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KR101411167B1 - 하이드록시벤즈아미드 유도체 및 ｈｓｐ90 억제제로서의이의 용도 - Google Patents

하이드록시벤즈아미드 유도체 및 ｈｓｐ90 억제제로서의이의 용도 Download PDF

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KR101411167B1
KR101411167B1 KR1020077025969A KR20077025969A KR101411167B1 KR 101411167 B1 KR101411167 B1 KR 101411167B1 KR 1020077025969 A KR1020077025969 A KR 1020077025969A KR 20077025969 A KR20077025969 A KR 20077025969A KR 101411167 B1 KR101411167 B1 KR 101411167B1
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마일즈 스투아트 콩레브
에바 피구에로아 나발로
마틴 프레데릭손
크리스토퍼 머레이
알리손 조-안 울포드
마리아 그라지아 카
로버트 다운햄
마이클 알리스테어 오’브리언
테레사 레이첼 필립스
앤드류 제임스 우드헤드
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아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드를 제공한다.
화학식 I
Figure 112007080225413-pct00175
상기 화학식 I에서, R1 은 하이드록시 또는 수소이고, R2 는 하이드록시, 메톡시 또는 수소이나, 단 R1 및 R2 중의 하나 이상은 하이드록시이고, R3 는 수소, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 C1 -5 하이드로카르빌 및 임의 치환된 C1 -5 하이드로카르빌옥시로부터 선택되며, R4 는 수소, -(O)n-R7 그룹 (여기서 n 은 0 또는 1이고, R7 은 임의 치환된 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹, 3 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노 및 임의 치환된 모노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌-아미노로부터 선택되며, R3 및 R4 는 함께 5 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며, NR5R6 은 임의 치환된 8 내지 12 원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서 5 원 이하는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자이다.
본 발명 화합물은 Hsp90 억제제로서의 활성을 가진다.
하이드록시벤즈아미드 유도체, HSP90 억제제

Description

하이드록시벤즈아미드 유도체 및 ＨＳＰ90 억제제로서의 이의 용도 {HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF HSP90}
본 발명은 열충격 단백질 Hsp90의 활성을 억제 또는 조절하는 화합물, Hsp90 매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방함에 있어 본 화합물의 용도, 및 Hsp90 억제 또는 조절 활성을 가지는 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 화합물 및 신규 화학 중간체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
열, 독, 방사선, 감염, 염증 및 산화제를 포함하는 세포 스트레스에 대한 반응에서, 모든 세포는 공통적으로 열충격 단백질 (Hsp)을 생성한다 (참조 : Macario & de Macario 2000). 대부분의 열충격 단백질은 분자 샤페론 (chaperone)으로 작용한다. 샤페론은 폴딩 (folding)의 중간 단계에서 단백질과 결합하여 단백질을 안정시키고, 단백질을 그의 작용성 상태로 폴딩시킨다. Hsp90은 정상조건에서 가장 풍부한 세포질형 Hsp이다. Hsp90에는 주류 형태 Hsp90α 및 비주류 형태 Hsp90β의 두 가지 인간 이성구조가 있다. Hsp90은 폴딩의 후기 단계에서 단백질과 결합하고, 이 단백질 기질의 대부분이 신호전달에 관여하는 점에서 다른 Hsp와 구별 된다. Hsp90은 별개의 ATP 결합 자리를 가지며, 세균의 자이레이스 (gyrase), 토포아이소머라제 (topoisomerase) 및 히스티딘 키나제 (histidine kinase)의 베르게라트 폴드 (Bergerat fold) 특성을 포함한다. Hsp90의 N-말단 주머니에 결합된 ATP가 가수분해된다는 것이 알려져 있다. 이런 ATPase 활성은 클라이언트 단백질 (client protein)에서의 구조 변화를 위해 요구되는 Hsp90의 구조변화를 유발한다.
ATPase 활성을 조절할 수 있는 이합체화 영역 및 두 번째 ATP 결합 자리는 Hsp90의 c-종료점 근처에서 발견된다. HSP90의 이합체화는 ATP 가수분해를 위해 중요한 것으로 보인다. Hsp90의 활성은 다양한 다른 샤페론 단백질과의 상호작용을 통해서 추가로 조절되고, Hsp70, Hip, Hop, p23 및 p50cdc37을 포함하는 다른 샤페론과의 복합체에서 고립될 수 있다. 많은 다른 보조 샤페론 (co-chaperone) 단백질 또한 HSP90을 결합시키는 것으로 증명되고 있다. 단순화된 모델에서, 아미노 말단 주머니에 결합된 ATP는 Hsp90의 구조를 변화시켜 다중샤페론 (multichaperone) 복합체와 연관시킨다. 우선, 클라이언트 단백질이 Hsp70/Hsp40 복합체에 강하게 연관된다. 이 후, 이런 복합체는 Hop를 통해 Hsp90과 연관된다. ADP가 ATP로 대체될 때, Hsp90의 구조가 변경된다. Hop 및 Hsp70이 방출되고, p50cdc37 및 p23을 포함하는 다른 보조 샤페론이 사용된다. ATP 가수분해로 인해 상기 보조 샤페론 및 성숙한 복합체 (mature complex)로부터 클라이언트 단백질이 방출된다. 안사마이신계 항생물질 헤르비마이신 (herbimycin), 겔다나마이신 (GA) 및 17-알릴아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 (17-AAG)은 ATP의 결합을 막고 성숙 한 복합체로의 전환을 방해하는 ATP 결합 자리 억제제이다 (참조 : Grenert et . al., 1997. J Biol Chem., 272.23834-23850).
Hsp90은 보편적인 것으로 표현되었지만, GA는 정상 세포주에 비해 종양으로부터 파생된 Hsp90에 대해 더욱 높은 결합친화성을 가진다 (참조 : Kamal et . al., Nature 2003, 425. 407-410). GA는 종양세포 내에서 더 강력한 세포독성 활성을 보이고, 이종이식 쥐 모델의 종양내의 더 높은 농도에서 격리된다 (참조 : Brazidec J. Med . Chem . 2004, 47, 3865-3873). 나아가, Hsp90의 ATPase 활성이 암세포 내에서 증가하며, 이는 세포 내 스트레스 수준이 증가함을 지시한다.
암 후기에서 Hsp90 유전자 증폭이 보고되고 있다 (참조 : Jolly and Morimoto JNCI Vol. 92, No. 19, 1564-1572, 2000).
암 표현형과 관련된 유전 불안정의 증가로 인해 비본질적 (non-native) 또는 돌연변이 단백질생산이 증가된다. 또한, 유비퀴틴 (ubiquitin) 경로는 프로테아좀 (proteasome) 퇴행을 위해 비본질적 또는 잘못 폴딩된 단백질을 타게팅 (targeting)하여 이들 단백질로부터 세포를 보호하는 역할을 한다. 돌연변이 단백질은 이의 성질이 비본질적이므로, 구조적 불안정성 및 샤페론 시스템에 대한 증가된 요구를 보일 가능성을 가지고 있다 (참조 : Giannini et al., Mol Cell Biol. 2004, 24(13).5667-76).
Hsp90이 정상 세포 내의“잠재 (latent)”복합체와 대조적인 종양 세포 내 "활성화 (activated)" 다중샤페론 (multichaperone) 복합체에서 주로 발견된다는 몇 가지 증거가 있다. 다중샤페론 복합체의 한 성분은 cdc37 보조 샤페론이다. Cdc37는 ATP 결합 자리에서 Hsp90과 결합하고, “활성화”상태에서 Hsp90에 결합된 억제제의 이탈 비율 (off rate) 에 영향을 줄 수 있다 (참조 : Roe et . al ., Cell 116, (2004), pp. 87-89). 샤페론 복합체의 Hsp90-Hsp70 형태에 결합된 클라이언트 단백질은 유비퀴틴화 및 프로테아좀 퇴행에 대한 타게팅에 더 민감하다고 믿어진다. E3 유비퀴틴 리가제 (ligase)는 샤페론 상호작용 모티프 (motif)로 확인되고 이들 (CHIP) 중 하나는 Hsp90 클라이언트 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 증진시키는 것으로 나타났다 (Connell et al ., 2001. Xu et al ., 2002).
Hsp90 클라이언트 단백질
현재 보고된 Hsp90 클라이언트 단백질의 수는 100개를 초과한다. 많은 수의 클라이언트 단백질이 세포 신호 증식 및 생존에 관련되어 있으므로, Hsp90이 종양학 표적으로서 주요 관심을 받고 있다. 두 그룹의 클라이언트 단백질인 세포 신호 단백질 키나제와 전사인자는 특히 Hsp90 조절이 항암 치료에 잠재적 효능을 가질 수 있음을 제시한다. 세포 증식 및 생존에 관련된 Hsp90 단백질 키나제 클라이언트 단백질은 하기 단백질을 포함한다.
c- Src
세포 Src (c-Src)는 수용체 티로신 키나제이고, 다수 성장인자 수용체에 의해 개시되는 내피세포의 분열 (mitogenesis)를 위해 필요하며, 표피성장인자 수용체 (EGFR), 혈소판 유도 성장인자 수용체 (PDGFR), 집락 자극인자-1 (CSF-1R) 및 섬유아세포 성장인자 (bFGFR)를 위한 수용체를 포함한다. C-Src는 또한 EGFR 및 ErbB2를 과잉 발현시키는 많은 수의 동일한 인간 암종에서 과잉 발현되거나 활성화 된다. Src는 또한 파골세포 기능조절을 통한 정상 뼈의 항상성 유지를 위해서도 필요하다.
p185erbB2
ErbB2 (Her2/neu)는 유방암, 난소암, 전립선암 및 위암을 포함하는 다양한 악성종양 (malignancy)에서 과잉 발현되는 수용체 티로신 키나제이다. ErbB2는 원래 종양유전자로 식별되며, Hsp90의 억제로 인해 erbB2의 폴리유비퀴틴화 및 퇴행을 유발한다.
폴로 미토틱 키나제 ( Polo mitotic kinase )
폴로계 키나제 (Plk)는 M 기 동안 세포주기 진행의 중요한 조절자이다. Plk는 유사분열 방추 장치의 조립 및 CDK/사이클린 복합체의 활성화에 관여한다. Plk1은 Cdc25C의 인산화 및 활성화를 통한 CDK의 티로신 탈인산화를 조절한다. CDK1 활성화로 인해 차례로 방추 형성 및 M 기로의 진입이 이루어진다.
Akt ( PKB )
Akt는 세포 증식을 자극하고 세포자멸사를 억제함으로써 세포 성장을 조절하는 경로와 관련된다. 안사마이신 (ansamycin)에 의한 Hsp90 억제로 인해 유비퀴틴화 및 프로테아좀 퇴행을 통한 Akt 반감기 감소가 이루어진다. 또한 cdc37의 Hsp90에 대한 결합이 Akt의 하향-조절을 위해 필요하다. 안사마이신 처리 후에, 암세포는 세포주기의 G2/M 기에 24 시간 동안 정지되고, 24 내지 48 시간 후에 세포자멸사로 진행한다. 정상 세포는 안사마이신 처리 후 24 시간 동안 정지되지만, 세포자멸사로 진행하지 않는다.
c- Raf , B- RAF , Mek
RAS-RAF-MEK-ERK-MAP 키나제 경로는 성장 신호에 대한 세포 반응을 중재한다. 인간 암의 대략 15%에서 RAS는 발암성 형태로 돌연변이된다. 3 개의 RAF 유전자는 바인딩 (binding) RAS에 의해 조절되는 세린/트레오닌 (serine/threonine) 키나제이다.
EGFR
표피성장인자 수용체 (EGFR)는 세포 성장, 분화, 증식, 생존, 세포자멸사 및 이동에 관련된다. EGFR의 과잉 발현이 많은 다른 암에서 발견되고, 상기 키나제 도메인의 돌연변이를 활성화시키는 것이 폐의 샘암종 (adenocarcinoam)의 부분집합에서 병원성인 것으로 나타난다.
Flt3
FMS계 티로신 키나제 3 (FLT3)은 세포 증식, 분화 및 세포자멸사에 관련된 수용체 티로신 키나제이다. 또한, Flt3 활성화는 포스파티딜이노시톨 (phosphatidylinositol) 3-키나제 (PI3K) 및 RAS 신호전달 연쇄반응의 활성화를 초래한다.
c- Met
c-met는 간세포 성장인자 (HGF)를 구속하고 세포운동 및 세포성장을 조절하는 수용체 티로신 키나제이다. c-met는 갑상선암, 위암, 췌장암 및 대장암을 포함하는 종양에서 과잉 발현된다. HGF는 간 전이를 포함하는 종양 주위에서도 관찰된다. 이는 c-met 및 HGF가 침범 및 전이에서 중요한 역할을 함을 나타낸다.
Cdk1 , Cdk2 , Cdk4 , Cdk6
Cdk1, Cdk2, Cdk4 및 Cdk6은 세포주기를 구동한다. CDK 활성은 CDK의 사이클린 같은 특정 서브 유닛과의 결합, 억제 및 조립 인자에 의해 조절된다. 기질 특이성 및 CDK 활성의 타이밍은 특정 사이클린과의 상호작용에 의해 지시된다. Cdk4/사이클린 D 및 Cdk6/사이클린 D는 G1 기, Cdk2/사이클린 E 및 Cdk2/사이클린 A는 S 기, Cdc2/사이클린 A 및 Cdc2/사이클린 B는 G2/M 기에 작용한다.
사이클린-의존성 키나제 유형 4 (CDK4)는 G1에서 S 기로의 세포주기 전이를 가능하게 하는데 중요한 역할을 하고, 많은 인간 암에서 본질적으로 활성화된다. CDK4 활성제, 사이클린 D1은 과잉 발현되고, CDK4 억제제, p16은 다양한 인간 종양에서 제거된다.
G1/S 기 또는 G2/M 경계에 있는 정상세포를 가역적으로 막는 Cdk1/Cdk2 억제제가 개발되고 있다. 일반적으로 G2/M 정지는 세포에 의하여 덜 용인되고, 결과적으로 세포들은 세포자멸을 겪는다. Hsp90 또한 세포 생존 경로에 영향을 주는 것으로 알려져 있으므로, 이런 효과는 Hsp90 억제제를 사용해서 추가로 증폭될 수 있다.
Wee -1
Wee-1 단백질 키나제는 티로신 15 (Tyr15)상에서 CDC2의 억제 인산화를 수행한다. 이는 DNA 손상에 대응하는 G2 기 체크포인트의 활성화를 위해 필요하다.
세포 증식 및 생존과 관련된 Hsp90 전사인자는 하기를 포함한다.
돌연변이 p53
P53은 세포주기 정지를 야기하고 세포자멸사를 유도하는 종양 억제인자 단백질이다. 모든 암의 대략 반에서, P53은 돌연변이된다. 돌연변이 p53은 Hsp90과 연관되고, Hsp90 억제제로 치료되는 암종 주 (cancer line)에서 하향 조절되며, 이에 반해 야생형 p53 수준은 영향을 받지 않는다.
프로게스테론 수용체/ 에스트로겐 수용체/ 안드로겐 수용체
호르몬이 존재하지 않으면, 황체호르몬 및 안드로겐 수용체는 비활성 된 형태로 Hsp90에 의해 구속된다. 그들의 동족 호르몬과 결합하면, 수용체는 구조가 변형되고 Hsp90으로부터 해리된다. 이후, 리간드 결합 수용체는 이량체화, 인산화 및 핵 전좌 (nuclear translocation)가 가능하다. 다음에, 활성화된 수용체는 세포증식 유지와 관련된 목표 유전자의 조절부위 내의 호르몬 반응 인자 (HRE)와 결합한다.
Hif -1a
저산소 유발인자-1a (HIF-1a)는 혈관형성에 주요 역할을 하는 유전자의 발현을 조절하는 전사인자이다. HIF-1a는 대부분의 전이에서 발현되고 Hsp90과 관련됨이 알려져 있다. 신장 암종 세포주의 안사마이신 처리로 HIF-1a의 유비퀴틴화 및 프로테아좀 퇴행을 유발한다.
Hsp90 억제제는 종양세포 증식의 신호전달에서 중요한 많은 수의 타겟에 영향을 미칠 수 있다. 단일 타겟의 활성을 조절하는 신호전달 억제제는 신호 경로 과잉 및 신속히 발생하는 저항 때문에 효과가 없을 수 있다.
세포 신호 및 세포 증식에 관련된 다수 타겟을 조절함으로써, HSP90 억제제 가 광범위한 증식 장애의 치료에 유용함이 증명될 수 있다.
hERG
1990년대 후반에 US FDA에 의해 승인된 많은 약제가 심장 기능장애로 유발된 죽음과 관련됨이 발견되어 판매 철회되었다. 이어서, 이들 약제의 부작용으로 심장 세포의 hERG 통로를 차단함으로써 부정맥이 발생함이 발견되었다. hERG 통로는 칼륨 이온 통로 중 하나이며, 최초의 칼륨 이온 통로는 1980년대 후반에 돌연변이 노랑 초파리 (Drosophila melanogaster fruitfly)에서 확인되었다 (참조 : Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). hERG 칼륨 이온 통로의 생물리학적 성질은 문헌 (참조 : Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995) A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia)에 기술되어 있다. HERG는 Ikr 칼륨 통로를 코드화 한다(참조 : Cell, 81.299-307, and Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269.92-95).
hERG 차단 활성의 제거는 모든 새로운 약제의 개발에서 중요한 고려사항으로 남아있다.
종래기술
EP 0474403 (출원인 : Eli Lilly)은 염증성 창자병 치료를 위한 4-하이드록시 벤즈아미드 유도체 부류 (class)를 개시한다.
EP 0722723 (출원인 : Eli Lilly)은 다발 경화증 치료를 위한 4-하이드록시 벤즈아미드 유도체 부류를 개시한다.
EP 0500336 (출원인 : University of Colorado Foundation)은 유형 I 당뇨병 치료를 위한 4-하이드록시 벤즈아미드 유도체 부류를 개시한다.
WO 00/59867 (출원인 : Pharmacor)은 HIV 인테그라제 억제제로서의 용도를 위한 하이드록시페닐 유도체를 개시한다.
JP 09194450 (출원인 : Fujirebio)은 약제학적 중간체로서 오르토-하이드록시벤즈아미드 유도체를 개시한다.
EP 0486386은 치환된 벤조일 프롤린 유도체를 개시한다.
WO 2005/012297 (출원인 : Janssen)은 LTA4 가수분해효소 조절 활성을 가진 화합물의 합성에서 중간체로서 4-하이드록시-3-플루오로벤조산 피페리딘 아미드를 개시한다.
WO 2005/000839 (출원인 : 황갈색(tan)abe)은 아실아미노벤조푸란 화합물 제조에서의 중간체로서 4-하이드록시-3-브로모벤조산 모르폴린 아미드를 개시한다.
US 5310951, JP 49010506, WO 01/36351, WO 98/45255 및 WO 97/35999에 합성-중간체로서 하이드록시벤즈아미드 유도체의 용도가 개시되어 있다.
EP 0347168 (출원인 : Ono Pharmaceutical Co.)은 엘라스타제 억제제로서 피발산의 파라-치환 페닐 에스테르를 개시하며, 여기서 개시한 특정 화합물은 피발산의 3-하이드록시-4-[(N-메틸-N-페닐)카바모일] 페닐 에스테르이다.
EP 0353753 (출원인 : Takeda)은 글루타메이트 수용체 억제 활성을 가진 치 환된 벤조산 아미드 화합물을 개시한다.
US 2005/0037922 (출원인 : Bayer Cropscience)는 농작물 독성 완화제 (crop safeners)로서 다양한 수산화된 벤조산 디메틸아미드 및 디에틸아미드를 개시한다.
WO 2005/009940 (출원인 : Leo Pharma)은 염증성 질환 및 암의 치료에 유용하다고 언급된 아미노벤조페논 화합물을 개시한다.
WO 99/29705 (출원인 : Glycomed 등)는 암치료를 포함하는 많은 가능한 용도를 가진 글리코미메틱 (glycomimetic) 화합물을 개시한다. WO 99/29705에 특별히 개시된 화합물은 2-(2-하이드록시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산이다.
본 발명은 Hsp90 억제 또는 조정 활성을 가지는 화합물을 제공하며, 이는 Hsp90 매개 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하는데 유용함을 파악할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 본원 발명의 화합물은 암 발생을 경감 또는 감소시키는데 유용함을 파악할 수 있다.
첫 번째 관점에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드를 제공하며.
Figure 112007080225413-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1 은 하이드록시 또는 수소이고,
R2 는 하이드록시, 메톡시 또는 수소이나, 단 R1 및 R2 중의 하나 이상은 하이드록시이고,
R3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1 -5 하이드로카르빌 (hydrocarbyl) 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시[여기서, C1 -5 하이드로카르빌 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
R4 는 수소, -(O)n-R7 그룹 (여기서, n 은 0 또는 1이고, R7 은 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹, 3 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이 클릭 그룹이다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 및 모노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌-아미노로부터 선택되며, 여기서 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹 및 모노 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나,
R3 및 R4 는 함께 5 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
질소 원자에 결합된 R5 및 R6 은 질소 원자와 함께 8 내지 12 원 (여기서, 5 원 이하는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자) 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 하나 이상의 치환기 R10 에 의해 임의로 치환되고,
R8 은 수소 및 불소로부터 선택되고,
R10 은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 및 Ra-Rb 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, Ra 는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고; Rb 는 수소, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C1-12 하이드로카르빌, 예를 들어, C1-10 하이드로카르빌[여기서, C1-12 하이드로카르빌, 예를 들어, C1-10 하이드로카르빌은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-8 비방향족 하이드로카르빌아미노, 예를 들어, 모노- 또는 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 및 3 내지 12 원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, C1-12 하이드로카르빌 또는 C1-10 하이드로카르빌의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1에 의해 임의로 대체(replace)될 수 있다]로부터 선택되며; Rc 는 Rb, 수소 및 C1-4 하이드로카르빌으로부터 선택되고; X1 는 O, S 또는 NRc이고; X2 는 =O, =S 또는 =NRc이지만,
화합물 2-(2-하이드록시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산은 제외한다.
그 중에서도 본 발명은 또한 다음을 포함한다.
Hsp90 매개 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
Hsp90 매개 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물의 용도.
Hsp90 매개 질환 또는 장애의 치료가 요구되는 대상에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물을 투여함을 포함하는, Hsp90 매개 질환 또는 장애의 예방 또는 치료방법.
Hsp90 매개 질환 또는 장애 발병의 경감 또는 감소용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
Hsp90 매개 질환 또는 장애 발병의 경감 또는 감소용 약제제조를 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물의 용도.
Hsp90 매개 질환 또는 장애 발병의 경감 또는 감소가 요구되는 대상에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물을 투여함을 포함하는 Hsp90 매개 질환 또는 장애 발병의 경감 또는 감소 방법.
포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또 는 장애 치료용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또는 장애 치료용 약제제조를 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물의 용도.
비정상적인 세포성장을 억제하는 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또는 장애의 치료방법.
포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또는 장애 발병의 경감 또는 감소용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또는 장애 발병의 경감 또는 감소용 약제제조를 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물의 용도.
비정상적인 세포성장을 억제하는 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또는 장애 발병의 완화 또는 감소 방법.
Hsp90 활성을 억제하는 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또는 장애의 치료방법.
Hsp90 활성을 억제하는 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류에서의 비정상적인 세포성장을 포함하거나 이로부터 야기되는 질환 또는 장애 발병의 경감 또는 감소 방법.
Hsp90 억제제 용도의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
Hsp90을 Hsp90-억제 화합물인 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물에 접촉시킴을 포함하는 Hsp90의 억제방법.
Hsp90의 활성을 억제함으로써 세포과정 (예를 들어, 세포 분열) 조절용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본 원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물을 사용해서 Hsp90의 활성을 억제함으로써 세포과정 (예를 들어, 세포 분열)을 조절하는 방법.
본원에서 기술된 질환의 예방 또는 치료용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
본원에서 정의된 용도들 중 하나 이상의 용도의 약제제조를 위한 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물의 용도.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물 및 경구투여에 적합한 형태의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물 및, 예를 들어, 정맥내 (i.v.) 투여 같은 비경구 투여에 적합한 형태의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물 및, 주사 또는 주입에 의한 정맥내 (i.v.) 투여에 적합한 형태의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
의학용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
상술한 모든 용도 및 방법을 위해 본원에서 정의된 화합물 및 본원에서 기술된 모든 화합물.
Hsp90에 대항하는 활성을 가지는 화합물을 가지고 치료할 여지가 있는 질환 또는 장애를 겪거나 또는 겪을 위험이 있다고 검색되고 결정된 환자의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물.
Hsp90에 대항하는 활성을 가지는 화합물을 가지고 치료할 여지가 있는 질환 또는 장애를 겪거나 또는 겪을 위험이 있다고 검색되고 결정된 환자의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조용 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물의 용도.
환자가 겪거나 또는 겪을 수 있는 질환 또는 장애가 Hsp90에 대항하는 활성을 가지는 화합물을 가지고 치료할 여지가 있는 것인지 결정하기 위한 환자의 검색 및 (ii) 환자의 질환 또는 장애가 상기 여지가 있는 경우에, 환자에게 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 또는 본원에서 정의된 그의 모든 하부류 또는 실시예의 화합물의 투여를 포함하는, Hsp90 매개 질환 또는 장애의 진단 및 치료 방법.
일반 설정 및 정의
본원의 모든 다른 영역처럼, 본 영역에서는 달리 표시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 의미는 화학식 II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 및 VIIb를 포함하는 본원에서 정의된 화학식 I의 모든 하부류를 포함하고, "하부류"란 용어는 본원에서 정의된 모든 선택, 양태, 예 및 특정 화합물을 포함한다.
나아가, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VIa, VII, VIIa 또는 VIIb의 화합물 및 그의 하부류의 의미는 하기에 논의된 것처럼, 그의 이온 형태, 염, 용매화합물, 이성질체, 호변 이성체, N-옥사이드, 에스테르, 프로드러그(prodrug), 동위원소 및 보호된 형태, 바람직하게는, 그의 염, 호변 이성체, 이성질체, N-옥사이드 또는 용매화합물, 더욱 바람직하게는, 그의 염, 호변 이성체, N-옥사이드, 용매화합물을 포함한다.
달리 표시되지 않는 한, 하기 일반 설정 및 정의는 R1 내지 R8, R10, Ra, Rb, Rc, X1 및 X2, 및 그의 다양한 하부류, 하부정의, 예 및 양태 각각에 적용된다.
본원에서 화학식 I에 대한 모든 선택은, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 또한 화학식 I 범위에 속하는 모든 하부류 화합물, 그의 모든 설정 및 예를 나타내는 것으로 취급된다.
본원에서 사용되는 "카르보사이클릭" 및 "헤테로사이클릭" 그룹의 의미는, 달리 표시되지 않는 한, 방향족 및 비방향족 환 시스템을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹"이란 용어는 방향족, 비방향족, 불포화, 부분적 포화 및 완전 포화 카르보사이클릭, 및 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함한다. 일반적으로, 그런 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 예를 들어, 3 내지 12 원, 더 통상적으로는 5 내지 10 원을 포함할 수 있다. 모노사이클릭 그룹의 예는 3, 4, 5, 6, 7 및 8 원을 포함하는 그룹이며, 더 통상적으로는 3 내지 7, 예를 들어, 5 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6 원을 포함한다. 바이사이클릭 그룹의 예는 8, 9, 10, 11 및 12 원을 포함하는 그룹이며, 더 통상적으로는 9 또는 10 원을 포함한다.
본원에서 사용되는 “바이사이클릭”이란 용어는 하나 이상의 원을 양쪽 환이 공유하는 방식으로 두 환이 함께 연결된 그룹을 의미한다. 따라서, 바이사이클릭 그룹은 접합 환 (fused ring, 2 원이 양쪽 환에 의해 공유됨), 스피로 사이클릭 (spirocyclic, 1 원이 양쪽 환에 의해 공유됨) 또는 가교 환 (bridged ring, 3원 이상이 양쪽 환에 의해 공유됨)이 될 수 있다.
카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 5 내지 12, 더 통상적으로는 5 내지 10 원을 가지는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본원에서 사용되는 “아릴”이란 용어는 방향족 특성을 가지는 카르보사이클릭 그룹을 의미하고 본원에서 사용되는 “헤테로아릴”이란 용어는 방향족 특성을 가지는 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다. “아릴” 및 “헤테로아릴”이란 용어는 폴리사이클릭 (polycyclic, 예를 들어, 바이사이클릭) 환 시스템을 포함하며, 여기서 하나 이상의 환이 방향족이라면 하나 이상의 환들은 비방향족이다. 이와 같은 폴리사이클릭 시스템에서, 상기 그룹은 방향족 환 또는 비방향족 환에 부착될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹일 수 있고, 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 본원에서 정의된 하나 이상의 그룹 R10으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
“비방향족 그룹”이란 용어는 방향족 특성을 가지지 않은 불포화 환 시스템, 부분 포화 및 완전 포화 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 환 시스템을 포함한다. “불포화” 및 “부분 포화”란 용어는 환 구조가 2개 이상의 원자가 결합, 즉 하나 이상의 다중결합, 예를 들어, C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 포함하는 환을 의미한다. “완전 포화” 및 “포화”란 용어는 환내 원자들 사이에 다중결합이 없는 환을 의미한다. 포화 카르보사이클릭 그룹은 하기 정의된 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 부분 포화 카르보사이클릭 그룹은 하기 정의된 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 사이클로알케닐 그룹의 추가예는 사이클로헥세닐이다.
헤테로아릴 그룹의 예는 5 내지 12 원을 포함하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 그룹이고, 더 통상적으로는 5 내지 10 원을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 예를 들어, 5 또는 6 원 모노사이클릭 환, 또는 접합된 5 및 6 원 환 또는 두 개의 접합된 6 원 환, 추가예로, 두 개의 접합된 5 원 환로부터 형성된 바이사이클릭 구조가 될 수 있다. 각 환은 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적으로, 헤테로아릴 환은 4 개 이하의 헤 테로원자, 더 전형적으로 3 개 이하의 헤테로원자, 더 더욱 전형적으로는 2 개 이하, 예를 들어, 한 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 한가지 양태로, 헤테로아릴 환은 환에 하나 이상의 질소 원자을 포함한다. 헤테로아릴 환 내의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우처럼 염기성이거나, 또는 본질적으로 인돌 또는 피롤 질소의 경우처럼 비염기성일 수 있다. 환 내의 모든 아미노그룹 치환기를 포함해서, 헤테로아릴 그룹 내 존재하는 염기성 질소원자의 일반적인 수는 5 개 미만이다.
5 원 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 푸라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 그룹을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
6 원 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 예를 들어, a) 1, 2 또는 3 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 벤젠 환, b) 1, 2 또는 3 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 피리딘 환, c) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 피리미딘 환, d) 1, 2 또는 3 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 피롤 환, e) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 피라졸 환, f) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 피라진 환, g) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 이미다졸 환, h) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6- 원 환에 접합된 옥사졸 환, i) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 이속사졸 환, j) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 티아졸 환, k) 1 또는 2 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 이소티아졸 환, l) 1, 2 또는 3 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 티오펜 환, m) 1, 2 또는 3 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 푸란 환, n) 1, 2 또는 3 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 사이클로헥실 환 , 및 o) 1, 2 또는 3 환 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환에 접합된 사이클로펜틸 환로부터 선택되는 그룹이다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 하부류는 상기 그룹 (a) 내지 (e) 및 그룹 (g) 내지 (o)로 이루어진다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정 예는 다른 5원 환에 접합된 5원 환을 포함하지만, 이미다조티아졸 (예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸 (예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)에 한정되지는 않는다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정 예는 5원 환에 접합된 6원 환을 포함하지만, 벤즈푸란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 이소벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린 (예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트리아졸로피리미딘 (예를 들어, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔 및 피라졸로피리딘 (예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘) 그룹에 한정되지는 않는다.
바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정 예는 6원 환 두 개가 접합된 것을 포함하지만, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 이소크로멘, 크로만, 이소크로만, 벤조다이옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 그룹에 한정되지는 않는다.
헤테로아릴 그룹의 한 하부류는 피리딜, 피롤릴, 푸란일, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈푸란일, 벤즈티에닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸릴 및 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐 (예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸릴, 벤조다이옥소릴, 크로메닐, 이소크로메닐, 이소크로마닐, 벤조다이옥산일, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 그룹을 포함한다.
방향족 환 및 비방향족 환을 포함하는 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 예는 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 다이하이드로벤즈티엔 (dihydrobenzthiene), 다이하이드로벤즈푸란, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]다이옥솔, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란, 인돌린 및 인단 그룹을 포함한다.
카르보사이클릭 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸 그룹을 포함한다.
비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 비치환 또는 치환된 (하나 이상의 R10 그룹으로 치환) 3 내지 12 원, 전형적으로 4 내지 12 원, 더 전형적으로 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 이 같은 그룹은, 예를 들어, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이 될 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로부터 전형적으로 선택되는 1 내지 5 원 헤테로원자 (더 통상적으로는, 1, 2, 3 또는 4 원 헤테로원자)를 전형적으로 가질수 있다.
황이 존재할 때, 주변 원자 또는 그룹의 성질이 허용할 경우, 황은 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로서 존재할 수 있다.
헤테로사이클릭 그룹은, 예를 들어, 사이클릭 에테르 잔기 (예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 다이옥산 내에서), 사이클릭 티오에테르 잔기 (예를 들어, 테트라하이드로티오펜 및 다이티안 (dithiane) 내에서), 사이클릭 아민 잔기 (예를 들어, 피롤리딘 내에서), 사이클릭 아미드 잔기 (예를 들어, 피롤리돈 내에서), 사이클릭 티오아미드, 사이클릭 티오에스테르, 사이클릭 에스테르 잔기 (예를 들어, 부티로락톤 내에서), 사이클릭 술폰 (예를 들어, 설폴란 (sulpholane) 및 설폴렌 (sulpholene) 내에서), 사이클릭 설폭사이드, 사이클릭 설폰아미드 및 그의 조합 (예를 들어, 모르폴린 및 티오모르폴린 및 그의 S-옥사이드, 및 S,S-다이옥사이드)을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹의 추가 예는 사이클릭 우레아 잔기 (예를 들 어, 이미다졸리딘-2-온 내에서)를 포함한다,
헤테로사이클릭 그룹의 부분집합에서, 헤테로사이클릭 그룹은 사이클릭 에테르 잔기 (예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 다이옥산 내에서), 사이클릭 티오에테르 잔기 (예를 들어, 테트라하이드로티오펜 및 다이티안 (dithiane) 내에서), 사이클릭 아민 잔기 (예를 들어, 피롤리딘 내에서), 사이클릭 술폰 (예를 들어, 설폴란 (sulpholane) 및 설폴렌 (sulpholene) 내에서), 사이클릭 설폭사이드, 사이클릭 설폰아미드 및 그의 조합 (예를 들어, 티오모르폴린)을 포함한다.
모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 5-, 6- 및 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 특정 예는 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어, 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일 및 4-피페리딘일), 피롤리딘 (예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란 (2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로푸란, 다이하이드로티아졸, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 다이옥산, 테트라하이드로피란 (예를 들어, 4-테트라하이드로 피란일), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-메틸 피페라진 같은 N-알킬 피페라진을 포함한다. 추가 예는 티오모르폴린 및 그의 S-옥사이드 및 S,S-다이옥사이드 (특히, 티오모르폴린)를 포함한다. 더 추가적인 예는 아제티딘, 피페리돈, 피페라존 (piperazone), 및 N-메틸 피페리딘 같은 N-알킬 피페리딘을 포함한다.
비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 바람직한 한가지 부분집합은 아제티딘, 피 롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S,S-다이옥사이드, 피페라진, N-알킬 피페라진, 및 N-알킬 피페리딘 같은 포화 그룹으로 이루어진다.
비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 또 다른 부분집합은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S,S-다이옥사이드, 피페라진 및 N-메틸 피페라진 같은 N-알킬 피페라진으로 이루어진다.
헤테로사이클릭 그룹의 특정 부분집합은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 N-알킬 피페라진 (예를 들어, N-메틸 피페라진), 및 임의로 티오모르폴린으로 이루어진다.
비방향족 카르보사이클릭 그룹의 예는 사이클로헥사디에닐, 사이클로옥타테트라엔, 테트라하이드로나프테닐 및 데카리닐 뿐 아니라, 사이클로헥실 및 사이클로펜틸 같은 사이클로알칸 그룹, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐 같은 사이클로알케닐 그룹을 포함한다.
바람직한 비방향족 카르보사이클릭 그룹은 모노사이클릭 환이며, 가장 바람직하게는 포화 모노사이클릭 환이다.
전형적인 예는 3, 4, 5 및 6원 포화 카르보사이클릭 환, 예를 들어, 임의 치환된 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 환이다.
비방향족 카르보사이클릭 그룹의 부분집합 중 하나는 비치환된 또는 치환된 (하나 이상의 R10 으로 치환) 모노사이클릭 그룹 및 특별히 포화 모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 이와 같은 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 더 전형적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 특별히 사이클로헥실을 포함한다.
가교 환 시스템이 일반적으로 덜 바람직할지라도, 비방향족 사이클릭 그룹의 추가 예는 바이사이클로알칸 및 아자바이사이클로알칸 같은 가교 환 시스템을 포함한다. “가교 환 시스템”이란 두 개의 환이 두 개보다 많은 원자를 공유하는 환 시스템을 의미한다(참조 : 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992). 가교 환 시스템의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄을 포함한다. 가교 환 시스템의 특정 예는 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-일 그룹이다.
본원에서 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹을 언급할 경우, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은, 달리 표시되지 않는 한, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 Ra-Rb 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R10 그룹에 의해 비치환 또는 치환될 수 있으며; 여기서, Ra 는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2 이고; Rb 는 수소, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C1-12 하이드로카르빌 그룹, 예를 들어, C1-10 하이드로카르빌 그룹[여기서, C1-12 하이드로카르빌 그룹, 예를 들어, C1-10 하이드로카르빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-8 비방향족 하이드로카르빌아미노, 예를 들어, 모노- 또는 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 및 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, C1-12 하이드로카르빌 그룹 또는 C1-10 하이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1에 의해 임의로 대체될 수 있다]으로부터 선택되며; Rc 는 Rb, 수소 및 C1-4 하이드로카르빌로부터 선택되고; X1 은 O, S 또는 NRc 이고; X2 는 =O, =S 또는 =NRc이며,
여기서, 치환기 R10 그룹은 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어지거나 이를 포함하며, 상기 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나 또는 그 자체로 하나 이상의 추가 치환기 R10 그룹으로 치환될 수 있다. 화학식 I의 하부류 중 하나에서, 이와 같은 추가 치환기 R10 그룹은 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함하며, 이들은 전형적으로 자체로 추가 치환되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 또 다른 하부류에서, 상기 추가 치환기는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함하지 않으나, 다른 방법으로 상기 R10의 정의에서 나열된 그룹으로부터 선택된다.
