MXPA03005886A - Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio. - Google Patents

Abstract

Un derivado de amlodipina que tiene la siguiente formula, es util ya sea solo o en combinacion con amlodipina, como un ingrediente farmaceutico en el tratamiento de angina e hipertension: (Ver formula 1).

Description

DERIVADO DE ASPARTATO DE AMLODIPINA COMO ANTAGONISTA DEL CANAL DE CALCIO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto novedoso, a procedimientos para prepararlo y a su uso para el tratamiento de trastornos médicos. Particularmente, la presente invención se refiere a un derivado novedoso de amlodipina .

SUMARIO DE LA INVENCION Los bloqueadores de canal de calcio (antagonistas de calcio) son útiles para tratar condiciones cardiacas, incluyendo angina y/o hipertensión. Se conocen generalmente los derivados de dicarboxilato-dihidropiridina porque poseen una actividad de bloqueo del canal de calcio. Por ejemplo, el documento EP 089 167 y el documento correspondiente EUA 4,572,909 describen una clase de derivados del grupo 2-amino-3 , 5-dicarboxilato dihidropiridina , útiles como bloqueadores del canal de calcio. Estas patentes identifican que uno de los compuestos más preferidos es 2-[ (2-aminoetoxi ) metil ] -4- ( 2-clorof enil ) -3 -etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l , 4-dihidropiridina . Este compuesto, que ahora se conoce comúnmente como amlodipina, tiene la siguiente fórmula: La amlodipina exhibe buena biodisponibilidad y una vida media prolongada en el cuerpo. Aunque en estas patentes se demuestra que una variedad de sales de adición ácidas son convenientes, la sal de maleato se identifica como la sal de adición ácida más preferida. Sin embargo, el producto comercial de amlodipina (NORVASC por Pfizer) usa el besilato del amlodipina (sulfonato de benceno) y no maleato de amlodipina. De hecho, la siguiente patente EP 244 944 y la correspondiente EUA 4,879,303 indican que la sal de besilato proporciona ciertas ventajas sobre las sales conocidas que incluyen buenas propiedades de formulación. Al parecer, el maleato de amlodipina sufrió los problemas de formación de tabletas y de estabilidad, como para provocar un cambio durante el desarrollo a la sal de besilato. (Véase "Review of Original NDA" ("Revisión del ADN original" ADN # 19-787 de 10,10.1990, obtenible de la FDA conforme a la Ley de Libertad de Información) . No se describen públicamente los problemas de estabilidad ni de formación de tabletas en la información disponible de la FDA. La presente invención se refiere al descubrimiento de un derivado novedoso de amlodipina, el uso del mismo, y métodos para fabricarlo. Específicamente, la presente invención provee un compuesto de la siguiente fórmula (1) : (i: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

El compuesto de la fórmula (1) es útil como un bloqueador del canal de calcio y por lo tanto, otros aspectos adicionales de la invención se refieren a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; así como a un método para tratar angina o hipertensión administrando a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Adicionalment e , la presente invención se puede utilizar en combinación con amlodipina como una composición de un ¦ ingrediente farmacéuticamente activo .

