HUP0203325A2 - Biciklusos aminosavak, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents
Biciklusos aminosavak, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0203325A2 HUP0203325A2 HU0203325A HUP0203325A HUP0203325A2 HU P0203325 A2 HUP0203325 A2 HU P0203325A2 HU 0203325 A HU0203325 A HU 0203325A HU P0203325 A HUP0203325 A HU P0203325A HU P0203325 A2 HUP0203325 A2 HU P0203325A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aminomethyl
- acetic acid
- bicyclo
- octahydro
- indenyl
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- ONKWZNBXHSMMDK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroinden-2-yl]acetic acid Chemical compound C1CCCC2CC(CN)(CC(O)=O)CC21 ONKWZNBXHSMMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(aminomethyl)-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CC2CCC21 NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 claims description 4
- SJWHTCAYYMYVKJ-YWVKMMECSA-N 2-[(1S,3S,6R)-3-(aminomethyl)-3-bicyclo[4.2.0]octanyl]acetic acid Chemical compound C1[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@H]2CC[C@H]21 SJWHTCAYYMYVKJ-YWVKMMECSA-N 0.000 claims description 3
- IOYHERBFPMDMPG-MRTMQBJTSA-N 2-[(1r,4s,6r)-4-(aminomethyl)-4-bicyclo[4.1.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@@H]2C[C@@H]21 IOYHERBFPMDMPG-MRTMQBJTSA-N 0.000 claims description 3
- GSBZRDSCOPXLJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-yl]acetic acid Chemical compound C1CCC2CC(CN)(CC(O)=O)CC21 GSBZRDSCOPXLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- IOYHERBFPMDMPG-OYNCUSHFSA-N 2-[(1s,4r,6s)-4-(aminomethyl)-4-bicyclo[4.1.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1[C@@](CN)(CC(O)=O)CC[C@H]2C[C@H]21 IOYHERBFPMDMPG-OYNCUSHFSA-N 0.000 claims description 2
- IOYHERBFPMDMPG-NRPADANISA-N 2-[(1s,4s,6s)-4-(aminomethyl)-4-bicyclo[4.1.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@H]2C[C@H]21 IOYHERBFPMDMPG-NRPADANISA-N 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 9
- IOYHERBFPMDMPG-NQMVMOMDSA-N 2-[(1r,4r,6r)-4-(aminomethyl)-4-bicyclo[4.1.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1[C@@](CN)(CC(O)=O)CC[C@@H]2C[C@@H]21 IOYHERBFPMDMPG-NQMVMOMDSA-N 0.000 claims 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 84
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 19
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000010408 film Substances 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXIOPAGKXNGLFZ-LOWVWBTDSA-N 2-[(2S,4aS,8aR)-2-(aminomethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1H-naphthalen-2-yl]acetic acid Chemical compound C1CCC[C@@H]2C[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@@H]21 XXIOPAGKXNGLFZ-LOWVWBTDSA-N 0.000 description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 3
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOYHERBFPMDMPG-WEDXCCLWSA-N 2-[(1S,3S,6R)-3-(aminomethyl)-3-bicyclo[4.1.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@@H]2C[C@H]21 IOYHERBFPMDMPG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- SJWHTCAYYMYVKJ-QXEWZRGKSA-N 2-[(1s,4s,6s)-4-(aminomethyl)-4-bicyclo[4.2.0]octanyl]acetic acid Chemical compound C1[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@@H]2CC[C@H]21 SJWHTCAYYMYVKJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBZBJLJYSYHKJO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC2=C1N=C(N)S2 DBZBJLJYSYHKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- OIRFJGQRRXIIMX-OBJOEFQTSA-N C1CCCC[C@H]2C[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@@H]21 Chemical compound C1CCCC[C@H]2C[C@](CN)(CC(O)=O)CC[C@@H]21 OIRFJGQRRXIIMX-OBJOEFQTSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYVUWSQNQVOUOT-OBGWFSINSA-N (3e)-3-[(4-tert-butylphenyl)methylidene]-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)piperidin-2-one Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1\C=C/1C(=O)N(C=2C=C3OCCOC3=CC=2)CCC\1 QYVUWSQNQVOUOT-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- RNFMTDMUQUUXFS-DDWIOCJRSA-N (4r)-2-azaspiro[4.5]decane-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H]1CNCC11CCCCC1 RNFMTDMUQUUXFS-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000114726 Acetes Species 0.000 description 1
- 229920002972 Acrylic fiber Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000269800 Percidae Species 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- RTJGBPYEBKZQGE-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC([Mg+])C=C Chemical compound [Cl-].CC([Mg+])C=C RTJGBPYEBKZQGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYGZPNSIEQRRIL-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]CC1=CC=CC=C1 IYGZPNSIEQRRIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003093 somatogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
A találmány (I), (II), (III) és (IV) általános képletű biciklusosaminosavakra, - ahol a képletekben n értéke 1, 2, 3 vagy 4gyógyászatilag elfogadható sóikra és prodrogjaikra, a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületekkel végzettgyógyászati kezelési eljárásokra vonatkozik. A találmány szerintivegyületek például a következő rendellenességek kezelésérealkalmazhatók: epilepszia, ájulásos rohamok, hipokinézis, koponya-rendellenességek, neurodegeneratív rendellenességek, depresszió,anxietas, pánik, fájdalom és neuropatológiás rendellenességek. Ó
Description
s.Β. ο.&κ. '.ü **:··[*· ·”· ·*
4 4 7 S / DR Szabadalmi Ügyvivői Iroda ........
/ i. i j ο / ive H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099
P0203325 , , κξέτ τνπλι.ηα2ο úvcxMzeeEépinAyc
BICIKLUSOS AMINO SAVAK) MINT 6YOQYSZERESZETI IIATÓANYAGOK
ÉL Mi HM ÜI.U KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány új biciklusos aminosavakra, gyógyászatilag elfogadható sóikra és prodrogjaikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületekkel végzett gyógyászati kezelési eljárásokra vonatkozik.
A 4 024 175. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az ennek megosztásából származó 4 087 544. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan
H2N-CH2-CzCH2-coor
Wn általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és n értéke 4, 5 vagy 6.
Az említett dokumentumokban ismertetett alkalmazások a következők. tioszemikarbazid által indukált görcs elleni protek— tív hatás; kardiazol görcs elleni protektív hatás; cerebralis betegségek, epilepszia, ájulásos rohamok, hipokinézis és kopo— nyasérülések; valamint a cerebralis funkciók javítása. A vegyületek felhasználhatók geriátriai betegekben is.
A jelen találmány egyik tárgya tehát új biciklusos aminosavakra, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra és prodrogjaikra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek az (I), (II), (III) és (IV) általános képlettel írhatók le:
ahol a képletekben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és ahol sztereocentrumok vannak, ezek mindegyike egymástól függetlenül R vagy S konfigurációjú lehet.
Előnyösek azok az (I)-(IV) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben n értéke 2, 3 vagy 4.
További előnyös találmány szerinti vegyületek a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek.
Különösen előnyös vegyületek a következők:
(Ια,6a,8β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
- [2—(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav; és [2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav.
További előnyös vegyületek tartoznak a következő csoportba :
(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;
(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(Ια,5β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
(Ια,6β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
(Ια,7 β) — [ 2 —(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;
(Ια,5β) —{3—(amino-metil)-bicikló[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;
(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(Ια,5β)- [2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
(Ια,6β)- [2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
(Ια,7β)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;
(Ια,3α,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;
(Ια,3α,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(Ια,3α,5α)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
(Ια,6α,8α)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
(Ια,7α,9α)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;
(Ια,3β,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;
(Ια,3β,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(Ια,3β,5α)-[2-(amino-metil)-octahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
(Ια,6α,8β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
(Ια,7α,9β)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;
{(ÍR,3R,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}~
-ecetsav;
{(1R,3S, 6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(IS,3S, 6S) -3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(IS,3R,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(IR,3R, 6S) — {3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(IR,3S, 6S) -3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(IS,3S, 6R) -3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(IS, 3R, 6R) -3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
[(3aR,5R, 7aS)-S-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aR, 5S, 7aS)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS, 5S, 7aR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS,5R, 7aR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(2R, 4aS, 8aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2S,4aS, 8aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2S, 4aR, 8aS) -2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2R, 4aR, 8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2R,4aS, 9aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán5
-2-il]-ecetsav;
[(2S,4aS,9aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;
[(2S,4aR,9aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;
[(2R,4aR,9aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;
( (1R, 3R,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(1R, 3S,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(IS,3S,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{ (IS, 3J?, 6R} -3- (amino-metil) -biciklo [4.1.0] heptán-3-il} -ecetsav;
{ (ÍR, 3R,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(1R,3S,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(IS, 3S,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{ (IS, 3R,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
[(3aR,SR,laR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil] -ecetsav;
[(3aR,5S,laR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS,5S,7aS)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS,5R,7aS)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[ (2R, 4aR, 8a.R) -2- (amino-metil) -dekahidro-2-naftil] -ecetsav;
[{2S,4aS,8aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav;
[(2S,4aR, 8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav;
[(2R,4aS,8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav;
[(2R,4aR,9aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav;
[{2S,4aR, 9aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav;
[(2S,4aS,9aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav; és
- [(2R,4aS,9aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav.
A találmány szerinti vegyületeket külöféle rendellenességek kezelésére alkalmazhatjuk. Ilyen rendellenességek — egyebek mellett — például a következők: epilepszia, ájulási rohamok, hipokinézia, cranialis rendellenességek, neurodegenerativ rendellenességek, depresszió, szorongás, pánikbetegség, fájdalom, neuropathológiás rendellenességek és alvási rendellenességek.
A végtermékek előállítására felhasználható intermedierek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületeket, prodrogjaikat és gyógyászatilag elfogadható sóikat a fenti (I)-(IV) általános kép7 letek határozzák meg.
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy (I)-(IV) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületeknek epilepszia, ájulási rohamok, hipokinézia, cranialis rendellenességek, neurodegeneratív rendellenességek, depresszió, szorongás, pánikbetegség, fájdalom, neuropatológikus rendellenességek, alvási rendellenességek és premenstruációs szindróma kezelésére történő felhasználása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
Mivel az aminosavak amfoter jellegűek, ha R jelentése hidrogénatom, a gyógyászatilag elfogadható sók megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, oxálsavval, tej savval, almasavval, szalicilsavval, malonsavval, maleinsavval, borostyánkősavval és aszkorbinsavval képezett sók lehetnek. A megfelelő hidroxidokból vagy karbonátokból kiindulva alkálifém- vagy alkáliföldfémsókat, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókat képezhetünk. Például tetrametil-ammónium-ionnal kvaterner ammoniumsókat is előállíthatunk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I)-(VIII) általános képletű vegyületek prodrogjai is. Az (amino-acil)-glikolsav- és -tejsav-észterek az aminosavak ismert prodrogjai [Wermuth, C. G., Chemistry and Industry, 433-435 (1980)]. Az aminosavak karboxilcsoportjait ismert módszerekkel észteresíthetjük. A szakterületen ismertek a prodrogok és a lágy (soft) hatóanyagok [Palomino, E., Drugs or the Future, 15 (4), 361-368 (1990)].
Egy orális úton beadott hatóanyag hatékonysága a nyálkahártya epitheliumon keresztül történő megfelelő hatóanyagtranszporttól és a hatóanyagnak az entero-hepaticus keringésben mutatott stabilitásától függ. Azokat a hatóanyagokat, amelyek parenteralis beadás után hatékonyak ugyan, de az orális beadásnál kevésbé hatásosak, vagy amelyek plazma felezési ideje túlságosan rövid, kémiai úton egy prodrog formává módosíthatók.
A prodrog egy olyan hatóanyag, amelyet előzetesen kémiai úton módosítottunk, és amely a hatásának a helyén biológialag inaktív lehet, de amely egy vagy több enzimes reakcióval vagy más in vivo folyamattal a bioaktív alapvegyületté degradálható vagy módosítható.
A kémiailag módosított hatóanyagnak vagy prodrognak olyan, az alapvegyületétől eltérő farmakokinetikai profillal kell rendelkezni, amely lehetőséget nyújt a nyálkahártya epitheliumon keresztül történő könnyebb felszívódásra, a jobb sóképzésre és/vagy oldékonyságra, valamint jobb szisztémás stabilitásra (például jobb plazma felezési időre). Ezek a kémiai úton módosított származékok például a következők lehetnek:
1) észter- vagy amidszármazékok, amelyek például észterázokkal vagy lipázokkal hasíthatok. Észterszármazékok esetén az észtert a hatóanyag-molekula karboxilcsoportjából ismert eljárásokkal alakíthatjuk ki. Amidszármazékok esetén az amidot ismert eljárásokkal a hatóanyag-molekula karboxil- vagy aminocsoportjából alakíthatjuk ki;
2) specifikus vagy nem-specifikus proteinázok által felismerhető peptidek. Egy peptidet ismert eljárásokkal végzett amidkotes kialakítással kapcsolhatunk a hatóanyag-molekula amino- vagy karboxilcsoportjához;
3) olyan származékok, amelyek egy prodrog forma vagy egy módosított prodrog forma membrán szelekciója útján halmozódfel 3 hatás helyén; és
4) az előbbiek különféle kombinációi.
Közelmúltbeli állatkísérletekben kimutatták, hogy bizonyos hatóanyagok orális abszoprciója fokozható úgynevezett lágy kvaterner sók előállításával. A kvaterner sót akkor nevezzük lágy kvaterner sónak, ha — ellentétben a szokásos, például R N (CH3)3 általános képletű kvaterner sókkal — hidrolízissel képesek szabaddá tenni az aktív hatóanyagot.
A bazikus hatóanyagokhoz vagy sóikhoz képest a lágy kvaterner sók előnyös fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az egyéb sókhoz, például a hidrokloridsókhoz képest megnövelhető a vizoldhatóság, de még lényegesebb, hogy fokozható a hatóanyag intestinalis felszívódása. A fokozott abszorpció valószínűleg annak az eredménye, hogy a lágy kvaterner só felületaktív tulajdonságú és epesevakkal stb.olyan micellákat és nemionizált ionpárokat képes alkotni, amelyek hatékonyabban tudnak behatolni az intestinalis epitheliumba. A felszívódás után a prodrog gyorsan hidrolizálódva szabaddá teszi az aktív alaphatóanyagot.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek szolvatált formákban es szolvatálatlan formákban is lehetnek. A szolvatált, köztük a hidratált formák általában azonos értékáek a szolvatálatlan formákkal. Valamennyi ilyen forma a találmány oltalmi körébe tartozik.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek egy vagy több kiralis centrummal rendelkeznek, amely királis centrumok mindegyike P(d)- vagy S (l)-konfigurációban lehet. A találmány magában foglalja az összes enantiomer és epimer formát, valamint ezek megfelelő keverékeit is. Például a 2. példa szerinti vegyület a négy lehetséges sztereoizomer keveréke. A 6. példa szerinti vegyület az izomerek egyike. A ciklohexángyűrű szénatomjainak a konfigurációja R vagy S lehet azokban a vegyületekben, amelyekben a konfiguráció meghatározható.
