KR20020040900A

KR20020040900A - 제약 제제로서의 바이시클릭 아미노산

Info

Publication number: KR20020040900A
Application number: KR1020027005036A
Authority: KR
Inventors: 저스틴 스티븐 브라이언스; 데이비드 클리브 블래이크모어; 사이먼 오스본; 쟝-마리 레스뵈르
Original assignee: 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인; 워너-램버트 캄파니
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-17
Publication date: 2002-05-30
Anticipated expiration: 2020-10-17
Also published as: IL149143A; HRP20040709A2; ATE293590T1; CU23112A3; ECSP045393A; BR0014972A; GT200000183AA; NO20021780L; JP3744928B2; IL164060A0; SK5232002A3; BG108860A; HK1049826A1; EA200200293A1; HUP0203325A3; BR0014972B1; UA72931C2; PA8505201A1; NO20021780D0; DOP2000000083A

Abstract

본 발명의 화합물은 간질, 실신 발작, 운동 저하증, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울, 불안, 공황, 통증, 관절염, 신경병리적 장애 및 수면 장애를 치료하는데 유용한 바이시클릭 아미노산이다. 최종 생성물 및 제조 방법에 있어서 유용한 중간체의 제조 방법이 포함된다. 1 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물이 또한 포함된다.

Description

제약 제제로서의 바이시클릭 아미노산{BICYCLIC AMINO ACIDS AS PHARMACEUTICAL AGENTS}

하기 화학식의 화합물 (여기서 R₁은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고 n은 4, 5 또는 6임)은 미국 특허 제4,024,175호 및 그의 분할 출원인 미국 특허 제4,087,544호에 의해 공지되었다.

개시된 용도는 티오세미카바지드에 의해 유도되는 경련의 방지 효과; 카르디아졸 경련; 뇌 질환, 간질, 실신 발작, 운동저하증 및 두개골 외상에 대한 예방 작용 및 뇌 기능 개선이다. 이 화합물은 노인 환자에게 유용하다. 그 특허는 본원에 참증으로 삽입되었다.

발명의 요약

본 발명은 일련의 신규 바이시클릭 아미노산, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그 아미노산의 프로드럭에 관한 것이다.

화합물은 하기의 화학식을 갖는다:

여기서 n은 1 내지 4의 정수, 여기에는 입체중심이 있고, 각 중심은 각각 R 또는 S일 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 상기 화학식 I-IV의 화합물이고, 여기서 n은 2 내지 4의 정수이다.

다른 바람직한 화합물은 상기 화학식 I의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은

(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산;

(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산;

(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산;

(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산;

(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산; 및

(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산이다.

다른 바람직한 화합물은

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7α,9α)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,3β,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7α,9β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((3αR,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αR,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((2R,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2R,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

(1S,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((3αR,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αR,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((2R,4αR,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αS,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산, 및

((2R,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산으로부터 선택되는 것이다.

본 발명의 화합물은 다양한 장애을 치료하는데 유용하다. 장애는 간질, 실신 발작, 운동저하, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울, 불안, 공황, 통증, 신경병리적 장애 및 수면 장애를 포함한다.

최종 생성물의 제조에 유용한 중간체도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 화합물, 그의 프로드럭 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 I-IV에서 상기에 정의한 바와 같다.

본 발명에는 치료적으로 유효량의 상기 화학식 I-VIII의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 포함된다.

간질, 실신 발작, 운동 저하, 두개골 장애, 신경퇴행성 장애, 우울, 불안, 공황, 통증, 신경병리적 장애, 수면 장애 및 생리전 증후군의 치료제로서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법은 본 발명의 일부분이다.

아미노산은 양쪽성이므로, R이 수소일 때 약물학적으로 적합성인 염은 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 숙신산 및 아스코르브산과 같은 적절한 무기 또는 유기산의 염이 될 수 있다. 상응하는 수산화물 또는 탄산염으로부터 출발하여, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과의 염이 형성된다. 4급 암모늄 이온, 예를 들면 테트라메틸-암모늄 이온과의 염도 또한 제조될 수 있다.

화합물 I-VIII의 프로드럭은 본 발명의 범위에 포함된다. 아미노아실-글리콜산 및 -락트산 에스테르은 아미노산의 프로드럭으로 알려져 있다 (Wermuth C.G.,Chemistry and Industry, 1980: 433-435). 아미노산의 카르보닐기는 공지의 방법에 의해 에스테르화될 수 있다. 프로드럭과 소프트 드럭은 당해 기술 분야에 공지되어 있다 (Palomino E.,Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361- 368). 상기의인용문헌 둘은 본원에 인용참증으로 삽입되었다.

경구 투여된 약물의 효능은 점막 상피를 통한 약물의 효과적인 이송 및 장간 순환에 있어서 약물의 안정성에 의존한다. 비경구 투여 후에 효과적이지만 경구로는 덜 효과적인 약물, 또는 혈장 반감기가 너무 짧다고 생각되는 약물은 프로드럭의 형태로 화학적으로 변형될 수 있다.

프로드럭은 화학적으로 변형되고 그의 작용 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만, 1 이상의 효소 또는 다른 생체내 과정에 의해 원래의 생리활성 형태로 분해되거나 변형될 수 있는 약물이다.

이렇게 화학적으로 변형된 약물, 또는 프로드럭은 원래의 약물과 다른 약동학적 특성을 갖고 있어, 점막 상피를 통한 용이한 흡수, 우수한 염의 형성 및(또는) 용해성, 체내 안정성의 향상 (예를 들면, 혈장 반감기의 증가)을 가능하게 해야 한다. 이러한 화학적 변형은

1) 예를 들면, 에스테라제 또는 리파아제에 의해 절단될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체. 에스테르 유도체에 있어서는, 에스테르는 약물 분자의 카르복실산 부분으로부터 공지의 방법에 의해 유도된다. 아미드 유도체에 있어서는, 아미드는 약물 분자의 카르복실산 부분 또는 아민 부분으로부터 공지의 방법에 의해 유도된다.

2) 특이 또는 비특이 단백분해효소에 의해 인식될 수 있는 펩티드. 펩티드는 약물 분자의 아민 또는 카르복실산 부분과 함께 아미드 결합 형성을 통해 공지의 방법으로 약물 분자에 결합될 수 있다.

3) 프로드럭 형태 또는 변형된 프로드럭 형태의 멤브레인 선택을 통해 작용 부위에 축적되는 유도체,

4) 1 내지 3의 임의의 조합.

동물 실험에서 최근 연구에 의해 어떤 약물의 경구 흡수는 "소프트" 4급 염의 제조에 의해 증가될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그 4급 염은 정상의 4급 염, 예를 들면 R-N⁺(CH₃)₃와 달리 가수분해되어 활성 약물을 방출할 수 있기 때문에 "소프트" 4급 염이라고 불려진다.

"소프트" 4급 염은 염기성 약물 또는 그의 염과 비교할 때 유용한 물리적 성질을 갖는다. 다른 염, 예를 들면 염산염에 비하여 수용성이 증가될 수 있지만, 더 중요한 것은 장으로부터 약물의 흡수가 증가될 수 있다는 것이다. 흡수의 증가는 아마도 "소프트" 4급 염이 계면활성제 성질을 갖고 담즙산 등과 장 상피를 더욱 효과적으로 통과할 수 있는 비이온화된 이온 쌍 및 미셀을 형성할 수 있다는 사실에 기인할 것이다. 프로드럭은 흡수된 후에 원래의 활성 약물을 방출하면서 급속하게 가수분해된다.

본 발명의 어떤 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함되게 된다.

본 발명의 화합물의 어떤 것은 1 이상의 키랄 중심을 갖고 각 중심은 R(D) 또는 S(L) 배위로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상 이성질체 및 에피머 형태 및 그들의 적절한 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 실시예 2의 화합물은 모든 가능한 4 개의 입체이성질체의 혼합물이다. 실시예 6의 화합물은 이성질체 중의 하나이다. 시클로헥산 고리 탄소 중심의 배위는 배위가 정의될 수 있는 이 화합물에서 R 또는 S일 수 있다.

[³H]가바펜틴 및 돼지 뇌 조직으로부터 유래한 α₂δ서브유닛을 사용한 방사성리간드 부착 시험이 사용되었다 (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel,"J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776).

상기 표 1은 본 발명의 화합물의 α₂δ서브유닛에의 부착 친화도를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 간질과 같은 이러한 장애의 치료에 효과적인 시판 약물인 뉴론틴 (Neurontin)(등록상표)에 비교된다. 뉴론틴(등록상표)은 하기 구조

의 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산이다.

가바펜틴 (뉴론틴)(등록상표)은 이 시험에서 약 0.10 내지 0.12 μM이다. 본 발명의 화합물은, 그러므로, 가바펜틴에 필적하는 약물학적 활성을 나타내는 것으로 기대된다. 예를 들면, 경련, 불안 및 통증의 치료제로서이다.

본 발명은 또한 신경퇴행성 장애에 대한 약제로서 유사성 화합물의 치료 용도와 관련된다.

이러한 신경퇴행성 질환은, 예를 들면, 알츠하이머 병, 헌팅턴씨 병, 파킨슨씨 병 및 근위축성 측삭 경화증이다.

본 발명은 또한 급성 뇌 손상에 의한 신경 퇴행성 장애를 치료하는 것을 포함한다. 이는 졸중, 두부 외상 및 질식을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

졸중은 뇌 혈관 질환으로 불리고 뇌 혈관 발작 (cerebral vascular incident, CVA)이라고 불릴 수도 있으며 급성 혈전색전성 졸중을 포함한다. 졸중은 병소 및 전신의 허혈을 포함한다. 또한 일시적 뇌 허혈성 발작 및 뇌 허혈에 수반되는 다른 뇌 혈관 문제를 포함한다. 특히 경동맥 내막 절제술 또는 일반적으로 다른 뇌혈관 또는 혈관의 외과적 수술, 또는 뇌 혈관 조영술을 포함하는 진단적 혈관 수술 등을 받은 환자를 포함한다.

다른 우발증상은 두부 외상, 척수 외상, 또는 일반적 산소결핍증, 저산소증, 저혈당, 저혈압으로 인한 손상 및 색전, 과융합 (hyperfusion) 및 저산소증으로 인한 수술 중 나타나는 유사한 손상이다.

