[go: up one dir, main page]

DK161312B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK161312B
DK161312B DK081383A DK81383A DK161312B DK 161312 B DK161312 B DK 161312B DK 081383 A DK081383 A DK 081383A DK 81383 A DK81383 A DK 81383A DK 161312 B DK161312 B DK 161312B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
formula
compound
benzyl
process according
Prior art date
Application number
DK081383A
Other languages
English (en)
Other versions
DK81383A (da
DK81383D0 (da
DK161312C (da
Inventor
Simon Fraser Campbell
Peter Edward Cross
John Kendrick Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10528947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK161312(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK81383D0 publication Critical patent/DK81383D0/da
Publication of DK81383A publication Critical patent/DK81383A/da
Publication of DK161312B publication Critical patent/DK161312B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161312C publication Critical patent/DK161312C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)

Description

1 DK 161312B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-me-thyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere med den i krav 1's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, der er nyttige som antiischaemiske og antihypertensive midler.
5 Opfindelsen angår desuden phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
De omhandlede forbindelser reducerer transporten af calcium ind i cellen, og de er således i stand til at for-10 sinke eller forhindre hjertekontrakturen, der antages at forårsages af en akkumulering af intracellulært calcium under ischaemiske tilstande. For stor calciumindtrængen under ischaemi kan have en række yderligere uheldige virkninger, der yderligere komplicerer ischaemisk myocar-15 dium. Dette kan være mindre effektiv anvendelse af oxygen ved ATP-produktion, aktivering af mitochondriel fedtsyreoxidation og muligvis fremskynden af cellenecrose. Forbindelserne er således værdifulde ved behandlingen eller forebyggelsen af en hel række hjertetilstande, som f.eks. angina pectoris, hjertearytmi, hjertetilfælde og hjerte-hypertrofi. De omhandlede forbindelser udviser også vaso-dilaterende virkning, da de kan hæmme calciumindtrængen i karvævsceller, og de er således også anvendelige som antihypertensive midler og ved behandlingen af coronare vasospasmer.
Fra JP patentansøgning Kokai nr. 55-47656 kendes forbindelser, som er beslægtede med de her omhandlede forbindelser, men først og fremmest adskiller sig fra disse 30 ved i 2-stillingen at have en aminoethylgruppe med en tertiær aminogruppe, mens de her omhandlede forbindelser har en aminoalkoxygruppe med en primær eller sekundær aminogruppe. De kendte forbindelser er bl.a. angivet at have nyttig antihypertensiv virkning. Det har imidlertid 35 vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen
DK 161312 B
2 fremstillede forbindelser har en langt kraftigere og længerevarende coronar vasodilaterende virkning end den nærmest beslægtede forbindelse fra den ovennævnte JP patentansøgning.
5
Forbindelserne med formlen (I), der indeholder et eller flere asymmetriske centre, kan eksistere som et eller flere par enantiomere, og disse par eller de enkelte isomere kan adskilles ved fysiske metoder, f.eks. ved frak-10 tioneret krystallisation af de frie baser eller passende salte eller ved kromatografi af de frie baser.
Opfindelsen omfatter således fremstillingen af de enkelte par såvel som blandinger heraf, samt racemiske blandinger 15 eller de adskilte optisk aktive isomere d- og 1-former.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er de, der dannes ud fra syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende 20 farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlorid-, hy-drobromid-, sulfat-, phosphat- eller sur phosphat-, acetat-, maleat-, fumarat-, lactat-, tartrat-, citrat- og gluconatsaltene. De foretrukne salte er maleaterne.
25 "Halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod.
C^- og C^-alkyl- og -alkoxygrupper kan være ligekædede eller forgrenede.
30 R er fortrinsvis 2-chlorphenyl, 2-fluorphenyl, 2-methoxy-phenyl, 3-chlorphenyl, 2-chlor-3-hydroxyphenyl, 2-chlor- 6-fluorphenyl, usubstitueret phenyl eller 2,3-dichlorphe-nyl.
35 R1 er fortrinsvis CHg.
2 3
DK 161312 B
R er fortrinsvis CUH,..
Δ o 3 R er fortrinsvis H eller CH^.
5 Y er fortrinsvis -(CH2)2~ eller -CH2CH(CHg)-.
R er mest foretrukket 2-chlorphenyl.
Y er mest foretrukket -(CH2)2~.
10
De mest foretrukne forbindelser med formlen (I) er dem, 12 3 hvori R er 2-chlorphenyl, R er CHg, R er C2H(-, R er H eller CH^, og Y er -(CH2)2-.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne med formlen (I) er primære eller sekundære aminer, og ifølge variant (a) af fremgangsmåden fremstil-20 les de ved, at den aminobeskyttende gruppe fjernes fra de tilsvarende aminobeskyttede dihydropyridiner.
Denne almene fremgangsmåde kan illustreres i detaljer som følger: 25 R^OOC Ρ ^ COOR2 j - ^ b^/ttendgjina^ Forbindelse U).
30 CH CH -0-Υ-ΝΈ
H Q
(II) 4 3 [Q = en aminobeskyttende substituent, R er R eller ben-12 3 35 zyl, og R, R , R , R og Y er som defineret for formel (I)]? eller
DK 161312 B
4 H . R 3 R1OOC N/\/ COOR-
j O
CH ^ vÅ- CH.-0-ϊ-^Ύ^] Fjernelse af besk^^f^f1 >
3 H 2 tende gruppe L
5 0 1 2 [R, R , R og Y er som defineret for formel (I)].
10 En foretrukken aminobeskyttende substituent er benzyl.
Den fjernes typisk ved hydrogenering under anvendelse af f.eks. H^/Pd på carbon under sure betingelser i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. methanol. De sure reaktionsbetingelser opnås fortrinsvis under anven-15 delse af forbindelsen (II) i form af et organisk syreadditionssalt, f.eks. et oxalat- eller acetatsalt.
En typisk fremgangsmåde, som involverer fjernelsen af en benzylgruppe, er som følger. Forbindelsen (II) i form af 20 et oxalatsalt i methanol sættes til en suspension af 10% forhydrogeneret palladium på carbon i methanol, og blandingen omrøres herefter under hydrogen ved 345 kPa i indtil ca. 18 timer, f.eks. natten over, og ved stuetemperatur. Om nødvendigt kan der opvarmes til ca. 60 0C. Pro-25 duktet kan derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
4
Dersom både Q og R er benzyl, fjerner hydrogenering under ovennævnte betingelser normalt kun en af benzylgrup-30 peme. Yderligere hydrogenering af den fremstillede mono-benzylforbindelse under ovennævnte betingelser med frisk katalysator kan herefter anvendes til at fjerne den resterende benzylgruppe., 35 (i) De benzyl-beskyttede mellemprodukter (II) kan frem stilles ved Hantsch-syntesen på følgende måde:
DK 161312 B
5 0°C η COOR2
0 CH
A+ RCHO + | L
NH? ^G \ a
J 2 o^ CH -O-Y-NR
^ J
(III) (XV) CH2Ph 10 \/ I H \ / R R 00c C00r2
15 I
H3C N CH -o-Y-N-R4 K 2 CH2Ph 20 4 3 12 3 hvor R er R eller benzyl, og R, R , R , R og Y er som defineret for formel (I).
Ved en typisk procedure opvarmes ketoesteren (IV) og al-25 dehydet under tilbagesvaling i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. et C^^alkanol-opløsningsmiddel, såsom ethanol, i ca. 15 minutter, og herefter tilsættes aminocrotonatet (III). Alternativt kan aminocrotonatet (III), ketoesteren (IV) og aldehydet opvarmes sammen i 30 opløsningsmidlet. Fortrinsvis tilsættes en ringe mængde af en lavere-alkansyre, såsom eddikesyre, for at neutralisere opløsningen. Den fremstillede opløsning kan herefter opvarmes til 60-130 0C, fortrinsvis under tilbagesvaling, indtil reaktionen i det væsentlige er løbet til 35 ende, typisk i løbet af 24 timer eller mindre. Forbindelsen med formlen (II) kan herefter isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
DK 161312 B : 6
Ketoesterne (IV) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er analoge med metoder inden for den kendte teknik, såsom den fremgangsmåde, der er belyst i de efterfølgende præparationer, og som i 5 det væsentlige er den, der beskrevet af Troostwijk og Kellogg, J.C.S. Chem. Comm.·, 1977, side 932. På lignende måde er aminocrotonaterne (III) enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved konventionelle procedurer. Også aldehyderne er enten kendte eller kan fremstilles ved 10 kendte metoder.
(ii) De benzylholdige mellemprodukter (II) kan også fremstilles ved følgende fremgangsmåde: R 2
15 i » C00R
R 00C CH S
c ^ Forbindelse * (II) + CH3 C ^ CHj-O-T-SR4 “ (V, (VI .) 4 3 12 3 hvor R er R eller benzyl, og R, R , R , R og Y er som 25 defineret for formel (I).
Crotonatet (VI) fremstilles typisk in situ ved omsætning af det tilsvarende acetoacetat (IV): 30 ^,C00R2 Γ2 , c ^ \ 4
0 CH -0-Y-NR
CH.Ph 35 , , 2 (IV) 7
DK 1613'! 2 B
med ammoniumacetat, f.eks. ved opvarmning under tilbagesvaling i et passende organisk opløsningsmiddel som f.eks. en ^alkanol, såsom ethanol, i f.eks. indtil 1 time. Crotonatet (VI) omsættes herefter med forbindelsen 5 (V), typisk ved opvarmning i opløsningsmidlet i indtil ca. 5 timer ved 60-130 0C, f.eks. under tilbagesvaling. Forbindelsen (II) kan herefter isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
10 Udgangsmaterialerne (V) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er analoge med metoder indenfor den kendte teknik, se f.eks. Can. J.
Chem., 1967, 45, 1001.
3 15 Forbindelserne med formlen (I), hvori R er H, kan også fremstilles ud fra de tilsvarende phthalimido-derivater ifølge konventionelle procedurer, f.eks.: i H,/R 2 frooc >< coor 20 0
\ N/^CH -0-x-M 1 I
3 * 2 0 25 (A) en primær amin -CI^OYNi^ eller (B) hydrazinhydrat 30 eller (C) alkalimetalhydroxid efterfulgt af HC1 eller I^SO^.
Den foretrukne primære amin er methylamin. Det foretrukne 35 alkalimetalhydroxid er kaliumhydroxid.