A vegyületek vizsgálatához a [3H]gabamentin és a sertés agyszovetből származó a2Ő-alegység alkalmazásával végzett radioligand kötési vizsgálatot használtuk [The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2§ Subunit of a Calcium Channel, Gee N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., j. Biological Chemistry, 271, 5879-5776 (1996)].
1. táblázat
| Vegyület | Szerkezet | aaö kötési affinitás (μΜ) | |
| [(Ια,6α,8β)-2-(amino- -metil)-oktahidro-2- -indenil]-ecetsav | Η O l /\ OH | >10 | |
| [ (Ια,6α,8α)-2-(amino- -metil)-oktahidro-2- -indenil]-ecetsav | < y ^oh H | 0,72 | |
| [(Ια,3α,5α)-2-(amino- -metil)-oktahidro-2- -pentalienil]-ecetsav | h4 /-h | 1,58 | |
| (±)-(1α,5β)-[2-(amino- -metil)-oktahidro-2l-pentalenil]-ecetsav | 1 | >10 | |
| (Ια,3α,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav | k ^OH \ / '° | 0, 038 |
1. táblázat (folytatás)
| Vegyület | Szerkezet | asö kötési affinitás (μΜ) |
| (±)-(1α,5β)-{3-(aminol-metil)-biciklo[3.2.0]n heptán-3-il}-ecetsav | Q^OH ~ | 2,86 |
| (±)-(Ια,6β)-[2-(amino- -metil)-oktahidro-2- -indenil]-ecetsav | H °y°H | >10 |
| (Ια,3β, 5a)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav | HO2C NHj | 0,332 |
| [(Ια,3β,5a)-2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalienil]-ecetsav | HOjC NHj h4 /-h |
Az 1. táblázat a találmány szerinti vegyületeknek az a2Ö alegységgel szembeni kötési affinitását mutatja be.
A találmány szerinti vegyületeket a kereskedelmi forgalomban lévő, az epilepszia kezelésére alkalmazott Neurontin® nevű hatóanyaggal hasonlítjuk össze. A Neurontin® a
- 13 NK2 C02h képletű vegyületnek, azaz az 1-(amino-metil)-1-ciklohexil]-ecetsavnak megfelelő hatóanyag.
A gabapentin (Neurontin®) ebben a vizsgálatban körülbelül 0,10-0,12 μΜ értéket mutat. Ennek alapján a találmány szerinti vegyuletek várhatóan a gabapentinéhez hasonló vagy a gabapentinénél jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Például hatóanyagokként alkalmazhatók konvulziók, anxietas és fájdalom esetén.
A találmány magában foglalja a mimetikus vegyületek neurodegeneratív rendellenességek esetén történő terápiás felhasználását is.
Az ilyen neurodegenerativ rendellenességek körébe tartoznak például a következők: Alzheimer-betegség, Huntington-betegseg, Parkinson-betegség és amyotrophicus lateralis sclerosis.
A találmány oltalmi körébe tartozik az akut agykárosodással együtt járó neurodegenerativ rendellenességek kezelése is. Az ilyen károsodások — egyebek mellett — például a következőket foglalják magukban: stroke, fejsérülés és asphyxia.
A stroke vagy más néven cerebralis vascularis incidens (CVA) egy cerebralis vascularis betegséget jelöl, amely magában foglalja az akut thromboembolicus stroke-ot is. Ugyancsak a stroke körébe tartoznak a következők: a focalis és a globális ischaemia, átmeneti cerebralis ischeamiás rohamok és más, a cerebralis ischaemiával együtt járó cerebralis vascularis problémák. Ebbe a körbe soroljuk az olyan betegeket is, akik különösen caroticus endarteriectomián vagy általában más cerebrovascularis vagy vascularis műtéti beavatkozásokon, illetve diagnosztikai vascularis beavatkozásokon, ezen belül cerebralis angiographián stb. estek át.
Az ilyen jellegű incidensek körébe tartoznak továbbá a következők: fejsérülés, gerincvelő-sérülés, általános anoxiából, hypoxiából, hypoglycaemiából, hipotenzióból származó károsodás, valamint az embólia, hyperfusio és hypoxia során fellépő hasonló károsodások.
A találmány szerinti megoldást felhasználhatjuk továbbá például a cardialis bypass műtétek során fellépő különféle incidensek, az intracranialis vérzésekkel együtt járó események, perinatalis asphyxia, szívmegállás és status epilepticus esetén.
A fájdalom kifejezés magában foglalja az akut és a krónikus fájdalmat is.
Az akut fájdalom általában rövid ideig tart és a szimpatikus idegrendszer hiperaktivitásával jár együtt. Ilyen például a posztoperatív fájdalom és az allodynia (kis ingerekre bekövetkező fájdalomérzet) .
A krónikus fájdalmat általában 3-6 hónapon át tartó fájdalomként definiáljuk. Az ilyen fájdalmak például szomatogén fájdalmak és pszichogén fájdalmak lehetnek. Ebbe a körbe tartozik a nocicaptiv fájdalom is.
- 15 További fájdalom a perifériális fertőzése érzőidegek sérülése vagy például a
-fertőzés, által okozott fájdalom, ilyenek - egyebek mellett következők: perifériális ideg trauma, herpeszvirusdiabetes mellitus, causalgia, plexus avulsio, neuro»a, végtagamputácló és vasulltls. Neuropatikus fájdalmat krémkus alkoholizmusból,
HÍV fertőzésből, hypothyroidismusból, uremiából vagy vitaminhiányból szármasu > yuoi szármázó idegkarosodás is okozhat.
Neuropatikus fájdalom - egyebek mellett ben szenvedő például a diabetesfájdalom.
betegek esetén fellépő idegkárosodás által okozott
A PSzichogén fájdalom nem szervi eredeté fájdalom, amilyen gyebek mellett — például az alsó háti fájdalom, az atipusos arcfájdalom és a krónikus fejfájás.
Más típusú fájdalmak:
gyulladásos fájdalom, osteoarthriti cus fájdalom, trigeminalis neuralgia, rákos fájdalom, diabeticus neuropathia, restless postherpeticus neuralgia, legs szindróma, akut herpeticus és caisalgia, brachialis plexusavulsio, occipitalis neuralgia, kőszvény, fantom végtagfájdalom, égés, valamint a neuralgia, a neuropathies és az idlopathicus fájdalom szindróma egyéb formái.
Az ezen a területen jártas szakember meg tudja határozni, gy melyek azok a szituációk, amelyekben egy stroke-ra hajlamos vagy stroke által veszélyeztetett, illetve stroke-ban szenvedő beteg a találmány szerinti eljárásokkal kezelhető.
A találmány szerinti vegyületek várhatóan a depresszió kezelésére is felhasználhatók. A depresszió például organikus betegség következménye, valakinek az elvesztésével együtt járó
- 16 stressz het. A másodlagos következménye vagy idiopathicus eredetű ledepresszió bizonyos formáinak családi esetén előforduló erős hajlam — legalábbis a depresszió aepresszio egyes formáiban mechanisztikus okokra utal. A depressziót « uepressziot elsődlegesen gek lelkiállapot-változásainak a betemennyiségi értékelése diagnosztizálják. A IpUíóiio . .
j A lelkiállapot értékelését általában alapján a kezelőorvos végzi vagy elfogadott értékelési g .lton-féle depressziós értékelési skála vagy Brief pszichiátriai értékelési skála alkalmazásával végre
- A depressziós betegek lelkiáll egy neuropszichológus hajtja ségi értékelésére és apot-változásainak mennyimérésére számos további értékelési skálát amelyek például raciós nehézségek, az energiahiány, bűntudat megfigyeiésén alapulnak, standardjai, valamint általában dimatiansag, a koncentaz önértékelés hiányán és a
A depresszió diagnózisának a pszichiátriai diagnózisok standardjai gyűjteményes tormában megtalálhatók például a rövlden DSM IV R névén hivatkozott következő kézikönyvben: Statis1 Manual of Mental Disorders (Fourth Edition), American Psychiatric Association (1994).
A GABA a központi idegrendszerben előforduló inhibitor neurotranszmitter. A gátlás hogy a GABA-mimetikumok általános értelmezésében úgy tűnik, működést és csökkenthetik vagy gátolhatják az agyígy lassíthatják a eerebralis funkciót.
ronthatják a kedélyállapotot illetve ' ami depresszióhoz vezethet.
A találmány szerinti vegyületek a szinaptlkus kaposolódás_ -1 újonnan képződő GABA mennyiségének növelése révén antikunvulzans hatast váltanak ki. Amennyiben a gabapentin valóban no17 véli a GABA mennyiségét vagy a GABA hatékonyságát a szinaptikus a szinaptikus kapcsolódásnál, akkor a gabapentin GABA-mimetikumok körébe sorolható, csökkenthetik vagy gátolhatják az agyműködést és így lassíthatják a cerebralis funkciót, illetve ronthatják a kedélyállapotot, ami depresszióhoz vezethet.
Egy új, a GABA aktivitás fenti értelmezésétől eltérő koncepció szerint egy GABA agonista vagy GABA-mimetikum ellentétes módon, a kedélyállapot javításán keresztül fejti ki hatását, és így antidepresszánsként alkalmazható.
Standard farmakológiai vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek várhatóan az anxietas és a pánik kezelésére is felhasználhatók.
ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK
Carregeenin-indukált hyperalgesia
A nociceptiv nyomásküszöböket analgesiamérő készülék alkalmazásával a patkányláb nyomási tesztben [Randall—Sellitto-módszer: Randall, L. 0. and Sellitto, J. J., Arcg. Int. Pharmacodyn., 4, 409-419 (1957)] mértük. A teszt napja előtt a hím, 70-90 testtömegű Sprague-Dawley patkányokat behelyeztük a készülékbe. Fokozatosan növekvő nyomást gyakoroltunk a patkányok hátsó lábára, majd a láb kihúzását kiváltó nyomás (g) értéke alapján meghatároztuk a nociceptiv küszöbértékeket. A láb szöveti sérüléseinek megelőzése érdekében 250 g felső határértékkel végeztük a kísérletet. A teszt napján két vagy három alapérték-meghatározást végeztünk, majd a jobb hátsó lábba intraplantaris injekcióval 100 μΐ 2 %-os carrageenint adtunk be. An nak megállapítására, hogy az állatok mutatnak-e hiperalgesiát, a carrageenin beadás után 3 órával ismét meghatáároztuk a nociceptív küszöböket. A carrageenin beadása után 3,5 órával szubkután 3-300 mg gabapentinnel vagy szubkután 3 mg/kg morfinnal, illetve fiziológiás sóoldattal kezeltük, majd a carrageenin beadása után 4, 4,5 és 5 órával megvizsgáltuk a nociceptiv küszöbértékeket .
A fenti carregeenin-indukált hyperalgesia modellben az (R)-2-aza-spiro[4.5]dekán-4-karbonsav-hidrokloridot teszteltük. A vegyületet 30 mg/kg orális dózisban adtuk be, és a vegyület egy órával a beadás után a maximális lehetséges hatás (MPE) 53 %-át eredményezte. A beadás után 2 órával csak az MPE 4,6 %-át biztosította a vegyület.
Szemikarbazid-indukált izomösszehúzódások
750 mg/kg szemikarbazid szubkután beadásával izomösszehúzódásokat indukáltunk egerekben. Feljegyeztük a mellső lábak izomösszehúzódásáig tartó lappngási időt. Védettnek tekintettük azokat az egereket, amelyek a szemikarbazid beadása utáni két órán belül nem mutattak összehúzódást (120 perces maximális lappangás).
Állatok
200-250 g testtömegű hím Hodded Lister patkányokat a következő helyről szereztünk be: Interfauna (Huntingdon, Nagy-Britannia). 20-25 g testtömegű him TO egereket a következő helyről szereztünk be: Bantin and Kingman (Hull, Nagy-Britannia) . Mindkét rágcsálófajt hatos csoportokban helyeztük el. Tíz, a Manchester University Medical School (Manchester, Nagy19 -Britannia) által tenyésztett 280-360 g testtömegú közönséges márványmajmot (ClUthrix Ecetes) párosával helyeztünk el. Valamennyi állat 12 órás nappali/éjszakal ciklusban tartottuk, ahol a nappali megvilágítást 07,00 órakor kapcsoltuk be. Az állatok igény szerinti mennyiségben kaptak táplálékot és vizet. Hatóanyag-beadás
A hatóanyagokat 40 perccel a teszt előtt, intraperitonealisan (IP) vagy szubkután (SC), patkányok és márványmajmok esetén 1 ml/kg, egerek esetén 10 ml/kg térfogatban adtuk be. Egér világos/sötét doboz
A berendezés egy nyitott szélességű és 27 cm magasságú, tetejű, 45 cm hosszúságú, 27 cm a falak fölé 20 cm-re kiemelkedő választófallal egy kisebb (2/5) és egy nagyobb (3/5) területre osztott doboz [Costall et al., Pharmacol. Bioc„e„. BkiAv., 32 777-785 (1989)].
A választófal középpontjában a padlószinten egy 7,5 « 7,5 cm-es nyílás van. A kisebb térrészt feketére, a nagyobb térrészt fehérre festjük. A fehér térrészt egy 60 w-os volfrámlzzóval világítjuk meg. A laboratórium megvilágítására vörös fényt használunk. Az egyes egereket ügy teszteljük, hogy az állatot a fehér terület középpontjába helyezzük, majd 5 percen keresztül az új környezetben hagyjuk. Mérjük a megvilágott helyen eltöltött időt (Kllfoil T. et al., Nburohharmacol ., 28, 901-905 (1989)].
Patkány emelt falú X-labirintus
Egy standard emelt falú X-labirintust (Handley s. L. et al., Naunyh-Schiedbbbrg's Arch. Pharmacol., 327, !_5 (1984)J ismert módon automatizáltunk [Field et al., Br. J. Pharmacol., 102 (Suppl), 304 (1991)]. Az állatokat az egyik nyitott folyosóval szemben az X-labirintus középpontjába helyeztük. Az anxioliticus effektus meghatározásához 5 percen keresztül mértük a belépések számát és a nyitott folyósó zárt felében töltött időt [Costall et al., Br. J. Pharmacol., 96 (Suppl), 312 (1989)]. Márványmajom humán ingerlési tesztje
Két percen keresztül rögzítjük az állat által az ingerlési stimulusra mutatott testhelyzetek számát (az ingerlés során egy ember körülbelül 0,5 m-re áll a majomketrectől és mereven az állat szemébe néz). Az értékelt testhelyzetek a következők: szemmozgás, farokmozgás, a ketrec/ülőrudak szagjelölése, szőrborzolódás, visszahúzódás és a hát behajlítása. Valemennyi állatot két alkalommal ingereltük a vizsgálat napján, egyszer a hatóanyaggal végzett kezelés előtt, egyszer pedig a hatóanyaggal végzett kezelés után. A két értékelés közötti eltérést a Dunnett-féle t-tesztnek megfelelően, a szórásnégyzet egytényezős elemzésével analizáltuk. A hatóanyaggal végzett kezelések mindegyikét az első (kontroll) ingerlés után legalább 2 órával, szubkután hajtottuk végre. Az egyes vegyületek esetén az előkezelési idő 40 perc.