치환기 R10 은 이들이 20 개 이하의 비-수소 원자, 예를 들어, 15 개 이하의 비-수소 원자, 예를 들어, 12, 또는 11, 또는 10, 또는 9, 또는 8, 또는 7, 또는 6, 또는 5 개 이하의 비-수소 원자를 포함하도록 선택될 수 있다.
카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹이 동일한 또는 인접한 환 원자 상에 두 개의 치환기를 가질 때, 상기 두 치환기는 연결되어 사이클릭 그룹을 형성할 수 있다. 따라서, 인접한 두 개의 R10 그룹은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 5-원 헤테로아릴 환 또는 5- 또는 6-원 비방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자 원을 포함한다. 예를 들어, 환의 인접한 탄소 원자 상의 인접한 두 개의 치환기는 하나 이상의 헤테로원자 및 임의 치환된 알킬렌 그룹을 통해서 연결되어 접합된 옥사-, 다이옥사-, 아자-, 다이아자- 또는 옥사-아자-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다.
그런 연결된 치환기 그룹의 예는 하기 화학식으로 표시되는 화합물들을 포함한다.
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할로겐 치환기의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 상기 화학식 I의 화합물의 정의에서, “하이드로카르빌”이란 용어는, 다르게 기술되지 않는다면, 모두 탄소 백본(backbone)을 가지고 탄소 및 수소 원자로 구성되는 지방족, 지환식 및 방향족 그룹을 포함하는 포괄적인 용어이다.
어떤 경우에, 본원에서 정의된 것처럼, 탄소 백본을 구성하는 탄소 원자 중 하나 이상은 특정 원자 또는 원자 그룹으로 대치될 수 있다.
하이드로카르빌 그룹의 예는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카르보사이클릭 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 및 카르보사이클릭 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 그룹을 포함한다. 하이드로카르빌 그룹은 비치환되거나 또는 본원에서 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
하기에 표현되는 예 및 선택은, 달리 표시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대한 다양한 치환기 정의에서 언급되는 하이드로카르빌 치환기 그룹 또는 하이드로카르빌-포함 치환기 그룹에 적용된다.
본원에서 사용되는 접두사 “Cx -y” (여기서, x 및 y는 정수)는 주어진 그룹안의 탄소의 숫자를 의미한다. 따라서, C1 -4 하이드로카르빌 그룹은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, C3 -6 사이클로알킬 그룹은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 식이다.
본원에서 사용되는 “비환식 하이드로카르빌”(예를 들어, 비환식 C1 -5 하이드로카르빌)은 비-고리형 하이드로카르빌 그룹을 말하고, 특히 본원에서 정의된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 말한다.
본원에서 사용되는 “모노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노”란 용어는 각각 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 하나 또는 두 개의 하이드로카르빌 치환기 그룹을 가지는, 한 개 치환된 (monosubstituted) 또는 두 개 치환된 (disubsituted) 아민 그룹을 말한다.
바람직한 비방향족 하이드로카르빌 그룹은 알킬 및 사이클로알킬 그룹 같은 포화 그룹이다.
일반적인 예로, 하이드로카르빌 그룹은, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 10 개 이하의 탄소 원자 (더 전형적으로, 8 개 이하의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카르빌 그룹의 부분집합에는, 특정 예로 C1 -4 하이드로카르빌 그룹 (예를 들어, C1 -3 하이드로카르빌 그룹 또는 C1 -2 하이드로카르빌 그룹 또는 C2 -3 하이드로카르빌 그룹 또는 C2 -4 하이드로카르빌 그룹) 같은 C1 -8 하이드로카르빌 그룹 또는 C1 -6 하이드로카르빌 그룹이 있으며, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 하이드로카르빌 그룹으로부터 선택된 모든 개별 또는 조합이 될 수 있다.
“알킬”이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹 모두를 말한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸 부틸, 3-메틸 부틸, 및 n-헥실 및 그의 이성질체를 포함한다. 1 내지 8 개의 탄소를 가진 알킬 그룹의 부분집합에서, 특정 예는 C1 -4 알킬 그룹 (예를 들어, C1 -3 알킬 그룹, C1 -2 알킬 그룹, C2 -3 알킬 그룹 또는 C2 -4 알킬 그룹) 같은 C1 -6 알킬 그룹이다.
사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄 유도체이다. 사이클로알킬 그룹의 부분집합에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 더 전형적으로 3 내지 8 개의 탄소 원자를 가지며, 특정 예는 C3 -6 사이클로알킬 그룹이다.
알케닐 그룹의 예는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소프로페닐, 부테닐, 부타-1,4-디에닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 알케닐 그룹의 부분집합에서, 알케닐 그룹은 2 내지 10개의 탄소 원자, 더 전형적으로 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 특정 예는 C2 -4 알케닐 그룹 같은 C2 -6 알케닐 그룹이다.
사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐 및 사이클로헥세닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알케닐 그룹의 부분집합에서, 사이클로알케닐 그룹은 3 내지 10개의 탄소 원자, 더 전형적으로 3 내지 8개의 탄소를 가지며, 특정 예는 C3 -6 사이클로알케닐 그룹이다.
알키닐 그룹의 예는 에티닐 및 2-프로피닐 (프로파르길) 그룹을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 2 내지 10개의 탄소 원자, 더 특별히 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알키닐 그룹의 부분집합에서, 특정 예는 C2 -4 알키닐 그룹 같은 C2 -6 알키닐 그룹이다.
카르보사이클릭 아릴 그룹의 예는 치환 및 비치환된 페닐 그룹을 포함한다.
사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 카르보사이클릭 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 그룹의 예는 펜에틸, 벤질, 스티릴, 페닐에티닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필메틸 및 사이클로펜테닐메틸 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 C1 -12 하이드로카르빌, C1 -10 하이드로카르빌 및 C1 -8 하이드로카르빌이란 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐, 벤질 및 페닐에틸 그룹을 포함하며, 여기서 전술한 그룹 각각의 예 및 선택은 앞서 정의되어 있다. 정의에서, 특정 하이드로카르빌 그룹은 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 및 페닐에틸 (예를 들어, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸) 그룹이며, 하이드 로카르빌 그룹의 한 부분집합은 알킬 및 사이클로알킬 그룹, 및 특별히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸 같은 C1 -4 알킬 및 사이클로알킬 그룹으로 이루어진다.
본원에서 사용되는 C1 -4 하이드로카르빌이란 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함하며, 여기서 전술한 그룹의 예 및 선택은 앞서 정의되어 있다. 정의에서, 특정 C1 -4 하이드로카르빌 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸 같은 알킬 및 사이클로알킬 그룹이다.
제시되거나 기술될 때, 하이드로카르빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 알콕시, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -4 하이드로카르빌아미노, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3 내지 12 원 (전형적으로 3 내지 10 원, 더 통상적으로 5 내지 10 원) 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 불소 같은 할로겐을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 치환된 하이드로카르빌 그룹은 다이플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 같은 부분적으로 불소화된 또는 과불소화된 그룹이 될 수 있다. 한가지 양태에서, 바람직한 치환기는 3 내지 7 원, 더 통상적으로 3, 4, 5 또는 6 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다.
기술될 때, 하이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자가 남아있다면, 하 이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1 (또는 그의 하부류)에 의해 임의로 대체될 수 있으며, 여기서, X1 및 X2 는 본원에서 앞서 정의되어 있다. 예를 들어, 하이드로카르빌 그룹의 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자는 열거된 원자 또는 그룹 중 하나에 의해 대체될 수 있고, 대체하는 원자 또는 그룹은 같거나 다를 수 있다. 일반적으로, 대체되는 선형 또는 백본 탄소 원자의 수는 이들을 대체하는 그룹 내의 선형 또는 백본 원자의 숫자에 대응한다. 하이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 앞서 정의된 대체 원자 또는 그룹에 의해 대체될 수 있으며, 이런 그룹의 예는 에테르 및 티오에테르 (C는 O 또는 S에 의해 대체됨), 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티오에스테르 (C-C는 X1C(X2) 또는 C(X2)X1 에 의해 대체됨), 술폰 및 설폭사이드 (C는 SO 또는 SO2 에 의해 대체됨), 아민 (C는 NRc에 의해 대체됨)을 포함한다. 추가 예는 우레아, 카보네이트 및 카바메이트 (C-C-C는 X1C(X2)X1 에 의해 대체됨)를 포함한다.
아미노 그룹이 두 개의 하이드로카르빌 치환기를 가질 때, 치환기는 치환기가 부착된 질소 원자 및 임의의 질소, 황, 또는 산소 같은 다른 헤테로 원자와 연결되어 4 내지 7 원, 더 통상적으로는 5 내지 6 원 환 구조를 형성한다.
본원에서 사용되는“아자-사이클로알킬”이란 용어는 탄소 환 원 중 하나가 질소 원자로 대체된 사이클로알킬 그룹을 말한다. 따라서, 아자-사이클로알킬 그 룹의 예는 피페리딘 및 피롤리딘을 포함한다. 본원에서 사용되는 "옥사-사이클로알킬" 이란 용어는 탄소 환 원 중 하나가 산소 원자로 대체된 사이클로알킬 그룹을 말한다. 따라서, 옥사-사이클로알킬 그룹의 예는 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란을 포함한다. 유사한 방식으로, "다이아자-사이클로알킬", "다이옥사-사이클로알킬" 및 "아자-옥사-사이클로알킬" 이란 용어는 각각 두 개의 탄소 환 원이 두 개의 질소 원자, 두 개의 산소 원자 또는 한 개의 질소 원자 및 한 개의 산소 원자에 의해 대체된 사이클로알킬 그룹을 말한다. 따라서, 옥사-C4 -6 사이클로알킬 그룹에는 3 내지 5 탄소 환 원 및 산소 환 원이 있을 수 있고, 예를 들어, 옥사-사이클로헥실 그룹은 테트라하이드로피란일 그룹이다.
본원에서 사용되는 것처럼, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기 상에 존재하는 치환기, 또는 화학식 I 화합물 내 다른 자리 상에 존재하는 다른 치환기에 대한 “Ra-Rb”의 정의는, 그 중에서도, Ra 가 결합, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRcC(S), OC(NRc), SC(NRc), NRcC(NRc), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S) NRc, C(NRc)O, C(NRc)S, C(NRc)NRc, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRcC(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRcC(NRc)O, OC(O)S, SC(O)S, NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRcC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRc)S, NRcC(NRc)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O) NRc, OC(S)NRc, SC(S) NRc, NRcC(S)NRc, OC(NRc)NRc, SC(NRc)NRc, NRcC(NRc)NRc, S, SO, SO2 , NRc, SO2NRc 및 NRcSO2 로부터 선택되고, 여기서 Rc 는 본원에서 정의되어 있는 화합물을 포함한다.
잔기 Rb 는 수소이거나 또는 3 내지 12 원 (전형적으로 3 내지 10 원, 더 전형적으로 5 내지 10 원) 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 본원의 앞에서 정의된 것처럼 임의 치환된 C1 -8 하이드로카르빌 그룹으로부터 선택된 그룹일 수 있다. 하이드로카르빌, 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹의 예는 앞서 설명되어 있다.
Ra 가 O 이고, Rb 가 C1 -10 하이드로카르빌 그룹일 때, Ra 및 Rb 는 함께 하이드로카르빌옥시 그룹을 형성한다. 바람직한 하이드로카르빌옥시 그룹은 알콕시 (예를 들어, C1 -6 알콕시, 더 통상적으로 에톡시 및 메톡시, 특히 메톡시 같은 C1 -4 알콕시), 사이클로알콕시 (예를 들어, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시 같은 C3 -6 사이클로알콕시) 및 사이클로알킬알콕시 (예를 들어, 사이클로프로필메톡시 같은 C3 -6 사이클로알킬-C1 -2 알콕시) 같은 포화 하이드로카르빌옥시를 포함한다.
하이드로카르빌옥시 그룹은 본원에서 정의된 다양한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, 알콕시 그룹은 할로겐 (예를 들어, 다이플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시 내에서), 하이드록시 (예를 들어, 하이드록시에톡시 내에서), C1-2 알콕시 (예를 들어, 메톡시에톡시 내에서), 하이드록시-C1 -2 알킬 (하이드록시에톡시에톡시 내에서) 또는 사이클릭 그룹 (예를 들어, 본원에서 정의된 사이클로알킬 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 그룹)에 의해 치환될 수 있다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹을 치환기로 포함하는 알콕시 그룹의 예에서, 헤테로사이클릭 그룹은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, C1 -4-알킬-피페라진, C3 -7-사이클로알킬-피페라진, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로푸란 같은 포화 사이클릭 아민이고, 알콕시 그룹은 C1 -4 알콕시 그룹, 더 특별히 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시 같은 C1 -3 알콕시 그룹이다.
알콕시 그룹은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 같은 모노사이클릭 그룹, 및 N-벤질, N-C1 -4 아실 및 N-C1 -4 알콕시카르보닐 같은 그의 N-치환 유도체에 의해 치환될 수 있다. 특정 예는 피롤리디노에톡시, 피페리디노에톡시 및 피페라지노에톡시를 포함한다.
Ra 가 결합이고 Rb 가 C1 -10 하이드로카르빌 그룹일 때, 하이드로카르빌 그룹 Ra-Rb 의 예는 본원에서 정의되어 있다. 하이드로카르빌 그룹은 사이클로알킬 및 알킬 같은 포화 그룹일 수 있고, 그런 그룹의 특정 예는 메틸, 에틸 및 사이클로프로필을 포함한다. 하이드로카르빌 (예를 들어, 알킬) 그룹은 본원에서 정의된 다양한 그룹 및 원자에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 그룹의 예는 불소 및 염 소 같은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹 (특정 예는 브로모에틸, 클로로에틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다), 또는 하이드록시 (예를 들어, 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸), C1 -10 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시메틸 및 벤질옥시메틸), 아미노 및 모노- 및 다이알킬아미노 (예를 들어, 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸 및 3급-부틸아미노메틸), 알콕시 (예를 들어, 메톡시에틸에서 메톡시- 같은 C1 -2 알콕시), 및 본원의 앞에서 정의된 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 및 비방향족 헤테로사이클릭 그룹 같은 사이클릭 그룹을 포함한다.
사이클릭 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹의 특정 예에서, 사이클릭 그룹은 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, C1 -4-알킬-피페라진, C3 -7-사이클로알킬-피페라진, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로푸란 같은 포화 사이클릭 아민이고, 알킬 그룹은 C1 -4 알킬 그룹, 더 특별히 메틸, 에틸 또는 n-프로필 같은 C1 -3 알킬 그룹이다. 사이클릭 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹의 특정 예는 피롤리디노메틸, 피롤리디노프로필, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노프로필, 피페리딘일메틸, 피페라지노메틸 및 본원에서 정의된 그의 N-치환 형태를 포함한다.
아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹의 특정 예는 벤질 및 피리딜메틸 그룹을 포함한다.
Ra 가 SO2NRc일 때, Rb 는, 예를 들어, 수소 또는 임의 치환된 C1 -8 하이드로 카르빌 그룹, 또는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다.
Ra 가 SO2NRc 인 Ra-Rb 의 예는 아미노설포닐, C1 -4 알킬아미노설포닐 및 다이-C1-4 알킬아미노설포닐 그룹, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘 같은 사이클릭 아미노 그룹으로부터 형성된 설폰아미드, 또는 N-메틸 피페라진 같은 임의 N-치환 피페라진을 포함한다.
Ra 가 SO2 인 Ra-Rb 그룹의 예는 알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐 및 아릴설포닐 그룹, 특히 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 설포닐 그룹을 포함한다. 특정 예는 메틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐을 포함한다.
Ra 가 NRc 일 때, Rb 는, 예를 들어, 수소 또는 임의 치환된 C1 -10 하이드로카르빌 그룹, 또는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다. Ra 가 NRc 인 Ra-Rb 의 예는 아미노, C1 -4 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 3급-부틸아미노), 다이-C1 -4 알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노 및 디에틸아미노) 및 사이클로알킬아미노 (예를 들어, 사이클로프로필아미노, 사이클로펜틸아미노 및 사이클로헥실아미노)를 포함한다.
R 1 내지 R 10 의 특정 양태 및 선택 ( Preference )
R 1 & R 2
R1 은 하이드록시 또는 수소이고, R2 는 하이드록시, 메톡시 또는 수소이나, R1 및 R2 중의 하나 이상은 하이드록시이다.
바람직하게, R1 는 하이드록시 또는 수소이고, R2 는 하이드록시 또는 수소이나, R1 및 R2 중의 하나 이상은 하이드록시이다.
한 양태에서, R1 은 하이드록시이고, R2 는 수소 또는 메톡시이고, 바람직하게는 수소이다.
또 다른 양태에서, R1 은 수소이고, R2 는 하이드록시이다.
추가적인 양태에서, R1 은 하이드록시이고, R2 는 하이드록시 또는 메톡시이다.
바람직한 양태에서, R1 및 R2 는 모두 하이드록시이다.
R 8
R8 은 수소 및 불소로부터 선택되고, 바람직하게 R8 은 수소이다.
R 3
R3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1 -5 하이드로카르빌 (hydrocarbyl) 및 C1 -5 하 이드로카르빌옥시[여기서, C1 -5 하이드로카르빌 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택된다.
화합물의 한 하부류에서, R3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1 -5 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시로부터 선택되며, 여기서 각 경우의 C1-5 하이드로카르빌 잔기는 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임으로 치환된다.
화합물의 또 다른 하부류에서, R3 은 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬), C1-5 알킬 및 C3 -4 사이클로알킬로부터 선택된다.
더 전형적으로, R3 은 수소, 염소, C1 -5 하이드로카르빌 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시로부터 선택된다.
특정 그룹 R3 은 수소, C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐 및 C3 -4 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 1,2-디메틸알릴 및 1,2-디메틸프로필 같은 2급 알킬 및 알케닐 그룹, 또는 사이클로프로필 같은 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
치환기 R3 의 추가 하부류는 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐 및 C3 -4 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 1,2-디메틸알릴 및 1,2-디메틸프로필 같은 2급 알킬 및 알케닐 그룹, 또는 사이클로프로필 같은 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
R1 및 R2 중 하나만이 하이드록시일 때, R3 은 수소 이외의 것이 될 수 있다.
한 가지 특정 양태에서, R1 및 R2 는 모두 하이드록시이고, R3 은 수소이다.
추가적인 특정 양태에서, R3 은 이소프로필 및 3급-부틸로부터 선택된다.
한 가지 일반적인 양태에서, R3 은 할로겐 이외의 것이 될 수 있다.
또 다른 양태에서, R3 은 불소 이외의 것이 될 수 있다.
추가적인 일반적인 양태에서, R3 은 불소 또는 메톡시 이외의 것이 될 수 있다.
R 4
한 가지 양태에서, R4 는 수소, -(O)n-R7 그룹 (여기서, n은 0 또는 1이고, R7 은 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹, 또는 3 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 및 모 노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노 (여기서, 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹 및 모노 및 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된다.
화합물의 한 하부류에서, R4 는 수소, -(O)n-R7 그룹 (여기서, n은 0 또는 1이고, R7 은 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹, 또는 3 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 및 모노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노 (여기서, C1 -5 하이드로카르빌 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된다.
하부류에서, R4 는 더 특별히 수소, 메톡시, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 시아노, 하이드록시, 아미노 및 C3 -6 사이클로알킬로부터 선택된다.
더 특별하게, R4 는 부분집합 R4a 로부터 선택되며, 여기서, 부분집합 R4a 는 수소, 메톡시, 불소 및 염소로 이루어진다.
바람직하게, R4 는 수소이다.
또 다른 양태에서, R3 및 R4 는 함께 5 내지 7 원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 일반적인 정의 및 바람직한 양태에서 상술 된 그룹 중 어느 하나가 될 수 있으나, 한가지 특정 그룹에서 R3 및 R4 는 페닐 환와 함께 다이하이드로벤조푸란 그룹을 형성한다.
잔기 R1, R2, R3 및 R4 를 포함하는 페닐 환의 특정 예를 표 1에 나타내었다. 카르보닐 그룹으로의 부착 지점을 별표로 나타내었다.
Figure 112007080225413-pct00003
Figure 112007080225413-pct00004
한가지 양태에서, 페닐 잔기는 그룹 A1 내지 A21로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 페닐 잔기는 그룹 A1 내지 A18로부터 선택된다.
바람직한 페닐 잔기는 그룹 A5, A7, A11, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18을 포함한다.
특별히 바람직한 페닐 잔기는 A5, A7, A13, A14 및 A17이다.
특별히 바람직한 페닐 잔기는 A11 및 A13이다.
한가지 특별히 바람직한 페닐 잔기는 A13 그룹이다.
R 5 & R 6
R5 및 R6 는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 12 원 이하의 원을 가지는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서 5 원 이하는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자이다.
바이사이클릭 그룹은 일반적인 바람직한 양태 및 정의 부분 또는 특별하고 바람직한 하부류 부분에서 열거된 그룹 중 어느 하나 일 수 있고, 그런 그룹은 비치환되거나, 본원에서 정의된 하나 이상의 치환기 R10에 의해 치환될 수 있다.
바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 전형적으로 접합된 환 바이사이클릭 그룹 또는 스피로사이클릭 그룹 및 더 전형적으로는 접합된 환 바이사이클릭 그룹이다. 본 발명의 문맥에서 관심있는 특정 접합된 환 시스템은 5.6 및 6.6 접합된 환 시스템이다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에서, 환 중 하나는 헤테로사이클릭 환이고 또 다른 환은 카르보사이클릭 환일 수 있으며, 또는 두 개의 환이 헤테로사이클릭일 수 있다.
한가지 화합물의 하부류에서, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 환 중 하나는 비방향족이고 다른 것은 방향족이다. 바람직하게는, NR5R6 그룹 중 질소 원자는 비방향족 환의 일부분을 형성한다. 그런 그룹의 특정 예는 다이하이드로인돌, 다이하이드로이소인돌, 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린 그룹이다.
그런 그룹의 더 특정 예는 다이하이드로인돌, 다이하이드로이소인돌, 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린 그룹이지만, 여기서, 테트라하이드로이소퀴놀린 그룹은 그의 비방향족 환에 치환기 그룹을 가지지 않는다.
바이사이클릭 헤테로사이클릭 환은 본원에서 정의된 하나 이상의 치환기 R10 그룹에 의해 임의로 치환된다.
한가지 양태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환은 1, 2 또는 3 개의 본원에서 정의된 치환기 R10 그룹에 의해 치환된다.
또 다른 양태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환은 1 또는 2 개의 본원에서 정의된 치환기 R10 그룹에 의해 치환된다.
치환기 그룹 또는 R10 그룹은 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 구성하는 두 개 환의 한쪽 또는 양쪽에 부착될 수 있다. 한가지 양태에서, NR5R6 그룹의 질소 원자를 포함하는 환은 치환기 R10 을 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, NR5R6 그룹의 질소 원자를 포함하는 환은 치환기 R10 을 포함할 수 있지만, 상기 치환기는 카르복실산 그룹 이외의 것이다.
화합물의 하부류 중 하나에서, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노 및 Ra-Rb 그룹으로 이루어진 R10a 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개)의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서, Ra 는 결합, O, CO, C(O)O, C(O)NRc, NRcC(O), NRcC(O)O, NRc, SO, SO2, SONRc, 및 SO2NRc 로부터 선택되고; Rb 는 수소, 5 또는 6 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C1 -10 하이드로카르빌, 예를 들어, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 같은 C1 -8 하이드로카르빌[여기서, C1 -10 하이드로카르빌, 예를 들어, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 같은 C1 -8 하이드로카르빌은 하이드록시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -8 비방향족 하이드로카르빌아미노, 예를 들어, 모노- 또는 다이-C1 -4 하이드로카르빌아미노, 카르복시, 및 3 내지 7 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, C1 -8 하이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, C(O)O, C(O)NRc 또는 NRc 에 의해 임의로 대체될 수 있다]로부터 선택된다.
화합물의 본 하부류 및 하부류의 바람직한 양태 및 예에서, C1 -8 하이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, C(O)O, C(O)NRc 또는 NRc에 의해 임의로 대체될 수 있고, 에스테르 및 아미드 그룹의 방향은, 반대로 지시되지 않으면, 같은 방향일 수 있다.
상기 하부류에서, Rb 가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹일 때, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 본원에서 정의된 하나 이상의 치환기 R10 에 의해 치환될 수 있다. 예를 들어, Rb 가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹일 때, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 CO2R14 (여기서 R14 는 수소 또는 C1 -6 알킬이다), 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의 치환된 C1 -4 알킬, 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의 치환된 C1 -4 알콕시, [sol], CH2[sol], C(O)[sol], OCH2CH2[sol] 또는 OCH2CH2CH2[sol] (여기서, [sol]은 하기와 같이 정의된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
더 특정 하부류에서, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나, 또는 할로겐, OH, NH2, CH2OH, CH2NH2 , O-C1 -6-알킬, NH-C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, O-헤테로아릴, O-C3 -7 사이클로알킬, O-헤테로사이클로알킬, C(=O)C1-6 알킬, C(=O)OC1-6 알킬, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-6 알킬, C(=O)N(C1-6 알킬)2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2, NC(=O)C1-6 알킬, C6 아릴, OC6 아릴, C(=O)C6아릴, C(=O)OC6아릴, C(=O)NH2, C(=O)NHC6아릴, C(=O)N(C6 아릴)2, NH(C6 아릴), N(C6 아릴)2, NC(=O)C6 아릴, C5 -6 헤테로사이클릴, OC5 -6 헤테로사이클릴, C(=O)C5-6 헤테로사이클릴, C(=O)OC5-6 헤테로사이클릴, C(=O)NHC5-6 헤테로사이클릴, C(=O)N(C5-6 헤테로사이클릴)2, NH(C5 -6 헤테로사이클릴), N(C5 -6 헤테로사이클릴)2, NC(=O)C5-6 헤테로사이클릴, C(=O)NHC1-6 알킬, C5 -6 아릴, S(=O)C1-6 알킬, S(=O)N-C1-6 알킬 및 SO2N-C1 -6 알킬, 및 [sol], CH2[sol] 또는 OCH2CH2[sol] 그룹으로 이루어진 R10b 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개 (바람직하게는 1 또는 2 개)의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, [sol]은 하기의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112007080225413-pct00005
화합물의 또 다른 하부류에서, 바이사이클릭 환은 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3 개 (예를 들어, 1 또는 2 개, 예를 들어, 1 개)의 R10c 그룹에 의해 치환되며, 여기서, R10c 은 [sol], CH2[sol] 또는 OCH2CH2[sol] 그룹이며, 여기서 [sol]은 하기의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Figure 112007080225413-pct00006
(i) R10c 가 OCH2CH2CH2[sol] 그룹으로부터 추가로 선택되고/되거나
(ii) [sol]이 NHR11 (여기서, R11 은 COR12 또는 R12 이고, R12 는 C1 -4 알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -4 알킬이다)로부터 추가로 선택된다.
화합물의 또 다른 하부류에서, 바이사이클릭 환은 비치환되거나, 또는 할로겐, CO2R14 (여기서, R14 는 수소 또는 C1 -6 알킬이다), 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 및 [sol], CH2[sol], C(O)[sol], OCH2CH2[sol] 및 OCH2CH2CH2[sol] 그룹으로 이루어진 R10cc 그룹으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기에 의해 치환되고, 여기서, [sol]이 하기의 치환기 [여기서, X4 는 NH 또는 O이고, m 은 0 또는 1이고, n은 1, 2 또는 3이고, R11 은 수소, COR12, C(O)OR12 또는 R12 이고, R12 는 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬 또는 CH2R15 이고, R15 는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 하이드록시-C1 -6 알킬, 피페리딘, N-C1 -6 알킬피페라진, 피페라진, 모르폴린, COR13 또는 C(O)OR13 으로부터 선택되고, R13 은 C1 -6 알킬이다]로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112007080225413-pct00007
화합물의 추가적인 하부류에서, 바이사이클릭 환은 비치환되거나, 또는 [sol] 또는 CH2[sol] 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기 R10ccc 에 의해 치환되며, 여기서, [sol]이 하기의 치환기 [여기서, X4 는 NH 또는 O이고, m 은 0 또는 1이고, n은 1, 2 또는 3이고, R11 은 수소, COR12, C(O)OR12 또는 R12 이고, R12 는 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬 또는 CH2R15 이고, R15 는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 하이드록시-C1 -6 알킬, 피페리딘, N-C1 -6 알킬피페라진, 피페라진, 모르폴린, COR13 또는 C(O)OR13 으로부터 선택되고, R13 은 C1 -6 알킬이다]로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112007080225413-pct00008
화합물의 또 다른 하부류에서, R10b , R10c 또는 R10cc 는 [sol], CH2[sol], OCH2CH2[sol] 또는 OCH2CH2CH2[sol] 그룹이며, 여기서 [sol]은 1급 또는 2급 아민 그룹을 포함하고, 1급 또는 2급 아민 그룹은 유도되어 아미드, 카바메이트 또는 우레아 같은 아실 유도체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 아민 그룹은 유도되어 C1 - 4알킬옥시카르보닐아미노 그룹, 또는 벤질옥시카르보닐아미노 그룹 같은 카바메이트를 형성할 수 있다.
화합물의 하부류 중 하나에서, R5 및 R6 은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 다이하이드로이소인돌 그룹을 형성하며, 여기서 치환기는 R10, R10a, R10b, R10c 및 R10cc 그룹, 그의 하부류 및 본원에서 정의된 그의 예로부터 임의 선택된다.
NR5R6 그룹의 특정 예를 표 2에 나타내었다. 카르보닐 군으로의 부착지점을 별표로 표시하였다.
Figure 112007080225413-pct00009
Figure 112007080225413-pct00010
Figure 112007080225413-pct00011
Figure 112007080225413-pct00012
바람직한 NR5R6 그룹의 한 집합은 B8 및 B30 그룹으로 이루어지거나 이들 그룹을 포함한다.
또 다른 바람직한 NR5R6 그룹은 B8 그룹이다.
추가의 바람직한 NR5R6 그룹의 집합은 B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B55, B57, B58, B59, B60, B61 및 B62 그룹으로 이루어진다.
추가의 바람직한 NR5R6 그룹의 집합은 B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61 및 B62 그룹으로 이루어진다.
바람직한 그룹의 또 다른 집합은 B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61, B62, B71, B72, B74, B75, B76, B77, B78, B79, B80, B81, B82, B83, B85, B86, B87, B93, B94, B95, B97, B98, B99, B100 및 B101 그룹으로 이루어진다.
NR5R6 그룹의 추가적인 부분집합은 B43, B46, B48, B76, B82, B89, B91 및 B96 그룹으로 이루어진다. 부분집합에서, 더 바람직한 그룹은 B43, B46, B48, B76, B82, B89 및 B91이며, 여기서 B76, B82 및 B89이 특별히 바람직하다.
바람직한 특정 하부류
본원 발명인 신규 화합물의 하부류 중 하나는 하기 일반 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이다.
Figure 112007080225413-pct00013
R3a 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -5 하이드로카르빌 (hydrocarbyl) 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시[여기서, C1 -5 하이드로카르빌 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
R4 는 수소, -(O)n-R7 (여기서, n은 0 또는 1이고, R7 은 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹, 또는 3 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 및 모노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌-아미노로부터 선택되며, 여기서 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹 및 모노 및 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나,
R3a 및 R4 는 함께 5 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R5 및 R6 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 12 원 이하 (예를 들어, 8 내지 12 원 또는 9 내지 10 원) 바이사이클릭 그룹을 형성하며, 여기서 5 원 이하는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고,
R8 은 수소 및 불소로부터 선택된다.
본원 발명인 신규 화합물의 또 다른 하부류는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이며,
Figure 112007080225413-pct00014
상기 화학식 III에서,
R3b 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -5 하이드로카르빌 (hydrocarbyl) 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시[여기서, C1 -5 하이드로카르빌 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
R4 는 수소, -(O)n-R7 (여기서, n 은 0 또는 1이고, R7 은 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹 또는 3 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 및 모노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌-아미노로부터 선택되며, 여기서 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹 및 모노 및 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나,
R3b 및 R4 는 함께 5 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R5 및 R6 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 12 원 이하 (예를 들어, 8 내지 12 원 또는 9 내지 10 원)의 바이사이클릭 그룹을 형성하며, 이 중 5 원 이하는 산 소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고,
R8 은 수소 및 불소로부터 선택된다.
본원 발명의 신규 화합물의 추가 하부류는 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이고,
Figure 112007080225413-pct00015
상기 화학식 Ⅳ에서,
R2a 는 하이드록시 및 메톡시 (바람직하게는, 하이드록시이다)로부터 선택되며,
R3c 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -5 하이드로카르빌 (hydrocarbyl) 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시[여기서, C1 -5 하이드로카르빌 및 C1 -5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1 -2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
R4 는 수소, -(O)n-R7 그룹 (여기서, n 은 0 또는 1이고, R7 은 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹 또는 3 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다), 할로겐, 시아노, 하이드록시, 아미노, 및 모노- 또는 다이-C1 -5 하이드로카르빌-아미노로부터 선택되며, 여기서 비환식 C1 -5 하이드로카르빌 그룹 및 모노 및 다이-C1 -5 하이드로카르빌아미노 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1 -2 알킬아미노, 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나,
R3c 및 R4 는 함께 5 내지 7 원 모노사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R5 및 R6 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 12 원 이하 (예를 들어, 8 내지 12 원 또는 9 내지 10 원) 바이사이클릭 그룹을 형성하며, 이 중 5 원 이하는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고,
R8 은 수소 및 불소로부터 선택된다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물의 특정 하부류에서, NR5R6 은 10 원 이하 (예를 들어, 9 내지 10 원, 바람직하게는 9 원)의 바이사이클릭 환을 형성하며, 이 중 5 원 이하의 원은 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환은 본원에서 정의된 R10, R10a, R10b, R10c 및 R10cc 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환기, 더 전형적으로는 2 개 이하의 치환기, 예를 들어, 1개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 NR5R6 에 대한 더 특정 치환기는 하부류 R10d 의 일부를 형성하는 것들이며, 이는 하부류 R10c 의 요소 및 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 하이드록시, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 옥소, 메톡시메틸, 카르복시, 페닐, C1 -2 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸설포닐 및 피리딜으로 이루어진다. 이런 하부류에서, 한 부분집합은 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 메틸설포닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 사이클로프로필, 하이드록시에틸, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 옥소, 메톡시메틸 및 아세틸을 포함한다.
예를 들어, NR5R6 은 9 또는 10 원의 5.6 또는 6.6 접합된 바이사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이 중 1 내지 3 원은 헤테로원자이고, 바이사이클릭 환은 하나 이상의 치환기 R10 또는 R10a 또는 R10b 또는 R10c 또는 R10cc 또는 R10d 및 본원에서 정 의된 이들의 부분집합 및 예에 의해서 임의로 치환된다.
하부류 중 접합된 바이사이클릭 환의 예에서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 환 같은 비방향족 환은 벤젠 또는 피리딘 환 같은 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 환에 접합되며, 여기서 비방향족 환 내에 존재하는 질소 원자는 화학식 II, III 또는 IV의 화합물 내의 카르보닐 그룹에 결합된다.
특별히 접합된 바이사이클릭 환은 다이하이드로인돌, 다이하이드로이소인돌, 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린, 및 이들의 아자-유사체를 포함하며, 여기서 방향족 환 내의 1 또는 2 개의 탄소 원자는 질소에 의해 대체된다.
NR5R6에 의해 형성되는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 한 하부류는 R10, R10a, R10b 및 R10c 또는 R10cc 및/또는 R10d 및 본원에서 정의된 이들의 하부류 (부분집합) 및 예로부터 선택된 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개)의 임의 치환기에 의해 임의로 치환된 다이하이드로이소인돌로 이루어진다.
바람직한 화합물은 R3a 또는 R3b 또는 R3c 그룹이 수소, 할로겐 및 C1 -5 알킬로부터 선택되며, 여기서 C1 -5 알킬 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더 바람직하게, R3a 또는 R3b 또는 R3c 그룹은 수소이거나, 또는 하이드록시, 할로겐, C1 -2 알콕시 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환 된 C3 -5 알킬 그룹이다. 특별하게, R3a 또는 R3b 또는 R3c 그룹은 수소 및 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸 및 1,2-디메틸프로필 그룹으로부터 선택된다.
본원 발명 화합물의 또 다른 하부류는 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이다.
Figure 112007080225413-pct00016
상기 화학식 Ⅴ에서,
R1 은 수소 또는 하이드록시이고,
R2a 는 하이드록시 또는 메톡시이며 (R1 및 R2a 중 하나 이상은 하이드록시이다),
R3d 는 에틸 및 3 내지 6 탄소 원자를 가진 2급 및 3급 알킬 그룹으로부터 선택되며,
R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되며,
R5, R6 및 R8 은 본원에서 정의되어 있고,
R1 및 R2 가 모두 하이드록시인 경우, R3d 는 추가적으로 수소로부터 선택된다.
한 양태에서, R1 및 R2 가 모두 하이드록시인 경우, R3d 는 수소이고,
또 다른 양태에서, R3d 가 에틸, 또는 2급 또는 3급 알킬 그룹이다.
특별히 바람직한 알킬 그룹 R3d 는 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸, 및 특히 이소프로필이다.
화학식 II 내지 V의 화합물에서, 바람직한 NR5R6 그룹은 다이하이드로이소인돌 그룹이며, 이는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3 개의 R10, R10a 또는 R10b 또는 R10c 또는 R10cc 또는 R10d 그룹 및 하부류 (부분집합) 및 본원에서 정의된 그의 예에 의해 치환될 수 있다.
본원 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 부분집합은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이다.
Figure 112007080225413-pct00017
상기 화학식 Ⅵ에서,
R1 은 하이드록시 또는 수소이고,
R2a 는 하이드록시 또는 메톡시 (바람직하게는, 하이드록시)이나, R1 및 R2a 중 하나 이상은 하이드록시이고,
환 B는 2 개 이하 (바람직하게는, 0 또는 1 개)의 질소 헤테로원자 원을 포함하는 방향족 환이고,
T는 (CHR10)j 그룹이고,
Q 는 (CHR10)k 그룹이며,
여기서 j 및 k의 합이 2 또는 3인 경우, j 및 k 는 각각 0, 1, 2 또는 3이며,
n 은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3, R4a, R8 및 R10 은 본원에서 정의되어 있다.
화합물의 또 다른 바람직한 부분집합은 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이다.
Figure 112007080225413-pct00018
상기 화학식 VIa에서,
R1 은 하이드록시 또는 수소이고,
R2a 는 하이드록시 또는 메톡시 (바람직하게는, 하이드록시)이나, R1 및 R2a 중 하나 이상은 하이드록시이고,
환 B는 2 개 이하의 (바람직하게는, 0 또는 1개) 질소 헤테로원자 원을 포함하는 방향족 환이며,
T는 (CHR10b)j 그룹이고,
Q는 (CHR10b)k 그룹이며,
여기서 j 및 k의 합이 2 또는 3인 경우, j 및 k는 각각 0, 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3, R4a, R8 및 R10b 는 본원에서 정의되어 있다.