본 발명은, 일정 범위의 우발증상, 예를 들면 심장 우회술 중, 두개 내의 출혈의 우발증상, 분만시의 질식, 심장 정지 및 간질 지속상태에 유용할 것이다.

통증은 급성 및 만성 통증을 말한다.

급성 통증은 보통 단기간이고 교감신경계의 활동 항진과 연관되어 있다. 수술후 통증 및 이질통이 예이다.

만성 통증은 보통 3 내지 6 개월 지속되는 통증으로 정의되고 체인성 통증 및 심인성 통증을 포함한다. 다른 통증은 침해수용성이다.

또 다른 통증은 말초 감각 신경의 감염 또는 손상에 의해 발생한다. 이는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 당뇨병, 작열통, 신경총 결출, 신경종, 사지 절단 및 혈관염으로부터 오는 통증을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 신경병증성 통증은 또한 만성 알콜중독, 사람 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증 또는 다른 비타민 결핍증으로부터 오는 신경 손상에 의해 유발 된다. 신경병증성 통증은 신경 손상에 의해 유발되는 통증, 예를 들면 당뇨병 환자가 겪는 통증을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

심인성 통증은 하배부 통증, 비정형 안면 통증 및 만성 두통과 같은 기질성 기원 없이 발생하는 것이다.

다른 형태의 통증은 염증성 통증, 골관절염 통증, 삼차 신경통, 암성 통증, 당뇨병성 신경병증, 하지 불안 증후군, 급성 포진성 및 포진후 신경통, 작열통, 상완 신경총 결출, 후두 신경통, 통풍, 환지, 화상 및 다른 형태의 신경통, 신경병증성 및 특발성 통증 증후군이다.

숙련된 의사는 본 발명의 방법에 의한 투여를 하기에 적절한, 환자가 예를 들면 졸중의 위험이 있거나 걸리기 쉬운 상황 및 졸중에 걸린 상황을 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 우울증의 치료에 유용하다고 기대된다. 우울증은 기질성 질환의 결과이거나, 개인적 상실과 연관된 스트레스에 속발되거나, 또는 기원에 있어서 특발성일 수 있다. 어떤 형태의 우울증은 가족성 발생의 강한 경향이 있고 이는 적어도 어떤 형태의 우울증에 있어서는 역학적 원인이 있음을 암시한다. 우울증의 진단은 주로 환자의 기분에 있어서 변화를 정량함으로써 이루어진다. 이러한 기분의 평가는 일반적으로 해밀톤 우울 등급 기준 (Hamilton Depression Rating Scale) 또는 간단한 정신의학 등급 기준 (Brief Psychiatric Rating Scale)과 같은 승인된 등급 기준을 사용하여 의사에 의해 수행되거나 또는 신경정신학자에 의해 정량된다. 불면증, 집중 곤란증, 원기 결핍, 무가치하다는 느낌 및 죄책감과 같은 우울증을 갖는 환자에 있어서 기분 변화의 정도를 측정하고 정량하기 위하여 많은 다른 기준이 개발되었다. 우울증의 진단 및 모든 정신의학적 진단을 위한 표준은 미국 정신의학 협회 (American Psychiatric Association)에 의해 1994년에 출판된 DSM-IV-R 지침서로 불리는 정신 장애의 진단 및 통계 지침서 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (4판)에 수집되어 있다.

GABA는 중추신경계에 있어서 억제성 신경전달 물질이다. 억제의 일반적 경우에서, GABA-유사약은 뇌 기능을 감소 또는 억제하고 그럼으로써 기능을 늦추고 기분을 저하시켜 우울증으로 유도하는 것으로 보인다.

본 발명의 화합물은 시냅스 결합부에서 새로 만들어진 GABA를 증가시켜 항경련 효과를 낼 수 있다. 가바펜틴이 정말로 시냅스 결합부에서 GABA의 수준 또는 GABA의 효능을 증가시킨다면, 가바펜틴은 GABA-유사약으로 분류될 수 있고 뇌 기능을 저하 또는 억제하고 그럼으로써 기능을 늦추고 기분을 저하시켜 우울증으로 유도할 것이다.

GABA 효능제 또는 GABA-유사약이 기분을 상승시킴으로써 정 반대 방향으로 작용하여 항우울제일 수 있다는 사실은, 지금까지 GABA 활성에 대한 일반적 견해와는 다른 새로운 개념이다.

본 발명의 화합물은 또한 표준 약물학적 절차에 의해 증명된 대로 불안 및 공황의 치료에 유용하다고 기대된다.

재료 및 방법

카라게닌-유도된 통각과민

진통측정기 (analgesimeter)를 사용한 랫트 발 압력 시험에서 침해수용 압력 역치를 측정하였다 (Randall-Selitto method: Randall L.O. and Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue,"Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409-419). 시험일 전에 수컷 스프라그-덜리 (Sprague-Dawley) 랫트 (70-90 g)를 이 장치에서 훈련시켰다. 각 랫트의 뒷발에 압력을 점층적으로 가하였고 발 위축을 유발하는데 요구되는 압력 (g)으로서 침해수용 역치를 측정하였다. 발에 조직 손상을 예방하기 위하여 250 g의 컷오프 포인트를 사용하였다. 시험일에, 2 내지 3 회의 기준선 측정을 한 후, 동물에게 발바닥내 주사에 의해 100μL의 2% 카라게닌을 오른쪽 뒷발 내로 투여하였다. 동물이 통각과민을 나타내고 있는 것을 분명히 하기 위하여 카라게닌 투여 3 시간 후 침해수용 역치를 다시 측정하였다. 동물에게 가바펜틴 (3-300 mg, 피하), 몰핀 (3 mg/kg, 피하) 또는 식염수를 카라게닌 투여 3.5 시간 후에 투여하였고 침해수용 역치를 카라게닌 투여 후 4, 4.5 및 5 시간에 측정하였다.

(R)-2-아자-스피로[4.5]데칸-4-카르복실산 염산염을 상기 카라게난 유도된 통각과민 모델에 시험하였다. 화합물은 경구로 30 mg/kg으로 투여되었고, 투여 1 시간 후에 최대 가능 효과 (MPE)의 퍼센트는 53%를 나타냈다. 투여 2 시간 후에는, 단지 MPE는 4.6%였다.

세미카바지드-유도된 긴장성 발작

마우스에서의 긴장성 발작은 세미카바지드 (750 mg/kg)의 피하 투여에 의해 유도된다. 앞발의 긴장성 신전반사에 대한 잠복기를 관찰하였다. 세미카바지드투여 후 2 시간 내에 경련을 일으키지 않은 모든 마우스는 보호되는 것으로 여겨지고 120 분의 최대 잠복 점수를 주었다.

동물

수컷 후디드 리스터 (Nooded Lister) 랫트 (200-250 g)는 인터파우나 (Interfauna) (Huntingdon, UK)로부터, 수컷 TO 마우스 (20-25 g)는 반틴 앤드 킹만 (Bantin and Kingman) (Hull, UK)으로부터 공급받았다. 모든 설치류는 6 마리의 군으로 수용되었다. 맨체스터 대학교 의과 대학 (Manchester University Medical School) (Manchester, UK)에서 길러진 280 내지 360 g의 무게의 10 마리의 커먼 마르모세트 (Common Marmosets) (Callithrix Jacchus)는 쌍으로 수용하였다. 모든 동물은 12 시간의 명/암 주기 (7.00 시에 점등) 하에서 수용하였고 먹이와 물을 무제한으로 공급하였다.

약물 투여

약물은 랫트 및 마르모세트에 대해서는 1 mL/kg 및 마우스에 대해서는 10 mL/kg의 부피로 시험 40 분 전에 복강내 (IP) 또는 피하 (SC) 투여하였다.

마우스 명/암 상자

이 기구는 벽 위로 20 cm 확장된 칸막이로 작은 부분(2/5) 및 큰 부분(3/5)으로 나눈, 세로 45 cm, 가로 27 cm, 높이 27 cm의 위가 열린 상자이다 (Costall B., et al.,"Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety,"Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777-785).

칸막이의 중앙에 바닥 높이에 7.5 x 7.5 cm의 통로가 있다. 작은 부분은 검게 큰 부분은 희게 칠한다. 흰 부분을 60-W의 텅스텐 전구로 조사한다. 실험실은 적색 등으로 조사한다. 각 마우스는 흰 지역의 중앙에 위치시키고 5 분 동안 새로운 환경을 탐사하게 한다. 조사된 부분에서 보낸 시간을 측정한다 (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice,"Neuropharmacol., 1989; 28: 901-905).

랫트 고가 X-미로

표준 고가 X-미로 (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior,"Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5)는 전에 기재한 바와 같이 (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety,"Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P) 자동화되었다. 동물을 개방 암 (arm) 중의 하나로 향하게 X-미로의 중앙에 위치시킨다. 불안 완화 효과를 측정하기 위하여 5 분의 시험 기간 동안 개방 암의 끝 반 부분에의 출입 및 거기서 보낸 시간을 측정하였다 (Costall, et al.,"Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat,"Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312p).

마르모세트 사람 위협 시험

위협 자극 (마르모세트 케이지로부터 약 0.5 m 떨어져 서서 마르모세트의 눈을 응시하고 있는 사람)에 대하여 동물에 의하여 보여지는 체위의 총수를 2 분의 시험 기간 동안 기록하였다. 득점되는 체위는 가는 눈 응시 (slit stare), 꼬리자세, 케이지/횃대의 냄새 마크, 입모, 후퇴 및 등의 구부림이다. 각 동물은 시험일에 약물의 투여 전후로 위협 자극에 두 번 노출된다. 두 점수 사이의 차이는 일차원 분산 분석을 거쳐 던네트 t-테스트를 사용하여 분석된다. 모든 약물 투여는 첫번째 (대조) 위협의 2 시간 이상 후에 피하로 수행된다. 각 화합물에 대한 전처리 시간은 40 분이다.

랫트 갈등 시험

랫트를 작동하는 방에서 먹이 보상을 받기 위해 지렛대를 누르도록 훈련시킨다. 일정은 30 초의 가변 간격으로 방의 점등에 의해 신호되는 4 분의 벌받지 않는 기간 네번 및 5의 고정된 비율로 방의 소등에 의해 신호되는 3 분의 벌받는 기간 세번 (먹이 운반에 수반되는 발충격에 의함)의 교대로 이루어진다. 발충격의 정도는 각각의 랫트가 벌받지 않는 반응에 비하여 반응의 약 80% 내지 90% 억제를 얻도록 조정된다. 랫트는 훈련일에 식염수 부형제를 받는다.

