[go: up one dir, main page]

LT5623B - 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti - Google Patents

5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti Download PDF

Info

Publication number
LT5623B
LT5623B LT2008035A LT2008035A LT5623B LT 5623 B LT5623 B LT 5623B LT 2008035 A LT2008035 A LT 2008035A LT 2008035 A LT2008035 A LT 2008035A LT 5623 B LT5623 B LT 5623B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
dihydroxyphenyl
chloro
thiadiazoles
hsp90
thiadiazole
Prior art date
Application number
LT2008035A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2008035A (lt
Inventor
Daumantas MATULIS
Inga �IKOTIEN�
Egidijus KAZLAUSKAS
Jurgita MATULIEN�
Original Assignee
Biotechnologijos Institutas, ,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biotechnologijos Institutas, , filed Critical Biotechnologijos Institutas, ,
Priority to LT2008035A priority Critical patent/LT5623B/lt
Priority to PCT/LT2008/000003 priority patent/WO2009134110A1/en
Priority to AT08766671T priority patent/ATE543806T1/de
Priority to US12/990,551 priority patent/US8314132B2/en
Priority to EP08766671A priority patent/EP2268626B1/en
Publication of LT2008035A publication Critical patent/LT2008035A/lt
Publication of LT5623B publication Critical patent/LT5623B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Išradimas yra susijčs su naujais junginiais - 5-aril-4-(5-pakeistais 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiazolidais, kurių bendra formulė (I). Šie junginiai gali būti naudojami biomedicinoje kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes pasižymi vėžioprogresavime dalyvaujančio Hsp90 šaperono slopinimu. Taip pat išradimas suisjęs su naujais tarpiniais junginiais, reikalingais bendrosios formulės (I) tiadiazolų sintezei.