Patkány konfliktus teszt
Patkányokat hozzászoktattunk ahhoz, hogy élelmiszer-jutalomért egy emelőrudat nyomjanak meg a munkakamrákban. A program során négy egymástól 30 másodperces időközökkel elválasztott négyperces büntetlen periódus és háromszor háromperces büntetett periódus váltogatta egymást; az utóbbi esetben a büntetést a lábra mért áramütés jelentette, zőlámpa bekapcsolt állapota, míg a lámpa kikapcsolt állapota jelezte.
A büntetlen periódust a jelbüntetett időszakot a jelzőAz áramütés mértékét úgy állitottuk be, hogy a büntetlen időszak engedelmességéhez képest minden egyes állat esetén 80-90 *-kal csökkenjen seg. A patkányok fiziológiás sóoldat vivöanyagot
DBA2 egér modellje
Valamennyi kísérletet a Parke-Davis Animal által jóváhagyott NIH Guide for the Care and Use az engedelmeskaptak.
Use Committee of Laboratory
Animals előírásainak eleget teve hajtottuk végre. A hím, 3-4 hetes DBA/2 egereket a következő helyről szereztük be: Jackson Laboratories, Bae Harbour, Mai„e, Amerikai Egyesült Államok.
Közvetlenül a görcsoldó hatás tesztelése alőtt az egereket egy acélrúdra felfüggesztett 26 cm2 (4 négyzethüvelyk) alapterületű dróthálóra helyeztük. A dróthálót lassan 180 --kai átforditottűk, majd 30 másdopercen keresztül megfigyeltük az egereket.
Azokat az egereket, amelyek leestek a dróthálóról, ataxiásként értékeltük (Coughenour L. L., McLean j. R , parfcer r r nem device for the rapid measurement of impaired motor in nee-, p™,. Biot, Be„av._ . (3), 345i_353 (i977)].
reket egy, a tető középpontjában lévő nagyfrekvenciás, 4 méreju hangszóróval felszerelt zárt, 21 cm magasságó és belül 30 cm átmérőjű akril műanyag kamrába helyeztük. B-810 hanggenerátor alkalmazásával folytonos szinuszold cm átkörülProtek hangot állítottunk elő, ami minden 10 milliszekundum után lineárisan végigfutott a 8 kHz és 16 kHz közötti frekvenciatartományon. A stimulálás ideje alatt az átlagos hangnyomásszlnt (sound pres22 sure level, SPL) a kamra alján hozzávetőleg 100 dB volt. Az egereket behelyeztük a kamrába, majd egy perceg hagytuk az állatokat akklimatizálódni. A vlvőanyaggal kezelt csoportban lévő DBA/2 egerek a görcsös kifeszülés bekövetkeztéig vagy legfeljebb 60 másodpercig alkalmazlott hangstlmulusra karakterisztikus rohamsorozattal reagáltak, amelynek során az állatok előbb vadul rohangáltak, ezt követően rángőgörcsöt mutattak, végül leállt a légzésük és az egerek több mint 80 vivőanyaggal kezelt csoportban lévő egerekben tartó teljes rohamsorozat körülbelül 15-20
-a elpusztult. A a légzésleállsáig másodpercet vett igénybe. A hatóanyaggal kezelt és esetén rögzítettük a rohamsorozat lási gyakoriságát, majd a görcsös analízissel [Litchfield J. T., method for evaluating dose-effect —' 99 113 (1949)] kiszámítottuk a vivőanyaggal kezelt állatok egyes fázisainak az előfordurohamok gyakoriságából probit Wilcoxon F., a simplified experiments,
Pharmacol ., az antoconvulsans ED50 értékekét. Az egereket csak egyszer használtuk tel minden zismennyiségnél. A DBA/2 egerekből állő csoportokat ként n - 5-10) a hatóanyag orális beadása után két egyes dó(dózisonórával (a maximális hatás előzetesen megbatározott Idejében) teszteltük a hangindukált válaszreakciókra nézve. A vizsgálatban alkalmazott valamennyi hatóanyagot feloldottuk desztillált vízben, majd a oldatot oralis szonda alkalmazásával 10 ml/testtömeg-kg mennyiségben adtuk be az állatoknak. A vízben oldhatatlan hatóanyagokat 1 ,-M (karboxl-metll)-cellulózban szuszpendáltuk. A dózisokat az aktív hatőanyagrész tömegének formájában fejezzük ki.
A találmány szerinti vegyületek várhatóan felhasználhatók a fájdalom és fóbiás rendellenességek kezelésére is [Am. J. PainManag., 5, 7-9 (1995)].
A találmány szerinti vegyületek várhatóan felhasználhatók továbbá az akut vagy krónikus, egyszer előforduló vagy visszatérően jelentkező mániás tünetek kezelésére is. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül várhatóan felhasználhatók a bipoláris rendellenesség kezelésére és/vagy megelőzésére is (5 510 381. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) .
A találmány szerinti vegyületek várhatóan alvási rendellenességek esetén is előnyösen alkalmazhatók. Ennek értékelését a következő helyen ismertetik: Drug Dev. Res., 14, 151-159 (1988)] .
A találmány szerinti vegyületeket a legkülönfélébb orális vagy parenteralis dózisformákká formálhatjuk, illetve a legkülönfélébb orális vagy parenteralis dózisformákban adhatjuk be. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk injekcióval, azaz például intravénás, intramuszkuláris, intrakután, szubkután, intraduodenalis vagy intraperitonealis úton. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk inhalációval is, például intranasalis úton. Ezenkívül transdermalis úton is végrehajthatjuk a találmány szerinti vegyületek beadását. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbi dózisformák hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy (I) általános képletű vegyületnek egy megfelelő gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazhatják.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítményekké történő formálása során alkalmazott gyógyászatilag elfogadható hordozók szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúek lehetnek. A szilárd formájú készítmények körébe tartoznak például· a porok, a tabletták, a pirulák, a kapszulák, az ostyák, a kúpok és a ölszpergálható granulátumok. A szilárd hordozó egy vagy több olyan anyagból állhat, amely(ek) izesítőanyagként, kötőanyagként, egyidejűleg hígítószerként, szétesést elősegítő cionál (nak).
prezervatívumként, tabletta szerként vagy kapszulázóanyagként is funkA porokban a anyag, amely keverék hatóanyagot.
hordozó egy finoman eloszlatott szilárd formájában tartalmazza finoman eloszlatott
A tabletták esetén a hatóanyagot megfelelő arányban összekeverjük a szüksége majd a keveréket s kötési jellemzőkkel rendelkező hordozóval, a kívánt formára és méretre alakítjuk.
A porok és tabletták előnyösen legalább 5 vagy 10 és legfeljebb 70 tömeg* koncentrációban tartalmazzák a anyagot. Alkalmas hordozók - egyebek mellett - például vetkezők: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, tömeg% hatóa köcharóz, laktóz, pektln, dextrin, keményítő.
szakantmézga, metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, zselatin, traganatrium-(karboxi-metil)-cellulóz, kakaóvaj stb. A készítmény előállítása kifejezés magában foalal-ía = a hatóanyag hordozóként kapszulázóanyaggal történő formálását is, ahol· az Így előállított kapszulában az adott esetben egyéb hordozókkal kombinált hatóanyagot egy olyan hordozó veszi körül, amely ily módon kapeso25 latba kerül a hatóanyaggal. A készítmény előállítása kifejezés hasonlóképpen magában foglalja az ostyák és gyógycukorkák formálását is. A tablettákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyákat és gyógycukorkákat orális beadásra alkalmas szilárd dózisforrnákként alkalmazhatjuk.
A kúpok előállítása során egy alacsony olvadáspontú viaszt, például egy zsírsavglicerid-keveréket vagy kakaóvajat először megolvasztunk, az olvadékban a hatóanyagot keveréssel diszpergálva homogenizáljuk, majd az olvadék formában lévő homogén keveréket megfelelő méretű öntőformákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni és ily módon megszilárdulni.
A folyadék formájú készítmények körébe oldatok, szuszpenzlók és emulziók, például vizes vagy vizes propilénglikolos oldatok tartoznak. A parenteralls injekciós folyékony készítményeket vizes polletilénglikolos oldatokkal formálhatjuk beadásra alkalmas oldatokká.
Az orális beadásra alkalmas vizes oldatokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, majd az oldathoz kívánt esetben alkalmas színezőanyagokat, ízesítőszereket, stabilizálószereket és sűrítőanyagokat adunk.
Az orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy állítjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot olyan vízben diszpergáljuk, amely egy viszkózus anyagot, például természetes vagy szintetikus gumit, metil-cellulózt, nátrium-(karboximetil)-cellulózt vagy más ismert szuszpendálószert tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körébe tartoznak az olyan, szilárd készítményformák is, amelyeket röviddel a felhasználás előtt alakítunk át orális beadásra alkalmas folyékony készítményformákká. Az ilyen folyékony készítményformák például oldatok, szuszpenziók és emulziók lehetnek. A készítmények a hatóanyagon kívül színezőanyagokat, ízesítőszereket, stabilizálóanyagokat, puffereket, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőanyagokat, szolubilizálószereket stb. tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdó zisf ormában vannak. Az ilyen formák esetén a készítményt a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra osztjuk. Az egységdózisforma például csomagolt készítmény, így csomagolt tabletta, kapszula, valamint fiolában vagy ampullában lévő por lehet. Tehát az egységdózisforma magában foglalja az önmagukban lévő kapszulákat, tablettákat, ostyíákat és gyógycukorkákat, valamint az ezeknek tetszőleges számú darabját tartalmazó csomagolt formáit is.
Az egységdózis-készítményben lévő hatóanyag-mennyiség az adott felhasználástól és az adott hatóanyag erősségétől függően például 0,1 mg és 1 g között változhat. A gyógyászati felhasználás során a hatóanyagot naponként 1-3 alkalommal, például 100 vagy 300 mg-os kapszulák formájában adhatjuk be. Kívánt esetben a készítmény egyéb, kompatibilis terápiás hatóanyagot is tartalmazhat .
Terápiás felhasználás esetén a találmány szerinti kezelési eljárásokban alkalmazott vegyületeket körülbelül 0,01-100 mg/kg kezdeti napi dózisban adjuk be. A napi dózistartomány előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti értékű. A dózisok nagysága azonban a beteg szükségletének, a kezelendő állapot súlyosságának, valamint az alkalmazott vegyület jellegének megfelelően módosíthatjuk. Az adott konkrét esetben megfelelő dózis meghatározása az ezen a területen jártas szakember köteles tudásához tartozik. A kezelést általában a vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük. Ezt követően a dózis nagyságát kis lépésekben növeljük az optimális hatás eléréséig. Kívánt esetben a teljes napi dózist több részre oszthatjuk és a nap folyamán több részletben is beadhatjuk.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak. A Példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1· példa
(i) lépés
0,11 mg (2,7 mmol) nátrium-hidrid és 5 ml tetrahidrofurán keverékét argonatmoszféra alatt 0 “c-on kevertettük, ezt követően cseppenként hozzáadtunk 0,5 ml (trietil-foszfono)-acetátot, majd az oldatot 10 percen keresztül kevertettük. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,37 g (7,7 mmol) keton 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk 80 ml víz és háromszor 20 ml dietil-éter között. Az oldószert vákuumban eltávolítójuk, majd a maradékként kapott sárga olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 19:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,34 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük az észtert.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,05-1,29 (9H, m, gyűrűprotonok + CH3) , 1,76-1,78 (2H, m, gyűrűprotonok), 1,87-1,97 (2H, m, gyűrűprotonok), 2,0-2,16 (2H, m, gyűrűprotonok), 2,512,56 (1H, dd, J= 5,7, 27,5 Hz, gyűrűprotonok), 3,12-3,18 (1H, dd, J = 5,4, 18,8 Hz, gyűrűprotonok), 4,12-4,20 (2H, m, CH2) , 5,77 (1H, s, CH) .
MS (ES+) m/e 209 [M + H]+ 100%.
(ii) lépés
0,34 g (1,63 mmol) észtert argonatmoszféra alatt keverés közben feloldottunk 5 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadtunk 0,25 ml nitro-metánt, a reakciókeveréket 60 °C-ra melegítettük, majd a forró oldathoz cseppenként hozzáadtunk 2,3 ml (tetrabutil-ammonium)-fluoridőt (TBAF) . A reakciókeveréket 4 órán keresztül keverhettük, ezt követően megosztottuk 2 M sósavoldat és dietil-éter között, majd a dietil-éteres fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékként kapott sárga olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 19:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,264 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 0, 97-1,30 (UH, m, gyűrűprotonok + CH3) , 1,73-1,95 (6H, m, 2 x CH + 4 gyűrűprotonok), 2,5 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH2CO2Et), 2,7 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH2CO2Et) , 4,12-4,18 (2H, m CH2) , 4,49-4,51 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2), 4,73-4,75 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2).
(iii) lépés
0,24 g (0,9 mmol) nitro-észtert feloldottunk nikkelszivacsot tartalmazó metanolban, ezt követően a reakciókeveréket 345 kPa (50 psi) nyomás alatt 15 órán keresztül 30 °C-on hidrogénéztük, majd Celite rétegen szűrtük. A szűrletből vákuumban eltávolítva az oldószert sárga, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket. A termék a laktám és az amino-észter keveréke volt.
(iv) lépés
Az amino-észtert felvettük 5 ml 6 M sósavoldat és 2,5 ml dioxán elegyében, majd a keveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot háromszor 5 ml metilén-dikloriddal mostuk, majd a vizes fázist vákuumban bepároltuk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 0,196 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,86-1,04 (2H, m) , 1,08-1,17 (6H, m), 1,60-1,78 (6H, m), 2,35-2,39 (1H, d, J = 16 Hz, CH2CO2H) , 2,46 (1H, m, CH2C02H), 2,83-2,87 (1H, d, J = 13 Hz, CH2NH2) , 2, 97-3,00 (1H, d, J = 13 Hz, CH2NH2), 7,91 (2H, széles s, NH2).
MS (ES+) m/e 212 [M + H]+ 100%.
HPLC: Prodigy CIS kolonna, S:95 térfogatarányü metanol/acetonitril, retenciós idő - 3,00 perc, tisztaság - 99 s.
2. példa —hidroklorid
(i) lépés
0,6 g (14,5 mmol) nátrium-hidrid és 50 ml tetrahidrofurán keverékét argonatmoszféra alatt 0 °C-on kevertettük, ezt követően cseppenként hozzáadtunk 2,9 ml (trietil-foszfono) -acetátot, majd az oldatot 10 percen keresztül kevertettük. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadtuk 1,8 g (14,5 mmol) keton 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd megosztottuk 250 ml víz és háromszor 50 ml dietil-éter között. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékként kapott sárga olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 19:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 1,95 g mennyiségben (69 %—os kitermeléssel) nyertük az észtert.
’h-NMR (400 MHz, CDC13) S (ppm) : 1,14-1,19 (2H, m, CH2), 1,25-1,29 (3H, m, CH3) , 1,55-!,79 (4H, m, 2 x CH2), 2,03-2,10 MH, m, 2 x CH2), 2,45-2,55 (1H, dd, CH) , 3,05-3,15 (1H, dd, CH), 4,12-4,17 (2H, g, J = 7,3, 14,4 Hz, COCH2), 5,76 (1H, m, CH) .