화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 중 한가지 하부류에서, R1 은 수소이다.
화학식 VI 또는 화학식 VIa의 화합물 중 또 다른 하부류에서, R1 은 하이드록시이다.
화학식 VI의 화합물에서, 바이사이클릭 그룹
Figure 112007080225413-pct00019
의 예는 하기 화학식 C1 내지 C6의 화합물을 포함한다.
Figure 112007080225413-pct00020
Figure 112007080225413-pct00021
Figure 112007080225413-pct00022
Figure 112007080225413-pct00023
Figure 112007080225413-pct00024
Figure 112007080225413-pct00025
바람직한 그룹은 C1, C5 및 C6이다.
C1 내지 C6 그룹에서, 잔기 R10 은 본원에서 정의된 R10 그룹, 또는 본원에서 정의된 R10b, R10c, R10cc 또는 R10ccc 그룹일 수 있다. 각 경우에, n은 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 더 바람직하게는 1 또는 2이며, 예를 들어, 1이다.
현재 바람직한 그룹은 C1그룹이다.
화학식 VI의 화합물에서, 화합물 중 한가지 특정 그룹은 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이다.
Figure 112007080225413-pct00026
상기 화학식 VII에서,
R1, R2a, R3 R4a, R8 및 R10b 는 본원에서 정의되어 있고,
n은 0, 1 2 또는 3 (바람직하게는, 0, 1 또는 2, 예를 들어, 0 또는 1)이며,
R1 및 R2a 중 하나 이상은 하이드록시이다.
화학식 VI 및 VII의 화합물에서, 치환기 R3 은 바람직하게는 본원에서 정의된 R3d 그룹이고/이거나 치환기 R10b 는 부존재 (n=0)하거나, 또는 R10c 및 R10d 그룹 및 하부류 (부분집합) 및 본원에서 정의된 그의 예로부터 선택된다. 바람직하게 R1 및 R2a 는 모두 하이드록시이다.
본 발명 중 화학식 VII인 화합물의 한가지 특정 그룹은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이다.
Figure 112007080225413-pct00027
상기 화학식 VIIa에서,
R3 은 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐 및 C3 -4 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고,
R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되며,
R8 은 수소 또는 불소이고,
n은 0, 1 2 또는 3이고,
R10 은 본원에서 정의되어 있다.
화학식 VIIa에서, R10 은, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 R10a 또는 R10b 또는 R10c 또는 R10cc 또는 R10d 그룹 및 본원에서 정의된 이들의 하부류 (부분집합) 및 예로부터 선택될 수 있다.
본 발명 중 화학식 VII인 화합물의 한가지 바람직한 그룹은 화학식 VIIb의 화합물, 또는 그의 염, 호변 이성체, 용매화합물 및 N-옥사이드이다.
Figure 112007080225413-pct00028
상기 화학식 VIIb에서,
R3 은 수소, 할로겐, C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐 및 C3 -4 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고,
R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되고,
R8 은 수소 또는 불소이고,
n은 0, 1 2 또는 3이고,
R10cc 는 할로겐, CO2R14 (여기서, R14 는 수소 또는 C1 -6 알킬이다), 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 하이드록시 또는 C1 -2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, 또는 [sol], CH2[sol], C(O)[sol], OCH2CH2[sol] 또는 OCH2CH2CH2[sol] 그룹으로부터 선택되고, 여기서, [sol]은 하기의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Figure 112007080225413-pct00029
상기 [sol]에서, X4 는 NH 또는 O이고, m은 0 또는 1이고, n은 1, 2 또는 3이고, R11 은 수소, COR12, C(O)OR12 또는 R12 이고, R12 는 C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬 또는 CH2R15 이고, R15 는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 하이드록시-C1 -6 알킬, 피페리딘, N-C1 -6 알킬피페라진, 피페라진, 모르폴린, COR13 또는 C(O)OR13 로부터 선택되고, R13 은 C1 -6 알킬이다.
추가적인 양태에서, 화합물은 본원에서 정의된 화학식 VI, VII 및 VIIa의 화합물의 아자- 또는 다이아자- 유사체일 수 있으며, 여기서, 5 원 환에 부착된 벤젠 환의 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소에 의해 대체된다.
예를 들어, 화학식 VIIa의 화합물 내 그룹
Figure 112007080225413-pct00030
은 하기의 치환기로 대체될 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00031
또는,
Figure 112007080225413-pct00032
또는,
Figure 112007080225413-pct00033
화학식 VI, VIa, VII, VIIa 및 VIIb의 화합물 및 본원에서 정의된 그의 하부류 각각에서, n은 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 더 바람직하게는 1 또는 2이다. 한가지 양태에서, n은 1이다.
본원의 발명의 특정 화합물은,
(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메타논,
(3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메타논,
(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(4-하이드록시-3-이소프로필-페닐)-메타논,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-메타논,
(3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일-메타논,
8-(3-3급-부틸-4-하이드록시-벤조일)-2-메틸-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-1-온,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(4-하이드록시-3-이소프로필-페닐)-메타논,
(3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-메타논,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(5-에틸-2,4-다이하이드록시-페닐)-메타논,
(5-사이클로프로필-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(5-2급-부틸-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-페닐)-메타논,
(5-클로로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
[5-(3-아미노-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(5-브로모-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메 타논,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]메타논,
(3-2급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(5-3급-부틸-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(5-클로로-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2-하이드록시-5-이소프로필-4-메톡시-페닐)-메타논,
(4,7-다이플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(3-플루오로-2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2-플루오로-4,6-다이하이드록시-3-이소프로필-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 하이드로클로라이드,
(5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-이소-인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-메톡시-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메타논,
(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(5-아미노-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-메톡시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-모르폴린-4-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르,
2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
{3-[2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시]-프로필}-카바믹산 3급-부틸 에스테르,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-이소프로필아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
N-{2-[2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시]-에틸}-2-모르폴린-4-일-아세트아미드,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-피페라진-1-일-페닐)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(1-디메틸아미노-2-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-1-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 하이드로클로라이드,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]메타논,
[5-(2-아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
4-[2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-디메틸아미노메틸-1,3다이하이드로이소인돌-2-일)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-에톡시]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논,
[5-(2-사이클로펜틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-피페리딘-1-일메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(5-클로로-2,4-다이하이드록시-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일] 메타논,
(5-클로로-6-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(5-클로로-2,4-다이하이드록시-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일] 메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논, 및 그의 염, 용매화합물, N-옥사이드 및 호변 이성체를 포함한다.
화학식 I의 화합물 중 바람직한 개별 화합물은,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-디메틸아미노메틸-1,3다이하이드로이소인돌-2-일)-메타논, 또는 그의 염, 용매화합물, N-옥사이드 및 호변 이성체이다.
개별 화합물의 특별히 바람직한 집합은,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논, 및
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논, 또는 그의 염, 용매화합물 또는 호변 이성체로 이루어진다.
의심을 피하기 위해, R1 그룹의 각 일반 및 특별한 바람직한 선택, 양태 및 예는 R2 및/또는 R3 및/또는 R4 및/또는 R4 및/또는 R5 및/또는 R6 및/또는 R10 및/또는 Q 및/또는 T 및/또는 본원에서 정의된 이들의 하부류의 일반 및 특별한 바람직한 선택, 양태 및 예와 각각 조합될 수 있으며, 모든 그런 조합이 본원에 의해 포함된다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물을 구성하는 다양한 작용 그룹 및 치환기는 화학식 I의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 통상적으로, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어, 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만, 또는 550 미만이다. 더 바람직하게는, 분자량은 525 미만 및, 예를 들어, 500 또는 그 미만이다.
염, 용매화합물, 호변 이성체, 이성질체, N- 옥사이드 , 에스테르, 프로드러그 및 동위원소
화학식 I의 화합물 및 그의 하부류에 대한 의미는 하기에 논의될 이온형태, 염, 용매화합물, 이성질체, 호변 이성체, N-옥사이드, 에스테르, 프로드러그(prodrug), 동위원소 및 그의 보호된 형태를 포함하며, 바람직하게는, 그의 염 또는 호변 이성체 또는 이성질체 또는 N-옥사이드 또는 용매화합물, 및 더 바람직하게, 그의 염 또는 호변 이성체 또는 N-옥사이드 또는 용매화합물을 포함한다.
많은 화학식 I의 화합물은 염의 형태, 예를 들어, 산 부가 염 또는, 특정한 경우 페놀레이트, 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염 같은 유기 및 무기 염기의 염으로 존재할 수 있다. 모든 그런 염이 본 발명의 범위에 속하며, 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 상기 화합물의 염 형태를 포함한다.
본원 발명의 염은 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 모 화합물로부터 문헌 (참조 : Pharmaceutical salts : Properties , Selection , and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN. 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002)에 기술된 방법 같은 전통적인 화학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그런 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물 중 적당한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조되며, 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 같은 무수 용매가 사용된다.
산 부가 염을 광범위한 무기 또는 유기산으로 제조할 수 있다. 산 부가 염 의 예는, 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지뿐만 아니라, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부타논산, (+) 캄포르산, 캄포-술폰산, (+)-(1S)-캄포-10-술폰산, 카프릭산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산, 도데실술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히프르산, 브롬화 수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 이세티온산, (+)-L-락틱산, (±)-DL-락틱산, 락토바이온산, 말레인산, 말릭산, (-)-L-말릭산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오르트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-주석산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 만든 염을 포함한다.
화합물이 음이온이거나, 또는 음이온 (예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있다)인 작용기를 가진다면, 적합한 양이온을 가지고 염을 만들 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+ 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 + 같은 알칼리 토금속, 및 Al3 + 같은 다른 양이온을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 유기 양이 온의 예는 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하며, 이에 한정되지는 않는다. 몇 가지 적합한 치환된 암모늄 이온의 예로는 라이신 및 아르기닌 같은 아미노산뿐만 아니라, 에틸아민, 디에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메그루민, 및 트로메타민으로부터 유도된 이온이 있다. 4급 암모늄 이온의 보통 예는 N(CH3)4 +이다.
화학식 I의 화합물은 아민기를 포함하며, 이들은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성한다. 그런 4급 암모늄 화합물은 화학식 I의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 약제학적으로 허용되는 염이고, 약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌 (참조 : Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts ," J.　 Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19)에 논의되어 있다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 염은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 중간체 형태로 제조될 수 있다. 그런 약제학적으로 허용되지 않는 염 형태는, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에 사용될 수 있으며, 또한 본 발명의 일부분을 형성한다.
아민기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민기를 포함하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원에서의 의미는 또한 N-옥사이드를 포함한다.
화합물이 여러 개의 아민기를 포함하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정 예는 3급 아민 또는 질소-함유 혜테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다.
N-옥사이드는 대응하는 아민을 하이드로전 퍼옥사이드 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산) 같은 산화제로 처리함으로써 형성될 수 있다(참조 : Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages). 더 특별하게, N-옥사이드는 L. W. Deady (참조 : Syn . Comm . 1977, 7, 509-514)의 방법으로 만들 수 있으며, 여기서 아민 화합물은, 예를 들어, 디클로로메탄 같은 불활성 용매 중 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응한다.
화학식 I의 화합물은 많은 다른 기하 이성질체, 및 호변 이성체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I의 화합물에 대한 의미는 그런 모든 형태를 포함한다. 명확히 하기 위해, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변 이성체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 오직 하나가 특히 기술되거나 또는 예시되었더라도, 모든 다른 형태도 화학식 I에 포함된다.
호변 이성체 형태의 예는, 예를 들어, 케토/에놀 (하기에 도시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, 및 니트로/산-니트로같은 호변 이성체 쌍에서, 예를 들어, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이 트-형태를 포함한다.
Figure 112007080225413-pct00034
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고 둘 이상의 광학이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대한 의미는 개별 광학 이성질체, 또는 혼합물 (예를 들어, 라세미체 혼합물) 또는 둘 이상의 광학 이성질체 같은, 그의 모든 광학 이성체 형태 (예를 들어, 거울상 이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
광학 이성질체는 그의 광학 활성 (즉, + 및 - 이성질체, 또는 d 및 l 이성질체)에 의해 특정 및 식별되거나, 또는 칸 (Cahn), 인골드 (Ingold) 및 프렐로그 (Prelog)의 “R 및 S” 명명법을 사용하는 절대 입체화학 용어로 특정될 수 있다(참조 : Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, and see also Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem . Int . Ed . Engl., 1966, 5, 385-415).
광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체를 사용하는 크로마토그래피)를 포함하는 많은 기술에 의해 분리될 수 있고, 그런 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다.
키랄 크로마토그래피 대신에, 광학 이성질체는 선택적 결정화(preferential crystallisation)로 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-다이-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄포술폰산 같은 키랄 산으로 부분입체이성질체 염을 생성시킨 다음, 염을 해리시켜 유리 염기의 개별 거울상 이성질체를 얻음으로써 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 2 이상의 광학 이성질체 형태로 존재할 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체 중 하나의 거울상 이성질체는 다른 거울상 이성질체 비해, 예를 들어, 생물학적 활성의 측면에서 장점을 보일 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는, 거울상 이성질체 쌍 중 오직 하나, 또는 다수 부분입체이성질체 중 오직 하나만을 치료제로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물의 최소 55% (예를 들어, 최소 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%) 는 단일 광학이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 한가지 일반적인 양태에서, 화학식 I의 화합물의 총량 중 99% 또는 그 이상 (예를 들어, 실질적으로 모두)이 단일 광학이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소로 치환된 화합물을 포함하고, 특정 원소에 대한 의미는 상기 원소에 대한 모든 동위원소를 그 범위 내로 포함한다. 예를 들어, 수소의 의미는, 그 범위로, 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소의 의미는, 그 범위로, 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O 을 포함 한다.
상기 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 화합물은 방사성 동위원소를 포함하지 않는다. 그런 화합물은 치료 용도로 바람직하다. 그러나, 또 다른 양태에서, 화합물은 하나 이상의 방사선 동위원소를 포함할 수 있다. 상기 방사선 동위원소를 포함하는 화합물은 진단에 사용될 수 있다.
카르복실산 그룹 또는 하이드록실 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물의 카르복실산 에스테르 및 아실옥시 에스테르 같은 에스테르도 또한 화학식 I에 포함된다. 에스테르의 예는 -C(=O)OR 그룹을 포함하는 화합물이며, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C1 -7 알킬 그룹, C3 -20 헤테로사이클릴 그룹, 또는 C5 -20 아릴 그룹, 바람직하게는 C1 -7 알킬 그룹이다. 에스테르 그룹의 특정 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, 및 -C(=O)OPh을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 아실옥시 [역 에스테르(reverse ester)] 그룹의 예는 -OC(=O)R로 표시되며, 여기서 R은 아실옥시 치환기이며, 예를 들어, C1 -7 알킬 그룹, C3 -20 헤테로사이클릴 그룹, 또는 C5 -20 아릴 그룹, 바람직하게는 C1 -7 알킬 그룹이다. 아실옥시 그룹의 특정 예는 -OC(=O)CH3 (아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하며, 이에 한정되지는 않는다.
한 가지 일반적 양태에서, 화학식 I 및 그의 하부-화학식, 하부류, 바람직한 예 및 실시예는 카르복실산 에스테르 및 아실옥시 에스테르 같은 에스테르를 포함 하지 않는다.
한 가지 특정 양태에서, 화학식 I 및 그의 하부-화학식, 하부류, 바람직한 예 및 실시예는 하이드록시 화합물의 에스테르를 포함하지 않으며, 여기서 R2 는 하이드록시이고, 상기 에스테르는 하이드록시 그룹 R2에서 형성된다.
또한, 화학식 I은 화합물의 모든 결정다형, 용매화합물 (예를 들어, 수화물), 화합물의 착물 (예를 들어, 사이클로덱스트린 같은 화합물과의 봉입체 착물 또는 클라트레이트, 또는 금속과의 착물), 및 화합물의 프로드러그를 포함한다. “프로드러그 (prodrug)”는, 예를 들어, 생체 내에서 생물학적으로 활성된 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 모든 화합물을 의미한다.
예를 들어, 몇 가지 프로드러그는 활성 화합물 (예를 들어, 생리학적으로 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르)의 에스테르이다. 대사과정 동안, 상기 에스테르 그룹 (-C(=O)OR)은 분할되어 활성 약제를 내놓는다. 그런 에스테르는, 예를 들어, 모 화합물 내의 카르복실산 그룹 (-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해 형성되며, 모 화합물 내에 존재하는 다른 활성 그룹은 적절하게 사전에 보호된 다음, 필요시 탈보호된다.
상기 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는 화학식 -C(=O)OR의 화합물을 포함하며, 여기서 R은 C1 - 7알킬 (예를 들어, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu),
C1 - 7아미노알킬 (예를 들어, 아미노에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(4-모르폴리노)에틸), 및
아실옥시-C1 - 7알킬
(예를 들어, 아실옥시메틸,
아실옥시에틸,
피발로일옥시메틸,
아세톡시메틸,
1-아세톡시에틸,
1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸,
1-(벤조일옥시)에틸, 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸,
1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸, 사이클로헥실-카르보닐옥시메틸,
1-사이클로헥실-카르보닐옥시에틸,
사이클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸,
1-사이클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸,
(4-테트라하이드로피란일옥시) 카르보닐옥시메틸,
1-(4-테트라하이드로피란일옥시)카르보닐옥시에틸,
(4-테트라하이드로피란일)카르보닐옥시메틸, 및
1-(4-테트라하이드로피란일)카르보닐옥시에틸).
또한, 몇 가지 프로드러그는 효소적으로 활성화되어서, 활성 화합물 또는 추 가적인 화학반응을 통해 활성 화합물 (예를 들어, ADEPT, GDEPT, LIDEPT, 등)을 내놓을 수 있는 화합물을 내놓는다. 예를 들어, 프로드러그는 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체, 또는 아미노 산 에스테르 유도체일 수 있다.
생물학적 활성
화학식 I의 화합물 및 그의 하부류는 Hsp90 억제제이며, 결과적으로 광범위한 증식 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 증식 장애의 예는 암종, 예를 들어, 방광암, 유방암, 대장암 (예를 들어, 대장 선암종 및 대장 선종 같은 대장직장 암종), 신장암, 피부암, 간암, 폐암, 예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐 암종, 식도암, 쓸개 방광암, 난소암, 췌장암 예를 들어, 외분비 췌장 암종, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 위장관계암, 예를 들어, 위장관 간질 종양, 또는 피부암, 예를 들어, 편평세포 암종, 임파직계의 조혈성 종양, 예를 들어, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 큰 B 세포 림프종), T-세포 림프종, 호지킨림프종, 비호지킨림프종, 털세포 림프종, 또는 버켓 림프종, 골수성 계열의 조혈성 종양, 예를 들어, 급성 만성 골수성 백혈병, 이메티닙 민감 및 불응 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군, 보르테조밉 민감 및 불응 다발골수종, 골수증식 질병 또는 전골수구 백혈병, 갑상샘 소포암, 중간엽 유래 종양, 예를 들어, 섬유육종 또는 횡문근육종, 중추 또는 말초신경계의 종양, 예를 들어, 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 또는 신경집종, 흑색종, 고환종, 기형암종, 뼈육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상샘 소포암, 또는 카포시육종을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
상기 암들은 Hsp90 억제에 민감한 암이고, 이런 암들은 “진단 방법”이란 제목이 있는 부분에서 제시하는 방법에 의해 결정된다.
암 중 한 그룹은 인간 유방암 (예를 들어, 1차 유방 종양, 음성 유방암, 유방의 침윤성 관상 샘암종, 비-자궁내막양 유방암), 및 세포막 세포 림프종을 포함한다. 추가로, 다른 암은 대장직장암 및 자궁내막암(endometrial cancer)이다.
암의 또 다른 부분집합은 임파직계의 조혈성 종양, 예를 들어, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 세포막 세포 림프종 및 B-세포 림프종 (예를 들어, 미만성 큰 B 세포 림프종)를 포함하고, 임의로 추가의 만성 골수성 백혈병 및 다발골수종을 포함할 수 있다.
암의 바람직한 부분집합은 ErbB2-양성 유방, 전립샘, 폐, 및 위암, 만성 골수 백혈병, 안드로겐 수용체 의존성 전립샘 암, Flt3-의존성 급성 골수 백혈병, Braf 돌연변이와 관련된 흑색종, 다발골수종, 벨케이드 (velcade) 무반응 다발골수종, 및 위장관 간질 종양 (GIST)을 포함한다.
이 중 특별히 바람직한 암은 본원에서 정의된 다발골수종 및 벨케이드 무반응 종양 유형이다.
Hsp90 억제제는 바이러스성 감염, 기생충병, 자가면역질환, 신경-퇴행 장애, 염증, 유형 I 및 II 당뇨병, 및 심장질환 같은 다른 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
Hsp90 억제제는 또한 이식 및 면역억제에서 임상이익을 가질 수 있다.
Hsp90 억제제는 또한 기존의 또는 새로운 치료제와 조합되어 사용될 때 전술 한 질환에서 임상이익을 가질 수 있다.
Hsp90 클라이언트 단백질의 활성 및 실험상 증거에 기초하여, 특히 하기 장애가 Hsp90 억제제에 의한 치료에 민감할 수 있다.
ErbB2 -양성 유방암, 전립선암, 폐암 및 위암
ErbB2 (HER-2)의 과잉 발현은 대략 유방암의 30 %에서 발생하고, 헤르셉틴에 의한 ErbB2 수용체 하향-조절은 세포를 탁솔 (Taxol)에 민감하게 한다. ErbB2 과잉 발현은 좋지 않은 예후 및 약제 저항성과 연관된다 (Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993, 50. 418).
폐암에서 EGFR 돌연변이
L858R 및 엑손 (exon) 19 삭제를 포함하는, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 키나제 도메인에서의 체세포 돌연변이는 비-소세포 폐암 (NSCLC) 내 게피티니브 (gefitinib) 및 에를로티니브 (erlotinib)에 대한 민감성의 기초가 된다. 몇 가지 경우에, 이들 티로신 키나제 억제제에 대한 획득저항은 두 번째 돌연변이에 의해 매개된다. 겔다나마이신 같은 안사마이신계 항생물질은 열충격단백질 90 (Hsp90)을 강력하게 억제하며, 적당한 입체형태적 폴딩 (conformational folding)를 위한 샤페론을 필요로 하는 발암성 키나제의 유비퀴틴-매개 퇴행을 증진시킨다. EGFR-mu황갈색(tan)t 세포주를 겔다나마이신에 노출시켜, 세포자멸사 뿐만 아니라 p-Akt (phospho-Akt) 및 사이클린 D1의 현저한 감소를 유도한다. 이들 데이터는 EGFR의 돌연변이 활성에 대한 안정성이 Hsp90에 대한 의존성과 관련 있고, Hsp90 억제가 EGFR-돌연변이 NSCLC의 치료에 대한 새로운 전략을 제공할 수 있음을 보여 준다.
만성 골수 백혈병
비정상 BCR-Abl 단백질은 염색체 전좌를 통해 만들어지고, 본질적으로 활성인 Abl 키나제 도메인이 되게 한다. 이런 전좌 발생이 CML에 대한 원인임이 밝혀져 있다. P210BcrAbl은 Hsp90에 대해 알려진 클라이언트 단백질이다. hsp90 억제제와 함께 BCR-Abl 세포주 K562로 처리해서 세포자멸사를 유도한다. Bcr-Abl 억제제 글리벡 또한 K562에 세포자멸사를 유도하지만, 글리벡 저항 K562 세포는 Hsp90 억제제에 대한 민감도를 아직 유지한다 (참조 : Gorre et. al., 2002, Blood 100. 3041-3044).
안드로겐 수용체 의존성 전립샘암
안드로겐 수용체 키나제는 Hsp90 클라이언트 단백질이다. 수술로 암을 치료할 수 없는 경우, 보통 호르몬 대체요법이 채택된다. 결과적으로 수용체의 돌연변이를 통해, 암이 호르몬 유사체에 대해 불응하게 된다. 수용체의 Hsp90 조절은 돌연변이 후에도 가능하다.
같은 것이 에스트로겐-의존성 유방암에 적용된다.
Flt3 -의존성 급성 골수 백혈병
티로신 키나제 수용체 Flt3의 내부복제로 인해 구조적 활성 및 종양발생이 발생한다. AML에 대해 보고된 모든 경우 중 20%에서 이들 내부복제가 발견되고, 이는 나쁜 징후에 대한 표시가 된다. CML 내 ABL 키나제의 활성과 매우 유사하게, 이는 암을 유발하는 단일 유전자 병변(genetic lesion)의 또 다른 예를 나타낸다. Flt3가 Hsp90 클라이언트 단백질인 경우, Hsp90 억제제가 이들 환자에게 임상이익이 됨을 예측할 수 있다 (참조 : Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10). 3645-52).
Braf 돌연변이와 관련된 흑색종
Braf는 모든 흑색종의 70%에서 돌연변이가 발생하는 세린/트레오닌 키나제에 대해 엔코드(encode)한다. 이들 중 80%는 BRAF의 키나제 활성을 상승시키는 단일 V599E 점 돌연변이를 나타낸다. 이런 돌연변이는 또한 NIH3T3 세포에서 형질이 변한다 (참조 : Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892).949-54).
다발골수종
Hsp90 억제제 17-AAG는 보르테조밉 불응 다발골수종 세포주의 증식을 강력하게 억제한다. 또한, IGF-1R 및 IL-6R의 세포 표면 수준은 17-aag 처리된 MM-1 세포에서 감소된다 (참조 : Mitsiades et. al., Blood 107.1092-1100, 2006).
IL-6에 의한 뼈 골수 간질세포의 다발골수종 세포의 자가분비 자극 및 주변분비 자극은 Hsp90 클라이언트 IKK의 하향조절을 통해서 감소된다.
벨케이드 ( Velcade ) 불응 다발골수종
본 발명의 화합물은 제 2 세포막 세포 림프종, 무통성 비-호지킨림프종, 단계 IIIB 및 IV 세기관지폐포성 암종, 비-소세포 진행 폐암, 유방, 전립샘 및 난소암 및 비-호지킨림프종을 가진 환자의 치료를 포함하는, 벨케이드 불응 종양 유형의 치료에 사용할 수 있다.
위장관 간질 종양 ( GIST )
GIST 질환, 특히 성장인자 활성 또는 과잉 발현 의존 질환 (예를 들어, c-kit), 및 Hsp90 억제제가 임상이익을 갖는 다른 장애(condition) 또는 장애(disorder)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
신경변성 장애
헌팅톤 질환 (HD)은 유효한 치료가 없는 신경변성 진행 장애이다. Hsp90의 GA 억제 및 Hsp의 결과적인 상향 조절은 신경세포 내에서 헌팅톤 단백질 응집을 예방하는 데 효과적이다 (참조 : Sittler et . al ., 2001, Human Molecular Genetics, Vol. 10, No. 12 1307-1315). HSP의 상향 조절은 다른 단백질 미스폴딩 질환, 예를 들어, CJD 및 알츠하이머 질환에 임상이익을 가질 수 있다.
류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄폐병, 및 염증성 창자병을 포함하는 염증성 질환
GA가 HSF-1의 활성 및 핵 전좌 (nuclear translocation)를 초래하는 Hsp90로부터 HSF-1를 해리시킴이 알려져 있다. 이어서, HSF-1은 HSP90 및 Hsp70를 유도하 전사인자로서 작용한다. Hsp70의 유도는 유발된 쥐 부종 모델에서 염증의 소실과 관련된다 (참조 : Ianaro et al., 2004 Human Molecular Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12 1307-1315). 추가로, GA 치료는 TNF-a 또는 PMA에 의한 IkappaB 키나제 (IKK) 활성을 억제한다. IkBa는 Nf-kB 및 Ap-1의 조절제이다 (참조 : Broemer et. al. 2004 ). Ap-1 및 Nf-kB는 염증성 사이토카인 생성의 주요 전사인자이다 (참조 : Yeo et al., 2004 Biochem Biophys Res Commun. 30, 320(3).816-24). 염증성 사이토카인 전사의 안정성은 p38 MapK 억제를 통해서도 조절된다 (참조 : Wax et. al., 2003. Rheumatism Vol. 48, No. 2, pp 541-550).
종양 혈관형성, 건선 , 류마티스 관절염, 및 당뇨망막병증을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 혈관형성 관련 질환
혈관형성 유도는 내피 세포 내 Hsp90 클라이언트 단백질 eNOS 및 Akt에 의해 조절된다 (참조 : Sun and Liao, 2004 Arterioscler Thromb Vasc Biol. 24(12).2238-44). HIF-1a (hypoxia-inducible factor) 억제는 또한 쥐 모델 내 위종양의 혈관 성장, 혈관 형성 및 혈관 성숙을 약화시킬 수 있다 (참조 : Stoeltzing et al., 2004 J Natl Cancer Inst, 96.946-956).
유형 I 및 유형 II 당뇨병
Hsp90 억제는 e-nos 뿐만 아니라 Akt 신호에 현저한 효과를 가진다. 이들은 유형 I 당뇨병 내 높은 포도당 유도된 내피 세포의 세포자멸사 (참조 : Lin et al., 2005 J Cell Biochem. 1, 94(1).194-201) 및 유형 II 당뇨병 내 고혈압의 발생의 조절에 대한 두 가지 주요 조절제이다 (참조 : Kobayashi et al., 2004 Hypertension. 44(6).956-62).
면역억제 및 이식
Hsp90 억제가 Lck, T-세포 활성에 필요한 T-세포 특이 티로신 키나제를 하향 조절함이 보여져 있다 (참조 : Yorgin et al., 2000 J Immunol. 15, 164(6).2915-23).
심장질환
허혈성 심장질환은 서양의 가장 흔한 사망원인이다. Hsp, 및 특히 라디시 콜(radicicol) 치료로 유발되는 Hsp70는 쥐의 심근세포 내 심장보호 활성을 설명하고 있다 (참조 : Griffin 등, 2004). Hsp90 억제는 샤페론 복합체로부터 HSF-1의 방출 및 이에 수반하는 Hsp 유전자 활성을 야기한다. Hsp90의 억제는 또한 HIF-1의 하향 조절을 야기하며, 이는 허혈심장질환 및 뇌졸중의 발병기전과 관련있다.
감염 질환
간염 C 바이러스 NS2/3 단백질분해효소는 Hsp90 클라이언트 단백질이고 Hsp90 활성은 바이러스 프로세싱 및 복제를 위해 필요하다 (참조 : Whitney 등, 2001. Proc Natl Acad Sci U S A. 20,98(24).13931-5).
기생충병
GA는 열대열원충의 Hsp90 오솔로그(오르토log)에 대항하는 항말라리아 활성을 보고하였다. 열원충 성장은 클로로퀸에서 발견되는 것과 유사한 IC50에서 GA에 의해 억제되었다. 또한, GA는 열대열원충의 클로로퀸 저항 균주에 대항하는데 효과가 있다 (참조 : Kamar et. al., 2003 . Malar J.15, 2(1).30).
하기 실시예에서 설명한 측정법, 예를 들어, 실시예 80에 기술된 등온열량측정기 (ITC) 실험 및 실시예 81에 기술된 항-증식 활성 측정법을 사용하여, Hsp90 억제제 같은 본 발명 화합물의 생물학상 활성을 측정하였다. ITC 측정법에서 주어진 화합물에 의해 보여지는 활성 수준은 Kd 값으로 정의될 수 있고, 바람직한 본원 발명의 화합물은 1 마이크로몰, 더 바람직하게는 0.1 마이크로몰 미만의 Kd 값을 가진다. 항-증식 활성 측정법에서, 측정에서 주어진 화합물에 의해 보여지는 활성 수준은 IC50 값으로 정의될 수 있고, 본원에서 정의된 바람직한 화합물은 1 마이크로몰, 더 바람직하게는 0.1 마이크로몰 미만의 값을 가진다.
또한, 화학식 I의 많은 화합물은 낮은 hERG 활성, 및 Hsp90 억제 활성 및 hERG 활성 사이에서 좋은 분리도를 갖음이 발견되고 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 세포 증식법에서 화합물의 IC50 값보다 30배, 또는 40배, 또는 50배 이상인 hERG에 대항하는 평균 IC50 값을 가진다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 5 μM 이상, 더 특별하게는 10 μM 이상, 및 더 바람직하게는 15 μM 이상의 hERG에 대항하는 평균 IC50 을 가진다. 본원 발명의 몇 가지 화합물은 50 μM이상의 hERG에 대항하는 평균 IC50 을 가진다.
본원 발명의 화합물은 유리한 ADME 성질 및 특별히 더 낳은 종양분포를 가진다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
본 명세서의 다른 부분처럼, 달리 표시되지 않는 한, 화학식 I을 언급할 때는 본원에서 정의된 것처럼 그의 모든 하부류와 실시예를 포함한다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10 또는 다른“R”그룹을 언급할 때, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 당해 그룹의 정의는 본 명세서의 이전이나 다음 부분에서 제시된다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 합성방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 X 또는 그의 활성화 및/또는 보호된 형태의 화합물을 아미드 결합을 형성하기 적합한 조건하에서 HNR5R6 아민과 반응시킨 후, 필요한 경우 어떠한 보호기를 제거하고, 임의로 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 변환시켜 제조할 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00035
화학식 HNR5R6의 아민은 상업적으로 구입하거나 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용해서 만들 수 있다 [참조 : 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN. 0-471-58283-2), and Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN. 0-471-31192-8)].
화학식 X의 카르복실산을 티오닐 클로라이드로 처리하거나, 촉매량의 디메틸 포름아미드의 존재하에 옥살릴 클로라이드와 반응을 시키거나, 또는 화학식 X의 카 르복실산의 칼륨 염을 옥살릴 클로라이드와 반응을 시켜서 우선 산염화물을 만듬으로써, 화학식 X의 카르복실산을 화학식 I의 아미드로 변환할 수 있다. 이 후, 산염화물을 트리에틸아민과 같은 비-간섭 염기의 존재하에 아민 HNR5R6 과 반응시킬 수 있다. 다이옥산과 같은 극성 용매하에 약 실온에서 상기 반응을 시킬수 있다.
상술한 산염화물 방법을 사용하는 대신, 화학식 X의 카르복실산을 펩티드 결합의 형성에서 통상 사용하는 아미드 커플링제의 존재하에 아민 HNR5R6 과 반응을 시켜서 화학식 I의 아미드로 변환시킬 수 있다. 커플링제의 예로는 1,3-다이사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) (참조 : Sheehan et al., J. Amer . Chem Soc . 1955, 77, 1067), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (본원에서는 EDC 또는 EDAC로 칭명되었지만, 해당 기술분야에서는 EDCI 및 WSCDI로도 알려져 있음) (참조 : Sheehan et al , J. Org . Chem ., 1961, 26, 2525), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)같은 우로늄-기반 커플링제 및 1-벤조-트리아졸릴옥시트리스-(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (참조 : Castro et al., Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)같은 포스포늄-기반 커플링제가 있다. 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) (참조 : L. A. Carpino, J. Amer . Chem . Soc ., 1993, 115, 4397) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (참조 : Konig et al., Chem . Ber ., 103, 708, 2024-2034)과의 조합에서 카르보디이미드-기반 커플링제를 유리하게 사용할 수 있다. 바람직한 커플링제는 HOAt 또는 HOBt와 조합으로 EDC (EDAC) 및 DCC를 포함한 다.
커플링 반응은 전형적으로 아세토니트릴, 다이옥산, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘 같은 비-수성, 비-양성자성 용매에서 또는 수성 용매와 함께 임의의 하나 이상의 섞일 수 있는 공용매에서 실행된다. 반응을 실온에서 실행하거나, 또는 반응물의 반응성이 약할 때 (예를 들어, 설폰아미드 그룹같은 전자 끌기 그룹을 가진 전자가 부족한 아닐린의 경우)에는 알맞게 높힌 온도에서 실행할 수 있다. 반응은 비-간섭 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 같은 3급 아민의 존재하에서 실행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 경로를 하기에서 더 자세히 기술한다.
화학식 I의 화합물에서, 2-하이드록시-5-치환 벤조산으로부터 유도된 벤조일 잔기는 반응식 1에 보여진 일련의 반응으로부터 만들 수 있다.
반응식 1에 나타낸 합성경로를 위한 출발물질은 5-클로로-2-하이드록시 벤조산이고, 이는 상업적으로 얻을 수 있다. 티오닐 클로라이드와 함께 가열해서 산염화물로 변환시킬 수 있다. 산염화물을 다양한 아민과 반응을 시키는 데 사용할 수도 있고, 또는 안정한 백색 고체로서 유리시킬 수도 있다. 다른 단순한 2-하이드록시-5-치환 벤조산이 또 다른 2-하이드록시-5-치환 벤조산을 합성하는 과정에서 사용될 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00036
반응식 1 : 5-클로로-2-하이드록시벤조산 아미드
반응식 2에 보여진 방법에 따라 화학식 I의 화합물을 또한 만들 수 있다. 반응식 2에 보여진 합성경로를 위한 출발물질은 4-에틸 아니솔이고, 이는 상업적으로 얻을 수 있다. 낮은 온도에서 리튬치환반응을 통해서 카르복실산으로 전환시킬 수 있고, 생성된 음이온을 고체 카본 다이옥사이드를 사용해서 반응종결시킬 수 있다. 카르복실산은 상술한 펩티드 결합을 형성하는데 통상 사용되는 형식의 표준 아미드 커플링제를 사용해서 다양한 아민들과 결합될 수 있다.
보론 트리브로마이드를 사용해서 (예를 들어, Synthesis 1991, 469에 기술된 방법에 의해) 메틸 에테르를 탈보화하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 반응식 2에 예시된 방법을 사용하여 다른 단순한 2-하이드록시-5-치환 벤조산을 얻을 수 있고, 이를 적절한 아민과 결합시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 중간체 산들을 아민, 아닐린 또는 아미노-헤테로사이클릭 화합물과 결합시킨 다음, 어떠한 보호그룹을 제거하는 단계는 간단하고, 많은 조합의 분자 도서관 (libraries of molecules)을 합성하는데 적합하고, 본 발명에도 유용하다. 조합 도서관의 예는 문헌 (참조 : solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies by Pierfausto Seneci. Wiley-Interscience, New York. 2000. xii + 637 pp. ISBN 0471331953))에 기술되어 있다.