DK 161312B
8
Omsætningen under anvendelse af methylamin udføres typisk i ethanol ved stuetemperatur, om nødvendigt under opvarmning. Omsætningen under anvendelse af hydrazinhydrat ud-5 føres typisk i ethanol ved tilbagesvalingstemperatur eller derunder.
Omsætningen under anvendelse af kaliumhydroxid udføres typisk ved stuetemperatur (dog om nødvendigt under op-10 varmning) i tetrahydrofuran, hvorefter der tilsættes syre og opvarmes ved tilbagesvalingstemperaturen eller derunder. I alle tilfældene kan forbindelsen isoleres på konventionel måde.
15 Phthalimido-udgangsmaterialerne kan fremstilles konventionelt, f.eks.:
N-Y-OH + CICH.COCH C00R
20 VS'
0 NaH
o v OA 2 i N-Y-0-CH2C0CH2C00R .
b1°0C \ COOR2 CH CB^ il + RCHO + j 2 0
>nh2 ch2-o:v-^Q
,/ o 35 b1°0C “O"2,,
A
H o 9
DK 161312 B
Dette er atter Hantsch-reaktionen.
3
Forbindelserne med formlen (I), hvori R er H, kan også renses til meget høj renhed ved omsætning med phthalsyre-5 anhydrid til dannelse af phthalimido-derivaterne, som 3 derpå kan omdannes tilbage til de forbindelser, hvori R er H, ved de tidligere beskrevne metoder.
3
For at fremstille forbindelser, hvori R er C^^alkyl, 10 kan -COOCfi^CClg anvendes som den aminobeskyttende gruppe.
Denne kan fjernes på almindelig måde under anvendelse af zink og enten myresyre eller eddikesyre. De nødvendige il-beskyttede udgangsmaterialer til denne reaktion kan fremstilles på følgende måde: 15 ClC00CH9CClq CH2-0-Y-N(C1_4alkyl)2------------> CH2-0-Y-N-(Chalky 1)
G
C00CH2CC13 eller 20
ClCOOCH^CClo CH2-0-Y-N- (C1_4alkyl)-------------> CH2-0-Y-N- (Chalky 1)
G
COOCH2CCl3 25 Typisk udføres omsætningen med 2,2,2-trichlorethylchlor-formiat ved opvarmning af reaktanterne til tilbagesvalingstemperaturen, f.eks. i toluen.
Mange af dialkylamino- og N-alkyl-N-benzylamino-udgangs-30 materialerne, der er nødvendige for at fremstille disse N-beskyttede mellemprodukter, er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 60 674, og andre kan fremstilles på 35 3
DK 161312B
10 analog måde.
Forbindelserne med formlen (I), hvori R = H, fremstilles også ifølge variant (b) af fremgangsmåden ifølge opfind-5 elsen ud fra de tilsvarende azido-forbindelser, idet azidogruppen kan omdannes til -ΝΗ2 ved reduktion, f.eks. med triphenylphosphin, eller zink og saltsyre eller I^/Pd xander konventionelle betingelser.
10 · - . * H . o . R vv'' R 2
r ooc C00R r ooc γγ C00R
j reduktion^ I
ch3 n ^ ch2-o-y-n3 ch3^n^ ch2-o-y-nh2
H H
15
Ved en typisk procedure, hvor der anvendes zinkstøv, udføres omsætningen i methanol/vandig saltsyre. Opvarmning er mulig, men er sædvanligvis ikke nødvendig. Lignende hydrogenering kan udføres f.eks. i methanol eller ethanol 20 i nærværelse af en katalysator, såsom Pd/CaCO^ ved stuetemperatur.
Igen kan azido-udgangsmaterialerne fremstilles ved hjælp af Hantzsch-syntesen under betingelser, der er lig med de 25 tidligere beskrevne: R100C. /H C00R2 || + RCHO + j 2 30 CH3 ^ m2 o CH2-0-Y-N3 I' H \ / R 2
Ri00C . · COOR
H C N CH2-0-Y-N3
3 H
35 11
DK 161312 B
De azidoholdige acetoacetater kan også fremstilles ved konventionelle procedurer.
5 COOR2
9 NaH G
ho-y-n3 + cich2coch2cooit ----> ch2
G
/\ 10 0 CH2-0-Y-N3.
På lignende måde kan azido-udgangsmaterialerne også fremstilles analogt med reaktion (ii) ovenfor til fremstilling af N-benzyl-udgangsmaterialerne.
15
De omhandlede forbindelsers evne til at hæmme transporten af calcium ind i cellerne påvises ved deres effektivitet til at reducere isoleret hjertevævs respons på en forøgelse i calciumionkoncentrationen in vitro. Forsøget ud-20 føres ved at ophænge spiralt udskårne strimler af rotteaorta med den ene ende fikseret og den anden ende fastgjort til en krafttransducer. Vævet neddyppes i et bad af fysiologisk saltopløsning indeholdende kaliumioner i en koncentration på 45 millimolær og uden calcium. Calcium-25 chlorid sættes til badet med en pipette til en slut-cal-ciumion-koncentration på 2 millimolær. Forandringen i spændingen forårsaget af den fremkomne vævskontraktion noteres. Badet fjernes og udskiftes med frisk saltopløsning, og efter 45 minutters forløb gentages forsøget med 30 den pågældende forbindelse, der skal afprøves i saltopløsning. Den koncentration af forbindelsen, som er nødvendig for at reducere responset med 50%, noteres.
35
DK 161312 B
12
Forbindelsernes antihypertensive aktivitet bedømmes også efter peroral indgivning med måling af faldet i blodtryk hos spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunde.
5
Til indgivning hos mennesker ved kurativ eller profylaktisk behandling af cardiale sygelige tilstande og hypertension vil de orale doseringer af forbindelserne være i området fra 2 til 50 mg daglig for en voksen gennemsnits-10 patient (70 kg). Til en typisk voksen patient vil enkelte tabletter eller kapsler således sædvanligvis indeholde fra 1 til 10 mg aktiv forbindelse i et passende farmaceutisk acceptabelt medium eller bærestof. Doser til intravenøs indgivning vil være inden for området 1-10 mg pr.
15 enkeltdosis efter behov.
Følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 4-(2-chlorphenyl)-2-[2-methylamino)-ethoxymethyl]-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-me-thyl-1,4-dihydropyridin, oxalatsalt 25 C1 C1
h JL, J vp<i h. JL J
CH3^Y><C^H9CH3 -> CH300C^X^H ™
I I fi I
CH3 CH 0CH7CH NCH CH_^N-^OHo0CHoCR-NKCiL
30 3h 2 223 CH2Ph
En opløsning af 2-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxyme-thyl]-4-[2-chlorphenyl]-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-nyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin, oxalatsalt (4,3 g) i me-35 thanol (220 ml) sattes til en suspension af 10 vægtprocent palladium på carbon (0,4 g) forhydrogeneret i methanol (50 ml). Omrøring under hydrogen ved 345 kPa og stue- 13
DK 161312 B
temperatur natten over bevirkede fuldstændig fjernelse af benzylgruppen. Efter frafiltrering af katalysatoren blev methanolet fjernet ved inddampning, og remanensen omkrystalliseret med lidt methanol, hvilket gav titelfor-5 bindeisen (2,4 g) med smeltepunkt 211 OC.
Analyse for C2iH27C1N2°5*C2H2°4:
Beregnet: C 53,85 - H 5,70 - N 5,46
Fundet : C 53,99 - H 5,76 - N 5,60.
10
Den frie base havde et smeltepunkt på 88-90 OC (fra ether).
EKSEMPEL 2-10 15 Følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og karakteriseret i den angivne form, idet man gik ud fra det passende N-benzyl-substituerede dihydropyridinoxalat og H2/Pd. Det skal bemærkes, 20 at hydrogeneringen af N,N-dibenzyl-udgangsmaterialet i eksempel 8 frembragte monobenzylforbindelsen, der herefter anvendtes som udgangsmaterialet i eksempel 9.
25 30 35
DK 161312B
14 Η R.
ch3ooc cooch2ch3 CH, N"^'X CH0OCH0CH0NHR3
J H - L L
Analyse %
Teoretisk værdi
Eks. _ Form Snap. i parentes
nr. R RJ karakteriseret °C C Η N
2 -Ph -OL· fri base 79-80 65,14 7,33 7,09 J (64,93 7.26 7.21) 3 ^ -CEL oxalat 205-7 55,35 5,84 5,60 (55,64 5,84 5,64) 4 ^ -CEL fri base 103-5 63,87 7,60 6,56 \ (63,14 7'23 6,70} /vcl 5 lf -CH- oxalat 2Q4-5 54,15 5,71 5,57 x J (53,85 5,70 5,46) 6 '“CHo oxalat 203-4 52,14 5,68 5,29 ! I -5 (52,22 5,49 5,30) γΝι
DK 161312 B
15
Analyse % Teoretisk værdi
Eks. q Form Smp. i parentes
nr. R karakteriseret °C C Η N
7 -CHq oxalat 197-9 52,03 5,41 5,06 j d (52,03 5,30 5,30) 8 -CHqPh oxalat 185 59,18 5,75 4,86 L Id (59,13 5,65 4,76) r _mellemprodukt_______ 9 -H maleat 160 54,85 5,55 5,34 I . (54,91 5,57 5,34)
Cl EKSEMPEL 10
Fremstilling af 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphe-nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di-hydropyridin-maleat ci I ^ CH3C°(^X^\cooC0H. CH300C -CH, !| 2 ^ 23 Jl Ji Jn/syre--^ i 1 CH3 XH20CH2CH2N3 CH3 CH20CH2CH2N7i2.
Η H
DK 161312 B
16 2-azidoethanol (3 g) blev omdannet til ethyl-4-(2-azido-ethoxy)acetoacetat således som beskrevet i præparation 3 nedenfor under anvendelse af ethyl-4-chloracetoacetat, og den rå ketoester (ikke analyseret) anvendtes ved 5 Hantzsch-reaktionen, idet der anvendtes fremgangsmåden beskrevet under præparation 9, dvs. omsætning af forbindelsen med methyl-3-aminocrotonat og 2-chlorbenz-aldehyd. Den rå Hantzsch-forbindelse (ikke analyseret) blev opløst i methanol (250 ml) og 3N saltsyre (200 ml) 10 og omrørt på et vandbad ved stuetemperatur, medens zinkstøv (15 g) tilsattes portionsvis i løbet af 10 minutter.