(ii) lépés
1,9 g (10 mmol) észtert argonatmoszféra alatt keverés közben feloldottunk 15 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadtunk 1,4 ml nitro-metánt, a reakciókeveréket 60 °C-ra melegítettük, majd a forró oldathoz eav őrs a , uauioz egy óra alatt cseppenként hozzáadtunk 14 ml (tetrabutil-ammónium)-fluoridot (TBAF). A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, ezt követően megosztot tűk 2 M sósavoldat és dietil-éter között, majd a dietil-éteres fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékként kapott narancssárga olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 19:1 térfogatarányú heptán/etil-acetat oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 1,59 g mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,14-1,31 (7H, m, CH3 + gyűrűprotonok), 1,64-1,72 (5H, m, gyűrűprotonok), 1,03-1,09 (1H, m, gyűrűprotonok), 2,00-2,05 (2H, m, gyűrűprotonok), 2,57-2,61 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH2CO2Et), 2,71-2,75 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH2CO2Et), 4,12-4,18 (2H, q, J = 7,1, 14,2 Hz, OCH2CH3), 4,56-4,59 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2), 4,77-4,80 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH2NO2) .
IR (tiszta) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm1.
(iii) lépés
1,59 g (5,9 mmol) nitro-észtert feloldottunk nikkelszivacsot tartalmazó 40 ml metanolban, ezt követően a reakciókevereket 345 kPa (50 psi) nyomás alatt 5 órán keresztül 30 °C-on hidrogéneztük, majd Celite® rétegen szűrtük. A szűrletből vákuumban eltávolítva az oldószert szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 1,08 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket.
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,08-1,11 (2H, m, gyűrűprotonok), 1,23-1,28 (2H, m, gyűrűprotonok), 1,62-1,68 (4H, m) , 1,82-1,89 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m, CH2CO),
3,29-3,30 (2H, M, CH2NH), 5,45 (1Η, széles s, NH).
MS (ES ) m/e 180 [M + H]+ 3 %, 359 [2M + H]+ 21 %, 381 [2M + Na] + 100 %.
(iv) lépés
A laktámot felvettük 20 ml 6 M sósavoldat és 8 ml dioxán elegyeben, majd a keveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot háromszor 10 ml metilen-dikloriddal mostuk, majd a vizes fázist vákuumban bepároltuk. Színtelen, szilárd anyag formájában és 0,65 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,0-1,18 (4H, m, gyűrűprotonok), 1,52-1,72 (6H, m, gyűrűprotonok), 1,95-2,02 (2H, m, gyuruprotonok), 2,33-2,67 (2H, m, CH2CO2H), 2, 90-2, 94 (1H, d, J = 12,9 Hz, CH2NH2) , 3,00-3, 03 (1H, d, J = 12,7 Hz, CH2NH2), 7,94 (2H, széles s, NH2).
MS (ES ) m/e 198 [M + H]+ 100%.
LCMS (ELSD) Prodigy ODS3 50 mm x 2 mm kolonna, 5:95 -» 50:50 térfogatarányú MeCN/H2O, retenciós idő = 2,30 perc, mért tömeg = 198, 100 %-os tisztaság.
3. példa (Ια, 3α, 5α) - [2- (Amino-metil) -oktahidro-2-pentalenil] -ecetsav— —hidroklorid
(i) lépés
0,45 g (11,3 mmol) nátrium-hidrid és 25 ml tetrahidrofurán keverékét argonatmoszféra alatt 0 °C-on kevertettük, ezt követően körülbelül 10 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 2,3 ml (11,6 mmol) (trietil-foszfono)-acetátot, majd 1,29 g (10,4 mmol) keton kétszer 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígitottuk 100 ml vízzel, majd kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szul fát felett szárítottuk. A nyers terméket oszlopkromatografál35 tűk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 1,75 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket .
IR (vékony film) (cm1) v = 2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040.
^-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,72 (1H, m) , 4,14 (2H, q, J = 7,2), 3,02-2, 92 (1H, m) , 2,72-2,54 (3H, m) , 2,52-2,42 (1H, m), 2,28-2,20 (1H, m) , 1,85-1,31 (6H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,2).
m/z AP 195 (MI + 1) 100 %.
(ii) lépés
2,75 9 <22,2 mmol) észtert feloldottunk 22 ml tetrahidrofuranban, az oldathoz hozzáadtunk előbb 24 ml (24,0 mmol) (tetrabutll-ammónlum) -f luoridot, majd 4,4 ml (8,14 mmol) nitro-metánt. A reakciókeveréket 60 c-os olajfürdőben 4,75 órán keresztül melegítettük, ezt követően meghlgítottuk 100 ml etil-acetáttal, majd 30 ml 2 M sósavoldattal és 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként térfogatarányú heptan/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A h-NMR alapján a termék a diasztereoizomerek 9:1 arányú keveréke volt.
(CDC13) δ (ppm): 4,67 (1H, s) , 4,60 (1H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2), 4,14 (2H, q, 7,2), 2,58 (2H, s), 2,49 (2H,
s), 2,12-2,0 (2H + 2H, m), 1,63-1,49 (4H + 4H, m) , 1,44-1,36 <2H + 2H, m) 1,28 (3H, t, J - 7,2), 1,27 (3H, t, J - 7), 1,16-
-1,04 (2H + 2H, m).
(iii) lépés
0,88 g (3,45 mmol) nitro-észtert feloldottunk nikkelszivacsot tartalmazó 100 ml metanolban, ezt követően a reakciókeveréket 386 kPa (56 psi) nyomás alatt 5 órán keresztül 30 °C-on hidrogéneztük. Felhasználás előtt a nikkelszivacs-katalizátort többször mostuk, először vízzel, majd metanollal. Miután a hidrogénezés befejeződött, a reakciókeveréket Celite® rétegen szűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. Sárga, szilárd anyag formájában és 0,62 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket.
1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,43 (1H, széles s), 3,15 (2H, s) , 2,56-2,44 (3H, m), 1,99 (2H, dd, J= 12,6, 8,2), 1,64-1,50 (2H, m), 1, 44-1, 34 (3H, m) , 1,22-1,14 (2H, m).
m/z ES+ 226 (MI + 1) 100 %.
(iv) lépés
0,61 g (2,7 mmol) laktám, 10 ml dioxán és 30 ml 6 M sósavoldat keverékét 4 órán keresztül, 100 °C hőmérsékletű olaj fürdőben visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot lehűtöttük, 40 ml vízzel meghígítottuk, négyszer 40 ml metilén-dikloriddal mostuk, majd a vizes fázist vákuumban bepároltuk. Fehér, kristályos termék formájában a diasztereoizomerek 6:1 arányú keverékét nyertük. A terméket etil-acetát/metanol oldószerelegyből kétszer átkristályosítva a diasztereoizomerek 10:1 arányú keverékét izoláltuk.
m/z ES+ 198 (MI + 1) 100 %.
1H-NMR (D2O) δ (ppm): 3,03 (2H, s) , 2,50-2,36 (4H, m) ,
1,84 (2H, dd, J - 12,8), 1,41 (4H, s) , 1,26 (2H, s), 1,02 (2H m) .
HPLC kolonna = Prodigy ODS 3, szobahőmérséklet = 0,87 tisztaság = 100 %.
példa (Ια, 6α, 8α) - [2- (Amino-metil) -oktahidro-2-indenil] -ecetsav— —hidroklorid
(9)
Az (1) képletű vegyület előállítása
1,0 g (7,6 mmol) 2-indanon, 0,43 ml (7,6 mmol) etilénglikol, p-toluolszulfonsav és 40 ml benzol keverékét Dean-Stark-csapda alkalmazásával 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, meghigitottuk 100 ml etil-acetáttal, majd 60 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes réteget további kétszer 50 ml etil-acetattal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt leparoltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografaltuk, amelynek során eluensként 97:3 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 1,14 g mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük az (1) képletű acetált.
Rf 0,36 (8:2 térfogatarányú heptán/etíl-acetát).
Vmax (film)/cm-1 1483, 1331, 1291, 1105.
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,19-7,14 (4H, m, Ph), 4,02 (4H, s, 2 x CH2CO2), 3,18 (4H, s, 2 x CH2O).
A (2) képletű vegyület előállítása
0,5 g (2,84 mmol) (1) képletű acetál 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 5 tömeg%os ródium/alumínium-oxid katalizátort, majd a keveréket 483 kPa (70 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt 16 órán keresztül 50 °C-on rázattuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. Színtelen olaj formájában és 0,51 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a (2) képletű acetált.
Vmax (film)/cm-1 2923, 1449, 1337, 1192, 1115, 1089.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,89-3,86 (4H, m, 2 x CH2O) , 2,10-2,00 (2H, m) , 1,88 (2H, dd, J = 13,9, 7,6), 1,81 (2H, dd, J = 13,7, 7,0), 1,56-1,26 (6H, m) .
A (3) képletű vegyület előállítása
1,01 g (5,54 mmol) (2) képletű acetált hozzáadtunk 10 ml 2 M sosavoldat és 10 ml aceton elegyéhez, majd a reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a kiindulási acetál teljesen átalakult. A reakciókeverékhez hozzáadtunk 20 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt leparoltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú pentán/dietil-eter oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,75 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a (3) képletű ketont.
Rf 0,42 (8:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm’1 1743 (C=O).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,37-2,28 (2H, m) , 2,20 (2H, dd, J = 18,5, 7,5), 2,12 (2H, dd, J = 18,7, 6,3), 1,65-1,24 (10H, m) .
A (4) képletű vegyület előállítása
0,22 g (5,43 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió argonatmoszféra alatt 15 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,13 ml (5,70 mmol) (trietil-foszfono)-acetátot. Húsz perccel később a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 0,75 g (5,43 mmol) (3) képletű keton 6 ml tetrahidrofurannal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 5 ml vizet, majd a vizes keveréket háromszor 15 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt leparoltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,81 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a (4) képletű észtert.
Rf 0,66 (8:2 térfogatarányú heptán%etil-acetát).
Vmax (film)/cm 1 1715 (C=O), 1652 (C=C).
hi-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,80 (1H, kvintett, J = 2,2, CHCO2Et) , 4,15 (2H, q, J = 7,1, CO2CH2Me), 2,79 (1H, dd, J 19,5, 8,1), 2,69 (1H, ddt, J = 19,8, 7,3, 2,3), 2,47 (1H, dd, J = 17,3, 7,2), 2,34 (1H, ddt, J = 17,3, 5,6,1,8), 2,14 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,60-1,22 (8H, m).
m/z (ES ) 209 (Μ +H, 57 %) , 455 (2M + K, 67)
Az (5) és a (6) képletű vegyület előállítása
0,45 g (2,16 mmol) (4) képletű észter, 0,24 ml (4,31 mmol) nitro-metán, 3,10 ml (3,10 mmol) 1 M tetrahidrofurános (tetrabutil-ammónium)-fluorid-oldat és tetrahidrofurán keverékét 4 órán keresztül 65 C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, 20 ml etil-acetáttal meghígítottuk, majd 15 ml híg sósavoldattal megsavanyítottuk. A szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig kétszer 15 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 0,35 g menynyiségben (60 %-os kitermeléssel) az (5) és a (6) képletű nitro-észter 9:1 arányú keverékét nyertük.
Rf 0,28 (9:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm-1 1732 (C=O), 1547 (NO2), 1375 (NO2).
Fő izomer (5): 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,61 (2H, s, CH2NO2), 4,15 (2H, q, J = 7,2, OCH2Me), 2,70 (2H, s,
CH2CO2Et), 2,06 (2H, m) , 1,81 (2H, dd, J = 13,9, 7,1), 1,56 (2H, dd, J = 13,1, 6,8), 1,51-1,22 (8H, m) 1,28 (3H, t, J = 7,2) .
A (7) és a (8) képletű vegyület előállítása
0,81 g (3,01 mmol) (5) és (6) képletű vegyületből álló keverék, 30 ml metanol és katalitikus mennyiségű nikkelszivacs-katalizátor keverékét 345 kPa (50 psi) nyomás alatt 12 órán keresztül 30 C on rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,42 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) a (7) és (8) képletű amino-észterek 9:1 arányú keverékét nyertük.
Vmax (film)/cm1 3214 (NH) , 1706 (C=O).
Fo izomer: H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,57 (1H, széles s, NH), 3,20 (2H, s, CH2NH), 2,36 (2H, s, CH2CO), 2,04-1,94 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J = 13,4, 6,7), 1,60-1,20 (8H, m).
m/z (ES+) 387 (2M + H, 97 %).
A (9) és a (10) képletű vegyület előállítása, valamint a (9) képletű vegyület rezolválása (1α, 6α, 8α) - [2- (Amino-metil) -oktahidro-2-indenil] -ecetsav—hidroklorid
0,42 g (2,17 mmol) (7) és (8) képletű vegyületből álló keveréket feloldottunk 8 ml 1,4-dioxán és 20 ml 6 M sósavoldat elegyében. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, meghígítottuk 20 ml vízzel, majd kétszer 15 ml metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist csökkentett nyomás alatt bepároltuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,43 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) a (9) és (10) képletű savak 9:1 arányú keverékét nyertük. A termék etil-acetát/metanol oldószerelegyből végzett átkristályosítása 0,27 g mennyiségben kizárólag a (9) képletű vegyületet eredményezte.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,3 (1H, széles s,
CO2H), 7,94 (2H, széles s, NH2) , 2,90 (2H, s, CH2NH2) , 2,52 (2H, s, CH2CO2H) , 1,97 (2H, széles s) , 1,65 (2H, dd, J = 13,5, 6,7), 1,54-1,20 (10H, m) .
m/z (ES ) 212 (M + H, 100 %); Ci2H21NO2 · 1 HC1 · 0,5 H2O összegképletre:
számított (%): C 56,1; H 9,03; N 5,45;
mért (%); c 56,4; H 8,74; N 5,43.
LCMS (Prodigy C18 50 mm x 4,6 mm belső átmérőjű kolonna, 5:95 -> 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz) , retenciós idő = 1,53 perc, 98 %-os tisztaság.
5. példa —£2- (Amíno-metil) -oktahidro-2-indenil] -ecetsav-
Az (1) képletű vegyület előállítása
0,34 ml (6,3 mmol) nitro-metán 20 ml tetrahidrofurán és 2 ml hexametil-foszforsav-triamid (HMPA) elegyével készített és -78 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt keverés közben cseppenként hozzáadtunk 5,1 ml (12,75 mmol) 2,5 M hexános n-bu44 til lítium-oldatot. A keveréket -60 °c-ra melegítettük, egy oran át kevertettük, majd visszahűtöttük -78 °C-ra. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 0,79 g (5,73 mmol) (3) képletű vegyületet, a reakciókeveréket -60 °C-ra melegítettük és további 2 órán keresztül kevertettük. A reakciót 5 ml telített, vizes ammonium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, a vizes keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, meghígítottuk 10 ml híg sósavoldattal, majd 30 ml dietil-étert adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig kétszer 25 ml dietil-eterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt leparoltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptán/etil-acetat oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,50 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük az (1) képletű nitro-alkoholt.
Rf 0,14 (9:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát) .
Vmax (CH2CI2)/cm'1 3424 (OH), 1548 (NO2), 1379 (NO2).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 4,45 (2H, s, CH2NO2) , 3,26 (1H, s, OH), 2, 04-1, 95 (2H, m) , 1, 85-1,80 (4H, m) , 1,64-1,24 (8H, m).