Figure 112007080225413-pct00037
반응식 2
화학식 I의 화합물을 반응식 3에 기술된 방법에 따라 만들 수도 있다. 출발물질 3-3급-부틸-4-하이드록시벤조산 (X = 3급-부틸)은 상업적으로 얻을 수 있고, 아미드 커플링제 (상술한 것처럼)를 사용해서 상기 출발물질을 넓은 범위의 화학식 HNR5R6의 아민과 결합시켜 본원 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 3에 예시 된 다른 출발물질, 3-이소프로필-4-하이드록시벤조산 (X = 이소프로필)은 프리델－크래프츠 (Friedel-Crafts) 방식 반응에서 카본 테트라클로라이드 및 구리 파우더를 사용하는 문헌 과정을 변형하여 제조될 수 있고, 중간체 종은 카르복실산으로 가수분해된다 (참조 : J Chem Soc , Chem Commun 1985, 1134). 프리델－크래프츠 (Friedel Crafts) 방법을 사용해서 다른 단순한 2-하이드록시-3-치환 벤조산을 제조할 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00038
반응식 3 : 3-알킬-4-하이드록시벤조산 아미드
화학식 I의 화합물을 반응식 4에 기술된 방법에 따라 만들 수 있다. 2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조산 아미드는 반응식에 보여진 것처럼 커플링제 (상술한 것처럼)를 사용한 바이-벤질 에테르로 보호된 중간체로부터 아미드 커플링을 한 다음, 수소 가스 및 탄소 상 팔라듐을 사용한 촉매 수소첨가반응을 통해서 얻을 수 있다. 벤조산 중간체 자체는 문헌에 나타난 과정 (참조 : J. Ind . Chem . Soc., 1953, 30, 269)을 사용해서, 2,4-다이하이드록시벤조산 메틸 에스테르 (상업적으로 구입한 원료)의 프리델-크래프츠 아실화로 만들 수 있다. 전형적으로, 루이스 산 촉매 (예를 들어, 붕소 트리플루오라이드 또는 알루미늄 클로라이드)의 존재하에 페놀을 아실화제 (예를 들어, 산염화물 또는 산무수물)로 실온 또는 더 높은 온도(60 내지 120℃)에서 처리해서 프리델-크래프츠 아실화를 수행한다. 페놀 그룹의 벤질 보호, 케톤의 올레핀으로의 비티히반응 (Wittig reaction) 및 에스테르 가수분해 (비누화)는 표준조건에서 수행되며, 유기합성분야의 당업자에게 잘 알려져 있다[참조 : 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN. 0-471-58283-2), 및 Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN. 0-471-31192-8)]. 예를 들어, 비티히 반응 (Wittig reaction)은 불활성의 극성 용매 (예를 들어, 테트라하이드로푸란)에서 수행될 수 있고, 알데히드 또는 케톤을 포스포늄 염과 염기 (예를 들어, 부틸 리튬 또는 칼륨 3급-부톡사이드)의 반응에 의해 제조될 수 있는 포스포러스 일리드(phosphorus ylide) 화학종으로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해는 보통 나트륨 하이드록사이드 같은 수성 알칼리 메탈 하이드록사이드로 처리해서 수행한다. 비누화 반응은 알콜 (예를 들어, 메탄올)같은 유기 공용매를 사용해서 수행할 수 있고, 반응 혼합물은 전형적으로 비극단적인 온도 이하, 예를 들어, 약 50 내지 60℃ 이하로 가열한다.
본원에서 특별히 예시되지 않은 다른 화학식 Ⅰ의 화합물을 합성하기 위해서, 본 과정을 사용해서 다른 2,4-다이하이드록시-5-치환 벤조산을 만들 수 있음이 이해될 수 있다.
비티히 시약 MePPH3Br을 사용해서 올레핀 XXVI을 합성하는 대신, 반응식 4에서는 표준적인 그리냐드 반응 (Grignard reaction) 조건에서 케톤 (XXV)을 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜서 중간체인 하이드록시 화합물을 수득한 다음, 이를 나트륨 아세테이트 및 아세트산 같은 적합한 시약과의 반응으로 탈수소화시켜 올레핀을 수득한다.
반응식 4에 보여진 중간체인 화학식 XXVII인 화합물 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 및 화학식 XXV 및 XXVI인 그의 전구물질 화합물은 신규하고, 그것으로서 각 화합물은 본 발명의 추가적인 측면을 나타낸다.
화학식 XXVIII인 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 아미드도 또한 신규하고, 본 발명의 추가적인 측면을 또한 형성한다.
Figure 112007080225413-pct00039
반응식 4 : 2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조산 아미드
반응식 4의 화학식 XXVII인 중간체 화합물 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산은 당업자에게 잘 알려진 다양한 방법을 사용해서 만들 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXVII인 화합물은 반응식 4A에 도시된 합성 경로에 의해 만들 수 있 다.
Figure 112007080225413-pct00040
반응식 4A
반응식 4A에 보여진 것처럼, 탄산칼륨 같은 염기의 존재하에 벤질 브로마이드를 사용해서 5-브로모-2,4-다이하이드록시벤조산을 벤질화시켜 화학식 XXX의 비스-벤질옥시-브로모벤조산 벤질 에스테르를 수득한다. 이 후, 화학식 XXX의 에스테르를 팔라듐 (0) 또는 팔라듐 (II) 화합물 및 염기의 존재하에 칼륨 이소프레닐 트리플루오로붕산염와 반응을 시켜 화학식 XXXI의 이소프로페닐-비스 벤질 에스테르를 수득한다. 팔라듐 화합물은 Pd(PPh3)4 같은 팔라듐 (0) 화합물 또는 [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로신]디클로로팔라듐(II)과 같은 팔라듐 (II) 화합물일 수 있다. 염기는 n-부틸아민과 같은 유기 염기 또는 메탈 카보네이트, 예를 들어, 세슘 카보네이트같은 무기 염기일 수 있다. 칼륨 이소프레닐 트리플루오로붕산염과 의 반응은 전형적으로 환류 온도에서 장기간, 예를 들어, 15 시간 이상동안 실행된다. 리튬 하이드록사이드같은 알칼리 메탈 하이드록사이드를 사용하고, 전형적으로 비극단적인 온도로 가열하여, 화학식 XXXI의 생성된 이소프로페닐 비스-벤질옥시 에스테르를 가수분해하여 화학식 XXVII의 카르복실산을 수득한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 5에 도시된 경로에 의해 만들어질 수 있다. 4-하이드록시-3-(1',2'-디메틸-프로필)-벤조산 아미드는 알킬 치환된 산으로부터 표준 커플링제를 사용한 아미드 커플링에 의해 제조될 수 있다. 올레핀 산 자체는 반응식처럼 전구물질 에테르의 클라이센 전위 (Claisen rearrangement), 아니솔에서의 열 전위 (thermal rearrangement), 이후의 비누화에 의해 제조될 수 있고, 이 경우 하나보다 많은 올레핀 이성질체를 얻을 수 있으며, 주류 올레핀이 반응식에 표시되어 있다. 이와 같은 클라이센 반응은 문헌 (참조 : 예를 들어, J. Chem . Soc , Perkin Trans 1 1981, 897)에 잘 알려져 있다. 에테르 자체는 상업적으로 이용가능한 4-하이드록시 벤조산 에틸 에스테르를 단순히 알킬화시켜서 제조될 수 있다. 알킬화 및 비누화 반응은 다양한 조건 (참조 : 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN. 0-471-58283-2), 및 Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN. 0-471-31192-8))에서 수행할 수 있는 단순한 변형이다. 본원에서 특별히 예시하지 않은 화학식 Ｉ의 다른 실시예 의 화합물을 합성하기 위한 과정을 사용해서 다른 4-하이드록시-3-치환 벤조산을 합성할 수 있음을 이해할 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00041
반응식 5 : 4-하이드록시-3-(1',2'-디메틸-프로필)-벤조산 아미드
화학식 I의 화합물을 반응식 6에서 보여지는 방법에 따라 만들 수 있다. 상업적으로 이용가능한 2,4-다이하이드록시-5-브로모벤조산을 출발물질로서 사용한다. 단순한 보호 및 탈보호를 통해서 벤조산 전구물질 (참조 : 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN. 0-471-58283-2), and Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN. 0-471-31192-8))을 수득하며, 이는 일련의 상술한 것과 같은 아민과의 아미드 커플링 반응에 사용될 수 있다. 이들 전구물질 아미드로 스즈키 크로스 커플링 (Suzuki cross coupling) 과정을 수행하여 알킬 치환 화합물을 만들 수 있다. 다양한 범위의 스즈키 커플링 조건이 문헌에 기술되어 있고, 본원에서 사용한 조건은 문헌 (참조 : J. Am . Chem . Soc . 2003, 11148)에서 채택한 것이다. 스즈키 커플링 (Suzuki coupling) 화학은 또한 알킬-아릴 및 아릴-아릴 화합물의 합성에 광범위하게 적용될 수 있다. 스즈키 반응 (Suzuki reaction)은 전형적으로 비스(트리-t-부틸포스파인)-팔라듐 같은 팔라듐 촉매 및 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 같은 카보네이트)의 존재하에 실행된다. 예를 들어, 반응은 수성 에탄올과 같은 수성 용매시스템에서 실행되고, 반응 혼합물은 전형적으로, 예를 들어, 100℃이상의 온도로 가열된다. 본원 발명의 화합물을 제조하기 적합한 많은 보로네이트가 상업적으로 이용가능하다(예를 들어, Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia, from Combi-Blocks Inc, of San Diego, USA). 보로네이트를 상업적으로 구할 수 없으면, 예를 들어, 리뷰 기사 (참조 : N. Miyaura and A. Suzuki, Chem . Rev . 1995, 95, 2457)와 같은 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 보로네이트는 대응하는 브로모-화합물을 부틸 리튬 같은 알킬 리튬과 반응시킨 다음, 붕산염 에스테르와 반응시켜서 얻을 수 있다. 원하면, 생성된 보로네이트 에 스테르 유도체를 가수분해해서 대응하는 붕소산을 얻을 수 있다. 반응식 6에 보여진 반응 시퀀스의 최종 생성물은 벤질 보호 그룹을 제거하고 스즈키 반응 (Suzuki reaction)에서 형성된 올레핀을 알킬 치환기로 환원시키는 상술된 촉매 수소첨가에 의해 형성된다. 본원에서 특별히 예시하지 않은 다른 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 다른 2,4-다이하이드록시-5-치환 벤조산이 만들어질 수 있음을 알 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00042
반응식 6 : 2,4-다이하이드록시-5-(알킬)-벤조산 아미드
반응식 7 또는 그와 유사한 방법에 의해, 화학식 I의 화합물(여기서, NR5R6은 임의로 치환된 이소인돌린 그룹이고, 예를 들어, 화학식 VII 및 VIIa의 화합물 내에서)을 제조할 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00043
반응식 7
반응식 7에 보여 진 것처럼, 화학식 XI의 임의로 치환된 1,2-디메틸벤젠을 디벤조일 퍼옥사이드의 존재하에 N-브로모숙신이미드와 함께 가열하여 다이브로모-화합물 (XII)을 얻을 수 있다. 이 반응은 전형적으로 카본 테트라클로라이드에서 환류로 가열하여 수행한다. 이 후, 다이브로모-화합물 (XII)을 화합물 PG-NH2 와 반응시키며, 여기서 PG는 메탈 하이드라이드 (예를 들어, 나트륨 하이드라이드)같은 염기의 존재하에 토실 또는 파라-메톡시벤질 같은 보호 그룹이다. 이 후, 보호 그룹 PG를 제거하여 아민 (XIV)을 얻을 수 있다. 예를 들어, 토실 그룹은 페놀, 브롬화수소산 및 프로판산의 혼합물과 함께 가열하여 제거할 수 있으며, 반면에, 파라-메톡시벤질 그룹은 트리플루오로아세트산 및 아니솔을 사용하는 표준적인 방법으로 제거할 수 있다. 이 후, 아민 (XIV)은 상술한 화학식 X의 카르복실산과 결 합된다.
반응식 7의 반응 시퀀스의 변화로, 보호된 이소인돌린 (XIII) 또는 탈보호된 이소인돌린 화합물 (XIV)에 나타난 하나 이상의 보호 그룹 R10b 을 다른 보호 그룹 R10b로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 XIV의 그룹 R10b 은 니트로 그룹이며, 이는 챠콜(charcoal) 상 팔라듐의 존재하의 촉매 수소첨가에 의해 대응하는 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있다. 추가 예로, 화학식 XIII의 화합물에서 R10b 가 에스테르 그룹 (예를 들어, CO2Me)일 때, 이를 가수분해하여 카르복실산을 얻을 수 있으며, 이 후, 이를 모르폴린같은 아민과 반응시켜 대응하는 아미드를 얻을 수 있다. 이어서, 추가적인 작용기 상호전환을 보호기 PG 제거 전에 수행할 수 있다(예를 들 어, 수소화알루미늄리튬를 사용한 아미드의 아미노메틸 화합물로의 환원).
이소인돌린 화합물 (XIV)의 또 다른 합성방법이 반응식 8에 보여진다.
Figure 112007080225413-pct00044
반응식 8
반응식 8을 위한 출발물질은 오르토 다이에스테르 (XV)이며, 수산화칼륨같은 알칼리 메탈 하이드록사이드를 사용하여 출발물질을 가수분해하여 대응하는 다이카르복실산 (XVI)을 얻은 다음, 무수아세트산과 반응시켜 프탈산 무수물 (XVII)로 환화시킨다. 프탈산 무수물 (XVII)을 상승시킨 온도 (예를 들어, 약 210℃)에서 포름아미드와 반응시켜 대응하는 프탈이미드 (XVIII)를 얻는다. 이 후, 프탈이미드 (XVIII)를 테트라하이드로푸란 중 보레인같은 적합한 환원제를 사용하여 이소인돌린 (XIV)으로 환원시킨다.
화학식 XIX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 화학식 XX의 화합물을 반 응시켜 본원에서 정의된 화학식 VIIb의 화합물을 얻는다.
Figure 112007080225413-pct00045
Figure 112007080225413-pct00046
상기 화학식 XIX 및 XX에서, n, R3, R4a, R8 및 R10cc 는 실시예 등에서 기술된 아미드 형성 조건하에 본원에서 정의된다.
많은 화학식 XX의 화합물은 신규하고, 따라서, 본 발명의 다른 면을 형성한다. 따라서, 다른 면에서 본 발명은 화학식 XX의 화합물을 제공하나, 선행기술에 그 자체로 알려진 모든 화합물을 제외한다.
화학식 XX에서, 본 발명의 특정 중간체를 화학식 XXI으로 표시할 수 있다.
Figure 112007080225413-pct00047
상기 화학식 XXI에서, n은 0 또는 1, M은 N 또는 CHOH, R25 는 수소 또는 메틸이다 (n이 0이고 R25가 메틸일 때, M은 CHOH이다).
화학식 XXI에서 특정 중간체는 하기 화학식 XXII, XXIII 및 XXIV같은 화합물 이다.
Figure 112007080225413-pct00048
Figure 112007080225413-pct00049
Figure 112007080225413-pct00050
화학식 XXI의 중간체는 당업자에게 잘 알려진 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 만들 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXII의 중간체는 적절히 N-보호된 5-브로모이소인돌린의 리튬-할로겐 교환, 1-메틸-4-피페리돈으로 급냉 및 후속적인 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXII의 중간체는 4-BOC-피페라진 및 적절히 N- 보호된 5-브로모이소인돌린의 북크왈드 (Buchwald) 팔라듐 커플링, 후속적인 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXIV의 중간체의 제조방법 중 하나는 적절히 N-보호된 이소인돌린-5-카르복실산으로부터 바인렙 아마이드 (Weinreb amide) 형성, 알데히드로의 환원, 환원성 아민화 및 후속적인 탈보호를 하는 것이다.
일단 치환 그룹이 허용되어 만들어지면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 화합물은 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, R1 및 R2 가 모두 보호된 하이드록시 그룹 (예를 들어, 벤질옥시 그룹), 및 R3 이 브롬일 때, 트리플루오로아세테이트 염 (예를 들어, 나트륨 트리플루오로아세테이트) 및 디메틸포름아미드 같은 극성 용매 중 구리 (I) 요오다이드와의 반응으로 브롬 원자를 트리플루오로메틸으로 치환할 수 있다.
다른 방법으로, R8 이 불소인 화학식 I의 화합물을 전자친화적 불소화반응을 통해 R8 이 수소인 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로붕산염) 또는 N-플루오로-디아조니아 유사 화합물 같은 불소화제를 사용하여 전자친화적 불소화반응을 수행할 수 있다.
추가적인 방법으로, R1 및 R2 가 모두 하이드록시 그룹인 화학식 I의 화합물을 1 당량의 디메틸설페이트 같은 메틸화제와 반응시켜 R1 및 R2 중 어느 하나가 메 톡시 그룹인 화합물로 모노 (Mono) 메틸화시킬 수 있다. 메틸화 반응은 전형적으로 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 같은 알칼리 메탈 카보네이트)의 존재하에 아세토니트릴같은 극성 용매에서 실행된다. 2 개의 페놀릭 하이드록시 그룹을 가진 중간체 화합물에 대해 유사한 메틸화 반응을 실행할 수 있다.
하기에 기술되고 본원의 합성법에서 사용되는 많은 방법은 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 알킬화, 아실화, 작용기 상호전이 및 시약 및 전이수행조건의 예는 문헌 (참조 : 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN. 0-471-58283-2), 및 Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN. 0-471-31192-8))들에서 발견된다.
특정 실시예와 하기 개설된 제조방법에서, 기술된 경로를 수정하면 화학식 Ⅰ에서 청구되는 많은 추가적인 화합물의 예를 합성할 수 있다. 예를 들어, 다른 또는 추가의 치환 패턴을 가지는 대안 벤조산 출발물질이 제조될 수 있다.
상술한 많은 반응에서, 분자 내 원하지 않는 위치에서의 반응을 막기 위해 하나 이상의 그룹을 보호할 필요가 있다. 보호 그룹의 예 및 작용기를 보호 및 탈보호하는 방법은 문헌 (참조 : Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green 및 P. Wuts, 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999))에서 발견할 수 있다.
하이드록시 그룹은, 예를 들어, 에테르 (-OR), 에스테르 (-OC(=O)R), 예를 들어, t-부틸 에테르, 벤질, 벤즈하이드릴 (다이페닐메틸), 트리틸 (트리페닐메틸) 에테르, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 에테르 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH3, -OAc)로 보호될 수 있다. 하이드록시 그룹이 페놀릭 하이드록시 그룹일 때, 예를 들어, R1 및/또는 R2 가 하이드록시인 화학식 I의 화합물에서, 바람직한 보호 그룹은 벤질 그룹이다.
알데히드 또는 케톤 그룹은 각각 예를 들어, 아세탈 (R-CH(OR)2) 또는 케탈 (R2C(OR)2)로 보호될 수 있으며, 여기서, 카르보닐 그룹 (>C=O)은 예를 들어, 1급 알콜과의 반응으로 다이에테르 (>C(OR)2)로 변환될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 그룹은 산의 존재하에 과도한 양의 물을 사용한 가수분해에 의해 즉시 재생성된다. 아민 그룹은, 예를 들어, 아미드 (-NRCO-R) 또는 우레탄 (-NRCO-OR), 예를 들어, 메틸 아미드 (-NHCO-CH3), 벤질옥시 아미드 (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz), t-부톡시 아미드 (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc), 2-바이페닐-2-프로폭시 아미드 (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드 (-NH-Fmoc), 6-니트로베라 트릴옥시 아미드 (-NH-Nvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NH-Teoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NH-Troc), 알릴옥시 아미드 (-NH-Alloc), 또는 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드 (-NH-Psec)로서 보호될 수 있다. 사이클릭 아민 및 헤테로사이클릭 N-H 그룹 같은 아민을 위한 다른 보호 그룹은 톨루엔설포닐 (토실) 및 메탄설포닐 (메실) 그룹 및 파라-메톡시벤질 (PMB) 그룹 같은 벤질 그룹을 포함한다. 카르복실산 그룹은 에스테르, 예를 들어, C1 -7 알킬 에스테르 (예를 들어, 메틸 에스테르, t-부틸 에스테르), C1 -7 할로알킬 에스테르 (예를 들어, C1 -7 트리할로알킬 에스테르), 트리C1 -7 알킬실릴-C1 -7 알킬 에스테르, 또는 C5 -20 아릴-C1 -7 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르, 니트로벤질 에스테르), 또는 아미드, 예를 들어, 메틸 아미드로서 보호될 수 있다. 티올 그룹은, 예를 들어, 티오에테르 (-SR), 예를 들어, 벤질 티오에테르, 아세트아미도메틸 에테르 (-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
정제 방법
화합물은 본 기술의 당업자에게 잘 알려진 많은 방법으로 유리되고 정제될 수 있으며, 그런 방법의 예는 컬럼 크로마토그래피 (예를 들어, 플레쉬 크로마토그래피) 및 HPLC 같은 크로마토그래피 기술을 포함한다. 제조용 LC-MS는 본원에서 기술된 화합물 같은 작은 유기 물질의 정제에 사용되는 표준적이고 효과적인 방법이다. 액체 크로마토그래피 (LC) 및 질량 분석 (MS) 방법은 더 좋은 조 생성물 분리 및 MS에 의한 개선된 샘플 검출을 위해 변형될 수 있다. 제조용 기울기 LC 방 법의 최적화는 컬럼, 휘발성 용리제 및 개질제, 및 기울기를 변화시키는 것을 포함한다. 상기 방법들은 제조용 LC-MS 방법을 최적화 후, 이를 이용해서 화합물을 정제하는 기술에서 잘 알려져 있다. 상기 방법들은 문헌 (참조 : Rosentreter U, Huber U., Optimal fraction collecting in preparative LC/MS, J Comb Chem ., 2004, 6(2), 159-64 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries, J Comb Chem ., 2003, 5(3), 322-9)에 기술되어 있다.
대신에, 정상 제조용 LC에 기반한 방법이 역상 방법을 대신해서 사용될 수 있다. 이런 접근법이 작은 분자의 정제에 매우 효과적이고 용리제 (eluent)가 양이온 전기분무 질량 분석과 융화되기 때문에, 대부분의 제조용 LC-MS 시스템은 역상 LC 및 휘발성 산성 개질제를 이용한다. 화합물을 정제하기 위해 대신에 상술한 분석방법에서 개설한 다른 크로마토그래피 용액, 예를 들어, 정상 LC, 그 대신 완충처리된 이동상, 염기성 개질제 등을 채택할 수 있다.
약학 제형
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 항원보강제, 부형제 (부형제), 희석제, 충전물, 완충제, 안정제, 보존제, 윤활제, 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 물질 및 임의의 다른 치료 또는 예방제 (예를 들어, 화학요법과 관련된 몇 가지 부작용을 감소 또는 완화하는 시약)와 함께 본 발명의 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 (예를 들어, 제형)로 제공하는 것이 바람직하다. 이런 시약의 특정 예는 항구토제 및 화학요법-관련 호중성백혈구감소증의 지속 기간을 예방 또는 감소시키고 적혈구 또는 백혈구, 예를 들어, 적혈구생성소 (EPO), 과립구 대식세포-집락 자극인자 (GM-CSF), 및 과립구-집락 자극 인자 (G-CSF)의 수준 감소에 기인한 합병증을 예방하는 시약을 포함한다. 따라서, 본원 발명은 추가로 상기에서 정의된 약제학적 조성물, 및 상기 정의된 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 완충제, 항원보강제, 안정제, 또는 본원에서 기술된 다른 물질과 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한" 이란 용어는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상 (예를 들어, 인간)의 조직에 접촉시켜, 정상적인 의학적 판단범위 내에서 이득/위험 비에 따라, 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태와 관련된다. 각 담체 및 부형제 등은 제형의 다른 성분과 융화성이 있다는 의미에서 또한 "허용가능한" 것이어야 한다.
따라서, 추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적 조성물 형태에서 본원에서 정의된 그의 하부류를 제공한다.
약학 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적하한 어떤 형태도 될 수 있다. 조성물이 비경구 투여를 위한 조성물인 경우, 조성물은 정맥내, 근육내, 복강내 및 피하 투여, 또는 주사, 주입 또는 다른 전달 방법으로 표적 기관 또는 조직속으로 직접 전달되게 제형화 될 수 있다. 일 시주사, 단시간 주입 또는 긴시간 주입으로 전달할 수 있고 수동 전달을 통하거나 또는 적합한 주입펌프를 이용해서 전달할 수도 있다.
비경구 투여를 위해 채택되는 약제학적 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 공용매, 유기용매혼합물, 사이클로덱스트린 복합제, 에멀전 제형의 형성 및 안정을 위한 유화제, 리포좀 형성을 위한 리포좀 성분, 고분자겔 형성을 위한 겔화 고분자, 동결건조보호제 및 활성성분을 그 자체로 가용성 형태로 안정시키고 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장이 되게 하는 시약의 조합을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균주사용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 현탁화제 및 점도조절제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균현탁액 형태를 가질 수도 있다 (참조 : R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulation, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
이온화될 수 있는 약제 분자는 약제의 pKa가 제형 pH 값과 매우 다르다면 pH를 조정해서 원하는 농도 이하 용해도를 높일 수 있다. 정맥내 및 근육내 투여를 위해 허용되는 pH 범위는 2 내지 12이지만, 피하에 대한 pH 범위는 2.7 내지 9.0이다. 용액의 pH는 약제의 염 형태, 염산 또는 나트륨 하이드록사이드같은 강 산/염기, 또는 글리신, 구연산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 히스티딘, 인산염, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄 (TRIS), 또는 탄산염으로부터 형성된 완충용액을 포함하나 이로 제한되지 않는 완충용액에 의해 제어된다.
수성용액 및 물-가용성 유기 용매/표면활성제의 조합 (즉, 공용매)은 주사 제형에서 자주 사용된다. 주사 제형에서 사용되는 물-가용성 유기 용매 및 표면활 성제는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세린, 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP, 제조원 : Pharmasolve), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 솔루톨 (Solutol) HS 15, 크레모포 (Cremophor) EL, 크레모포 RH 60, 및 폴리소베이트 (polysorbate) 80을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 이런 제형은 항상 그런 것은 아니지만, 보통 주사 전에 희석시킨다.
프로필렌 글리콜, PEG 300, 에탄올, 크레모포 EL, 크레모포 RH 60, 및 폴리소베이트 80은 물과 완전히 섞일 수 있는 유기용매 및 상업적으로 이용가능한 주사 제형에서 사용되는 표면활성제이고 이들은 서로 조합해서 사용될 수 있다. 생성된 유기 제형은 통산 정맥 볼루스 (IV bolus) 또는 정맥 주사 (IV infusion)전에 적어도 2 배로 희석시킨다.
대신에, 사이클로덱스트린과의 복합화를 통해 물에 대한 용해도를 높일 수 있다.
리포좀은 외부 양층 지질막 및 내부 수성 코어로 이루어진 폐쇄 구형 소포이고 총 직경은 약 100 μm 미만이다. 소수성의 수준에 따라, 약제가 피막화 되거나 또는 리포좀 사이에 끼워넣어진다면 적당히 소수성인 약제는 리포좀에 의해 용해도를 높일 수 있다. 약제 분자가 양층 지질막의 통합 부분이면, 소수성 약제 또한 리포좀에 의해 가용성이 될 수 있고, 이 경우 소수성 약제는 양층 지질의 지질 부분중에 용해된다. 전형적인 리포좀 제형은 5 내지 20 mg/ml로 인지질을 포함하는 물, 등장제, pH 5 내지 8 완충제, 및 임의로 콜레스테롤을 포함한다.
제형은, 예를 들어, 봉인된 앰플 및 약병 같은 단일-투여 또는 멀티-투여 용기로 제공될 수 있으며, 사용하기 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만이 필요한 동결건조된 상태로 저장될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 산 첨가 염을 동결건조해서 약제학적 제형을 제조할 수 있다. 동결건조는 조성물을 얼리고 건조하는 것을 의미한다. 따라서 얼리고 건조하는 것 및 동결건조 (lyophilisation)는 본원에서 동의어로 사용된다. 전형적인 과정은 화합물을 가용성으로 만들고, 생성된 제형을 정화, 무균 여과하고, 동결건조에 적합한 용기 (예를 들어, 약병)에 무균상태로 옮긴다. 약병의 경우, 료 (lyo)-마개를 사용해서 마개를 막는다. 제형을 냉각시켜 얼리고 표준상태하에서 동결건조한 다음, 밀봉하에 마개를 닫아 안정 및 건조한 냉동건조에 의해 얻어진 제형을 형성한다. 조성물은 전형적으로, 예를 들어, 5% 미만, 예를 들어, 동결건조된 물질 무게의 1% 미만의 낮은 잔류 물함량을 가진다.
동결건조 제형은 다른 부형제, 예를 들어, 점도조절제, 분산제, 완충제, 항산화제, 보존제, 및 강직성 조절제를 포함할 수 있다. 전형적인 완충제는 인산염, 아세트산염, 구연산염 및 글리신을 포함한다. 항산화제의 예는 아스크로빈산, 아황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 모노티오글리세롤, 티오우레아, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록실 아니솔, 및 에틸렌디아민테트라아세트산 염을 포함한다. 보존제는 벤조산 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 파라-하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, 페놀, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 포도당 및 나트륨 클로라이드뿐 아니라 상술한 완충제는 필요하다면 강직성 조절에 사용될 수 있다.
동결건조 과정을 용이하게 하거나 및/또는 동결건조된 괴 (cake)에 용적 및/또는 기계적 강도를 제공하기 위해 동결건조 기술에서는 충전제를 일반적으로 사용한다. 충전제는 화합물 또는 그의 염과 함께 동결건조될 때, 물리적으로 안정한 동결건조된 괴 (cake), 보다 최적의 동결건조 과정 및 신속하고 완전한 재구성을 제공하는 물 가용성, 고체과립 희석제를 의미한다. 용액을 등장성이 되게 충전제를 이용할 수 있다.
물-가용성 충전제는 동결건조를 위해 전형적으로 이용되는 모든 약제학적으로 허용되는 불활성 고체 물질이 될 수 있다. 그런 충전제는, 예를 들어, 포도당, 엿당, 설탕 및 젖당 같은 당, 소르비톨 같은 다가알콜, 글리신 같은 아미노 산, 폴리비닐피롤리딘 같은 중합체, 및 덱스트란 같은 다당류를 포함한다.
충전제의 활성 화합물에 대한 중량비는 전형적으로 약 1 내지 약 5, 예를 들어, 약 1 내지 약 3, 예를 들어, 약 1 내지 2의 범위내에 있다.
대신에, 제형은 농축하고 적합한 약병에 밀봉된 용액 형태로 제공될 수 있다. 투여 형태의 멸균은 제형과정의 적당한 단계에서 여과 또는 약병과 그 내용물의 고압멸균을 통해 투여 형태를 멸균한다. 제공되는 제형은 투여 전에 추가적인 희석 또는 준비, 예를 들어, 적합한 무균 주입 팩 안으로의 희석을 필요로 한다.
임시 주사 용액 및 현탁액은 무균 파우더, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있 다.
발명의 바람직한 양태의 하나는, 약제학적 조성물이, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 정맥 투여에 적합한 형태인 경우이다.
또 다른 바람직한 양태는, 약제학적 조성물이 피하조직 (s.c.) 투여에 적합한 형태인 경우이다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 로젠지, 시럽, 용액, 파우더, 과립, 엘릭시르제 및 현탁액, 혀밑 정제, 웨이퍼 또는 패치 및 볼 패치(buccal patch)를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 알려진 기술 (참조 : 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA)에 따라 제형화될 수 있다. 따라서, 정제 조성물은 당 또는 당알콜 (예를 들어, 젖당, 설탕, 소르비톨 또는 만니톨) 같은 불활성 희석제 또는 담체, 및/또는 탄산나트륨, 칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트 같은 비-당 (non-sugar) 유도 희석제, 또는 셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 같은 그의 유도체, 및 옥수수 스타치 같은 스타치와 함께 단일 투여의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 정제는 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 (예를 들어, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 같은 팽창가능한 가교 중합체) 같은 결합제 및 과립화제, 윤활제 (예를 들어, 스테아레이트), 보존제 (예를 들어, 파라벤 (paraben)), 항산화제 (예를 들어, BHT), 완충제 (예를 들어, 인산염 또는 구연산염 완충제), 및 구연산염/바이카보네이트 혼합물 같은 발포제 같은 표준 성분을 또 한 포함할 수 있다. 이와 같은 부형제는 잘 알려져 있고 여기서 상세히 논할 필요는 없다.
캡슐 제형은 단단한 젤라틴 또는 물렁한 젤라틴 다양체일 수 있고, 고체, 준고체, 또는 액체 형태의 활성 성분을 포함할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 합성 또는 식물 유도 그의 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 투여 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)는 코팅되거나 비코팅될 수 있으며 전형적으로는, 예를 들어, 보호필름 코팅 (예를 들어, 왁스 또는 바니시 (varnish)) 또는 방출 제어 코팅 같이 코팅된다. 코팅 (예를 들어, 유드라짓 (Eudragit) ™ 유형 중합체)은 위장관계 내의 원하는 위치에 활성 성분을 방출하게 만들어질 수 있다. 따라서, 위장관계 내 일정한 pH 환경에서 퇴화되게 코팅을 선택해서, 위, 돌창자 또는 십이지장에 선택적으로 화합물을 방출하게 된다.
코팅을 대신하거나 또는 코팅에 더해서, 약제는 방출제어제를 포함하는 고체기질로 제출될 수 있으며, 예를 들어, 방출지연제는 위장관계 내 산도 또는 알칼리도를 변화시키는 조건에서 화합물을 선택적으로 방출하도록 채택될 수 있다. 대신에 기질 물질 또는 방출 지연 코팅은 침식가능한 중합체 (예를 들어, 말레산 무수물 중합체) 형태를 취할 수 있으며, 투여(dosage)가 위장관계를 통해 지나갈 때 상기 중합체는 실질적으로 계속하여 침식된다. 추가적인 대안으로, 활성 화합물은 화합물 방출을 삼투조절하는 운반시스템으로 제형화될 수 있다. 삼투방출 및 다른 지연방출 또는 지속방출 제형은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제공될 수 있 다.
약학 제형은 단일 꾸러미, 보통 수포 팩 (blister pack)에, 전체 치료과정을 포함하는 "환자 팩 (patient packs)" 으로 환자에게 제공될 수 있다.
환자 팩은 약사가 환자에게 덩어리 제공 (bulk supply)으로부터 약제를 나누어 주는 전통적인 처방에 비해, 장점을 가지고 있으며, 환자가 보통 환자처방에는 빠지지만, 환자 팩에는 포함되어 있는 꾸러미 삽입에 항상 접근할 수 있다. 꾸러미 삽입을 포함시킴으로써 환자의 의사지시에 대한 순응이 증가됨을 보여주었다.
국소 사용 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 적약 (액체 방울) 및 삽입물 [예를 들어, 눈속 삽입물 (intraocular inserts)]을 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물은 알려진 방법에 따라 제형화될수 있다.
비경구 투여 조성물은 전형적으로 무균 수성 또는 오일 용액, 또는 고운 현탁액으로 제공되거나, 또는 주사용 무균 물과 함께 즉석에서 제조할 수 있게 잘게 쪼개진 무균 파우더 형태로 제공될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 제형의 예는 페서리 및 좌약을 포함하며, 이는, 예를 들어, 활성 화합물을 포함하는 모양을 갖추게 금형으로 만들 수 있는 물질 또는 왁스 물질로부터 형성될 수 있다.
흡입 투여를 위한 조성물은 흡입 파우더 조성물 또는 액체 또는 파우더 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 파우더 흡입 장치 또는 분무제 투여 장치를 사용하는 표준적인 형태로 투여될 수 있다. 이런 장치들은 잘 알려져 있다. 흡입 투여, 분말 제형은 전형적으로 젖당 같은 불활성 고체 분말 희석제와 함께 활성 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 보통 단일 투여 형태로 제공되며, 그것에 의해 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 양의 화합물을 전형적으로 포함한다. 예를 들어, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성성분, 예를 들어, 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성성분을 포함할 수 있다. 이 범위에서, 특히 화합물의 하부 범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성성분 (더 통상적으로는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어, 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램 (예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어, 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성성분)이다.
경구 조성물에 대해, 단일 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 더 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어, 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어, 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
활성 화합물은 그의 필요가 있는 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 원하는 치료 효과 달성에 충분한 양이 투여될 수 있다.
치료방법
본원에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 하부류는 다양한 Hsp90 클라이언트 단백질 매개 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용함을 파악할 수 있다. 이런 질환 및 장애의 예는 위에서 설명하였다.
화합물은 일반적으로, 예를 들어, 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간 같은 그런 투여의 필요성이 있는 대상에게 투여된다.
화합물은 전형적으로 치료 또는 예방에 유용하고 일반적으로 비독성인 양만큼 투여된다. 그러나, 어떤 상황 (예를 들어, 생명을 위협하는 질병의 경우) 에서는, 화학식 I의 화합물을 투여하는 이득이 모든 독성 효과 또는 부작용의 손실을 능가하며, 이 경우에 독성의 정도와 연관된 양의 화합물을 투여하는 것이 바람직한 것으로 여겨질 수 있다.
화합물은 유익한 치료효과를 유지하기 위해 장기간동안 투여될 수 있거나 오직 짧은 기간동안만 투여될 수도 있다. 대신에 맥동성 및 연속성 방식으로 투여될 수 있다.
필요시 더 많은 또는 더 적은 투여가 필요할지라도, 화학식 I의 화합물의 전형적인 매일 투여 범위는 100 피코그램 내지 100 밀리그램/ 킬로그램(체중), 더 전형적으로 5 나노그램 내지 25 밀리그램/ 킬로그램(체중), 및 더 전형적으로 10 나노그램 내지 15 밀리그램/킬로그램 (예를 들어, 10 나노그램 내지 10 밀리그램, 및 더 전형적으로 1 마이크로그램/킬로그램 내지 20 밀리그램/킬로그램, 예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램/킬로그램)/킬로그램(체중)내에 있을 수 있다. 화합물은 매일 기준 또는, 예를 들어, 매 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 14, 21, 또는 28 일 기준으로 투여될 수 있다.
특정 투여일정으로, 10일 이하 동안 하루에 한 시간 동안 환자에게 화합물을 주입할 수 있고, 이런 치료는 2 내지 4 주, 특히, 3 주일에 한 번과 같은 원하는 간격으로 반복될 수 있다.
더 특별히, 5일 동안 매일 한 시간 동안 환자에게 화합물을 주입할 수 있고 이런 치료는 3주에 한 번 반복된다.
또 다른 특정 투여일정으로, 30 분 내지 1 시간에 걸쳐 환자에게 화합물을 주입한 다음, 가변의 기간 동안, 예를 들어, 1 내지 5 시간, 예를 들어, 3 시간 동안 주입을 유지한다.
추가로 특정 투여일정으로, 12 시간 내지 5 일 동안, 특히, 24 시간 내지 72 시간동안 환자에게 화합물을 연속 주입한다.
그러나, 결국 투여되는 화합물의 양 및 사용되는 조성물의 타입은 치료되는 질병의 성질 또는 생리 조건에 따를 것이고, 이는 의사의 재량이다.