Description

Išradimas yra susijęs su naujais 5-aril-4-(5-pakeistais 2,4-dihidroksifenil)-l,2,3tiadiazolų dariniais, kurie gali būti naudojami biomedicinoje kaip vaistinių preparatų veikliosios medžiagos, nes pasižymi gebėjimu slopinti Hsp90 šaperoną dalyvaujantį vėžinių susirgimų progresavime. Taip pat išradimas susijęs su naujais tarpiniais junginiais, reikalingais tikslinių 1,2,3-tiadiazolų sintezei.
Molekuliniai šaperonai yra baltymai, kurie atsako už tinkamą suvyniojimą stabilizavimą ir kitų baltymų funkcionavimą ląstelėje. Išoriniai poveikiai, įskaitant karščio šoką alkoholių, sunkiųjų metalų poveikį arba oksidacinį šoką pasireiškia tokių šaperonų, kurie žinomi kaip karščio šoko baltymai (Hsp), kaupimusi ląstelėje. Karščio šoko baltymas 90 (Ksp90) sudaro 1-2 % bendro baltymų kiekio ląstelėje ir parpaistai ląstelėje būna dimero pavidalu. Šis baltymas yra molekulinis šaperonas, dalyvaujantis nuo ATF-priklausomame suvyniojime, atsako už daugelio baltymų „klientų“, susijusių su onkogeniniais procesais, stabilumą ir funkcionavimą. Šie baltymai „klientai“ apima ErbB2, c-Raf, Cdk4, mutantinį p53, hTERT, Hifl-a bei estrogeno/androgeno receptorius. Hsp90 slopinimas sukelia sinchroninį, kombinatorinį onkogeninių „klientų“ baltymų destabilizavimą ir degradavimą savo ruožtu sukeliančius daug ilgiau trunkantį poveikį, apimant nekontroliuojamą proliferaciją imortalizaciją invaziją metastazes ir angiogenezę. Manomą kad vėžio ląstelės laibiau pasiduoda Hsp90 slopinimui, nei atitinkamos normalios ląstelės (P. Workman (2004), Trends Mol. Med., 10, 47 - 51). Iš kitos pusės, terapinis Hsp90 slopiklių selektyvumas pasireiškia vėžio ląstelės stresinėmis sąlygomis, tiek onkogeninių mutacijų, tiek ir nekontroliuojamo signalų perdavimo dėka, o taip pat dėl aplinkos poveikio, kaip yra hipoksijos, acidozės ir maistinių medžiagų trukumo atvejais. Be to, buvo pranešta, kad Hsp90, randamas piktybinėse ląstelėse, egzistuoja daugiausiai superšaperono komplekso pavidalu, kuris suriša Hsp90 slopiklius daug efektyviau, nei nekompleksinė forma, kuri pagrindinai randama sveikose ląstelėse (B. W. Dymock et ai, (2004), Expert Opin. Ther. Patents, 14, 837-847).
Hsp90 šaperono ATF-azinis aktyvumas gali būti slopiniamas su tam tikru selektyvumu gamtiniais antibiotikais, tokiais kaip geldanamicinas ir radisikolis (S. M. Roe et ai, (1999), J Med Chem 42, 260-266). Abu šie junginiai jungiasi prie jV-galinio ATF rišančio Hsp90 domeno ir slopina vidinį ATF-azinį aktyvumą. Geldamicinas buvo aktyvus žmogaus auglių ksenografo modeliuose, tačiau pasirodė esąs per daug hepatotoksiškas, kad jį galima būtų naudoti klinikiniuose tyrimuose. Tačiau geldanamicino modifikuoti dariniai 17-alilamino-17-demetoksigeldanamicinas (17-AAG) ir 17-dimetilaminoetilamino-17demetoksigeldanamicinas (17-DMAG) neprarado Hsp90 slopinimo savybės ir pasižymėjo ženkliai mažesniu hepatotoksiškumu, lyginant su geldamicinu (patentas No. US 4261989, publ. 1981). 17-AAG yra pasiekęs vėžio gydymo klinikinių tyrimų stadiją.
Radisikolis tai makrociklinis antibiotikas, išskirtas iš Monosporium Bonorden. Radisikolis stipriau slopina Hsp90 ATF-azinį aktyvumą, negu geldanamicinas ar 17-AAG (T. W. Schulte et aį (1998) Cell Stress Chaperones 3, 100-108). Tačiau radisikolio struktūra turi jai būdingus apribojimus, tarp jų epoksidinis fragmentas, keto grupė ir polinkis į Michaelio papildomas reakcijas. Dėl cheminio nestabilumo radisikolio priešnavikinis aktyvumas in vivo yra nepakankamas. Buvo susintetinti radisikolio dariniai - oksimai (žinomi kaip KF25706'ir KF58333), kurie neprarado gebos slopinti Hsp90. Be to, KF25706 pasižymėjo priešvėžiniu aktyvumu in vivo žmogaus auglių ksenografiniuose modeliuose (S. Soga et ai (1999) Cancer Res, 59, 2931 - 8; US 6239168; US 6316491; US 6635662). Tačiau kol kas ne vienas iš radisikolio darinių nepasiekė klinikinių tyrimų stadijos.
Taip pat yra duomenų, kad kumarinas, novobiocinas ir cisplatinas jungiasi prie Hsp90 C-galinio domeno ir taip pat slopiną baltymo ATF-azinį aktyvumą. (G. A. Holdgate (1997) Biochemistry 36, 9663-9673; R. J. Lewis (1996) Embo J 15, 1412-1420; M. G. Marcu et ai (2000) J. Biol. Chem., 275, 37181 - 37186; M. G. Marcu et ai (2003) Curr. Cancer Drug Targets, 3, 343). Taigi, abejų Hsp90 galinių domenų blokavimas yra svarbus Hsp90 šaperono funkcijai.
Patentinėje literatūroje stebimas dėmesys įvairiems sintetiniams mažamolekuliniams Hsp90 slopikliams. Pirmieji purinų klasės inhibitoriai (PU3 ir PU24FC1) buvo sukurti remiantis vaistų modeliavimo principais baltymo aktyvaus centro kristalinėje struktūroje. (EP 1335920, G. Chiosis et ai (2001) Chem. Biol. 8, 289 - 299). Buvo parodyta, kad šie junginiai buvo signalinių molekulių, įskaitant ERBB2, degradacijos priežastis, ir stabdė krūties vėžio ląstelių dauginimąsi. Neseniai S. R. Kasibhatla su bendraautoriais paskelbė apie naujus purino darinius, kuriuose yra amino-, tio-, sulfinil- bei sulfonilgrupės (WO 03037860; US 7241890; US 7138401). Kai kurie iš šių junginių slopina Hsp90 šaperoną nanomoliniu lygiu. Mokslininkų dėmesį dabar traukia ir kiti Hsp90 slopikliai (W02006075095, EP1838322).
Kitos sintetinių Hsp90 slopiklių klasės atstovai tai purino struktūriniai analogai pirazolopirimidinai, pirolopirimidinai ir triazolopirimidinai. Šie junginiai buvo susintetinti ir ištirti S. R. Kasibhatla grupės (US 7148228; US 7138402, US 7129244, EP1869027).
Įvairūs 3,4-diarilpirazolų dariniai, turintys rezorcinolio fragmentą buvo sumodeliuoti ir susintetinti Nacionaliniame vėžio tyrimų institute aukšto našumo skriningo būdu. Kai kurie iš šių darinių (žinomi kaip CCT 018159, VER 49009) pasižymėjo labai stipriu Hsp90 slopinančiu aktyvumu (K.M. J. Cheung et ai (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 3338 3343; B. W. Dymock et ai (2005) J. Med. Chem., 48, 4212 - 4215; US 7247734; EP 1456180). Eilė 3-arilpirazol-4-piperazino darinių (X. Barril (2006) Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 2543 - 2548), o taip pat ir 3-aril-4-ariloksipirazolai (patentas JP 2005225787) buvo susintetinti ir pasirodė linkę jungtis su Hsp90.