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra un 1H-RMN del compuesto producido en el Ejemplo 1. La figura 2 muestra un 13C-RMN del compuesto producido en el Ejemplo 1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El compuesto de la fórmula (1) puede describirse como ácido aspártico de N-(2-{[4-(2 clorofenil) -3- etoxicarbonil ) -5 - (metoxicarbonil ) - 6-metil-1 , 4 -dihidro-2 -piridinil ] metoxi}etilo ) . Se entiende que el compuesto representado por la fórmula (1) puede existir como la forma de ácido libre o como la forma correspondiente del ión zwitteriónico y que mientras ambas formas estén incluidas dentro del significado de la fórmula estructural, por causas de simplicidad, sólo se muestra la forma de ácido libre. Más aún, aunque el compuesto de la fórmula (1) se refiere en singular, debe entenderse que el compuesto puede existir como uno de los diversos enantiómeros debido a la presencia de dos centros quirales; uno en el anillo 1 , 4-dihidropiridina y otro en el sustituyente del amino nitrógeno. Los enantiómeros individuales, así como mezclas de los mismos están todos ellos incluidos como el "compuesto" singular. El compuesto de la fórmula (1) puede estar en forma de una sal y puede ser típicamente una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales incluyen aquellas formadas con un catión de metal como un catión de metal alcalino; aquellas formadas con amoníaco o un compuesto de amina incluyendo compuestos mono-, di-, o tri-alquilamina y compuestos con anillo amina o con un ácido. Más específicamente, las sales de metal incluyen sales de sodio, potasio y litio del compuesto de la fórmula (1) - El amoníaco y las sales de amina incluyen sales hechas con amonio, metilamina, dimetilamina , trietilamina , piridina y amlodipina. Las sales ácidas adecuadas incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, fumárico, tartárico, benzoico, metansulfónico , y ácido bencensul fónico . También pueden formarse sales con los compuestos ambivalentes, tales como aminoácidos, por ejemplo, glicina o alanina. La sal del compuesto de la fórmula (1) puede ser una mono-sal, di-sal o una sal mixta. Las sales preferidas incluyen sales elaboradas con un ácido farmacéuticamente aceptable, especialmente ácido maleico . El compuesto de la fórmula (1) y sus sales son normalmente sólidos a temperatura ambiente y pueden ser cristalinos o amorfos. Las ' formas cristalinas incluyen formas anhidras, formas hidratadas y formas de solvato. El compuesto puede ser aislado y por lo tanto, con una pureza relativamente alta, típicamente con una pureza mayor del 50% en peso, preferiblemente con una pureza mayor del 75% en peso, muy preferiblemente mayor que 90% en peso. Sin embargo, las formas relativamente impuras también se incluyen como formas disueltas. El compuesto de la fórmula (1) se puede obtener haciendo reaccionar amlodipina o una sal de la misma con ácido maleico. La reacción se ilustra a continuación.