Efter yderligere omrøring i 10 minutter blev opløsningen dekanteret fra overskydende zink, methanolet afdampet, og den sure vandige rest vasket med toluen (100 ml), ind-15 stillet til basisk reaktion med koncentreret ammoniakvand og ekstraheret med methylenchlorid (2 x 100 ml). Ekstrakterne blev tørret (^200^), filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen i toluen blev kromatograferet på en middeltrykskolonne af siliciumdioxid (T.L.C. kvalitet, 20 Merck "Kieselgel [handelsnavn] 60H", 7 g), som først blev elueret med toluen, der gradvis blev ændret til methylenchlorid og derefter til methylenchlorid plus 3% methanol. Passende fraktioner blev kombineret og omdannet til ma-leatsaltet i ethylacetat. Omkrystallisation fra acetone 25 og ethylacetat (1:1) gav titelforbindelsen (maleatsalt) (190 mg, 1% udbytte fra 2-azidoethanol) som et hvidt fast stof med smeltepunkt 169 0C, der ved t.l.c. var identisk med forbindelsen fremstillet i eksempel 9.
30 EKSEMPEL 11
C10 c JO
ch,ooc ΛχόωχΛ H_/Pd ch3ooc 35 J if F —--7* jl j CH_ CHo0CHnCH„N_, CH-, N CHo0CH CH„NH_.
3 λ λ 2 3 3 2 ? 2 2 Η Η Δ 17
DK 161312 B
En suspension af 2-(2-azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphe-nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di-hydropyridin (103 g) i ethanol (2,5 liter) blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur under en hydrogenatmosfære i 5 nærværelse af 5% palladium på calciumcarbonat (40 g).
Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet, og remanensen behandlet med en opløsning af maleinsyre (22 g) i ethanol (100 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter det fremkomne faste ma-10 teriale blev opsamlet, vasket med ethanol og tørret, hvilket gav titelforbindelsen (100 g) med smeltepunkt 169 - 170,5 °C.
Analyse for C2oH25C1N2°5*C4H4°4 15 Beregnet: C 54,91 - H 5,57 - N 5,34
Fundet : C 54,82 - H 5,62 - N 5,46.
EKSEMPLER 12-14 20 Følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som i eksempel 11 ud fra det passende azid og H2/Pd: 2H..00C COOC^Hj- ' li CH-, CHo0CH„CH„NIi 25 3 H 2 2 2 2 30 35
. 18 · DK 161312 B
Analyse %
Teoretisk værdi
Eks. Form Smp. i parentes
nr. R karakteriseret °C C Η N
__ Cl 12 1/2 fumarat 171- 51,7 5,3 5,5 f 1/2 hydrat 173 51,8 5,3 5,5)
5 C L
i 13 fj ^ fumarat 158- 57,6 6,2 5,8 [! 1/2 hydrat 168 (57,7 6,3 5,6) 10 14 fumarat 152 56,95 6,02 5,93 Π i (56,68 5,75 5,5) i EKSEMPEL 15 15
Fremstilling af 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphe-nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di-hydropyridin-maleat 20 25 30 * 35
DK 161312 B
19
Ci ch^cAy' co2Ch2ch3
5 CH Λ Λ W*S
3 N CH2OCH2CH2N I I
θ'
Ethanolisk methylamin ^ I
-:-^
10 ell. hydrazinhydrat CH OgC COgCHgCH
ell. KOH efterfulgt af æi T |f ch3 ch2och2ch2nh2
H COOH
EQr 15 |
HC
XOOH
Fremgangsmåde A (under anvendelse af ethanolisk methylamin) 20 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-l,4-dihydropyridin (80 g) blev omrørt i 33% ethanolisk methylaminopløsning (1067 ml) 3 timer ved stuetemperatur. Herefter blev op-25 løsningsmidlet afdampet, og remanensen blev opslæmmet i methanoldenatureret industrisprit (300 ml) og derpå frafiltreret. Til filtratet sattes maleinsyre (17,4 g), og efter omrøring dannedes et bundfald. Dette blev frafiltreret og vasket med industrisprit. Det faste materiale 30 blev omkrystalliseret fra industrisprit (430 ml) og tørret ved 55 °C, hvilket gav titelforbindelsen (38,4 g) som et hvidt fast stof, der spektroskop!sk blev bekræftet at være identisk med forbindelserne fra eksempel 9 og 11.
35 Fremgangsmåde B (under anvendelse af hydrazinhydrat)
20 DK 161312 B
4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxycarbony1-6-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin (3,83 g) blev omrørt i ethanol indeholdende hydrazinhydrat (106,7 g) under kogning med tilbagesvaling. Efter 2 5 timers forløb blev reaktionsblandingen afkølet og filtreret. Filtratet blev inddampet, og remanensen opløst i methylenchlorid (2000 ml), og opløsningen vasket med vand (2000 ml). Den organiske opløsning blev inddampet, og den tilbageblevne olie opløst i industrisprit (1120 ml). Til 10 denne opløsning sattes maleinsyre (82,5 g), og det dannede bundfald blev opsamlet, vasket med industrisprit og tørret ved 55 0C, hvilket gav titelforbindelsen (304 g) som et hvidt fast stof, der atter spektroskopisk blev bekræftet at være den ønskede forbindelse.
15
Fremgangsmåde C (under anvendelse af Κ0Η efterfulgt af HC1) 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl~6-20 methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin blev (15 g) opløst i en blanding af tetrahydrofuran (150 ml) og vand (100 ml) indeholdende kaliumhydroxid (3,13 g). Efter omrøring ved stuetemperatur i 1,5 timer tilsattes 2N saltsyre (100 ml), og den fremstillede opslæmning 25 blev opvarmet med tilbagesvaling i 2,5 timer. Opløsningen blev ekstraheret to gange med methylenchlorid (2 x 100 ml), og de forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet til en olie, som blev opløst i industrisprit (57 ml). Der tilsattes maleinsyre (3,24 g), og det dan-30 nede bundfald blev opsamlet, vasket med industrisprit og tørret ved 55 0C, hvilket gav titelforbindelsen (10,2 g) som et næsten hvidt fast stof, der igen spektroskopisk blev bekræftet at være den ønskede forbindelse.
35
DK 161312 B
21 EKSEMPEL 16
Fremstilling af 4-(2-chlorphenyl)-2-[2-(N-methylamino)-ethoxymethyl]-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-me-5 thyl-1,4-dlhydropyridinmaleat i) Cl CCH 0 CC1. C1
I -^ Ύ I
H ii) Zn/HCOOH i J
CH 0 Q^>\,C0_CH_CH_ H
10 3 I || εΗ302ίγΧγ002αΗ20Η3 CHfK^CH OCH CH N-CH | | H CH Ph CH3^f^CH2OCH2CH2HHCH3
H
15
En blanding af 2-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy-methyl]-4-[2-chlorphenyl]-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycar-bonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (4,8 g) og 2,2,2-tri-20 chlorethylchlorformiat (2,7 g) blev opvarmet under tilbagesvaling i toluen i 20 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev blandingen omrørt med IN saltsyre (50 ml) og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev inddampet til en rå olie (6,9 g), der indeholdt det tilsvarende 2-[2-25 (N-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl-N-methylamino)ethoxy- methyl]derivat.
Ovennævnte olie (3,0 g) blev opløst i dimethylformamid (10,5 ml) og myresyre (0,5 g), og ved 5 °C tilsattes zink 30 (0,7 g).
Blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev holdt i 3 dage ved denne temperatur. Herefter blev reaktionsblandingen dekanteret og hældt i vand (100 ml) og 35 gjort sur til pH 1 med koncentreret saltsyre. Den vandige opløsning blev vasket med N-hexan (50 ml), og derpå tilsattes ammoniakvand med relativ densitet 0,880 (vand,
DK 161312 B
22 4 °C) til dannelse af et bundfald. Bundfaldet blev opsamlet og tørret, hvorefter det blev opløst i ethylacetat. Der tilsattes maleinsyre (0,34 g) efterfulgt af ether. Efter triturering blev det faste materiale 5 opsamlet og tørret, hvilket gav et fast stof, der ved NMR og IR viste sig at være (bortset fra saltformen) identisk med forbindelsen fra eksempel 1.
EKSEMPEL 17 10
Fremstilling af 4-(2-chlorphenyl)-2-[2-(N-methylamino)-ethoxymethyl]-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl -1 ,4-dihydropyridinmaleat 15 Cl 1) ci3cch2o2cci jf J 2) Zn/HCOOH-_ C1
CH.O.C HX: ’0 CH CH
: yt εΗ3°2γν 20 Π 1 I ri CH. ^ N ^CH OCH CH2N-CH J[ i!
20 5 K qH CH3 "^N^CH OCH CH NHCH
3 H d ά 5 4-[2-chlorphenyl}-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxymethyl]-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydro-25 pyridin (147,6 g) og 2,2,2-trichlorethylchlorformiat (98,7 g) blev omrørt sammen i toluen under kogning med tilbagesvaling i 20 timer. Herefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og der tilsattes IN saltsyre (1147 ml). Blandingen blev ekstraheret to gange 30 med ether (2 x 1147 ml), og ekstrakterne blev slået sammen og inddampet, hvilket gav en rå olie (201,6 g), der indeholdt det tilsvarende 2-[2-(N-2,2,2-trichlorethoxy-carbonyl-N-methylamino jethoxymethyl]derivat.
35 Denne olie (196 g) blev opløst i dimethylformamid (686 ml) og myresyre (35,5 g), og blandingen blev afkølet til 5 °C. Zink (50,5 g) tilsattes portionsvis i løbet af 20
DK 161312 B
23 minutter, og herefter blev blandingen omrørt i 90 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev dekanteret, sat til vand (1500 ml), og herefter indstillet til pH 1 med koncentreret saltsyre. Den vandige opløsning blev 5 vasket med N-hexan (500 ml), og den tilbageblevne vandige fase blev indstillet til pH 10 med ammoniakvand med relativ densitet 0,880 (vand, 4 0C). Den fremstillede blanding blev granuleret, og det faste materiale opsamlet og tørret, hvilket gav det rå produkt (138 g). Dette 10 faste stof blev opløst i varmt ethylacetat indeholdende maleinsyre (37,1 g) og ved afkøling blev titelforbindelsen opnået som et hvidt^fast stof (82,3 g), der spektro-skopisk blev bekræftet at være identisk med produktet fra eksempel 16.