Iš patentinės literatūros taip pat žinoma, kad pirazolo žiedas 3,4-diarilpirazoluose gali būti pakeistas kitu 5-nariu žiedu, pvz. izoksazolu (EP1611112) arba triazolu (WO 2005000300, WO2007139952).
Buvo susintetinta ir įvertinta nemažai mažamolekulinių sintetinių Hsp90 šaperono slopiklių. Tarp jų pirazolai (US2007112192, EP1567151, US2007191445, EP1620090, JP2006306755), triazolai (US2007155809, WO2007139956, W02008021364,
W02006055760, WO2007139968, WO2007139967, WO2007139952, US2006167070), chinazolinai (EP1885701, WO2006122631), izoindolai (W02008044034, EP1869042) ir hidroksibenzamidai (W02006109075).
Nors ir daug buvo susintetinta Hsp90 inhibitorių, tik keli iš jų pasiekė klinikinius tyrimus. Iki šiol išlieka didelis poreikis naujų efektyvių Hsp90 slopiklių, pasižyminčių viena ar keliomis pageidaujamomis savybėmis: didesniu aktyvumu, selektyvumu, tirpumu, mažu toksiškumu ir pašaliniu poveikiu, ekonomiškesne sinteze ir pan.
Taigi naujų Hsp90 šaperono slopiklių kūrimas vis dar lieka labai aktualia ir svarbia užduotimi.
Patentinėje ir nepatentinėje literatūroje nebuvo rasta duomenų apie išradimo junginių 5-aril-4-(5-pakeistų 2,4-dihidroksifenil)-l,2,3-tiadiazolų ir tarpinių junginių jiems gauti sintezę.
Šiame išradime aprašomi nauji 5-aril-4-(5-pakeisti 2,4-dihidroksifenil)-l,2,3tiadiazolai, kurių bendroji struktūrinė formulė (I)
kur R yra H, Cl, Br, I, CH3, C2H5, OCH3;
Ri ir R2 yra tie patys ar skirtingi pakaitai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš H, 5 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCH3, OC2H5, OC3H7,0(CH2)2O, O(CH2)3O.
Išradimo objektas yra taip pat 5-aril-4-(5-pakeisti 2,4-dihidroksifenil)-l,2,3tiadiazolų, kurių bendroji formulė (I) netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos druskos. Tai yra visos druskos, kurios nepraranda aktyvumo lyginant su pagrindiniais junginiais ir neįgauna žalingų ir nepageidaujamų poveikių. Tokios druskos gaunamos iš junginių, turinčių bendrą struktūrinę formulę (I), sumaišius jų tirpalą su farmakologiškai priimtinomis netoksinėmis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip vandenilio chloridas, butano dirūgštis, citrinų rūgštis, vyno rūgštis, fosforo rūgštis, sieros rūgštis ir kt.
Konkrečių išradimo junginių pavyzdžiais yra junginai, pasirinkti iš grupės, apimančios:
4-[6-(4-chlor-l,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(4-metoksifenil)]-l,2,3-tiadiazolą
4-[6-(4-chlor-l ,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(4-etoksifenil)]-l ,2,3-tiadiazolą 4-[6-(4-chlor-1,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(4-metilfenil)]-l ,2,3-tiadiazolą 4-[6-(4-chlor-l ,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(3,4-dimetoksifenil)]-l ,2,3-tiadiazolą 4-[6-(4-etil-l,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(4-etoksifenil)]-l,2,3-tiadiazolą, pasižymintys Hsp90 slopinimu.
Išradimo objektu taip pat yra žemiau aprašyti nauji tarpiniai junginiai, kurie gali būti naudojami bendrosios formulės (I) tiadiazolams gauti.
Nauji išradimo junginiai yra gaunami pagal žemiau atvaizduotą bendrą sintezės schemą:
Pradinių medžiagų (junginių 1) sintezė buvo atliekama kaip aprašyta B. W. Dymock, X. Barril, P. A. Brough, J. E. Cansfield, A. Massey, E. McDonald, R. E. Hubbard, A. Surgenor,
S. D. Roughley, P. Webb, P. Workman·, L. Wright, M. J. Drysdale (2005) J. Med. Chem., 48,
4212 - 4215. Junginiai 1 veikiami hidrazinhidratu verdančiame etanolyje, kad sudarytų hidrazonus 2. Pastarųjų darinių ciklizacija su sulfinilchloridu leidžia gauti 5-aril-4-(5pakeistųjų 2,4-dihidroksifenil)-l,2,3-tiadiazolų3 aukštas išeigas.
Gautų junginių pagrindinių savybių iliustravimui šiame aprašyme pateikiamos:
Fig. 1, kurioje pavaizduoti išradimo junginio bendrosios formulės (I) , būtent 4-(5chlor-2,4-dihidroksifenil)-5-(4-etoksifenil)-l,2,3-tiadiazolo (3b) jungimosi prie Hsp90 Ngalinio domeno tyrimo izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu būdingi rezultatai. Pateikti neapdoroti izoterminio titravimo kalorimetrijos duomenys.
Fig. 2, kurioje pavaizduoti išradimo junginio bendrosios formulės (I) , būtent 4-(515 chlor-2,4-dihidroksifenil)-5-(4-etoksifenil)-l,2,3-tiadiazolo (3b) jungimosi prie Hsp90 Ngalinio domeno tyrimo izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu būdingi rezultatai integralinėje formoje.
Fig. 3, kurioje pavaizduota tipinė ląstelių išlikimo kreivė bendrosios formulės (I) išradimo junginiui 4-(5-etil-2,4-dihidroksifenil)-5-(4-etoksifenil)-l,2,3-tiadiazolui (3e)
U2OS ląstelėse. Šios kreivės buvo naudojamos junginių koncentracijoms, kuriose ląstelių augimas sumažėja 50% (Gfo), nustatyti.
Žemiau pateikiami konkretūs išradimo junginių ir jų gavimo pavyzdžiai, tarp jų ir reikalingų išradimo junginiams susintetinti tarpinių junginių, konkretūs gavimo pavyzdžiai.
Šie pavyzdžiai pateikti išradimo esmės iliustravimui, neapribojant išradimo apimties.
pavyzdys. Tarpinio junginio l-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-2-(4metoksifeniljetanono hidrazono (2a) gavimas.
Į l-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-2-(4-metoksifenil)etanono la (0.5 g, 1.71 mmol) tirpalą 95% etanolyje (5 ml) supilamas hidrazino hidratas (0.166 ml, 3.42 mmol). Reakcijos mišinys virinamas 7 valandas. Tirpiklis nugarinamas rotaciniu garintuvu, liekana plaunama vandeniu, filtruojama ir kristalinama iš 2-propanolio
Išeiga 76%, geltona kieta medžiaga, iyd.t. 143 - 145°C.