본원에서 정의되는 화합물은 단독 치료제로서 투여될 수 있거나, 또는 특정 질환치료, 예를 들어, 본원에서 정의된 암 같은 종양성 질환 치료를 위한 다른 추가 화합물 중 하나와 조합치료로 투여될 수 있다.
동시에 또는 다른 시간 간격으로 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료의 예는 국소이성화효소 I 억제제, 대사억제제, 튜불린 표적화제, DNA 바인더 (binder) 및 국소이성화효소 II 억제제, 알킬화제, 단클론항체 (monoclonal Antibody), 항-호르몬, 신호전달 억제제, 프로테아솜 억제제, DNA 메틸 전이효소, 사이트카인 및 레티노이드, 염색질 표적치료 (Chromatin targeted therapy), 예를 들어, HDAC 또는 HAT 조절제, 방사선치료를 포함하나 이에 한정되 지는 않는다.
다른 요법과 결합 되는 Hsp90 억제제의 경우에, 개별적으로 변하는 투여스케줄에 따라 2 이상의 치료를 할 수 있고 다른 경로를 거쳐서 치료할 수도 있다.
화합물이 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 다른 치료제 (바람직하게는, 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1)와 조합치료로 투여될 경우, 화합물들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 화합물들은 짧은 시간간격 (예를 들어, 5 내지 10 분 동안) 또는 더 긴 시간간격 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 시간간격, 또는 필요하다면 더 긴 시간간격)으로 투여될 수 있고, 정확한 투여계획은 치료제(들)의 특성에 따른다.
본원 발명의 화합물은 또한 방사선치료, 광선역학요법, 유전자요법, 수술 및 조절된 다이어트 같은 비화학요법과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 화합요법치료제와의 조합치료 용도를 위해, 상기 화합물 및 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 다른 치료제가, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 그 이상의 치료제를 포함하는 투여형태로 함께 제형화될 수 있다. 개별 치료제는 각각 제형화될 수 있고, 키트의 형태로 함께 제공되며, 그의 사용설명서는 임의로 제공될 수 있다.
당업자는 일반지식을 통해 사용해야할 요법과 조합치료를 알 수 있다.
진단방법
화합물 투여 전에, 환자를 검색해서 환자가 겪거나 또는 겪을 수 있는 질환 또는 장애가 Hsp90에 대항하는 활성을 가진 화합물로 치료될 여지가 있는지를 결정 해야 한다.
예를 들어, 환자에게서 얻은 생물학적 샘플을 분석해서, 환자가 겪거나 또는 겪을 수 있는 암 같은 질환 또는 장애가 Hsp90 클라이언트 단백질의 돌연변이 또는 과도한 활성화 (over-activation)에 이르는 유전 비정상 또는 비정상적인 단백질 발현을 특징으로 하는지를 결정해야 한다. Hsp90 클라이언트 단백질을 활성시키는 이런 이상의 예는 Bcr-ABL 전위, Flt-3 내부복제, 및 Braf 돌연변이, 또는 ErbB2의 과도한 발현을 포함한다.
따라서, 상향 조절의 특징이 있는 표지를 감지하기 위해, 환자에게 진단시험을 할 수 있다. 진단이란 용어는 검색을 포함한다. 표지는, 예를 들어, Braf, BCR-abl, 및 Flt3 또는 다른 영향받은 클라이언트 단백질 돌연변이를 식별하기 위한 DNA 조성물의 측정을 포함하는 유전표지를 포함한다. 표지란 용어는 또한 ErbB2 같은 단백질, 단백질의 수준 또는 농도 또는 약간의 조각 또는 퇴행 산물 및 효소에 대한 효소활성을 포함하는 ErbB2 같은 단백질을 포함한다. 단백질 (예를 들어, 인 함유되든 말든) 및 전술한 단백질의 mRNA 수준을 평가하여 활성변화를 기술할 수 있다. 예를 들어, 인 함유 AKT의 수준은 HSP90 억제제에 대한 민감도의 지표가 될 수 있다.
진단시험은, 예를 들어, 종양 생검 샘플, 혈액 샘플 (세드(shed) 종양세포의 분리 및 증균), 변 생검, 가래, 염색체 분석, 흉수, 복막액, 구강 창 (buccal spear) 또는 생검 또는 오줌으로부터 선택되는 생물학적 샘플에 대해 전형적으로 행해진다.
검색과정은 전형적으로 직접 염기순서분석, 올리고핵산염 또는 단백질 마이크로어레이 (microarray) 분석, 질량 분석 또는 특정 항체를 사용하는 검출에 의한 단백질 유전정보 분석을 포함한다.
단백질의 돌연변이 및 상향 조절의 식별 및 분석방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 검색방법은 RT-PCR (reverse-transcriptase polymerase chain reaction), ISH (in-situ hybridisation) 또는 면역 블롯팅 (immunoblotting) 같은 표준적인 방법을 포함할 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
RT-PCR 검색에서, 종양 내 mRNA 수준 mRNA의 cDNA 복사 후, PCR에 의한 cDNA의 증폭에 의해 평가된다. PCR 증폭방법, 프라이머의 선택, 및 증폭을 위한 조건은 당업자에게 알려져 있다. 표준적인 방법 (참조 : 예를 들어, in Ausubel, F.M. et al., eds Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., 또는 Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols. a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego)에 의해 핵산 제조 및 PCR을 수행한다. 또한, 핵산기술과 관련된 반응 및 제조는 문헌 (참조 : Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning. A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press)에 기술되어 있다. 대신에, 상업적으로 이용가능한 킷 (참조 : 예를 들어, Roche Molecular Biochemicals) 또는 미국특허 4,666,828, 4,683,202, 4,801,531, 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, 및 6,218,529에 개시된 방법론이 사용될 수 있으며, 이는 참고로 본원에 통합되었다.
mRNA 발현 평가를 위한 ISH (in-situ hybridisation) 기술의 예로는 FISH (참조 : fluorescence in-situ hybridisation, Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152. 649 참고)가 있다.
일반적으로, ISH(In situ hybridization)는 다음의 주요 단계로 이루어진다. (1) 분석할 조직의 고정, (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이 결합을 감소시키기 위한 샘플의 사전 혼성 (prehybridization) 처리, (3) 생물학적 구조 또는 조직 내 핵산과 핵산 혼합물의 혼성 , (4) 혼성에서 결합하지 않은 핵산 절편을 제거하기 위한 사후 혼성 (post-hybridization) 세척 (5) 혼성된 핵산 절편 검출. 이런 적용에 사용되는 탐색자 (probe)는 전형적으로, 예를 들어, 방사선 동위원소 또는 형광 보고자 (reporter)로 표지 된다. 바람직한 탐색자는, 엄격한 조건에서 표적 핵산(들)과 특이 혼성 할 수 있는, 예를 들어, 약 50, 100, 또는 200 개의 뉴클레오티드 내지 약 1000 개 또는 그 이상의 뉴클레오티드 같은 충분히 긴 뉴클레오티드이다. 염색체 재배열의 세포유전 검출을 위한 상업적으로 이용가능한 FISH 탐색자가 또한 존재하며, 이는 백혈병 (leukeamia) 세포들 내에서 Flt3 및 Bcr-Abl 전위를 탐지하기 위해서 사용될 수 있다. FISH을 수행하기 위한 표준적인 방법은 문헌 (참조 : Ausubel, F.M. et al., eds Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization. Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, methods and Protocols, 2nd ed., ISBN. 1-59259-760-2, March 2004, pps. 077-088, Series. methods in Molecular Medicine)에 기술되어있다. .
유전자 발현 프로파일링 (profiling) 방법이 문헌 (참조 : DePrimo 등, BMC Cancer 2003, 3.3)에 기술되어 있다. 간단히 말해서, 프로토콜은 다음과 같다. 첫번째 가닥 cDNA 합성을 시동하기 위해, 이중가닥 cDNA를 (dT)24 올리고머를 사용해서 전체 RNA로부터 합성된 다음, 램덤 헥사머 프라이머 (random hexamer primer)를 이용하여 두번째 가닥 cDNA를 제조한다. 이중가닥 cDNA는 바이오틴으로 표지된 리보뉴클레오티드를 사용한 cRNA의 체외 전사를 위한 주형으로 사용될 수 있다. cRNA가 아피메트릭스 (소재 : Santa Clara, CA, USA)에 의해 기술된 프로토콜에 따라 화학적으로 분열된 다음, 인간 게놈 어레이 (Genome Array) 상에서 밤새 혼성되었다.
대신에, mRNA로부터 발현되는 단백질 생성물은 종양 샘플의 면역조직화학, 마이크로티터 판을 이용한 고체상 면역분석법, 웨스턴 블롯팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (electrophoresis), ELISA, 흐름세포측정 및 당해 기술분야에 알려진 특정 단백질 검출을 위한 다른 방법으로 검출될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이 (site specific) 항체의 사용을 포함한다. 당업자는 BCR-ABL 전좌를 나타내는 "필라델피아 염색체"의 검출에 대한 기술을 잘 알 것이다.
따라서, 이와 같은 모든 기술은 본원 발명의 화합물을 이용한 치료에 특별히 적합한 종양을 특정하는데 사용될 수 있다.
본 발명이 하기의 실시예로 기술되는 특정 양태를 참조하여 기술되지만, 이 에 한정되지는 않는다.
실시예에서, 하기 약자가 사용될 수 있다.
AcOH 아세트산
BOC 3급-부틸옥시카르보닐
Bn 벤질
CDI 1,1-카르보닐다이이미다졸
DMAW90 용매혼합물. DCM. MeOH, AcOH, H2O (90.18.3.2)
DMAW120 용매혼합물. DCM. MeOH, AcOH, H2O (120.18.3.2)
DMAW240 용매혼합물. DCM. MeOH, AcOH, H2O (240.20.3.2)
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭사이드
EDC 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
HOAt 1-하이드록시아자벤조트리아졸
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min. 분
P.E. 석유 에테르
r.t. 실온
SiO2 실리카
TBTU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라 플루오로 붕산염
THF 테트라하이드로푸란
27 oC, DMSO-d6 또는 MeOH-d4 (표시된 대로)중, 400.13 MHz의 작동조건에서 장비 (모델명 : Bruker AV400)를 사용하여 양성자 자기공명 스펙트럼 (1H NMR)을 기록 [달리 언급하지 않으면 다음과 같이 기술한다: 화학적 이동값 δ/ppm (양성자 수, 다중선, 여기서, s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, br=광폭)] 하였다. 잔류 양성자성 용매가 내부 기준으로서 사용되었다.
실시예에서, 하기에 설명된 시스템 및 작동 조건을 사용하는 액체 크로마토그래피 및 질량분석기를 사용해서 제조된 화합물의 특성을 기술하였다. 다른 동위원소를 가지는 원자가 존재하며 단일 질량이 인용부호로 달린 경우, 그 화합물을 위해 인용된 상기 질량은 모노아이소토픽 메스 (monoisotopic mass), 즉, 35Cl, 79Br 등이다. 하기에 기술된 것처럼 다른 시스템이 사용되었고, 이들은 매우 유사한 작 동 조건에서 작동하게 장착되고 실행된다. 작동 조건 또한 하기에 기술되어 있다.
시스템 기술.
시스템 1 (분석용 시스템).
HPLC 시스템. Waters 2795
Mass Spec 측정기. Micromass Platform LC
PDA 측정기. Waters 2996 PDA
시스템 2 (제조용 및 분석용 시스템).
HPLC 시스템. Waters Fractionlynx system
Mass Spec 측정기. Waters ZQ
PDA 측정기. Waters 2996 PDA
시스템 3 (제조용 및 분석용 시스템).
HPLC 시스템. Agilent 1100 system
Mass Spec 측정기. LC/MSD
UV 측정기. Agilent MWD
작동 조건.
산성 분석용 조건.
용리제 A. H2O (0.1% 포름산)
용리제 B. CH3CN (0.1% 포름산)
기울기. 3.5 분에 걸친 5-95% 용리액 B (15 분에 걸친 w/ 컬럼 2)
유량 속도. 0.8 ml/분
컬럼 1. Phenomenex Synergi 4m MAX-RP 80A, 2.0 x 50 mm
컬럼 2. Phenomenex Synergi 4m MAX-RP 80A, 2.0 x 150 mm
염기성 분석용 조건.
용리제 A. H2O (NH4OH를 사용해서 pH=9.2로 조절된 10mM NH4HCO3 완충제)
용리제 B. CH3CN
기울기. 3.5분에 걸친 5-95% 용리액 B
유량 속도. 0.8 ml/분
컬럼. Phenomenex Gemini 5m 2.0 x 50 mm
MS 조건 [워터스( Waters ) 시스템].
모세관 전압 (Capillary voltage). 3.6 kV (3.40 kV on ES negative)
콘 전압 (Cone voltage). 25 V
소스 온도 (Source Temperature). 120 C
탐색범위 (Scan Range). 125-800 amu
이온화 모드(Ionisation Mode). 전기분무 양극, 음극 또는 양극 및 음극
MS 조건 [ 아질런트 ( Agilent ) 시스템].
모세관 전압 (Capillary voltage). 4000 V (ES 음극에서 3500 V)
프레그멘터 (Fragmentor)/이득 (Gain). 150 / 1
건조 가스 온도 (Drying gas Temp)/유량 속도. 350 C / 13.0 Lmin-1
분무압 (Nebuliser pressure). 50 psig
탐색범위 (Scan Range). 125-800 amu
이온화 모드 (Ionisation Mode). 전기분무 양극 또는 음극
각 실시예의 출발물질은 다르게 특정되지 않으면 상업적으로 구할 수 있다.
A. 일반적인 합성방법
하기의 일반적인 합성방법에서, 언급된 부피는 반응규모에 따라 변할 수 있음은 당업자에게 분명하다.
방법 A1
아미드 커플링 (산염화물 방법)
벤젠 (또는 톨루엔) 중 카르복실산 (1 당량) 및 티오닐 클로라이드 (1.5 당량) 혼합물을 2 시간동안 환류하며 교반하였다. 과량의 아민을 상기 가열 용액에 적가한 다음 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 또는, 상기 산염화물을 증발건조에 의해 분리시킨 다음, 디클로로메탄:트리에틸아민(9:1) 혼합물 중에 재용해시키고 아민을 첨가한 후, 혼합물을 질소하의 실온에서 1 내지 18 시간동안 교반 할 수도 있다. 어느 경우나, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 2M 염산으로 연속하여 추출하였다. 유기층을 진공건조하여 감소시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄하거나 또는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킴) 또는 몇 가지 경우에 제조용 HPLC/MS에 의해 순수한 생성물을 수득하였다.
방법 A2
아미드 커플링 ( EDC , HOBt 방법)
디클로로메탄 (10 ml) 중 상기 산 (1 당량)의 교반시킨 용액을 차례대로 N-에틸-N’-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.2 당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.2 당량) 및 아민 (1.5 당량)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2M 염산 및 2M 수산화나트륨으로 차례대로 세척하고, 유기층을 분리하고 용매를 진공건조로 제거함으로써 생성물을 수득하였다. 생성물은 순수한 형태로 수득되거나 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 중 메탄올 혼합물로 알맞게 용리시킴)에 의해 정제되었다.
방법 A3
아니솔 또는 벤질 에테르 탈알킬화 ( BBr 3 방법)
0℃에서 디클로로메탄 중 아니솔 또는 벤질 에테르 (1 당량)를 교반시킨 용액에 1M의 디클로로메탄 중 붕소 트리브로마이드(탈보호되는 기당 1.5 당량) 용액 을 적가한 다음, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 유기층을 분리하고 진공건조에 의해 용매를 제거하였다. 디에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트로 분쇄하거나 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킴)에 의해 순수한 생성물을 수득하였다.
방법 A4
아미드 커플링 ( EDC , HOAt 방법)
디메틸포름아미드 (5 ml) 중 상기 산 (1 당량)의 교반시킨 용액을 N-에틸-N’-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.2 당량), 1-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸 (1.2 당량) 및 아민 (1.5 당량)으로 차례대로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 증발시키고 조 생성물을 EtOAc중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨으로 차례대로 세척한 다음, 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거하였다. 순수한 형태로 생성물을 수득하거나 또는 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 중 메탄올 혼합물롤 알맞게 용리시킴)로 생성물을 정제하였다..
방법 A5
수소화
에탄올 (5 내지 10 ml), 메탄올 (5 내지 10 ml) 또는 메탄올/DCM (3ml / 3ml) 중 보호된 유도체 (1 당량) 및 촉매 양의 탄소 (전형적으로 30 내지 50 mg) 상 10% 팔라듐의 교반시킨 용액을 실온에서 질소환경하에 2 내지 16 시간동안 교반 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 메탄올 (5 ml)로 세척한 다음, 용매를 진공건조하여 제거함으로써 생성물을 수득하였다. 몇 가지 경우에는 플레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 일반적으로 에테르로 용리하는 것이 필요하였다.
방법 A6
스즈키 ( Suzuki ) 커플링
아릴 브로마이드 (1 당량, 전형적으로 0.5 mmol), 붕소산 또는 칼륨 비닐 트리플루오로붕산염 유도체 (1.2 당량) 및 세슘 카보네이트 (3 당량)를 THF (10 ml)중에 질소하에서 용해시켰다. [1,1’-비스(다이페닐포스피노)페로신] 팔라듐(II) 디클로라이드 (0.1 당량)와 물 (1 ml)을 차례대로 첨가하였다. 검은색이 될 때 까지 혼합물을 진하게 하였다. 반응이 완결될 때까지 (8 내지 45 시간), 혼합물을 질소하에서 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 DCM으로 희석하고 황산마그네슘을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르 / 에테르 혼합물로 용리하는 플레쉬 크로마토그래피로 정제하였고, 일반적으로 높은 수율 (약 60 내지 80%)로 생성물을 수득하였다.
방법 A7
레조르시놀 모노- O -메틸화
아세토니트릴 (기질 1 mmol 당 10 ml) 중 레조르시놀 (1 당량) 및 탄산칼륨 (2.2 당량)의 교반시킨 용액에 디메틸 설페이트 (1 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획한 다음, 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거 하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용리시킴) 또는 제조용 HPLC/MS를 수행하여 순수한 생성물을 수득하였다.
방법 A8
친전자성 방향족 불소화
1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로붕산염) (1 당량)를 아세토니트릴 (기질 1 mmol 당 15 ml) 중 기질 (1 당량) 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고 진공건조하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 및 에틸 아세테이트 혼합물로 용리시킴) 또는 제조용 HPLC/MS를 수행하여 순수한 생성물을 수득하였다.
B. 카르복실산 중간체의 합성
제조 B1
4- 하이드록시 -3- 이소프로필벤조산
Figure 112007080225413-pct00051
카본 테트라클로라이드 (28 ml, 0.26 mol) 및 구리 파우더 (1.0 g)를 50% 수산화나트륨 수용액 (120 ml) 중 2-이소프로필페놀 (27.2 g, 0.2 mol)의 교반시킨 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 16 시간동안 환류시켰다.
냉각되는 대로, 농축 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2 또는 그 이하로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 농축 염산을 매우 주의 깊게 첨가하여 수성층을 pH 2 또는 그 이하로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척 및 분리하고, 진공건조하여 용매를 제거하여 4-하이드록시-3-이소프로필벤조산 (12.5 g, 35%)을 추가적인 정제 없이 밝은 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 12.36 (1H, br s), 10.13 (1H, br s), 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 3.22 (1H, m), 1.19 (6H, d). MS:[M-H]+ 179.
달리, 필요하다면 다이-벤질레이션 [메틸 5-아세틸-2,4-비스-벤질옥시벤조에이트 (BnBr, K2CO3, MeCN, 환류) 합성을 위한 제조 B5에서 약술한 조건에 따라], 유색 불순물을 제거하기 위한 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 3-5% 에틸 아세테이트로 용리시킴) 및 촉매 수소화(catalytic hydrogenation) [상술한 방법 A5 (10% Pd/C, EtOH, H2)에 따라]를 포함하는 세 가지 과정을 사용하여 조 생성 물을 정제하여 4-하이드록시-3-이소프로필벤조산을 무색 고체로서 수득할 수 있다.
제조 B2
5-에틸-2-메톡시벤조산
Figure 112007080225413-pct00052
무수 디에틸 에테르 (100 ml) 중 4-에틸아니솔 (11.7 g, 86.0 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (10 ml, 88.0 mmol)의 교반시킨 용액에 질소 분위기하에서 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5M, 38.5 ml, 100.0 mmol)을 적가한 다음, 혼합물을 16 시간동안 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 무수 디에틸 에테르 중 다량의 고체 카본 다이옥사이드 혼합물에 천천히 공급했다. 실온으로 승온시키는 대로, 2M 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물을 염기로 만들었다. 수성층을 분리하고, 농축 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2 또는 그 이하로 산성화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 분리한 다음, 용매를 진공건조하여 제거해서 5-에틸-2-메톡시벤조산을 (5.7 g, 37%) 연한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 12.50 (1H, br s), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 2.56 (2H, q), 1.17 (3H, q). MS:[M+H]+ 181.
제조 B3
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 클로로 -벤조산
Figure 112007080225413-pct00053
1-(2,4-비스-벤질옥시-5-클로로-페닐)-에타논 [참조 : WO 2004/0500087에 따라 제조됨] (1.10 g, 3.0 mmol)을 물 (10 ml) 및 다이옥산 (10 ml) 중 수산화나트륨 (1.20 g, 30.0 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 브롬 (1.44 g, 9.0 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 다이옥산을 진공건조하여 제거하고, 2M 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2 또는 그 이하로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리한 다음, 용매를 진공건조하여 제거해서 2,4-비스-벤질옥시-5-클로로-벤조산 (900 mg, 81 %)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 12.58 (1H, br s), 7.77 (1H, s), 7.55-7.30 (10H, m), 7.11 (1H, s), 5.31 (2H, s), 5.27 (2H, s). MS:[M+H]+ 369.
제조 B4
3-(1,2-디메틸-알릴)-4-하이드록시-벤조산
Figure 112007080225413-pct00054
아세토니트릴 (30 ml) 중 에틸 4-하이드록시벤조에이트 (1.66 g, 10.0 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (2.07 g, 15.0 mmol)을 3-메틸-2-부테닐 클로라이드 (1.35 ml, 12.0 mmol)로 처리하고 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물이 냉각 되는대로, 용매를 진공건조하여 제거하고 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획하였다. 유기물질을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거해서 에틸 4-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤조에이트 (2.23 g, 95%)를 연한 황색 액체로서 수득하고, 추가적인 정제없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.89 (2H, d), 7.04 (2H, d), 5.44 (1H, t), 4.62 (2H, d), 4.28 (2H, q), 1.77 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.31 (3H, t). MS:[M+H]+ 235.
에틸 4-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤조에이트 (2.23 g, 9.53 mmol)를 아니솔 (8 ml) 중에 용해시키고 혼합물을 환류하에 4 일동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하고 잔류물로 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 에틸 3-(1,2-디메틸-알릴)-4-하이드록시-벤조에이트 (600 mg, 27%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 10.32 (1H, br s), 7.67 (1H, dd), 7.62 (1H, s), 6.90 (1H, d), 4.90 (1H, s), 4.85 (1H, s), 4.25 (2H, q), 3.75 (1H, q), 1.61 (3H, s), 1.30 (3H, t), 1.26 (3H, d). MS:[M+H]+ 235.
에틸 3-(1,2-디메틸-알릴)-4-하이드록시-벤조에이트 (600 mg, 2.56 mmol)를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (10 ml) 중 수산화칼륨 (560 mg, 10.0 mmol)용액을 첨가하고 혼합물을 16 시간동안 환류하에 교반하였다. 냉각되는 대로, 메탄올을 진공건조하여 제거한 다음, 2M 염산을 첨가하여 용액을 pH 2 또는 그 이하로 산성화시켰다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 분리한 다음, 용매를 진공건조하여 제거해서 3-(1,2-디메틸-알릴)-4-하이드록시-벤조산 (270 mg, 51%)을 무색 고무 (gum)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 12.38 (1H, br s), 10.22 (1H, br s), 7.63 (2H, m), 6.88 (1H, d), 4.90 (1H, s), 4.87 (1H, s), 3.75 (1H, q), 1.60 (3H, s), 1.28 (3H, d). MS:[M-H]+ 205.
제조 B5
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 -벤조산
Figure 112007080225413-pct00055
무수아세트산 (3.06 g, 30.0 mmol)을 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (7.6 ml) 중 메틸 2,4-다이하이드록시벤조에이트 (5.04 g, 30.0 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반한 다음, 실온으로 냉각되게 하였다. 물 (80 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 생성된 황색 고체를 여과해서 제거하고 진공하에서 가능한 최대로 건조되도록 흡수시켰다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고 물로 세척하고, 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거해서 메틸 5-아세틸-2,4-다이하이드록시벤조에이트를 밝은 황색 고체 (2.62 g, 42%)로서 수득하고, 추가적인 정제없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 12.58 (1H, s), 11.22 (1H, s), 8.33 (1H, s), 6.45 (1H, s), 3.90 (3H, s), 2.62 (3H, s). MS:[M+H]+ 211.
메틸 5-아세틸-2,4-다이하이드록시벤조에이트 (2.62 g, 12.48 mmol)를 아세토니트릴 (40 ml)중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (4.93 g, 35.7 mmol)을 첨가하고 교반시킨 혼합물을 벤질 브로마이드 (5.09 g, 29.75 mmol)로 처리하고 3 시간동안 환류를 유지시켰다. 냉각되는 대로, 용매를 진공건조하여 제거하고, 물 및 디클로로메탄 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거해서 메틸 5-아세틸-2,4-비스-벤질옥시벤조에이트 (3.48 g, 71%)를 무색 고체로서 수득하고, 진공오븐 안에서 50℃로 건조하고 추가적인 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.21 (1H, s), 7.55 (4H, m), 7.43 (4H, m), 7.37 (2H, m), 7.04 (1H, s), 5.38 (4H, s), 3.79 (3H, s), 2.48 (3H, s). MS:[M+H]+ 391.
무수 테트라하이드로푸란 (20 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.96 g, 5.5 mmol)의 교반시킨 현탁액에 질소 분위기하의 0℃에서 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 3.5 ml, 5.5 mmol)을 적가처리하고, 생성된 밝은 황색 용액을 0℃에서 30 분동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (20 ml) 중 메틸 5-아세틸-2,4-비스-벤질옥시벤조에이트 (1.95 g, 5.00 mmol) 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 실온이 되게 하고 16 시간동안 교반하였다. 메탄올 (10 ml)을 첨가하고 용매를 진공건조하여 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획하고, 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거해서 갈색 고무 (gum)를 수득하고 석유 에 테르 중 7% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조에이트를 무색 고체 (700 mg, 36%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.59 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.64-7.32 (8H, m), 6.97 (1H, s), 5.28 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.09 (1H, s), 5.04 (1H, s), 3.76 (3H, s), 2.02 (3H, s). MS:[M+H]+ 389.
메틸 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조에이트 (700 mg, 1.80 mmol)를 메탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (4 ml) 중 수산화칼륨 (286 mg, 5.1 mmol) 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 냉각된 후, 진공건조하여 용매를 제거하고, 2M 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2 또는 그 이하가 되게 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (600 mg, 89%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.52 (2H, d), 7.47-7.29 (9H, m), 6.82 (1H, s), 5.20 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.06 (1H, s), 5.04 (1H, s), 2.03 (3H, s). MS:[M+H]+ 375.
제조 B6
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 브로모 -벤조산
Figure 112007080225413-pct00056
2,4-다이하이드록시-5-브로모벤조산 (5.16 g, 22.15 mmol)을 DMF (40 ml) 및 탄산칼륨 (12.2 g) 중에 용해시키고, 벤질 브로마이드 (8 ml)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 질소하의 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 물 (25 ml) 중 수산화칼륨 (2 g) 수용액을 첨가한 다음, 메탄올을 가하고 혼합물을 24 시간동안 격렬하게 교반시키면서 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 1N HCl (250ml)에 부은 후, 에테르와 DCM으로 차례대로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공건조하여 용매를 제거하였다. 생성된 고체물질을 P.E.와 Et2O (3 x 50ml)로 차례대로 세척하여 순수한 생성물 (5.2g, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (MeOH-d4) 8.06 (1H, s), 7.51-7.30 (10H, m), 6.85 (1H, s), 5.22 (2H, s), 5.20 (2H, s). MS:[M+H]+ 413.
제조 B7
( Z )-4- 벤질옥시 -3-(1- 메틸 - 프로페닐 )-벤조산의 합성
Figure 112007080225413-pct00057
메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트 [참조 : Tetrahedron , 2003, 59, 9173에 따라 제조됨] (3.47 g, 15.0 mmol)를 아세토니트릴 (50 ml)중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 (3.11 g, 22.5 mmol)을 첨가한 후, 교반시킨 혼합물을 벤질 브로마이드 (3.08 g, 18.0 mmol)로 처리하고 5 시간동안 환류를 유지하였다. 냉각되는 대로 용매를 진공건조하여 제거하고, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거한 후, 잔류물로 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메틸 4-벤질옥시-3-브로모벤조에이트 (3.6 g, 75%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.12 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.51 (2H, m), 7.43 (2H, t), 7.35 (2H, m), 5.32 (2H, s), 3.84 (3H, s).
메틸 4-벤질옥시-3-브로모벤조에이트 (1.61 g, 5.0 mmol), 세슘 카보네이트 (4.89 g, 15.0 mmol), (E)-2-부텐-2-일 붕소산 (600 mg, 6.0 mmol) 및 [1,1’-비스(다이페닐포스피노)페로세닐] 팔라듐 (II) 클로라이드 (204 mg, 0.25 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (100 ml) 중에 용해시킨 후, 물 (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 질소환경에서 16 시간동안 환류하에 교반하였다. 냉각되는 대로 용매를 진공건조하여 제거한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거한 다음, 잔류물로 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 메틸 (Z)-4-벤질옥시-3-(1-메틸-프로페닐)-벤조에이트 (600 mg, 41%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.88 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.40 (4H, m), 7.34 (1H, m), 7.23 (1H, d), 5.57 (1H, q), 5.21 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.38 (3H, d).
메틸 (Z)-4-벤질옥시-3-(1-메틸-프로페닐)-벤조에이트 (592 mg, 2.0 mmol)를 메탄올 (20 ml)중에 용해시킨 다음, 물 (7 ml) 중 수산화칼륨 (336 mg, 6.0 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 환류하에 3 시간동안 교반하였다. 냉각되는 대로 용매를 진공건조하여 제거하고, 혼합물에 2M 염산을 첨가하여 pH 2 또는 그 이하로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 분리한 후, 용매를 진공건조하여 제거해서 (Z)-4-벤질옥시-3-(1-메틸-프로페닐)-벤조산 (460 mg, 82%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.85 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.40 (4H, m), 7.34 (1H, m), 7.18 (1H, d), 5.57 (1H, q), 5.21 (2H, s), 1.96 (3H, s), 1.40 (3H, d). MS:[M+H]+ 283.
제조 B8
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-3급-부틸-벤조산의 합성
Figure 112007080225413-pct00058
1-(2,4-비스-벤질옥시-5-3급-부틸-페닐)-에타논 [참조 : WO 2004/072051에 따라 제조됨] (2.02 g, 5.2 mmol)을 1,4-다이옥산 (30 ml)중에 용해시키고, 물 (30 ml) 중 수산화나트륨 (2.08 g, 52.0 mmol) 용액을 첨가한 후, 혼합물을 교반하면서 브롬 (0.8 ml, 15.6 mmol)을 적가처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 1,4-다이옥산을 진공건조하여 제거하고, 혼합물에 2M 염산을 첨가하여 pH 2 또는 그 이하로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리한 다음, 용매를 진공건조하여 제거하고 잔류물로 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2,4-비스-벤질옥시-5-3급-부틸-벤조산 (1.6 g, 79%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 12.18 (1H, br s), 7.69 (1H, s), 7.52 (4H, t), 7.45-7.33 (6H, m), 6.93 (1H, s), 5.24 (2H, s), 5.23 (2H, s), 1.32 (9H, s).MS:[M+H]+ 391.
제조 B9
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 -벤조산의 합성(다른 합성법)
Figure 112007080225413-pct00059
단계1 . 2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 브로모 -벤조산 벤질 에스테르의 합성
Figure 112007080225413-pct00060
교반기, 온도계 및 적가 깔때기를 포함하는 플랜지(flange) 뚜껑이 장착된 10L 재킷(Jacket)달린 용기에 아세톤 (2.5 L)을 충전하고, 이어서 5-브로모-2,4-다이하이드록시벤조산 (100 g, 0.43 mol) 및 탄산칼륨 (356 g, 2.58 mol)을 충전하였다. 대기에서 교반한 혼합액에 벤질 브로마이드 (185 mL, 1.55 mol)를 약 20 ml/분의 속도로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18 시간동안 가열한 다음, 45℃가 되 게 하였다. 물 (1.5 L)을 첨가하고 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하고 합한 유기부분을 진공하에 감소시켰다. 잔류물에 Et2O (200 mL) 및 석유 에테르 (1 L)를 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과해서 모은 후, 진공건조하여 표제 화합물 (197.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 칼륨 이소프로페닐 트리플루오로붕산염의 합성
Figure 112007080225413-pct00061
-78℃의 질소환경에서 교반시킨 무수 THF (250 mL) 중 2-브로모프로펜 (20 mL, 225 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M) (100 mL, 250 mmol)을 30 분 이상의 시간을 두고 첨가하고 혼합물을 30 분동안 교반하였다. -78℃의 혼합물에 반응 혼합물의 온도가 -65℃를 초과하지 않는 비율로 트리에틸 붕산염 (58 mL, 340 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30 분동안 교반한 다음, 천천히 대기온도로 승온시키고 90 분동안 추가로 교반하였다. 불화수소칼륨 (105 g, 1.35 mol)을 혼합물에 첨가한 다음, 물 (250 mL)로 처리하였다. 혼합물을 주위환경에서 14 시간동안 교반한 다음, 건조하였다.
상기 과정을 반복하고 건조하며 얻어진 두 잔류물을 추가적인 실험을 위해 합하였다.
합한 잔류물에 아세톤 (800 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반한 다 음 여과하였다. 모아진 고체를 아세톤 (200 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공건조하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 Et2O (250 mL)로 분쇄한 후, 진공건조하여 표제 화합물 (28.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 -벤조산 벤질 에스테르의 합성
Figure 112007080225413-pct00062
THF (800 mL) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-브로모-벤조산 벤질 에스테르 (42.9 g, 85.7 mmol), 칼륨 이소프로페닐 트리플루오로붕산염 (14.0 g, 95.2 mmol) 및 세슘 카보네이트 (83.8 g, 257.1 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.0 g)를 첨가하고, 물 (150 mL)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 72 시간동안 가열한 후, 주위온도로 냉각하였다. 혼합물을 진공건조하여 THF를 제거한 다음, 물 (500 mL) 및 EtOAc (300 mL) 사이에서 분획하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 여 과하고 진공건조하여 표제 화합물 (40.9 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3A
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 -벤조산 벤질 에스테르의 다른 합성법
Figure 112007080225413-pct00063
2-프로판올/물 (2:1, 200 mL) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-브로모-벤조산 벤질 에스테르 (10.0 g, 20 mmol), 칼륨 이소프로페닐 트리플루오로붕산염 (4.0 g, 27.2 mmol) 및 n-부틸아민 (6.0 mL, 60 mmol)의 혼합물을 5 분동안 N2로 정화 (purging)하였다. 혼합물에 [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로신]디클로로팔라듐(II) (816 mg, 1.09 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 환류하에 20 시간동안 가열하였다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고 물 (400 mL)로 희석한 다음, EtOAc (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M HCl 수용액 및 염수로 세척, 건조 (MgSO4)하고, 셀라이트(Celite) 플러그(plug)를 통해 여과하고, 여과액을 진공건조하여 표제 화합물 (11.1 g)을 갈색 고무 (gum)로서 수득하였다.
단계 4. 2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 -벤조산의 합성
Figure 112007080225413-pct00064
THF-MeOH-물 (3:1:1, 총부피 300 mL) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 벤질 에스테르 (40.8 g, 87.9 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드 (8.42 g, 352 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간동안 가열한 다음, 주위온도로 냉각되게 하고 물 (300 mL)로 희석하였다. 농축 HCl (약 30 mL)을 사용하여 혼합물의 pH가 약 1이 되게 하고, EtOAc (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 여과하고 진공건조하였다. 고체 잔류물을 P.E-MeOH (9:1, 총부피 300 mL)중에 넣고, 슬러리를 주위환경에서 1 시간동안 교반하고, 여과하여 고체를 수득하였다. 고체를 진공건조하여 화합물 (26.8 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 12.30 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 8H), 6.94 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 5.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H).
제조 B10
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필-벤조산의 합성
단계 1
1-(2-4- 비스 - 벤질옥시 - 페닐 )- 에타논의 제조
Figure 112007080225413-pct00065
물질 투입:
일련번호 항목 양 (Quantity) Eq.
1. 1,3 다이하이드록시 아세토페논 50 g 1
2. 벤질 브로마이드 97 ml 3
3. 아세토니트릴 750 ml 15 배
4. 탄산칼륨 115 g 3
1,3 다이하이드록시 아세토페논 (50 g)을 환류 응축기 및 가드 관(guard tube)이 장착된 2 L 1-구 RB 플라스크에 넣었다. 아세토니트릴 (750 ml), 탄산칼륨 (115 g) 및 벤질 브로마이드 (97 ml)를 첨가하고 혼합물을 환류 (90℃)하에 16 시간동안 가열하였다. 반응이 완결되는 대로, 아세토니트릴을 감압하에서 제거하 였다. 물 (200 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거 해서 잔류물을 얻은 후, n-헥산 (600 ml)으로 세척하여 생성물을 수득하였다.
수득한 생성물의 양: 105.1 g
수율. 96.24%
성질. 고체
색. 갈색
단계 2
2-4- 비스 - 벤질옥시 -1- 이소프로페닐벤젠의 제조
Figure 112007080225413-pct00066
물질 투입:
일련번호 항목 양 Eq.
1. 단계 1의 화합물 20 g 1
2. n-BuLi (1.6 M) 92.6 ml 2.3
3. 메틸-트리페닐포스포늄 요오다이드 53.4 g 2.2
4. THF 200 ml 10 배
메틸-트리페닐포스포늄 요오다이드 (53.4 g) 및 THF (100 ml)를 첨가 깔때기 (addition funnel) 및 질소 분위기를 위한 입구를 장착한 1l 3-구 RB 플라스크 안 에 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. n-BuLi (92.6 ml)을 0℃에서 15 분 이상동안 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분동안 교반한 후, 실온에서 30 분동안 추가로 교반하였다. THF (100 ml) 중 1-(2-4-비스-벤질옥시-페닐)-에타논 (20 g)을 반응 혼합물에 0℃에서 10 분 이상 동안 적가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (10% EtOAc/n-헥산, 생성물 Rf~0.9)로 모니터하였다. 반응 완결 후에, 메탄올 (약 100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. n-헥산 (1L)을 잔류물에 첨가하고, 잔류물을 30 분동안 환류 (75℃)하였다. 여과하기 전에, 혼합물을 셀라이트(Celite) 층(bed)에 통과시키고 상기 층을 n-헥산 (500 ml)으로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거해서 잔류물을 수득하고, 추가로 잔류물로 컬럼 크로마토그래 피 (SiO2 2% EtOAc/n-헥산)를 수행하여 정제하였다.
수득한 생성물의 양: 12.5 g
수율. 63.13 %
성질. 액체.
색. 무색
단계 3
4-이소프로필-벤젠-1,3-다이올
Figure 112007080225413-pct00067
물질 투입:
일련번호 항목 양 Eq.
1. 2-4-비스-벤질옥시-1-이소프로페닐벤젠 12.5 g 1
2. 에탄올 125 ml 10 배
3. 20% 팔라듐 하이드록사이드 2 g
500 ml 수소화 플라스크 안의 에탄올 (125 ml) 중 2-4-비스-벤질옥시-1-이소프로페닐벤젠 (12.5 g) 혼합물에 20% 팔라듐 하이드록사이드 (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 36 시간동안 80 psi에서 수소화시켰다. 반응의 진행을 TLC (10% EtOAc/n-헥산, 생성물 Rf~0.1)로 모니터하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 층을 통해 여과시킨 후, 층을 에탄올 (300 ml)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
수득한 생성물의 양: 5.8 g (조 생성물)
성질. 고체.
색. 무색.
단계 4
1-(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )- 에타논
Figure 112007080225413-pct00068
물질 투입:
일련번호 항목 양 (Quantity) Eq.
1. 4-이소프로필-벤젠-1,3-다이올 5.8 g 1
2. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 28.7 ml 6
3. 아세트산 4.55 ml 2
4-이소프로필-벤젠-1,3-다이올 (5.8 g) 및 붕소 트리플루오라이드 에테레이 트 (28.7 ml)를 환류 응축기 및 질소 분위기를 위한 입구를 장착한 250 ml 1-구 RB 플라스크에 넣고, 실온에서 10 분동안 교반하였다. 아세트산 (4.55 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 90℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 완결 후에, 10% 나트륨 아세테이트 (300 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml)로 추출하고 포화 중탄산나트륨 (100 ml)으로 세척한 다음, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하였다. 반응을 TLC (10% EtOAc/n-헥산, 생성물 Rf~0.5)로 모니터하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 추가로 잔류물로 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10% EtOAc/n-헥산) 를 수행하여 정제하였다.
수득된 생성물의 양: 3.2 g
수율. 43.24 %
성질. 고체.
색. 무색
단계 5
1-(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐 )- 에타논
Figure 112007080225413-pct00069
물질 투입:
일련번호 항목 양 Eq.
1. 1-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-에타논 3.2 g 1
2. 벤질 브로마이드 5.89 ml 3
3. 탄산칼륨 6.82 g 3
4. 아세토니트릴 60 ml 20 배
환류 응축기 및 가드 관 (guard tube)을 장착한 250 ml 1-구 RB 플라스크 안의 1-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-에타논 (3.2 g), 아세토니트릴 (60 ml) 및 탄산칼륨 (10.6 g)의 혼합물에 벤질 브로마이드 (9.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 환류(90℃)시켰다. 반응의 진행을 TLC (10% EtOAc/n-헥산, 생성물 Rf~0.5)로 모니터하였다. 반응 완결 후, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 물 (100 ml)을 얻은 잔류물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 잔류물에 n-헥산 (150 ml)을 첨가하여 생성물을 수 득하였다.
수득한 생성물의 양: 5.1 g
수율. 83.6 %
성질. 고체.
색. 무색
단계 6
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조산
Figure 112007080225413-pct00070
물질 투입:
일련번호 항목 양
1. 1-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-에타논 7 g
2. 나트륨 하이포브로마이드 물 100 ml 중 13 g
3. 다이옥산 100 ml
공정:
가드 관(guard tube)을 장착한 500 ml 1-구 RB 플라스크 안의 다이옥산 (100 ml) 중 1-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-에타논 (7 g) 혼합물을 10℃로 냉각시키고 나트륨 하이포브로마이드 [물 (100 ml) 중 13 g]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (30% EtOAc/n-헥산, 생성물 Rf~0.5)로 모니터하였다. 반응 완결 후, 아황산나트륨 (7 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 후, 반응 혼합물을 HCl (약 10 ml)을 사용하여 pH 약 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고 물 (25 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 얻고, 잔류물로 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10% EtOAc/n-헥산)를 수 행하여 추가로 정제하였다.
수득한 생성물의 양: 3.4 g
수율. 48.3 %
성질. 고체.
색. 무색.
C. 이소인돌린 중간체의 합성
제조 C1
4,7- 다이플루오로이소인돌린의 합성
Figure 112007080225413-pct00071
카본 테트라클로라이드 (50 ml) 중 1,4-다이플루오로-2,3-디메틸벤젠 (4.26 g, 30.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (10.68 g, 60.0 mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드 (물 중 75 중량 %, 120 mg)의 혼합물을 환류하에 16 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 혼합물을 여과하고, 고체를 카본 테트라클로라이드 (10 ml)로 세척한 다음, 유기 추출물을 합하고 용매를 진공건조하여 2,3-비스-브로모메틸- 1,4-다이플루오로벤젠 (9.0 g, 100%)을 연한 황색 액체로서 수득하고 이를 그대로 고체화시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.36 (2H, dd), 4.78 (4H, s).
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 4-톨루엔 설폰아미드 (2.44 g, 14.28 mmol) 용액을 격렬하게 교반시킨 무수 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중 나트륨 하이드라이드 (1.2 g, 미네랄 오일 중 60 중량 %, 30.0 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안, 110℃에서 1 시간동안 교반한 다음, 60℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중 2,3-비스-브로모메틸-1,4-다이플루오로벤젠 (4.28 g, 14.28 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간동안 교반한 다음, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거한 다음, 잔류물을 디클로로메탄 및 1M 염산 사이에서 분획하였다. 유기층을 분리하고, 5% 탄산칼륨 수용액으로 세척한 다음, 유기층을 분리하고 용매를 진공건조하여 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척, 여과하고 고체를 건조하여 4,7-다이플루오로-2-(톨루엔-4-설포닐)이소인돌린 (2.46 g, 56%)을 연한 황갈색(tan) 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.82 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.15 (2H, dd), 4.66 (4H, s), 2.36 (3H, s). MS:[M+H]+ 310.
물 (20 ml) 및 프로피온산 (4 ml) 중 4,7-다이플루오로-2-(톨루엔-4-설포닐)이소인돌린 (2.36 g, 7.64 mmol), 페놀 (2.36 g, 25.11 mmol) 및 48% 하이드로전 브로마이드의 혼합물을 6 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대 로, 물 (50 ml)을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 수성층에 2M 수산화나트륨을 첨가하여 염기화시키고 디에틸 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공건조하여 4,7-다이플루오로이소인돌린 (586 mg, 50%)을 갈색 오일로서 수득하고, 그대로 고체화시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.06 (2H, dd), 4.12 (4H, s). MS:[M+H]+ 156.
제조 C2
5- 하이드록시이소인돌린 하이드로브로마이드의 합성
Figure 112007080225413-pct00072
메탄올 (100 ml) 중 디메틸 4-메톡시프탈레이트 (36.75 g, 0.16 mol) 용액을 물 (50 ml) 중 수산화칼륨 (28.0 g, 0.5 mol) 용액으로 처리하고, 혼합물을 4 시간동안 환류하며 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 메탄올을 진공건조하여 제거하고 혼합물에 5M 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2 또는 그 이하로 산성화시켰다. 고체 물질을 여과하고, 물로 세척한 다음, 감압하에 밤새 건조하여 4-메톡시프탈산 (31.8 g, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 12.90 (2H, br s), 7.74 (1H, d), 7.12-7.05 (2H, m), 3.84 (3H, s). MS:[M+H]+ 197.
무수아세트산 (40 ml)을 무수 테트라하이드로푸란 (150 ml) 중 4-메톡시프탈산 (30.8 g, 0.16 mol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 4 시간동안 환류하여 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 용매를 진공건조하여 제거해서 4-메톡시프탈산 무수물 (27.8 g, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.02 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 3.97 (3H, s). MS:[M+H]+ 179.
4-메톡시프탈산 무수물 (27.8 g, 0.16 mol) 및 포름아미드 (175 ml)의 혼합물을 210℃에서 5 시간동안 교반하고 밤새 실온으로 냉각되게 하였다. 고체 물질을 여과하고, 물 (100 ml), 50% 아세톤 수용액 (50 ml) 및 디에틸 에테르 (200 ml)로 차례대로 세척하고 감압하에 건조하여 4-메톡시프탈이미드 (21.3 g, 77%)를 연한 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 11.15 (1H, br s), 7.74 (1H, d), 7.33-7.28 (2H, m), 3.92 (3H, s).
0℃에서 교반시킨 무수 테트라하이드로푸란 (425 ml) 중 4-메톡시프탈이미드 (21.3 g, 0.12 mol) 용액을 테트라하이드로푸란 중 보레인 (1M, 340 ml, 0.34 mol) 용액으로 적가처리하고 생성된 혼합물을 16 시간동안 환류하며 교반하였다. 혼합 물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (150 ml)을 적가하고 5M 염산 (150 ml)으로 처리한 다음, 혼합물을 환류하에 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 유기 용매를 진공건조하여 제거하고, 혼합물을 물 (750 ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 750 ml)으로 추출하였다. 수성층에 5M 수산화나트륨을 첨가하여 pH 12 또는 그 이상으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (3 x 750 ml)으로 추출하고 합한 추출물을 진공건조하여 5-메톡시이소인돌린 (8.34 g, 47%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.13 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 4.05 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.73 (3H, s). MS:[M+H]+ 150.
48% 수성 브롬화수소산 (100 ml) 중 5-메톡시이소인돌린 (8.34 g, 55.97 mmol)을 16 시간동안 환류하며 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 용매를 진공건조하여 5-하이드록시이소인돌린 하이드로브로마이드 (11.32 g, 93%)를 황갈색(tan) 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.63 (1H, br s), 9.32 (2H, br s), 7.18 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.76 (1H, dd), 4.42 (2H, t), 4.38 (2H, t). MS:[M+H]+ 136.
제조 C3
5- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌의 합성
Figure 112007080225413-pct00073
3,4-디메틸클로로벤젠 (10 g, 71.1 mmol), N-브로모숙신이미드 (25 g, 142.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.147 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 80 ml의 카본 테트라클로라이드 중에서 18 시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 다음, 용해되지 않은 물질을 여과하고 소량의 카본 테트라클로라이드로 세척하였다. 여과액(filtrate) 및 세척액(washings)을 합하고 감압하에 농축시켜 20 g의 주요 성분인 1,2-비스-브로모메틸-4-클로로-벤젠을 연한 황색 오일로서 생성물로 수득하였다.
80 ml의 무수 DMF 중, 미네랄 오일 중 60% 나트륨 하이드라이드 (3.0 g, 0.125 mmol)의 현탁액 (100 ml)에 30 ml의 DMF 중 파라-톨루엔 설폰아미드 (5.6 g, 32.60 mmol) 용액을 실온에서 격렬히 교반하며 1 시간이상 동안 적가하였다. 첨가후에, 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반한 후, 1 시간동안 90 oC에서 가열하였다. 상기 혼합물에 20 ml의 무수 DMF 중 1,2-비스-브로모메틸-4-클로로-벤젠 (4 g, 14.18 mmol) 용액을 60 oC에서 적가한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음 속에 붓고, 생성된 침전물을 여과해서 수득하였다. 침전물을 1N 염산, 5% 탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)하고 여과 및 증발시켜서 2.8 g의 5-클로로-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 308
1.0 g의 2-(p-톨루엔설포닐)-5-클로로이소인돌린 및 1.0 g의 페놀을 8 ml의 48% 브롬화수소산 및 1.4 ml의 프로피온산의 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 환류하에 6 시간동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 10 ml의 물로 희석하고 50 ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 물층을 수산화나트륨 수용액으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 추출물을 농축시키고 조 생성물을 4N HCl/다이옥산으로 희석한 다음, HCl을 증발시키기 전에 15 분동안 교반한 후, 톨루엔으로 세 번 재증발시켜서 0.3 g의 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 하이드로클로라이드를 검은색 고체로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 153-15
제조 C4
5- 클로로 -6- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌의 합성
Figure 112007080225413-pct00074
카본 테트라클로라이드 (40 ml) 중 1-클로로-2-메톡시-4,5-디메틸-벤젠 (3 g, 17.6 mmol), N-브로모숙신이미드 (6.3 g, 35.3 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.100 g, 0.41 mmol)의 혼합물을 환류하에 18 시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 녹지 않은 물질을 여과해서 제거하고, 소량의 카본 테트라클로라이드로 세척하고 여과액을 증발시켜서 주요 성분인 1,2-비스-브로모메틸-4-클로로-5-메톡시-벤젠을 오일 생성물로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 329
아세톤 (110 ml) 중 4-메톡시벤질아민 (2.4 g, 17.6 mmol) 용액을 아세톤/물 (10 ml:12.5 ml) 중 1,2-비스-브로모메틸-4-클로로-5-메톡시-벤젠 (이론상, 17.6 mmol) 및 Na2CO3 (12 g, 114 mmol)의 혼합물에 적가한 다음, 실온에서 2 시간동안 교반하고 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 2N HCl으로 추출하였다. 수성층을 탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 진공하에 증발시켜서 5-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (0.8 g, 2.6 mmol)을 갈색 고무 (gum)로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 304
트리플루오로아세트산 (6 ml) 중 5-클로로-6-메톡시-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (600 mg) 및 아니솔 (0.3 ml)의 용액을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 신써싸이저 (CEM discover microwave synthesiser) 안에서 180℃ (50 와트)로 40 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로 재증발시켰다. 조 생성물을 DCM 및 물 사이에서 분획한 다음, 수성층을 DCM (x 3)으로 세척한 후, 톨루엔으로 재-증발시켜 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (256 mg)을 녹색 결정으로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 184
제조 C5
2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 일아민 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112007080225413-pct00075
카본 테트라클로라이드 (150 ml) 중 4-니트로-o-자일렌 (15.1 g, 0.1 mol) 용액을 N-브로모숙신이미드 (36 g, 0.2 mol)로 처리한 후, 벤조일 퍼옥사이드 (1 g)로 처리한 다음, 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고, 여과한 다음, 여과액을 증발시켜 32 g의 조 1,2-비스-브로모메틸-4-니트로-벤젠을 모바일 오일 (mobile oil)로서 수득하였다. 조 물질을 벤젠 (200 ml)중에 용해시킨 다음, 벤젠 (100 ml) 중 2,4-디메톡시벤질아민 (15 ml) 및 트리에틸아민 (27.85 ml) 용액으로 30 분이상동안 적가처리한 다음, 80℃에서 3 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기물질을 2M HCl (2 x 150 ml)으로 추출한 다음, 합한 수성층을 2M NaOH으로 염기화시키고 EtOAc (x 2)으로 추출하였다. 합한 EtOAc층을 건조 (MgSO4)하고 증발시킨 다음, EtOAc / P.E. (1:3 - 1:2 - 1:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 일부분을 포함하는 생성물을 합하고 증발시켜 10.15 g의 2-(2,4-디메톡시-벤질)-5-니트로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 8.12 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.25 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 3.93 (4H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.75 (3H, s).
TFA (18 ml) 중 2-(2,4-디메톡시-벤질)-5-니트로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (13 g)을 아니솔 (6 ml)로 처리한 다음, CEM 마이크로웨이브 신써싸이저 (CEM microwave synthesiser)에서 120℃ (30 와트)로 20 분동안 가열하였다 (배치당 6회 실시). 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM 및 물 사이에서 분획하였다. 물층을 분리하고, DCM (x 3)으로 세척한 다음, 증발시키고 톨루엔 / MeOH (x 3)으로 재증발시켜서 9.8 g의 5-니트로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 트리플루 오로아세트산 염을 베이지 색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.85 (2H, br s), 8.32 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 4.68 (2H, s), 4.65 (2H, s).
메탄올 (75 ml) 중 5-니트로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 트리플루오로아세트산 염 (9.8g) 및 탄소 (1 g) 상 10 % 팔라듐의 혼합물을 실온 및 실압에서 16 시간동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트(Celite)TM를 통해 여과하고, 여과액을 증발시키고 톨루엔으로 재증발시켜서 8.76 g의 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일아민 모노 트리플루오로아세트산 염을 진한 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.45 (2H, br s), 7.05 (1H, d), 6.60 (2H, m), 5.35 (2H, br s), 4.40 (2H, s), 4.30 (2H, s).
제조 C6
5-모르폴린-4- 일메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 디트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112007080225413-pct00076
제조 C5에서 기술된 것과 유사한 방식으로, 출발물질로서 메틸 3,4-디메틸벤조에이트를 사용하는 단계 1 및 2를 실행하였다.
4:1:1 THF-MeOH-H2O (60 ml) 중 2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (4.65 g, 14.2 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (660 mg, 1.1 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 170 mg의 염기를 추가로 첨가하고 7 시간동안 교반하였다. 반응물을 증발시킨 다음, MeOH / 톨루엔 (x 2)으로 재증발시켰다. DMF (25 ml) 중 조 2-(2,4-디메톡시-벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 리튬 염 (1.5 g, 4.7 mmol), 모르폴린 (820 μl, 2 당량), EDAC (1.1 g, 1.2 당량) 및 HOBt (760 mg, 1.2 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분획하고, EtOAc층을 분리해서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (2% 에서 5% MeOH / DCM 용리액)로 정제하여 1.1g의 [2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일]-모르폴린-4-일-메타논을 적색 / 갈색 고무 (gum)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 7.30-7.18 (4H, m), 6.56 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 3.85 (4H, s), 3.78 (5H, m), 3.73 (3H, s).
질소 분위기하에서, 건조된 THF (20 ml) 중 [2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일]-모르폴린-4-일-메타논 (1.05 g, 2.75 mmol) 용액을 1M 수소화알루미늄리튬 용액으로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 황산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종결시킨 다음, EtOAc (40 ml)으로 희석하고, 셀라이트(Celite)TM 를 통해 여과하고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (2% 에서 5% MeOH / DCM 용리액)로 정제하여 340 mg의 2-(2,4-디메톡시벤질)-5-모르폴린-4-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌을 연한 갈색 고무 (gum)로서 수득하였다.
트리플루오로아세트산 (1.5 ml) 중 2-(2,4-디메톡시벤질)-5-모르폴린-4-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (340 mg) 및 아니솔 (350 μl)의 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 신써싸이저안에서 130℃로 1 시간동안 가열한 다음, 증발시키고 톨루엔으로 재증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 물 사이에서 분획하였다. 물층을 분리하고, DCM (x 3)으로 세척한 다음, 증발시키고 톨루엔 / MeOH (x 3)으로 재증발시켜 422 mg의 5-모르폴린-4-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 디트리플루오로아 세테이트를 갈색 고무 (gum)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 10.30 (1H, br s), 9.60 (2H, br s), 7.55-7.45 (3H, m), 4.45 (4H, s), 4.45-4.30 (2H, m), 4.20-3.88 (2H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 3.30-3.00 (4H, m).
제조 C7
에틸-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 카르복실레이트 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112007080225413-pct00077
1 ml의 TFA 중 2-(2,4-디메톡시-벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (215 mg) 및 아니솔 (200 μl) 용액을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 신써싸이저 안에서 140℃로 30 분동안 가열하였다. 반응물을 물 및 DCM 사이에서 분획한 다음, 물층을 분리하고 DCM으로 세척한 후, 증발시키고 톨루엔 / MeOH (x 2)으로 재증발시켜서 105 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.70 (2H, br s), 8.02 (1H, s), 8.98 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.60 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.89 (3H, s).
제조 C8
4- 하이드록시 -2-(4- 메톡시 -벤질)- 이소인돌 -1,3- 디온
Figure 112007080225413-pct00078
3-하이드록시프탈산 무수물 (543 mg, 3.31 mmol), 4-메톡시벤질아민 (0.43 mL, 3.31 mmol) 및 아세트산 (3 mL)의 혼합물을 100℃에서 4 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (20 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 여과해서 모은 후, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (760 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.03 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.23-7.19 (3H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 4.63 (2H, s), 3.71 (3H, s). MS:[M-H+] 282.
제조 C9
4- 하이드록시 -2-(2,4- 디메톡시 -벤질)- 이소인돌 -1,3- 디온
Figure 112007080225413-pct00079
3-하이드록시프탈산 무수물 (1.24 g, 7.6 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 (1.14 mL, 7.6 mmol) 및 아세트산 (5 mL)의 혼합물을 80℃에서 24 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 여과해서 모은 후, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (1.73 g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.00 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.21 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 4.59 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.72 (3H, s). MS:[M-H+] 314.
제조 C10
2-(4-메톡시-벤질)-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]- 이소인돌 -1,3-디온
Figure 112007080225413-pct00080
1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄 (107 mg, 0.58 mmol)을 DMF (2 mL) 중 4-하이드록시-2-(4-메톡시-벤질)-이소인돌-1,3-디온 (150 mg, 0.53 mmol) 및 탄산칼륨 (200 mg, 1.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 3.5 시간 이후에, 촉매량의 요오드화 칼륨을 첨가하였다. 추가로 17 시간 이후에, 혼합물을 60℃로 승온시켰다. 3 시간 이후에, 추가량의 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄 (20 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가로 20 시간동안 60℃로 유지하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (149 mg, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.71 (1H, t), 7.43-7.40 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 6.87-6.83 (2H, m), 4.71 (2H, s), 4.37-4.34 (2H, m), 3.92-3.89 (2H, m), 3.77- 3.74 (5H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.33 (3H, s). MS:[M+H]+ 386.
제조 C11
2-(2,4- 디메톡시 -벤질)-4-(2-디메틸아미노-에톡시)- 이소인돌 -1,3-디온
Figure 112007080225413-pct00081
DMF (4 mL) 중 2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-하이드록시-이소인돌-1,3-디온 (317 mg, 1.01 mmol), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (160 mg, 1.11 mmol) 및 탄산칼륨 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트에 넣고 1N 염산으로 2회 추출하였다. 수성 추출물을 고체 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트 (×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 표제 화합물 (236 mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.73 (1H, t), 7.44-7.40 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.42 (1H, dd), 4.72 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.40 (6H, s). MS:[M+H]+ 385.
제조 C12
2-(2,4- 디메톡시 -벤질)-4-(3-모르폴린-4- 일 - 프로폭시 )- 이소인돌 -1,3-디온
Figure 112007080225413-pct00082
DMF (5 mL) 중 2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-하이드록시-이소인돌-1,3-디온 (313 mg, 1.00 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (160 mg, 1.11 mmol) 및 탄산칼륨 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N 염산으로 2회 추출하였다. 수성 추출물을 고체 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 황색 고체를 수득하고, 메탄올/페트롤 및 에틸 아세테이트/클로로포름/페트롤로부터 차례대로 재결정화시켜 표제 화합물 (298 mg, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.72 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 4.72 (2H, s), 4.27 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.68 (4H, t), 2.61 (2H, t), 2.50 (4H, m), 2.05 (2H, qn). MS:[M+H]+ 441.
제조 C13
2-(4-메톡시-벤질)-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-다이하이드로-1H- 이소인돌
Figure 112007080225413-pct00083
THF (5 mL, 5 mmol) 중 2-(4-메톡시-벤질)-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-이소인돌-1,3-디온 (149 mg, 0.38 mmol) 용액을 1M의 수소화알루미늄리튬 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 유지시킨 다음, 60℃에서 1 시간, 실온에서 추가로 18시간을 유지시켰다. 혼합물을 얼음 속에서 냉각시킨 다음, 물 (0.2 mL), 2N 수산화나트륨 용액 (0.4 mL) 및 물 (0.4 mL)을 적가하여 반응을 종결시켰다. 황산마그네슘을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 고체를 여과해서 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 SCX 카트리지에 흡수시키고 5% 메탄올/디클로로메탄으로 세척하고 메탄올/디클로로메탄 중 10% 1M 암모니아로 용리시켜 표제 화합물 (134 mg, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.43-7.39 (2H, m), 7.27 (1H, t), 6.99-6.96 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.88 (1H, d), 4.33 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.18- 4.15 (2H, m), 3.85-3.79 (5H, m), 3.67-3.64 (2H, m), 3.54-3.51 (2H, m), 3.33 (3H, s). MS:[M+H]+ 358.
제조 C14
2-(2,4- 디메톡시 -벤질)-4-(2-디메틸 아미노 - 에톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌
Figure 112007080225413-pct00084
2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-이소인돌-1,3-디온 (201 mg, 0.52 mmol)을 THF (5 mL, 5 mmol) 중 1M 수소화알루미늄리튬 용액으로 처리하였다. 7.5 시간 이후에, 실온에서 추가량의 수소화알루미늄리튬 용액 (5 mL, 5 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 18 시간동안 유지시켰다. 혼합물을 얼음 속에서 냉각시킨 다음, 물 (0.4 mL), 2N 수산화나트륨 용액 (0.8 mL) 및 물 (0.8 mL)을 적가하여 반응을 종결시켰다. 황산마그네슘을 첨가하고 에틸 아세테이트로 처리한 다음, 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해서 제거한 후, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 (192 mg, 103%)을 갈색 오일로서 수득하고, 추가적인 정제없이 사용하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.24 (1H, d), 7.16 (1H, t), 6.82-6.78 (2H, m), 6.55 (1H, d), 6.51 (1H, dd), 4.12 (2H, t), 3.92 (4H, s), 3.86 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.76 (2H, t), 2.33 (6H, s). MS:[M+H]+ 357.
제조 C15
2-(2,4- 디메톡시 -벤질)-4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌
Figure 112007080225413-pct00085
2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-이소인돌-1,3-디온 (298 mg, 0.68 mmol)을 THF (5 mL, 5 mmol) 중 1M의 수소화알루미늄리튬 용액으로 처리하고 21 시간동안 실온으로 유지시켰다. 혼합물을 75℃로 1 시간동안 가열한 다음, 얼음속에서 냉각시키고 물 (0.2 mL), 2N 수산화나트륨 용액 (0.4 mL) 및 물 (0.4 mL)을 적가하여 반응을 종결시켰다. 황산마그네슘을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 처리한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 고체를 여과해서 제거하고, 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여과액을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 수득한 조 생성물을 플레쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중 5% 메탄올로 용리하여 표제 화합물 (233 mg, 83%)을 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.24 (1H, d), 7.15 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 4.05 (2H, t), 3.94 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.70-3.68 (4H, m), 2.54-2.50 (2H, m), 2.49-2.47 (4H, m), 2.00-1.93 (2H, m). MS:[M+H]+ 413.
제조 C16
4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-다이하이드로-1H- 이소인돌
Figure 112007080225413-pct00086
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 2-(4-메톡시-벤질)-4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (45 mg, 0.13 mmol) 용액을 α-클로로에틸 클로로포름에이트 (0.1 mL, 0.93 mmol)로 처리하였다. 17 시간 이후에, 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하여 표제 화합물을 암녹색 고체로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.36 (1H, t), 6.98 (2H, d), 4.60 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.23-4.21 (2H, m), 3.85-3.83 (2H, m), 3.69-3.67 (2H, m), 3.57-3.54 (2H, m), 3.36 (3H, s). MS:[M+H]+ 238.
제조 C17
[2-(2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -4- 일옥시 )-에틸]-디메틸-아민
Figure 112007080225413-pct00087
트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 및 아니솔 (0.5 mL) 중 2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (170 mg, 0.48 mmol) 용액을 마이크로웨이브 조사하에 10 분동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 추출물을 농축하여 표제 화합물을 자줏빛 오일 (240 mg, 잔여의 TFA 및/또는 물을 포함)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.42 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.64 (4H, br.s), 4.47-4.44 (2H, m), 3.65-3.63 (2H, m), 3.01 (6H, s). MS:[M+H]+ 207.
제조 C18
4-(3-모르폴린-4- 일 - 프로폭시 )-2,3-다이하이드로-1H- 이소인돌
Figure 112007080225413-pct00088
트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 및 아니솔 (0.5 mL) 중 2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (233 mg, 0.56 mmol) 용액을 마이크로웨이브 조사하에 10 분동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 추출물을 농축하여 오일을 수득하고, 이를 메탄올 중에 용해시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일 (348 mg, 잔여의 TFA 및/또는 물을 포함)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.40 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.63 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.21 (2H, t), 4.14-4.04 (2H, m), 3.85-3.73 (2H, m), 3.61-3.52 (2H, m), 3.41-3.36 (2H, m), 3.25-3.13 (2H, m), 2.32-2.25 (2H, m). MS:[M+H]+ 263.
제조 C19
4- 브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112007080225413-pct00089
제조 C5에 기술된 5-니트로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌의 합성방법과 유사한 방법으로 제조된다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.73 (2H, br s), 7.60 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.35 (1H, t), 4.65 (2H, s), 4.55 (2H, s).
제조 C20
5- 브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌의 합성
Figure 112007080225413-pct00090
포름아미드 (75 ml) 중 4-브로모프탈산 무수물 (25 g)의 혼합물을 16 시간동안 200℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 희석하고, 여과한 후, 여과괴를 물 및 디에틸 에테르로 차례대로 세척한 다음, 건조하여 20.85 g의 밝은 겨자색 고체를 수득하였다.
280 ml의 1M 보레인-THF 착물을 무수 THF (200 ml) 중 4-브로모프탈이미드 (20.85 g, 92.2 mmol)의 교반시킨 용액에 0℃에서 적가한 다음, 밤새 환류하에 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄올 (100 ml) 및 2M HCl (100 ml)으로 차례대로 주의깊게 처리한 후, 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 유기물질을 증발시켰다. 수성층을 물 (100 ml)로 희석하고 DCM (x3)으로 추출하였다. 수성층을 2M NaOH으로 염기화시킨 다음, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켜서 6.99 g의 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌을 진한 갈색 고무 (gum) 같은 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 7.45 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.05 (4H, s).
제조 C21
2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 카르복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이 트의 합성
Figure 112007080225413-pct00091
2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (제조 C6, 단계 2의 생성물)를 5-니트로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (제 조 C5에서 기술됨)과 유사한 방법으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 9.70 (2H, br s), 8.00 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.60 (4H, s), 2.88 (3H, s).
D. 벤질화된 레조르시놀 중간체의 합성
제조 D1
(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(2- 메톡시 - 에톡시 )-1,3- 다이하이드로 -이소인돌-2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00092
DMF (4 ml) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (A2, 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조산 (제조 B10) 및 5-하이드록시이소인돌린로부터) (100 mg, 0.2 mmol), 1-클로로-2-메톡시-에탄 (23.6 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3 (34.5 mg, 0.25 mmol)를 합해서 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 0.25 mmol의 1-클로로-2-메톡시-에탄 및 K2CO3를 추가로 첨가한 다음, 16 시간동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc으로 희석한 다음, 여과하였다. 여과액을 진공건조하고 100% 석유 에테르 에서 100 % 에틸 아세테이트로 용리하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 115 mg의 표제 화합물을 무색 겔 (gel)로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 552
제조 D2
(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00093
DMF (5 ml) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (100 mg, 0.2 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (82 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 16 시간동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공건조하고 0-100% P.E./EtOAc 및 0-10% MeOH/EtOAc로 차례대로 용리하는 플레쉬 컬 럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 겔 (gel) (90.1 mg)로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 621.
제조 D3
(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(2-디메틸 아미노 - 에톡시 )-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00094
DMF (5 ml) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (100 mg, 0.2 mmol), 2-디메틸아미노에틸클로라이드. HCl (72 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (173 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 16 시간동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공건조하고 100% DCM 및 90% DMAW 90로 차례대로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 겔 (gel) (79 mg)로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 565
제조 D4
2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 벤조일 클로라이드의 합성
Figure 112007080225413-pct00095
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조산 (제조 B10) (0.2 g, 0.53 mmol)을 DCM (10 ml)중에 용해시키고 옥살릴 클로라이드 (1.5 g, 12 mmol) 및 촉매량의 DMF으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반한 다음 용매를 진공건조하여 제거하였다. 조 생성물을 톨루엔 중에 용해시키고 증발시켰다. 조 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일 클로라이드를 오일 (200 mg)로서 수득하였다.
제조 D5
(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐 )-(5-모르폴린-4-일-1,3- 다이하이드로 - 이소 인돌 -2-일)- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00096
DMF (10 ml) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조산 (505 mg, 1.3 mmol) (제조 B5), 5-니트로이소인돌린, 트리플루오로아세테이트 (360 mg, 1 당량), EDAC (300 mg, 1.2 당량), HOBt (210 mg, 1.2 당량) 및 NEt3 (270 μl, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 2M HCl 사이에서 분획한 다음, EtOAc 층을 분리하고, 포화 NaHCO3으로 세척, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:4 에서 1:2 에서 1:1 EtOAc/P.E. 용리액)로 정제하여 460 mg의 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-니트로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일) 메타논을 수득하였다. MS:[M+H]+ 523.
에탄올 (25 ml) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-니트로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일) 메타논 (460 mg, 0.88 mmol)의 용액을 이주석 염화물 이수화물 (1 g, 5 당량)으로 처리한 다음, 환류하에 밤새 가열한 후, 진공하에 증 발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3사이에서 분획하였다. EtOAc 층을 분리하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜서 380 mg의 (5-아미노-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-메타논을 수득하였다.
NMP (1 ml) 중 (5-아미노-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-메타논 (100 mg, 0.2 mmol), 비스(2-클로로에틸)에테르 (30 μl, 1.1 당량), 휘니히 염기(Hunigs base) (125 μl, 3.5 당량) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (10 mg)의 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 씬써사이저 안에서 30 분동안 150℃로 가열하였다. 30 μl 의 휘니히 염기 및 125 μl 의 비스(2-클로로에틸)에테르를 추가로 첨가하고, 앞서와 동일한 시간동안 가열을 반복하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 NH4Cl 용액 사이에서 분획하고, EtOAc 층을 분리하고, 추가의 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 차례대로 세척한 다음, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:2 에서 1:1 에서 2:1 EtOAc/P.E. 용리액)로 정제하여 60 mg의 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-모르폴린-4-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논을 수득하였다. MS:[M+H]+ 563.
제조 D6
2-(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 벤조일 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 카르 복실산의 합성
Figure 112007080225413-pct00097
메탄올 (10 ml) 및 2M NaOH (10 ml) 중 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (390 mg)의 용액을 48 시간동안 50℃로 가열한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 2M HCl으로 산성화시키고, 여과해서 고체를 얻고, 물로 세척하고 건조하여 255 mg의 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산을 백 색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 520.
실시예
상술한 방법에 의해, 하기 표 안의 화합물들이 제조되었다.
Figure 112007080225413-pct00098
Figure 112007080225413-pct00099
Figure 112007080225413-pct00100
Figure 112007080225413-pct00101
실시예 17
(5- 클로로 -1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00102
DMF (5 ml) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조산 (제조 B10) (0.451 g, 1.2 mmol ), EDC (0.276 mg, 1.44 mmol), HOAt (0.196 mg, 1.44 mmol), 트리에틸아민 (0.5 ml, 3.6 mmol) 및 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (0.187 g, 1.2 mmol) (제조 C3)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 2 회 추출하였다. 유기물질을 물로 3 회 세척한 후, 진공하에 증발시켜서 0.5 g의 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-클로로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논을 수득하였다. MS:[M+H]+ 512
0℃에서, 붕소 트리클로라이드 (DCM 중 1M)를 건조된 DCM (10 ml) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-페닐)-(5-클로로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (0.5 g, 0.97mmol)의 용액에 질소하에서 적가한 다음, 0℃에서 1 시간동안 교반하고, 실온으로 승온시키고 3 시간동안 추가로 교반하였다. 반응을 얼음으로 종결시키고 DCM 및 물 사이에서 분획하였다. DCM 층을 건조 (MgSO4)하고, 진공하에 증발시킨 후, 80% P.E.:EtOAc으로 용리하는 플레쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 0.1 g의 (5-클로로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논을 백색 고체로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 332. 1H NMR (DMSO-d6) 10.0 (1H, s) 9.60 (1H, s), 7.45 (1H, br s), 7.33 (2H, br s), 7.0 (1H, s), 6.4 (1H, s), 4.80 (4H, br s), 3.10 (1H, m), 1.15 (6H, d).
실시예 18
[5-(3-아미노- 프로폭시 )-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]-(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )- 메타논 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007080225413-pct00103
EtOAc (10 ml) 중 {3-[2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시]-프로필}-카바믹산 3급-부틸 에스테르 (실시예 46) (1 g)의 용액을 EtOAC (20 ml) 중 HCl 포화 용액으로 처리한 다음, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 에탄올 (x 3)로 재증발시켰다. 표제 화합물을 크림 폼 (cream foam) (840 mg)으로 유리시켰다. 1H NMR (DMSO-d6) 10.05 (1H, br s), 9.60 (1H, s), 7.88 (3H, br s), 7.30-7.18 (1H, m), 7.05(1H, s), 7.00-6.85 (2H, m), 6.42 (1H, s), 4.75 (2H, br s) 4.70 (2H, br s), 4.05 (2H, t), 3.10 (1H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.00 (2H, tt), 1.15 (6H, d). MS:[M+H]+ 371.
실시예 19
(5-브로모-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로- 이소인돌 -2- 일 )-메타논
Figure 112007080225413-pct00104
DMF (5 mL) 중 5-브로모-2,4-다이하이드록시-벤조산 (520 mg, 2.33 mmol)의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (471 mg, 2.45 mmol)로 처리한 다음, HOBt (362 mg, 2.68 mmol)으로 처리하였다. 25 분 후에, 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (0.5 mL, 2.63 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 회색 고 체 (328 mg, 44%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 10.45 (1H, s), 10.32 (1H, s), 7.36 (1H, br.s), 7.35 (1H, s), 7.28 (3H, br.s), 6.59 (1H, s), 4.77 (2H, br.s), 4.71 (2H, br.s). MS:[M+H]+ 332/334.
실시예 20
(1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-(2,4- 다이하이드록시 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-메 타논
20A. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐 )-(1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 메타논
Figure 112007080225413-pct00105
일반적인 방법 A2에 따라, 2,4-비스-벤질옥시-5-브로모-벤조산 (1.02 g, 2.47 mmol)에서 얻은 잔류물을 플레쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/페트롤 기울기, 0-20%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 크리스탈 고체 (501 mg, 39%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.52 (1H, s), 7.49-7.46 (2H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 7.34 (t, 2H), 7.30-7.24 (4H, m), 7.23-7.20 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, s), 5.24 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.60 (2H, s). MS:[M+H]+ 514/516.