항경련 효능의 DBA2 마우스 모델

모든 실험절차는 실험 동물의 보호 및 사용에 관한 NIH 안내서 (NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 따라 파크-데이비스 동물 사용 협회 (Parke-Davis Animal Use Commitee)에 의해 승인된 프로토콜 하에 수행되었다. 3 내지 4주령의 수컷 DBA/2 마우스를 잭슨 래버러토리 (Jackson Laboratories) (Bar Harbour, Maine 소재)로부터 공급받았다. 항경련 시험 바로 전에, 마우스를 4 제곱 인치의 철망 위에 위치시키고, 강철 막대에 매달았다. 판을 천천히 180°로 뒤집고 마우스를 30 초간 관찰한다. 철망으로부터 떨어지는 모든 마우스를 운동실조로 평가한다 (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B.,"A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice,"Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6(3): 351-3). 마우스를 폐쇄된 아크릴 플라스틱 방 (높이 21 cm, 직경 약 30 cm)에 넣고 위 뚜껑의 중앙에 고-주파 스피커 (직경 4 cm)를 장치한다. 음성 신호 발생기 (Protek model B-810)를 사용하여 8 kHz와 16 kHz 사이 주파수 내에서 직선적으로 움직이는 연속적인 사인 톤을 10 msec 마다 한번씩 발생시킨다. 자극 중의 평균 음압 수준 (SPL)은 방의 바닥에서 약 100 dB이었다. 마우스를 방 내에 위치시키고 1 분 동안 순응시켰다. 부형제 처리 군에서 DBA/2 마우스는 음 자극 (긴장성 신전반사가 일어날 때까지, 또는 최대 60 초간 적용함)에 대하여 거칠게 뛴 후 간대성 발작, 이후의 긴장성 신전 반사, 마지막으로 호흡 정지 및 80 % 이상의 마우스의 사망의 순서로 이루어지는 특징적인 발작 순서로 반응했다. 부형제 처리한 마우스에서는, 마지막으로 호흡 정지에 이르는 발작의 전체 순서가 약 15 내지 20 초 걸린다. 약물-처리 및 부형제-처리 마우스에서 모든 발작 단계의 발생을 기록하였고, 긴장성 발작의 발생을 프로빗 (probit) 분석에 의하여 항경련 ED₅₀값을 계산하기 위하여 사용했다 (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments,"J. Pharmacol., 1949; 96: 99-113). 마우스는 각 용량에서 시험하기 위하여 단 한번 사용되었다. DBA/2 마우스의 군 (용량당 n = 5-10)에 대해 약물의 경구 투여 2 시간 (미리 측정된 최대 효과 시간) 후에 음-유도 발작 반응을 시험하였다. 본 연구의 모든 약물은 증류수에 녹였고 체중당 10 mL/kg의 부피로 경구 섭식에 의해 투여되었다. 불용성 화합물은 1% 카르복시메토셀룰로오스에 현탁시킨다. 용량은 활성 약물 부분의 중량으로서 표현된다.

본 발명의 화합물은 또한 통증 및 공포 장애의 치료에 유용하다고 기대된다 (Am. J. Pain Manag., 1995; 5: 7-9).

본 발명의 화합물은 또한 조증성, 급성 또는 만성, 단일 상승, 또는 재발성 우울증의 증상 치료에 유용하다고 기대된다. 또한 양극성 장애를 예방 및(또는) 치료하는데 유용하다고 기대된다 (미국 특허 제5,510,381호).

본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투약 형태로 제조 및 투약될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사에 의해, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해, 예를 들면 비강내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 다음의 투약 형태가 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화제로 또한 작용할 수 있는 1 이상의 물질이 될 수 있다.

산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물 중에 있는 미분된 고체이다.

정제에서, 활성 성분은 적당한 비율에서 필요한 부착 성질을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다.

산제 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 퍼센트의 활성 성분을 함유한다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점의 왁스, 코코아 버터 등이다. "제조"라는 용어는 활성 성분이 다른 담체의 유 또는 무 상태에서 담체에 의해 둘러 싸여 그것과 결합되는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 재료와 함께 활성 화합물을 조제하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태로서 사용될 수 있다.

좌제를 제조하기 위하여는, 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점의 왁스를 먼저 녹이고 교반에 의하여 활성 성분을 그 속에 균질하게 분산시킨다. 녹은 균질한 혼합물을 그후 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜서 응고시킨다.

액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유액을 포함하고 예를 들면, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액이다. 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 내에서 용액으로 조제될 수 있다.

경구용에 적합한 수용성 용액은 활성 성분을 물 중에 녹이고 원한다면 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 점증제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

경구용에 적합한 수용성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지의 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 만들어질 수 있다.

사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 만들어진 고체 형태 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유액을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 점증제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 소포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플에 담긴 산제와 같은 분리된 양의 제제를 포함하는 포장의 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지제 그 자체이거나, 포장된 형태인 이들 중 적절한 수의 어느 것일 수 있다.

단위 투여 제제에서 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 용도 및 효력에 따라 0.1 mg 내지 1 g으로 조정되거나 다양화될 수 있다. 의학적 용도에서 약물은 하루에 세 번씩, 예를 들면 100 또는 300 mg의 캡슐로서 투여될 수 있다. 조성물은, 원한다면, 양립가능한 다른 치료제를 또한 함유할 수 있다.

치료적 용도에서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 하루에 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 초기 용량으로 투여된다. 약 0.01 mg 내지 약 100mg/kg의 1일 용량 범위가 바람직하다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료될 상태의 심각성 및 사용되는 화합물에 의존하여 변경될 수 있다. 특정 상황에 있어서 적절한 용량의 결정은 당해 기술 분야의 기술 범위 내에 속한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 소용량에서 시작된다. 그 후부터, 용량은 그 상황 하에서 최적 효과에 이를 때까지 소폭으로 증가된다. 편리하게는, 1일 총 용량은, 원한다면, 1일 동안 부분으로 나누어 투여될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 예시이고 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

(±)-(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염

단계 (i)

수소화 나트륨 (0.11 mg, 2.7 mmol)을 THF (5 mL)와 함께 아르곤 하, 0℃에서 교반하였다. 트리에틸포스포노아세테이트 (0.5 mL)를 적가하고 용액을 10 분동안 교반하였다. THF (5 mL) 중의 케톤 (0.37 g, 7.7 mmol)을 교반하면서 적가하고 실온으로 가온되게 하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 물 (80 mL) 및 디에틸 에테르 (3 ×20 mL) 사이에 분리시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 오일을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAC 19:1)를 통해 정제하였다. 무색 오일로서 0.34 g (62%)의 에스테르를 얻었다:

¹H NMR (CDCl₃) (400 MHz): 1.05-1.29 (9H, m, 고리 양성자 + CH₃), 1.76-1.78 (2H, m, 고리 양성자), 1.87-1.97 (2H, m, 고리 양성자), 2.0-2.16 (2H, m, 고리 양성자), 2.51-2.56 (1H, dd,J= 5.7, 27.5 Hz, 고리 양성자), 3.12-3.18 (1H, dd,J= 5.4, 18.8 Hz, 고리 양성자), 4.12-4.20 (2H, m, CH₂), 5.77 (1H, s, CH).

MS (ES⁺) m/e 209 [M + H]⁺100%.

단계 (ii)

에스테르 (0.34 g, 1.63 mmol)를 아르곤 하에서 교반하면서 THF (5 mL)에 용해시켰다. 니트로메탄 (0.25 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. TBAF (2.3 mL)를 뜨거운 용액에 1 시간에 걸쳐 적가하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl 및 디에틸 에테르 사이에 분배하고, 디에틸 에테르 층을 염수로 세척하였다. 진공하에서 용매를 제거하여 황색 오일을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAC, 19: 1)를 통해 정제하여, 무색 오일로서 0.264 g (60%)의 생성물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) (400 MHz): δ0.97-1.30 (11H, m, 고리 양성자 + CH₃), 1.73-1.95 (6H, m, 2 ×CH + 4 고리 양성자), 2.5 (1H, d,J= 16.6 Hz, CH₂CO₂Et), 2.7 (1H, d,J= 16.6 Hz, CH₂CO₂Et), 4.12-4.18 (2H, m CH₂), 4.49-4.51 (1H, d,J= 11.5 Hz, CH₂NO₂), 4.73-4.75 (1H, d,J= 11.5 Hz, CH₂NO₂).

단계 (iii)

니트로에스테르 (0.24 g, 0.9 mmol)를 니켈 스폰지와 함께 메탄올에 용해시켰다. 반응물을 50 psi, 30℃에서 15 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 황색 고체로서 0.18 g (85%)의 생성물을 얻었다. 이 생성물은 락탐 및 아미노 에스테르의 혼합물이었다.

단계 (iv)

아미노 에스테르를 6N HCl (5 mL) 및 디옥산 (2.5 mL)으로 취하고, 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 디클로로메탄 (3 ×5 mL)으로 세척하고, 수용성 분획을 진공하에서 증발시켜 무색 고체로서 0.196 g (99%)의 생성물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO) (400 MHz): δ0.86-1.04 (2H, m), 1.08-1.17 (6H, m), 1.60-1.78 (6H, m), 2.35-2.39 (1H, d,J= 16 Hz, CH₂CO₂H), 2.46 (1H, m, CH₂CO₂H), 2.83-2.87 (1H, d,J= 13 Hz, CH₂NH₂), 2.97-3.00 (1H, d,J= 13 Hz, CH₂NH₂), 7.91 (2H, bs, NH₂).

MS (ES⁺) m/e 212 [M + H]⁺100%.

HPLC, 프로디지 (Prodigy) C18 컬럼, 5% 메탄올/아세토니트릴.

체류 시간 = 3.00 분, 및 99%의 순도.

실시예 2

(±)-(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산 염산염

단계 (i)

수소화 나트륨 (0.6 g, 14.5 mmol)을 THF (50 mL)와 함께 아르곤 하, 0℃에서 교반하였다. 트리에틸포스포노아세테이트 (2.9 mL)를 적가하고 용액을 10 분간 교반하였다. THF (10 mL) 중의 케톤 (1.8 g, 14.5 mmol)을 교반하면서 적가하고 실온으로 가온되게 하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 물 (250 mL) 및 디에틸 에테르 (3 ×50 mL) 사이에 분리하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 오일을얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 19:1)로 정제하여 무색 오일로서 1.95 g (69%)의 에스테르를 얻었다:

¹H NMR (CDCl₃) (400 MHz): δ1.14-1.19 (2H, m, CH₂), 1.25-1.29 (3H, m, CH₃), 1.55-1.79 (4H, m, 2 ×CH₂), 2.03-2.10 (4H, m, 2 ×CH₂), 2.45-2.55 (1H, dd, CH), 3.05-3.15 (1H, dd, CH), 4.12-4.17 (2H, q,J= 7.3, 14.4 Hz, COCH₂), 5.76 (1H, m, CH).

단계 (ii)

에스테르 (1.9 g, 10 mmol)를 아르곤 하에서 교반하면서 THF (15 mL)에 용해시켰다. 니트로메탄 (1.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. TBAF (14 mL)를 뜨거운 용액에 1 시간에 걸쳐 적가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl 및 디에틸 에테르 사이에 분리한 후 에테르 층을 염수로 세척하였다. 디에틸 에테르를 진공하에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAC, 19:1)로 정제하여 무색 오일로서 1.59 g (64%)의 생성물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) (400 MHz): δ1.14-1.31 (7H, m, CH₃+ 고리 양성자), 1.64-1.72 (5H, m, 고리 양성자), 1.03-1.09 (1H, m, 고리 양성자), 2.00-2.05 (2H, m, 고리 양성자), 2.57-2.61 (1H, d,J= 16.4 Hz, CH₂CO₂Et), 2.71-2.75 (1H, d,J= 16.4Hz, CH₂CO₂Et), 4.12-4.18 (2H, q,J= 7.1, 14.2 Hz, OCH₂CH₃), 4.56-4.59 (1H, d,J= 11.5 Hz, CH₂N0₂), 4.77-4.80 (1H, d,J= 11.5 Hz, CH₂N0₂).

IR (neat) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm^-1.

단계 (iii)

니트로에스테르 (1.59 g, 5.9 mmol)를 니켈 스폰지와 함께 메탄올 (40 mL)에 용해시켰다. 반응물을 50 psi, 30℃에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 회백색 고체로서 1.08 g (97%)의 생성물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) (400 MHz): δ1.08-1.11 (2H, m, 고리 양성자), 1.23-1.28 (2H, m, 고리 양성자), 1.62-1.68 (4H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m, CH₂CO), 3.29-3.30 (2H, M, CH₂NH), 5.45 (1H, bs, NH).

MS (ES⁺) m/e 180 [M + H]⁺3%, 359 [2M + H]⁺21%, 381 [2M + Na]⁺100%.

단계 (iv)

락탐을 6N HCl (20 mL) 및 디옥산 (8 mL)으로 취하고, 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 디클로로메탄 (3 ×10 mL)으로 세척하고, 수용성 분획을 진공하에서 증발시켜 무색 고체로서 0.65 g (84%)의 생성물을 얻었다.

¹H NMR (DMSO) (400 MHz): δ1.0-1.18 (4H, m, 고리 양성자), 1.52-1.72 (6H, m, 고리 양성자), 1.95-2.02 (2H, m, 고리 양성자), 2.33-2.67 (2H, m, CH₂CO₂H), 2.90-2.94 (1H, d,J= 12.9 Hz, CH₂NH₂), 3.00-3.03 (1H, d,J= 12.7 Hz, CH₂NH₂), 7.94 (2H, bs, NH₂).

MS (ES⁺) m/e 198 [M + H]⁺100%.

LCMS (ELSD) 프로디지 ODS3 50 mm ×2 mm 컬럼, 5%-50% MeCN/H₂0.

체류 시간 = 2.30 분, 검출된 질량 = 198. 100% 순도.

실시예 3

(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산 염산염

단계 (i)

THF (25 mL) 중의 NaH (0.45 g, 11.3 mmol)의 현탁액에, 아르곤 하, 0℃에서트리에틸포스포노아세테이트 (2.3 mL, 11.6 mmol)를 천천히 (∼10 분에 걸쳐) 첨가한 후, 5 (1.29 g, 10.4 mmol, 2 ×3 mL THF 중)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반시킨 후, 물 (100 mL)로 희석하고, 에테르 (2 ×200 mL)로 추출하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고 건조하였다 (MgSO₄). 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헵탄/에틸 아세테이트)를 실시하여 무색 오일로서 생성물, 1.75 g (86%)을 얻었다.

IR (thin film) (cm^-1) ν= 2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040.

¹H NMR (CDCl₃): δ5.72 (1H, m), 4.14 (2H, q,J= 7.2), 3.02-2.92 (1H, m), 2.72-2.54 (3H, m), 2.52-2.42 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.85-1.31 (6H, m), 1.27 (3H, t,J= 7.2).

m/z AP⁺195 (MI + 1) 100%.

단계 (ii)

THF (22 mL) 중의 6 (2.75 g, 22.2 mmol)의 용액에 TBAF (24 mL, 24.0 mmol)를 첨가한 후, 니트로메탄 (4.4 mL, 8.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4.75 시간 동안 가열 (오일 배스, 60℃)한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 2M HCl (30 mL)로 세척한 후, 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 감압 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (9:1 헵탄/에틸 아세테이트)를 실시하여 무색 오일로서 생성물 0.73 g (20%)을 얻었다. 생성물은¹H NMR에 의하여 부분입체이성질체의 9:1 혼합물로 확인되었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ4.67 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.15 (2H, q,J= 7.2), 4.14 (2H, q, 7.2), 2.58 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.12-2.0 (2H + 2H, m), 1.63-1.49 (4H + 4H, m), 1.44-1.36 (2H + 2H, m) 1.28 (3H, t,J= 7.2), 1.27 (3H, t,J= 7), 1.16-1.04 (2H + 2H, m).

단계 (iii)

메탄올 (100 mL) 중의 화합물 7 (0.88 g, 3.45 mmol)을 니켈 스폰지 촉매와 함께 30℃ 및 56 psi의 압력에서 수소화를 수행하였다; 이는 5 시간 동안 지속되었다. 사용하기 전, 니켈 스폰지 촉매를 처음에는 물로, 그후에 메탄올로 수회 세척하였다. 수소화가 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 결과의 용액을 진공하에서 농축하여 황색 고체 0.62 g (80%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ5.43 (1H, br s), 3.15 (2H, s), 2.56-2.44 (3H, m), 1.99 (2H, dd,J= 12.6, 8.2), 1.64-1.50 (2H, m), 1.44-1.34 (3H, m), 1.22-1.14 (2H, m). m/z ES⁺226 (MI + 1) 100%.

단계 (iv)

디옥산 (10 mL) 및 6 M HC1 (30 mL) 중의 화합물 8 (0.61 g, 2.7 mmol)을 4 시간 동안 가열시켜 (오일 배스, 100℃에서) 환류하였다. 냉각 후, 반응물을 물(40 mL)로 희석하고 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 ×40 mL)으로 세척하고 진공하에서 농축하여 6:1의 비율의 부분입체이성질체로서 백색 결정성 생성물을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올로 두번 재결정화하여 부분이성질체의 10:1 혼합물을 얻었다.

m/z ES⁺198 (MI + 1) 100%.

¹H NMR (D₂0): δ3.03 (2H, s), 2.50-2.36 (4H, m), 1.84 (2H, dd,J= 12, 8), 1.41 (4H, s), 1.26 (2H, s), 1.02 (2H, m).

HPLC 컬럼 = 프로디지 ODS 3, 체류 시간 = 0.87, 순도 = 100%.

실시예 4

(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염

화합물 1의 합성

인단-2-온 (1.0 g, 7.6 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.43 mL, 7.6 mmol) 및 파라-톨루엔 설폰산을 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩을 사용하여 벤젠 (40 mL) 중에서 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 (60 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 ×50 mL)로 추가적으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 97:3) 무색 오일로서 아세탈 1 (1.14 g, 85%)을 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 8:2) 0.36; ν_max(film)/cm^-11483, 1331, 1291, 1105; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 7.19-7.14 (4H, m, Ph), 4.02 (4H, s, 2 ×CH ₂C0₂), 3.18 (4H, s, 2 × CH ₂0).

화합물 2의 합성

에탄올 (50 mL) 중의 아세탈 1 (0.5 g, 2.84 mmol)을 수소 대기 (70 Psi, 50℃) 하에서 촉매량의 알루미나 상의 5 % 로듐 상에서 16 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과해 버리고, 용매를 감압하에서 증발시켜 무색 오일로서 아세탈 2 (0.51 g, 99%)를 얻었다;

ν_max(film)/cm^-l2923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 3.89-3.86 (4H, m, 2 ×CH ₂0), 2.10-2.00 (2H, m), 1.88 (2H, dd,J= 13.9, 7.6), 1.81 (2H, dd,J= 13.7, 7.0), 1.56-1.26 (6H, m).

화합물 3의 합성

아세탈 2 (1.01 g, 5.54 mmol)을 2N 염산 (10 mL) 및 아세톤 (10 mL)의 혼합물 중에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 출발 아세탈의 완전한 소실을 tlc로 확인하였다. 포화 탄산 나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(3 ×25 mL)로 추출했다. 합쳐진 에테르 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 펜탄/에테르, 95: 5) 무색 오일로서 케톤 3 (0.75 g, 97%)을 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 8:2) 0.42; ν_max(film)/cm^-11743 (C=O); δ_H(400 MHz;CDCl₃): 2.37-2.28 (2H, m), 2.20 (2H, dd,J= 18.5, 7.5), 2.12 (2H, dd,J= 18.7, 6.3), 1.65-1.24 (10H, m).

화합물 4의 합성

트리에틸 포스포노아세테이트 (1.13 mL, 5.70 mmol)를 THF (15 mL) 중의 수소화 나트륨 (0.22 g의 60% 유중 분산, 5.43 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하, 0℃에서 적가하였다. 20 분 후, THF (6 mL) 중의 케톤 3 (0.75 g, 5.43 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (15 mL ×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 95:5) 무색 오일로서 에스테르 4 (0.81 g, 72%)를 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 8:2) 0.66; ν_max(film)/cm^-11715 (C=O), 1652 (C=C); δ_H(400 MHz; CDCl₃): 5.80 (1H, quin,J= 2.2, CHC0₂Et), 4.15 (2H, q,J= 7.1, CO₂CH ₂Me), 2.79 (1H, dd,J= 19.5, 8.1), 2.69(1H, ddt,J= 19.8, 7.3, 2.3), 2.47 (1H, dd,J= 17.3, 7.2), 2.34 (1H, ddt,J= 17.3, 5.6, 1.8), 2.14 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.60-1.22 (8H, m);

m/z(ES⁺) 209 (M + H, 57%), 455 (2M + K, 67).

화합물 5 및 6의 합성

에스테르 4 (0.45 g, 2.16 mmol), 니트로메탄 (0.24 mL, 4.31 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1M 용액 3.10 mL, 3.10 mmol)를 THF 중에서 4 시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 묽은 염산 (15 mL)으로 산성화시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 ×15 mL)로 추가적으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 98:2) 황색 오일로서 9:1 비율의 니트로-에스테르 5 및 6 (0.35 g, 60%)을 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 9:1) 0.28; ν_max(film)/cm^-11732 (C=O), 1547 (N0₂), 1375 (N0₂); 주 이성질체 5: δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.61 (2H, s, CH ₂N0₂), 4.15 (2H, q,J= 7.2, OCH ₂Me), 2.70 (2H, s, CH ₂C0₂Et), 2.06 (2H, m), 1.81 (2H, dd,J= 13.9, 7.1), 1.56 (2H, dd,J= 13.1, 6.8), 1.51-1.22 (8H, m) 1.28 (3H, t,J= 7.2).

화합물 7 및 8의 합성

메탄올 (30 mL) 중의 5 및 6 (0.81 g, 3.01 mmol)의 혼합물을 촉매량의 니켈 스폰지 촉매 상에서 수소 대기 하 (50 Psi, 30℃)에서 12 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜서 백색 고체로서 아미노-에스테르 7 및 8의 9:1 혼합물 (0.42 g, 72%)을 얻었다; ν_max(film)/cm^-13214 (NH), 1706 (C=O); 주 이성질체 7: δ_H(400 MHz; CDCl₃): 5.57 (1H, br s, NH), 3.20 (2H, s, CH ₂NH), 2.36 (2H, s, CH ₂CO), 2.04-1.94 (2H, m), 1.77 (2H, dd,J= 13.2, 7.0), 1.62 (2H, dd,J= 13.4, 6.7), 1.60-1.20 (8H, m);m/z(ES⁺) 387 (2M + H, 97%).

화합물 9 및 10의 합성 및 화합물 9의 분리

(lα,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염

7 및 8의 혼합물 (0.42 g, 2.17 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL) 및 염산 (6N 용액 20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 6 시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (2 ×15 mL)으로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜서 백색 고체로서 산 9 및 10의 9:1 혼합물 (0.43 g, 79%)을 얻었다. 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 재결정화하여 산 9 (0.27 g) 만을 얻었다; δ_H(400 MHz; d₆-DMSO): 12.3 (1H, br s, C0₂ H), 7.94 (2H, br s, NH₂), 2.90 (2H, s, CH ₂NH₂), 2.52 (2H, s, CH ₂CO₂H), 1.97 (2H, br s), 1.65 (2H, dd,J= 13.5, 6.7), 1.54-1.20 (1OH, m);m/z(ES⁺) 212 (M + H, 100%); (측정치: C, 56.4; H,8.74; N, 5.43 C₁₂H₂₁N0₂ㆍ1HClㆍ0.5H₂0 (C, 56.1; H, 9.03; N, 5.45%가 요구됨)); LCMS (프로디지 C18 50 mm ×4.6 mmid 컬럼, 5%-50% 아세토니트릴/물); 체류 시간 = 1.53 분, 순도 98%).

실시예 5

(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 염산염

화합물 1의 합성

n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액 5.1 mL, 12.75 mmol)을 THF (20 mL) 및 HMPA (2 mL) 중의 니트로메탄 (0.34 mL, 6.3 mmol)의 교반 혼합물에 아르곤 하, -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -60℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 3 (0.79 g, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃로 가온시키고 추가적으로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액 (5 mL)을 가함으로써 반응을 중단시켰다. 실온으로 가온한 후, 묽은 염산 (10 mL) 및 에테르 (30 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (2 ×25 mL)로 추가적으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO₄), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 95:5) 백색의 고체로서 니트로-알콜 1 (0.50 g, 43%)을 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 9:1) 0.14; ν_max(CH₂C1₂)/cm^-13424 (OH), 1548 (N0₂), 1379 (N0₂); δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.45 (2H, s, CH ₂N0₂), 3.26 (1H, s, OH), 2.04-1.95 (2H, m), 1.85-1.80 (4H, m), 1.64-1.24 (8H, m).

화합물 2의 합성

1 (0.50 g, 2.49 mmol) 및 진한 황산 (1 방울)의 혼합물을 무수 아세트산 (1 mL) 중에서 5 분간 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 에테르 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 에테르층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켜 무색 오일로서 니트로-아세테이트 2 (0.49 g, 82%)를 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 9:1) 0.44; ν_max(film)/cm^-l1739 (C=O), 1551 (N0₂), 1375 (N0₂); δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.88 (2H, s, CH ₂N0₂), 2.38-2.00 (8H, m), 2.07 (3H, s,MeCO), 1.62-1.32 (6H, m).

화합물 3의 합성

메탄올 (3 mL) 중의 메톡시화 칼륨 (0.15 g, 2.04 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중의 2 (0.49 g, 2.04 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 10 분 후, 혼합물을 에테르 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄) 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Si0₂, 펜탄/에테르, 98:2) 담황색 오일로서 니트로-알칸 3 (0.21 g, 57%)을 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 8:2) 0.54; ν_max(film)/cm^-l1643 (C=C), 1509 (N0₂), 1342 (N0₂); δ_H(400 MHz; CDCl₃): 7.12 (1H, quin,J= 2.0, CHNO₂), 3.01 (1 H, ddt,J= 20.5, 8.0, 2.1), 2.90 (1H, ddt,J= 20.5, 7.3, 2.1), 2.54 (1H, ddt,J= 17.8, 7.1, 2.0), 2.43 (1H, ddt,J=17.7, 5.6, 1.9), 2.21 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.60-1.24 (8H, m).

화합물 4의 합성

THF (2 mL) 중의 에틸 아세테이트 (0.12 mL, 1.22 mmol)를 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1 M 용액 1.22 mL, 1.22 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하, -78℃에서 적가하였다. 20 분 후, THF (1 mL) 중의 3 (0.21 g, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액 (3 mL)을 첨가함으로써 반응 중단시키고 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에테르 (20 mL)로 희석하고 묽은 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에테르 (2 ×10 mL)로 추가적으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (Si0₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 99:1) 무색 액체로서 니트로-에스테르 4 (0.13 g,41%)를 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 9:1) 0.32; ν_max(film)/cm^-11731 (C=O), 1547 (NO₂), 1375 (NO₂); δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.73 (2H, s, CH ₂NO₂), 4.14 (2H, q,J= 7.1, CO₂CH ₂Me), 2.58 (2H, s, CH ₂CO₂Et), 2.07 (2H, m), 1.71-1.66 (4H, m), 1.60-1.24 (8H, m), 1.26 (3H, t,J= 7.2, CO₂CH₂ Me);m/z(ES⁺) 270 (M + H, 100%)

화합물 5의 합성

메탄올 (40 mL) 중의 4 (0.122 g, 0.45 mmol)를 촉매량의 니켈 스폰지 촉매 상에서 수소 대기 하 (60 Psi, 30℃)에서 6 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 백색 고체로서 아미노-에스테르 5 (0.084 g 96%)를 얻었다; ν_max(film)/cm^-13228 (NH), 1665 (C=O); δ_H(400 MHz; CDCl₃): 5.49 (1H, br s, NH), 3.34 (2H, s, CH ₂NH), 2.25 (2H, s, CH ₂CO), 2.10-1.98 (2H, m), 1.77 (2H, dd,J= 13.2, 7.1), 1.65 (2H, dd,J= 13.2, 6.8); 1.62-1.20 (8H, m).

화합물 6의 합성

(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산 5 (0.083 g, 0.43 mmol)를 1,4-디옥산 (2 mL) 및 염산 (6N 용액 8mL)에 용해시키고 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (2 ×15 mL)으로 세척하였다. 수층을 감압하에 증발시켜서 백색의 고체로서 산 6 (0.097 g, 91%)을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 재결정화하여 순수한 10(0.057 g)을 얻었다; δ_H(400 MHz; d₆-DMSO): 7.90 (2H, br s, NH₂), 3.02 (2H, s, CH ₂NH₂), 2.43 (2H, s, CH ₂CO₂H), 2.00 (2H, br s), 1.53-1.24 (12H, m);m/z(ES⁺) 212 (M + H, 100%); LCMS (프로디지 C18 50 mm ×4.6 mmid 컬럼, 5%-50% 아세토니트릴/물) 체류 시간 = 1.12 분, 순도 100%.

실시예 6

(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염

화합물 1의 합성

수소화 리튬 알루미늄 (에테르 중의 1 M 용액 69.4 mL, 69.4 mmol)을 THF (60 mL) 중의cis-시클로부탄-1,2-디카르복실산 (5 g, 34.7 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하, 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (2.7 mL), 수산화 나트륨 용액 (15% w/v 용액 2.7 mL) 및 물 (8.1 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 침전을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜서 무색 오일로서 알콜 1을 얻었다 (4.0 g, 98%); δ_H(400 MHz; CDCl₃): 3.85 (2H, m), 3.6 (2H, m), 3.2 (2H, s), 2.7 (2H, m), 2 (2H, m), 1.55 (2H, m); δ_C(400 MHz; CDCl₃): 63.15, 37.83, 20.40.