'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 3.72 (3H, s, OCH3), 4.00 (2H, s, CH2), 6.40 (1H, s, ArH), 6.71 (2H, pl.s. NH2), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 7.26 (1H, s, ArH), 9.92 (1H, pl.s. OH), 13.56 (1H, s, OH). .
13C BMR (75 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 28.6, 54.9, 104.1, 109.2, 113.0, 114.0, 127.2, 128.0, 129.1, 149.3, 153.2, 157.7,158.4.
pavyzdys. Tarpinio junginio l-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-2-(4etoksifenil)etanono hidrazono (2b) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką pateiktą 1 pavyzdyje, pradedant nuo l-(5-chlor2„4-dihidroksifenil)-2-(4-etoksifenil)etanono lb (0.52 g, 1.71 mmol).
Išeiga 97%, geltona kieta medžiaga, Iyd.t. 163 - 165°C.
'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 1.28 (3H, t, J = 6.6 Hz, CH3), 3.94 (2H, k, J =
6.6 Hz, OCH2), 3.94 (2H, s, CH2), 6.39 (1H, s, ArH), 6.70 (2H, pl.s. NH2), 6.84 (2H, d, J =
8.7 Hz, ArH), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 7.24 (1H, s, ArH), 10.18 (1H, pl.s. OH), 13.55 (1H, s, OH).
pavyzdys. Tarpinio junginio l-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-2-(4metilfenil)etanono hidrazono (2c) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką pateiktą 1 pavyzdyje, pradedant nuo l-(5-chlor2,4-dihidroksifenil)-2-(4-metilfenil)etanono lc (0.47 g, 1.71 mmol)
Išeiga 74%, geltona kieta medžiaga, Iyd.t. 182- 184°C.
'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 3.33 (3H, s, CH3), 3.79 (2H, s, CH2), 6.41 (1H, s, ArH), 6.75 (2H, pl.s. NH2), 7.08 - 7.17 (4H, m, ArH), 7.28 (1H, s, ArH), 9.99 (1H, pl.s. OH), 13.50 (1H, s, OH).
pavyzdys. Tarpinio junginio l-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-2-(3,4dimetoksifenil)etanono hidrazono (2d) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką, pateiktą 1 pavyzdyje, pradedant nuo l-(5-ch!or2,4-dihidroksifenil)-2-(3,4-dimetoksifenil)etanono ld (0.55 g, 1.71 mmol).
Išeiga 83%, geltona kieta medžiaga, lyd.t. 152 - 154°C.
’H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 3.71 (3H, s, OCH3), 3.73 (3H, s, OCH3), 3.99 (2H, s, CH2), 6.40 (1H, s, ArH), 6.65 (2H, pl.s. NH2), 6.68 - 6.94 (3H, m, ArH), 7.28 (1H, s, ArH), 10.02 (1H, pl.s. OH), 13.52 (1H, s, OH).
pavyzdys. Tarpinio junginio l-(5-etil-2,4-dihidroksifenil)-2-(4-etoksifenil)etanono hidrazono (2e) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką, pateiktą 1 pavyzdyje, pradedant nuo 1 -(5-etil-2,4dihidroksifenil)-2-(4-etoksifenil)etanono (le) (0.51 g, 1.71 mmol).
Išeiga 60%, geltona kieta medžiaga, lyd.t. 63 - 64°C.
lH BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 1.17 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 2.42 (2H, k, J = 7 Hz, CH2), 3.72 (2H, k, J = 7.5 Hz,OCH2), 3.99 (2H, s, CH2), 6.32 (1H, s, ArH), 6.54 (2H, pl.s. NH2), 6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArI-1), 7.21 (1H, s, ArH), 9.90 (1H, pl.s. OH), 13.50 (1H, s, OH).
pavyzdys. 4-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-5-(4-metoksifeniI)-l,2,3-tiadiazolo (3a) gavimas.
Į sulfmilchloridą (1 ml) atsargiai porcijomis sudedamas l-(5-chlor-2,4dihidroksifenil)-2-(4-metoksifenil)etanono hidrazonas (2a) (0.1 g, 0.33 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Sulfmilchlorido perteklius nudistiliuojamas rotaciniu garintuvu, liekana tirpinama chloroforme (10 ml). Gautas organinis sluoksnis du kartus plaunamas sočiu NaHCO3 tirpalu (10 ml), po to vandeniu (15 ml), atskiriamas, džiovinamas Na2SO4, sukoncentruojamas rotaciniu garintuvu. Liekana gryninama kolonėlės chromatografijos pagalba. (D. S. Pederson, C. Rosenbohm, (2001) Synthesis, 16, 2431 - 2434).
Išeiga 95%, ruda amorfinė medžiaga, lyd.t. 87 - 89°C.
'H BMR (300 MHz, CDC13) 5 m.d. 3.93 (3H, s, OCH3), 5.76 (1H, pl.s. OH), 6.81 (1H, s, ArH), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz, ArH), 7.17 (1H, s, ArH), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz,
ArH), 1O.2O(1H, s, OH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 55.2, 103.9, 109.9, 110.3, 114.5, 120.1, 129.6,
131.4, 151.9, 153.4, 154.6, 155.2, 160.2 pavyzdys. 4-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-5-(4-etoksifenil)-l,2,3-tiadiazolo (3b) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką pateiktą 6 pavyzdyje, pradedant nuo l-(5-chlor2.4- dihidroksifenil)-2-(4-etoksifenil)etanono hidrazono 2b (0.11 g, 0.33 mmol).
Išeiga 80%, rusva amorfinė medžiaga, lyd.t. 132 - 134°C.
'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz, CH3), 4.01 (2H, k, J = 6.9 Hz, OCH2), 5.92 (1H, pl.s. OH), 6.71 (1H, s, ArH), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7.24 (1H, s, ArH), 7.29 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 10.23 (1H, s, OH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 15.2, 53.9, 104.7, 110.7, 111.1, 115.6, 120.8,
130.4, 132.2, 152.8, 154.2, 155.4, 156.0,160.3.
pavyzdys. 4-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-5-(4-metilfenil)-l,2,3-tiadiazolo (3c) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką pateiktą 6 pavyzdyje, pradedant nuo l-(5-chlor2.4- dihidroksifenil)-2-(4-metilfenil)etanono hidrazono 2c (0.10 g, 0.33 mmol).
Išeiga 94%, ruda amorfinė medžiaga, lyd.t. 69 - 71°C.
'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 2.31 (3H, s, CH3), 5.57 (1H, pl.s. OH), 6.70 (] H, s, ArH), 7.20 - 7.27 (4H, m, ArH), 7.29 (1H, s, ArH), 10.22 (1H, s, OH).
,3C BMR (75 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 21.5, 104.7, 110.7, 111.0, 126.0, 128.8, 130.3, 132.3, 140.2, 152.9, 154.7, 155.4, 156.0.
pavyzdys. 4-(5-chlor-2,4-dihidroksifenil)-5-(3,4-dimetoksilfenil)-l,2,3-tiadiazolo (3d) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką pateiktą 6 pavyzdyje, pradedant nuo l-(5-chlor2.4- dihidroksifenil)-2-(3,4-dimetoksifenil)etanono hidrazono 2d (0.11 g, 0.33 mmol).