20B. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-(1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일) - 메타논
Figure 112007080225413-pct00106
(2,4-비스-벤질옥시-5-브로모-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (491 mg, 0.95 mmol), 나트륨 트리플루오로아세테이트 (649 mg, 4.8 mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (364 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 6 시간동안 진공 (0.04 mbar)하에서 건조하였다. 플라스크를 질소로 채운 후, DMF (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 17 시간동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과한 후, DCM으로 세척하였다. 여과액을 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 플레쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/페트롤 기울기, 0 - 20%)로 부분적으로 정제하였다. 가장 순수한 부분을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체 (140 mg, 29%)로서 수득하였다. 1H NMR (메탄올-d4) 7.60 (1H, s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.40 (2H, t), 7.37- 7.21 (m, 9H), 7.17 (1H, d), 7.02 (1H, s), 5.29 (2H, s), 5.24 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.62 (2H, s). MS:[M+H]+ 504.
20C. (1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-(2,4- 다이하이드록시 -5- 트리플루오로메틸 -페닐)- 메타논
Figure 112007080225413-pct00107
메탄올 (5 mL) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-트리플루오로메틸-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (140 mg, 0.28 mmol)의 용액을 대기압에서 챠콜(charcoal) (34 mg) 상 10% 팔라듐 상에서 4 시간동안 수소첨가반응을 시켰다. 촉매를 추가로 첨가 (31 mg)하고 수소첨가반응을 1.5 시간동안 추가로 시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 메탄올로 용리시킨 후, 여과액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (91 mg, 정량적)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 10.79 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.40-7.35 (2H, m), 7.31-7.35 (3H, m), 6.61 (1H, s), 4.79 (2H, br.s), 4.68 (2H, br.s). MS:[M+H]+ 324.
실시예 21
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-{4-[2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 에톡시 ]-1,3- 다 이하이드로 - 이소인돌 -2-일} 메타논
Figure 112007080225413-pct00108
DCM (3 mL) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (96 mg, 0.26 mmol) 및 DMF (1 방울, cat.)의 용액을 얼음 속에서 냉각시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (112 μL, 1.28 mmol)로 처리하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, 톨루엔으로 공비하였다. 생성된 산염화물을 DCM (4 mL) 중에 용해시킨 후, DCM (1 mL) 중 4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (0.26 mmol, 앞선 단계로부터 정량적인 수율을 가정 (디벤질레이션 과정 C16)) 및 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산, 염수, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 검은색 잔류물을 수득하였다. 수득한 잔류물로 플레쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/페트롤 기울기, 20 - 33%)를 부분적으로 수행하여 중간체 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논을 순수하 지 않은 샘플로 수득하였다.
메탄올 (5 mL) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논 용액을 대기압에서 챠콜(charcoal) (12 mg) 상 10% 팔라듐상에서 3 시간동안 수소첨가반응을 시켰다.
촉매를 추가로 첨가 (12 mg)하고 수소첨가반응을 7 시간동안 추가로 시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 메탄올로 용리시킨 후, 여과액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC (염기성 방법)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (17 mg, 두 단계 동안 16%)로서 수득하였다. 1H NMR (메탄올-d4) 7.25 (1H, t), 7.17 (1H, s), 6.95-6.82 (2H, m), 6.37 (1H, s), 4.89 (2H, br.s), 4.83 (H2O과 겹침, br.s), 4.16 (2H, br.s), 3.82 (2H, br.s), 3.66 (2H, br.s), 3.52 (2H, br.s), 3.39-3.28 (MeOH과 겹침, m), 3.20 (1H, sept), 1.21 (6H, d). MS:[M+H]+ 416.
실시예 22
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하 이드로- 이소인돌 -2- 일 ]-메타논
Figure 112007080225413-pct00109
DCM (5 mL) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (189 mg, 0.50 mmol) 및 DMF (1 방울, cat.)의 용액을 얼음 속에서 냉각시킨 다음, 옥살릴 클로라이드 (112 μL, 1.28 mmol)로 처리하였다. 2 시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축한 후, 톨루엔으로 공비하였다. 생성된 산염화물을 DCM (5 mL)중에 용해시키고 DCM (3 mL) 중 [2-(2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-4-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 (0.48 mmol, 앞선 단계 (C17)로부터 정량적인 수율을 가정) 및 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16 시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 플레쉬 실리카 크로마토그래피 (메탄올/DCM 기울기, 5 - 10%, 이후 10% 2M 메탄올성 암모니아/DCM)로 부분적으로 정제하여 중간체 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다 이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논을 순수하지 않은 샘플로서 수득하였다.
메탄올 (5 mL) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 용액을 대기압에서 챠콜(charcoal) (40 mg) 상 10% 팔라듐 상에서 22 시간동안 수소첨가반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 메탄올로 용리시킨 후, 여과액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 제조용 HPLC (산성 방법)로 정제하여 표제 화합물의 포름산염을 백색 고체 (9 mg, 두 단계 동안 5%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 8.52 (0.7H, s), 7.29 (1H, t), 7.17 (1H, s), 6.98-6.86 (2H, m은 6.90 (1H, d)을 포함), 6.37 (1H, s), 4.89 (2H, br.s), 4.87 (2H, br.s), 4.28 (2H, br.s), 3.29-3.5 (3H, m은 3.20 (1H, sept)을 포함), 2.81-2.51 (6H, br.d), 1.21 (6H, d). MS:[M+H]+ 385.
실시예 23
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-1,3- 다이 하이드로 - 이소인돌 -2-일] 메타논
Figure 112007080225413-pct00110
DCM (5 mL) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (210 mg, 0.56 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.4 mmol)의 용액을 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) (287 mg, 0.62 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후에, DCM (5 mL) 중 4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (0.56 mmol, 앞선 단계(C18)로부터 정량적인 수율을 가정) 용액을 첨가하였다. 4 시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 1N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 SCX 컬럼에 흡수시켰다. 이를 10% 메탄올/DCM으로 세척한 다음, 생성물을 25% 2M 메탄올성 암모니아 / DCM으로 용리시켜서 중간체 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인 돌-2-일]-메타논을 순수하지 않은 샘플로서 수득하였다.
메탄올 (5 mL) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 용액을 대기압에서 챠콜(charcoal) (45 mg) 상 10% 팔라듐 상에서 4 시간동안 수소첨가반응을 시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 메탄올로 용리시킨 후, 여과액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 제조용 HPLC (염기성 방법)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (16 mg, 두 단계 동안 6%)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.24 (1H, t), 7.18 (1H, s), 6.89 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.37 (1H, s), 4.87 (2H, br.s), 4.78 (2H, br.s), 4.11-4.04 (2H, m), 3.72-3.66 (4H, m), 3.21 (1H, sept), 2.60-2.42 (6H, m), 2.05-1.92 (2H, m), 1.21 (6H, d). MS:[M+H]+ 441.
실시예 24 내지 47
상술한 방법에 따라, 실시예 24 내지 47의 화합물이 제조되었다.
Figure 112007080225413-pct00111
Figure 112007080225413-pct00112
Figure 112007080225413-pct00113
Figure 112007080225413-pct00114
Figure 112007080225413-pct00115
Figure 112007080225413-pct00116
Figure 112007080225413-pct00117
Figure 112007080225413-pct00118
실시예 48
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(2- 이소프로필아미노 - 에톡시 )-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00119
1,2-디클로로에탄 (10ml) 중 [5-(3-아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논 하이드로클로라이드 (실시예 57) (250 mg, 0.702 mmoles)의 현탁액에 아세톤 (62 μl, 0.842 mmoles), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (178 mg, 0.842 mmoles) 및 아세트산 (48 μl, 0.842 mmoles)을 첨가한 다음, 60℃에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 아세톤 (52 μl, 0.702 mmoles), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (149 mg, 0.702 mmoles) 및 아세트산 (40 μl, 0.702 mmoles)을 추가로 첨가한 다음, 60℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 모액를 플레쉬 크로마토그래피 (모델명 : Biotage SP4. 25M, 유량 속도 25ml/분, 기울기 DCM 중 20% 에서 100% DMAW 90)로 정제하여 (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-이소프 로필아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논을 연한 갈색 점성 오일 (140mg, 50%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 10.05 (1H, br s), 9.60 (1H, br s), 7.23 (1H, br s), 7.05 (1H, s), 6.93 (1H, br s), 6.85 (1H, br d), 6.40 (1H, s), 4.70 (4H, br m), 4.00 (2H, t), 3.10 (1H, m), 2.90 (2H, t), 2.80 (1H, m), 1.15 (6H, d), 1.00 (6H, d). MS:[M+H]+ 399.
실시예 49
N-{2-[2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 벤조일 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일옥시]-에틸}-2-모르폴린-4-일- 아세트아미드의 합성
Figure 112007080225413-pct00120
DMF (10 ml) 중 [5-(3-아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.255 mmoles) 용액에 EDC (59 mg, 0.306 mmoles), HOBt (41 mg, 0.306 mmoles), 모르폴린-4-일-아세트산 (37 mg, 0.255mmoles) 및 트리에틸아민 (43 μl, 0.306 mmoles)을 첨가하고 주위온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EDC (20 mg, 0.104 mmoles), HOBt (14 mg, 0.104 mmoles), 모르폴린-4-일-아세트산 (12 mg, 0.083 mmoles) 및 트리에틸아민 (14 μl, 0.100 mmoles)을 추가로 첨가한 후, 주위온도에서 추가로 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하였다. 잔류물을 플레쉬 크로마토그래피 [모델명 : Biotage SP4. 25S, 유량 속도 25 ml/분, 기울기 DCM 중 20% DMAW 90 에서 100% DMAW 90]로 정제한 후, 제조용 HPLC를 수행하여 N-{2-[2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시]-에틸}-2-모르폴린-4-일-아세트아미드를 무색 점성 오일 (40 mg, 33%)로서 수득하였다.
1H NMR (Me-d3-OD) 7.20 (1H, br s), 7.18 (1H, s), 6.90 (2H, br m), 6.40 (1H, s), 4.10 (2H, t), 3.73 (4H, m), 3.63 (2H, t), 3.20 (1H, m), 3.18 (2H, s), 2.60 (4H, m), 1.25 (6H, d). MS:[M+H]+ 484.
실시예 50
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00121
50A. 5- 브로모 -1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2- 카르복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
DMF (20 ml) 중 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (1.26 g, 6.4 mmol), 다이-3급-부틸 디카보네이트 (1.53 g, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분획하고, EtOAc 층을 분리하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 0% 에서 5% MeOH / DCM으로 용리하는 Biotage SP4 (40S, 40 ml/분)을 사용하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 695 mg의 5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 갈색 고무 (gum)로서 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6) 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 4.63-4.51 (4H, m), 1.46 (9H, s).
50B. 5-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2- 카르복 실산 3급-부틸 에스테르의 합성
0.69 ml의 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5M 용액)을 무수 THF (10 ml) 중 5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (429 mg, 1.44 mmol)의 교반시킨 용액에 -78℃에서 질소분위기하에 적가하였다. 반응물을 50 분동안 교반한 다음, 1-메틸-4-피페리돈 (212 μl, 1.2 당량)을 첨가하고 -78℃에서 추가로 60 분동안 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 중단시킨 다음, EtOAc으로 추출하였다. EtOAc 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 0% 에서 10% 2M 메탄올성 암모니아 / DCM으로 기울기 용리하는 플레쉬 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 111 mg의 5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
50C. 4-(2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일)-1- 메틸 -피페리딘-4-올의 합성
THF (4 ml) 중 5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (107 mg, 0.32 mmol) 용액을 농축 염산 (1.5 ml)으로 처리한 다음, 환류하에 4 시간동안 가열한 후, 증발시키고 톨루엔으로 재증발시켜 4-(2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-1-메틸-피페리딘-4-올 다이하이드로클로라이드를 갈색 고무 (gum)로서 수득하였다.
50D. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-[5-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
DCM (5 ml) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (145 mg, 1.2 당량) 용액을 EDC (80 mg, 1.3 당량) 및 HOAt (66 mg, 1.5 당량)으로 처리한 다음, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이 후, 이 용액을 THF (5 ml) 및 DMF (2 ml) 중 4-(2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-1-메틸-피페리딘-4-올 다이하이드로클로라이드 (112 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (90 μl, 2 당량)의 혼합물에 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 물, 1N NaOH 및 염수로 세척한 다음, EtOAc 층을 분리 및 건조 (MgSO4)하고 증발시켰다. 0% 에서 5% 2M 메탄올성 암모니아 / DCM으로 기울기 용리하는 플레쉬 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 104 mg의 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논을 황색 유리 (glass)로서 수득하였다.
50E. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논의 수소화반응 (방법 A5에서 기술된 것 처럼)을 수행하여 72 mg의 표제 화합물을 크림 고체로서 수득하였다.
1H NMR (Me-d3-OD) 7.35 (2H, m), 7.18 (1H, br m) 7.08 (1H, s), 6.25 (1H, s), 4.78 (4H, m), 3.10 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.10 (6H, d). MS:[M+H]+ 411.
실시예 51
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-{5-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일}- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00122
51A. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-(5- 브로모 -1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 메타논의 합성
DMF (25 ml) 중 벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (2.85 g, 7.6 mmol), 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (1.5 g, 1 당량) , EDC (1.75 g, 1.2 당량) 및 HOBt (1.25 g, 1.2 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc중에 용해시키고, 2M HCl 및 포화 NaHCO3으로 차례대로 세척, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 1:4-1:3-1:2 EtOAc / P.E.로 용리하는 바이오티 지(Biotage) SP4 (40S, 40 ml/분)로 정제하여 2.45 g의 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-(5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
51B. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-{5-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일}- 메타논
톨루엔 (5 ml) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-(5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (200 mg, 0.36 mmol) 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (80 mg, 1.2 당량) 용액을 (2-바이페닐)-다이-3급-부틸포스파인 (6 mg, 5 mol%), 트리스(디벤질리덴)팔라듐(0) (10 mg, 2.5 mol%) 및 나트륨 3급-부톡사이드 (50 mg, 1.4 당량)으로 처리한 다음, CEM 익스플로러 마이크로웨이브 씬써사이저 안에서 120℃로 30 분동안 가열하였다. 반응 혼합물 DCM으로 희석하고, 염수로 세척, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. DMAW 240-120-90으로 용리하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (모델명 : Biotage SP4 - 25S, 25 ml/분)로 정제한 다음, 일부를 포함하는 생성물을 증발시켜 105 mg의 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논을 아세트산 염으로서 수득하였다.
51C. (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-피페리딘-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논 하이드로클로라이드
메탄올 (10 ml) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-{5-[4-(4-메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논 아세트산 염의 용액을 탄소 (습윤) 상에서 10% 팔라듐으로 처리하고, 실온 및 실기압에서 밤새 수소화반응시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 조 화합물을 DMAW 240-120-90-60으로 용리하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (모델명 : Biotage SP4 - 25S, 25 ml/분)로 정제하였다. 일부를 포함하는 생성물을 증발시키고, 포화 HCl / EtOAc으로 처리한 다음, 증발시키고 메탄올로 재증발시킨 후, 밤새 고진공하의 60℃에서 건조하였다. (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논 하이드로클로라이드를 유리시켜서 크림 고체 (62 mg)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 12.40-12.00 (2H, br m), 9.75-9.55 (1H, br m), 7.45-7.05 (3H, m), 7.03 (1H, s), 6.45 (1H, s), 4.70-4.55 (4H, m), 3.85-3.65 (6H, m), 3.60-3.40 (5H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 3.0-2.78 (5H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.15 (6H, d). MS:[M+H]+ 479.
실시예 52
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4-피페라진-1-일- 페닐 )-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00123
52A. 4-{4-[2-(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 벤조일 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일]- 페닐 }피페라진-1- 카르복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
톨루엔/물/에탄올 (1 ml:1 ml:4 ml) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-(5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (240 mg, 0.43 mmol), t-부틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진 카르복실레이트 (210 mg, 1.25 당량), 비스(트리-t-부틸포스파인)팔라듐(0) (12.5 mg, 2.5 mol%) 및 탄산칼륨 (350 mg, 6 당량)의 혼합물을 CEM 익스플로러 마이크로웨이브 씬써사이저 안에서 135℃로 30 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 1:3 에서 1:1 EtOAc / P.E.로 용리하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (모델명 : Biotage SP4 - 25S, 25 ml/분)로 정제하였다. 일부를 포함하는 생성물을 증발시켜 85 mg의 4-{4- [2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일]-페닐}피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. MS:[M+H]+ 736.
52B. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4-피페라진-1-일- 페닐 )-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
방법 A5에 기술된 것처럼, 4-{4-[2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일]-페닐}피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수소첨가반응시키고, 실시예 70에서 기술된 것처럼 BOC 탈보호시키고, DMAW 240-120-90로 용리하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (모델명 : Biotage SP4, 25S)를 수행하고 포화 HCl / EtOAc로부터 증발시켜 10 mg의 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
1H NMR (Me-d3-OD) 7.63 (2H, d), 7.55 (2H, m) 7.45-7.30 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.20 (2H, d), 5.03 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.47 (4H, m), 3.23 (1H, m), 1.25 (6H, d). MS:[M+H]+ 458.
실시예 53
2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(1-디메틸 아미노 -2- 하이드록시 -에틸)-1,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논 , 및 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(2-디메틸 아미노 -1- 하이드록시 -에틸)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]-메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00124
53A. 5- 브로모 -2,4- 디메톡시벤조산 메틸 에스테르의 합성
아세톤 (355 ml) 중 5-브로모-2,4-다이하이드록시벤조산 (24.9 g, 107 mmol) 용액을 메틸 요오다이드 (39.9 ml, 640 mmol) 및 K2CO3 (88 g, 640 mmol)으로 처리한 다음, 환류하에 밤새 가열하였다. 염을 여과해서 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 건조하고 생성물로 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM)를 수행하여 5-브로모-2,4-디메톡시벤조산 메틸 에스테르를 무색 고체 (28 g)로서 수득하였다.
1H NMR (Me-d 3-OD) 7.98 (1H, s), 6.74 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.85 (3H, s). MS:[M+H]+ 275/277.
53B. 5- 이소프로페닐 -2,4- 디메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
THF (195 ml) 중 칼륨 이소프로필리덴 트리플루오로붕산염 (4.87 g, 32.7 mmol) 및 5-브로모-2,4-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (7.5 g, 27.3 mmol)에 물 (39 ml) 중 Cs2CO3 (26.6 g, 81.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 탈기시키고 Pd(PPh3)4 (1.58 g, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 3일동안 가열한 다음, 물로 반응을 종결시킨 후, EtOAc (x2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켜서 오렌지색 고체를 얻었다. 얻은 고체를 EtOAc중에 다시 담고 침전물을 여과하였다. 여과액을 증발시켜 건조하여 5-이소프로페닐-2,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (6.2 g)를 수득하였다.
1H NMR (Me-d3-OD) 7.68 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.10-5.08 (1H, m), 5.02-5.00 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.08-2.06 (3H, m). MS:[M+H]+ 237.
53C. 5-이소프로필-2,4- 디메톡시 -벤조산 메틸 에스테르의 합성
MeOH (85 ml) 중 5-이소프로페닐-2,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (6.0 g, 25.4 mmol) 용액을 실온에서 3 시간동안 H2 분위기하에서 10 % Pd/C과 함께 진탕시켰다. GF/A 종이를 통해서 촉매를 여과하고 약간의 고운 파우더는 통과시킨다. 여과액을 작은 실리카 패드를 통해 통과시키고 증발시켜 건조하여 무색 고체를 수득하였다. 생성물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM:페트롤 기울기 용리)로 정제하여 5-이소프로필-2,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 무색 고체 (5.5 g)로서 수득하였다.
1H NMR (Me-d3-OD) 7.68 (1H, s), 6.64 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.23 (1H, sept), 1.20 (6H, d). MS:[M+H]+ 239.
53D. 5-이소프로필-2,4- 디메톡시 -벤조산의 합성
THF (46 ml) 및 물 (46 ml) 중 5-이소프로필-2,4-디메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (5.5 g, 23.1 mmol) 및 NaOH (1.38 g, 34.6 mmol)을 밤새 50℃로 유지하였다. 반응물을 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 HCl (1N, 수용액)으로 중화시켰다. 생성물을 EtOAc (x3)으로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 생성물을 여과하고 증발시켜 건조하여, 5-이소프로필-2,4-디메톡시-벤조산을 연한 복숭아빛의 고체 (4.7 g)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) 12.1 (1H, br s), 7.62 (1H, s), 6.71 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.19 (1H, sept), 1.18 (6H, d). MS:[M+H]+ 225.
Figure 112007080225413-pct00125
53E. (5- 브로모 -1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-(5-이소프로필-2,4- 디메톡시페닐 ) 메타논의 합성
무수 DMF (33 ml) 중 5-이소프로필-2,4-디메톡시벤조산 (2.45 g, 10.9 mmol), HOBt (1.61 g, 11.9 mmol) 및 EDC (1.85 g, 11.9 mmol)의 혼합물에 N2하에서 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (1.97 g, 9.95 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaOH (1M, 수용액)로 희석하여 반응을 종결시킨 후, 생성물을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 생성물을 여과하고 증발시켜 건조하여 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 기울기 용리 (에테르/페트롤)을 사용하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(5-이소프로필-2,4-디메톡시페닐)-메타논을 베이지 색 고체 (3 g)로서 수득하였다.
1H NMR (Me-d3-OD) 7.60-7.13 (3H, m), 7.14 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.89 (2H, d), 4.64 (2H, d), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.27 (1H, sept), 1.20 (6H, d). MS:[M+H]+ 404/406.
53F. 5-이소프로필-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-(5-비닐-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-메타논의 합성
MeOH (25 ml) 및 톨루엔 (25 ml) 중 (5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(5-이소프로필-2,4-디메톡시페닐)메타논 (2.2 g, 5.44 mmol) 및 2-비닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보랄레인 (dioxaboralane) (1.2 ml, 6.53 mmol)에 물 (25 ml) 중 Na2CO3를 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, Pd(PPh3)4 (0.38 g, 0.05 mmol)를 첨가한 다음, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물에 물을 첨가하고 EtOAc (x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 생성물을 여과하고 증발시켜 건조한 다음, 기울기 용리 (에테르:페트롤)를 사용하는 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-이소프로필-2,4-디메톡시-페닐)-(5-비닐-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논을 황색 오일 (1.6 g)로서 수득하였다.
1H NMR (Me-d 3-OD) 7.47-7.15 (3H, m), 7.15 (1H, s), 6.82-6.72 (1H, m), 6.71 (1H, s), 5.79 (1H, dd), 5.24 (1H, dd), 4.90 (2H, d), 4.64 (2H, d), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.27 (1H, sept), 1.23 (6H, d). MS:[M+H]+ 352.
53G. (5-이소프로필-2,4- 디메톡시 - 페닐 )-(5- 옥시라닐 -1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 메타논의 합성
DCM (22 ml) 중 (5-이소프로필-2,4-디메톡시-페닐)-(5-비닐-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (0.80 g, 2.28 mmol)에 mCPBA (0.61 g, 2.73 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응물을 NaOH (1M, 수용액)으로 희석하고 생성물을 EtOAc으로 추출하였다. EtOAc 층을 NaOH으로 다시 한번 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 수득한 생성물을 여과하고 증발시켜 건조하여 조 (5-이소프로필-2,4-디메톡시-페닐)-(5-옥시라닐-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논을 매우 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 368.
Figure 112007080225413-pct00126
53H. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(1-디메틸아미노-2- 하이드록시 -에틸)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논 (화합물 121H-i) 및 (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(2-디메틸아미노-1- 하이드록시 -에틸)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논(화합물 121H-ii)의 합성
(5-이소프로필-2,4-디메톡시-페닐)-(5-옥시라닐-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (약 120 mg, 조 생성물)을 EtOH (20 ml, 약 33%, 5.6 M) 중 디메틸아민중에 용해시키고 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 증발시켜 건조하고 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 MeOH:DCM (1:5)로 정제하여 순수하지 않은 물질을 수득하 고, 추가적인 정제없이 사용하였다. [5-(1-디메틸아미노-2-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(5-이소프로필-2,4-디메톡시-페닐)-메타논 및 [5-(2-디메틸아미노-1-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(5-이소프로필-2,4-디메톡시-페닐)-메타논 (약 100 mg)의 혼합액에 DCM (5 ml)을 첨가한 후, 질소하에서 붕소 트리브로마이드 (3 당량)를 첨가하였다. 반응이 완결될 때 까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음으로 중단시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (x2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조한 후, 여과 및 증발시켜 건조하여 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 두 개의 레조르시놀(resorcinol) 이성체를 수득하였다.
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(1-디메틸아미노-2-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논, (화합물 121H-i) 1H NMR (Me-d 3-OD) 7.42-7.30 (3H, m), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.98-4.87 (4H, m), 4.03-3.97 (1H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.68 (1H, br s), 3.22 (1H, sept), 2.40 (6H, s), 1.23 (6H, d). MS:[M+H]+ 384.
(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-1-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논, (화합물 121H-ii) 1H NMR (Me-d 3-OD) 7.39-7.25 (3H, m), 7.18 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.94-6.88 (5H, m), 3.22 (1H, sept), 2.77-2.68 (1H, m), 2.61-2.51 (1H, m), 2.42 (6H, s), 1.23 (6H, d). MS:[M+H]+ 384.
실시예 54
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112007080225413-pct00127
54A. 4-[2-(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 벤조일 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-카르보닐]-피페라진-1- 카르복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
DMF (10 ml) 중 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (제조 D6) (0.5 g, 0.96 mmol ), EDC (0.22 g, 1.15 mmol), HOBT (0.196 g, 1.15 mmol) 및 BOC 피페라진 ( 0.117 ml, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 48 시간동안 교반한 다음, 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 2 회 추출하고, 유기물질을 염수로 세척, 건조 (MgSO4) 및 여과한 다음, 진공하에서 증발시키고 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 (80% EtOAc-P.E. 용리액)로 정제하여 0.5 g의 4-[2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. MS:[M+H] + 688.
54B. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1,3- 다이 하이드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논 하이드로클로라이드의 합성
방법 A5와 같은 수소첨가반응으로 수득한 (0.2 g, 0.30 mmol) 4-[2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 [사용되는 조 생성물]를 EtOAc중에 용해시킨 다음, 포화 EtOAc/HCl으로 처리하고, 주위환경에서 3 시간동안 교반한 다음, 반응물을 에테르로 희석하고, 고체를 여과하여 0.19 g의 (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 하이드로클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (Me-d3-OD) 7.50-7.42 (3H, m), 7.18 (1H, s), 6.39 (1H, s), 5.00-4.95 (4H, br s), 3.92-3.79 (4H, br s), 3.35-3.28 (4H, br s), 3.26-3.15 (1H, m), 1.23 (6H, d). MS:[M+H] + 410.
실시예 55
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-1,3- 다이 하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00128
55A. 2-(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 벤조일 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-카 르복실 산 메톡시 - 메틸 -아미드의 합성
DMF (20 ml) 중 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 (제조 D6) (1.76 g, 3.39 mmol ), EDC (0.78 g, 4.06 mmol), HOBT (0.55 g, 4.06 mmol), Et3N ( 1 ml, 6.78 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.36 g, 3.72 mmol) 용액을 실온에서 48 시간동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 NaHCO3으로 2 회 추출한 다음, 유기물질을 염수로 세척, 건조 (MgSO4) 및 여과한 후, 증발시켜 1.84 g의 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 수득하였다. MS:[M+H] + 563.
55B. 2-(2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 벤조일 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-카 브알데히드 의 합성
THF (5ml) 중 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (0.226g, 0.4mmol) 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 1M LiAlH4/THF (0.3ml, 0.3mmol)으로 처리한 다음, 1 시간동안 교반하고, LiAlH4 (0.05ml)를 추가로 첨가한 후, 30 분동안 교반하였다. 반응을 포화 KHSO4 용액으로 중단시키고, EtOAc으로 추출해서, 건조 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 0.2g의 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카브알데히드를 수득하였다. MS:[M+H] + 504.
55C. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-1,3-다이하이드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
CH2Cl2 (10 ml) 중 2-(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카브알데히드 (0.316 g, 0.63 mmol) 및 n-메틸 피페라진 (63 mg, 0.63 mmol) 용액에 AcOH (38 mg, 0.63 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.28 g, 1.33 mmol)를 첨가한 다음, 5 시간동안 주위환경에서 교반하였다. 반응을 물로 중단시키고, 층들을 분리하고 수성층을 CH2Cl2으로 세척하였다. 유기물질을 합해서, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 0.32 g의 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소 프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논을 수득하였다. MS:[M+H]+ 588.
55D. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-1,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
MeOH/H2O [9:1] 중 K2CO3 (2 당량)를 첨가한 것만 제외하고는, 방법 A5를 사용해서 수소화시켰다. 메탄올을 증발시킨 후, 반응물을 물로 희석하고 1M HCl을 사용하여 중화시키고 CH2Cl2 (x2)으로 추출하였다. 유기물질을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공하에서 증발시킨 후, HPLC로 정제하여 21 mg의 (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논을 수득하였다. MS:[M+H] + 410. 1H NMR (Me-d3-OD) 7.37-7.23 (3H, br s), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.94-4.87 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 3.27-3.16 (1H, m), 2.67-2.39 (8H, m), 2.31 (3H, s), 1.23 (6H, d).
실시예 56
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일] 메타논의 합성
56A. 4- 하이드록시이소인돌린 하이드로브로마이드의 합성
Figure 112007080225413-pct00129
물 (300 ml) 중 디메틸 3-메톡시프탈레이트 (69.45 g, 0.31 mol) [참조 : J. Chem . Soc ., Perkin Trans . 1, 1989, 391에 따라 제조됨]의 현탁액을 수산화칼륨 (43.7 g, 0.78 mol)으로 처리하고 혼합물을 환류하에 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 반응 중에 유리된 메탄올을 진공건조하여 제거하고, 혼합물에 5M 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 2 또는 그 이하로 산성화시키고 진공하에서 서서히 증발시켜 결정화를 유도하였다. 고체물질을 여과하고, 소량의 얼음 냉각 물로 세척한 다음, 감압하에 건조하고 진공오븐에서 50℃로 밤새 건조하여 3-메톡시프탈산 (51.0 g, 84%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 13.05 (2H, br s), 7.48 (2H, m), 7.33 (1H, m), 3.82 (3H, s). MS:[M+H]+ 197.
무수아세트산 (70 ml)을 무수 테트라하이드로푸란 (250 ml) 중 3-메톡시프탈산 (51.0 g, 0.26 mol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 4 시간동안 환류하며 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 용매를 진공건조하여 제거하고 생성된 고체물질을 진공오븐에서 밤새 50℃로 건조하여 3-메톡시프탈산 무수물 (45.9 g, 99%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 7.97 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.60 (1H, d), 4.02 (3H, s). MS:[M+H]+ 179.
3-메톡시프탈산 무수물 (24.0 g, 134.8 mmol) 및 포름아미드 (120 ml)의 혼합물을 210℃에서 5 시간동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고 고체물질을 감압하에서 여과하였다. 조 생성물을 50% 아세톤 (50 ml) 수용액 및 디에틸 에테르 (200 ml)로 차례대로 세척하고 감압하에서 건조하여 3-메톡시프탈이미드 (8.95 g, 37%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.08 (1H, br s), 7.78 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.36 (1H, d), 3.93 (3H, s). MS:[M+H]+ 178.
무수 테트라하이드로푸란 (200 ml) 중 3-메톡시프탈이미드 (8.95 g, 50.56 mmol)의 0℃에서 교반시킨 용액을 테트라하이드로푸란 (1M, 150 ml, 0.15 mol) 중 보레인 용액으로 적가처리하고 생성된 혼합물을 16 시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올 (60 ml)을 적가처리한 다음, 5M 염산 (60 ml)으로 적가처리하고 혼합물을 4 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 유기 용매를 진공건조하여 제거하고 혼합물을 물 (250 ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 수성층에 5M 수산화나트륨을 첨가하여 수성층의 pH를 12 또는 그 이상으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (3 x 250 ml)으로 추출하고 합한 추출물을 진공건조로 증발시켜 4-메톡시이소인돌린 (4.44 g, 59%)을 녹색 오일로서 수득하고, 이를 추가적인 정제없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 7.18 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.78 (1H, d), 4.07 (2H, s), 4.02 (2H, s), 3.78 (3H, s). MS:[M+H]+ 150.
48% 브롬화수소산 수용액 (50 ml) 중 4-메톡시이소인돌린 (4.4 g, 29.53 mmol)을 16 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각되는 대로, 용매를 진공건조하여 제거해서 4-하이드록시이소인돌린 하이드로브로마이드 (5.0 g, 78%)를 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 9.95 (1H, br s), 9.37 (2H, br s), 7.19 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.80 (1H, d), 4.48 (2H, t), 4.40 (2H, t). MS:[M+H]+ 136.
56B. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-(4- 하이드록시 -1,3- 다이하이드로 -이소인돌-2-일)- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00130
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (8.1 g, 21.65 mmol), 4-하이드록시이소인돌린 하이드로브로마이드 (4.91 g, 22.73 mmol), N-에틸-N’-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (5.0 g, 25.98 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (3.5 g, 25.98 mmol) 및 트리에틸아민 (6 ml, 43.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거하고 잔류물을 나트륨 하이드로전 카보네이트 (200 ml)의 포화 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 고체물질을 물로 충분히 세척하고, 감압하에 건조하고 밤새 50℃로 진공오븐 안에서 건조하여 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-(4-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (10.25 g, 96%)을 연한 황갈색(tan) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) (아미드 회전 이성체 혼합물) 9.68 및 9.60 (1H, 2 x br s), 7.45-7.25 (10H, m), 7.20-7.00 (3H, m), 6.82 및 6.72 (1H, 2 x d), 6.68 (1H, m), 5.23 및 5.22 (2H, 2 x s), 5.18 (2H, s), 5.11 (1H, s), 5.09 (1H, s), 4.77 및 6.67 (2H, 2 x s), 4.53 및 4.44 (2H, 2 x s), 2.04 (3H, s). MS:[M+H]+ 492.
56C. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-1,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
DMF 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-(4-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (2 g, 4.07 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (1.66 g, 2.5 당량) 및 세슘 카보네이트 (8.3 g, 6.25 당량)의 혼합물을 밤새 90℃로 가열한 다음 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc중에 용해시키고, 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 바이오티지 SP4 (40S, 40 ml/분)를 사용하고 0% 에서 10% MeOH / EtOAc으로 기울기 용리을 해서, 조 생성물을 정제하여 1.8 g의 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논을 연한 황색 고무 (gum)로서 수득하였다. MS:[M+H]+ 619.
56D. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )-1,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -2-일] 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00131
방법 A5에서 기술된 대로 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논을 수소첨가반응시키고, 포화 HCl/EtOAc으로 처리한 다음, 뜨거운 아세톤으로 분쇄하여 890 mg의 표제 화합물 (하이드로클로라이드 염)을 크림 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 10.78 (1H, br s), 10.05 (1H, br s), 9.55 (1H, br s), 7.30 (1H, t), 7.08 (1H, s) 6.98-6.90 (2H, m), 6.45 (1H, s), 4.80 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.15 (2H, t), 3.95 (2H, br m), 2.80 (2H, br m), 3.50-3.35 (2H, br m), 3.25 (2H, br m,), 3.18-3.02 (3H, br m), 2.20 (2H, br m), 1.15 (6H, d). MS:[M+H]+ 441.
실시예 57 내지 74
상술한 방법에 의해, 하기의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007080225413-pct00132
Figure 112007080225413-pct00133
Figure 112007080225413-pct00134
Figure 112007080225413-pct00135
Figure 112007080225413-pct00136
Figure 112007080225413-pct00137
Figure 112007080225413-pct00138
실시예 75
(5- 클로로 -2,4- 다이하이드록시 - 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,3- 다이하이드로 -이 소인돌 -2-일]- 메타논
75A. 5-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-1,3-다이하이드로- 이소인돌 -2-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112007080225413-pct00139
5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (2.97 g, 10 mmol)를 톨루엔으로부터 증발시킴에 의해 공비적으로 건조시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0) (228 mg, 0.25 mmol), 2-(다이-3급-부틸포스피노)바이페닐 (149 mg, 0.50 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 (1.34 g, 13.9 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 질소로 정화 (purging)하였다. 톨루엔 (25 mL)과 N-메틸피페라진 (1.33 mL, 12 mmol)을 차례대로 첨가하고 혼합물을 2 시간동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 에테르로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하고, 플레쉬 실리카 크로마토그래피 (2M 메탄올성 암모니아/디클로로메탄, 1% 에서 3% 기울기)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (1.45 g, 46 %)로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) 7.15 (1H, m), 6.94-6.88 (2H, m), 4.60-4.54 (4H, m), 3.20-3.17 (4H, m), 2.63-2.60 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.52 (9H, s). MS:[M+H]+ 318.
75B. 5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 다이하이드로클로라이드
Figure 112007080225413-pct00140
5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (247 mg, 0.78 mmol)를 다이옥산 (4 mL, 4 mmol) 중 4M HCl으로 24 시간동안 처리하였다. 진공하에 농축하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하고, 이를 커플링 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.13 (1H, br.s), 9.99 (2H, br.s), 7.27 (1H, d), 7.02-7.00 (2H, m), 4.43-4.37 (4H, m), 3.82-3.75 (2H, m), 3.49-3.43 (2H, m), 3.15-3.10 (4H, m), 2.79-2.78 (3H, s), 1.52 (9H, s). MS:[M+H]+ 218.
75C. (5- 클로로 -2,4- 다이하이드록시 - 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,3- 다이하 이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논
Figure 112007080225413-pct00141
DMF (5 mL) 중 5-클로로-2,4-다이하이드록시-벤조산 (176 mg, 0.93 mmol) 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (179 mg, 0.93 mmol)로 처리한 다음, HOBt (126 mg, 0.93 mmol)으로 처리하였다. 45 분 후에, 활성된 산성용액을 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 다이하이드로클로라이드 (290 mg, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물(×3) 사이에서 분획하였다. 각각의 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)하고, 합해서 농축하였다. 약간의 녹지 않은 물질을 1N 염산 및 메탄올 중에 용해시키고, 이를 유기 추출물과 합했다. 고체 수산화나트륨을 사용하여 pH를 14로 조정하고, 혼합물을 밤새 방치했다. 1N 염산을 사용하여 pH를 7로 조정하고 생성된 침전물을 여과한 다음, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 다이옥산 중 4M HCl으로 처리하여 그의 하이드로클로라이드염으로 전환시킨 후, 진공하에 농축하고 에테르로 분쇄하여 갈색 고체 (91 mg, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.10 (1H, br.s), 10.50 (1H, br.s), 7.26-7.15 (2H, m), 7.02-6.93 (2H, m), 6.69 (1H, s), 4.72-4.61 (4H, m), 3.78-3.72 (2H, m), 3.45 (2H, br.s), 3.12 (4H, br.s), 2.78 (3H, s). MS:[M+H]+ 386/388.