화합물 2의 합성

메실 클로라이드 (6.2 mL, 79.1 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL) 중의 1 (4.0 g, 34.4 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하, -40℃에서 적가하였다. 그후 트리에틸아민 (12.0 mL, 86.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 천천히 실온으로 가온시켰다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 묽은 염산 (50 mL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (2 ×50 mL)로 추가적으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 6:4) 백색 고체로서 메실레이트 2 (6.1 g, 73 %)를 얻었다; R_f(헵탄/에틸 아세테이트, 1:1) 0.18. δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.3 (4H, m), 3.05 (6H, s), 2.9 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.8 (2H, m); δ_C(400 MHz; CDCl₃): 69.51, 37.45, 35.28, 21.09.

화합물 3의 합성

무수 브롬화 리튬 (10.6 g, 121.8 mmol)을 아세톤 (50 mL) 중의 2 (5.95 g, 24.4 mmol)의 교반 혼합물에 아르곤하에서 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 아세톤을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 에테르 (50 mL)로 취하고, 물 (50 mL), 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 95:5) 오렌지색 액체로서 디브로마이드 3 (5.36 g, 86%)을 얻었다; R_f(헵탄-에틸 아세테이트, 8:2), 0.82. δ_H(400 MHz; CDCl₃) : 3.6 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.1 (2H, m), 1.7 (2H, m); δ_C(400 MHz; CDCl₃): 39.70, 33.79, 23.95.

화합물 4의 합성

테트라히드로푸란 (22 mL) 중의 수소화 칼륨 (1.58 g, 39.5 mmol) (먼저 펜탄으로 3 번 세척함)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 아르곤 대기 하에서, 테트라히드로푸란 (3mL) 중의 메틸 메틸티오메틸 설폭시드 (1.36 mL, 13.04 mmol, 먼저 3 시간 동안 분자체 상에서 건조시킴)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 더 교반한 후, THF (2mL) 중의 3 (3.17 g, 13.1 mmol)의 용액을 0℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물에 수용성 염화 암모늄 (6 mL, 25%)의 첨가로 반응을 중단시켰다. 10 분 후, 고체를 여과해 버리고 여액을 농축하였다. 잔류물을 에테르 (20 mL)로 취하고 9N 황산 (0.05 mL)을 첨가하였다. 30 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 에테르 층을 분리하고 5 mL로 농축하였다. 포화 아황산수소나트륨 (1.5 g) 용액을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 에테르 층을 포화 아황산수소나트륨 (0.5 g) 용액과 함께 30 분 동안 더 교반하였다. 층을 분리하고 수거된 수층을 수용성 수산화 나트륨 (5 mL, 20%)으로 처리하고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 건조하고 (MgSO₄) 감압하에서 증발시켜 황색 액체로서 4 (0.16 g, 11%)를 얻었다. δ_H(400 MHz; CDCl₃): 3.0 (2H, m), 2.15-2.45 (6H, m), 1.65 (2H, m).

화합물 5의 합성

트리에틸 포스포노아세테이트 (0.32 mL, 1.61 mmol)를 THF (2 mL) 중의 수소화 나트륨 (0.059 g의 60% 유중 분산, 1.47 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하, 0℃에서 적가하였다. 20 분 후, THF (1 mL) 중의 케톤 4 (0.16 g, 1.45 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조하였다 (MgS0₄). 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 95:5) 무색 오일로서 에스테르 5 (0.166 g, 0.92 mmol, 64%)를 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 5.9 (1H, s), 4.2 (2H, q), 3.15 (1H, d), 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m); 2.65 (2H, m), 2.3 (1H, d), 2.15 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (3H, t); δ_C(400 MHz; CDCl₃): 169.51, 166.98, 113.37, 59.62, 43.23, 38.79, 38.45, 36.20, 25.62, 24.95, 14.44.

화합물 6의 합성

에스테르 5 (0.152 g, 0.84 mmol), 니트로메탄 (0.092 mL, 1.7 mmol) 및 플루오르화 테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M 용액 1.03 mL, 1.03 mmol)를 THF (1 mL) 중에서 4 시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에테르 (30 mL)로 희석시키고, 2N 염산 (5 mL)으로 산성화하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에테르, 95:5) 무색 액체로서 니트로-에스테르 6 (0.085 g, 0.35 mmol, 41%)을 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.4 (2H, s), 4.15 (2H, q), 2.75 (2H, bs), 2.7 (2H, s), 2.3 (2H, m); 2.1 (2H, m), 1.65 (4H, m), 1.15 (3H, t); δ_C(400 MHz; CDCl₃): 171.48, 79.68, 60.52, 50.10, 44.15, 41.06, 37.36, 25.76, 14.28.

화합물 7A 및 7B의 합성

메탄올 (10 mL) 중의 니트로-에스테르 6 (0.076 g, 0.31 mmol)을 촉매량의 니켈 스폰지 촉매 상에서 수소 대기 (50 Psi, 30℃) 하에서 12 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 백색 고체로서 락탐 7A 및 아미노-에스테르 7B의 혼합물 (0.05 g)을 얻었다. 이것은 추가적 정제 및 성상확인 없이 사용되었다.

화합물 8의 합성

7A 및 7B (0.05 g)을 염산 (6N 용액 2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압하에서 증발시켜서 백색 고체로서 산을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 재결정화하여 순수한 8 (0.045g, 0.2 mmol, 64%)을 얻었다; δ_H(400 MHz; D₂0): 3 (2H, s), 2.85 (4H, m + s), 2.35 (2H, m), 2.1 (2H, m), 1.75 (4H, m). δ_C(400 MHz; D₂0): 167.5, 46.64, 43.89, 42.03, 40.89, 36.08, 23.91.m/z(ES⁺) 184 (M + H, 100%).

실시예 7

(±)-(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염

화합물 1의 합성

수소화 리튬 알루미늄 (에테르 중의 1 M 용액 134.8 mL, 134.8 mmol)을 THF (120 mL) 중의 시스-시클로부탄-1,2-디카르복실산 (9.71 g, 67.39 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물 (5.2 mL), 수산화 나트륨 용액 (15% w/v 용액 5.2 mL) 및 물 (15.7 mL)을 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 중단시켰다.혼합물을 15 분 동안 교반하고, 침전을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 담황색 오일로서 알콜 1 (6.73 g, 57.64 mmol, 85%)을 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 3.85 (2H, m), 3.6 (2H, m), 2.9 (2H, s), 2.7 (2H, m), 2 (2H, m), 1.55 (2H, m).

화합물 2의 합성

메실 클로라이드 (29.3 mL, 373.8 mmol)를 디클로로메탄 (500 mL) 중의 1 (8.85 g, 75.8 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하, -40℃에서 적가하였다. 그후 트리에틸아민 (63.4 mL, 454.4 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 묽은 염산 (100 mL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (2 ×100 mL)으로 추가적으로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 6:4) 백색 고체로서 메실레이트 2 (15.89 g, 58.3 mmol, 77%)를 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 3.0 (6H, m), 2.6 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.8 (2H, m).

화합물 3의 합성

무수 브롬화 리튬 (25 g, 287.3 mmol)을 아세톤 (150 mL) 중의 2 (15.84 g, 57.4 mmol)의 교반 혼합물에 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 아세톤을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르 (100 mL)로취하고, 물 (100 mL), 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켜 오렌지색 액체로서 이브롬화물 3 (13.5 g, 55.8 mmol, 97%)을 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 3.5 (4H, m), 2.45 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.6 (2H, m).

화합물 4의 합성

THF (15 mL) 중의 수소화 칼륨 (1.08 g, 27 mmol) (미리 펜탄으로 3 번 세척함)의 냉각된 (0℃) 현탁액에, 아르곤 대기하에서, THF (2 mL) 중의 메틸 메틸티오메틸 설폭시드 (0.93 mL, 8.92 mmol, 미리 분자체 상에서 3 시간 동안 건조시킴)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 동안 더 교반한 후, THF (1 mL) 중의 3 (2.16 g, 8.93 mmol)의 용액을 0℃에서, 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물에 수용성 염화 암모늄 (6 mL, 25%)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 10 분 후, 고체를 여과시켜 버리고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (20 mL)로 취하고, 9N 황산 (0.03 mL)을 첨가하였다. 30 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 에테르 층을 분리하고 5 mL로 농축하였다. 포화 아황산수소나트륨 (1.5 g) 용액을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 에테르 층을 포화 아황산 수소 나트륨 (0.5 g) 용액과 함께 30 분 동안 더 교반하였다. 층을 분리하고 수거된 수층을 수용성 수산화 나트륨 (5 mL, 20%)으로 처리하고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 건조하고 (MgSO₄) 용매를 감압하에서 증발시켜 황색 액체로서 4 (0.141 g,15%)를 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 2.25 (4H, m), 2.0 (4H, m), 1.7 (2H, m).

화합물 5의 합성

트리에틸 포스포노아세테이트 (0.28 mL, 1.41 mmol)를 THF (2 mL) 중의 수소화 나트륨 (0.052 g의 60% 유중 분산, 1.29 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하, 0℃에서 적가하였다. 20 분 후, THF (1 mL) 중의 케톤 4 (0.141 g, 1.28 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)를 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고 건조하였다 (MgS0₄). 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에틸 아세테이트, 95:5) 무색 오일로서 에스테르 5 (0.092 g, 0.51 mmol, 40%)를 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 5.85 (1H, s), 4.1 (2H, q), 3.1 (1H, d.d), 2.45 (1H, d.d), 2.2 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.25 (3H, t); δ_C(400 MHz; CDCl₃): 170.53, 166.57, 115.13, 59.62, 47.06, 45.69, 39.89, 37.24, 28.52, 28.17, 14.44.

화합물 6의 합성

에스테르 5 (0.09 g, 0.5 mmol), 니트로메탄 (0.055 mL, 1.02 mmol) 및 플루오르화 테트라부틸암모늄 (THF 중의 1 M 용액 0.61 mL, 0.61 mmol)을 THF (1 mL) 중에서 4 시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 에테르 (30 mL)로 희석시키고, 2N 염산 (5 mL)으로 산성화하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄/에테르, 95:5) 무색 액체로서 니트로-에스테르 6 (0.063 g, 0.26 mmol, 52%)을 얻었다; δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.65 (2H, [AB]q), 4.15 (2H, q), 2.65 (2H, [AB]q), 1.2-1.95 (3H, t and m, 13H); δ_C(400 MHz; CDCl₃): 171.28, 82.42, 60.56, 49.97, 45.80, 45.32, 42.88, 40.19, 40.09, 27.64, 14.26.