A (2) képletű vegyület előállítása
0,50 g (2,49 mmol) (1) képletű vegyület, 1 csepp tömény kénsav és 1 ml ecetsavanhidrid keverékét 5 percen keresztül 50 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd megosztottuk 100 ml dietil-éter és 50 ml víz között. A di etil-éteres fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. Színtelen olaj formájában és 0,49 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a (2) képletű nitro-acetátot.
vmax (film)/cm-1 1739 (C=0), 1551 (NO2), 1375 (NO2) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,88 (2H, s, CH2NO2), 2,38-2,00 (8H, m), 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62-1,32 (6H, m).
A (3) képletű vegyület előállítása
0,49 g (2,04 mmol) (2) képletű vegyület 5 ml metanollal készített és 0 C—ra hűtött oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,15 g (2,04 mmol) kálium-metanolát 3 ml metanollal készített oldatát. Tíz perccel később a reakciókeveréket megosztottuk 100 ml dietil—éter és 50 ml víz között. A dietil— -éteres fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú pentán/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. Halványsárga olaj formájában és 0,21 g mennyiségben (57 %-os kitermeléssel) nyertük a (3) képletű nitro-alként.
Rf 0,54 (8:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm 1 1643 (C=C), 1509 (NO2), 1342 (NO2).
H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 7,12 (1H, kvintett, J = 2,0, CHNO2) , 3,01 (1H, ddt, J = 20,5, 8,0, 2,1), 2,90 (1H, ddt, J = 20,5, 7,3, 2, 1), 2, 54 (1H, ddt, J = 17,8, 7,1, 2,0), 2,43 (1H, ddt, J = 17,7, 5,6, 1,9), 2,21 (1H, m) , 2,12 (1H, m) ,
1,60-1,24 (8H, m).
A (4) képletű vegyület előállítása
1,22 ml (1,22 mmol) 1 m tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldathoz argonatmoszféra alatt -78 °C-on keveres közben cseppenként hozzáadtuk 0,12 ml (1,22 mmol) etil-acetat 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Húsz perccel később a keverékhez hozzáadtuk 0,21 g (1,16 mmol) (3) képletű vegyület 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciót 3 ml telített, vizes ammonium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, a vizes keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd meghígítottuk 20 ml dietil-éterrel, véül pedig 15 ml híg sósavoldatot adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes réteget kétszer 10 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 99:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen folyadék formájában és 0,13 g mennyiségben (41 %-os kitermeléssel) nyertük a (4) képletű nitro-észtert.
Rf 0,32 (9:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm-1 1731 (C=O), 1547 (NO2), 1375 (NO2).
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,73 (2H, s, CH2NO2), 4,14 (2H, q, J = 7,1, CO2CH2Me) , 2,58 (2H, s, CH2CO2Et) , 2,07 (2H, m), 1,71-1,66 (4H, m), 1,60-1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J =
7,2, CO2CH2Me).
πι/ζ (ES+) 270 (Μ + Η, 100 %).
Az (5) képletű vegyület előállítása
0,122 g (0,45 mmol) (4) képletű vegyület 40 ml metanollal készített oldatát katalitikus mennyiségű nikkelszivacs-katali— zátor jelenlétében 414 kPa (60 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 6 órán keresztül 30 °C-on rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,084 g mennyiségben (96 %—os kitermeléssel) nyertük az (5) képletű amino-észtert.
Vmax (film)/cm-1 3228 (NH), 1665 (C=O).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,49 (1H, széles s, NH), 3,34 (2H, s, CH2NH) , 2,25 (2H, s, CH2CO) , 2,10-1,98 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J = 13,2, 7,1), 1,65 (2H, dd, J = 13,2, 6,8), 1,62-1,20 (8H, m).
A (8) képletű vegyület előállítása
0,083 g (0,43 mmol) (5) képletű [2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsavat feloldottunk 2 ml 1,4-dioxán és 8 ml 6 M sósavoldat elegyében. A reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, meghígítottuk 20 ml vízzel, majd kétszer 15 ml metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist csökkentett nyomás alatt bepárolva fehér, szilárd anyag formájában és 0,097 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) a (6) képletű savat izoláltuk. A terméket etil-acetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítva 0,057 g tiszta (10) képletű vegyületet nyertünk.
H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 7,90 (2H, széles s NHS, 3,02 (2H, s, CH2NH2) , 2,43 (2H, s, CH2CO2H) , 2,00 (2H széles s), 1,53-1,24 (12H, m).
m/z (ES+) 212 (M + H, 100 %) .
LCMS (Prodigy C18 50 mm x 4,6 mm belső átmérőjű kolonna 5.95 —> 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz) , retenciós idő 1,12 perc, 100 %-os tisztaság.
6. példa (Ια,3α,5α)-{3- (Amíno-metil)-biciklo[3.2,0]heptán-3-il}-ecetsav^-hídroklorid
Az (1) képletű vegyület előállítása g (34,7 mmol) cisz-ciklobután-1,2-dikarbonsav argonatmoszféra alatt 60 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 69,4 ml (69,4 mmol) 1 M dietil-éteres lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően visszahűtöttük 0 °C-ra, majd 2,7 ml víz, 2,7 ml 15 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 8,1 ml víz óvatos hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes keveréket 15 percen át kevertettük, majd a csapadékot kiszűrtük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt lepárolva színtelen olaj formájában és 4,0 g mennyiségben (98 %-os kitermeléssel) nyertük az (1) képletű alkoholt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,85 (2H, m) , 3,6 (2H, m), 3,2 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m), 1,55 (2H, m). 13
C-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 63,15, 37,83, 20,40.
A (2) képletű vegyület előállítása
4,0 g (34,4 mmol) (1) képletű vegyület argonatmoszféra alatt 150 ml metilén-dikloriddal készített és -40 °C-ra hűtött oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 6,2 ml (79,1 mmol) mezil-kloridot. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtunk 12,0 ml (86,0 mmol) trietil-amint, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melgítettük, majd 16 órán át kevertettük. 50 ml híg sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a szerves fázist elkülönítettük, a vizes réteget pedig kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 6:4 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.
Fehér, szilárd anyag formájában és 6,1 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a (2) képletű mezilátot.
Rf 0,18 (1:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,3 (4H, m) , 3,05 (6H, s), 2,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m).
13C-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 69,51, 37,45, 35,28, 21,09.
A (3) képletű vegyület előállítása
5,95 g (24,4 mmol) (2) képletű vegyület argonatmoszféra alatt 50 ml acetonnal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 10,6 g (121,8 mmol) vízmentes lítium-bromidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd az acetont csökkentett nyomás alatt lepároltuk. A maradékot felvettük 50 ml dietil-éterben, 50 ml vízzel és telített, vizes nátrium-klorid—oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Narancssárga folyadék formájában és 5,36 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a (3) képletű dibromidot.
Rf 0,82 (8:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,6 (2H, m) , 3,45 (2H, m) , 2,85 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,7 (2H, m) . 13
C-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 39,70, 33,79, 23,95.
A (4) képletű vegyület előállítása
1,58 g (39,5 mmol) előzetesen pentánnal háromszor mosott um hidrid argonatmoszféra alatt 22 ml tetrahidrofuránnal készített es 0 “c-ra hűtött szuszpenziójához egy óra alatt hozzáadtuk 1,36 ml (13,04 mmol) előzetesen 3 órán keresztül molekulaszitán szárított metil-((metil-tio)-metil]-szulfoxid 3 ml tetrahidrofuránnal készített percen keresztül kevertettük, adtuk 3,17 g (13,1 mmol) (3) furánnal készített oldatát.
oldatát.
majd 0
A keveréket további 30 C-on egy óra alatt hozzáképletű vegyület 2 ml tetrahidroEzt követően hagytuk szobahőmérsékletre melegedni.
a reakciókeveréket majd egy éjszakán keresztül kevertettük. 6 ml 25 tömeges vizes ammónium-klerid-oldat
-L fcdiiiLOLtuk a reakciót tí , leaxciot. Tíz perccel később szilárd anyagot kiszűrtük, a szűriurletet pedig betöményítettük.
maradékot felvettük 20 ml dietil-éterben, kénsavat adtunk hozzá.
majd 0,05 ml 4,5
A reakciókeveréket 30 órán keresztül kevertettük, majd telített .
telített, vizes natrium-hidrogén-karbonát-oldatót adtunk hozzá.
A dietil éteres fázist elkülönítettük, ml-re töményítettük. A maradékhoz 1,5 g fit telített oldatát adtuk, a keveréket majd 5 n^^^i^-un~hidrogén~s zui — további 30 percen át vertettuk, majd a fázisokat elkülönítettük. A dietil-éteres réteghez 0,5 g nátrium-hidrogén-szulfit telitett oldatát adtuk majd újabb 30 percen keresztül kevertettük. A fázisokat hitettük, ezt követően az egyesitett vizes oldatokhoz tomeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, majd elkülö5 ml 20 dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres oldatot · teres oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett i u / majd csökkentett nyomás alatt bepároltuk, sárga folyadék formájában és 0 16 α J es U,16 g mennyiségben (11 »-03 kitermeléssel) nyertük a (4) képletű vegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,0 (2H, m) , 2,15-2,45 (6H, m), 1,65 (2H, m).
Az (5) képletű vegyület előállítása
0,059 g (1,47 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió argonatmoszféra alatt 2 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 0,32 ml (1,61 mmol) (trietil-foszfono)-acetátot. Húsz perccel később a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 0,16 g (1,45 mmol) (4) képletű keton 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 5 ml vizet, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes natrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,166 g mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) nyertük az (5) képletű észtert.
Y-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,9 (1H, s) , 4,2 (2H, q) , 3,15 (1H, d), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,65 (2H, m) , 2,3 (1H, d) , 2,15 (2H, m), 1,5 (2H, m) , 1,3 (3h, t). 13
C-NMR (400 MHZ, COC13) δ (ppm); 169,51, 166,98, 113,37, 59,62, 43,23, 38,79, 38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44.
A (6) képletű vegyület előállítása
0,152 g (0,84 mmol) (5) képletű észter, 0,092 ml (1,7 mmol) nitro-metán, 1,03 ml (1,03 mmol) 1 M tetrahidrofurános (tetrabutil-ammónium)-fluorid-oldat és 1 ml tetrahidrofurán keveréket 4 órán keresztül 65 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, 30 ml dietil-éterrel meghígítottuk, majd 5 ml 2 M sósavoldattal megsavanyítottuk. A szerves fazxst telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptan/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen folyadék formájában és 0,085 g (0,35 mmol) mennyiségben (41 %-os kitermeléssel) nyertük a (6) képletű nitro-észtert.
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,4 (2H, s) , 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, széles s), 2,7 (2H, s), 2,3 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1, 65 (4H, m), 1,15 (3H, t) . 13
C-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 171,48, 79,68, 60,52, 50,10, 44,15, 41,06, 37,36, 25,76, 14,28.
A (7A) és (7B) képletű vegyület előállítása
0,076 g (0,31 mmol) (6) képletű vegyület, 10 ml metanol és katalitikus mennyiségű nikkelszivacs-katalizátor keverékét 345 kPa (50 psi) nyomás alatt 12 órán keresztül 30 °C-on rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,05 g mennyiségben a (7A) képletű laktám és a (7B) kepletű amino-észter keverékét nyertük. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel, illetve jellemeztük.
A (8) képletű vegyület előállítása
0,05 g (7A) és (7B) képletű vegyületből álló keveréket feloldottunk 2 ml 6 M sósavoldatban, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűtést követően az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. A maradékként fehér, szilárd anyag formájában kapott savat etil-acetát/metanol oldószerelegyből átkristályosítva 0,045 g (0,2 mmol) mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) nyertük a (8) képletű tiszta vegyületet.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3 (2H, s) , 2,85 (4H, m + s), 2,35 (2H, m) , 2,1 (2H, m), 1,75 (4H, m).
13C-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 167,5, 46,64, 43,89,
42,03, 40,89, 36, 08, 23,91.
m/z (ES+) 184 (M + H, 100 %).
7, példa (±)-(1α,5β)-{3-(Amino-metil)-bxcxklo [ 3.20]heptán-3-xl}-ecetsav—hxdroklorxd
Az (1) képletű vegyület előállítás
9,71 g (67,39 mmol) atmoszféra alatt 120 ml hűtött oldatához cisz ciklobután-l,2-dikarbonsav argonetrahidrofuránnal készített és 0 °c-ra érés közben cseppenként hozzáadtunk 134 8 ml <134,8 mmol) 1 M dietil-éteres Utium-álumínlum-hidríd-oldátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően vísszahűtöttük 0 «cra, majd 5,2 ml víz, um-hidroxid-oldat és tottuk a reakciót.
majd a csapadékot
5.2 ml 15 tömeg/térfogat%-os vizes nátri15,7 ml víz óvatos hozzáadásával leállivizes keveréket 15 percen át kevertettük.
alatt kiszűrtük. Az oldószert csökkentett mmol) lepárolva halványsárga olaj formájában és 6,73 mennyiségben <85 ^o3 kitermeléssel) nyomás g (57,64 letű alkoholt.
H—NMR (400 MHz cnci i s , ' LDCI3) δ (ppm): 3/85 {2H, m)
3>, 2,7 (2H, m), 2 (2H, m), lr55 (2H, m;
* <2> képletű vegyület előállítás.
(1) kép3,6 (2H,
8, 85 alatt 500 oldatához 9 (75,8 mmol) (1) képletű ml metilén-dikloriddal készített és -40 ’c-ra hűtött keverés közben cseppenként hozzáadtunk 29,3 ml (373 8 -1) mezil-kloridot. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadtunk 63,4 ml <454,4 trletll-amint, a keket szobahőmérsékletre mellettük, majd 16 órán át kevertet«k. 100 ml híg sósavoldat hozzáadásával leállítottuk a ciót, a szerves . .
reakkétszer 100 ml metilén-dikloriddal a vizes réteget pedig tokát egyesítettük, telített, extraháltuk. A szerves oldavizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 6:4 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában és 15,89 g (58,3 mmol) mennyiségben (77 %—os kitermeléssel) nyertük a (2) képletű mezilátot.
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,0 (6H, m) , 2,6 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 1,8 (2H, m) .
A (3) képletű vegyület előállítása
15,84 g (57,4 mmol) (2) képletű vegyület argonatmoszféra alatt 150 ml acetonnal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 25 g (287,3 mmol) vízmentes lítium-bromidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd az acetont csökkentett nyomás alatt lepároltuk. A maradékot felvettük 100 ml dietil-éterben, 100 ml vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. Narancssárga folyadék formájában és 13,5 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a (3) képletű dibromidot.
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,5 (4H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,05 (2H, m) , 1,6 (2H, m) .
