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DE60019628T2 - Bicyclische aminosäuren als pharmazeutische mittel - Google Patents

Bicyclische aminosäuren als pharmazeutische mittel Download PDF

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DE60019628T2
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mmol
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Clive David BLAKEMORE
Simon Stetchworth-Newmarket OSBORNE
Jean-Marie Receveur
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Warner Lambert Co LLC
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin R1 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und n 4,5 oder 6 bedeutet, sind aus dem US-Patent Nr. 4,024,175 und der davon getätigten US-Teilanmeldung Nr. 4,087,544 bekannt. Gemäß der Offenbarung ist ihre Verwendung wie folgt: Schutzwirkung gegen durch Thiosemicarbazid hervorgerufene Krämpfe; Schutzwirkung gegen durch Cardiazol hervorgerufene Krämpfe; Hirnkrankheiten, Epilepsie, Ohnmachtsanfälle, Hypokinesie und Schädeltraumata; sowie Verbesserung von Hirnfunktionen. Die Verbindungen werden mit Erfolg bei Alterspatienten eingesetzt.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Behandlung einer Reihe von Störungen eingesetzt werden, beispielsweise von Epilepsie, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Störungen des Gehirns, neurodegenerativen Störungen, Depression, Angst, Panik, Schmerzen, neuropathologischen Störungen und Schlafstörungen.
  • Die Erfindung umfasst auch Zwischenverbindungen, die zur Herstellung der Zielverbindungen eingesetzt werden können.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutische Kompositionen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure oder deren pharmazeutisch akzeptablem Salz.
  • Die Verwendung von (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure oder deren pharmazeutisch akzeptablem Salz zur Behandlung von Epilepsie, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Störungen des Gehirns, neurodegenerativen Störungen, Depression, Angst, Panik, Schmerzen, neuropathologischen Störungen, Schlafstörungen und prämenstruellem Syndrom ist Teil der Erfindung.
  • Da Aminosäuren amphoterisch sind, können pharmakologisch akzeptable Salze, in denen R für Wasserstoff steht, Salze geeigneter anorganischer oder organischer Säuren darstellen, z.B. der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxasäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Ascorbinsäure. Ausgehend von den entsprechenden Hydroxiden oder Carbonaten werden Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, beispielsweise mit Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium. Außerdem können Salze mit quaternären Ammoniumionen hergestellt werden, z.B. mit dem Tetramethylammonium-lon.
  • Es ist bekannt, dass die Ester der Aminoacyl-glycol- und -milchsäure Prodrugs von Aminosäuren darstellen (s. C.G. Wermuth, Chemistry and Industry, 1980: 433 – 435). Die Carbonylgruppe der Aminosäuren kann mit Hilfe bekannter Verfahren verestert werden. Prodrugs und weiche Arzneimittel-Wirkstoffe sind bekannt (s. E. Palomino, Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361 – 368).
  • Die Wirksamkeit eines oral verabreichten Arzneimittel-Wirkstoffs hängt von seinem erfolgreichen Transport durch das Schleimhautepithel und seiner Stabilität im enterohepatischen Kreislauf ab. Arzneimittel, die nach parenteraler Verabreichung wirksam sind, oral verabreicht, aber weniger Wirkung entfalten, oder deren Halbwertszeit im Plasma als zu kurz angesehen wird, können chemisch modifiziert werden zu einem Prodrug.
  • Ein Prodrug ist ein Arzneimittel-Wirkstoff, der chemisch modifiziert wurde und am Ort seiner Wirkungsentfaltung biologisch inaktiv sein kann, das aber durch einen oder mehrere enzymatische Prozesse oder andere Prozesse in vivo durch Abbau oder Modifikation in die bioaktive Stammform überführt werden kann.
  • Dieser chemisch modifizierte Arzneimittel-Wirkstoff oder Prodrug sollte andere pharmakokinetische Eigenschaften besitzen als die Stammform und die Absorption über das Schleimhautepithel erleichtern, die Überführung in ein Salz vereinfachen und/oder die Löslichkeit fördern sowie die systemische Stabilität erhöhen (beispielsweise für eine verlängerte Halbwertszeit im Plasma). Diese chemischen Modifikationen können
    • 1) Ester- oder Amidderivate darstellen, die beispielsweise durch Esterasen oder Lipasen gespalten werden können. Zur Herstellung der Esterderivate wird der Ester mit Hilfe bekannter Verfahren aus der Carbonsäuregruppe des Wirkstoffmoleküls abgeleitet. Zur Herstellung der Amidderivate kann das Amid mit Hilfe bekannter Verfahren aus der Carbonsäuregruppe oder der Amingruppe des Wirkstoffmoleküls abgeleitet werden.
    • 2) Peptide darstellen, die durch spezifische oder nicht-spezifische Proteinasen erkannt werden können. Ein Peptid kann mit Hilfe bekannter Verfahren über eine Amidbindung an die Amin- oder die Carbonsäuregruppe des Wirkstoffmoleküls gekoppelt werden.
    • 3) Derivate darstellen, die sich durch Membranselektion eines Prodrug oder eines modifizierten Prodrug am Wirkort akkumulieren.
    • 4) eine Kombination der Möglichkeiten 1) – 3) darstellen.
  • Kürzliche Versuche an Tieren haben ergeben, das die orale Absorption bestimmter Arzneimittel-Wirkstoffe durch die Herstellung "weicher" quarternärer Salze erhöht werden kann. Das quarternäre Salz wird als "weiches" quarternäres Salz bezeichnet, da es, anders als normale quarternäre Salze, z.B. R-N+(CH3)3, den Wirkstoff durch Hydrolyse freisetzen kann.
  • "Weiche" quarternäre Salze besitzen im Vergleich zum Basiswirkstoff oder seinen Salzen nützliche physikalische Eigenschaften. Die Wasserlöslichkeit kann im Vergleich zu anderen Salzen wie z.B. dem Hydrochlorid erhöht sein, was aber wichtiger ist, die Absorption des Arzneimittels durch den Darm kann erhöht sein. Die Absorption wird wahrscheinlich dadurch gefördert, dass das "weiche" quarternäre Salz Tensideigenschaften aufweist und in der Lage ist, mit Gallensäuren Micelle und nichtionisierte Ionenpaare usw. zu bilden, die das Epithel des Darms wirksamer durchdringen können. Nach der Absorption wird das Prodrug unter Freisetzung des aktiven Stammwirkstoffes rasch hydrolysiert.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in nicht-solvatisierter und in solvatisierter Form, einschließlich Hydratformen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen den nicht solvatisierten Formen äquivalent und werden von der vorliegenden Erfindung mit umfasst.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann in der R(D)- oder der S(L)-Konfiguration vorliegen.
  • Es wurde der Radioliganden-Bindungsassay unter Verwendung von [3H]Gabapentin und der α2δ-Untereinheit, erhalten aus Gehirngewebe des Schweins, durchgeführt (s. N. S. Gee, J. P. Brown, V. U. K. Dissanayake, J. Offord, R. Thurlow, G. N. Woodruff, "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879 – 5776).
  • TABELLE 1
    Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Die obige Tabelle 1 zeigt die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindung an die α2δ-Untereinheit und einige technische Informationen zu Verbindungen, die nicht von der Erfindung umfasst sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Neurontin®, einem im Markt eingeführten Arzneimittel zur Behandlung von Störungen wie Epilepsie, verglichen. Neurontin® ist 1-(Aminomethyl)-cyclohexanessigsäure mit der Strukturformel
  • Figure 00060001
  • Gabapentin (Neurontin®) zeigt in diesem Versuch ca. 0,10 bis 0,12 μM. Es wird daher erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise als Wirkstoffe zur Behandlung von Krämpfen, Angst und Schmerzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der mimetischen Verbindungen als Wirkstoffe zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen.
  • Solche neurogenerativen Störungen sind z.B. die Alzheimer-Krankheit, die Chorea Huntington, die Parkinson-Krankheit und die Amyotrophische Lateralsklerose.
  • Die Erfindung betrifft auch die Behandlung von neurodegenerativen Störungen, die als akutes Hirntrauma bezeichnet werden. Hierzu gehören u.a. der Schlaganfall, Schädelverletzungen und Asphyxie.
  • Der Begriff Schlaganfall bezieht sich auf eine vaskuläre Gehirnerkrankung und wird auch Hirnschlag genannt; er schließt den akuten thromboembolischen Schlaganfall mit ein. Der Schlaganfall umfasst sowohl die fokale als auch die globale Ischämie. Eingeschlossen sind auch vorübergehende zerebrale ischämische Anfälle und andere zerebrale vaskuläre Störungen, die mit zerebraler Ischämie einhergehen. Patienten, die sich einer Endarteriektomie an der Arteria carotis oder anderen zerebro vaskulären Eingriffen oder chirurgischen Eingriffen an den Gefäßen im Allgemeinen, oder aber diagnostischen Verfahren an den Gefäßen unterziehen, beispielsweise einer zerebralen Angiographie.
  • Weitere Zustände sind Schädelverletzungen, Rückenmarksverletzungen oder Verletzungen auf Grund allgemeiner Anoxie, Hypoxie, Hypoglykämie, Hypotension und ähnliche Verletzungen, die durch Embolus, Hyperfusion und Hypoxie hervorgerufen werden.
  • Die vorliegende Erfindung kann in einer Reihe von Fällen nützlich sein, beispielsweise während Bypassoperationen am Herzen, im Falle intrakranieller Blutungen, bei perinataler Ashyxie, Herzstillstand und Status epilepticus.
  • Schmerzen bezieht sich sowohl auf akute als auch auf chronische Schmerzen.
  • Akute Schmerzen sind gewöhnlich kurzzeitig und gehen mit einer Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems einher. Beispiele sind postoperative Schmerzen und Allodynie.
  • Chronische Schmerzen werden gewöhnlich definiert als Schmerzen, die drei bis sechs Monate anhalten und somatogene und psychogene Schmerzen umfassen. Weitere Schmerzen sind nociceptive Schmerzen.
  • Eine weitere Art von Schmerzen sind durch Verletzung oder Infektion periphärer sensibler Nerven hervorgerufene Schmerzen. Dazu gehören u.a. Schmerzen aufgrund periphären Nerventraumas, Infektion mit dem Herpes-Virus, Diabetes mellitus, Kausalgie, Plexusabriss, Neuroma, Amputation von Gliedmaßen und Gefäßentzündung. Neuropathische Schmerzen werden auch durch Nervenschädigungen aufgrund chronischen Alkoholismus', Infektion mit dem HIV-Virus, Hypothyreose, Uraemie oder Vitaminmangel hervorgerufen. Neuropathische Schmerzen schließen auch Schmerzen ein, die durch Nervenverletzungen verursacht sind, beispielsweise Schmerzen, an denen Diabetiker leiden.
  • Psychogene Schmerzen sind Schmerzen, die keinen organischen Ursprung haben, wie Lumbago, atypische Gesichtsschmerzen und chronische Kopfschmerzen. Weitere Arten von Schmerzen sind Entzündungsschmerzen, osteoarthritische Schmerzen, Gesichtsneuralgie, Krebsschmerzen, diabetische Neuropathie, Anxietas tibiarum, akute herpetische und postherpetische Neuralgie, Kausalgie, Abriss des Plexus brachialis, Hinterhauptneuralgie, Gicht, Phantomschmerzen, Brennen und andere Formen der Neuralgie, neuropathisches und idiopathisches Schmerzsyndrom.