Išeiga 96%, rusva amorfinė medžiaga, lyd.t. 117-119°C.
'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 3.60 (3H, s, OCH3), 3.77 (3H, s, OCH3), 5.78 (1H, pl.s. OH), 6.73 (1H, s, ArH), 6.94 - 6.98 (3H, m, ArH), 7.26 (1H, s, ArH), 10.21 (1H, s, OH).
13C BMR (75 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 55.2, 55.5, 103.9, 109.9, 110.5, 111.4, 111.9, 120.2, 121.6, 131.6, 148.5, 149.9,152.2, 153.6, 154.7, 155.5.
pavyzdys. 4~(5-etil-2,4-dihidroksifenil)-5-(4-etoksilfenil)-l,2,3-tiadiazolo (3e) gavimas.
Sintezė atliekama pagal metodiką pateiktą 6 pavyzdyje, pradedant nuo l-(5-etil-2,4dihidroksifenil)-2-(4-etoksifenil)etanono hidrazono 2e (0.10 g, 0.33 mmol).
Išeiga 65%, ruda amorfinė medžiaga, lyd.t. 65 - 66°C.
'H BMR (300 MHz, DMSO-d6) δ m.d. 1.08 (3H, t, J = 6.6 Hz, CH3), 1.319 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 2.44 (2H, k, J = 6.6 Hz, CH2), 4.03 (2H, k, J = 7.5 Hz,OCH2), 5.87 (1H, pl.s. OH), 6.47 (1H, s, ArH), 6.94 (2H, d, J = 7.5 Hz, ArH), 7.99 (1H, s, ArH), 7.31 (2H, d, J = 7.5 Hz, ArH), 10.02 (1H, s, OH).
Junginiai, kurių bendra formulė yra (I), aromatiniuose žieduose turintys įvairius pakaitus (R = Br, I, OCH3, R,, R2 = OC3H7, OC3H7, C2H5, C3H7, C4H9, O(CH2)2O, O(CH2)3)O ir kt.) gali būti susintetinti pagal metodiką analogiška junginių (3a-e) sintezės metodikai, pradiniais junginiais naudojant l-(5-pakeistus-2,4-dihidroksifenil)-2-(3,4dipakeistusfenil)etanonus.
pavyzdys. Hsp90 slopinimo ir jungimosi įvertinimas izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu.
Izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu (Chaires, J. B. 2008. Annu. Rev. Biophys. 37: 135-51) įvertintas Hsp90 N-galinio domeno jungimasis su išradimo slopikliais. Rezultatų iliustravimui Fig. 1 pateikti Hsp90 M-galinio domeno (50 mM Hepes buferis, 100 mM NaCl, pH 7.5, 37 °C) jungimosi su išradimo junginiu (3b) tyrimo izoterminio titravimo kalorimetrijos metodu būdingi rezultatai. Baltymo koncentracija kalorimetro kiuvetėjė buvo 6 μΜ. Ligando koncentracija švirkšte buvo 120 μΜ. Fig. 2 pateikti tie patys duomenis kaip o i ir Fig 1. integralinėje formoje. Jungimosi konstanta 1.3 x 10 M' nustatyta esant stechiometrijai 0.97. Tai yra disociacijos konstantos, lygios 7.5 nM, ekvivalentas. Tokių stiprių jungimosi konstantų nustatymas yra ties prietaisų galimybių riba. Taigi, jos gali būti kiek nepakankamai įvertintos. Labai stačios izoterminio titravimo kreivės rodo labai aukštą junginio jungimąsi ir tai, kad išradimo junginiai galėtų būti labai geri galimi kandidatai
Hsp90 aktyvumui in vitro slopinti.
Įvairių junginių jungimosi prie abiejų baltymo struktūrinių fragmentų (N-terminalinio domeno Hsp90N ir viso ilgio baltymo Hsp90F) konstantos buvo nustatomos 37 °C temperatūroje ir yra pateiktos žemiau.
Junginių, besijungiančių prie Hsp90 //-galinio domeno (Hsp90N), disociacijos konstantos (Kf, nustatytos titravimo kalorimetrijos metodu, yra tokios: junginiui 3a - 0.016 ± 0.004 μΜ, junginiui 3b - 0.035 ± 0.008 μΜ, junginiui 3c - 0.017 ± 0.006 μΜ, junginiui 3d - 0.034 ± 0.003 μΜ, ir junginiui 3e - 0.029 ± 0.002 μΜ. Analogiškai, junginių besijungiančių prie Hsp90 viso ilgio baltymo (Hsp90F) disociacijos konstantos yra tokios: junginiui 3a - 0.039 ± 0.018 μΜ, junginiui 3b - 0.014 ± 0.001 μΜ, junginiui 3c - 0.011 ± 0.007 μΜ, junginiui 3d 0.057 ± 0.002 μΜ, ir junginiui 3e - 0.031 ± 0.005 μΜ.
pavyzdys. Augimo slopinimo konstantų (GI50) nustatymas.
Išradimo junginių augimo slopinimo konstantos buvo nustatomos naudojant dvi vėžinių ląstelių linijas: U2OS (osteosarkoma) ir HeLa (cervikalinė karcinoma). Ląstelės buvo išlaikomos DMEM (HeLa) ir 50-50% DMEM ir F-12 terpės mišinyje (U2OS) papildant 10% jaučio embrioniniu serumu. Tiriamų junginių tirpalai (20mM) buvo ruošiami 100% dimetilsulfokside (DMSO). Ląstelės auginamos lėkštelėse (24 šulinėlių), buvo veikiamos įvairių tiriamų junginių koncentracijų tirpalais (50mM - 0.05mM) 0.25% DMSO-de. Po trijų dienų, ląstelių gyvybingumas buvo nustatomas su ΧΤΤ (2,3-bis[2-metoksi-4-nitro-5sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-karboksianilido natrio druska) ir PMS (fenazino metosulfato) reagentais (Scudiero et ai. 1988. Cancer Res. 48, 4827-4833). ΧΤΤ (Img/ml) ir PMS (1.53 mg/ml) tirpalai buvo ruošiami Hank'o buferio fiziologiniame tirpale (HBS). Kultūrų terpė kiekvienoje lėkštelėje buvo keičiama 100 μΐ OptiMEM terpe (Life technologies), į kurios sudėtį įeina 35 pg/ml ΧΤΤ ir 0.27 pg/ml PMS. Ląstelės buvo gražintos į inkubatorių 15-20 min. Gyvybingų ląstelių kiekis kiekviename šulinėlyje buvo nustatomas spektrofotometriškai matuojant ΧΤΤ formazano absorbciją prie 470 nm. Kiekvienas eksperimentas buvo dubliuojamas. Įvairių junginių augimo slopinimo konstantos U2OS (osteosarkoma) ląstelių atžvilgiu buvo tokios: junginiui 3a - 8.4 ± 1.2 μΜ, junginiui 3b 15.1 ± 3.4 μΜ, junginiui 3c - 7.1 ± 0.1 μΜ, jungimui 3d - 11.5 ± 0.1 μΜ, junginiui 3e - 0.65 ± 0.08 μΜ. Analogiškai, GI50 konstantos HeLa (cervikalinė karcinoma) ląstelių atžvilgiu buvo: junginiui 3a - 2.5 ± 0.1 μΜ, junginiui 3b - 4.2 ± 0.4 μΜ, junginiui 3c - 3.3 ± 0.1 μΜ, junginiui 3d - 3.6 ± 0.3 μΜ, junginiui 3e - 0.70 ± 0.04 μΜ. Toks didelis junginių efektyvumas slopinant vėžinių ląstelių augimą ir gyvybingumą rodo, kad išradimo junginiai yra potencialiai vieni svarbiausių kandidatų terapiniam priešvėžiniam poveikiui tirti.
Aukščiau parašyti junginiai efektyviai jungiasi prie Hsp90 ir veiksmingai slopina vėžinių 5 ląstelių augimą. Naujų junginių efektyvumas yra to paties lygio ir aukktesnis, nei kitų patentuotų junginių. Tačiau siūlomų junginių sintezė yra žymiai paprastesnė ir ekonomiškesnė negu panašaus slopinimo lygio patentuotų junginių.

Claims (5)

1. 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-l,2,3-tiadiazolai, kurių bendroji formulė (I)
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS (I) kur R yra H, Cl, Br, I, CH3, C2H5, OCH3;
Ri ir R2 yra tie patys ar skirtingi pakaitai, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCH3j OC2H5, OC3H7,O(CH2)2O, O(CH2)3O, ir jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos
2. Junginiai pagal 1 punktą, pasirinkti iš grupės, apimančios:
3. 5-chlor-2,4-dihidroksifenil-4-metoksibenzilketono hidrazonas - tarpinis junginys, naudingas tiadiazolams bendrosios formulės (I) gauti.
4. 5-chlor-2,4-dihidroksifenil-4-etoksibenzilketono hidrazonas - tarpinis junginys, naudingas tiadiazolams bendrosios formulės (I) gauti.
5. 5-chlor-2,4-dihidroksifenil-4-metilbenzilketono hidrazonas - tarpinis junginys, naudingas tiadiazolams bendrosios formulės (I) gauti.
6. 5-chlor-2,4-dihidroksifenil-3,4-dimetoksibenzilketono hidrazonas - tarpinis junginys, naudingas tiadiazolams bendrosios formulės (I) gauti.
7. 5-chlor-2,4-dihidroksifenil-4-etoksibenzilketono hidrazonas tarpinis junginys, naudingas tiadiazolams bendrosios formulės (I) gauti..
4-[6-(4-etil-l,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(4-etoksifenil)]-l,2,3-tiadiazolą, pasižymintys Hsp90 slopinimu.
4- [6-(4-chlor-1,3 -dihidroksifenil)] - 5 - [4-(3,4-dimetoksifenil)]-1,2,3 -tiadiazolą;
4-[6-(4-chlor-l,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(4-metilfenil)]-l,2,3-tiadiazolą;
4-[6-(4-chlor-l,3-dihidroksifenil)]-5-[4-(4-etoksifenil)]-l,2,3-tiadiazolą;
4-[6-(4-chlor-1,3 -dihidroksifeni 1)]-5-[4-(4-metoksifenil)] -1,2,3 -tiadiazolą;
5 8. Kompozicija, skirta būklėms, kuriose reikalingas Hsp90 šaperono slopinimas, kontroliuoti, besiskirianti tuo, kad turi tiadiazolo pagal vieną iš 1-2 punktų veiksmingą kiekį.
LT2008035A 2008-04-30 2008-04-30 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti LT5623B (lt)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2008035A LT5623B (lt) 2008-04-30 2008-04-30 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
PCT/LT2008/000003 WO2009134110A1 (en) 2008-04-30 2008-06-18 5-aryl-4-(5-substituted 2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3-thiadiazoles as inhibitors of hsp90 chaperone and the intermediates for production thereof
AT08766671T ATE543806T1 (de) 2008-04-30 2008-06-18 5-aryl-4-(5-substituiertes 2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3-thiadiazole als inhibitoren von hsp90- chaperon und die zwischenprodukte für deren herstellung
US12/990,551 US8314132B2 (en) 2008-04-30 2008-06-18 5-aryl-4-(5-substituted 2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3-thiadiazoles as inhibitors of Hsp90 chaperone and the intermediates for production thereof
EP08766671A EP2268626B1 (en) 2008-04-30 2008-06-18 5-aryl-4-(5-substituted 2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3-thiadiazoles as inhibitors of hsp90 chaperone and the intermediates for production thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2008035A LT5623B (lt) 2008-04-30 2008-04-30 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2008035A LT2008035A (lt) 2009-11-25
LT5623B true LT5623B (lt) 2010-01-25

Family

ID=39682765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2008035A LT5623B (lt) 2008-04-30 2008-04-30 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8314132B2 (lt)
EP (1) EP2268626B1 (lt)
AT (1) ATE543806T1 (lt)
LT (1) LT5623B (lt)
WO (1) WO2009134110A1 (lt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014501232A (ja) 2010-12-20 2014-01-20 シグマ−タウ・リサーチ・スウィッツァーランド・ソシエテ・アノニム 抗腫瘍活性を有するアリールトリアゾール化合物

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0156151A1 (fr) 1984-02-22 1985-10-02 Institut De Recherches De La Siderurgie Francaise (Irsid) Laminoir du type planétaire universel pour produits longs
US6239168B1 (en) 1996-10-25 2001-05-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Radicicol derivatives
WO2003037860A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
EP1335920A2 (en) 2000-11-02 2003-08-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
WO2005000300A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Vernalis (Cambridge) Limited Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005225787A (ja) 2004-02-12 2005-08-25 Nippon Kayaku Co Ltd Ｈｓｐ９０阻害剤
EP1611112A1 (en) 2003-02-11 2006-01-04 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins
EP1620090A1 (en) 2003-04-28 2006-02-01 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazole compounds as hsp90 inhibitors for the treatment of cancer
WO2006075095A2 (fr) 2005-01-13 2006-07-20 Aventis Pharma S.A. Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer
WO2006109075A2 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Astex Therapeutics Limited Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90
US7129244B2 (en) 2003-09-18 2006-10-31 Conforma Therapeutics Corporation Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
JP2006306755A (ja) 2005-04-27 2006-11-09 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なピラゾール誘導体とそれを有効成分とするｈｓｐ９０阻害剤
US20070112192A1 (en) 2002-12-05 2007-05-17 Vernalis (Cambridge) Limited 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid amide derivatives as hsp90 inhibitors for the treatment of cancer
US20070155809A1 (en) 2005-08-18 2007-07-05 Weiwen Ying Triazole compounds that modulate HSP90 activity
US20070191445A1 (en) 2005-08-12 2007-08-16 Weiwen Ying Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2007139956A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods and systems for the quantitative analysis of biomarkers
WO2007139952A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for the preparation of triazole compounds with hsp90 modulating activity
EP1869027A2 (en) 2005-03-30 2007-12-26 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors
EP1885701A2 (en) 2005-04-14 2008-02-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
WO2008021364A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004039280A1 (de) * 2004-08-13 2006-02-23 Merck Patent Gmbh 1,5-Diphenyl-pyrazole
DE102006023337A1 (de) * 2006-05-18 2007-11-22 Merck Patent Gmbh Triazolderivate II
CN1865252A (zh) * 2006-06-19 2006-11-22 中国科学院上海药物研究所 4,5－二取代苯基－1,2,3－噻二唑类衍生物,及其制备方法和用途

Patent Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0156151A1 (fr) 1984-02-22 1985-10-02 Institut De Recherches De La Siderurgie Francaise (Irsid) Laminoir du type planétaire universel pour produits longs
US6239168B1 (en) 1996-10-25 2001-05-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Radicicol derivatives
US6316491B1 (en) 1996-10-25 2001-11-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Radicicol derivatives
US6635662B2 (en) 1996-10-25 2003-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Radicicol derivatives
EP1335920A2 (en) 2000-11-02 2003-08-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
WO2003037860A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US7241890B2 (en) 2001-10-30 2007-07-10 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US20070112192A1 (en) 2002-12-05 2007-05-17 Vernalis (Cambridge) Limited 3-(2-Hydroxy-phenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid amide derivatives as hsp90 inhibitors for the treatment of cancer
EP1611112A1 (en) 2003-02-11 2006-01-04 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds as inhibitors of heat shock proteins
EP1620090A1 (en) 2003-04-28 2006-02-01 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazole compounds as hsp90 inhibitors for the treatment of cancer
WO2005000300A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Vernalis (Cambridge) Limited Substituted 5-membered ring compounds and their use
US7129244B2 (en) 2003-09-18 2006-10-31 Conforma Therapeutics Corporation Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
US7148228B2 (en) 2003-09-18 2006-12-12 Conforma Therapeutics Corporation Pyrazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
US7138402B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation Pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
JP2005225787A (ja) 2004-02-12 2005-08-25 Nippon Kayaku Co Ltd Ｈｓｐ９０阻害剤
EP1838322A2 (fr) 2005-01-13 2007-10-03 Aventis Pharma S.A. Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer
WO2006075095A2 (fr) 2005-01-13 2006-07-20 Aventis Pharma S.A. Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer
EP1869027A2 (en) 2005-03-30 2007-12-26 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors
WO2006109075A2 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Astex Therapeutics Limited Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90
EP1885701A2 (en) 2005-04-14 2008-02-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. 2-amino-quinaz0lin-5-ones as hsp90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
JP2006306755A (ja) 2005-04-27 2006-11-09 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なピラゾール誘導体とそれを有効成分とするｈｓｐ９０阻害剤
US20070191445A1 (en) 2005-08-12 2007-08-16 Weiwen Ying Pyrazole compounds that modulate HSP90 activity
US20070155809A1 (en) 2005-08-18 2007-07-05 Weiwen Ying Triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2007139952A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for the preparation of triazole compounds with hsp90 modulating activity
WO2007139956A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods and systems for the quantitative analysis of biomarkers
WO2008021364A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. W. DYMOCK ET AL: ""Inhibitors of HSP90 and other chaperones for the treatment of cancer", EXPERT OPIN. THER. PATENTS, 2004, pages 837 - 847, XP002555361, DOI: doi:10.1517/13543776.14.6.837
HOLDGATE GA ET AL.: "The entropic penalty of ordered water accounts for weaker binding of the antibiotic novobiocin to a resistant mutant of DNA gyrase: a thermodynamic and crystallographic study", BIOCHEMISTRY, 1997, pages 9663 - 9673
WORKMAN P.: "Altered states: selectively drugging the Hsp90 cancer chaperone.", TRENDS MOL MED., 2004, pages 47 - 51

Also Published As

Publication number Publication date
EP2268626A1 (en) 2011-01-05
US20110046387A1 (en) 2011-02-24
EP2268626B1 (en) 2012-02-01
WO2009134110A1 (en) 2009-11-05
LT2008035A (lt) 2009-11-25
US8314132B2 (en) 2012-11-20
ATE543806T1 (de) 2012-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69836332T2 (de) Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen
US7576091B2 (en) Thiazolo-, oxazalo and imidazolo-quinazoline compounds capable of inhibiting protein kinases
CA2268954C (en) Oxadiazoles, processes for their preparation and their use as medicaments
TW520358B (en) Substituted oxindole derivatives
CN109153663A (zh) 作为rock抑制剂的三唑酮类化合物和四唑酮类化合物
CA2474508A1 (en) Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
BG108553A (bg) Кристали, включващи сол на ябълчената киселина c n-[2-(диетиламино) етил]-5-[(5-флуоро-2-оксо-3н-индол-3-илиден) метил]-2,4-диметил-1н-пирол-3-карбоксамид, методи за получаването им и техни състави
HU229057B1 (en) Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (-ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist
JP6165744B2 (ja) Ｒａｓアンタゴニストによる悪性および非悪性疾患の治療
JP2018531280A (ja) 改善された特性を有するβ−グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用
Zhang et al. Design, synthesis and bioevaluation of inhibitors targeting HSP90-CDC37 protein-protein interaction based on a hydrophobic core
Wurz et al. The discovery and optimization of aminooxadiazoles as potent Pim kinase inhibitors
US20080312238A1 (en) 4-Arylazo-3,5-Diamino-Pyrazole Compounds and Use Thereof
Shafique et al. Synthesis of new chiral 1, 3, 4-thiadiazole-based di-and tri-arylsulfonamide residues and evaluation of in vitro anti-HIV activity and cytotoxicity
Bhole et al. Synthesis and antitumor activity of (4-hydroxyphenyl)[5-substituted alkyl/aryl)-2-thioxo-1, 3, 4-thiadiazol-3-yl] methanone and [(3, 4-disubstituted)-1, 3-thiazol-2ylidene]-4-hydroxybenzohydrazide
EP1589967B1 (en) Benzthiazole-3 oxides useful for the treatment of proliferative disorders
CN101289444B (zh) 一种嘧啶衍生物及其医药用途
Demirci et al. Anticancer activities of novel Mannich bases against prostate cancer cells
CA2527192A1 (fr) Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
LT5623B (lt) 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
EP3328369A1 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent
WO1999032115A1 (en) Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof
Bhat et al. Synthesis of New [1, 2, 4] Triazolo [3, 4‐b][1, 3, 4] thiadiazines and Study of Their Anti‐Candidal and Cytotoxic Activities
HU218660B (hu) Tumorellenes hatású indolszármazékok, azok előállítása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2765180C2 (ru) Новые производные 1,2,4-триазоло-[3,4-b]-1,3,4-тиадиазола

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20160430