A (4) képletű vegyület előállítása
1,08 g (27 mmol) előzetesen pentánnal háromszor mosott kálium-hidrid argonatmoszféra alatt 15 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához egy óra alatt hozzáadtuk 0,93 ml (8,92 mmol) előzetesen 3 órán keresztül moleku57 laszitán szárított metil-f (métil-tio)-metil)-szulfoxid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket további 30 percen keresztül kevertettük, adtuk 2,16 g (8,93 mmol) (3) furánnal készített oldatát.
majd 0 °C-on egy óra alatt hozzá— képletű vegyület ml tetrahidroEzt követően a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertettük. 6 ml 25 tömeg%-os VÍ2es amónluln.klorld.oldat hozzáadásával leállítottuk szilárd anyagot kiszűrtük, a a reakciót. Tíz perccel később szűrletet pedig betöményítettük. A maradékot felvettük 20 ml dietil-éterben, majd 0,03 ml 4,5 kénsavat adtunk hozzá. A reakeiékeveréket 30 érán keresztül kev®rtettük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá.
A dietil-éteres fázist elkülönítettük, majd 5 ml-re töményítettük. a maradékhoz 1,5 g fit telített oldatát adtuk, a keveréket nátrium-hidrogén-szulkevertettük, majd a fázisokat elkülönítettük.
további 30 percen át
A dietil-éteres réteghez 0,5 g nátrium-hidrogén-szulfit telített oldatát adtuk.
majd újabb 30 percen keresztül kevertettük. A fázisokat elkülönítettük, ezt követően az egyesített vizes oldatokhoz 5 ml 20 tömeg% os vizes nátrium-hidroxid-oldatot
-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres zium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Sárga folyadék formájában adtunk, majd dietiloldatot vízmentes magnécsökkentett nyomás alatt (15 % os kitermeléssel) nyertük és 0,141 g mennyiségben 1H-NMR (4 00 MHz, a (4) képletű vegyületet.
CDC13) δ (ppm); 2,25 (4H, m) , 2,0 (4H,
m), 1,7 (2H, m).
•Ji··- Z
Az (5) képletű vegyület előállítása
0,052 g (1,29 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió argonatmoszféra alatt 2 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 0,28 ml (1,41 mmol) (trietil-foszfono)-acetátot. Húsz perccel később a keverékhez cseppenként hozzáadtuk 0,141 g (1,28 mmol) (4) képletű keton 1 ml tetrahidrofurannal készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 5 ml vizet, majd a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes natrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az Oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptán/etíl-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,092 g (0,51 mmol) mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) nyertük az (5) képletű észtert.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,85 (1H, s) , 4,1 (2H, q), 3,1 (1H, d,d), 2,45 (1H, d,d), 2,2 (2H, m) , 1,75 (2H, m) , 1,4 (2H, m), 1,25 (3H, t). 13
C-NMR (CDC13) δ (ppm): 170,53, 166,57, 115,13, 59,62, 47,06, 45,69, 39,89, 37,24, 28,52, 28,17, 14,44.
A (6) képletű vegyület előállítása
0,09 g (0,5 mmol) (5) képletű észter, 0,055 ml (1,02 mmol) mtro-metán, 0,61 ml (0,61 mmol) 1 M tetrahidrofurános (tetrabutil-ammónium)-fluorid-oldat és 1 ml tetrahidrofurán keverékét
órán keresztül 65 ’c-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehütöttük, 30 ml dietil-éterrel meghigitattuk, majd 5 ml 2 M sósavoldattal megsavanyitottuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen folyadék formájában és 0,063 g (0,26 mmol) mennyiségben (52 ,-os kitermeléssel) nyertük a (6) képletű nitro-észtert.
H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,65 (2H, (AB)q), 4,15 <2H, q), 2,65 (2H, [ABIq), 1,2-1,95 (3H, t és m, 13H) .
13C-NMR (400 MHz, COC13) δ (ppm): 171,28, 82,42, 60,56, 49,97, 45,80, 45,32, 42,88, 40,19, 40,09, 27,64, 14,26.
* (7Λ) és (7B) képletű vegyülsz előállítás»
0-063 g <0,26 mmol) (6) képletű vegyület, 10 ml metanol és katalitikus mennyiségű nikkelszivacs-katalizátor keverékét 345 kPa (50 psi) nyomás alatt 12 órán keresztül 30 'C-on rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd az oldőszert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,051 g mennyiségben a <7A) képletű laktám és a (7B) képletű amino-észter keverékét nyertük. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel, illetve jellemeztük.
A (8) képletű vegyület előállítása
0,051 g (7A) es (7B) képletű vegyületből álló keveréket feloldottunk 2 ml 6 M sósavoldatban, majd a reakciőkeveréket 4 órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk. Lehűtést kö60 vetően az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk. A maradékként fehér, szilárd anyag formájában kapott savat etil-acetát/metanol oldószerelegyból átkristályositva 0,046 g (0,21 mmol) mennyiségben (81 8-os kitermeléssel) nyertük a (8) képletű tiszta vegyületet.
^H-NMR <400 MHz, 020) δ (ppm) : 3,3 <2H, (AB]q), 2,7 (2H, [AB]q), 2 (2H, m) , 1,35-1,85 (8H, m) .
13C-NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm) : 174,8, 47,50, 46,59,
44,28, 43, 61, 41,64, 38,37, 38,09, 25, 88.
m/z (ES ) 184 (M + H, 100 %)
8. példa
A (2) képletű vegyület előállítása
5.7 g (22,3 mmol) (1) képletű dibromid, 4,8 ml (44,5 mmol) etn-ciano-acetát, 6,15 g <44,5 mmol) kálium-karbonát és 100 ml M.W-dimetll-formamld keverékét 48 órán keresztül kevertettük, majd 100 ml híg sósavat adtunk a reakciókeverékhez. A vizes keveréket háromszor 100 ml dletil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A diasztereoizomerek 68:32 arányú keverékeként és 4,3 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a (2) képletű ciano-észtert.
Rf 0,28 (9:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm1 2241 (CN), 1741 (C=O).
Fő diasztereoizomer: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,30 (2H, q, J = 7,1, CO2CH2Me), 2,98 (2H, m) , 2,56-2,22 (6H, m) , 1,70 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,1, Me); mellék diasztereoizomer: H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,26 (2H, q, J = 7,1, CO2CH2Me), 3,05 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,99 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,1, Me) .
A (3) képletű vegyület előállítása
0/76 g (3,91 mmol) (2) képletű vegyület, 0,14 ml (7,82 mmol) víz, 0,66 g (15,6 mmol) lítium-klorid és 40 ml dimetil-szulfoxid keverékét 22 órán keresztül 150 “C-on melegítettük. Lehűtést követően a reakciókeveréket meghígítottuk 150 ml vízzel, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.
« · ··· t · · · · 62 .....*.....
A diasztereoizomerek 60:40 arányú keverékeként és 0,21 g menynyiségben (44 %-os kitermeléssel) nyertük a (3) képletű cianidot.
Rf 0,44 (9:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm-1 2238 (CN) .
Fő diasztereoizomer: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,97 (1H, m) , 2,87 (2H, m) , 2,32-2,18 (2H, m) , 2,10-1,96 (3H, m) , 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m) ; mellék diasztereoizomer: H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,13 (1H, m) , 2,87 (2H, m) , 2,32-2,18 (2H, m) , 2,10-1,96 (3H, m) , 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m) .
A (4) képletű vegyület előállítása
7,8 ml (7,8 mmol) 1 M tetrahidrofurános lítium-(hexametil-diszilazid)-oldat és 40 ml tetrahidrofurán -78 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszféra alatt keverés közben egy óra alatt cseppenként hozzáadtuk 0,86 g (7,1 mmol) (3) képletű cianid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket -40 C-ra melegítettük, 2 órán át kevertettük, ezt követően visszahűtöttuk -78 °C-ra, majd hozzáadtunk 1,3 ml (10,6 mmol) (3,3-dimetil-allil)-bromidot. A reakciókeveréket újabb 2 órán át -78 C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre melegítettük, majd egy éjszakán keresztül folytattuk a keverést. A reakciókeverékhez hozzáadtunk 20 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot, majd a keveréket meghígítottuk 50 ml dietiléterrel és 50 ml híg sósavoldattal. A vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában és 0,96 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a (4) képletű ciano-alként.
Rf 0,38 (98:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm-1 2230 (CN) , 1673 (C=C) .
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,27 (1H, tt, J = 7,6, 1,3, CflCMe2) , 2,89 (2H, m) , 2,30-2,22 (4H, m) , 2,10 (2H, d, J 14,2), 1,94 (2H, m), 1,84-1, 62 (2H, m) , 1,65 (3H, s, Me), 1,55 (3H, s, Me) .
m/z (AP+) 190 (M + H, 100 %) .
Az (5) képletű vegyület előállítása
0,96 g (5,1 mmol) (4) képletű ciano-alkén, 10,2 ml (25,5 mmol) 2,5 M metanolos nátrium-hidroxid-oldat és 80 ml metilén-diklorid keverékét -78 °C-on kevertettük, majd ózont vezettünk a keverékbe (azonnal narancssárgává vált). Két órával később a reakciókeverék megzöldült. A reakciókeverékbe 5 percen át oxigént, majd nitrogént vezettünk, ezt követően keverés közben meghígítottuk 100 ml dietil-éterrel és 100 ml vízzel, majd egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95:5 ·· ···· terfogatarányu heptán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában és 0,70 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük az (5) képletű ciano-észtert.
Rf 0,36 (8:2 térfogatarányú heptán/etil-acetát).
Vmax (film)/cm 1 2233 (CN), 1740 (C=O) .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,75 (3H, s, OMe) , 2,94 (2H, m) , 2,63 (2H, s, CH2CO2Me), 2,35-2,21 (4H, m) , 2,00 (2H, m) , 1,86 (2H, m) .
m/z (AP+) 194 (M + H, 95 %) .
A (6) képletű vegyület előállítása
0,81 g (4,2 mmol) (5) képletű ciano-észter 100 ml metanollal készített oldatát katalitikus mennyiségű nikkelszivacs-katalizátor jelenlétében 414 kPa (60 psi) nyomású hidrogénatmoszferaban 6 oran keresztül 30 °C-on rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd csökkentett nyomás alatt lepároltuk az oldószert. Fehér, szilárd anyag formájában és 0,64 g mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) nyertük a (6) képletű laktámot.
Vmax (film)/cm-1 1692 (C=0).
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,52 (1H, széles s, NH) , 3,54 (2H, s, CH2NH), 2,80 (2H, m) , 2,26 (2H, m) , 2,16 (2H, s, CH2CO), 1,93 (2H, ddd, J = 13,4, 8,1, 2,4), 1,74 (2H, dd, J = 13,0, 3,2), 1,64 (2H, m).
Az (Ια,3β,5a)-{3- (amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav—hidroklorid előállítása
0,64 g (3,87 mmol) (6) képletű laktámot feloldottunk 4 ml 1,4-dioxán és 16 ml 6 M sósavoldat elegyében. A reakciókeveré két 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, meghígítottuk 20 ml vízzel, majd kétszer 15 ml metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist csökkentett nyomás alatt bepároltuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,67 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) a (7) képletű savat nyertük. A termék etil-acetát/metanol oldószerelegyből végzett átkristályosítása 0,26 g mennyiségben kizárólag a (7) képletű savat eredményezte.
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,98 (2H, széles s, NH2), 3,13 (2H, s, 0»2ΝΗ2) 2,70 (2H, s) , 2,17-2,14 (4H, m), 1,85 (2H, dd, J - 13,3, s,0), 1,63 (2H, m), 1,55 (2H/ dd, j _ 12,9, 5,1).
m/z (ES ) 184 (M + H, 100 %).
LCMS (Prodigy c 18, 50 mm x 4,6 mm belső átmérőjű kolonna, 5:95 -» 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz), retenciós idő 2,40 perc, 98 %-os tisztaság.
A fenti eljárások valamelyikével állítjuk elő a következő vegyületeket:
(Ια, 5β) -{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;
(Ια, 5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(Ια, 5β) -[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
(Ια,6β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
(Ια, 7β)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;
(Ια, 5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}66 -ecetsav;
(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(Ια,5β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav (Ια,6β) [2 (amino-metil)—oktahidro—2—indenil]—ecetsav;
(Ια,7β)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;
(1α,3α,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;
(la, 3a,5a)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(la, 3a, 5a) -[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
(la,6a,8a)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav; (la,7a,9a)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav (Ια, 3β, 5a)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;
(Ια,3β,5a)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;
(Ια,3β,5a)-[2-(amino-metil)-octahidro-2-pentalenil]-ecetsav;
(Ια, 6a,8β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;
(Ια, 7a,9β)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav; {(ÍR, 3R,6R) -3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(ÍR,3S,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il)-ecetsav;
{(IS, 3S, 6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}67 -ecetsav;
{ (IS, 3R,65) -3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il]-ecetsav;
{d^, 3R, 6S)-{3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(ÍR,3S, 65)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(IS,35, 6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
í(IS, 3R, 6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
[(3aR, 5R,7a5)-s-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aR,5S,7a5)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS,5S, 7aR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS,5R, 7aR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(2R,4aS, 8aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2S,4aS, 8aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(25,4aR, 8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; í(2R,4aR, 8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2R,4a5, 9aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;
[(25,4aS, 9aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán_2~il]-ecetsav;
[(2S,4αΛ,9aS) 2 (amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;
[ (2R, 4aR, 9aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;
{(1R, 3R, 6S) -3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{ (ÍR, 3S, 6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(IS, 3S, 6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(IS, 3R, 6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;
{(1R,3R, 6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{(1R, 3S, 6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{ (IS, 3S, 6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
{ (IS, 3R, 6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;
[(3aR,5R,laR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil] -ecetsav;
[(3aR, 5S,7aR)-5- (amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS, 5S, 7aS)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;
[(3aS,5R,7aS) -5- (amino-metil)-oktahidro-5-indenil] 69 -ecetsav;
[(2R,4aR,8aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav;
[(2S,4aS, 8aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav;
[(2S,4aR,8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav;
[(2R,4aS,8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav;
[(2R,4aR,9aR)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav;
[(2S,4aR,9aR) -2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav;
[(2S,4aS,9aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav; és
[(2R,4aS,9aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav.
Az alábbi eljárások kifejezetten az (Ια,3α,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il(-ecetsav előállítására vonat koznak.
1. eljárás
MeNO^KjCOj
COjEt DMSO,95°C
45%
COjEt
A telítetlen észter oldószeres, például dimetil-szulfoxidos vagy N, N-dimetil-formamidos oldatához bázist, például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy cézium-karbonátot, majd a keveréket 0 °C és 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban nitro-metannal reagálhatjuk. Az eljárás a korábbiakhoz képest nagyobb kitermeléssel eredményezi a nitro-észtert és csökkenti a dekonjugált észter mennyiségét.