En general, la reacción de formación del compuesto de la fórmula (1) puede llevarse a cabo llevando una base libre de amlodipina o una sal de la misma y ácido maleico en contacto estrecho entre los mismos. Sin embargo, si se hace un simple contacto entre amlodipina y ácido maleico bajo condiciones ligeras, tales como las condiciones adecuadas para la formación de una sal de adición ácida, puede dar como resultado velocidades de conversión bajas y rendimientos muy bajos; por lo tanto, no se da ninguna formación por los tiempos de contacto tan reducidos. La reacción esencialmente es una adición Michael y por lo tanto se avanza utilizando condiciones de un pH más elevado, temperatura más elevada y un tiempo de reacción o de contacto más prolongado. De preferencia, la reacción se lleva a cabo en una fase de fusión o en una solución. Una "fase de fusión" significa que se fusiona amlodipina por lo menos momentáneamente, aunque en presencia de ácido maleico. Cuando se lleva a cabo en la solución, la temperatura de preferencia es por lo menos de 60°C, con mayor preferencia de 80°C por lo menos, y típicamente dentro de la escala de 85°C a 110°C. Entre los solventes adecuados para la reacción de adición están los solventes apróticos polares, .por ejemplo N , N-dimetilformamida , los alcoholes como el etanol e isopropanol, los ásteres como el acetato etílico, e hidrocarburos como el tolueno. Normalmente se combinan amlodipina y ácido maleico en proporciones aproximadamente es toiquiométricas , a saber 0.9:1 a 1:0.9. ün método conveniente para llevar a cabo la reacción es fundir maleato de amlodipina. Aunque en efecto el ácido maleico se combina previamente con amlodipina, lo anterior se contempla específicamente como dentro del alcance de la invención. Alternativamente, se pueden combinar la base libre de amlodipina y maleato de amlodipina en un solvente o mezclado en seco y fundido, etc. Para llevar a cabo la reacción. En ciertas modalidades, es deseable utilizar amlodipina en exceso tal como en el caso cuando se desea una mezcla de amlodipina y un compuesto de la fórmula (1) . Como se analizará a mayor detalle en la presente invención posteriormente, se puede utilizar un exceso molar considerable de amlodipina a ácido maleico, por ejemplo, hasta de 50:1, más típicamente hasta 20:1, y generalmente 2:1 a 10:1 de amlodipina a ácido maleico sobre una base molar para formar la mezcla deseada . Se puede preparar la base libre de amlodipina de acuerdo con los procedimientos generalmente delineados en la patente EUA 4,572,909. Otro esquema de síntesis útil para fabricar amlodipina o sus sales, con buenos rendimientos y pureza mediante un intermediario de f talimidoamlodipina que se describe en la solicitud provisional de propiedad común de serie No. 60/258,613, presentada el 29 de diciembre de 2000, cuyo contenido total se incorpora en la presente invención por referencia, y en la solicitud de patente copendiente de propiedad común EUA de serie No. 09/809,351, presentada el 16 de marzo de 2001 y titulada "Process for making amlodipine, Derivatives thereof, and Precursors therefor" ("Procedimiento para fabricar amlodipina, sus derivados y precursores para la misma" cuyo contenido total se incorpora a la presente invención por referencia. El ácido maleico es comercialmente disponible. El compuesto (1) puede aislarse del medio de reacción por los métodos convencionales como evaporación, precipitación, o por extracción y cristalización. De manera similar, el compuesto de la fórmula (1) se puede purificar por medio de recristalización a partir de una solución o suspensión caliente, por ejemplo a la temperatura de reflujo en un solvente apropiado, por ejemplo un áster como el acetato etílico, un alcohol tal como etanol, propan-2-ólico o butari-2 -ólico , o una quetona como acetona. Los enantiómeros pueden separarse por cristalización o cromatografía, opcionalmente en forma de una sal, por ejemplo como la sal con una base ópticamente activa o ácido por los métodos generalmente conocidos en la técnica. El tratamiento del compuesto (1) con una cantidad equivalente de un ácido como ácido maleico opcionalmente seguido por .un paso de aislamiento como precipitación, evaporación o liofilización , produce una sal de adición ácida del compuesto de la fórmula (1) con el ácido. Pueden formarse otras sales del compuesto (1) por medio de reacción con una cantidad equivalente de una .base, como por ejemplo, hidróxido de sodio para formar una sal de sodio o sal di-sódica del compuesto de la fórmula (1) · El compuesto de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables son los bloqueadores del canal de calcio útiles y se pueden utilizar de esa forma para tratar cualquier condición cardiaca que se beneficiaría por la administración de un bloqueador del canal de calcio. Se ha demostrado la actividad de bloqueo del canal de calcio del compuesto de la invención (habilidad para inhibir el movimiento de calcio en una célula) , midiendo el grado de reducción de contracción de un tejido aislado del corazón, inducido por la adición de iones de calcio in vi tro . En particular, el compuesto de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar para tratar o prevenir la hipertensión o angina, administrando una cantidad efectiva a un paciente, que tenga la necesidad del mismo. La forma específica de angina no está particularmente limitada e incluye específicamente pectoris de angina crónica estable y angina vasoespás tica (angina de Prinzmetal) . El compuesto puede ser administrado mediante cualquier vía adecuada, incluyendo oral o parenteralmente . Los "pacientes" cuya intención es ser tratados, incluye a los seres humanos y animales no humanos, especialmente mamíferos no humanos . El compuesto normalmente se administra como parte de una composición farmacéutica. Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica para tratar o prevenir hipertensión o angina que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes pueden incluir ¦ cualquier material inerte o no-activo que se utiliza para elaborar cualquier forma de dosificación farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes en tabletas incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio, celulosa, almidón o lactosa. Las cápsulas como aquéllas hechas de gelatina, pueden contener o incluir el compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en mezcla con otros excipientes . Las formas de dosificación liquida también se incluyen como líquidos orales en forma de mezclas o suspensiones, así como las soluciones inyectables. La composición farmacéutica puede formularse para la administración transdérmica en forma de un parche. Todas las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas pueden contener opcionalmente uno o más de cada uno de lo siguiente excipientes: vehículos, diluyentes, colorantes, saborizantes , lubricantes, agentes solubilizantes , desintegrantes, aglutinantes y conservadores . La composición farmacéutica normalmente se provee en una dosis unitaria. Una dosis unitaria se administra típicamente una o dos veces diariamente, más típicamente una vez al día. En el caso del parche transdérmico , la dosis unitaria (un parche), por lo general se aplica una vez al mes, muy comúnmente por lo menos una vez cada dos semanas, y típicamente una vez a la semana. Una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis unitaria para tratar o prevenir la hipertensión o angina generalmente está dentro de la escala de 0.1 a 100 mg, típicamente de 1 a 100 mg, muy típicamente 1 a 50 mg y normalmente de 1 a 20 mg . En formas sólidas de dosificación oral (tabletas, cápsulas, etc.), la composición farmacéutica típicamente contiene de alrededor de 1, 2.5, 5.0, o 10 mg del compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por simplicidad, todas las cantidades se refieren a la cantidad correspondiente de la base libre que se provee a la composición. Otra modalidad de la invención se refiere al uso de una mezcla del compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La combinación de estos dos agentes farmacéuticamente activos puede formar una composición útil de ingrediente farmacéuticamente activos. Generalmente, la composición de ingrediente farmacéuticamente activo comprende (a) 100 partes en peso de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1000 partes en peso, normalmente de 0.5 a 500 partes en peso, muy típicamente de 2 a 100 partes en peso de un compuesto de la fórmula (1) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La amlodipina de preferencia es en forma de una sal de adición ácida, especialmente la sal de maleato. El compuesto de la fórmula (1) es preferiblemente la base libre o una sal de adición ácida, especialmente la sal de maleato . La mezcla se puede obtener directamente controlando las condiciones de reacción y la duración al formar el compuesto de la fórmula (1); por ejemplo, utilizando temperaturas elevadas, el contacto prolongado, las relaciones apropiadas de ácido maleico a amlodipina, etc. Alternativamente, la composición de ingrediente farmacéuticamente activo se puede formar mezclando el compuesto de amlodipina con el compuesto de la fórmula (1) (o sus respectivas formas de sal, etc.) en la proporción deseada. La composición de ingrediente farmacéuticamente activo se puede utilizar en la misma manera como el compuesto de la fórmula (1) para formar una composición farmacéutica por tratar la hipertensión o angina. Específicamente, dicha composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva de la composición de ingrediente farmacéuticamente activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como se describió previamente. De manera similar, la dosis unitaria contiene entre 0.1 y 100 mg, típicamente de 1 a 100 mg, muy típicamente de 1 a 50 mg tal como de 1 a 20 mg y específicamente, las formas sólidas de dosificación oral (tabletas, cápsulas, etc.) típicamente contienen 1, 2.5, 5.0, ó 10 mg de la composición de ingrediente farmacéuticamente activo. Por simplicidad las cantidades establecidas se refieren al peso correspondiente a la suma de la base libre de amlodipina y el compuesto de la fórmula (1) . La composición de ingrediente farmacéuticamente activo por sí misma o en forma de una composición farmacéutica se puede utilizar para tratar o prevenir la hipertensión o angina administrando una cantidad efectiva a un paciente que tiene la necesidad de dicho tratamiento.