15 EKSEMPEL 18
Fremstilling af 2-(2-aminoprop-l-oxymethyl)-4-(2-chlor-phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-20 dihydropyridin-hemifumarat-hemihydrat CH300C ^ h cooc2h5 ir 9h2
i! I + I CH
25 / \ ^C\ |3
CH, ^NH, T C1 0^ ^CHOCHCHN
3 ά CH0 i H2/Pd/CaC03
* „V- CUL
CH3°0C Y>YCQ°C2ii5 CH 00C C00C H,.
Λ A . f_> „ X I f 3 CH3 N CH20CH2CrtiJ3 3 N^CH 0CH CHNH .
H 2 2 2
35 H
24
DK 161312 B
En blanding af ethyl-4-(2-azidoprop-l-oxy)acetoacetat (13,05 g), 2-chlorbenzaldehyd (8,3 g) og methyl-3-amino-crotonat (6,8 g) i methanol (80 ml) blev opvarmet i 19 timer med tilbagesvaling, inddampet til det halve rumfang 5 og afkølet natten over ved -20 0C. Det fremkomne bundfald blev opsamlet, vasket med lidt koldt methanol og tørret, hvilket gav 2-(2-azidoprop-l-oxymethyl)-3-ethoxycarbonyl- 5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin (4,0 g) som et lysegult fast stof med smeltepunkt 115 0C, der blev 10 karakteriseret spektroskopisk.
En suspension af det ovennævnte produkt (4,0 g) i methanol (100 ml) omrørtes under en atmosfære af hydrogen ved stuetemperatur i nærværelse af palladium på calcium-15 carbonat (1,0 g) i 18 timer. Herefter blev blandingen filtreret gennem "Solkafloc" (handelsnavn) og inddampet. Remanensen blev opløst i methanol (20 ml), behandlet med en varm opløsning af fumarsyre (1,00 g) i methanol (10 ml) og opbevaret natten over ved 0 0C. Det fremkomne 20 faste materiale blev opsamlet, omkrystalliseret med ethanol og tørret, hvilket gav det i titlen angivne hemifuma- rat-hemihydrat (2,4 g), smp. 180-183 0C.
Analyse for C2iH27C^N205’1^C4H4°4*1/2H20: 25 Beregnet: C 56,38 - H 6,17 - N 5,72
Fundet : C 56,46 - H 6,63 - N 5,68.
EKSEMPEL 19 30 De følgende forbindelser blev fremstillet på en måde, som lignede proceduren fra eksempel 15, fremgangsmåde A, ud fra det tilsvarende phthalimidoderivat, men under anvendelse af 40% vandig methylamin i stedet for ethanolisk methylamin: 35 25 ______ ί I ^ I 2)Κ 161312 Β ! ω ^ , ^ , Q) sr ro ι r-ι ro ι -ι-i s - - ι
I c V£> \D 1 LD lD
* g ί
I D I
i o\° nj i Qj ' (L) ! ! t n -H 1 in in ' in us i >f ffi I - , - i “
, r-l Μ I LD LD i LD LD
ι Π3 tn i » I
1 C -H 1 1 ' i <r jj i ' 1 ι m 1 1 1
, Φ - I I I
' ^ > i _ _ I
ι o i cn cm ; oo i
i +J ° ΓΟ ^ ! CM (N
} n— [ m in | ιτι in j i i '-i '"'i I i i : I : ι i I_I____1-i i > J 1 I ill i ill ι -- ι I i I .u t : ! I - i i ! 1-7 ! cn ! (Μ j Qj Jf ι · 1
I ! å 1-3 ί 3 I
cm I UJ I -1 i 1-1 1 £Π I I j 1 η i ili CM I-1-!-i
K I i ! I
cn O 1 i!' KO ι I m § sT1 ί ! « S ! 8 P ; ! S i ι/’ ! Μ ί i ί ί «_/ \x !-1-1-i \—/ ! ί ί ! 8 ^ i ^ ί ^ i !
g g - i » i « I
* !...............-J_!_I
I III
i li ! ! ! * i ! li! I l i—i I 1—1 1
I i >1 I >* I
I ! § i I ; I ! Dl i Q, i i i Ih i S-ι i 1 i O 1 O ‘ ! 1 r-l ’ r-H ‘ i 1 χ: I -c ! I I O SO l
I I -Η i -Η I
! i 7 : 7 : i ^ i " i i »i " ^ ! i i i i
, I I
"1 I ^ ! 1-1 i 1 o ι i ti ι Λ i r t — ^ i
•H I w '-'I
XI I i % i 1 o I ; fa I_ [ Z6
I ς L J ΓΙ s| f / DK 161312 B
I Φ rs C\ 04 i—) Ο Ϊ S ww «* *. *.* d mm in m m m • 5 ! as • a
JdJ-H C^rHjOOO co co [ i cn s i «· ^ i , ‘•“‘i i >1^ i <=p m i m io ; m m i i *—· cq ! ' 1 !
! g-H ! ! ! I
! S ® ! ! ; ! I P I in i i i I O ι cm σι i oo oo i in cm i ! ω ο I v v { -- i +> m cm i—i i—i ; "3< "3* I -.- I m in ! n m ] m j i i ^ i i ^ i i iii! I till i iiit i-1-—-1-i-1 I 1 I .
1 I II
I ~ I I i
i u ! I
> o i i I
i i ! i
II II
1 1 _ i _ I
i I σ' l £ I
I ft i I I σ' I
Id i cm in I I I
-n i ™ O CO t I M i Ή ή i 03 --i-
i i I 1 I
I I I i I
I-1-1-1-i
j I I I I
i iii i ill i i in i in i m
I i B P= BE
; CM I CM I CM J CM
I a i O I O I O
I I 1
i III
1_1_I I I
r-:-1-1-;-1
I I 1 I I I
i I I I I
1 1 I I ® I
) ) I K ) U ; ! j ! i
t I I Μ i I
i i i '"v i y i j i I i O’i * i e i u ac μ I es I u , w o % I I I I l J, ij i I 1 ! I m 'i
I I-i-i--1 -P P
! aS nd i .HI* I ! I I j i 'p A -
I I i-ι Ϊ t+i i i -H
i i o i I i λ p i 3 I r-ι i --i j -HD1 r-ι { >1 >i Era m rt c a) Q) -η Φ Φ Λ m I I P rH I λ i Λ i ii ! | +) >i > ft | ft | -P -p ! I fl P P - iti ns
on φ Ο 0 P P
I i I Λ i Ή 1 1—1 i e c
I p ft I +! I Λ i EE
i o r-ι ! u i u j p p I r-ι >ί ; -η j -H 4-1 m i i £ 5 i y i ? ‘d t
I i ϋ -P i i i I SR
i I . Φ t m m i 0) -0) a w £ j - I - j ÆÆ ill I !
Ill ” " I III +)+) —φ-j p i j ® p "iii m ω pH 1 I I I (DO)
Q) III pH rH
rH I I 0 0- « ΐ I ? I « “ »
•H ^ I w I Μ H
Λ III
S I ί - HI
_^__ ί I -1 -·
DK 161312 B
27 Følgende præparationer viser fremstillingen af visse af udgangsmaterialerne.
PRÆPARATION 1 5
Fremstilling af ethyl-4-C2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethoxy]acetoacetat ch3nch2ch2øh+cich2cocj2co2c2h5 NaH ch3nch2ch2och2coch2co2c2h5.
10 CH2Ph CH2Ph
Natriumhydrid (60 vægtprocent) i olie (8 g) blev omrørt i tørt tetrahydrofuran (THF) 100 ml) under nitrogen, medens der langsomt tilsattes 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanol 15 (17 g). Den varme blanding blev omrørt i 1 time, hvor efter den blev afkølet i et vandbad ved stuetemperatur (20 0C), medens en opløsning af ethyl-4-chloracetoacetat (16,5 g) i tør THF (100 ml) tilsattes dråbevis i løbet af 3,5 timer. Blandingen blev omrørt natten over under ni-20 trogen ved stuetemperatur, hvorefter reaktionen blev ud-slukt med lidt ethanol, og blandingen hældt på is (100 g) og koncentreret saltsyre (30 ml). THF'et blev afdampet, og remanensen vasket med let benzin (kogepunkt 60 - 80 0C) for at fjerne mineralolie. Remanensen blev indstillet 25 til basisk reaktion med fast natriumcarbonat og ekstraheret med ethylacetat (200 ml og 100 ml). De forenede ekstrakter blev tørret (Na2C03), filtreret og inddampet, hvilket gav titelforbindelsen som en olie (30 g), der var tilstrækkelig ren til at kunne videreanvendes.
30 NMR-spektrum i CDClg, w værdi: 7,27 (5H, s) 4,12 (2H, q) 4,06 (2H, s) 3,45-3,70 (6H, m) 35 2,61 (2H, t) 2,25 (3H, s) 1,23 (3H, t).
DK 161312 B
28 PRÆPARATION 2
Fremstilling af 2-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy-methyl]-4-(2-chlor-phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-5 carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin, oxalatsalt
Metode (a) 10 C00C2H5 CH 00C Η i 3 ^ fa ' X '* LA ci + 15 CH3 ^ NH2 i 0 CH20CH2CH2NCH3 CEO CH2Ph
Eddikesyre 20 In H ^>r^Cl CH300C x^>\^COOC2H5 25 CH N CHo0CH„CH NCH_ J TT Z / Z I o CH2Ph 30
Ethyl-4-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy]acetoacetat (25 g), 2-chlorbenzaldehyd (11 g), methyl-3-aminocrotonat 35 (9,1 g) og eddikesyre (5 ml) i ethanol (100 ml) blev blandet og opvarmet under tilbagesvaling i 3,5 timer. Herefter blev den afkølede reaktionsblanding inddampet
DK 161312 B
29 til tørhed, og remanensen opdelt mellem 2N saltsyre (200 ml) og methylenchlorid (300 ml). Methylenchloridopløs-ningen blev vasket med mættet natriumcarbonatopløsning (200 ml), tørret (MgS04), filtreret og inddampet til tør-5 hed. Remanensen i ether blev behandlet med et overskud af oxalsyre opløst i ether for at udfælde det rå produkt. Bundfaldet blev omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav titelforbindelsen (6,5 g) som et hvidt fast stof med smeltepunkt 181 °C.
10
Analyse for ^øHø^Cl^Oø. :
Beregnet: C 59,75 - H 5,85 - N 4,65
Fundet: C 59,42 - H 5,85 - N 4,39.