2A. eljárás
a) Az (1) képletű ciklopentanon oldószeres, például toluolos, benzolos, xilolos vagy n-heptános oldatához egy alkil-ciano acetátot7 péIdául etil—criano-acetátot, majd écetsávát és β-alanint vagy ammónium-aceátot vagy piperidint adunk. A reakciókeveréket 0 °C és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetjük, miközben például Dean—Stark-csapda vagy aktivált molekulaszita alkalmazásával eltávolítjuk a vizet, és így a (2) képletű álként nyerjük;
b) Benzil-magnézium-klorid vagy benzil-magnézium-bromid vagy benzil-magnézium-jodid vízmentes oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, 1,4-dioxánnal, heptánnal, toluollal, dietil-éterrel vagy terc-butil-metil-éterrel készített olda tához 100 °C és 110 °C közötti hőmérséklet-tartományban hozzáadjuk az a) lépés termékét, és így a (3) képletű addíciós terméket nyerjük;
c) Egy bázis, például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, 11tium-hidroxid vagy cézium-hidroxid és egy oldószer, például etilénglikol, bisz(2-metoxi-etil)-éter, 1,4-dioxán vagy dietilénglikol keverékéhez hozzáadjuk az előbbi b) lépés termékét, majd a reakciókeveréket 25 °C és 250 °C közötti hőmérséklet-tartományban keverhetve a (4) képletű karbonsavat nyerjük;
d) Metil-jodid és egy oldószer, például metilén-diklorid, kloroform, tetrahidrofurán, toluol vagy 1,4-dioxán keverékéhez hozzáadunk egy bázist, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), trietil-amint, vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN), ezt követően az igy nyert keverékhez hozzáadjuk az előbbi c) lépés termékét, majd a reakciókeveréket -40 °C és 110 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve az (5) képletű észtert nyerjük; vagy metanol és egy tömény sav, például kénsav vagy sósav keverékéhez adjuk hozzá 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten a c) lépés termékét; vagy (trimetil-szilil)-diazo-metán és metanol benzolos vagy toluolos keverékéhez adjuk hozzá -40
C és 100 °C közötti hőmérsékleten a c) lépés termékét; vagy oldószeres, például benzolos, toluolos, metilén-dikloridos vagy dietil-éteres diazo-metán-oldathoz adjuk hozzá -40 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten a c) lépés termékét;
e) Szén-tetraklorid vagy etil-acetát és acetonitril keverékéhez vizet, nátrium-perjodátot és ruténium(III)-kloridot adunk, ezt követően az így nyert keverékhez hozzáadjuk az előbbi d) lépés termékét, majd a reakciókeveréket -40
C és 80 C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve a (6) képletű karbonsavat nyerjük;
f) Bázis, például trietil-amin vagy N, N-diizopropil-etil-amin és egy oldószer, például toluol, benzol, xilol, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy heptán keverékéhez difenil-foszforil-azidot adunk, ezt követően az így nyert keverékhez hozzáadjuk az előbbi e) lépés termékét, majd a reakciókevereket 0 °C és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve a (7) képletű izocianátot nyerjük; vagy etil-(klór-formiát) vagy izobutil-(klór-formiát) és egy bázis, például trietil-amin vagy N, W-diizopropil-etil-amin és egy oldószer, például tetrahidrofurán vagy aceton vagy dietil-éter keverékéhez -40 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az előbbi e) lépés termékét, ezt követően a keverékhez hozzáadjuk nátrium-azid víz és tetrahidrofurán vagy aceton oldószereleggyel készített oldatát, majd toluol t vagy benzolt adunk a keverékhez, végül pedig visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakciókeveréket; és
g) Az előbbi f) lépés termékét oldószerhez, például toluolhoz, benzolhoz, xilolhoz vagy heptánhoz adjuk, majd az oldathoz metanolt vagy terc-butanolt adunk, amelynek eredményeként a (8) képletű vegyületet nyerjük, ezt követően a (8) képletű vegyületet adott esetben oldószer, például
1,4-dioxán, ecetsav vagy víz jelenlétében 0,01 M és 12 M töménységű sósavoldathoz adjuk, amelynek eredményeként a (9) képletű aminosavat nyerjük; vagy az előbbi f) lépés termékét oldószerhez, például toluolhoz, benzolhoz, xilolhoz vagy heptánhoz adjuk, majd az oldathoz benzil-alkoholt adunk, amelynek eredményeként a (8) képletű vegyületet nyerjük, majd a (8) képletű vegyületet nikkel- vagy palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, amelynek eredményeként a megfelelő laktámot nyerjük, amit ezt követően adott esetben oldószer, például 1,4-dioxán, ecetsav vagy víz jelenlétében 0,01 M és 12 M töménységű sósavoldattal hidrolizálunk, és így a (9) képletű aminosavat nyerjük.
2B. eljárás
a) Allil-magnézium-klorid vagy -bromid vagy (2-butenil)-magnézium-klorid vízmentes oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, 1,4-dioxánnal, heptánnal, toluollal, dietil-éterrel vagy terc-butil-metil-éterrel készített oldatát -100 °C és 110 °C közötti hőmérséklet-tartományban a (2) képle- tű ciano-észterrel reagáltatva a (10) képletű addíciós
terméket nyerjük;
b) Egy bázis, például kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy cézium-hidroxid és egy oldószer, például etilenglikol, bisz(2-metoxi-etil)-éter, 1,4-dioxán vagy dietilénglikol keverékéhez hozzáadjuk az előbbi a) lépés termékét, majd a reakciókeveréket 25 °C és 250 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve a (4) képletű karbonsavat nyerjük;
a) Metil-jodid és egy oldószer, például metilén-diklorid, kloroform, tetrahidrofurán, toluol vagy 1,4-dioxán keverékéhez hozzáadunk egy bázist, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBü), trietil-amint, vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN), ezt követően az így nyert keverékhez hozzáadjuk az előbbi b) lépés termékét, majd a reakciókeveréket -40 °C és 110 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve a (11) képletű észtert nyerjük; vagy metanol és egy tömény sav, például kénsav vagy sósav keverékéhez adjuk hozzá 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten a
b) lépés termékét; vagy (trimetil-szilil)-diazo-metán és metanol benzolos vagy toluolos keverékéhez adjuk hozzá -40
C es 100 °C közötti hőmérsékleten a b) lépés termékét; vagy oldószeres, például benzolos, toluolos, metilén-dikloridos vagy dietil-éteres diazo-metán-oldathoz adjuk hozza -40 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten a b) lépés termékét;
d) Szén-tetraklorid vagy etil-acetát és acetonitril keverékéhez vizet, nátrium-perjodátot és ruténium(III)-klori-
dot adunk, ezt követően az így nyert
- előbbi c) lépés termékét, Mjd a reakcl6fcevetéket
C es 80 c közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve a (6) képletű karbonsavat nyerjük.
2C. eljárás
·> Egy fém-organikus reagens, példád vinil-lltlum nil-magnézium-klorid vagy -bromid oldóS2ereS/ vagy vipéldául tet——'áiuuranos vagy dierii yy Qietrl-eteres oldatát -100 közötti hőmérséklet-tartományban a (2) képletű térrel reagáltatva a (13) áltaUnos
C és 0 °c ciano-észnyerjük;
vegyületet *” Egy bázis, példám kálium-hidroxid, tium-hidroxid nátrium—hidroxid,
11vagy cézium-hidroxid és egy hl etllénglikol, bisz(2-metozi-etil) -éter, dietilénglikol keverékéhez hozzáadjuk az oldószer, példá1/4 dioxán vagy termékét, majd a reakciókeveréket 25 előbbi a) lépés hőmérséklet-tartományban kevertetve
C és 250 °C közötti a (14) képletű karbon76 savat nyerjük;
c) Metil-jodid és egy oldószer, például metilén-diklorid, kloroform, tetrahidrofuran, toluol vagy 1,4—dioxán keverékéhez hozzáadunk egy bázist, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), trietil-amint, vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN), ezt követően az így nyert keverékhez hozzáadjuk az előbbi b) lépés termékét, majd a reakciókeveréket -40 °C és 110 °C közötti hőmérséklet-tartományban keverhetve a (15) képletű észtert nyerjük; vagy metanol és egy tömény sav, például kénsav vagy sósav keverékéhez adjuk hozzá 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten a b) lépés termékét; vagy (trimetil-szilil)-diazo-metán és metanol benzolos vagy toluolos keverékéhez adjuk hozzá -40
C és 100 °C közötti hőmérsékleten a b) lépés termékét; vagy oldószeres, például benzolos, toluolos, metilén-dikloridos vagy dietil-éteres diazo-metán-oldathoz adjuk hozzá -40 C és 40 °C közötti hőmérsékleten a b) lépés termékét;
) Az előbbi c) lépés termékét oldószerben, például kloroformban vagy metilén-dikloridban vagy metanolban -100 °C és 0 C közötti hőmérséklet-tartományban ózonolizáljuk, majd a reakciót trifenil-foszfin vagy dimetil-szulfid hozzáadásával leállítjuk, és így a (16) képletű vegyületet nyerjük;
• A d) lépés termékét oldószerben, például metanolban vagy etanolban ammóniaoldattal vagy ammóniagázzal reagálhatjuk, majd az intermediert nátrium-[tetrahidrido-borát] (1-), nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](1—) allalmazásával, illetve katalizátor, például nikkel-, palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel redukáljuk, és így a (17) képletű vegyületet nyerjük; és
f) Az előbbi e) lépés termékét adott esetben oldószer, például 1,4-dioxán, ecetsav vagy víz jelenlétében 0,01 M és 12 M közötti koncentrációjú sósavval hidrolizálva a (9) képletű aminosavat nyerjük.
3. eljárás
A telítetlen észter és benzil-izotiocianát keverékét egy tetrahidrofuránból, dietil-éterből vagy 1,4-dioxánból, egy koordináló oldószerből, például hexametil-foszforsav-triamidból (HMPA) vagy 1,3-dímetil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2-oxo-lJf-pirimidinből (DMPU) és egy alkoholból, például terc-butanolból álló és szamárium-dijodidot tartalmazó oldószerkeverékben keverhetjük -100 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban; a képződött észtert oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, katalizátor, például nikkel-, palládium-, platina- vagy ródiumkatalizátor jelenlétében 20 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban hidrogénezve az aminosavat nyerjük.
4A. eljárás
a) Egy fém-organikus reagens, például vinil-litium vagy vinil—magnézium—klorid vagy —bromid oldószeres, például tét— rahidrofurános vagy dietil-éteres oldatát -100 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban összekeverjük egy Lewis-sav, például bór-trifluorid/dietil-éterát vagy alumínium-klorid jelenlétében dimetil-cinkkel, réz(I)-jodiddal, réz(I)-bromid/dimetil-szulfid komplexszel vagy réz(I)-cianiddal, majd az így nyert keveréket az (1) képletű telítetlen észterrel reagálhatva a (2) képletű addíciós terméket nyerjük;
>) Az előbbi a) lépés termékét oldószerben, például kloroformban vagy metilén-dikloridban vagy metanolban -100 °C θ3 θ C közötti hőmérséklet-tartományban ózonolizáljuk, majd a reakciót trifenil-foszfin vagy dimetil-szulfid hozzáadásával leállítjuk, és így a (3) képletű vegyületet nyerjük;
í) A b) lépés termékét oldószerben, például metanolban vagy etanolban ammóniaoldattal vagy ammóniagázzal reagáltatjuk, majd az intermediert nátrium-[tetrahidrido-borát](1—), nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1—) vagy nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát] (1-) allalmazásával, illetve katalizátor, például nikkel-, palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel redukáljuk, és így a (4) képletű vegyületet nyerjük; és
d) Az előbbi c) lépés termékét adott esetben oldószer, például 1,4-dioxán, ecetsav vagy víz jelenlétében 0,01 M és 12 M közötti koncentrációjú sósavval hidrolizálva az (5) képletű aminosavat nyerjük.
4B. eljárás
1^2= pl Me, Bn,t-Bu
a) Egy fém-organikus reagens, például allil-magnézium-klorid vagy -bromid oldószeres, például tetrahidrofurános vagy dietil-éteres oldatát -100 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban összekeverjük egy Lewis-sav, például bór-trifluorid/dietil-éterát vagy alumínium-klorid jelenlété ben dimetil-cinkkel, réz(I)-jodiddal, réz(I)-bromid/dimetil-szulfid komplexszel vagy réz(I)-cianiddal, majd az így nyert keveréket az (1) képletű telítetlen észterrel reagáltatva a (6) képletű addíciós terméket nyerjük; vagy egy fém-organikus reagens, például benzil-magnézium-klorid vagy -bromid oldószeres, például tetrahidrofurános vagy dietil-éteres oldatát -100 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban összekeverjük egy Lewis-sav, például bór-trifluorid/dietil-éterát vagy alumínium-klorid jelenlétében dimetil-cinkkel, réz(I)-jodiddal, réz (I)-bromid/dime— til-szulfid komplexszel vagy réz(I)-cianiddal, majd az így nyert keveréket az (1) képletű telítetlen észterrel reagáltatva a (7) képletű addíciós terméket nyerjük;
b) Szén—tetraklorid vagy etil—acetát és acetonitril keve- rékéhez vizet, nátrium-perjodátot és ruténium(III)-kloridot adunk, ezt követően az így nyert keverékhez hozzáadjuk az előbbi a) lépés termékét, majd a reakciókeveréket -40
C és 80 C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve a (8) képletű karbonsavat nyerjük;
c) Bázis, például trietíl—amin vagy N, N—diizopropil—etil—amin és egy oldószer, például toluol, benzol, xilol, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy heptán keverékéhez difenil-foszforil-azidot adunk, ezt követően az így nyert keverékhez hozzáadjuk az előbbi b) lépés termékét, majd a reakciókeveréket 0 C és 150 C közötti hőmérséklet-tartományban kevertetve a (9) képletű izocianátot nyerjük; vagy etil-(klór-formiát) vagy izobutil-(klór-formiát) és egy bázis, például trietil-amin vagy N, N-diizopropil-etil-amin és egy oldószer, például tetrahidrofurán vagy aceton vagy dietil— -éter keverékéhez -40 °C és 78 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az előbbi b) lépés termékét, ezt követően a keverékhez hozzáadjuk nátrium-azid víz és tetrahidrofurán vagy aceton oldószereleggyel készített oldatát, majd toluolt vagy benzolt adunk a keverékhez, végül pedig visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakciókeveréket; és
d) Az előbbi c) lépés termékét oldószerhez, például toluolhoz, benzolhoz, xilolhoz vagy heptánhoz adjuk, majd az oldathoz metanolt vagy terc-butanolt adunk, amelynek eredményeként a (10) képletű vegyületet nyerjük, ezt követően a (10) képletű vegyületet adott esetben oldószer, például 1,4-dioxán, ecetsav vagy víz jelenlétében 0,01 M és 12 M töménységű sósavoldathoz adjuk, amelynek eredményeként az (5) képletű aminosavat nyerjük; vagy az előbbi c) lépés termékét oldószerhez, például toluolhoz, benzolhoz, xilol— hoz vagy heptánhoz adjuk, majd az oldathoz benzil-alkoholt adunk, amelynek eredményeként a (10) képletű vegyületet nyerjük, majd a (10) képletű vegyületet nikkel- vagy palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, amelynek eredményeként a megfelelő laktámot nyerjük, amit ezt követően adott esetben oldószer, például 1,4-dioxán, ecetsav vagy víz jelenlétében 0,01 M és 12 M töménységű sósavoldattal hidrolizálunk, és így az (5) képletű aminosavat nyerjük.