화합물 7A 및 7B의 합성

메탄올 (10 mL) 중의 니트로-에스테르 6 (0.063 g, 0.26 mmol)을 촉매량의 니켈 스폰지 촉매 상에서 수소 대기 (50 Psi, 30℃) 하에서 12 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 백색 고체로서 락탐 7A 및 아미노-에스테르 7B의 혼합물 (0.051 g)을 얻었다. 이것은 추가적 정제 및 성상확인 없이 사용되었다.

화합물 8의 합성

7A 및 7B (0.051 g)를 염산 (6N 용액 2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 감압하에서 증발시켜서 백색 고체로서 산을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 재결정화하여 순수한 8 (0.046 g, 0.21 mmol, 81%)을 얻었다; δ_H(400 MHz; D₂0): 3.3 (2H, [AB]q), 2.7 (2H, [AB]q), 2 (2H, m), 1.35-1.85 (8H, m); δ_C(400 MHz; D₂0): 174.8, 47.50, 46.59, 44.28, 43.61, 41.64, 38.37, 38.09, 25.88.m/z(ES⁺) 184 (M + H, 100%).

실시예 8

(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염

화합물 (2)의 합성

이브롬화물 1 (5.7 g, 22.3 mmol), 에틸 시아노아세테이트 (4.8 mL, 44.5 mmol) 및 탄산 칼륨 (6.15 g, 44.5 mmol)을 DMF (100 mL) 중에서 48 시간 동안 함께 교반하였다. 묽은 염산 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄-에틸 아세테이트, 98:2) 부분입체이성질체의 68:32 혼합물로서 시아노에스테르 2 (4.3 g, 100%)를 얻었다; R_f(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.28; ν_max(film)/cm^-12241 (CN), 1741 (C=O); 주 부분입체이성질체: δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.30 (2H, q,J7.1, C0₂CH ₂Me), 2.98 (2H, m), 2.56-2.22 (6H, m), 1.70 (2H, m), 1.35 (3H, t,J7.1, Me); 부 부분입체이성질체: δ_H(400 MHz; CDCl₃): 4.26 (2H, q,J7.1, C0₂CH ₂Me),3.05 (2H, m), 2.56-2.22 (6H, m), 1.99 (2H, m), 1.33 (3H, t,J7.1, Me).

화합물 (3)의 합성

시아노에스테르 2 (0.76 g, 3.91 mmol), 물 (0.14 mL, 7.82 mmol) 및 염화 리튬 (0.66 g, 15.6 mmol)을 DMSO (40 mL) 중에서 22 시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석시키고 에테르 (3 ×50 mL)로 추출하였다. 결합된 에테르 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄-에틸 아세테이트, 95:5) 부분입체이성질체의 60:40 혼합물로서 시안화물 3 (0.21 g, 44%)을 얻었다; R_f(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.44; ν_max(film)/cm^-12238 (CN); 주 부분입체이성질체: δ_H(400 MHz; CDCl₃): 2.97 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.10-1.96 (3H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.48-1.38 (1H, m); 부 부분입체이성질체: δ_H(400 MHz; CDCl₃) 3.13 (1H, m), 2.87 (2H, m), 2.32-2.18 (2H, m), 2.10-1.96 (3H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.48-1.38 (1H, m).

화합물 (4)의 합성

THF (30 mL) 중의 시안화물 3 (0.86 g, 7.1 mmol)을 1 시간에 걸쳐 THF (40 mL) 중의 리튬 헥사메틸디실라지드 (THF 중의 1 M 용액 7.8 mL, 7.8 mmol)의 교반 혼합물에 아르곤하, -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -40℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 디메틸알릴 브로마이드 (1.3 mL,10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가적으로 2 시간 동안 -78℃에서 교반한 후 밤새 실온으로 가온시켰다. 포화 염화 암모늄 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (50 mL) 및 묽은 염산 (30 mL)으로 희석시켰다. 수층을 에테르 (2 ×50 mL)로 추가적으로 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄-에틸 아세테이트, 98:2) 무색 오일로서 시아노알켄 4 (0.96 g, 72%)를 얻었다; R_f(헵탄-에틸 아세테이트, 95:5) 0.38 ; ν_max(film)/cm^-12230 (CN), 1673 (C=C); δ_H(400 MHz; CDCl₃), 5.27 (1H, tt,J7.6, 1.3, CHCMe₂), 2.89 (2H, m), 2.30-2.22 (4H, m), 2.10 (2H, d,J14.2), 1.94 (2H, m), 1.84-1.62 (2H, m), 1.65 (3H, s, Me), 1.55 (3H, s, Me);m/z(AP⁺) 190 (M+H, 100%).

화합물 (5)의 합성

시아노알켄 4 (0.96 g, 5.1 mmol) 및 수산화 나트륨 (메탄올 중의 2.5 M 용액 10.2 mL, 25.5 mmol)을 디클로로메탄 (80 mL) 중에서 -78℃에서 함께 교반하였다. 혼합물을 통해 오존을 통과시켰고 이는 즉시 오렌지색으로 변했다. 2 시간 후, 혼합물이 녹색으로 변했고, 용액을 산소로 5 분 동안, 그후 질소로 퍼지시켰다. 교반 용액을 에테르 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시키고 밤새 실온으로 가온시켰다. 수층을 에테르 (2 ×50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS0₄), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, 헵탄-에틸 아세테이트, 95:5) 황색 오일로서 시아노에스테르 5 (0.70 g, 71%)를 얻었다; R_f(헵탄-에틸 아세테이트, 8:2) 0.36; ν_max(film)/cm^-12233 (CN), 1740 (C=O); δ_H(400 MHz; CDCl₃) 3.75 (3H, s, OMe), 2.94 (2H, m), 2.63 (2H, s, CH ₂C0₂Me), 2.35-2.21 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.86 (2H, m);m/z(AP⁺) 194 (M+H, 95%).

화합물 (6)의 합성

메탄올 (100 mL) 중의 시아노에스테르 5 (0.81 g, 4.2 mmol)를 촉매량의 니켈 스폰지 촉매 상에서 수소 대기 (60 Psi, 30℃) 하에서 6 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에서 용매를 증발시켜 백색 고체로서 락탐 6 (0.64 g, 92%)을 얻었다; ν_max(film)/cm^-11692 (C=O); δ_H(400 MHz; CDCl₃) 3.52 (1H, br s, NH), 3.54 (2H, s, CH ₂NH), 2.80 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.16 (2H, s, CH ₂CO), 1.93 (2H, ddd,J13.4, 8.1, 2.4), 1.74 (2H, dd,J13.0, 3.2), 1.64 (2H, m).

(lα, 3β, 5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 염산염의 합성

락탐 6 (0.64 g, 3.87 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 및 염산 (6N 용액 16 mL)에 용해시키고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (2 ×15 mL)으로 세척하였다. 수층을 감압 하에서 증발시켜서 백색 고체로서 산 7 (0.67 g, 79%)을 얻었다. 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 재결정화하여 산 7을 단독으로 얻었다 (0.26 g); δ_H(400 MHz; d₆-DMSO) 7.98 (2H, br s, NH₂), 3.13 (2H, s, CH ₂NH₂), 2.70 (2H, s), 2.17-2.14 (4H, m), 1.85 (2H, dd,J13.3, 8.0), 1.63 (2H, m), 1.55 (2H, dd,J12.9, 5.1);m/z(ES⁺) 184 (M+H, 100%); LCMS (프로디지 C18, 50 mm ×4.6 mmid 컬럼, 5-50% 아세토니트릴/물) 체류 시간 = 2.40 분, 순도 98%.

하기 화합물들은 상기 방법 중 하나에 의해 만들어진다:

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7α,9α)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,3β,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7α,9β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((3αR,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αR,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((2R,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일) -아세트산,

((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((3αR,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αR,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((2R,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산.

다음의 방법은 특별히 (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산의 제조에 관한 것이다.

방법 1

니트로메탄을 디메틸설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중의 불포화 에스테르에 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 세슘과 같은 염기와 함께 0℃ 내지 120℃의 온도에서 첨가한다. 이 공정에 의하면 과거의 경로에 비해 니트로 에스테르를 더 높은 수율로 얻을 수 있고 탈공액된 에스테르의 수득률을 감소시킬 수 있다.

방법 2A

a) 알킬 시아노아세테이트, 예를 들면 에틸 시아노아세테이트를 아세트산 및 β-알라닌 또는 암모늄 아세테이트 또는 피페리딘이 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매 중의 화학식 (1)의 시클로펜타논의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 예를 들면 딘-스타크 트랩 또는 활성화된 분자체를 사용하여 물을 제거하면서, 교반하여 화학식 (2)의 알켄을 생성한다;

b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 또는 tert-부틸 메틸 에테르로부터 선택되는 건조 용매 중의 염화 벤질마그네슘 또는 브롬화 벤질마그네슘 또는 요오드화 벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 110℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (3)의 첨가 생성물을 생성한다;

c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 용매 중의 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 또는 수산화 세슘으로부터 선택되는 염기의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 (4)의 카르복실산을 생성한다;

d) 상기 단계 c)의 생성물을 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 염기가 첨가된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매 중의 요오도메탄의 혼합물에 첨가하고 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 (5)의 에스테르를 생성하거나; 또는 상기 단계 c)의 생성물을 메탄올 및 황산 또는 염산과 같은 진한 산의 혼합물에 0℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 첨가하거나; 또는 상기 단계 c)의 생성물을 벤젠 또는 톨루엔 중의 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 -40℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하거나; 또는 상기 단계 c)의 생성물을 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 디아조메탄에 -40℃ 내지 40℃의 온도에서 첨가한다;

e) 상기 단계 d)의 생성물을 물, 과요오드산 나트륨 및 염화 루테늄 (III)을 첨가한, 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 (6)의 카르복실산을 생성한다;

f) 상기 단계 e)의 생성물을 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기 및 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)를 첨가한, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (7)의 이소시아네이트를 생성하거나; 또는 상기 단계 e)의 생성물을 테트라히드로푸란 또는 아세톤 또는 디에틸 에테르 중의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가한 후 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중의 아지드화 나트륨을 첨가하고 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류하고;

g) 상기 단계 f)의 생성물을 메탄올 또는 tert-부탄올을 첨가한, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 (8)을 얻고, 그후 (8)을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수용성 염산에 첨가하여 아미노산 (9)를 생성하거나; 또는 상기 단계 f)의 생성물을 벤질 알콜을 첨가한, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 (8)을 얻고, 그후 (8)을 니켈 또는 팔라듐 또는 백금 상에서 수소화하여 락탐을 얻고, 그후 이를 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수용성 염산을 사용하여 가수분해하여 아미노산 (9)를 얻는다.

방법 2B

a) 시아노에스테르 (2)를 염화 또는 브롬화 알릴마그네슘 또는 염화 2-부테닐마그네슘에 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르 또는 tert-부틸 메틸 에테르로부터 선택되는 건조 용매 중에서 -100℃ 내지 110℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (10)의 첨가 생성물을 얻는다;

b) 상기 단계 a)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1.4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 용매 중의 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬 또는 수산화 세슘으로부터 선택되는 염기의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 (11)의 카르복실산을 얻는다;

c) 상기 단계 b)의 생성물을 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 염기가 첨가된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매 중의 요오도메탄의 혼합물에 첨가하고 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 (11)의 에스테르를 생성하거나; 또는 상기 단계 b)의 생성물을 메탄올 및 황산 또는 염산과 같은 진한 산의 혼합물에 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 첨가하거나; 또는 상기 단계 b)의 생성물을 벤젠 또는 톨루엔 중의 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 -40℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하거나; 또는 상기 단계 b)의 생성물을 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 디아조메탄에 -40℃ 내지 40℃의 온도에서 첨가하고;

d) 상기 단계 c)의 생성물을 물, 과요오드산 나트륨 및 염화 루테늄 (III)을 첨가한, 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 (6)의 카르복실산을 생성한다.

방법 2C

a) 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 염화 또는 브롬화 비닐리튬 또는 비닐마그네슘과 같은 유기금속 시약을 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 시아노에스테르 (2)에 첨가하여 (13)을 얻는다;

b) 상기 단계 a)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1.4-디옥산 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택되는 용매 중의 수산화 칼륨, 수산화 나트륨,수산화 리튬 또는 수산화 세슘으로부터 선택되는 염기의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 (14)의 카르복실산을 얻는다;

c) 상기 단계 b)의 생성물을 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 트리에틸아민 또는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)과 같은 염기가 첨가된, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 1,4-디옥산으로부터 선택되는 용매 중의 요오도메탄의 혼합물에 첨가하고 -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 (15)의 에스테르를 생성하거나; 또는 상기 단계 b)의 생성물을 메탄올 및 황산 또는 염산과 같은 진한 산의 혼합물에 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 첨가하거나; 또는 상기 단계 b)의 생성물을 벤젠 또는 톨루엔 중의 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 -40℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하거나; 또는 상기 단계 b)의 생성물을 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 디아조메탄에 -40℃ 내지 40℃의 온도에서 첨가한다;

d) 상기 단계 c)의 생성물을 클로로포름 또는 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 오존첨가분해시킨 후 트리페닐포스핀 또는 디메틸설파이드와 같은 반응 중단 물질을 -100℃ 내지 0℃에서 첨가하여 (16)을 얻는다;

e) 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중의 상기 단계 d)의 생성물을 암모니아 용액 또는 암모니아 기체와 반응시킨 후 소듐 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 환원시키거나, 또는 니켈, 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 환원하여 (17)을 얻고;

f) 상기 단계 e)의 생성물을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의존재 또는 부재 하에서 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수용성 염산을 사용하여 가수분해시켜 아미노산 (9)를 얻는다.

방법 3

불포화된 에스테르 및 벤질 티오이소시아네이트를 HMPA 또는 DMPU와 같은 배위 용매, tert-부탄올과 같은 알콜 및 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 1,4-디옥산으로 이루어진 용매 혼합물 중에서 이요오드화 사마륨과 함께 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 교반시키고; 결과의 에스테르를 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 니켈, 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 촉매를 사용하여 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수소화시켜 아미노산을 얻는다.

방법 4A

a) 염화 또는 브롬화 비닐리튬 또는 비닐마그네슘과 같은 유기금속 시약을테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화 알루미늄과 같은 루이스 산의 존재하에서 디메틸아연, 염화 아연, 요오드화 구리 (I), 브롬화 구리 (I) 디메틸 설파이드 복합체, 또는 시안화 구리 (I)와 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 혼합하고, 불포화된 에스테르 (1)을 첨가하여 첨가 생성물 (2)를 얻는다;

b) 상기 단계 a)의 생성물을 클로로포름 또는 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 오존첨가분해시킨 후 트리페닐포스핀 또는 디메틸설파이드와 같은 반응중단물질을 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 첨가시켜 (3)을 얻는다;

c) 메탄올 또는 에탄올 중의 상기 단계 b)의 생성물을 암모니아 용액 또는 암모니아 기체와 반응시킨 후 소듐 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 환원시키거나, 니켈, 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 환원시켜 (4)를 얻고;

d) 상기 단계 c)의 생성물을 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수용성 염산을 사용하여 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재 하에서 가수분해시켜 아미노산 (5)를 얻는다.

방법 4B

a) 염화 또는 브롬화 알릴마그네슘과 같은 유기금속 시약을 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화 알루미늄과 같은 루이스 산의 존재하에서 디메틸아연, 염화 아연, 요오드화 구리 (I), 브롬화 구리 (I) 디메틸 설파이드 복합체 또는 시안화 구리 (I)와 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 혼합하고, 불포화된 에스테르 (1)을 첨가하여 첨가 생성물 (6)를 얻거나; 또는 염화 또는 브롬화 벤질마그네슘과 같은 유기금속 시약을 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화 알루미늄과 같은 루이스 산의 존재하에서 디메틸아연, 염화 아연, 요오드화 구리 (I), 브롬화 구리 (I) 디메틸 설파이드 복합체 또는 시안화 구리 (I)와 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 혼합하고, 불포화된 에스테르 (1)을 첨가하여 첨가 생성물 (7)를 얻는다;

b) 상기 단계 a)의 생성물을 물, 과요오드산 나트륨 및 염화 루테늄 (III)을첨가한, 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 (8)의 카르복실산을 생성한다;

c) 상기 단계 b)의 생성물을 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택되는 염기 및 디페닐포스포릴 아지드 (APPA)가 첨가된, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (9)의 이소시아네이트를 생성하거나; 상기 단계 b)의 생성물을 테트라히드로푸란 또는 아세톤 또는 디에틸 에테르 중의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가한 후 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중의 아지드화 나트륨을 첨가하고 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시킨다;

d) 상기 단계 c)의 생성물을 메탄올 또는 tert-부탄올을 첨가한, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 (10)을 얻고, 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재 하에서 (10)을 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수용성 염산에 첨가하여 아미노산 (5)를 생성하거나; 상기 단계 c)의 생성물을 벤질알콜을 첨가한, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 용매에 첨가하여 (10)을 얻고, 그후 (10)을 니켈 또는 팔라듐 또는 백금 상에서 수소화시켜 락탐을 얻고, 그후 이를 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재 하에서 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수용성 염산을 사용하여 가수분해시켜 아미노산 (5)를 얻는다.

방법 5

a) 화합물 (1) 및 시안화 칼륨 또는 시안화 나트륨 및 물 및 에탄올 또는 메탄올을 예를 들면, 딘-스타크 트랩을 사용하여 물을 제거하면서 함께 환류시켜 (2)를 얻는다;

b) 단계 a)의 생성물을 에탄올 및 톨루엔 또는 벤젠과 함께 교반하고, 그 용액을 -30℃ 내지 40℃의 온도에서 염산 기체로 포화시켜 (3)을 얻는다;

c) 상기 단계 b)의 생성물을 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 니켈, 팔라듐, 백금 또는 로듐과 같은 촉매를 사용하여 15℃ 내지 60℃의 온도에서 수소화시켜 (4)를 얻는다;

d) 상기 단계 c)의 생성물을 1,4-디옥산, 아세트산 또는 물과 같은 용매의 존재 또는 부재 하에서 0.01 M 내지 12 M의 농도의 수용성 염산을 사용하여 가수분해시켜 아미노산 (5)를 얻는다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 프로드럭.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

여기서 n은 1 내지 4의 정수이다.
제1항에 있어서, 상기 n이 2 내지 4의 정수인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물인 화합물.
제1항에 있어서, (1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산; (2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산; (2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산; (2-아미노메틸-옥타히드로-펜탄렌-2-일)-아세트산; (3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산; (3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산; 및 (2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,5β)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,3α,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6α,8α)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7α,9α)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-아세트산,

(1α,3β,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,

(1α,3β,5α)(2-아미노메틸-옥타히드로-펜탈렌-2-일)-아세트산,

(1α,6α,8β)(2-아미노메틸-옥타히드로-인덴-2-일)-아세트산,

(1α,7α,9β)(2-아미노메틸-데카히드로-아줄렌-2-일)-아세트산,

((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((3αR,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αR,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((2R,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αS,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2R,4αR,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((1R,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1S,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.1.0]헵트-3-일)-아세트산,

((1R,3R,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1R,3S,6R)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((1S,3S,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

(1S,3R,6S)-3-아미노메틸-바이시클로[4.2.0]옥트-3-일)-아세트산,

((3αR,5R,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αR,5S,7αR)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5S,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((3αS,5R,7αS)-5-아미노메틸-옥타히드로-인덴-5-일)-아세트산,

((2R,4αR,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2S,4αS,8αR)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2S,4αR,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αS,8αS)-2-아미노메틸-데카히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산,

((2R,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αR,9αR)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산,

((2S,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산, 및

((2R,4αS,9αS)-2-아미노메틸-데카히드로-벤조시클로헵텐-2-일)-아세트산으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, (1α,3α,5α)(3-아미노메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산으로 명명되는 화합물.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 간질의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 간질의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 실신 발작, 운동저하증 및 두개골 장애의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 실신 발작, 운동저하증 및 두개골 장애의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 신경퇴행성 장애의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 장애의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 우울증의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 우울증의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 불안증의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 불안증의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 공황의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 공황의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 통증의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 신경병리적 장애의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 신경병리적 장애의 치료 방법.
치료적으로 유효량의 제1항의 화합물을 생리전 증후군의 치료를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 생리전 증후군의 치료 방법.