  • Der Arzt wird in der Lage sein, die Situationen zu erkennen, in denen Personen z.B. für Schlaganfall anfällig sind, dem Risiko des Schlaganfalls ausgesetzt sind oder an einem Schlaganfall leiden und durch die erfindungsgemäßen Verfahren zu behandeln sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können voraussichtlich auch zur Behandlung der Depression eingesetzt werden. Depression kann aufgrund organischer Erkrankungen entstehen, sekundär nach Stress aufgrund persönlichen Verlustes, oder idiopathischen Ursprung haben. Einige Formen der Depression neigen stark dazu, familiär aufzutreten, was vermuten lässt, dass zumindest einige Formen der Depression durch bestimmte Mechanismen verursacht werden. Depression wird vor allem durch Quantifizierung von Veränderungen der Stimmung des Patienten diagnostiziert. Die Stimmung wird im Allgemeinen durch den Arzt bewertet oder durch den Neuropsychologen quantifiziert, wobei genormte Bewertungsskalen wie die Hamilton-Depressionsskala (Hamilton Depression Rating Scale) oder die Brief Psychiatric Rating Scale verwendet werden. Es sind zahlreiche weitere Skalen entwickelt worden, um den Grad der Stimmungsänderungen bei Patienten mit Depressionen zu quantifizieren und zu messen, z.B. bei Patienten mit Schlaflosigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Antriebslosigkeit, Gefühlen der eigenen Wertlosigkeit, Schuldgefühlen. Die Standards zur Diagnose der Depression sowie alle psychiatrischen Diagnosen sind im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. Auflage) (kurz DSM-IV-R manual) der American Psychiatric Association (1994) gesammelt.
  • GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter im Zentralen Nervensystem. Im allgemeinen Kontext der Inhibierung erscheint es wahrscheinlich, dass GABA-Mimetika die Hirnfunktion verringern oder hemmen und somit die Funktion verlangsamen und die Stimmung, die zur Depression führt, abbauen könnten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Steigerung der Neubildung von GABA an den synaptischen Übergängen eine Wirkung gegen Krämpfe entfalten. Wenn Gabapentin tatsächlich die Konzentration oder die Wirkung von GABA an den synaptischen Übergängen erhöht, dann könnte es als GABA-Mimetikum eingestuft werden und Hirnfunktionen verringern oder hemmen, somit die Funktion verlangsamen und die Stimmung, die zur Depression führt, abbauen.
  • Die Tatsache, dass ein GABA-Agonist oder GABA-Mimetikum durch Hebung der Stimmung gerade entgegengesetzt wirken könnte und somit ein Antidepressivum darstellt, ist ein neues Konzept, das sich von der bisherigen vorherrschenden Meinung über die Wirkung von GABA unterscheidet.
  • Wie standardmäßige pharmakologische Verfahren gezeigt haben, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch zur Behandlung von Angst und Panik eingesetzt werden.
  • MATERIALIEN UND METHODEN
  • Carrageenin-induzierte Hyperalgesie
  • Im Druckversuch an Rattenpfoten wurden mit Hilfe eines Analgesimeters die Schwellenwerte für nociceptiven Druck gemessen (Randall-Selitto-Methode: L. O. Randall und J. J. Selitto, "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409 – 419). Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 70 – 90 g Körpergewicht wurden am Tage vor Durchführung des Versuchs auf diesem Apparat trainiert. Auf die Hinterpfoten der Ratten wurde allmählich steigender Druck ausgeübt, und die nociceptiven Schwellenwerte wurden bestimmt als der Druck in g, der erforderlich war, um die Ratte zum Zurückziehen der Pfote zu veranlassen. Dabei wurde bei 250 g ein Abbruch des Tests eingestellt, um Gewebeschäden an der Pfote zu vermeiden. Am Tage der Durchführung des Versuchs wurden zwei bis drei Basismessungen vorgenommen, und danach wurden den Tieren durch intraplantare Injektion in die rechte Hinterpfote 100 μl 2 % Carrageenin verabreicht. Drei Stunden danach wurden abermals die nociceptiven Schwellenwerte bestimmt um festzustellen, dass die Tiere Hyperalgesie zeigten. Dann wurden den Tieren 3,5 h nach der Carrageenin-Verabreichung entweder 3 – 300 mg Gabapentin subkutan, 3 mg/kg Morphin subkutan oder Salzlösung verabreicht, und die nociceptiven Schwellenwerte wurden 4, 4,5 und 5 h nach der Carrageenin-Verabreichung gemessen.
  • Mit dem oben beschriebenen Modell der Carraggeenan-induzierten Hyperalgesie wurde (R)-2-Aza-spiro[4.5]dekan-4-carbonsäure-Hydrochlorid getestet. Die Verbindung wurde oral zu 30 mg/kg verabreicht, und eine Stunde nach der Verabreichung wurden 53 % der größtmöglichen Wirkung erreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung betrug die Wirkung nur 4,6 % der größtmöglichen Wirkung.
  • Semicarbazid-induzierte tonische Anfälle
  • Durch subkutane Verabreichung von Semicarbazid (750 mg/kg) werden bei Mäusen tonische Anfälle hervorgerufen. Es wird die Latenz bis zum tonischen Ausstrecken der Vorderpfoten bestimmt. Jede Maus, die innerhalb von 2 h nach der Semicarbazid-Verabreichung keine Krämpfe zeigt, wird als geschützt angesehen, und ihr wird die maximale Latenzdauer von 120 min. zugeschrieben.
  • Tiere
  • Es werden männliche Hooded Lister-Ratten mit 200 – 250 g Körpergewicht von der Fa. Interfauna (Huntingdon, U.K.) und männliche TO-Mäuse mit 20 – 25 g Körpergewicht von der Fa. Bantin and Kingman (Hull, U.K.) verwendet. Beide Nagetierarten werden in Gruppen zu je 6 Tieren gehalten. Zehn Gemeine Krallenaffen (Callithrix Jacchus) mit einem Körpergewicht zwischen 280 und 360 g, gezüchtet in der Manchester University Medical School (Manchester, U.K.), werden paarweise gehalten. Alle Tiere werden bei einem Tag/Nacht-Rhythmus von je 12 Stunden gehalten (Einschalten des Lichts um 7 Uhr morgens), bei Futter und Wasser zur freien Verfügung.
  • Verabreichung der Arzneimittel-Wirkstoffe
  • Die Arzneimittel-Wirkstoffe werden 40 min. vor Durchführung des Versuchs entweder intraperitoneal (IP) oder subkutan (SK) in einer Menge von 1 ml/kg bei den Ratten und den Krallenaffen und 10 ml/kg bei den Mäusen verabreicht.
  • Hell-Dunkel-Box für Mäuse
  • Der Apparat besteht aus einer oben offenen, 45 cm langen, 27 cm breiten und 27 cm hohen Box, die durch eine Trennwand, die 20 cm über die Wände hinausragt, in ein kleines Abteil (2/5) und ein größeres Abteil (3/5) aufgeteilt ist (B. Costall et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety", Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777 – 785).
  • In der Mitte der Trennwand ist auf der Ebene des Bodens eine 7,5 × 7,5 cm große Öffnung ausgebildet. Das kleine Abteil ist schwarz gestrichen und das große Abteil weiß. Letzteres ist mit einer 60 W-Wolfram-Birne beleuchtet. Das Labor ist mit rotem Licht beleuchtet. Die Mäuse werden einzeln getestet, indem man jede Maus in die Mitte des weißen Abteils setzt und ihr 5 min. Zeit gibt, die neue Umgebung zu erkunden. Es wird die Zeit gemessen, die die Maus in dem beleuchteten Abteil zubringt (T. Kilfoil et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice", Neuropharmacol., 1989; 28: 901 – 905).
  • Ratten im X-Labyrinth
  • Ein standardmäßiges erhöhtes X-Labyrinth (S. L. Handley et al., "Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of'fear'-motivated behavior", Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1 – 5) wurde wie früher bereits beschrieben automatisiert (Field et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety", Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Ergänzung): 304P). Die Tiere werden in die Mitte des X-Labyrinths gesetzt, mit dem Gesicht zu einem der offenen Arme. Zur Bestimmung der angstlösenden Wirkung werden die Eingänge und die in den Endhälften der offenen Arme während der 5-minütigen Versuchsphase verbrachte Zeit gemessen (Costall et al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat", Br. J. Pharmacol., 1989; 96 (Ergänzung): 312p.).
  • Versuch an Krallenaffen: Bedrohung durch den Menschen
  • Die Anzahl der durch das Tier auf die Bedrohung hin (ein Mensch steht ca. 0,5 m von dem Krallenaffenkäfig entfernt und starrt dem Tier in die Augen) eingenommenen Körperhaltungen wird während der 2-minütigen Versuchsphase registriert. Die registrierten Körperhaltungen sind Starren mit halbgeschlossenen Augen ("slit stare"), Schwanzstellungen, Geruchsmarkierung des Käfigs / der Sitzstangen, Aufstellen der Haare, Rückzug und Buckel. Jedes Tier wird am Tag des Versuchs zweimal vor und nach der Behandlung mit dem Arzneimittel-Wirkstoff dem Drohreiz ausgesetzt. Der Unterschied zwischen den zwei Bewertungen wird mit Hilfe einer einfachen Varianzanalyse und den Dunnett-Test analysiert. Alle Behandlungen mit Arzneimittel-Wirkstoff werden subkutan wenigstens zwei Stunden nach der ersten Bedrohung (der Kontrollbedrohung) durchgeführt. Die Vorbehandlungszeit beträgt für jede Verbindung 40 min.
  • Konfliktversuch an Ratten
  • Ratten wird beigebracht, in operanten Kammern Hebel herunterzudrücken, um an Futter zu kommen. Der Zeitplan sieht abwechselnd vier 4-minütige Zeitabschnitte ohne Strafreiz in variablen 30-Sekunden-Intervallen, durch Lichter in den Kammern signalisiert, und drei 3-minütige Zeitabschnitte mit Strafreiz (durch Schlag an der Pfote gleichzeitig mit der Futterabgabe) im festen Verhältnis von 5, ohne Lichtsignal, vor. Die Stärke des Schlags an der Pfote wird für jede Ratte so eingestellt, dass ca. 80 % bis 90 % Unterdrückung der Reaktion im Vergleich zur Reaktion ohne Strafreiz erreicht werden. An den Trainingstagen wird den Ratten ein Trägerstoff (Salzlösung) gegeben.
  • Modell der antikonvulsiven Wirksamkeit bei DBA2-Mäusen
  • Alle Schritte wurden entsprechend dem NIH-Leitfaden zur Pflege und zum Einsatz von Labortieren gemäß einem durch das Parke-Davis Animal Use Committee gebilligten Protokoll durchgeführt. Von Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine, wurden männliche, 3 – 4 Wochen alte DBA/2-Mäuse erworben. Unmittelbar vor dem Testen des antikonvulsiven Wirkstoffs wurden die Mäuse auf ein von einer Stahlstange herabhängendes Drahtgitter, 4 × 4 Inches groß, gesetzt. Das Gitterquadrat wurde langsam um 180° umgekehrt, und die Mäuse wurden 30 Sekunden lang beobachtet. Die Mäuse, die vom Gitter herunterfielen, wurden als ataktisch bewertet (vgl. L. L. Coughenour, J. R. McLean, R. B. Parker, "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice", Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6(3): 351-3). Die Mäuse wurden in eine geschlossene Kammer aus Acrylkunststoff (21 cm hoch, ca. 30 cm Durchmesser) mit einem Hochfrequenz-Lautsprecher (4 cm Durchmesser) in der Mitte des Deckels gesetzt. Mit einem Audiosignalgenerator (Protek Modell B-810) wurde ein andauernder sinusoidaler Ton erzeugt, dessen Frequenz einmal jede 10 msec. linear zwischen 8 kHz und 16 kHz gewechselt wurde. Das durchschnittliche Tondruckniveau (sound pressure level, SPL) betrug während der Stimulierung am Boden der Kammer ca. 100 dB. Die Mäuse wurden in die Kammer gesetzt, und man ließ sie sich eine Minute eingewöhnen. DBA/2-Mäuse der Gruppe, die nur mit dem Arzneimittelträger behandelt worden war, reagierten auf den Tonreiz (der fortgesetzt wurde, bis tonische Extension auftrat, oder maximal 60 sec. lang) mit einer typischen Anfalls-Abfolge, bestehend aus wildem Herumrennen mit anschließenden klonischen Krämpfen, später tonischer Extension und schließlich Atemstillstand und Tod bei 80 % oder mehr der Mäuse. Bei den nur mit dem Trägerstoff behandelten Mäusen dauert die gesamte Abfolge der Krämpfe bis zum Atemstillstand ca. 15 bis 20 sec. Das Auftreten aller Krampfphasen wurde für die mit dem Wirkstoff behandelten und die nur mit dem Trägerstoff behandelten Mäuse aufgezeichnet, und das Auftreten tonischer Krämpfe wurde zur Berechnung der antikonvulsiven ED50-Werte durch die Probitmethode verwendet (J. T. Litchfield, F. Wilcoxon, "A simplified method for evaluating dose-effect experiments", J. Pharmacol., 1949; 96: 99 – 113). Die Mäuse wurden nur einmal bei jeder Dosierung für den Test verwendet. Gruppen von DBA/2-Mäusen (n = 5 – 10 pro Dosis) wurden zwei Stunden (vorab als Zeitpunkt der maximalen Wirkung festgestellt) nach oraler Verabreichung des Wirkstoffs auf durch den Ton induzierte Krämpfe getestet. In dieser Studie wurden alle Wirkstoffe in destilliertem Wasser aufgelöst und oral per Schlundsonde in einer Menge von 10 ml pro kg Körpergewicht verabreicht. Unlösliche Verbindungen werden in 1 % Carboxymethylcellulose suspendiert. Die Dosen sind als Gewicht des Wirkstoffanteils angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind voraussichtlich auch zur Behandlung von Schmerzen und phobischen Störungen zu verwenden (Am. J. Pain Manag., 1995; 5: 7–9)
  • Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Symptome manischer, akuter oder chronischer, einmaliger oder wiederkehrender Depres sion eingesetzt werden sowie zur Behandlung und/oder Prävention der bipolaren affektiven Störung (US-Patent Nr. 5,510,381).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten oralen und parenteralen Formulierungen hergestellt und verabreicht werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion, d.h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intradueodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Wieter können sie durch Inhalation, z.B. intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen transdermal angewandt werden. Für den Fachmann versteht es sich von selbst, dass die unten aufgeführten Präparatformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Formel 1 oder deren entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz enthalten können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Kompositionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können feste oder flüssige pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe verwendet werden. Feste Präparatformen sind Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Als feste Trägerstoffe können ein oder mehrere Substanzen eingesetzt werden, die auch als Streckmittel, Geschmacksstoffe, Bindemittel, Konserviermittel, Sprengmittel für Tabletten oder Material für Kapseln dienen können.
  • In Pulvern stellt der Trägerstoff einen fein verteilten Feststoff dar, der in Mischung mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt.
  • In Tabletten ist der Wirkstoff in einem geeigneten Verhältnis mit dem Träger vermischt, der die erforderlichen Bindungseigenschaften besitzt und in eine kompakte Einheit der gewünschten Form und Größe gebracht ist.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt von 5 oder 10 % bis 70 % Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter u.ä. Der Begriff "Präparat" umfasst auch die Formulierung des Wirkstoffes mit umhüllendem Material als Träger, mit einer Kapsel, in der der Wirkstoff ggf. mit weiteren Trägerstoffen, von einem Trägerstoff umgeben und so mit diesem kombiniert ist. In ähnlicher Weise sind auch Cachets und Pastillen mit umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Präparate für die orale Verabreichung verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs wie beispielsweise eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zunächst geschmolzen, und der Wirkstoff wird homogen darin dispergiert, z.B. durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, und man lässt es abkühlen und somit fest werden.
  • Flüssige Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise wässrige Lösungen oder wässrige Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Präparate für die parenterale Injektion können in wässrigen Polyethylenglycol-Lösungen formuliert sein.
  • Wässrige Lösungen für die orale Verabreichung können durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser und gewünschtenfalls Zugabe geeigneter Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs mit einem viskosen Material, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, in Wasser hergestellt werden.
  • Von der Erfindung umfasst sind auch feste Präparate, aus denen unmittelbar vor Gebrauch flüssige Präparate für die orale Einnahme bereitet werden. Solche flüssigen Präparate sind Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können neben dem Wirkstoff Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergatoren, Verdickungsmittel und Solubilisatoren enthalten.
  • Das pharmazeutische Präparat liegt bevorzugt in der Form von Einzeldosen vor. Dabei ist das Präparat in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen an Wirkstoff enthalten. Die Einzeldosen können abgepackt sein, wobei die Packung geringe Mengen des Präparats enthält, beispielsweise als abgepackte Tabletten, Kapseln und Puder in Phiolen oder Ampullen. Weiter kann das in Dosen vorliegende Präparat eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille darstellen oder aber eine geeignete Anzahl solcher Einheiten in abgepackter Form.
  • Die Wirkstoffmenge in einer Dosiseinheit kann auf einen Wert zwischen 0,1 mg und 1 g eingestellt werden, je nach dem konkreten Wege der Verabreichung und der Wirkkraft des Wirkstoffs. Zur medizinischen Anwendung kann das Arzneimittel dreimal täglich z.B. als Kapseln zu 100 oder 300 mg verabreicht werden. Die Komposition kann, falls gewünscht, weitere kompatible Wirkstoffe enthalten.
  • Bei der therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen, die in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren verwendet werden, in einer Anfangsdosis von ca. 0,01 mg bis ca. 100 mg/kg täglich verabreicht. Bevorzugt ist eine Tagesdosis im Bereich von ca. 0,01 mg bis ca. 100 mg/kg. Die Dosierung kann jedoch je nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Festsetzung der in der konkreten Situation richtigen Dosierung ist bekannt. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit geringeren Dosen als der für die Verbindung optimalen Dosierung begonnen. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den gegebenen Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Aus Gründen der Annehmlichkeit kann die Gesamttagesdosis gewünschtenfalls in über den Tag verteilte Portionen aufgeteilt werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
  • BEISPIEL 1 – technische Information – (±)-(1α,6β)(2-Aminomethyl)-octahydro-inden-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00170001
  • Stufe (i)
  • 0,11 mg (2,7 mMol) Natriumhydrid wurden bei 0°C unter Argon mit 5 ml THF gerührt. Es wurden 0,5 ml Triethylphosphonacetat zugetropft, und die Lösung wurde im Verlauf von 10 min. gerührt. Danach wurden 0,37 g (7,7 mMol) Keton in 5 ml THF unter Rühren zugetropft, und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen 80 ml Wasser und 3 × 20 ml Diethylether verteilt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Heptan/ EtOAc 19:1 unter Erhalt von 0,34 g (62 %) des Esters als farbloses Öl gereinigt wurde.
    1H NMR (CDCl3) (400 MHz): 1,05 – 1,29 (9H, m, Ringprotonen + CH3), 1,76 – 1,78 (2H, m, Ringprotonen), 1,87 – 1,97 (2H, m, Ringprotonen), 2,0 – 2,16 (2H, m, Ringprotonen), 2,51 – 2,56 (1H, dd, J = 5,7, 27,5 Hz, Ringprotonen), 3,12 – 3,18 (1H, dd, J = 5,4, 18,8 Hz, Ringprotonen), 4,12 – 4,20 (2H, m, CH2), 5,77 (1H, s, CH).
    MS (ES+) m/e 209 [M + H]+ 100 %.
  • Stufe (ii)
  • 0,34 g (1,63 mMol) Ester wurden unter Rühren unter Argon in 5 ml THF gelöst. Es wurden 0,25 ml Nitromethan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erwärmt. Der heißen Lösung wurden im Verlauf einer Stunde 2,3 ml TBAF zugetropft, und es wurde 4 h gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen 2N HCl und Diethylether verteilt, die Diethylether-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Heptan/EtOAc 19:1 unter Erhalt von 0,264 g (60 %) Produkt als farbloses Öl gereinigt wurde.
    1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ 0,97 – 1,30 (11H, m, Ringprotonen + CH3), 1,73 – 1,95 (6H, m, 2 × CH + 4 Ringprotonen), 2,5 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH2CO2Et), 2,7 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH2CO2Et), 4,12 – 4,18 (2H, m, CH2), 4,49 – 4,51 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2), 4,73 – 4,75 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2).
  • Stufe (iii)
  • 0,24 g (0,9 mMol) Nitroester wurden mit Nickelschwamm in Methanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 psi und bei 30°C 15 h hydriert. Dann wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 0,18 g (85 %) Produkt in Form eines gelben Feststoffs im Vakuum entfernt. Das Produkt stellte ein Gemisch von Lactam und Aminoester dar.
  • Stufe (iv)
  • Der Aminoester wurde in 5 ml 6N HCl und 2,5 ml Dioxan aufgenommen und 4 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dreimal mit je 5 ml Dichlormethan gewaschen, und die wässrige Phase wurde im Vakuum verdampft. Man erhielt 0,196 g (99 %) Produkt als farbloses Öl.
    1H NMR (DMSO) (400 MHz): δ 0,86 – 1,04 (2H, m), 1,08 – 1,17 (6H, m), 1,60 – 1,78 (6H, m), 2,35 – 2,39 (1H, d, J = 16 Hz, CH2CO2H), 2,46 (1H, m, CH2CO2H), 2,83 – 2,87 (1H, d, J = 13 Hz, CH2NH2), 2,97 – 3,00 (1H, d, J = 13 Hz, CH2NH2), 7,91 (2H, bs, NH2).
    MS (ES+) m/e 212 [M+H]+100%.
    HPLC, Prodigy-C18-Säule, 5 % Methanol/Acetonitril. Retentionszeit = 3,00 min, Reinheit 99 %.