15 Metode (b)
Q
20
'L C00CoH
ΓΗ 00C OH / 2 j U 3 \c ^ CH Titel II -^.forbindelse + £ (scan fri base) CH/^0 ^ ch2och2ch2nch3 25 3 CH2Ph
Ethyl-4-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy]acetoacetat 30 (141 g) og ammoniumacetat (37,3 g) i ethanol (280 ml) blev opvarmet forsigtigt under tilbagesvaling i 20 minutter. Der tilsattes methyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat (115 g), og opvarmningen under tilbagesvaling fortsattes i yderligere 4 timer. Den afkølede reaktionsblan-35 ding blev inddampet til tørhed, opløst igen i toluen (200 ml) og ekstraheret med 2N saltsyre (2 x 150 ml). Det tykke olieagtige lag i den vandige fase og selve den vandige
DK 161312 B
30 fase blev ekstraheret med methylenchlorid (400 ml og 200 ml), og de forenede ekstrakter blev vasket med overskud af mættet natriumcarbonatopløsning og tørret (^2^3). Methylenchloridet blev fjernet ved inddampning, og rema-5 nensen i toluen plus 20% benzin blev filtreret gennem en middeltrykskolonne af siliciumdioxid (T.L.C. kvalitet,
Merck "Kieselgel [handelsnavn] 60H", 100 g), der blev elueret med toluen plus 20% benzin (500 ml) og derefter med toluen (1 liter). De forenede eluater blev inddampet 10 til tørhed, hvilket gav titel forbindelsen som den frie base i form af en olie (177 g), der ved T.L.C. var tilstrækkeligt ren til at anvendes i det efterfølgende hydrogeneringstrin .
15 PRÆPARATION 3 2-(2-azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbo-nyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin
Cl CH3OOC ^^iCH + CH3COONH4 + ch/'COOC2H5 I 12 ^ \
CH 0 · O CHo0CELCHJSL
25 J 2 2 2 3 ' CH300C .L COOC2H5 30 CH3 '^N -^X:H20CH2CH2N3
En opløsning af 2-azidoethanol (160 g) i tetrahydrofuran (300 ml) sattes i løbet af 40 minutter til en suspension af natriumhydrid (114 g; 80% dispersion i olie) i tetra-35 hydrofuran (500 ml). Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den blev afkølet i isvand og dråbevis med en opløsning af ethyl-4-chloracetoacetat 31
DK 161312 B
(276 g) i tetrahydrofuran (250 ml) i løbet af 2 timer. Blandingen blev omrørt 16 timer ved stuetemperatur, fortyndet med ethanol (150 ml), og pH indstillet til 6-7 med 4 molær saltsyre. Der tilsattes tilstrækkeligt vand til 5 at opløse det tilstedeværende faste materiale, og lagene adskiltes. Det organiske lag blev inddampet, og remanensen blev fortyndet med vand (600 ml) og inddampet. Remanensen blev opdelt mellem ethylacetat og vand, og det vandige lag blev ekstraheret to gange med ethylacetat. De 10 forenede ethylacetatekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet, hvilket gav ethyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat som en brun olie, der ved T.L.C. viste sig at være 73% ren. En blanding af dette rå produkt og ammoniumacetat (92,3 g) i ethanol (600 ml) blev opvarmet under tilbage-15 svaling i 1 time, fik lov at afkøles til stuetemperatur og blev behandlet med ethyl-2-(2-chlorbenzyliden)aceto-acetat (286,6 g). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5,5 timer og derpå inddampet. Remanensen blev omrørt med methanol (1,5 liter) i 16 timer, og det resul-20 terende faste stof blev opsamlet, vasket to gange med methanol, tørret og omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav titelforbindelsen (78 g) med smeltepunkt 145 - 146 °C.
25 Analyse for C20H23C^N4°5Σ
Beregnet: C 55,39 - H 5,37 - N 13,01
Fundet: C 55,23 - H 5,33 - N 12,88.
PRÆPARATIONER 4-6 30 Følgende azider blev fremstillet på samme måde som beskrevet i præparation 3 ud fra de passende udgangsmaterialer: 35 32
DK 161312 B
CH300c COOC2H5 CH3 n CH„OCHCH„N_ H ^ 23 5
Analyse %
Præparation Smp. (Teoretisk værdi i parentes)
nr. R °C C Η N
^ Cl 10 1U 4 i 141 50,88 4,78 11,73 (51,18 4,73 11,94) < 5 (| I 124 59,64 6,11 13,98 15 (59,99 6,04 13,99) 6 129- NMR i CDC13: S = 7,14 i I 130 (5H, m), 5,28 (IH, s), 20 4,80 (2H, s), 4,04 (2H, q) , ' 3,65 (4H, m), 3,62 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,20 (3H, t).
PRÆPARATION 7 25
Fremstilling af ethyl-4-[2-(phthalimido)ethoxy]acetoacetat
O
30 + cioh2coch2cooch2ch3 o o 35 _ϋί-j^j\cH2CH20CH2C0CH2C00CH2CH3 0 33
DK 161312 B
Natriumhydrid (57 vægtprocent i olie, 66,1 g) blev omrørt i tørt tetrahydrofuran (500 ml) under nitrogen ved -10 °C, medens der tilsattes N-(2-hydroxyethyl)phthalimid (150 g). Til opslæmningen sattes ved -10 °C en opløsning 5 af ethyl-4-chloracetoacetat (129,3 g) i tørt tetrahydro-furan i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur, og omrøringen fortsattes i 18 timer. Blandingen blev hældt ud i IN saltsyre (800 ml), og der tilsattes ethylacetat (750 ml). Det van-10 dige lag blev vasket med ethylacetat (300 ml), og de organiske opløsninger blev kombineret. Efter vask med vand (300 ml), blev ethylacetatet afdampet, hvilket gav titelforbindelsen som en rå olie (143 g), der var tilstrækkelig ren til videre anvendelse.
15 NMR-spektrum i CDCl^, δ værdier: 7,80 (4H, m) 4,15 (2H, s) 4,10 (2H, q) 3,92 (2H, t) 20 3,49 (2H, s) 1,22 (3H, t).
PRÆPARATION 8 25 Fremstilling af 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me“ thoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin (A) Ud fra 2-[2-aminoethoxy)methylj-4-(2-chlorphenyl)-3-30 ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydro- pyridin 35 34
DK 161312 B
5 (fV ° “sV γ^γ “2ffl2™3 ^Of0 CH- tr'' CHOCHCHNH„ 10 3 H 2 2 2 £ _^ 15 CH^C^A^ C02CH2CH3
CHf^ N A CH.0CH5CH.nT| I
H 2 2 2 >Λ/ 0 20 2-[2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbo-nyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (2,0 g) 25 og phthalsyreanhydrid (0,73 g) blev omrørt i eddikesyre (20 ml) under kogning med tilbagesvaling i 2,5 timer. Efter afkøling blev det uopløselige materiale opsamlet og omrørt i methanol (10 ml). Filtrering gav titelforbindelsen (1,0 g) som et hvidt fast stof med smeltepunkt 146-30 147 °C.
Analyse for C28H27C1N2°7!
Beregnet: C 62,39 - H 5,05 - N 5,20
Fundet: C 62,18 - H 5,02 - H 5,20.
(B) Ud fra ethyl-4-[2-(phthalimido)ethoxy]acetoacetat 35
DK 161312B
35 CH 02c ^co2ch2ch I * Q * T2 . 0 . CH^ ^ L 01 ^
O
10 π
Cl 15 CH302C Jv C02CH2CH3 0 CH3 N CH20CH2CH2l^r^ 0 20 25 Ethyl-4-[2-(phthalimido)ethoxy]acetoacetat (200 g) blev opløst i isopropylalkohol (1000 ml), og hertil sattes 2-chlorbenzaldehyd (88,1 g) og methyl-3-aminocrotonat (72,2 g). Blandingen blev opvarmet med tilbagesvaling i 21 timer, hvorefter methanolet blev afdampet og efterlod en 30 olie, som blev opløst i eddikesyre (1000 ml). Efter granulering natten over blev bundfaldet opsamlet, vasket med eddikesyre og opslæmmet i methanol (300 ml). Filtrering gav titelforbindelsen, hvis NMR- og IR-spektre var identiske med spektrene for materialet fremstillet i del (A) 35 ovenfor.
PRÆPARATION 9
36 DK 161312B
Fremstilling af 2-(2-azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphe-nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di-5 hydropyridin CB3°2C ^ CH /00¾ 10 I - jfj f* CH/ hh, , C\
3 2 ' O ^ CH OCH CH H
CHO U 2 2 2 3 15
Cl rw n c Jv C0oC„Hj- 20 ^ lf|f 2 2 5
(fA CH OCH CH K
3 H 25 30
Ethyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat (46,4 g) fremstillet ud fra 2-azidoethanol som beskrevet i præparation 3 blev omsat med methyl-3-aminocrotonat (24,8 g) og 2-chlorbenz-aldehyd (30,3 g) i methanol (150 ml) under tilbagesvaling 35 i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev det resulterende faste stof opsamlet, vasket to gange med methanol og tørret, hvilket gav titelforbindelsen (28 g).
DK 161312 B
37
Forbindelsen kunne omkrystalliseres fra methanol, acetone eller ethylacetat. Den blev anvendt direkte.
PRÆPARATION 10 5
Fremstilling af ethyl-4-(2-azidoprop-l-oxy)acetoacetat
(a) CH3CH(Br)CH2OH + NaN3 *♦ CHgCHfNg)CH20H
10 (b) CH3CH(N3)CH2OH + C1CH2C0CH2C00C2H5 i) NaH
--------> ii) HC1 CH3CH( N3 )CH2OCH2COCH2C(X)C2Hg 15
En blanding af 2-brompropan-l-ol (J. Am. Chem. Soc., 7681, 96, [1974]) (19,75 g) og natriumazid (10,0 g) blev opvarmet i fire dage på et dampbad, fik lov at afkøles til stuetemperatur og blev derefter vasket fire gange med 20 ether. De forenede ether-vaskeopløsninger blev filtreret og inddampet, hvilket gav 2-azidopropan-l-ol (12,3 g) som en lysebrun olie, der ved GLC blev vist at være 98% ren.
En opløsning af 2-azidopropan-l-ol (10,1 g) i tetrahydro-25 furan (100 ml) sattes i løbet af 2 minutter til en omrørt isafkølet suspension af natriumhydrid (6,6 g, 80% dispersion i olie) i tetrahydrofuran (50 ral). Blandingen blev omrørt 15 minutter under isafkøling og derefter behandlet i 20 minutter med en opløsning af ethyl-4-chloracetoace-30 tat (16,4 g) i tetrahydrofuran (150 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og inddampet. Remanensen blev fortyndet med vand, vasket to gange med ether, med 2 molær saltsyre og ekstraheret tre gange med ether* De forenede etherekstrakter blev tørret (Na2S04) 35 og inddampet, hvilket gav råt ethyl-4-(2-azidoprop-l-oxy)acetoacetat (20 g), der blev anvendt direkte.
PRÆPARATION 11 38
DK 161312 B
De følgende phthalimido-mellemprodukter blev fremstillet på samme måde som i præparation 8(B) ud fra passende ud-5 gangsmaterialer: 10 15 20 25 30 35 39
I _ I I IDK l|6131pB
i U) I
I φ Ο σ 00 CO CO 10 ! 1 4-J ^ ^ ^ %. *» w k. }
J G
i Φ I
i U 1
I G I
a
J Φ in J
i 03 ·η i^vo σι co >=r η I i i >, 3- ι «.>. »- *· ·>*-(· j i η Λί ^^1^^1 ! ! «« : i i i i h , i i i i 1 i - <C -P . i i i i
I φ I I 1 I I
t M i lo LiO i i j I 0 1 in CD ^ n ! N 'T ! φο| ! , 4-> , oo oo σ σ j Γ' r-· i i j in m in in i in m i i i ^ ^ j i i ! i
II II
1-1--1-1-
I I III
II ill
i i I I I
i u ! ! ! I
I ο I O j 1 ο I
I — I in i i oo i i i i—i i i t—i l i i I i 'll ) a 1 m σ Ι σ ^ I 6 ! co ·* ! r- | r- i I C0 1 i—i 1-H I t—I j rH j
I I III
I I I I I j
i_I_i_I_I-—I
II III
II I i I
! \ jp S 'T1 ί j* ! i i CO Pn \ 5G j η« j
I CM W CM j CM i CM J
- * o w 1 ο ! y I 1-......1-v I I i u o i i « „ i i ~ S3 sc cn sc
in i r-ι i m esi . sc O
æ Pi i o o i <-> I w
I i I
"α P I-1--1-1- q ^ i I i !
O 33 I I I
υ u i , i i \ / | rH rH 0 rH j / \ > >. 3 >i | os —/ 2 a: i φ φ i+H φ \ ) a x! ή γη λ \_/ Q, a G >, Q, )-( til ti -PC ti / \ 1 i 0 0 1 <0 0
I I ή) rH 00 £3 rH
H S3 I Λ JG I D. X3 δ u j 0 0 5-1 I ϋ
H I I ·Η Ή O i-1 *H
K I j Ό r0 rH >i T3 i i i x: x: i j m rn U -P m oj I >· *· I 0) I nj cn cm H c\] I i I j
II i I
I * I } ί ! I ! r®-1-1-S (
Will
rH I I I I
φ I j ί i T! i r-s i r—N I r-N j G 00 Æ H 1 ·*“> -H I ^ I ^ , w
XI I I I
U I J
a I I I I 1
DK 161312 B
-1-1 40 [fl - (D LD ^ 4J & w w G "tf ^3· id M rd a | (D ·Η i co ι-n i i tn * i w w i » I ^ m j HØ ' ! td -η ; i G 4-> i i
I <! 0) i I
1 M i i I 0 * c— i— !
(Do! » - I
i +> I v£> <X> I
i ^ i in in i
! i - I
I I I
i I i I-1-1 I i s i o i i ! ° i £ i ! ^ . i ° i
I I ^ I
i · il I
a j £ i ° i
cn t r-ι J
i i i i -1_s I i l i i ! “> ! i i Ρ» i
I ΟΙ I CM
i * i ϋ s
I I I
i I 1 I-1-[ i
i S
l Csl
X
υ
i O
I m
I <-i OS
i Pi u
__I
i t ! - i
i G
I d) i ! -G i a 1 ' n ‘ 5 i Λ - i 5
? I
* ^ ! i ™ ί
i I
i I
i i
I I
i φ i I w i I rH \ I (1) ! 1 s i i 1 g i i PRÆPARATION 12
DK 161312B
41
Fremstilling af 2-chlor-3“trifluormethylbenzaldehyd 5 2-Chlor-l-trifluormethylbenzen (54,15 g) blev opløst i tørt tetrahydrofuran (500 ml) og omrørt under afkøling til -68 °C under en strøm af tørt nitrogen. (Hele reaktionen udføres under tørt nitrogen indtil tilsætningen af destilleret vand). Til denne blanding sattes dråbevis n-10 butyllithium (180 ml af en 1,6 M opløsning i hexan), medens temperaturen holdtes under -60 °C. Efter omrøring ved -68 °C i yderligere 2 timer tilsattes dråbevis en opløsning af dimethylformamid (22 ml) i tørt tetrahydrofuran (100 ml), medens temperaturen holdtes under -60 °C.
15 Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur langsomt i løbet af 17 timer, og derpå tilsattes destilleret vand (200 ml). Den organiske fase blev skilt fra, og de vandige opløsninger blev ekstraheret med ether (100 ml). De kombinerede etherekstrakter plus den orga-20 niske fase blev vasket med mættet saltopløsning, tørret (MgSO^), filtreret og inddampet, hvilket gav 61,5 g af en orange olie, som var den rå titelforbindelse.
Denne olie sattes derefter til en vandig natriumhydrogen-25 sulfitopløsning (65 g i 600 ml destilleret vand), og blandingen blev opvarmet til 60 °C i 0,5 time. Opløsningen blev ekstraheret med methylenchlorid (3 x 100 ml), og efter syrning af den vandige fase med koncentreret svovlsyre til pH 1, blev den opvarmet til 100 °C i yderligere 30 0,5 time. Den resulterende vandige opløsning blev ekstra heret med methylenchlorid (3 x 200 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^), filtreret og inddampet, hvilket gav 42 g af et farveløst fast stof, som blev krystalliseret fra hexan til opnåelse af titel-35 forbindelsen, smp. 43-44 °C.
42
DK 161312 B
Analyse %:
Fundet: C 45,9; H 2,0
Beregnet for cqH4F3Cio: ^ 36,1; H 2,0 5 PRÆPARATION 13
Fremstilling af 2,3-dichlorbenzaldehyd
En procedure, som ligner den, der er beskrevet i den for-10 udgående præparation, ud fra 1,2-dichlorbenzen, viste sig at være en bedre fremgangsmåde til fremstilling af titelforbindelsen, smp. 62 °C.
Analyse %: 15 Fundet: C 47,62; H 2,38
Beregnet for C^H^d^O: C 48,04; H 2,30.
20 25 30 35
DK 161312 B
43
AKTIVITETSDATA
Den molære koncentration af de omhandlede forbindelser, der var nødvendig for at reducere responset med 50% ved 5 den prøvning, der er angivet i beskrivelsens indledning, er angivet nedenfor (IC^q værdier) M = 1 gmol/liter). Jo mindre koncentration, desto mere aktiv var forbindelsen, dvs. de mest aktive forbindelser er dem fra eksempel 1, 9, 10, 11, 15, 16 og 17.
10 IC5Q værdier
Forbindelse 1^50 _g
15 Forbindelse fra eksempel 1 3,2 x 10 M
—8
Forbindelse fra eksempel 2 3,2 x 10 M
—8
Forbindelse fra eksempel 3 2 x 10 M
—8
Forbindelse fra eksempel 4 6,3 x 10 M
—8
Forbindelse fra eksempel 5 4 x 10 M
_7
20 Forbindelse fra eksempel 6 2 x 10 M
-8
Forbindelse fra eksempel 7 1,3 x 10 M
„g
Forbindelse fra eksempel 9 3,2 x 10 M
Forbindelse fra eksempel 10 3,2 x 10~9 M
-9
Forbindelse fra eksempel 11 3,2 x 10 M
_q
25 Forbindelse fra eksempel 12 6,3 x 10 M
_7
Forbindelse fra eksempel 13 1,6x10 M
—8
Forbindelse fra eksempel 14 1,9 x 10 M
_9
Forbindelse fra eksempel 15 3,2 x 10 M
_g
Forbindelse fra eksempel 16 3,2 x 10 M
_g
30 Forbindelse fra eksempel 17 3,2 x 10 M
SAMMENLIGNINGSFORSØG 1 det følgende sammenlignes calcium-antagonist-virkningen 35 af tre forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med "forbindelse 17" fra den førnævnte JP patentansøgning Kokai nr. 55-47656.
DK 161312B
44
De afprøvede forbindelser var følgende: inds. formel side 1 på koncept 5 W^SCl CH3OOC γ^γθΟΟΟΗ3
CH,00C-VVCQ0CH?CH^ CH AJk/V
IT I 3 3 ζ N(C*07 r« _3 H j t-
CH- « N- R
J H
R1 = R3 = H Forbindelse (A) JP 55-47656 forb. nr. 17 10 R1 = H, R3 = CH3 Forbindelse (B) R^ = CFg, R3 = H Forbindelse (C)
En af hovedmekanismerne, hvorved calciumantagonister er effektive til behandling af angina pectoris, stammer fra 15 deres kraftige virkning som coronare vasodilatorer. Således er de i stand til at forbedre coronar blodstrømning til ischaemiske områder af myocardiet, enten direkte eller via kollaterale blodkar, og også at afhjælpe coronar vasospasme. Den cellulære mekanisme for coronar vasodila-20 tation er blevet vist at skyldes blokade af de spændingsfølsomme langsomme kanaler i de vaskulære glatmuskel-cellers cellemembran, hvilket forårsager afslappelse af musklen. Disse midlers coronare vasodilatorvirkning er blevet påvist i hjerterne hos alle hidtil undersøgte ar-25 ter, inklusive mennesket, og således blev virkningen af de nye calcium-antagonister på coronar blodstrømning i den anæstetiserede hund anvendt til at bedømme virkningens styrke og varighed. Coronar blodstrømning blev målt i chloralose-urethan-anæstetiserede hunde ved hydro-30 gen-clearance-metoden, og den coronare vaskulære modstand blev bestemt ud fra kvotienten af arterielt blodtryk og coronarstrømning.
Alle forbindelser blev opløst i PEG 300 og indgivet 35 intravenøst i dosisniveauer på 150, 450 og 1500 mg/kg.
45
DK 161312 B
RESULTATER
% sænkning i coronar vaskulær modstand 5 ,-,-1 |Forbindelse j Dosis | | | 150 ag/kg | 450 ag/kg | 1500 μg/kg | I-1-1-1-1 10 | (A) j 35,4% I 69,5% | 76,9% | I-1-1-1-1 | (B) I 46,2% I 73,8% | 78,6% | I-1-1-1-1 | (C) I 52,6% I 75,7% I 81,7% | 15 |-1-1-1-1 |JP 55-47656 | ingen | ingen [ 37% | | nr. 17 I virkning | virkning | t% <5 min |
I_I_I_I_I
20 Som det kan ses af den ovenstående tabel er de tre forbindelser (A), (B) og (C), fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, væsentligt kraftigere end forbindelsen ifølge JP 55-47656. Kun ved 1500 ug/kg frembragte den kendte forbindelse en virkning, og selv denne var af 25 meget kort varighed (t% <5 min). De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser var på den anden side stadig fuldt effektive ved denne dosis under hele forsøgets varighed (7 timer).
30 Forbindelse (A) er blevet givet det generiske navn amlo-dipin og synes endog at have væsentlige fordele frem for nifedipin, som for tiden er den mest succesfulde af de kommercielt tilgængelige dihydropyridiner.
35

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-5 alkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di- carboxylsyreestere med den almene formel HR 2 10 p100C vX/'001 YT CH^ CH.-O-Y-NHR·3 15 hvori Y betyder -(CH2)2-, -(CH2)3~, -CH2CH(CH3)- eller -ch2c(ch3)2-, R betyder phenyl som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter, som hver for sig er valgt blandt 20 nitro, halogen, ^alkyl, ^alkoxy, hydroxy, trifluor- methyl og cyan, 1 2 R og R hver for sig betyder C^^alkyl eller 2-me-thoxyethyl, og 3 R betyder hydrogen eller C^^alkyl, 25 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at (a) den aminobeskyttende gruppe fjernes fra en amino-beskyttet 1,4-dihydropyridin-forbindelse med formlen 30 H R ? R"00C COOR T X i nu m '^Ns' ru _n v y
35. H 2 DK 161312 B 1 2 hvori R, R , R og Y har den ovenstående betydning, og X betyder en beskyttet aminogruppe svarende til gruppen 3 3 -NHR i formel (I), hvor R har den ovenstående betydning, eller 5 (b) en azidoforbindelse med formlen H R 2 C00R
10 XX CH3 « ch2oyn3 H 1 2 hvori R, R , R og Y har den ovenstående betydning, redu-15 ceres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), 3 hvori R er H, hvorpå den dannede forbindelse med formlen (I), om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syre-20 additionssalt deraf ved omsætning med en ikke-toxisk syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 3 3 ved, at X er -NR (benzyl), hvor R har den i krav 1 an-25 givne betydning, -N(benzyl)^, -NR^ (COOCf^CCl^), hvor R^ er _^alkyl, eller en gruppe med formlen o 30
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 3 35 ved, at X er -NR (benzyl) eller -N(benzyl)^, og at ben-zylgruppen eller -grupperne fjernes ved behandling af forbindelsen med formlen (IA) med hydrogen. DK 161312B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den udføres i nærvær af en palladiumkatalysator under sure betingelser.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 3 ved, at X er -NR (COOCH^CCl^), og at den beskyttende gruppe -COOCI^CClg fjernes ved behandling af forbindelsen med formlen (IA) med zink i myresyre eller eddikesyre.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X er en gruppe med formlen £0 og at phthaloylgruppen fjernes ved behandling af forbindelsen med formlen (IA) med en primær amin, hydrazinhydrat eller et alkalimetalhydroxid og derpå med saltsyre 20 eller svovlsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen i variant (b) udføres ved katalytisk hydrogenering. 25
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen i variant (b) udføres med zink og saltsyre.
9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindel- ser med formlen (I), hvori R er 2-chlorphenyl, R er CH„, 2 3 ^ R er C2H5' y er ~^CR2^2~' R er H eller CH^.
10. Aminobeskyttede 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-me- thyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge DK 161312 B krav 1, variant (a), kendetegnet ved, at de er forbindelser med den almene formel H R 5 f^ooc x><0 coor2 o CH_ ^ N ^ CH -0-Y
3 H 1 2 10 hvori R, R , R og Y har den i krav 1 angivne betydning, og syreadditionssalte deraf. 15 20 25 30 35
DK081383A 1982-03-11 1983-02-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden DK161312C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8207180 1982-03-11
GB8207180 1982-03-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK81383D0 DK81383D0 (da) 1983-02-23
DK81383A DK81383A (da) 1983-09-12
DK161312B true DK161312B (da) 1991-06-24
DK161312C DK161312C (da) 1991-12-09

Family

ID=10528947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK081383A DK161312C (da) 1982-03-11 1983-02-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4572909A (da)
EP (1) EP0089167B1 (da)
JP (1) JPS58167569A (da)
KR (1) KR870000809B1 (da)
AT (1) ATE22884T1 (da)
AU (1) AU540769B2 (da)
BA (2) BA97147B1 (da)
BG (1) BG60658B2 (da)
CA (1) CA1253865A (da)
CS (3) CS240954B2 (da)
DD (2) DD209622A5 (da)
DE (2) DE3366920D1 (da)
DK (1) DK161312C (da)
EG (1) EG16987A (da)
ES (2) ES520389A0 (da)
FI (1) FI81090C (da)
GR (1) GR77429B (da)
HK (1) HK16288A (da)
HR (2) HRP930370B1 (da)
HU (1) HU187868B (da)
IE (2) IE54667B1 (da)
IL (1) IL68091A (da)
KE (1) KE3778A (da)
LU (1) LU88332I2 (da)
LV (2) LV5236A3 (da)
MY (1) MY101985A (da)
NL (1) NL930063I2 (da)
NO (3) NO162818C (da)
NZ (1) NZ203521A (da)
PL (3) PL140278B1 (da)
PT (1) PT76370B (da)
SG (1) SG98687G (da)
SI (2) SI8310586A8 (da)
SU (2) SU1238730A3 (da)
UA (2) UA7082A1 (da)
YU (2) YU43541B (da)
ZA (1) ZA831651B (da)

Families Citing this family (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
GB8306666D0 (en) * 1983-03-10 1983-04-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
EP0168841B1 (en) * 1983-12-19 1988-09-28 Pfizer Limited Dihydropyridine intermediate
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8414518D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (da) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0200524A3 (en) * 1985-05-03 1987-06-16 Pfizer Limited Dihydropyridine calcium antagonists
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
FR2602231B1 (fr) * 1986-08-04 1988-10-28 Adir Nouveaux derives de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2649395B1 (fr) * 1989-07-04 1992-11-06 Adir Nouveau derive de la dihydro-1,4 pyridine denomme (-) Ÿi1Ÿ(((amino-2 ethoxy)-2 ethoxy) methylŸi1Ÿ) -2 (dichloro-2,3 phenyl)-4 ethoxycarbonyl-3 methoxycarbonyl-5 methyl-6 dihydro-1,4 pyridine, son procede de preparation et les compositions qui le contiennent
US4983740A (en) * 1986-08-04 1991-01-08 Adir Et Compagnie Process for 1,4-dihydropyridine compounds
US5196410A (en) * 1986-10-31 1993-03-23 Pfizer Inc. Transdermal flux enhancing compositions
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
JPS63196564A (ja) * 1987-02-10 1988-08-15 Agency Of Ind Science & Technol イミドオリゴマ−の製造方法
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8710493D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Dihydropyridines
DE3906406C1 (da) * 1989-03-01 1990-10-25 Goedecke Ag, 1000 Berlin, De
DE4128132A1 (de) * 1991-08-24 1993-02-25 Bayer Ag 3-(2-chlor-3-trifluormethylphenyl)-4-cyanopyrrol, dessen herstellung und verwendung und neue zwischenprodukte
US5234943A (en) * 1989-04-13 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal 3-(2-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-4-cyanopyrrole
FR2652083B1 (fr) * 1989-09-20 1992-01-24 Ador Cie Nouveau procede de separation d'isomeres optiques des derives de la dihydro-1,4 pyridine.
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
AU3147593A (en) * 1991-11-26 1993-06-28 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
EP1614420A3 (en) * 1992-11-25 2006-04-19 Sepracor Inc. Treatment of hypertension, angina and other disorders using (-) amlodipine
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2193233T3 (es) 1995-03-16 2003-11-01 Pfizer Uso de amiodipina, una sal de la misma o felodipina en combinacion con un inhibidor ace en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardiaca conjuntiva no isquemica.
NZ280378A (en) * 1995-11-01 1998-04-27 Apotex Inc 4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid compounds, preparation, intermediate compounds
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
ZA9810320B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose.
ZA9810319B (en) * 1997-11-14 2000-05-11 Gea Farmaceutisk Fabrik As Process for the preparation of acetal derivatives of 1,4-dihydropyridines, novel acetal derivatives and the use of the acetal derivatives for the preparation of other 1,4-dihydropyridines.
ES2151850B1 (es) * 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
RU2142942C1 (ru) * 1999-04-28 1999-12-20 Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты
CZ20014229A3 (cs) 1999-05-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Společná proléčiva amlodipinu a atorvastatinu
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
UA72768C2 (en) * 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
RU2146672C1 (ru) * 1999-10-13 2000-03-20 Др.Редди'С Лабораторис Лтд. Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната
CN1091441C (zh) * 1999-12-04 2002-09-25 昆明赛诺制药有限公司 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
BR0109991A (pt) * 2000-04-11 2003-05-27 Sankyo Co Composição farmacêutica
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
EP1309554A1 (en) 2000-12-29 2003-05-14 Synthon Licensing, Ltd. Amide derivative of amlodipine
EP1346214A2 (en) * 2000-12-29 2003-09-24 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
CZ20031779A3 (cs) * 2000-12-29 2004-10-13 Bioorganicsáb@V Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů
KR20030066782A (ko) * 2000-12-29 2003-08-09 화이자 리미티드 암로디핀 말레에이트를 제조하는 방법
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
EP1309556B1 (en) * 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipine fumarate
EP1309557B9 (en) 2000-12-29 2006-11-15 Pfizer Limited Amlodipine hemimaleate
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
MXPA03005886A (es) * 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio.
SI1309555T1 (sl) 2000-12-29 2005-12-31 Pfizer Ltd Postopek izdelave amlodipin-maleata
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
KR100374767B1 (ko) * 2001-03-13 2003-03-03 한미약품공업 주식회사 개선된 암로디핀의 제조 방법
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
US7153970B2 (en) 2001-07-06 2006-12-26 Lek Pharmaceuticals D.D. High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
GB0120808D0 (en) * 2001-08-28 2001-10-17 Pfizer Ltd Crystalline material
US20040001886A1 (en) * 2001-10-17 2004-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
US20030180354A1 (en) * 2001-10-17 2003-09-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amlodipine maleate formulations
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6562983B1 (en) * 2002-03-18 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of alkyl 4[2-(phthalimido)ethoxy]-acetoacetate
EP1499592A4 (en) * 2002-04-13 2010-01-13 Hanlim Pharmaceutical Co Ltd AMLODIPINNICOTINATE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
KR100462304B1 (ko) 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100538641B1 (ko) * 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
BR0313593A (pt) 2002-08-19 2005-07-12 Pfizer Prod Inc Terapia de combinação para doenças hiperproliferativas
KR100467669B1 (ko) 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
US6784297B2 (en) * 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
CA2525700C (en) * 2002-09-11 2009-11-24 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
WO2004026834A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
KR100596369B1 (ko) 2002-09-19 2006-07-03 씨제이 주식회사 결정형의 암로디핀 유기산염
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
KR101194453B1 (ko) * 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
US20050019395A1 (en) * 2003-04-14 2005-01-27 Gabor Pragai Formulations of amlodipine maleate
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
GB2415696B (en) * 2003-04-25 2007-06-20 Cipla Ltd Process for preparing amlodipine mesylate monohydrate
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2004110357A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
CN1812983A (zh) * 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
CH697952B1 (de) * 2003-07-25 2009-03-31 Siegfried Generics Int Ag Verfahren zur Reinigung der freien Amlodipinbase.
WO2005023769A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Cipla Limited Process for the preparation of amlodipine salts
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060035940A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-16 Sepracor Inc. (S)-Amlodipine malate
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006003672A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure amlodipine
KR20070054644A (ko) * 2004-07-26 2007-05-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료
EA013053B1 (ru) * 2004-11-05 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
EP1833466A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
WO2006085208A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
BRPI0612674B8 (pt) * 2005-06-27 2021-05-25 Daiichi Sankyo Co Ltd preparação farmacêutica, uso de um antagonista do receptor de angiotensina ii e um bloqueador do canal de cálcio
EP1898922A4 (en) 2005-07-04 2012-03-14 Ramu Krishnan MEDICINE OR IMPROVED PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AND PREPARATION THEREOF
ES2265781B1 (es) * 2005-08-04 2007-12-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
US20070260065A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Vijayabhaskar Bolugoddu Process for preparing amlodipine
CL2007002044A1 (es) * 2006-07-14 2008-06-13 Ranbaxy Lab Ltd Polimorfo cristalino de la sal hemicalcica del acido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de la diabetes, enf
WO2008023869A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
TWI399223B (zh) 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
KR100830003B1 (ko) 2006-10-31 2008-05-15 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
TWI384986B (zh) * 2007-01-17 2013-02-11 Lg Life Sciences Ltd 抗病毒劑之順丁烯二酸單鹽以及含有該單鹽之醫藥組成物
CN101230035B (zh) * 2007-03-23 2010-11-03 浙江尖峰药业有限公司 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20090062352A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched amlodipine
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
US8785432B2 (en) * 2007-12-31 2014-07-22 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
EP2253318B1 (en) 2008-03-13 2014-08-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Improvement of dissolvability of preparation containing olmesartan medoxomil
CN101560181B (zh) * 2008-04-16 2013-02-27 北京万全阳光医学技术有限公司 一种氨氯地平游离碱的制备方法
CN101367759B (zh) * 2008-10-06 2011-03-16 北京赛科药业有限责任公司 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
BRPI0925100A2 (pt) 2009-06-02 2016-07-19 Dow Global Technologies Llc forma de dosagem osmótica e processo para preparar uma forma de dosagem osmótica
CA2783699C (en) 2009-12-08 2019-01-15 Case Western Reserve University Primary amine compounds for treating ocular disorders
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
IT1400309B1 (it) * 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
EP2575808A1 (en) 2010-05-28 2013-04-10 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
EP2575757A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
EA025946B1 (ru) 2010-10-27 2017-02-28 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая телмисартан и амлодипин
TR201100152A2 (tr) 2011-01-06 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Amlodipin içeren efervesan bileşimler.
CN102070516A (zh) * 2011-02-22 2011-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备氨氯地平的方法
WO2012123966A1 (en) 2011-03-04 2012-09-20 Arch Pharmalabs Limited Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines
EA024096B1 (ru) 2011-04-12 2016-08-31 Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. Противогипертоническая фармацевтическая композиция
JP5898770B2 (ja) 2011-08-26 2016-04-06 ウォックハート リミテッド 心血管疾患の治療方法
CN102382041B (zh) * 2011-12-02 2016-01-20 东北制药集团股份有限公司 一种马来酸氨氯地平的制备方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CN103044314A (zh) * 2013-01-06 2013-04-17 先声药业有限公司 马来酸氨氯地平的制备方法
JP5952748B2 (ja) * 2013-01-25 2016-07-13 東和薬品株式会社 フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法
WO2014122585A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Wockhardt Limited A stable pharmaceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
CN104262237A (zh) * 2014-09-28 2015-01-07 常州瑞明药业有限公司 氨氯地平自由碱的合成方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104529877A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
US20180303811A1 (en) 2015-10-23 2018-10-25 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of dihydropyridine derivatives
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
EP3463309B1 (en) 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
US10695329B2 (en) 2016-10-07 2020-06-30 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
CA3096101A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
WO2019241580A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition
WO2019241519A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
HUE069590T2 (hu) 2019-01-18 2025-03-28 Astrazeneca Ab PCSK9-gátló 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoxi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h ),3'-bipiridin]-2-on és alkalmazására szolgáló eljárások
CA3135099A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Societe Des Produits Nestle S.A. Dietary butyrate
GB2595203A (en) 2020-03-03 2021-11-24 Alkaloid Ad Skopje Formulation
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
GB2636158A (en) 2023-12-01 2025-06-11 Novumgen Ltd An orally disintegrating tablet containing amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof and the process of preparing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DE3739854A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Philips Patentverwaltung Verfahren zur herstellung von titandioxid-pulver

Also Published As

Publication number Publication date
HRP930369B1 (en) 1996-02-29
NZ203521A (en) 1985-09-13
DK81383A (da) 1983-09-12
NL930063I2 (nl) 1993-10-01
DE19375111I2 (de) 2001-06-13
ES526459A0 (es) 1985-05-16
BA97147B1 (bs) 1998-12-28
SU1227110A3 (ru) 1986-04-23
CS240954B2 (en) 1986-03-13
FI830789A0 (fi) 1983-03-09
CA1253865A (en) 1989-05-09
CS418891A3 (en) 1992-09-16
EP0089167A3 (en) 1984-07-11
SG98687G (en) 1988-09-23
BG60658B2 (en) 1995-11-30
YU141985A (en) 1986-06-30
LV5236A3 (lv) 1993-10-10
YU43541B (en) 1989-08-31
DE3366920D1 (en) 1986-11-20
NO162818C (no) 1990-02-21
LU88332I2 (fr) 1994-05-04
CS149983A2 (en) 1985-06-13
BA98207B1 (bs) 1999-08-02
ES8505201A1 (es) 1985-05-16
NL930063I1 (nl) 1993-09-01
EP0089167A2 (en) 1983-09-21
IL68091A (en) 1986-11-30
FI81090C (fi) 1990-09-10
AU1235183A (en) 1983-09-22
HK16288A (en) 1988-03-11
NO864435L (no) 1983-09-12
NO170275C (no) 1992-09-30
ES8503654A1 (es) 1985-03-16
EP0089167B1 (en) 1986-10-15
NO830847L (no) 1983-09-12
DD218887A5 (de) 1985-02-20
NO1994020I1 (no) 1994-11-02
DK81383D0 (da) 1983-02-23
UA7083A1 (uk) 1995-06-30
DK161312C (da) 1991-12-09
IE830520L (en) 1983-09-11
CS240998B2 (en) 1986-03-13
FI81090B (fi) 1990-05-31
ZA831651B (en) 1983-12-28
IL68091A0 (en) 1983-06-15
PL240854A1 (en) 1985-04-09
NO864435D0 (no) 1986-11-06
EG16987A (en) 1991-03-30
DD209622A5 (de) 1984-05-16
JPS58167569A (ja) 1983-10-03
IE54765B1 (en) 1990-01-31
LV5235A3 (lv) 1993-10-10
AU540769B2 (en) 1984-12-06
PL141830B1 (en) 1987-08-31
KE3778A (en) 1987-11-27
PL250767A1 (en) 1985-12-17
SI8511419A8 (sl) 1996-10-31
PT76370B (en) 1986-03-27
NO162818B (no) 1989-11-13
GR77429B (da) 1984-09-14
MY101985A (en) 1992-02-29
CS159284A2 (en) 1985-06-13
SU1238730A3 (ru) 1986-06-15
HRP930370B1 (en) 1996-02-29
YU43417B (en) 1989-06-30
US4572909A (en) 1986-02-25
PT76370A (en) 1983-04-01
KR870000809B1 (ko) 1987-04-20
KR840004073A (ko) 1984-10-06
NO170275B (no) 1992-06-22
PL140278B1 (en) 1987-04-30
IE863092L (en) 1983-09-11
FI830789L (fi) 1983-09-12
IE54667B1 (en) 1990-01-03
YU58683A (en) 1986-06-30
UA7082A1 (uk) 1995-06-30
JPS626703B2 (da) 1987-02-13
PL140575B1 (en) 1987-05-30
ATE22884T1 (de) 1986-11-15
SI8310586A8 (sl) 1996-02-29
HU187868B (en) 1986-02-28
ES520389A0 (es) 1985-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161312B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
Arrowsmith et al. Long-acting dihydropyridine calcium antagonists. 1. 2-Alkoxymethyl derivatives incorporating basic substituents
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS228917B2 (en) Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
EP0303387B1 (en) Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4539322A (en) Dihydropyridine derivatives and their use in treating heart conditions and hypertension
PL183837B1 (pl) Pochodna difenylometylenopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnej difenylometylenopiperydyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej difenylometylenopiperydyny
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
CS226405B2 (en) Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin
EA005825B1 (ru) Производные аминоалкоксибензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции
DE69329084T2 (de) Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren
US4628095A (en) Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4321384A (en) Antihypertensive agents
GB2142021A (en) 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS6270359A (ja) ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0050396A1 (en) Coumarin intermediates
US4910195A (en) Dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00021, 930603

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00021, 930603

PUP Patent expired