Todas las composiciones farmacéuticas que se describieron anteriormente pueden ser elaboradas mediante métodos y técnicas conocidas. Por ejemplo, las tabletas pueden ser elaboradas mediante granulación en seco/compresión directa o mediante un método clásico de granulación en húmedo. De manera similar, las cápsulas pueden elaborarse mezclando los ingredientes y rellenando la cápsula. Se puede obtener una composición farmacéutica adecuada para la composición de ingrediente farmacéuticamente activo que se describieron anteriormente, con buena estabilidad, seleccionando los excipientes para obtener un pH menor de 7.0, cuando son medidos como una suspensión acuosa al 20 % en peso, y se describe más ampliamente en la solicitud de patente copendiente de propiedad común EüA número de serie 09/809,346, presentada el 16 de marzo de 2001 y titulada , Pharmaceut ical Compositions Comprising Amlodipine Maléate" ("Composiciones Farmacéuticas que Comprenden Maleato de Amlodipina") , cuyo contenido total se incorpora en la presente invención por referencia. Otro uso del aspartato del amlodipina de la fórmula (1) es un estándar de referencia o indicador de referencia para evaluar la pureza de maleato de amlodipina y las composiciones farmacéuticas que comprenden maleato de amlodipina, tal como se describe con mayor detalle en la solicitud de patente de propiedad común EUA, número de serie 09/809,347, presentada el 16 de marzo de 2001, y titulada " Reference Standard For Determining the Purity or Stability of Amlodipine Maléate and Proceses Therefor" ("Estándar de referencia para determinar la pureza o estabilidad del maleato de amlodipina y procedimientos para el mismo") cuyo contenido total se incorpora en la presente invención por referencia. Los siguientes ejemplos ilustran la invención .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se fundieron 16 g de amlodipina y 12 g de maleato de amlodipina en un matraz de 300 mi. Se enfrío la sustancia fundida a temperatura ambiente y se disolvió en 300 mi de dicloro metano. Se extrajo la mezcla con 300 mi de una solución de NaOH al 1 M. Se descartó la capa orgánica y se acidificó la capa acuosa con 55 mi de una solución HC1 al 6 M. Se extrajo la mezcla con 300 mi de diclorometano . Se separaron las capas y se secó la capa orgánica sobre Na2S04. Se evaporó la mezcla hasta secarse y el sólido ceroso resultante se recristalizó con etanol. Se secó el sólido pegajoso en un horno al vacío a 40°C dejando 4.7 g de un producto blanquecino. Rendimiento: 4.7 g (39%) PF: 178°C - 183°C (descompuesto). Pureza: Mayor del 90% Espectro: 1H-RMN Se midió el espectro 1H-RMN a 303.2 K en un Bruker Avance - 400 en dimetil sulfóxido deuterizado a 400 MHz . Está representado en la figura 1. á Asignació 1.12 (t,3H, Ja, ?2=? .0Hz , 3xH-12); 2.36 (s , 3H, 3xH-15 ) ; 2.87 (m, ~2H, 2xH-3 " ) ; 3.24 (m, ~2H, 2xH-9 } ; 3.52 (s,~3H, 3xH-14) ; 3.76 (bs , 2H, 2xH-8 ) ; 4.00 (m, 3H, 2xH-ll+H-2 " ) ; 4.65 (m,2H, 2xH-7 ) ; 5.33 (s, lH,H-4) ; 7.13 (dt , 1H, J3;4=J4;5=1 ¦ 6Hz,J4,.i6=l ¦ 8Hz , H-4 ' ) ; 7.26 (m, 2H,H-3 ' +H-5 ' ) ; 7.37 (d, 1H, J5;s=l ¦ 8Hz,H-6' ) ; 8.61 (s , 1H, NH) .