  • BEISPIEL 2 – technische Information – (±)-(1α,5β)(2-Aminomethyl-octahydro-pentalen-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00190001
  • Stufe (i)
  • 0,6 g (14,5 mMol) Natriumhydrid wurden bei 0°C unter Argon mit 50 ml THF gerührt. Es wurden 2,9 ml Triethylphosphonacetat zugetropft, und die Lösung wurde im Verlauf von 10 min. gerührt. Danach wurden 1,8 g (14,5 mMol) Keton in 10 ml THF unter Rühren zugetropft, und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen 250 ml Wasser und 3 × 50 ml Diethylether verteilt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Heptan/ EtOAc 19:1 unter Erhalt von 1,95 g (69 %) des Esters als farbloses Öl gereinigt wurde.
    1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ 1,14 – 1,19 (2H, m, CH2), 1,25 – 1,29 (3H, m, CH3), 1,55 – 1,79 (4H, m, 2 × CH2), 2,03 – 2,10 (4H, m, 2 × CH2), 2,45 – 2,55 (1H, dd, CH), 3,05 – 3,15 (1H, dd, CH), 4,12 – 4,17 (2H, q, J = 7,3, 14,4 Hz, COCH2), 5,76 (1H, m, CH).
  • Stufe (ii)
  • 1,9 g (10 mMol) Ester wurden unter Rühren unter Argon in 15 ml THF gelöst. Es wurden 1,4 ml Nitromethan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erwärmt. Der heißen Lösung wurden im Verlauf einer Stunde 14 ml TBAF zugetropft, und es wurde 5 h gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen 2N HCl und Diethylether verteilt, die Etherphase wurde mit Salzlösung gewaschen. Der Diethylether wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt ein orangefarbenes Öl, das durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Heptan/EtOAc 19:1 unter Erhalt von 1,59 g (64 %) Produkt als farbloses Öl gereinigt wurde.
    1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ 1,14 – 1,31 (7H, m, CH3 + Ringprotonen), 1,64 – 1,72 (5H, m, Ringprotonen), 1,03 – 1,09 (1H, m, Ringprotonen), 2,00 – 2,05 (2H, m, Ringprotonen), 2,57 – 2,61 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH2CO2Et), 2,71 – 2,75 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH2CO2Et), 4,12 – 4,18 (2H, q, J = 7,1, 14,2 Hz, OCH2CH3), 4,56 – 4,59 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2), 4,77 – 4,80 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2).
    IR (rein) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm–1.
  • Stufe (iii)
  • 1,59 g (5,9 mMol) Nitroester wurden mit Nickelschwamm in 40 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 psi und bei 30°C 5 h hydriert. Dann wurde durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 1,08 g (97 %) Lactam in Form eines weißlichen Feststoffs im Vakuum entfernt.
    1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ 1,08 – 1,11 (2H, m, Ringprotonen), 1,23 – 1,28 (2H, m, Ringprotonen), 1,62 – 1,68 (4H, m), 1,82 – 1,89 (2H, m), 2,00 – 2,06 (2H, m), 2,30 – 2,40 (2H, m, CH2CO), 3,29 – 3,30 (2H, m, CH2NH), 5,45 (1H, bs, NH).
    MS (ES+) m/e 180 [M + H]+ 3 %, 359 [2M + H]+ 21 %, 381 [2M + Na]+ 100 %.
  • Stufe (iv)
  • Das Lactam wurde in 20 ml 6N HCl und 8 ml Dioxan aufgenommen und 4 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dreimal mit je 10 ml Dichlormethan gewaschen, und die wässrige Phase wurde im Vakuum verdampft. Man erhielt 0,65 g (84 %) Produkt als farblosen Feststoff.
    1H NMR (DMSO) (400 MHz): δ 1,0 – 1,18 (4H, m, Ringprotonen), 1,52 – 1,72 (6H, m, Ringprotonen), 1,95 – 2,02 (2H, m, Ringprotonen), 2,33 – 2,67 (2H, m, CH2CO2H), 2,90 – 2,94 (1H, d, J = 12,9 Hz, CH2NH2), 3,00 – 3,03 (1H, d, J = 12,7 Hz, CH2NH2), 7,94 (2H, bs, NH2).
    MS (ES+) m/e 198 [M + H]+ 100 %.
    LC-MS (ELSD), Prodigy-ODS3 50 mm × 2 mm-Säule, 5 % – 50 % MeCN/H2O.
    Retentionszeit = 2,30 min., gef. Masse = 198, Reinheit 100 %.
  • BEISPIEL 3 – technische Information – (1α,3α,5α)(2-Aminomethyl-octahydro-pentalen-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00210001
  • Stufe (i)
  • Einer Suspension von 0,45 g (11,3 mMol) NaH in 25 ml THF wurden bei 0°C unter Argon langsam (im Verlauf von ca. 10 min.) 2,3 ml (11,6 mMol) Triethylphosphonacetat und danach 1,29 g (10,4 mMol, in 2 × 3 ml THF) der Verbindung 5 zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wonach es 4 h gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, zweimal mit je 200 ml Ether extrahiert, mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Säulenchromatographie mit Heptan/Ethylacetat 9:1 erhielt man 1,75 g (86 %) des Produkts als farbloses Öl.
    IR (Dünnfilm) (cm–1) ν = 2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040.
    1H NMR (CDCl3): δ 5,72 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,2), 3,02 – 2,92 (1H, m), 2,72-2,54 (3H, m), 2,52 – 2,42 (1H, m), 2,28 – 2,20 (1H, m), 1,85 – 1,31 (6H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,2).
    m/z AP+ 195 (MI + 1) bei 100 %.
  • Stufe (ii)
  • Einer Lösung von 2,75 g (22,2 mMol) der Verbindung 6 in 22 ml THF wurden 24 ml (24,0 mMol) TBAF und anschließend 4,4 ml (8,14 mMol) Nitromethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4,75 h im Ölbad bei 60°C erwärmt, dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit 30 ml 2M HCl und 40 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Nach Säulenchromatographie mit Heptan/Ethylacetat 9:1 erhielt man 0,73 g (20 %) des Produkts als farbloses Öl. Die Analyse durch 1H NMR ergab, dass das Produkt ein 9:1-Diastereomerengemisch darstellte.
    1H NMR (CDCl3): δ 4,67 (1H, s), 4,60 (1H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2), 4,14 (2H, q, 7,2), 2,58 (2H, s), 2,49 (2H, s), 2,12 – 2,0 (2H + 2H, m), 1,63 – 1,49 (4H + 4H, m), 1,44 – 1,36 (2H + 2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,2), 1,27 (3H, t, J = 7), 1,16 – 1,04 (2H + 2H, m).
  • Stufe (iii)
  • 0,88 g (3,45 mMol) der Verbindung 7 in 100 ml Methanol wurden mit Nickelschwamm als Katalysator bei 30°C und bei 56 psi 5 h hydriert. Vor Gebrauch wurde der Nickelschwamm-Katalysator mehrmals gewaschen, und zwar zuerst mit Wasser und danach mit Methanol. Nach Beendigung der Hydrierung wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und die erhaltene Lösung wurde unter Erhalt von 0,62 g (80 %) eines gelben Feststoffs im Vakuum eingeengt.
    1H NMR (CDCl3): δ 5,43 (1H, br s), 3,15 (2H, s), 2,56 – 2,44 (3H, m), 1,99 (2H, dd, J = 12,6, 8,2), 1,64 – 1,50 (2H, m), 1,44 – 1,34 (3H, m), 1,22 – 1,14 (2H, m).
    m/z ES+ 226 (MI + 1) bei 100 %.
  • Stufe (iv)
  • 0,61 g (2,7 mMol) der Verbindung 8 in 10 ml Dioxan und 30 ml 6M HCl wurden im Ölbad bei 100°C 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser verdünnt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan gewaschen und unter Erhalt eines weißen kristallinen Produkts, das ein 6:1-Diastereomerengemisch darstellte, im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde zweimal aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei man ein 10:1-Diastereomerengemisch erhielt.
    m/z ES+ 198 (MI + 1) bei 100 %.
    1H NMR (D2O): δ 3,03 (2H, s), 2,50 – 2,36 (4H, m), 1,84 (2H, dd, J= 12,8), 1,41 (4H, s), 1,26 (2H, s), 1,02 (2H, m).
    HPLC, Prodigy-ODS3-Säule, Raumtemperatur = 0,87, Reinheit = 100 %.
  • BEISPIEL 4 – technische Information – (1α,6α,8α)(2-Aminomethyl-octahydro-inden-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Synthese der Verbindung 1
  • 1,0 g (7,6 mMol) Indan-2-on, 0,43 ml (7,6 mMol) Ethylenglycol und para-Toluolsulphonsäure wurden in 40 ml Benzol 6 h unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders zum Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnte mit 100 ml Ethylacetat und wusch mit 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Durch Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 97:3 erhielt man das Acetal 1 (1,14 g, 85 %) als farbloses Öl; Rf(Heptan/Ethylacetat 8:2) 0,36; νmax(Film)/cm–1 1483, 1331, 1291, 1105; δH (400 MHz; CDCl3): 7,19 – 7,14 (4H, m, Ph), 4,02 (4H, s, 2 × CH2CO2), 3,18 (4H, s, 2 × CH2O).
  • Synthese der Verbindung 2
  • 0,5 g (2,84 mMol) des Acetals 1 in 50 ml Ethanol wurden unter Wasserstoff über einer katalytischen Menge von 5 % Rhodium auf Aluminiumoxid bei 70 psi und 50°C 16 h geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 0,51 g (99 %) des Acetals 2 als farbloses Öl unter vermindertem Druck verdampft;
    νmax(Film)/cm–1 2923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089; δH (400 MHz; CDCl3): 3,89 – 3,86 (4H, m, 2 × CH2O), 2,10 – 2,00 (2H, m), 1,88 (2H, dd, J= 13,9, 7,6), 1,81 (2H, dd, J= 13,7, 7,0), 1,56 – 1,26 (6H, m).
  • Synthese der Verbindung 3
  • 1,01 g (5,54 mMol) des Acetals 2 wurden in einer Mischung von 10 ml 2N Salzsäure und 10 ml Aceton 24 h gerührt. Danach ergab die Analyse durch TLC, dass das als Ausgangsverbindung eingesetzte Acetal vollständig umgesetzt war. Es wurden 20 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 25 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Pentan/Ether 95:5 erhielt man 0,75 g (97 %) des Ketons 3 als farbloses Öl; Rf (Heptan/Ethylacetat 8:2) 0,42; νmax(Film)/cm–1 1743 (C = O); δH (400 MHz; CDCl3): 2,37 – 2,28 (2H, m), 2,20 (2H, dd, J = 18,5, 7,5), 2,12 (2H, dd, J = 18,7, 6,3), 1,65 – 1,24 (10H, m).
  • Synthese der Verbindung 4
  • 1,13 ml (5,70 mMol) Triethylphosphonacetat wurden unter Argon bei 0°C einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,22 g einer 60 %-igen Dispersion in Öl, 5,43 mMol) in 15 ml THF zugetropft. Nach 20 Minuten wurden 0,75 g (5,43 mMol) des Ketons 3 in 6 ml THF zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 h. Dann wurden 5 ml Wasser zugegeben, und es wurde dreimal mit je 15 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 95:5 erhielt man 0,81 g (72 %) des Esters 4 als farbloses Öl; Rf (Heptan/Ethylacetat 8:2) 0,66; νmax(Film)/cm–1 1715 (C = O), 1652 (C = C); δH (400 MHz; CDCl3): 5,80 (1H, quin., J= 2,2, CHCO2Et), 4,15 (2H, q, J = 7,1, CO2CH2Me), 2,79 (1H, dd, J = 19,5, 8,1), 2,69 (1H, ddt, J = 19,8, 7,3, 2,3), 2,47 (1H, dd, J = 17,3, 7,2), 2,34 (1H, ddt, J = 17,3, 5,6, 1,8), 2,14 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,60 – 1,22 (8H, m);
    m/z (ES+) 209 (M + H, 57 %), 455 (2M + K, 67).
