
TR201100152A2 (tr) 2011-01-06 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Amlodipin içeren efervesan bileşimler.
CN102070516A (zh) * 2011-02-22 2011-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备氨氯地平的方法
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
MY160432A (en) 2011-04-12 2017-03-15 Boryung Pharm Antihypertensive pharmaceutical composition
BR112014004370A2 (pt) 2011-08-26 2017-03-21 Wockhardt Ltd métodos para tratar distúrbios cardiovasculares
CN102382041B (zh) * 2011-12-02 2016-01-20 东北制药集团股份有限公司 一种马来酸氨氯地平的制备方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CN103044314A (zh) * 2013-01-06 2013-04-17 先声药业有限公司 马来酸氨氯地平的制备方法
JP5952748B2 (ja) * 2013-01-25 2016-07-13 東和薬品株式会社 フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法
US20150374713A1 (en) 2013-02-08 2015-12-31 Wockhardt Limited Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2015012205A1 (ja) 2013-07-23 2015-01-29 第一三共株式会社 高血圧症の予防又は治療のための医薬
CN104262237A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 氨氯地平自由碱的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104529877A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
US20180303811A1 (en) 2015-10-23 2018-10-25 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of dihydropyridine derivatives
KR20180123021A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신질환의 치료를 위한 의약
US20200316029A1 (en) 2016-05-30 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
EP3522872B1 (en) 2016-10-07 2021-08-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
US10799453B2 (en) 2018-04-11 2020-10-13 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
US11756656B2 (en) 2018-06-14 2023-09-12 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
AU2019285170A1 (en) * 2018-06-14 2021-01-28 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
MA54261B1 (fr) 2019-01-18 2025-03-28 Astrazeneca Ab Inhibiteurs de pcsk9 et leurs procédés d'utilisation
CA3135099A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Societe Des Produits Nestle S.A. Dietary butyrate
GB2595203A (en) 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
GB2636158A (en) 2023-12-01 2025-06-11 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet containing amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof and the process of preparing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DE3739854A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Philips Patentverwaltung Verfahren zur herstellung von titandioxid-pulver

Also Published As

Publication number Publication date
SI8310586A8 (sl) 1996-02-29
HRP930370B1 (en) 1996-02-29
SI8511419A8 (sl) 1996-10-31
UA7083A1 (uk) 1995-06-30
CS159284A2 (en) 1985-06-13
NL930063I1 (nl) 1993-09-01
DD218887A5 (de) 1985-02-20
IE863092L (en) 1983-09-11
ATE22884T1 (de) 1986-11-15
DK81383A (da) 1983-09-12
EG16987A (en) 1991-03-30
NO830847L (no) 1983-09-12
HU187868B (en) 1986-02-28
YU43541B (en) 1989-08-31
IL68091A (en) 1986-11-30
FI81090C (fi) 1990-09-10
US4572909A (en) 1986-02-25
ES8503654A1 (es) 1985-03-16
ZA831651B (en) 1983-12-28
CS149983A2 (en) 1985-06-13
MY101985A (en) 1992-02-29
YU141985A (en) 1986-06-30
BA97147B1 (bs) 1998-12-28
AU540769B2 (en) 1984-12-06
NZ203521A (en) 1985-09-13
JPS58167569A (ja) 1983-10-03
EP0089167B1 (en) 1986-10-15
KR870000809B1 (ko) 1987-04-20
UA7082A1 (uk) 1995-06-30
DK81383D0 (da) 1983-02-23
ES520389A0 (es) 1985-03-16
PT76370A (en) 1983-04-01
ES526459A0 (es) 1985-05-16
GR77429B (no) 1984-09-14
DK161312B (da) 1991-06-24
LU88332I2 (fr) 1994-05-04
IE54765B1 (en) 1990-01-31
PL240854A1 (en) 1985-04-09
BA98207B1 (bs) 1999-08-02
CS240954B2 (en) 1986-03-13
NO170275C (no) 1992-09-30
PL141830B1 (en) 1987-08-31
AU1235183A (en) 1983-09-22
HRP930369B1 (en) 1996-02-29
DK161312C (da) 1991-12-09
DD209622A5 (de) 1984-05-16
HK16288A (en) 1988-03-11
PL140575B1 (en) 1987-05-30
NO162818C (no) 1990-02-21
NL930063I2 (nl) 1993-10-01
YU43417B (en) 1989-06-30
CS418891A3 (en) 1992-09-16
NO170275B (no) 1992-06-22
SG98687G (en) 1988-09-23
PL250767A1 (en) 1985-12-17
NO864435D0 (no) 1986-11-06
EP0089167A3 (en) 1984-07-11
BG60658B2 (en) 1995-11-30
IL68091A0 (en) 1983-06-15
ES8505201A1 (es) 1985-05-16
EP0089167A2 (en) 1983-09-21
FI81090B (fi) 1990-05-31
LV5235A3 (lv) 1993-10-10
KE3778A (en) 1987-11-27
LV5236A3 (lv) 1993-10-10
NO1994020I1 (no) 1994-11-02
CA1253865A (en) 1989-05-09
YU58683A (en) 1986-06-30
PT76370B (en) 1986-03-27
SU1238730A3 (ru) 1986-06-15
DE19375111I2 (de) 2001-06-13
SU1227110A3 (ru) 1986-04-23
KR840004073A (ko) 1984-10-06
CS240998B2 (en) 1986-03-13
FI830789L (fi) 1983-09-12
IE54667B1 (en) 1990-01-03
DE3366920D1 (en) 1986-11-20
NO864435L (no) 1983-09-12
JPS626703B2 (no) 1987-02-13
IE830520L (en) 1983-09-11
FI830789A0 (fi) 1983-03-09
PL140278B1 (en) 1987-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
US6001836A (en) Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
NO781935L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater
NZ205269A (en) 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
US4207327A (en) N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
SK287606B6 (sk) Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny
IL45494A (en) 4-(n-(aopha-pyridyl)-n-(substituted)amino)-1-phenylalklpiperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0974583A1 (en) Phenylpiperidine derivatives
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4053615A (en) Phthalimidopiperidines and anti-convulsant compositions thereof
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
US4971985A (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
US4321384A (en) Antihypertensive agents
US5071858A (en) Antipsychotic benzothiopyranylamines
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
US4505920A (en) Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
EP0234098B1 (en) N-[piperidylaminocarbonyl]quinolinecarboxamide derivatives having psychotropic activity
NO861756L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater.
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US4500528A (en) N-Substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN MARCH 2003