Espectro 13C-RMN El espectro 13C-RMN se midió a 303.2 k en un Bruker Avance-400 en dimetil sulfóxido deuterizado a 100.6 MHz . Está representado en la figura 2. á asignación a asignación 14 .18 (C-12 ) ; 66. 64, 66.69 (C-7,C-8) ; 18 .33 (C-15) ; 101 .92, 102.40 (C-3, C-5); 35 .77 (C-3") ; 127 .54 (C-5 ' ) ; 36 .85 (C-4) ; 127 .88 (C- ' ) ; 45 .63 , 45.74 (C-9) ; 129 .07 (C-2 ' ) ; 50 .58 (C-14); 131 .11 (C-6 ' ) ; 56 .42 (C-2 " ) ; 166 .43 (C-10) ; 59 .50 (C-ll) ; 167 .28 (C-13 ) ; 170 .55 , 171.49 (C-1" , C-4" ) ; EJEMPLO 2 Una mezcla de maleato de amlodipina y el compuesto de la fórmula 1 Se disolvieron 2.00 g de maleato de amlodipina en 80 mi de 2-propanol a 92 °C. La ¦solución de color clara ligeramente amarilla se sometió a reflujo durante dos minutos y posteriormente, se dejó que enfriara a temperatura ambiente sin agitación. Se formó un sólido y se dejó que la suspensión enfriara a 4°C. Se filtró el sólido y se lavó con 5 mi de 2-propanol frío y se secó al vacío a temperatura ambiente durante una hora . Rendimiento: 1.86 g de una mezcla que comprende el 1% del compuesto de la fórmula (1) y 99% de maleato de amlodipina.

EJEMPLO 3 Composiciones farmacéuticas (tabletas) que contienen el compuesto de la fórmula 1 Por tableta Por tableta de 5mg de 10 mg Compuesto de la fórmula (1) 5.0 mg 10.0 mg (aspartato de amlodipina) Fosfato ácido de calcio 63.0 mg 126.0 mg anhidro Óxido de magnesio 4.0 mg 8.0 mg Celulosa microcris talina 126.0 mg 252.0 mg Glicolato de almidón de sodio 4.0 mg 8.0 mg Estearato de Magnesio 2.0 mg 4.0 mg Total 204.0 mg 408.0 mg Procedimiento de fabricación: - El aspartato de amlodipina se filtra con tamiz a través de una malla de 500 im. - El hidrogenfos fato de calcio anhidro, el óxido, de magnesio, la celulosa microcristalina , el glicolato de almidón de sodio y el estearato de magnesio se filtraron con tamiz a través de una malla de 850 im. - El aspartato de amlodipina, el óxido de magnesio y aproximadamente el 30% de la cantidad de celulosa microcristalina (MCC) se mezclan en un mezclador de caída libre durante 10 minutos aproximadamente a 25 rpm. La cantidad restante de MCC, el hidrogenf osfato de calcio anhidro y el glicolato de almidón de sodio se agregan en donde la combinación se mezcla durante 15 minutos alrededor de 25 rpm . - Se agrega el estearato de magnesio y mezcla en polvo se mezcla durante otros 5 minutos alrededor de 25 rpm. - Se comprimen las tabletas de aspartato amlodipina .