  • Synthese der Verbindungen 5 und 6
  • 0,45 g (2,16 mMol) des Esters 4, 0,24 ml (4,31 mMol) Nitromethan und 3,10 mMol einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF wurden 4 h bei 65°C in THF zum Rückfluss erhitzt. Danach ließ man das Gemisch abkühlen, verdünnte mit 20 ml Ethylacetat und säuerte mit 15 ml verdünnter Salzsäure an. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je 15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 98:2 erhielt man 0,35 g (60 %) der Nitro-Ester 5 und 6 im Verhältnis 9 : 1 als gelbes Öl; Rf (Heptan/Ethylacetat 9:1) 0,28; νmax(Film)/cm–1 1732 (C = O), 1547 (NO2), 1375 (NO2);
    Hauptisomer 5: δH (400 MHz; CDCl3): 4,61 (2H, s, CH2NO2), 4,15 (2H, q, J = 7,2, OCH2Me), 2,70 (2H, s, CH2CO2Et), 2,06 (2H, m), 1,81 (2H, dd, J= 13,9, 7,1), 1,56 (2H, dd, J= 13,1, 6,8), 1,51 – 1,22 (8H, m), 1,28 (3H, t, J= 7,2).
  • Synthese der Verbindungen 7 und 8
  • 0,81 g (3,01 mMol) der Mischung der Verbindungen 5 und 6 in 30 ml Methanol wurde unter Wasserstoff bei 50 psi und 30°C 12 h über einer katalytischen Menge eines Nickelschwamm-Katalysators geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Man erhielt eine Mischung der Amino-Ester 7 und 8 im Verhältnis 9 : 1 (40 g, 72 %) als weißen Feststoff;
    νmax(Film)/cm–1 3214 (NH), 1706 (C = O); Hauptisomer 7: δH (400 MHz; CDCl3): 5,57 (1H, br s, NH), 3,20 (2H, s, CH2NH), 2,36 (2H, s, CH2CO), 2,04 – 1,94 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J = 13,4, 6,7), 1,60 – 1,20 (8H, m); m/z (ES)+ 387 (2M + H, 97 %).
  • Synthese der Verbindungen 9 und 10 und Isolierung der Verbindung 9
  • (1α,6α,8α)(2-Aminomethyl-octahydro-inden-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
  • 0,42 g (2,17 mMol) des Gemischs der Verbindungen 7 und 8 wurden in 8 ml 1,4-Dioxan und 20 ml einer 6N Salzsäure-Lösung gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde 6 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 15 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 0,43 g (79 %) eines Gemischs der Säuren 9 und 10 im Verhältnis 9 : 1 als weißen Feststoff. Umkristallisation aus Ethylacetat/Methanol ergab 0,27 g der Säure 9; δH (400 MHz; d6-DMSO): 12,3 (1H, br s, CO2H), 7,94 (2H, br s, NH2), 2,90 (2H, s, CH2NH2), 2,52 (2H, s, CH2CO2H), 1,97 (2H, br s), 1,65 (2H, dd, J = 13,5, 6,7), 1,54 – 1,20 (10H, m);
    m/z (ES)+ 212 (M + H, 100 %); (Gef. C 56,4; H 8,74; N 5,43;
    für C12H21NO2·1HCl·0,5H2O berechnet C 56,1; H 9,03; N 5,45 %); LC-MS (Prodigy-C18-Säule, Innendurchmesser: 50 mm × 4,6 mm, 5 % – 50 % Acetonitril/Wasser);
    Retentionszeit = 1,53 min., Reinheit 98 %.
  • BEISPIEL 5 – technische Information – (1α,6α,8β)(2-Aminomethyl-octahydro-inden-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00270001
  • Synthese der Verbindung 1
  • 5,1 ml (12,75 mMol) einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurde bei –78°C unter Argon einem gerührten Gemisch von 0,34 ml (6,3 mMol) Nitromethan in 20 ml THF und 2 ml HMPA zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf –60°C erwärmen und rührte eine Stunde lang. Dann wurde auf –78°C abgekühlt, und es wurden 0,79 g (5,73 mMol) der Verbindung 3 zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf –60°C erwärmen und rührte weitere 2 h. Darauf wurde das Gemisch durch Zugabe von 5 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 10 ml verdünnte Salzsäure und 30 ml Ether zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je 25 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 95:5 erhielt man 0,50 g (43 %) des Nitro-Alkohols 1 als weißen Feststoff; Rf (Heptan/Ethylacetat 9:1) 0,14; νmax(CH2Cl2)/cm–1 3424 (OH), 1548 (NO2), 1379 (NO2); δH (400 MHz; CDCl3): 4,45 (2H, s, CH2NO2), 3,26 (1H, s, OH), 2,04 – 1,95 (2H, m), 1,85 – 1,80 (4H, m), 1,64 – 1,24 (8H, m).
  • Synthese der Verbindung 2
  • Ein Gemisch von 0,50 g (2,49 mMol) der Verbindung 1 und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde in 1 ml Essigsäureanhydrid 5 min. bei 50°C erwärmt. Dann ließ man das Gemisch abkühlen und verteilte zwischen 100 ml Ether und 50 ml Wasser. Die Etherphase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft; man erhielt 0,49 g (82 %) des Nitro-Acetats 2 als farbloses Öl; Rf (Heptan/ Ethylacetat 9:1) 0,44;
    νmax(Film)/cm–1 1739 (C = O); 1551 (NO2), 1375 (NO2); δH (400 MHz; CDCl3): 4,88 (2H, s, CH2NO2), 2,38 – 2,00 (8H, m), 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62 – 1,32 (6H, m).
  • Synthese der Verbindung 3
  • Zu einer gerührten Lösung von 0,49 g (2,04 mMol) der Verbindung 2 in 5 ml Methanol wurden bei 0°C 0,15 g (2,04 mMol) Kaliummethylat in 3 ml Methanol zugetropft. Nach 10 min. wurde das Gemisch zwischen 100 ml Ether und 50 ml Wasser verteilt. Die Etherphase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Pentan/Ether 98:2 erhielt man 0,21 g (57 %) des Nitro-Alkens 3 als blassgelbes Öl; Rf (Heptan/Ethylacetat 8:2) 0,54;
    νmax(Film)/cm–1 1643 (C = C); 1509 (NO2), 1342 (NO2); δH (400 MHz; CDCl3): 7,12 (1H, quin., J = 2,0, CHNO2), 3,01 (1H, ddt, J = 20,5, 8,0, 2,1), 2,90 (1H, ddt, J = 20,5, 7,3, 2,1), 2,54 (1H, ddt, J = 17,8, 7,1, 2,0), 2,43 (1H, ddt, J = 17,7, 5,6, 1,9), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,60 – 1,24 (8H, m).
  • Synthese der Verbindung 4
  • Zu 1,22 ml (1,22 mMol) einer 1M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF wurden bei –78°C unter Argon und unter Rühren 0,12 ml (1,22 mMol) Ethylacetat in 2 ml THF zugetropft. Nach 20 min. wurden 0,21 g (1,16 mMol) der Verbindung 3 in 1 ml THF zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Danach wurde das Gemisch durch Zugabe von 3 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gequencht, und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit 20 ml Ether verdünnt, und es wurden 15 ml verdünnte Salzsäure zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 99:1 erhielt man 0,13 g (41 %) des Nitro-Esters 4 als farblose Flüssigkeit; Rf (Heptan/Ethylacetat 9:1) 0,32; νmax(Film)/cm–1 1731 (C = O); 1547 (NO2), 1375 (NO2); δH (400 MHz; CDCl3): 4,73 (2H, s, CH2NO2), 4,14 (2H, q, J = 7,1, CO2CH2Me), 2,58 (2H, s, CH2CO2Et), 2,07 (2H, m), 1,71 – 1,66 (4H, m), 1,60 – 1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J= 7,2, CO2CH2Me); m/z (ES+) 270 (M + H, 100 %).
  • Synthese der Verbindung 5
  • 0,122 g (0,45 mMol) der Verbindung 4 in 40 ml Methanol wurden über einer katalytischen Menge eines Nickelschwamm-Katalysators unter Wasserstoff bei 60 psi und 30°C 6 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Man erhielt 0,084 g (96 %) des Amino-Esters 5 als weißen Feststoff; νmax(Film)/cm–1 3228 (NH); 1665 (C = O); δH (400 MHz; CDCl3): 5,49 (1H, br s, NH), 3,34 (2H, s, CH2NH), 2,25 (2H, s, CH2CO), 2,10 – 1,98 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,1), 1,65 (2H, dd, J = 13,2, 6,8), 1,62 – 1,20 (8H, m).
  • Synthese der Verbindung 6
  • 0,083 g (0,43 mMol) (2-Aminomethyl-octahydro-inden-2-yl)-essigsäure 5 wurden in 2 ml 1,4-Dioxan und 8 ml einer 6N Salzsäure-Lösung gelöst, und das Gemisch wurde 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 15 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 0,097 g (91 %) der Säure 6 als weißen Feststoff. Dieser wurde aus Ethylacetat/ Methanol umkristallisiert, und man erhielt 0,057 g der reinen Verbindung 10; δH (400 MHz; d6-DMSO): 7,90 (2H, br s, NH2), 3,02 (2H, s, CH2NH2), 2,43 (2H, s, CH2CO2H), 2,00 (2H, br s), 1,53 – 1,24 (12H, m); m/z (ES+) 212 (M + H, 100 %); LC-MS (Prodigy-C18-Säule, Innendurchmesser: 50 mm × 4,6 mm, 5 % – 50 % Acetonitril/Wasser), Retentionszeit = 1,12 min., Reinheit 100 %.
  • BEISPIEL 6 (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00300001
  • Synthese der Verbindung 1
  • 69,4 ml (69,4 mMol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Ether wurden bei 0°C unter Argon einer gerührten Lösung von 5 g (34,7 mMol) cis-Cyclobutan-1,2-dicarbonsäure in 60 ml THF zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 h. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und durch vorsichtige Zugabe von 2,7 ml Wasser, 2,7 ml einer 15 %-igen (Gew./Vol.) Natriumhydroxid-Lösung und 8,1 ml Wasser gequencht. Das Gemisch wurde 15 min. gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 4,0 g (98 %) des Alkohols 1 als farbloses Öl; δH (400 MHz; CDCl3): 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m), 3,2 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m), 1,55 (2H, m); δC (400 MHz, CDCl3): 63,15, 37,83, 20,40.