실시예 76
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,3- 다이 - 하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논
76A. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-(5- 브로모 -1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00142
반응 용매로 CH2Cl2를 사용하여, 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (5.0 g, 13.4 mmol) (제조 B9) 및 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (제조 C20)의 커플링을 방법 A4에 따라 완결시켜 표제 화합물 (8.34 g)을 베이지 색 고체로서 수득하였다.
76B. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논의 합성
Figure 112007080225413-pct00143
N2 분위기하에서, (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-(5-브로모-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (8.30 g, 15.0 mmol), 2-(다이-t-부틸포스피노)바이페닐 (223 mg, 0.75 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (344 mg, 0.38 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드 (2.17 g, 22.5 mmol) 및 1-메틸-피페라진 (2.16 mL, 19.5 mmol)의 혼합물에 무수 톨루엔 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 유지시키며 16 시간동안 가열하였다. 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 에테르 (150 mL)로 희석하고 셀라이트(Celite) 플러그(plug)를 통해서 여과하고, 에 테르로 세척하였다. 여과액을 진공건조하여 제거하고, 잔류물질을 CH2Cl2-DMAW120 (1:0-0:1)을 용매로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.39 g)을 적색 고무 (gum)로서 수득하였다.
76C. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,3- 다이 - 하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논
Figure 112007080225413-pct00144
메탄올 (200 mL) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 (8.61 g, 15.0 mmol) 및 10% Pd/C (1.0 g)의 혼합물을 질소 분위기 (약 1 atm)하에서 18 시간동안 주위온도로 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 플러그(plug)를 통해서 여과하고 진공건조하여 자줏빛 오일을 수득하였다. 이 잔류물질을 DMAW120을 용매로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 그의 아세테이트 염으로서 수득하였다. 이 염을 MeOH (30 mL)에 넣고, 이 용액에 EtOAc (20 mL) 중 포화 HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위환경에서 2 시간동안 교반하고, 생성된 고체를 여과해서 모은 다음, 진공건조하여 표제 화합물을 백색 고체인 그의 하이드로클로라이드 염 (2.64 g)으로서 수득하였다.
실시예 77
(5- 클로로 -2,4- 다이하이드록시 - 페닐 )-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1,3- 다이하이드로 -이 소인돌 -2-일]- 메타논
Figure 112007080225413-pct00145
DMF (5 mL) 중 5-클로로-2,4-다이하이드록시-벤조산 (176 mg, 0.93 mmol) 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (179 mg, 0.93 mmol)로 처리한 다음, HOBt (126 mg, 0.93 mmol)를 처리하였다. 45 분 후에, 활성된 산성용액을 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 다이하이드로클로라이드 (290 mg, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공건조하여 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분획(×3)하였다. 각 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 다음, 합해서 농축시켰다. 약간의 녹지않는 물질이 남으며, 이를 1N 염산 및 메탄올 중에 용해시킨 다음, 유기 추출물과 합했다. 고체 수산화나트륨을 사용해서 pH를 14로 조정하고 혼합물을 밤새 놔두었다. 1N 염산을 사용해서 혼합물의 pH를 7로 조정하고 생성된 침전물을 여과한 다음, 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다. 다이옥산 중 4M HCl으로 처리하여, 수득된 고체를 그의 하이드로클로라이드 염으로 변환시키고, 진공하에 농축한 다음, 에테르로 분쇄하여 갈색 고체 (91 mg, 27%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.10 (1H, br.s), 10.50 (1H, br.s), 7.26-7.15 (2H, m), 7.02-6.93 (2H, m), 6.69 (1H, s), 4.72-4.61 (4H, m), 3.78-3.72 (2H, m), 3.45 (2H, br.s), 3.12 (4H, br.s), 2.78 (3H, s). MS:[M+H]+ 386/388.
실시예 78
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논
78A. 5- 브로모 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌의 대체 합성
Figure 112007080225413-pct00146
트리틸 클로라이드 (2.30 g, 8.23 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (1.64 g, 8.23 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 9.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18 시간 후에, 용매를 진공건조하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣은 후, 물 (×2) 및 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 1% 트리에틸아민/10% 에틸 아세테이트/페트롤로 용리하는 플레쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌을 적갈색 고체 (3.10 g, 85%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 7.91-7.84 (1H, m), 7.57 (6H, d), 7.45-7.41 (1H, m), 7.33-7.14 (9H, m), 6.95 (1H, d), 3.90 (2H, s), 3.86 (2H, s). MS:Ph3C+ 243.
78B. 1- 메틸 -4-(2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일)-피페리딘-4-올
Figure 112007080225413-pct00147
질소 하에서, THF (20 mL) 중 5-브로모-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌 (2.03 g, 4.6 mmol) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5M, 2.0 mL, 5 mmol)을 5분 이상동안 첨가한 다음, 10분 후에, 1-메틸-4-피페리돈을 적가하였다. 한 시간 후에, 냉각조를 제거하고 반응을 중탄산나트륨 용액으로 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물질을 플레쉬 실리카 크로마토그래피 (2M 메탄올성 암모니아/디클로로메탄, 0% 에서 5% 기울기 용리)로 정제하여 1-메틸-4-(2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-피페리딘-4-올을 분홍색 폼 (foam) (1.25 g, 57%)으로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) 7.56 (6H, dd), 7.28 (6H, t), 7.25-7.21 (2H, m), 7.15 (3H, t), 7.03 (1H, d), 3.92 (2H, s), 3.91 (2H, s), 2.70 (2H, d), 2.53 (2H, td), 2.33 (3H, s), 2.06 (2H, td), 1.70 (2H, d). MS:[M+H]+ 475.
78C. 4-(2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일)-1- 메틸 -피페리딘-4-올 다이하이드로클로라이드
Figure 112007080225413-pct00148
1-메틸-4-(2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-피페리딘-4-올 (1.42 g, 3.0 mmol), 5N 염산 (5 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 질소하에서 80 분동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축하여 메탄올을 제거하고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (×2)로 세척하였다. 수성 상을 농축건조하여 표제 화합물을 정량적인 수율로 검은색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) 7.62 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.45 (1H, d), 4.64 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.49-3.46 (4H, m), 2.95 (3H, s), 2.40-2.32 (2H, m), 1.97 (2H, dd).
78D. (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리 딘-4- 일 )-1,3-다이하이드로- 이소인돌 -2- 일 ]-메타논
Figure 112007080225413-pct00149
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (1.65 g, 4.4 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필)]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (843 mg, 4.4 mmol) 및 1-하이드록시벤즈트리아졸 (595 mg, 4.4 mmol)을 DMF (20 mL)중에 용해시켰다. 35 분 후에, 용액을 DMF (5 mL) 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10 mmol) 중 4-(2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-1-메틸-피페리딘-4-올 다이하이드로클로라이드 (1.22 g, 4.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 교반한 다음, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 물 (2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 14로 조정) 및 염수의 혼합물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 더 추출한 후, 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 플레쉬 크로마토그래피 (2M 메탄올성 암모니아/디클로로메탄으로 기울기 용리, 2% 에서 10%)로 정제하여 표제 화합 물을 갈색 폼 (foam) (1.62 g, 69%)으로 추출하였다.
1H NMR (메탄올-d4) 7.51-7.14 (14H, m), 6.85 (0.5H, s), 6.84 (0.5H, s), 5.16 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.10-5.08 (1H, m), 5.07-5.05 (1H, m), 4.87 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.61 (2H, br.s), 2.78-2.70 (2H, m), 2.57 (1H, td), 2.54 (1H, td), 2.36 (1.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.16-2.05 (5H, m은 2.09 (3H, s)를 포함), 1.78-1.70 (2H, m). MS:[M+H]+ 589.
78E. (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4- 일 )-1,3-다이하이드로- 이소인돌 -2- 일 ]-메타논
Figure 112007080225413-pct00150
(2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 (실시예 50F) (1.62 g, 2.75 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 프리 하이드로전(free hydrogen) 환경에서 H-관 (cube) 수소화 기구를 사용하여 챠콜(charcoal) 상 10% 팔라듐에서 50℃로 수소화 시켰다. 이후, 농축하여 표제 화합물 (1.14 g, 100%)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이에 대한 NMR 및 MS 데이터는 실시예 50E에 있다.
실시예 79
(2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(2-디메틸 아미노 - 에톡시 )-7- 메틸 -1,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -2-일]- 메타논
79A. 7- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-올 하이드로브로마이드
Figure 112007080225413-pct00151
제조 C2의 방법을 사용하여, 5-메톡시-3-메틸-프탈산 디메틸 에스테르 (참조 : Tam 및 Coles의 방법에 따라 제조됨, Synthesis 1988, 383)를 5-메톡시-3-메틸-프탈산으로 가수분해하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 12.95 (2H, br.s), 7.15 (1H, d), 7.04 (1H, d), 3.80 (3H, s), 2.29 (3H, s). MS:[M-H]+ 209.
5-메톡시-3-메틸-프탈산을 5-메톡시-3-메틸-프탈산 무수물로 전환시켰다.
1H NMR (DMSO-d6) 7.40 (1H, d), 7.34-7.33 (1H, m), 3.94 (3H, s), 2.58 (3H, s).
5-메톡시-3-메틸-프탈산 무수물를 사용해서 6-메톡시-4-메틸-이소인돌-1,3- 디온을 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 11.05 (1H, br.s), 7.13 (1H, d), 7.10 (1H, d), 3.88 (3H, s), 2.55 (3H, s).
제조 C2의 방법에 따라, 6-메톡시-4-메틸-이소인돌-1,3-디온을 환원시켜서 6-메톡시-4-메틸-이소인돌을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 6.64 (1H, s), 6.57 (1H, s), 4.05 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.16 (3H, s). MS:[M+H]+ 164.
6-메톡시-4-메틸-이소인돌을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 그의 하이드로브로마이드 염으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 9.52 (1H, br.s), 9.29 (2H, br.s), 6.59 (1H, s), 6.56 (1H, s), 4.41 (2H, t), 4.34 (2H, t), 2.17 (3H, s).
79B. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-(5- 하이드록시 -7- 메틸 -1,3- 다이하 이드로 - 이소인돌 -2-일)- 메타논
Figure 112007080225413-pct00152
2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산 (248 mg, 0.66 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필)]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (127 mg, 0.66 mmol) 및 1-하이드록시벤즈트리아졸 (89 mg, 0.66 mmol)을 DMF (5 mL)중에 용해시켰다. 20 분 후에, 7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-올 하이드로브로마이드 (152 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 추가로 3.5 시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 1N 염산 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 수성 상을 제거하고, 염수를 첨가한 후, 표제 화합물을 회색 고체 (168 mg, 57%)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 9.30 (0.47H, s), 9.24 (0.53H, s), 7.48-7.25 (10H, m), 7.09 (0.47H, s), 7.08 (0.53H, s), 6.99 (0.47H, s), 6.98 (0.53H, s), 6.56 (0.47H, s), 6.50 (0.53H, s), 6.48 (0.47H, s), 6.44 (0.53H, s), 5.24 (0.47H, s), 5.22 (0.53, s), 5.18 (2H, s), 5.10-5.07 (2H, m), 4.70 (0.47H, s), 4.61 (0.53H, s), 4.46 (0.47H, s), 4.36 (0.53H, s), 2.17 (1.41H, s), 2.04 (3H, s), 1.99 (1.59H, s). MS:[M+H]+ 506.
79B. (2,4- 비스 - 벤질옥시 -5- 이소프로페닐 - 페닐 )-[5-(2-디메틸 아미노 - 에톡시 )-7-메틸-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논
Figure 112007080225413-pct00153
DMF (5 mL) 중 (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-(5-하이드록시-7-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 (164 mg, 0.32 mmol), 탄산칼륨 (112 mg, 0.81 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (93 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 17 시간동안 60℃로 가열한 다음, 90℃로 6 시간동안 가열하였다. 탄산칼륨 (112 mg, 0.81 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (93 mg, 0.64 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 72 시간동안 60℃로 유지시킨 후, 마지막으로 24 시간동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.5N 수산화나트륨 수용액 사이에서 분획하였다. 유기 상을 염수 (×2)로 세척, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 제조용 HPLC (산성 방법)로 정제하여 표제 화합물을 포름산염 (37 mg, 20%)으로서 정제하였다.
1H NMR (MeOH-d4) 8.51 (1H, br.s), 7.43-7.27 (7H, m), 7.24-7.20 (3H, m), 7.17 (0.5H, s), 7.16 (0.5H, s), 6.85 (0.5H, s), 6.84 (0.5H, s), 6.81 (0.5H, s), 6.77 (0.5H, s), 6.74 (0.5H, s), 6.62 (0.5H, s), 5.16 (1H, s), 5.14 (3H, s), 5.09 (1H, m), 5.06 (1H, m), 4.83 (1H, s), 4.74 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.48 (1H, s), 4.28 (1H, t), 4.23 (1H, t), 3.41 (1H, t), 3.37 (1H, t), 2.84 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.27 (1.5H, s), 2.09 (3H, s), 2.07 (1.5H, s). MS:[M+H]+ 577.
79C. (2,4- 다이하이드록시 -5-이소프로필- 페닐 )-[5-(2-디메틸 아미노 - 에톡시 )-7-메틸-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일]- 메타논
Figure 112007080225413-pct00154
프리 하이드로전 (free hydrogen) 환경에서 H-관(cube) 수소첨가장치를 사용하여, (2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 (37 mg, 0.06 mmol)을 챠콜(charcoal) 상 10% 팔라듐 상의 메탄올 중에서 50℃의 온도에서 수소를 첨가하였다. 생성물을 제조용 HPLC (염기성 방법)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (9 mg, 35%)로서 수득하였다.
1H NMR (MeOH-d4) 7.18 (1H, s), 6.77-6.65 (2H, br.m), 6.37 (1H, s), 4.85 (물이 CH2 를 흐릿하게 함), 4.77 (2H, s), 4.08 (2H, t), 3.20 (1H, sept), 2.81 (2H, t), 2.39 (6H, s), 2.22 (3H, br.s), 1.21 (6H, d). MS:[M+H]+ 399.
생물학적 활성
실시예 80
등온열량측정기
등온열량측정기(ITC)를 사용하여, 본 발명 화합물이 인간 Hsp90 단백질과 결합하는 능력을 측정하였다.
VP-ITC 열량측정기 (Microcal Inc., Northampton, MA, USA)을 사용하여 등온열량측정기 (ITC) 실험을 하였다. 반포된 방법 (참조 : Jez, J.M. et al, Chem Biol. 2003 Apr,10(4).361-8.)에 의해 인간 Hsp90α N-종말 영역의 복제, 발현 및 정제를 수행하였다. 인간 Hsp90α N-종말 영역 및 화합물 용액을 25 mM 트리스, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1mM TCEP 및 5% DMSO로 이루어진 완충용액(pH 7.4) 중에 준비하였다. 적정을 수행하기 전에, 모든 용액을 여과하고 탈기시켰다. 열량 신호를 적분하여 각 리간드의 주입에 의한 엔탈피 변화를 측정하였다. 데이타는 오 리진(Origin) 7.0 (제조원 : Microcal Software Inc., Northampton, MA)을 사용하여 분석하였다. 희석열은 각 적정의 마지막 주입을 사용하여 측정되었고 데이터 피팅(fitting) 전에 이를 공제하였다. 넓은 범위의 친화성에 걸친 화합물 해리상수 (Kd's)을 얻기 위해 다른 ITC 실험 형식을 채택하였다. 약하게 결합하는 화합물에 대해서는, 낮은 c-값 ITC 방법 (참조 : Turnbull W.B. & Daranas A.H. J. Am . Chem. Soc . 2003 Dec 3,125(48).14859-66)을 사용하였으며, 여기서 단백질은 열량 셀 (calorimetric cell) 중에서 10 내지 20 μM의 농도로 존재하고, 주입 주사기 내 화합물 농도는 1 내지 20 mM이다. 이런 형식의 실험에서, 화학양론 파라미터 (N)를 데이터 피팅을 위해 1로 고정하였다.
20 내지 0.004 μM 범위의 Kd's에 대해, Kd (c-값)로 나눈 결합 부위 농도가 5 내지 1000이 되도록 실험환경을 설정하였다. 대부분의 이들 실험에서, 열량 셀의 단백질 농도는 4 내지 100 μM의 범위에 있었고 주입 주사기의 리간드 농도는 50 내지 1500 μM의 범위에 있다. 화합물의 용해도가 제한적인 드문 경우에서, 화합물 용액을 열량 셀에 놓고 주입 주사기로부터 단백질로 적정하고, c-값을 5 내지 1000 사이로 유지하였다. 4 nM 미만의 Kd's에 접근하기 위해, 문헌(참조 : Sigurskjold B.W. Anal Biochem. 2000 Jan 15, 277(2).260-6)에 기술된 방법에 따라 더 약한 결합 경쟁자의 존재하에 적정을 수행하는 경쟁 ITC 실험을 사용하였다.
실시예 5, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74 및 75의 화합물들을 시험하였고 1 마이크로몰 미만의 Kd 값을 가진다.
실시예 5, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74 및 75의 화합물들이 0.1 마이크로몰 미만의 Kd 값을 가지고, 대부분의 이들 화합물들은 0.01 마이크로몰 미만의 Kd 값을 가진다.
실시예 81
항-증식 활성
본 발명 화합물의 인간 결장암 세포주 HCT116 같은 많은 세포주 안에서의 세포성장 억제능력을 측정함으로써, 상기 화합물의 항-증식 활성을 결정하였다. 세포성장 억제는 알라마 블루(Alamar Blue) 시험 [참조 : Alamar Blue assay, (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological methods 1998, 213, 157-167)]을 사용하여 측정하였다. 상기 방법은 생세포가 레사주린을 그의 형광 생성물인 레소루핀으로 환원시키는 능력에 기초한다. 각 증식시험을 위해, 세포를 96 웰 플레이트 (well plate)에 부착하고 16 시간동안 회복되게 한 다음, 억제 화합물을 첨가하고, 추가로 72 시간동안 회복되게 하였다. 배양기간 10% (v/v)의 마지막에, 알라마 블루를 첨가하고 추가로 6 시간을 배양한 다음, 535nM ex / 590nM em 에서 형광 생성물을 측정하였다. 비-증식세포 시험에서, 세포를 96 시간동안 융합 한 다음, 억제 화합물을 첨가하고, 추가로 72 시간동안 융합하였다. 앞서와 같이, 알라마 블루 시험으로 생세포의 숫자를 측정하였다. 세포주는 ECACC (European Collection of cell Cultures)로부터 얻을 수 있다.
실시예 5, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74 및 75의 화합물을 시험했고, HCT116 세포주에 대해 1 미만의 IC50 값을 가짐을 발견하였다.
약학 제형
실시예 82
(i) 정제 제형
50 mg 의 화합물을 희석제로서 197 mg 의 락토스 (BP) 및 유활제로서 3 mg 의 스테아린산 마그네슘과 혼합해서 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 조성물을 제조하고 압축하여 알려진 방법으로 정제를 만들었다.
( ii ) 캡슐 제형
100 mg 의 화학식 I의 화합물을 100 mg 의 락토스와 혼합하여 캡슐 제형을 만들고, 생성된 혼합물을 표준적인 불투명한 젤라틴 캡슐 속에 채웠다.
( iii ) 주사가능한 제형 I
화학식 I의 화합물 (예를 들어, 염의 형태)을 10% 프로필렌 글리콜을 포함하는 물 중에 용해시켜서 주사에 의한 투여를 위한 비경구적 조성물을 제조하였다. 이를 농축하여 1.5 % 중량농도 (concentration by weight)의 활성 화합물을 얻었다. 용액을 살균, 여과하고, 앰플에 충전하고 봉합하였다.
( iv ) 주사가능한 제형 II
물 중에 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 염 형태) (2 mg/ml) 및 만니톨 (50 mg/ml)를 용해시킨 다음, 용액을 살균 여과하고 봉합가능한 1 ml 약병 또는 앰플속에 충전하여 주사를 위한 비경구적 조성물을 제조하였다.
v) 주사가능한 제형 III
화학식 I의 화합물 (예를 들어, 염 형태)을 물 중에 용해 (20 mg/ml)시켜서 정맥 주사 또는 주입을 위한 제형을 제조하였다. 이 후, 약병을 봉합하고 가압증기멸균기로 살균하였다.
vi ) 주사가능한 제형 IV
화학식 I의 화합물 (예를 들어, 염 형태)을 완충용액 (예를 들어, 0.2 M 아세테이트 pH 4.6)을 포함하는 물 중에 용해 (20 mg/ml)시켜서 정맥 주사 또는 주입을 위한 제형을 제조하였다. 이 후, 약병을 봉합하고 가압증기멸균기로 살균하였다.
( vii ) 피하 주사 제형
화학식 I의 화합물을 의약 등급의 콘 오일 (corn oil)과 혼합하여 농도를 5 mg/ml으로 만들어서 피하지방 투여를 위한 조성물을 제조하였다. 이 조성물을 살 균하고 적합한 용기에 채웠다.
viii ) 냉동건조된 제형
분취량의 제형화된 화학식 I의 화합물을 50 ml 약병에 넣고 냉동건조하였다. 동결건조하는 동안, 조성물을 1단계 프리징 프로토콜 (freezing protocol)을 이용해서 얼렸다(-45℃). 어닐링을 위해 -10℃ 까지 승온시키고, +25℃에서 대략 3400 분 동안 1차 건조한 다음, 2차 건조에서는 단계적으로 50℃ 까지 승온시켰다. 1차 및 2차 건조 동안에 압력을 80 밀리토르로 설정하였다.
당량
앞서의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제시되었고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명에 잠재된 원리를 벗어나지 않으면서 위에서 상술하거나 실시예에서 설명된 특정 양태에 많은 변형 및 치환을 할 수 있음은 자명할 것이다. 그런 모든 변형 및 치환들이 본 명세서에 포함될 것을 의도한다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염, 용매화합물, 호변 이성체 또는 N-옥사이드.
    화학식 VI
    Figure 112011026821634-pct00176
    상기 화학식 VI에서,
    화학식
    Figure 112011026821634-pct00177
    의 바이사이클릭 그룹은 하기 화학식 C1, C5 및 C6으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 C1
    Figure 112011026821634-pct00178
    화학식 C5
    Figure 112011026821634-pct00179
    화학식 C6
    Figure 112011026821634-pct00180
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R1 은 하이드록시 또는 수소이고,
    R2a 는 하이드록시 또는 메톡시이나, 단, R1 및 R2a 중의 하나 이상은 하이드록시이고,
    R3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-5 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 및 C1-5 하이드로카르빌옥시[여기서, C1-5 하이드로카르빌 및 C1-5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1-2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
    R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되고,
    R8 은 수소 및 불소로부터 선택되고,
    R10 은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 Ra-Rb 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, Ra 는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
    Rb 는 수소, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C1-12 하이드로카르빌[여기서, C1-12 하이드로카르빌은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-8 비방향족 하이드로카르빌아미노, 및 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, C1-12 하이드로카르빌의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1에 의해 임의로 대체(replace)될 수 있다]로부터 선택되며;
    Rc 는 Rb, 수소 및 C1-4 하이드로카르빌으로부터 선택되고;
    X1 는 O, S 또는 NRc이고; X2 는 =O, =S 또는 =NRc이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R1 은 하이드록시 또는 수소이고,
    R2a 는 하이드록시 또는 메톡시이나, 단, R1 및 R2a 중의 하나 이상은 하이드록시이고,
    R3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-5 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 및 C1-5 하이드로카르빌옥시[여기서, C1-5 하이드로카르빌 및 C1-5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1-2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
    R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되고,
    R8 은 수소 및 불소로부터 선택되고,
    R10 은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 Ra-Rb 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, Ra 는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
    Rb 는 수소, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C1-10 하이드로카르빌[여기서, C1-10 하이드로카르빌은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 및 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, C1-10 하이드로카르빌의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1에 의해 임의로 대체될 수 있다]로부터 선택되며;
    Rc 는 Rb, 수소 및 C1-4 하이드로카르빌으로부터 선택되고; X1 는 O, S 또는 NRc이고;
    X2 는 =O, =S 또는 =NRc인 화합물, 또는 그의 염, 용매화합물, 호변 이성체 또는 N-옥사이드..
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 염, 용매화합물 또는 N-옥사이드.
    화학식 VI
    Figure 112013070852842-pct00181
    상기 화학식 VI에서,
    화학식
    Figure 112013070852842-pct00182
    의 바이사이클릭 그룹은 하기 화학식 C1, C5 및 C6으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 C1
    Figure 112013070852842-pct00183
    화학식 C5
    Figure 112013070852842-pct00184
    화학식 C6
    Figure 112013070852842-pct00185
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R1 은 하이드록시 또는 수소이고,
    R2a 는 하이드록시 또는 메톡시이나, 단, R1 및 R2a 중의 하나 이상은 하이드록시이고,
    R3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-5 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 및 C1-5 하이드로카르빌옥시[여기서, C1-5 하이드로카르빌 및 C1-5 하이드로카르빌옥시 잔기는 각각 하이드록시, 할로겐, C1-2 알콕시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-2 알킬아미노, 및 5 내지 12 원 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다]로부터 선택되고,
    R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되고,
    R8 은 수소 및 불소로부터 선택되고,
    R10 이 할로겐, OH, NH2, CH2OH, CH2NH2, O-C1-6-알킬, NH-C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, O-헤테로아릴, O-C3-7 사이클로알킬, O-헤테로사이클로알킬, C(=O)C1-6 알킬, C(=O)OC1-6 알킬, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-6 알킬, C(=O)N(C1-6 알킬)2, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, NHC(=O)C1-6 알킬, C6 아릴, OC6 아릴, C(=O)C6아릴, C(=O)OC6아릴, C(=O)NHC6아릴, C(=O)N(C6 아릴)2, NH(C6 아릴), N(C6 아릴)2, NHC(=O)C6 아릴, C5-6 헤테로사이클릴, OC5-6 헤테로사이클릴, C(=O)C5-6 헤테로사이클릴, C(=O)OC5-6 헤테로사이클릴, C(=O)NHC5-6 헤테로사이클릴, C(=O)N(C5-6 헤테로사이클릴)2, NH(C5-6 헤테로사이클릴), N(C5-6 헤테로사이클릴)2, NC(=O)C5-6 헤테로사이클릴, C5-6 아릴, S(=O)C1-6 알킬, S(=O)NH-C1-6 알킬 및 SO2NH-C1-6 알킬, 및 [sol], CH2[sol] 및 OCH2CH2[sol] 그룹으로 이루어진 R10b 그룹으로부터 선택되고, 여기서, [sol]이 하기의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    Figure 112013070852842-pct00207
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2a 가 모두 하이드록시인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 수소, 염소, C1-5 하이드로카르빌 및 C1-5 하이드로카르빌옥시로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3 이 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C3-4 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R3 이 수소, 이소프로필 및 3급-부틸로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4a 가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R8 이 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2a, R3, R4 및 R8 이 하기 표 1의 화학구조식 A5, A7, A11, A13, A14, A15, A16, A17 및 A18 중의 어느 하나인 화합물.
    Figure 112011026821634-pct00187
  11. 제 1 항에 있어서,
    R10 이 할로겐, 하이드록시, 아미노 및 Ra-Rb 그룹으로 이루어진 R10a 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, Ra 가 결합, O, CO, C(O)O, C(O)NRc, NRcC(O), NRcC(O)O, NRc, SO, SO2, SONRc 및 SO2NRc로부터 선택되고;
    Rb 가 수소, 5 또는 6 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C1-10 하이드로카르빌[여기서, C1-10 하이드로카르빌은 하이드록시, 옥소, 아미노, 모노- 및 다이-C1-8 비방향족 하이드로카르빌아미노, 카르복시, 및 3 내지 7 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, C1-8 하이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, C(O)O, C(O)NRc 또는 NRc에 의해 임의로 대체될 수 있다]로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R10 이 [sol], CH2[sol] 또는 OCH2CH2[sol] 그룹 (여기서, [sol]은 하기의 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된다)인 R10c 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112013070852842-pct00208
  13. 제 1 항에 있어서,
    R10 이 할로겐; CO2R14 [여기서, R14 는 수소 또는 C1-6 알킬이다]; 하이드록시 또는 C1-2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 하이드록시 또는 C1-2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 및 [sol], CH2[sol], C(O)[sol], OCH2CH2[sol] 및 OCH2CH2CH2[sol] 그룹으로 이루어진 R10cc 그룹으로부터 선택되고, 여기서, [sol]이 하기의 치환기 [여기서, X4 는 NH 또는 O이고, m 은 0 또는 1이고, n 은 1, 2 또는 3이고, R11 은 수소, COR12, C(O)OR12 또는 R12이고, R12 는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬 또는 CH2R15이고, R15 는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 피페리딘, N-C1-6 알킬피페라진, 피페라진, 모르폴린, COR13 및 C(O)OR13으로부터 선택되고, R13 은 C1-6 알킬이다]로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112013070852842-pct00209
  14. 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 VⅡ의 화합물.
    화학식 VⅡ
    Figure 112011026821634-pct00190
    상기 화학식 VⅡ에서,
    R1, R2a, R3, R4a, R8 및 R10b 는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이나, 단, R1 및 R2a 중의 하나 이상은 하이드록시이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    n은 0 또는 1인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 VⅡa의 화합물.
    화학식 VⅡa
    Figure 112011026821634-pct00191
    상기 화학식 VⅡa에서,
    R3 은 수소, 할로겐, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C3-4 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고,
    R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되고,
    R8 는 수소 또는 불소이고,
    n 은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R10 은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-4 하이드로카르빌아미노, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 Ra-Rb 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, Ra 는 결합, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
    Rb 는 수소, 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C1-12 하이드로카르빌 그룹[여기서, C1-12 하이드로카르빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 모노- 및 다이-C1-8 비방향족 하이드로카르빌아미노, 및 3 내지 12 원 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, C1-12 하이드로카르빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 또는 X1C(X2)X1에 의해 임의로 대체될 수 있다]으로부터 선택되고; Rc 는 Rb, 수소 및 C1-4 하이드로카르빌로부터 선택되고; X1 는 O, S 또는 NRc 이고; X2 는 =O, =S 또는 =NRc이다.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기 화학식 VⅡb로 표시되는 화합물.
    화학식 VⅡb
    Figure 112013070852842-pct00192
    상기 화학식 VⅡb에서,
    R3 은 수소, 할로겐, C1-5 알킬, C2-5 알케닐 및 C3-4 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고,
    R4a 는 수소, 불소, 염소 및 메톡시로부터 선택되고,
    R8 은 수소 또는 불소이고,
    n 은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R10cc 는 할로겐; CO2R14 [여기서, R14 는 수소 또는 C1-6 알킬이다]; 하이드록시 또는 C1-2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬; 하이드록시 또는 C1-2 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 및 [sol], CH2[sol], C(O)[sol], OCH2CH2[sol] 및 OCH2CH2CH2[sol] 그룹으로부터 선택되며, 여기서, [sol]이 하기의 치환기 [여기서, X4 는 NH 또는 O이고, m 은 0 또는 1이고, n 은 1, 2 또는 3이고, R11 은 수소, COR12, C(O)OR12 또는 R12이고, R12 는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬 또는 CH2R15이고, R15 는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 피페리딘, N-C1-6 알킬피페라진, 피페라진, 모르폴린, COR13 및 C(O)OR13으로부터 선택되고, R13 은 C1-6 알킬이다]로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    Figure 112013070852842-pct00210
  18. 제 1 항에 있어서,
    R8 이 수소이고 R4a 가 수소인 화합물.
  19. 제 14 항에 있어서,
    R3 이 이소프로필인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    n 이 1 또는 2이고,
    R10 이 [sol] 및 CH2[sol] 그룹으로 이루어진 R10ccc 그룹으로부터 선택되고, 여기서, [sol]이 하기의 치환기 [여기서, X4 는 NH 또는 O이고, m 은 0 또는 1이고, n 은 1, 2 또는 3이고, R11 는 수소, COR12, C(O)OR12 또는 R12이고, R12 는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬 또는 CH2R15이고, R15 는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, 피페리딘, N-C1-6 알킬피페라진, 피페라진, 모르폴린, COR13 및 C(O)OR13으로부터 선택되고, R13 은 C1-6 알킬이다]로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112011026821634-pct00194
  21. 제 16 항에 있어서,
    잔기
    Figure 112013070852842-pct00196
    가 하기 표 2에 제시된 B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61, B62, B71, B72, B74, B75, B76, B77, B78, B79, B80, B81, B82, B83, B85, B86, B87, B93, B94, B95, B97, B98, B99, B100 및 B101 그룹 중 어느 하나일 수 있는 화합물.
    Figure 112013070852842-pct00197
    Figure 112013070852842-pct00198
    Figure 112013070852842-pct00199
  22. 제 1 항에 있어서,
    (3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (3-3급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(4-하이드록시-3-이소프로필-페닐)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(5-에틸-2,4-다이하이드록시-페닐)-메타논,
    (5-사이클로프로필-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (5-2급-부틸-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-페닐)-메타논,
    (5-클로로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    [5-(3-아미노-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (5-브로모-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]메타논,
    (3-2급-부틸-4-하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (5-3급-부틸-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (5-클로로-2,4-다이하이드록시-페닐)-(1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2-하이드록시-5-이소프로필-4-메톡시-페닐)-메타논,
    (4,7-다이플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(3-플루오로-2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2-플루오로-4,6-다이하이드록시-3-이소프로필-페닐)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(4-플루오로-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논 하이드로클로라이드,
    (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-이소-인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-메톡시-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (5-아미노-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-메톡시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-모르폴린-4-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르,
    2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-모르폴린-4-일메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    {3-[2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시]-프로필}-카바믹산 3급-부틸 에스테르,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-이소프로필아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    N-{2-[2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시]-에틸}-2-모르폴린-4-일-아세트아미드,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-하이드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-피페라진-1-일-페닐)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(1-디메틸아미노-2-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-1-하이드록시-에틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논 하이드로클로라이드,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]메타논,
    [5-(2-아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-피페라진-1-일-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    4-[2-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[4-(피페리딘-4-일아미노)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-디메틸아미노메틸-1,3다이하이드로이소인돌-2-일)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-{5-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-에톡시]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일}-메타논,
    [5-(2-사이클로펜틸아미노-에톡시)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-(5-피페리딘-1-일메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메타논,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-하이드록시피페리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논,
    (5-클로로-2,4-다이하이드록시-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일] 메타논,
    (5-클로로-6-하이드록시-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-메타논,
    (5-클로로-2,4-다이하이드록시-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일] 메타논 또는
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논의 화합물, 또는 그의 염, 용매화합물, N-옥사이드 또는 호변 이성체.
  23. 제 22 항에 있어서,
    (2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일]-메타논의 화합물, 또는 그의 염, 용매화합물, N-옥사이드 또는 호변 이성체.
  24. 제 1 항에 있어서,
    염, 용매화합물 또는 N-옥사이드 형태인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    염 또는 용매화합물 형태인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    경구투여에 적합한 형태인, 암의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    비경구적 투여에 적합한 형태인, 암의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    정맥내(i.v.)투여에 적합한 형태인, 암의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    주사 또는 주입에 의한 정맥내(i.v.)투여에 적합한 형태인, 암의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  32. 하기 화학식 X 또는 그의 활성화 및/또는 보호된 형태의 화합물을 아미드 결합을 형성하기 적합한 조건하에서 화학식
    Figure 112013070852842-pct00211
    의 아민과 반응시킨 후, 필요한 경우 어떠한 보호기를 제거하고, 임의로 화학식 VI의 화합물을 화학식 VI의 다른 화합물로 변환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
    화학식 X
    Figure 112013070852842-pct00212
  33. 2,4-비스-벤질옥시-5-이소프로페닐-벤조산인 화합물.
  34. 하기 화학식 XXI의 화합물.
    화학식 XXI
    Figure 112013070852842-pct00201
    상기 화학식 XXI에서,
    n 은 0 또는 1이고,
    M 은 N 또는 CHOH이고,
    R25 는 수소 또는 메틸이나,
    단, n 이 0 이고 R25 가 메틸일 때, M 은 CHOH이다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    하기 화학식 XXⅡ, XXⅢ 및 XXIV로부터 선택되는 화합물.
    화학식 XXⅡ
    Figure 112013070852842-pct00202
    화학식 XXⅢ
    Figure 112013070852842-pct00203
    화학식 XXIV
    Figure 112013070852842-pct00204
  36. 제 26 항에 있어서,
    암이
    방광암, 유방암, 대장암, 신장암, 피부암, 간암, 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 위장관계암 또는 피부암의 암종; 임파직계의 조혈성 종양; 골수성 계열의 조혈성 종양; 갑상샘 소포암; 중간엽 유래 종양; 중추 또는 말초신경계의 종양; 흑색종; 고환종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질가시세포종; 갑상샘 소포암; 또는 카포시육종; 또는
    결장직장암종, 대장 선암종, 대장 선종, 선암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐 암종, 외분비 췌장 암종, 위장관 간질 종양, 편평세포 암종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨림프종, 비호지킨림프종, 털세포 림프종, 버켓 림프종, 급성 만성 골수성 백혈병, 이메티닙 민감 및 불응 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군, 보르테조밉 민감 및 불응 다발골수종, 골수증식 질병, 전골수구 백혈병, 섬유육종, 횡문근육종, 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 심경집종으로부터 선택되는 암; 또는
    1차 유방 종양, 음성 유방암, 유방의 침윤성 관상 샘암종 및 비-자궁내막양 유방암으로부터 선택되는 인간 유방암; 및 세포막 세포 림프종으로부터 선택되는 암; 또는
    백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 세포막 세포 림프종 및 B-세포 림프종으로부터 선택되는 암, 및 임의로 추가적으로 만성 골수성 백혈병 및 다발골수종으로부터 선택되는 암; 또는
    ErbB2-양성 유방, 전립샘, 폐, 및 위암; 만성 골수 백혈병; 안드로겐 수용체 의존성 전립샘 암; Flt3-의존성 급성 골수 백혈병; Braf 돌연변이와 관련된 흑색종; 다발골수종; 벨케이드 (velcade) 무반응 다발골수종; 및 위장관 간질 종양 (GIST)으로부터 선택되는 암; 또는
    다발골수종 및 벨케이드 (velcade) 무반응 다발골수종으로부터 선택되는 암인, 암의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  37. 화학식 X의 화합물을 아미드 결합을 형성하기 적합한 조건 하에서 화학식 XIV의 화합물과 반응시킨 후, 필요한 경우 어떠한 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제 14 항의 화학식 VⅡ의 화합물의 제조방법.
    화학식 X
    Figure 112013070852842-pct00205
    화학식 XIV
    Figure 112013070852842-pct00206
  38. 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를, 아미드 결합을 형성하기 적합한 조건 하에서 화학식 XX의 화합물과 반응시킨 후, 필요한 경우 어떠한 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제 17 항의 화학식 VⅡb의 화합물의 제조방법.
    화학식 XIX
    Figure 112014005065230-pct00213
    화학식 XX
    Figure 112014005065230-pct00214
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