EJEMPLO 4 Composiciones farmacéuticas (tabletas) que contienen el compuesto de la fórmula 1 P ocedimiento de fabricación: - El aspartato de amlodipina se filtra con tamiz a través de una malla de 500 im. - El hidrogenfosfato de calcio anhidro, el óxido de magnesio, la celulosa microcristalina, el glicolato de almidón de sodio y el estearato de magnesio se filtraron con tamiz a través de una malla de 850 im. - El aspartato de amlodi ina , la celulosa microcris talina , el hidrogenfosfato de calcio anhidro y el glicolato de almidón de sodio se transfieren en un mezclador de caída libre y la combinación se mezcla durante 15 minutos aproximadamente a 25 rpm. - Se agrega el estearato de magnesio y la mezcla en polvo se mezcla durante otros 5 minutos a alrededor de 25 rpm. - Se. comprimen las tabletas de aspartato de amlodipina . Habiendo descrito la presente invención, será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica que se pueden realizar o aprender mediante la práctica de esta invención, cambios y modificaciones adicionales en la ejecución real de los conceptos y modalidades que se describen en la presente, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención misma tal como se define en la siguientes reivindicaciones .

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es una sal de metal alcalino, una sal de amina o una sal de adición ácida.

3. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque dicho compuesto es una sal de amina.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque dicha sal de amina es una sal de amlodipina de dicho compuesto.

5. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque dicho compuesto es una sal de maleato.

6. - Una composición farmacéutica para tratar angina o hipertensión que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicho compuesto de la fórmula (1) es en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y dicha composición es en una forma de dosis unitaria .

8. - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de maléate- y dicho compuesto de la fórmula (1) está contenido en una cantidad correspondiente a 0.1 a 100 mg .

9. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 - 8, caracterizada porque dicha composición es en una forma de dosis unitaria y dicho compuesto de la fórmula (1) está contenido en una cantidad correspondiente a 0.1 a 100 mg".

10. - Un procedimiento que comprende: hacer reaccionar amlodipina o una sal de la misma con ácido maleico para formar un compuesto de la fórmula (1) o una sal del mismo.

11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque dicho paso de reacción se lleva .a cabo a una temperatura mayor de 60°C.

12. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque dicho paso de reacción se lleva a cabo a un pH mayor que 7.

13. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 - 12, caracterizado porque dicho paso de reacción se lleva a cabo en una fase de fusión.

14. - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 10-12, caracterizado porque dicho paso de reacción se lleva a cabo en un solvente.

15. - Un procedimiento para tratar o evitar angina o hipertensión, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto/composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, a un paciente que lo requiera.

16. - Una composición de ingrediente farmacéuticamente activo que comprende una mezcla de amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un compuesto de la fórmula (1) . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, carac erizada porque dicha composición comprende 100 partes en peso de dicha amlodipina y de 0.1 a 1000 partes en peso de dicho compuesto de la fórmula (1) .

18. - La composición de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque dicha composición comprende dicho compuesto de la fórmula (1) en una cantidad de 0.5 a 500 partes en peso .

19. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-18, caracterizada porque dicha composición comprende 100 partes de maleato de amlodipina y de 2 a 100 partes de dicho compuesto de la fórmula (1) o la sal de maleato del mismo .

20. - Una composición farmacéutica para tratar o evitar angina o hipertensión, que comprende una cantidad efectiva de la composición de ingrediente farmacéuticamente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-19 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. - La composición farmacéutica de conformidad con la rei indicación 20, caracterizada porque dicha composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria.

22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque dicha cantidad efectiva de dicha composición de ingrediente farmacéuticamente activo se encuentra dentro de la escala de 1 a 20 mg.

23. - Un procedimiento para tratar o evitar angina o hipertensión, que comprende administrar a un paciente que así lo requiera, una cantidad efectiva de una composición de ingrediente farmacéuticamente activo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-19 y/o una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20-22.