  • Synthese der Verbindung 2
  • Einer gerührten Lösung von 4,0 g (34,4 mMol) der Verbindung 1 in 150 ml Dichlormethan wurden bei –40°C unter Argon 6,2 ml (79,1 mMol) Mesylchlorid zugetropft. Anschließend wurden 12,0 ml (86,0 mMol) Triethylamin zugetropft, und man ließ das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 50 ml verdünnter Salzsäure gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 6:4 erhielt man 6,1 g (73 %) des Mesylats 2 als weißen Feststoff; Rf (Heptan/Ethylacetat 1:1) 0,18; δH (400 MHz; CDCl3): 4,3 (4H, m), 3,05 (6H, s), 2,9 (2H, m) 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m); δC (400 MHz, CDCl3): 69,51, 37,45, 35,28, 21,09.
  • Synthese der Verbindung 3
  • Einem gerührten Gemisch von 5,95 g (24,4 mMol) der Verbindung 2 in 50 ml Aceton wurden unter Argon 10,6 g (121,8 mMol) wasserfreies Lithiumbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Aceton unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in 50 ml Ether aufgenommen, mit 50 ml Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 95:5 erhielt man 5,36 g (86 %) des Dibromids 3 als orangefarbene Flüssigkeit; Rf (Heptan/Ethylacetat 8:2) 0,82; δH (400 MHz; CDCl3): 3,6 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,7 (2H, m); δC (400 MHz, CDCl3): 39,70, 33,79, 23,95.
  • Synthese der Verbindung 4
  • Einer bei 0°C gekühlten Suspension von 1,58 g (39,5 mMol) Kaliumhydrid (vorab dreimal mit Pentan gewaschen) in 22 ml Tetrahydrofuran wurde im Verlauf einer Stunde unter Argon eine Lösung von 1,36 ml (13,04 mMol) Methyl-methylthiomethylsulfoxid (zuvor 3 h über Molekularsieben getrocknet) in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Rühren im Verlauf weiterer 30 min. wurde bei 0°C im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 3,17 g (13,1 mMol) der Verbindung 3 in 2 ml THF zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 6 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gequencht. Nach 10 min. wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Ether aufgenommen, und es wurden 0,05 ml 9N Schwefelsäure zugesetzt. Nach Rühren im Verlauf von 30 h wurde gesättigtes Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Etherphase wurde abgetrennt und auf 5 ml eingeengt. Es wurden 1,5 g gesättigte Natriumhydrogensulfit-Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min. gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt, die Etherphase wurde mit 0,5 g einer gesättigten Natriumhydrogensulfit-Lösung weitere 30 min. gerührt. Darauf wurden die Phasen wiederum getrennt, und die vereinigten wässrigen Phase wurden mit 5 ml einer 20 wässrigen Natriumhydroxid-Lösung behandelt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, wobei 0,16 g (11 %) der Verbindung 4 als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden; δH (400 MHz; CDCl3): 3,0 (2H, m), 2,15 – 2,45 (6H, m), 1,65 (2H, m).
  • Synthese der Verbindung 5
  • 0,32 ml (1,61 mMol) Triethylphosphonacetat wurden bei 0°C unter Argon einer gerührten Suspension von 0,059 g (1,47 mMol) Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Öl) in 2 ml THF zugetropft. Nach 20 min. wurden 0,16 g (1,45 mMol) des Ketons 4 in 1 ml THF zugetropft. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte im Verlauf von 16 h. Dann wurden 5 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 95:5 erhielt man 0,166 g (0,92 mMol, 64 %) des Esters 5 als farbloses Öl; δH (400 MHz; CDCl3): 5,9 (1H, s), 4,2 (2H, q), 3,15 (1H, d), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,3 (1H, d), 2,15 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (3H, t); δC (400 MHz, CDCl3): 169,51, 166,98, 113,37, 59,62, 43,23, 38,79, 38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44.
  • Synthese der Verbindung 6
  • 0,152 g (0,84 mMol) des Esters 5, 0,092 ml (1,7 mMol) Nitromethan und 1,03 ml (1,03 mMol) einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF wurden in 1 ml THF 4 h bei 65°C erwärmt. Man ließ das Gemisch abkühlen, verdünnte mit 30 ml Ether und säuerte mit 5 ml 2N Salzsäure an. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ether 95:5 erhielt man 0,085 g (0,35 mMol, 41 %) des Nitro-Esters 6 als farblose Flüssigkeit; δH (400 MHz; CDCl3): 4,4 (2H, s), 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, bs), 2,7 (2H, s), 2,3 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,15 (3H, t); δC (400 MHz; CDCl3): 171,48, 79,68, 60,52, 50,10, 44,15, 41,06, 37,36, 25,76, 14,28.
  • Synthese der Verbindungen 7A und 7B
  • 0,076 g (0,31 mMol) des Nitro-Esters 6 in 10 ml Methanol wurden unter Wasserstoff bei 50 psi und bei 30°C über einer katalytischen Menge eines Nickelschwamm-Katalysators 12 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 0,05 g des Lactams 7A und des Amino-Esters 7B als weißer Feststoff unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung und Analyse weiterverwendet.
  • Synthese der Verbindung 8
  • 0,05 g der Verbindungen 7A und 7B wurden in 2 ml einer 6N Salzsäure-Lösung gelöst, und das Gemisch wurde 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt die Säure als weißen Feststoff. Dieser wurde aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, und man erhielt 0,045 g (0,2 mMol, 64 %) der reinen Verbindung 8; δH (400 MHz; D2O): 3 (2H, s), 2,85 (4H, m + s), 2,35 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,75 (4H, m); δC (400 MHz; D2O): 167,5, 46,64, 43,89, 42,03, 40,89, 36,08, 23,91. m/z (ES+) 184 (M + H, 100 %).
  • BEISPIEL 7 – Technische Information – (±)-(1α,5β)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00340001
  • Synthese der Verbindung 1
  • 134,8 ml (134,8 mMol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Ether wurden bei 0°C unter Argon einer gerührten Lösung von 9,71 g (67,39 mMol) cis-Cyclobutan-1,2-dicarbonsäure in 120 ml THF zugetropft. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 16 h. Dann wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt, und durch vorsichtige Zugabe von 5,2 ml Wasser, 5,2 ml einer 15 %-igen (Gew./Vol.) Natriumhydroxid-Lösung und 15,7 ml Wasser gequencht. Das Gemisch wurde 15 min. gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 6,73 g (57,64 mMol, 85 %) des Alkohols 1 als blassgelbes Öl; δH (400 MHz; CDCl3): 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m), 2,9 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m), 1,55 (2H, m).
  • Synthese der Verbindung 2
  • Einer gerührten Lösung von 8,85 g (75,8 mMol) der Verbindung 1 in 500 ml Dichlormethan wurden bei –40°C unter Argon 29,3 ml (373,8 mMol) Mesylchlorid zugetropft. Anschließend wurden 63,4 ml (454,4 mMol) Triethylamin zugetropft, und man ließ das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h Rühren wurde das Gemisch durch Zugabe von 100 ml verdünnte Salzsäure gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 6:4 erhielt man 15,89 g (58,3 mMol, 77 %) des Mesylats 2 als weißen Feststoff; δH (400 MHz; CDCl3): 3,0 (6H, m), 2,6 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,8 (2H, m).
  • Synthese der Verbindung 3
  • Einem gerührten Gemisch von 15,84 g (57,4 mMol) der Verbindung 2 in 150 ml Aceton wurden unter Argon 25 g (287,3 mMol) wasserfreies Lithiumbromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Aceton unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Ether aufgenommen, mit 100 ml Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 13,5 g (55,8 mMol, 97 %) des Dibromids 3 als orangefarbene Flüssigkeit; δH (400 MHz; CDCl3): 3,5 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,6 (2H, m).
  • Synthese der Verbindung 4
  • Einer auf 0°C gekühlten Suspension von 1,08 g (27 mMol) Kaliumhydrid (vorab drei Mal mit Pentan gewaschen) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde im Verlauf einer Stunde unter Argon eine Lösung von 0,93 ml (8,92 mMol) Methyl-methylthiomethylsulfoxid (zuvor 3 h über Molekularsieben getrocknet) in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Rühren im Verlauf von 30 min. wurde bei 0°C im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 2,16 g (8,93 mMol) der Verbindung 3 in 1 ml THF zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Danach wurden 6 ml einer 25 %-igen wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben. Nach 10 min. wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Ether aufgenommen, und es wurden 0,03 ml 9N Schwefelsäure zugesetzt. Nach Rühren im Verlauf von 30 h wurde gesättigtes Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Etherphase wurde abgetrennt und auf 5 ml eingeengt. Es wurden 1,5 g gesättigte Natriumhydrogensulfit-Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min. gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt, die Etherphase wurde mit 0,5 g einer gesättigten Natriumhydrogensulfit-Lösung weitere 30 min. gerührt. Darauf wurden die Phasen getrennt, und die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 5 ml einer 20 % wässrigen Natriumhydroxid-Lösung behandelt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei 0,141 g (15 %) der Verbindung 4 als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden; δH (400 MHz; CDCl3): 2,25 (4H, m), 2,0 (4H, m), 1,7 (2H, m).
  • Synthese der Verbindung 5
  • 0,28 ml (1,41 mMol) Triethylphosphonacetat wurden bei 0°C unter Argon einer gerührten Suspension von 0,052 g (1,29 mMol) Natriumhydrid (60 %-ige Dispersion in Öl) in 2 ml THF zugetropft. Nach 20 min. wurden 0,141 g (1,28 mMol) des Ketons 4 in 1 ml THF zugetropft. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte im Verlauf von 16 h. Dann wurden 5 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 95:5 erhielt man 0,092 g (0,51 mMol, 40 %) des Esters 5 als farbloses Öl; δH (400 MHz; CDCl3): 5,85 (1H, s), 4,1 (2H, q), 3,1 (1H, d.d), 2,45 (1H, d.d), 2,2 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,25 (3H, t); δC (400 MHz; CDCl3): 170,53, 166,57, 115,13, 59,62, 47,06, 45,69, 39,89, 37,24, 28,52, 28,17, 14,44.
  • Synthese der Verbindung 6
  • 0,09 g (0,5 mMol) des Esters 5, 0,055 ml (1,02 mMol) Nitromethan und 0,61 ml (0,61 mMol) einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF wurden in 1 ml THF 4 h bei 65°C erwärmt. Man ließ das Gemisch abkühlen, verdünnte mit 30 ml Ether und säuerte mit 5 ml 2N Salzsäure an. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ether 95:5 erhielt man 0,063 g (0,26 mMol, 52 %) des Nitro-Esters 6 als farblose Flüssigkeit. δH (400 MHz; CDCl3): 4,65 (2H, [AB]q), 4,15 (2H, q), 2,65 ([AB]q), 1,2 – 1,95 (3H, t und m, 13H); δC (400 MHz; CDCl3): 171,28, 82,42, 60,56, 49,97, 45,80, 45,32, 42,88, 40,19, 40,09, 27,64, 14,26.
  • Synthese der Verbindungen 7A und 7B
  • 0,063 g (0,26 mMol) des Nitro-Esters 6 in 10 ml Methanol wurden unter Wasserstoff bei 50 psi und bei 30°C über einer katalytischen Menge eines Nickelschwamm-Katalysators 12 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 0,051 g des Lactams 7A und des Amino-Esters 7B als weißer Feststoff unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung oder Analyse weiterverwendet.
  • Synthese der Verbindung 8
  • 0,051 g der Verbindungen 7A und 7B wurden in 2 ml einer 6N Salzsäure-Lösung gelöst, und das Gemisch wurde 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt die Säure als weißen Feststoff. Dieser wurde aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, und man erhielt 0,046 g (0,21 mMol, 81 %) der reinen Verbindung 8; δH (400 MHz; D2O): 3,3 (2H, [AB]q), 2,7 (2H, [AB]q), 2(2H, m), 1,35 – 1,85 (8H, m); δC (400 MHz; D2O): 174,8, 47,50, 46,59, 44,28, 43,61, 41,64, 38,37, 38,09, 25,88. m/z (ES+) 184 (M + H, 100 %).
  • BEISPIEL 8 – technische Information – (1α,3β,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00370001
  • Synthese der Verbindung (2)
  • 5,7 g (22,3 mMol) des Dibromids 1, 4,8 ml (44,5 mMol) Ethylcyanoacetat und 6,15 g (44,5 mMol) Kaliumcarbonat wurden zusammen in 100 ml DMF 48 h gerührt. Dann wurden 100 ml verdünnte Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 98:2 erhielt man 4,3 g (100 %) des Cyanoesters 2 als 68:32-Diastereomerengemisch; Rf (Heptan/Ethylacetat 9:1) 0,28; νmax(Film)/cm–1 2241 (CN), 1741 (C=O); Diastereomer A: δH (400 MHz; CDCl3) 4,30 (2H, q, J 7,1, CO2CH2Me), 2,98 (2H, m), 2,56 – 2,22 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,35 (3H, t, J 7,1, Me); Diastereomer B: δH (400 MHz; CDCl3) 4,26 (2H, q, J 7,1, CO2CH2Me), 3,05 (2H, m), 2,56 – 2,22 (6H, m), 1,99 (2H, m), 1,33 (3H, t, J 7,1, Me).
  • Synthese der Verbindung (3)
  • 0,76 g (3,91 mMol) des Cyanoesters 2, 0,14 ml (7,82 mMol) Wasser und 0,66 g (15,6 mMol) Lithiumchlorid wurden bei 150°C in 40 ml DMSO 22 h erhitzt. Man ließ das Gemisch abkühlen, verdünnte mit 150 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je 50 ml Ether. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 95:5 erhielt man 0,21 g (44 %) des Cyanids 3 als 60:40-Mischung der Diastereomeren; Rf (Heptan/Ethylacetat 9:1) 0,44; νmax(Film)/cm–1 2238 (CN); Diastereomer A: δH (400 MHz; CDCl3) 2,97 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32 – 2,18 (2H, m), 2,10 – 1,96 (3H, m), 1,92 – 1,78 (2H, m), 1,48 – 1,38 (1H, m); Diastereomer B: δH (400 MHz; CDCl3) 3,13 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32 – 2,18 (2H, m), 2,10 – 1,96 (3H, m), 1,92 – 1,78 (2H, m), 1,48 – 1,38 (1H, m).
  • Synthese der Verbindung 4
  • 0,86 g (7,1 mMol) des Cyanids 3 in 30 ml THF wurde bei –78°C unter Argonatmosphäre einem gerührten Gemisch von 7,8 ml (7,8 mMol) einer 1M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF in 40 ml THF zugetropft. Man ließ auf –40°C erwärmen und rührte 2 h. Danach wurde das Gemisch wieder auf –78°C abgekühlt und mit 1,3 ml (10,6 mMol) Dimethylallylbromid versetzt. Nach weiterem Rühren bei –78°C für 2 h ließ man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurden 20 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml Ether und 30 ml verdünnter Salzsäure verdünnt. Die wässrige Phase wurde weiter zwei Mal mit je 50 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 98:2 erhielt man 0,96 g (72 %) des Cyanoalkens 4 als farbloses Öl; Rf (Heptan/Ethylacetat 95:5) 0,38; νmax(Film)/cm–1 2230 (CN), 1673 (C=C); δH (400 MHz; CDCl3) 5,27 (1H, tt, J 7,6, 1,3, CHCMe2), 2,89 (2H, m), 2,30 – 2,22 (4H, m), 2,10 (2H, d, J 14,2), 1,94 (2H, m), 1,84 – 1,62 (2H, m), 1,65 (3H, s, Me), 1,55 (3H, s, Me); m/z (AP+) 190 (M+H, 100 %).
  • Synthese der Verbindung (5)
  • 0,96 g (5,1 mMol) des Cyanoalkens 4 und 10,2 ml einer 2,5M Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (25,5 mMol) wurden zusammen bei –78°C in 80 ml Dichlormethan gerührt. Es wurde Ozon durch das Gemisch geleitet, das sofort eine orangefarbene Farbe annahm. Nach zwei Stunden wurde das Gemisch grün, und durch die Lösung wurde zunächst 5 min. Sauerstoff und dann Stickstoff geblasen. Dem Gemisch wurden unter Rühren 100 ml Ether und 100 ml Wasser zugesetzt, und man ließ über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 50 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Nach Chromatographie des Rückstands an SiO2 mit Heptan/Ethylacetat 95:5 erhielt man 0,70 g (71 %) des Cyanoesters 5 als gelbes Öl; Rf (Heptan/Ethylacetat 8:2) 0,36; νmax(Film)/cm–1 2233 (CN), 1740 (C=O); δH (400 MHz; CDCl3) 3,75 (3H, s, OMe), 2,94 (2H, m), 2,63 (2H, s, CH2CO2Me), 2,35 – 2,21 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,86 (2H, m); m/z (AP+) 194 (M+H, 95 %).
  • Synthese der Verbindung (6)
  • 0,81 g (4,2 mMol) des Cyanoesters 5 in 100 ml Methanol wurden unter Wasserstoff bei 60 psi und bei 30°C 6 h über einer katalytischen Menge eines Nickelschwamm-Katalysators geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 0,64 g (92 %) Lactam 6 als weißer Feststoff unter vermindertem Druck verdampft; νmax(Film)/cm–1 1692 (C=O); δH (400 MHz; CDCl3) 5,52 (1H, br s, NH), 3,54 (2H, s, CH2NH), 2,80 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,16 (2H, s, CH2CO), 1,93 (2H, ddd, J 13,4, 8,1, 2,4), 1,74 (2H, dd, J 13,0, 3,2) 1,64 (2H, m).
  • Synthese von (1α,3β,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure-Hydrochlorid
  • 0,64 g (3,87 mMol) des Lactams 6 wurden in 4 ml 1,4-Dioxan und 16 ml einer 6N Salzsäure-Lösung gelöst, und das Gemisch wurde 6 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 15 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 0,67 g (79 %) der Säure 7 als weißen Feststoff. Umkristallisierung aus Ethylacetat/Methanol ergab 0,26 g der reinen Säure 7; δH (400 MHz; d6-DMSO) 7,98 (2H, br s, NH2), 3,13 (2H, s, CH2NH2), 2,70 (2H, s), 2,17 – 2,14 (4H, m), 1,85 (2H, dd, J 13,3, 8,0), 1,63 (2H, m), 1,55 (2H, dd, J 12,9, 5,1); m/z (ES+) 184 (M+H, 100 %); LC-MS (Prodigy-C18-Säule; Innendurchmesser: 50 mm × 4,6 mm, 5 – 50 % Acetonitril/Wasser); Retentionszeit = 2,40 min., Reinheit 98 %.
  • Die folgenden Verfahren beziehen sich speziell auf die Herstellung der (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl-essigsäure.
  • Verfahren 1
    Figure 00400001
  • Nitromethan wird dem ungesättigten Ester in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid mit einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C zugegeben. Im Vergleich zu den vorstehenden Verfahren erbringt dieses Verfahren eine höhere Ausbeute an Nitroester und verringert die Ausbeute an entkonjugiertem Ester. Verfahren 2A
    Figure 00410001
    • a) Ein Alkylcyanoacetat, z.B. Ethylcyanoacetat, wird einer Mischung von Cyclopentanon der Formel (1) in einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus Toluol, Benzol, Xylolen und n-Heptan, zugesetzt, und es werden Essigsäure und β-Alanin, Ammoniumacetat oder Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C unter Entfernen von Wasser, beispielsweise unter Verwendung eines Dean-Stark-Abscheiders, oder Aktivmolekularsiebe, gerührt, wobei man das Alken der Formel (2) erhält.
    • b) Das Produkt der obigen Stufe a) wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 110°C einer Mischung von Benzylmagnesiumchlorid, Benzylmagnesiumbromid oder Benzylmagnesiumiodid in einem trockenen Lösungsmittel, ausgewählt aus Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, n-Heptan, Toluol, Diethylether und tert.-Butylmethylether, zugesetzt, wobei man das Additionsprodukt der Formel (3) erhält.
    • c) Durch Zugabe des Produkts der obigen Stufe b) zu einem Gemisch einer Base, die ausgewählt ist aus Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und Cäsiumhydroxid, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Ethylenglycol, 2-Methoxyethylether, 1,4-Dioxan und Diethylenglycol, und Rühren des Gemischs bei 25°C – 250°C erhält man die Carbonsäure der Formel (4).
    • d) Man setzt das Produkt der obigen Stufe c) zu Jodmethan in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol und 1,4-Dioxan zu, dem eine Base wie z.B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) zugegeben wird, und rührt bei einer Temperatur zwischen –40°C und 110°C unter Erhalt des Esters der Formel (5); oder man setzt das Produkt der obigen Stufe c) bei 0°C – 100°C einem Gemisch von Methanol und einer konzentrierten Säure wie z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure zu; oder man setzt das Produkt der obigen Stufe
    • c) bei einer Temperatur zwischen –40°C und 100°C Trimethylsilyldiazomethan und Methanol in Benzol oder Toluol zu; oder man setzt das Produkt der obigen Stufe c) bei einer Temperatur zwischen –40°C und 40°C Diazomethan in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Diethylether zu.
    • e) Das Produkt der obigen Stufe d) wird einem Gemisch von Tetrachlormethan oder Ethylacetat und Acetonitril zugesetzt, dem Wasser, Natriumperiodat und Ruthenium(III)chlorid zugesetzt werden, und rührt bei Temperaturen zwischen –40°C und 80°C unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (6).
    • f) Zugabe des Produkts der obigen Stufe e) zu einem Gemisch aus einer Base, die ausgewählt ist aus Triethylamin und Diisopropylethylamin, und einem Lösungsmittel aus der Gruppe Toluol, Benzol, Xylole, Tetrahydrofuran, Diethylether und n-Heptan, dem Diphenylphosphorylazid (DPPA) zugesetzt ist, und Rühren bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C ergibt das Isocyanat der Formel (7); oder man setzt das Produkt der obigen Stufe e) bei Temperaturen zwischen –40°C und 78°C Ethylchloroformiat oder Isobutylchloroformiat und einer Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin in Tetrahydrofuran, Aceton oder Diethylether zu unter anschließender Zugabe zunächst von Natriumazid in Wasser und Tetrahydrofuran oder Aceton und danach von Toluol oder Benzol und erhitzt zum Rückfluß; und
    • g) Zugabe des Produkts der obigen Stufe f) zu einem Lösungsmittel aus der Gruppe Toluol, Benzol, Xylole und n-Heptan, dem Methanol oder tert.-Butanol zugefügt wurde, unter Erhalt des Produkts (8) und anschließend Zugabe des Produkts (8) zu wässriger Salzsäure mit einer Konzentration von 0,01 M bis 12 M ohne oder mit Lösungsmittel wie z.B. 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser unter Erhalt der Aminosäure (9); oder Zugabe des Produkts der obigen Stufe f) zu einem Lösungsmittel aus der Gruppe Toluol, Benzol, Xylole und n-Heptan, dem unter Erhalt der Verbindung (8) Benzylalkohol zugegeben wurde, mit anschließender Hydrolyse der Verbindung (8) über Nickel, Palladium oder Platin unter Erhalt eines Lactams, das dann mit wässriger Salzsäure mit einer Konzentration von 0,01 M bis 12 M ohne oder mit Lösungsmittel wie z.B. 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser unter Erhalt der Aminosäure (9) hydrolysiert wird.
  • Verfahren 2B
    Figure 00430001
    • a) Der Cyanoester (2) wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 110°C Allylmagnesiumchlorid oder -bromid oder 2-Butenylmagnesiumchlorid in einem trockenen Lösungsmittel aus der Gruppe Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, n-Heptan, Toluol, Diethylether und tert.-Butylmethylether zugesetzt, wobei das Additionsprodukt der Formel (10) erhalten wird.
    • b) Zugabe des Produkts der obigen Stufe a) zu einem Gemisch aus einer Base, die ausgewählt ist aus Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und Cäsiumhydroxid, und einem Lösungsmittel aus der Gruppe Ethylenglycol, 2-Methoxyethylether, 1,4-Dioxan und Diethylenglycol und Rühren des Gemischs bei 25°C – 250°C unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (11).
    • c) Zugabe des Produkts der obigen Stufe b) zu einem Gemisch von Jodmethan in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofu ran, Toluol und 1,4-Dioxan, dem eine Base wie z.B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) zugesetzt wurde, und Rühren bei einer Temperatur zwischen –40°C und 110°C unter Erhalt des Esters der Formel (11); oder man setzt das Produkt der obigen Stufe b) bei 0°C – 100°C einem Gemisch von Methanol und einer konzentrierten Säure wie z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure zu; oder man setzt das Produkt der obigen Stufe b) bei einer Temperatur zwischen –40°C und 100°C Trimethylsilyldiazomethan und Methanol in Benzol oder Toluol zu; oder man setzt das Produkt der obigen Stufe b) bei einer Temperatur zwischen –40°C und 40°C Diazomethan in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Diethylether zu.
    • d) Zugabe des Produkts der obigen Stufe c) zu einem Gemisch von Tetrachlormethan oder Ethylacetat und Acetonitril, dem Wasser, Natriumperiodat oder Ruthenium(III)chlorid zugesetzt wurde, und Rühren bei einer Temperatur zwischen –40°C und 80°C unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (6).
  • Verfahren 2C
    Figure 00440001
    • a) Eine metallorganische Verbindung wie Vinyllithium- oder Vinylmagnesiumchlorid oder -bromid wird in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C dem Cyanoester (2) unter Erhalt der Verbindung (13) zugesetzt.
    • b) Das Produkt der obigen Stufe a) wird einem Gemisch einer Base, die ausgewählt ist aus Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und Cäsiumhydroxid, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Ethylenglycol, 2-Methoxyethylether, 1,4-Dioxan und Diethylenglycol zugesetzt, und das Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen 25°C und 250°C unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (14) gerührt.
    • c) Man setzt das Produkt der obigen Stufe b) einem Gemisch aus Jodmethan und einem Lösungsmittel aus der Gruppe Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol und 1,4-Dioxan zu, dem man eine Base wie z.B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) zugegeben wird, und rührt bei einer Temperatur zwischen –40°C und 110°C unter Erhalt des Esters der Formel (15); oder man setzt das Produkt der obigen Stufe b) bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C einem Gemisch von Methanol und einer konzentrierten Säure wie z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure zu; oder man setzt das Produkt der obigen Stufe b) bei einer Temperatur zwischen –40°C und 100°C Trimethylsilyldiazomethan und Methanol in Benzol oder Toluol zu; oder man setzt das Produkt der obigen Stufe b) bei einer Temperatur zwischen –40°C und 40°C Diazomethan in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Diethylether zu.
    • d) Das Produkt der obigen Stufe c) wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan oder Methanol mit Ozon behandelt, und anschließend wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C unter Erhalt des Produkts (16) z.B. mit Triphenylphosphin oder Dimethylsulfid gequencht.
    • e) Das Produkt der obigen Stufe d) wird in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol mit einer Ammoniaklösung oder gasförmigem Ammoniak umgesetzt und dann mit Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid reduziert oder reduziert durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Nickel, Palladium oder Platin unter Erhalt des Produkts der Formel (17).
    • f) Das Produkt der obigen Stufe e) wird unter Verwendung von wässriger Salzsäure mit einer Konzentration zwischen 0,01 M und 12 M ohne oder mit Lö sungsmittel wie 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser unter Erhalt der Aminosäure der Formel (9) hydrolysiert.
  • Verfahren 3
    Figure 00460001
  • Der ungesättigte Ester und Benzylthioisoxyanat werden bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran, Diethylether oder 1,4-Dioxan, einem koordinierenden Lösungsmittel wie HPMA oder DMPU und einem Alkohol wie terf.-Butanol mit Samariumdiiodid gerührt. Der erhaltene Ester wird bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat unter Verwendung eines Katalysators wie Nickel, Palladium, Platin oder Rhodium unter Erhalt der Aminosäure hydriert.
  • Verfahren 4A
    Figure 00460002
    • a) Eine metallorganische Verbindung wie Vinyllithium- oder Vinylmagnesiumchlorid oder -bromid wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C mit Dimethylzink, Zinkchlorid, Kupfer(I)iodid, einem Kupfer(I)bromid-Dimethylsulfid-Komplex oder Kupfer(I)cyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat oder Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether versetzt, und es wird der ungesättigte Ester (1) unter Erhalt des Additionsprodukts (2) zugesetzt.
    • b) Das Produkt der obigen Stufe a) wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan oder Methanol mit Ozon behandelt, und anschließend wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C unter Erhalt des Produkts (3) z.B. mit Triphenylphosphin oder Dimethylsulfid gequencht.
    • c) Das Produkt der obigen Stufe b) wird in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol mit einer Ammoniaklösung oder gasförmigem Ammoniak umgesetzt und dann mit Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid reduziert oder reduziert durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Nickel, Palladium oder Platin unter Erhalt des Produkts (4).
    • d) Das Produkt der obigen Stufe c) wird unter Verwendung von wässriger Salzsäure mit einer Konzentration zwischen 0,01 M und 12 M ohne oder mit Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser unter Erhalt der Aminosäure (5) hydrolysiert.
  • Verfahren 4B
    Figure 00470001
    • a) Eine metallorganische Verbindung wie Allylmagnesiumchlorid oder -bromid wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C mit Dimethylzink, Zinkchlorid, Kupfer(I)iodid, einem Kupfer(I)bromid-Dimethylsulfid-Komplex oder Kupfer(I)cyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat oder Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether versetzt, und es wird der ungesättigte Ester (1) unter Erhalt des Additionsprodukts (6) zugesetzt; oder eine metallorganische Verbindung wie Benzylmagnesiumchlorid oder -bromid wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 0°C mit Dimethylzink, Zinkchlorid, Kupfer(I)iodid, einem Kupfer(I)bromid-Dimethylsulfid-Komplex oder Kupfer(I)cyanid in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Bortrifluoridetherat oder Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether versetzt, und es wird der ungesättigte Ester (1) unter Erhalt des Additionsprodukts (7) zugesetzt.
    • b) Das Produkt der obigen Stufe a) wird einem Gemisch von Tetrachlormethan oder Ethylacetat und Acetonitril zugegeben, dem Wasser, Natriumperiodat und Ruthenium(III)chlorid zugesetzt werden, und es wird bei einer Temperatur zwischen –40°C und 80°C unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (8) gerührt.
    • c) Zugabe des Produkts der obigen Stufe b) zu einem Gemisch einer Base, die ausgewählt ist aus Triethylamin und Diisopropylethylamin, und einem Lösungsmittel aus der Gruppe Toluol, Benzol, Xylole, Tetrahydrofuran, Diethylether und n-Heptan, dem Diphenylphosphorylazid (DPPA) zugesetzt wird, und Rühren bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C unter Erhalt des Isocyanats der Formel (9); oder Zugabe des Produkts der obigen Stufe b) bei einer Temperatur zwischen –40°C und 78°C zu Ethylchloroformiat oder Isobutylchloroformiat und einer Base wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin in Tetrahydrofuran, Aceton oder Diethylether, anschließende Zugabe von Toluol oder Benzol und Erhitzen unter Rückfluß.
    • d) Zugabe des Produkts der obigen Stufe c) zu einem Lösungsmittel aus der Gruppe Toluol, Benzol, Xylole und n-Heptan, dem Methanol oder tert.-Butanol zugesetzt wurde, unter Erhalt des Produkts (10) und Zugabe des letzteren zu wässriger Salzsäure mit einer Konzentration von 0,01 M bis 12 M ohne oder mit einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser unter Erhalt der Aminosäure (5); oder Zugabe des Produkts der obigen Stufe c) zu einem Lösungsmittel aus der Gruppe Toluol, Benzol, Xylole und n-Heptan, dem Benzylalkohol zugesetzt wurde, unter Erhalt des Produkts (10) und Hydrieren des letzteren über Nickel, Palladium oder Platin unter Erhalt eines Lactams, das dann unter Verwendung von wässriger Salzsäure mit einer Konzentration von 0,01 M bis 12 M ohne oder mit einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser unter Erhalt der Aminosäure (5) hydrolysiert wird.
  • Verfahren 5
    Figure 00490001
    • a) Die Verbindung (1) und Kaliumcyanid oder Natriumcyanid sowie Wasser und Ethanol oder Methanol werden zum Rückfluss erhitzt, wobei Wasser z.B. mit Hilfe eines Dean-Stark-Abscheiders entfernt wird; man erhält das Produkt (2).
    • b) Das Produkt der Stufe a) wird mit Ethanol und Toluol oder Benzol gerührt, und die Lösung wird bei einer Temperatur zwischen –30°C und 40°C unter Erhalt des Produkts (3) mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt.
    • c) Das Produkt der obigen Stufe b) wird in Methanol, Ethanol oder Ethylacetat bei einer Temperatur zwischen 15°C und 60°C unter Verwendung eines Katalysators wie Nickel, Palladium, Platin oder Rhodium hydriert.
    • d) Das Produkt der obigen Stufe c) wird unter Verwendung von wässriger Salzsäure mit einer Konzentration von 0,01 M bis 12 M ohne oder mit Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan, Essigsäure oder Wasser unter Erhalt der Aminosäure (5) hydrolysiert.

Claims (13)

  1. (1α,3α,5α)(3-Aminomethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-essigsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
  3. Pharmazeutische Komposition, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  4. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Epilepsie.
  5. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie und Störungen des Gehirns.
  6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen.
  7. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen.
  8. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst.
  9. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Panik.
  10. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei den Schmerzen um neuropathische Schmerzen handelt.
  12. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neuropathologischen Störungen.
  13. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des prämenstruellen Syndroms.
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