5. eljárás
a) (1) képletű vegyület és kálium-cianid vagy nátrium-cianid, valamint víz és etanol vagy metanol keverékét visszafolyato hűtő alatt forraljuk, miközben a vizet például DeanStark-csapda alkalmazásával eltávolítjuk, és így a (2) képletű vegyületet nyerjük;
b) Az a) lépés termékét etanollal és toluollal vagy benzollal kevertetjük, majd az oldatát -30 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban hidrogén-klorid-gázzal telítjük, amelynek eredményeként a (3) képletű vegyületet nyerjük;
c) A b) lépés termékét metanolban, etanolban vagy etil-acetátban, katalizátor, például nikkel-, palládium-, platinavagy ródiumkatalizátor jelenlétében, 15 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban hidrogénezve a (4) képletű vegyületet nyerjük;
d) A c) lépés termékét adott esetben oldószer, például 1,4-dioxán, ecetsav vagy víz jelenlétében 0,01 M és 12 M töménységű sósavoldattal hidrolizáljuk, és így az (5) képletű aminosavat nyerjük.
Claims (13)
- 83 *SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyület(I) í11) (III) (IV) ahol a képletekben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 __ vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy prodrogja.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében n értéke 2, 3 vagy 4.
- 3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület egy (I) általános képletű vegyület.
- 4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:(la, 6a, 8β) -[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;[2 (amino-metil)—oktahidro—2—indenil]—ecetsav;[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;[2- (amino-metil) -oktahidro-2-pentalenil] -ecetsav;{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;(3~(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav; és[2- (amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav.
- 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;(Ια,5β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav; (Ια,6β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;(Ια,7β)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;(Ια,5β)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav,· (Ια,5β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;(Ια,6β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;(Ια,7β) -[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;(Ια,3α,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;(Ια,3α,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;(Ια,3α,5α)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-pentalenil]-ecetsav;(Ια,6α,8α)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;(Ια,7α,9α)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav; (Ια,3β,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-il}-ecetsav;(Ια,3β,5α)-{3-(amino-metil)-biciklo[3.2.0]heptán-3-il}-ecetsav;(Ια,3β,5α)-[2-(amino-metil)-octahidro-2-pentalenil]85 -ecetsav;(Ια, βα,8β)-[2-(amino-metil)-oktahidro-2-indenil]-ecetsav;(Ια,7α,9β)-[2-(amino-metil)-dekahidro-2-azulenil]-ecetsav;{(ÍR, 3R,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;{(ÍR,3S,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;{(IS, 3S,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;{(IS, 3R,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;{(ÍR, 3R,6S)-{3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;{(ÍR, 3S,6S)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;{(IS, 3S,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;{(IS, 3R,6R)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0]oktán-3-il}-ecetsav;[(3aR, 5R,7aS)-S- (amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;[(3aR, 5S,7aS)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;[(3aS,5S,7aR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;[(3aS, 5R,7aR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;86 [ {2R, 4α2, 8α/?) -2- (amino-metil) -dekahidro-2-naftil] -ecetsav; [ (22, 4a2, 8a/?) -2- (amino-metil) -dekahidro-2-naftil] -ecetsav; [(2S, 4aR, 8a2)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2R, 4aR,8aS)-2-(amino-metil)-dekahidro-2-naftil]-ecetsav; [(2R, 4α2, 9a/?)-2-(amino-metil)-dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;[ (2S, 4a2, 9a/?) -2- (amino-metil) -dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;[ (22, 4α/?, 9α2) -2- (amino-metil) -dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;[ (2/?, 4α/?, 9α2) -2- (amino-metil) -dekahidro-benzociklopheptán-2-il]-ecetsav;{ (1/?, 3/?, 62)-3- (amino-metil) -biciklo [4.1.0] heptán-3-il) -ecetsav;{ (1/?, 32, 62) -3- (amino-metil) -biciklo [4.1.0] heptán-3-il}-ecetsav;{ (12,32, 6/?) -3-(amino-metil) -biciklo [4.1.0] heptán-3-il} -ecetsav;{ (12, 3/?, 6/?) -3- (amino-metil) -biciklo [4.1.0]heptán-3-il}-ecetsav;{ (1/?, 3R, 6/?) -3- (amino-metil) -biciklo [4.2.0]oktán-3-il) -ecetsav;{ (1/?, 3S, 6/?) -3- (amino-metil) -biciklo [4.2.0] oktán-3-il} -ecetsav;{(12, 32,62)-3-(amino-metil)-biciklo[4.2.0] oktán-3-il}-ecetsav;{ (12, 3/?, 62)-3- (amino-metil) -biciklo [4.2.0] oktán-3-il} 87-ecetsav;[(3αΛ, 5RrlaR)-5-(amino-metil)-oktahidro-5-indenil]-ecetsav;[ (3α/?, 5S, laR) -5- (amino-metil) -oktahidro-5-indenil] -ecetsav;[ (3aS, 5S, 7aS) -5- (amino-metil) -oktahidro-5-indenil] -ecetsav;[ (3aS, 5R, las) -5- (amino-metil) -oktahidro-5-indenil] -ecetsav;( <2R, 4aR, 8aR) -2- (amino-metil) -dekahidro-2-naf til)-ecetsav; H2S' 4aS, 8aR) -2- (amino-metil) -dekahidro-2-nattil) -ecetsav; t (2S, 4aR, 8aS) -2- (amino-metil) -dekahidro-2-naf til) -ecetsav; [ (2R, 4«s, 8«S) -2- (amino-metil) -dekahidro-2-naf til] -ecetsav;( (2R, 4»R, 9aR) -2- (amino-metil) -dekahidro-benzociklopheptén~2-il]-ecetsav;( (2S, 4aR, 9aR) -2- (amino-metil) -dekahidro-benzociklopheptén“2-11]-ecetsav;( (2S, 4«S, BaS) -2- (amino-metil) -dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav; és ( (2R, 4«s, 9as) -2- (amino-metil) -dekahidro-benzociklopheptén-2-il]-ecetsav.
- 6. Λζ 1. igénypont szerinti (la,3a, 5a)-(3-(amino-metil)-biciklo(3.2.0)heptán-3-il)-ecetsav.
- 7. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag hatásos menynyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.B. Eljárás epilepszia kezelésére, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.
- 9. Eljárás ájulási rohamok, hipokinézis és koponya-rendellenességek kezelésére, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.
- 10. Eljárás neurodegenerativ rendellenességek kezelésére, jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.
- 11. Eljárás depresszió kezelésére, zzzzl hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.
- 12. Eljárás anxietas kezelésére, zzzzl J.Uzm.zzz, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.13- Eljárás pánikbetegség kezelésére, zzzzl m.zzz, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületét.
- 14. Eljárás fájdalom kezelésére, 1,1,1 hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.IS. Eljárás neuropatológiás rendellenességek kezelésére,Jzll.aezzz, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.
- 16. Eljárás premenstruációs szindróma kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek terápiásán hatásos mennyiségben beadunk egy 1. igénypont szerinti vegyületet.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16072599P | 1999-10-20 | 1999-10-20 | |
| PCT/US2000/028687 WO2001028978A1 (en) | 1999-10-20 | 2000-10-17 | Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203325A2 true HUP0203325A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0203325A3 HUP0203325A3 (en) | 2003-12-29 |
Family
ID=22578159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203325A HUP0203325A3 (en) | 1999-10-20 | 2000-10-17 | Bicyclic amino acids, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (50)
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7164034B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
| SK17922002A3 (sk) * | 2000-06-26 | 2003-11-04 | Warner-Lambert Company | Obdoby gabapentínu na liečenie porúch spánku |
| US6620829B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-09-16 | Warner-Lambert Company | Method of treating noninflammatory cartilage damage |
| EP1226820A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-07-31 | Warner-Lambert Company | Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders |
| YU78803A (sh) * | 2001-04-19 | 2006-08-17 | Warner-Lambert Company | Fuzija bicikličnih ili tricikličnih amino kiselina |
| GB2375108A (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-06 | Warner Lambert Co | Production of a bicycloheptanone |
| GB2375109A (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-06 | Warner Lambert Co | Process for preparing bicyclic amino acid |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| EP1902714B1 (en) * | 2001-06-11 | 2012-01-11 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
| WO2003063845A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus |
| WO2003070237A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Warner-Lambert Company Llc | Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 |
| CN1678298A (zh) * | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 沃纳-兰伯特公司 | α2δ配体如加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗注意力缺陷的过度反应症的用途 |
| GB0219024D0 (en) * | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Pfizer Ltd | Synergistic combinations |
| AU2003250481A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-03-03 | Pfizer Inc. | Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids |
| US7419981B2 (en) | 2002-08-15 | 2008-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor |
| GB0223072D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Pfizer Ltd | Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives |
| US7018818B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids |
| US7060727B2 (en) | 2002-12-11 | 2006-06-13 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| EP1572173B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-04-28 | Warner-Lambert Company LLC | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
| AU2003303040B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-04-23 | Warner-Lambert Company Llc | Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders |
| DE602004024317D1 (de) | 2003-09-12 | 2010-01-07 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
| WO2006092692A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain |
| AR061728A1 (es) * | 2006-06-30 | 2008-09-17 | Pfizer Prod Inc | Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1 |
| CA2673545A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Recordati Ireland Limited | Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids |
| AU2008304933B2 (en) | 2007-09-28 | 2011-02-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Bicyclic y-amino acid derivative |
| ES2635354T3 (es) | 2009-03-26 | 2017-10-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un derivado de ácido gamma-amino bicíclico |
| WO2012169474A1 (ja) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | 第一三共株式会社 | イミニウム塩を経由する二環性化合物の製造方法 |
| EP2719677B1 (en) | 2011-06-08 | 2017-09-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing bicyclic compound via claisen rearrangement |
| BR112014014432B1 (pt) | 2011-12-15 | 2022-03-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Método para produzir um composto |
| ES2624314T3 (es) | 2012-04-10 | 2017-07-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de resolución óptica para compuestos bicíclicos usando enzima |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| TWI635071B (zh) | 2013-07-08 | 2018-09-11 | 第一三共股份有限公司 | 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法 |
| WO2018166855A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Basf Se | Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles |
| CN113045410A (zh) * | 2021-03-29 | 2021-06-29 | 华东理工大学 | 一种双环降二萜类化合物及其合成基因及制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641129A (en) * | 1969-06-17 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antifibrinolytic compounds |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4087544A (en) * | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| KR100589066B1 (ko) | 1997-10-27 | 2006-06-13 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 약제로서 유용한 시클릭 아미노산 및 그의 유도체 |
-
2000
- 2000-10-05 HN HN2000000224A patent/HN2000000224A/es unknown
- 2000-10-06 SV SV2000000188A patent/SV2001000188A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 EA EA200200293A patent/EA005206B1/ru unknown
- 2000-10-17 DZ DZ003197A patent/DZ3197A1/xx active
- 2000-10-17 EP EP04027485A patent/EP1506955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 NZ NZ517961A patent/NZ517961A/xx unknown
- 2000-10-17 HR HRP20040709 patent/HRP20040709A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 AT AT04027485T patent/ATE358116T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 OA OA1200200117A patent/OA12070A/en unknown
- 2000-10-17 GE GE4783A patent/GEP20043297B/en unknown
- 2000-10-17 KR KR1020067002249A patent/KR100566462B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 PT PT00972226T patent/PT1226110E/pt unknown
- 2000-10-17 YU YU73004A patent/YU73004A/sh unknown
- 2000-10-17 ES ES00972226T patent/ES2237464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 US US10/130,023 patent/US6689906B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 AP APAP/P/2002/002517A patent/AP2002002517A0/en unknown
- 2000-10-17 HR HR20020428A patent/HRP20020428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 WO PCT/US2000/028687 patent/WO2001028978A1/en not_active Ceased
- 2000-10-17 CZ CZ20021310A patent/CZ295960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CA CA2386297A patent/CA2386297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 IL IL16406000A patent/IL164060A0/xx unknown
- 2000-10-17 DE DE60034157T patent/DE60034157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 EP EP00972226A patent/EP1226110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 TR TR2005/00221T patent/TR200500221T2/xx unknown
- 2000-10-17 BR BRPI0014972-1A patent/BR0014972B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 AT AT00972226T patent/ATE293590T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 EE EEP200200211A patent/EE200200211A/xx unknown
- 2000-10-17 JP JP2001531783A patent/JP3632191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 ES ES04027485T patent/ES2282785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 YU YU29302A patent/YU29302A/sh unknown
- 2000-10-17 HU HU0203325A patent/HUP0203325A3/hu unknown
- 2000-10-17 HK HK03101868.4A patent/HK1049826B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 MX MXPA02003229A patent/MXPA02003229A/es active IP Right Grant
- 2000-10-17 SK SK523-2002A patent/SK5232002A3/sk unknown
- 2000-10-17 UA UA2002032434A patent/UA72931C2/uk unknown
- 2000-10-17 SI SI200030670T patent/SI1226110T1/xx unknown
- 2000-10-17 AU AU10920/01A patent/AU778871B2/en not_active Ceased
- 2000-10-17 AP AP2004003186A patent/AP2004003186A0/xx unknown
- 2000-10-17 KR KR1020027005036A patent/KR100593349B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 IL IL14914300A patent/IL149143A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-17 CN CNB008145644A patent/CN1165518C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 DE DE60019628T patent/DE60019628T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-17 PL PL00354607A patent/PL354607A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-17 TR TR2002/01094T patent/TR200201094T2/xx unknown
- 2000-10-18 MY MYPI20004896A patent/MY127678A/en unknown
- 2000-10-18 PA PA20008505201A patent/PA8505201A1/es unknown
- 2000-10-19 DO DO2000000083A patent/DOP2000000083A/es unknown
- 2000-10-19 GT GT200000183A patent/GT200000183A/es unknown
- 2000-10-19 AR ARP000105497A patent/AR026087A1/es unknown
- 2000-10-19 PE PE2000001116A patent/PE20010740A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 CO CO00079741A patent/CO5280060A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 GT GT200000183AK patent/GT200000183AA/es unknown
- 2000-10-20 TW TW089122115A patent/TWI225855B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 TW TW093125953A patent/TW200505824A/zh unknown
-
2002
- 2002-03-28 ZA ZA200202543A patent/ZA200202543B/xx unknown
- 2002-04-15 IL IL149143A patent/IL149143A/en unknown
- 2002-04-16 CU CU78A patent/CU23112A3/es unknown
- 2002-04-16 NO NO20021780A patent/NO20021780D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-17 IS IS6348A patent/IS6348A/is unknown
- 2002-04-18 CR CR6620A patent/CR6620A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 MA MA26634A patent/MA26842A1/fr unknown
- 2002-05-20 BG BG106719A patent/BG106719A/bg unknown
- 2002-05-20 BG BG108860A patent/BG108860A/en unknown
-
2004
- 2004-01-21 US US10/762,026 patent/US6835751B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-28 EC EC2004005393A patent/ECSP045393A/es unknown
- 2004-08-17 AR ARP040102937A patent/AR045456A2/es unknown
- 2004-09-01 NO NO20043663A patent/NO20043663L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-14 JP JP2004266488A patent/JP3744928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-08 IS IS7497A patent/IS7497A/is unknown
-
2005
- 2005-03-23 AU AU2005201268A patent/AU2005201268A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0203325A2 (hu) | Biciklusos aminosavak, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| AU757445B2 (en) | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel | |
| JP4263717B2 (ja) | 医薬として有用な環状アミノ酸およびその誘導体 | |
| US20030022930A1 (en) | Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport | |
| US20050250800A1 (en) | Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents | |
| MXPA00009494A (en) | Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |