JPH0245487A - 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星Ａ」Ｊゾシ１立互 本発明は有益な薬理活性を持つ新規ピロロ［１，４］ベ
ンゾジアゼピン誘導体およびそれを含む老人性痴呆薬に
関する。

従来の技術 従来から、脳機能簿害の治療用薬物の提供を目的として
、７−アミノ酪＃（ＧＡＢＡ）およびその誘導体あるい
はアセチルコリンおよびその誘導体に関する研究がなさ
れてきた。その過程でビラセタム、即ち２−才キソー１
−ピロリジンアセトアミド（特開昭４２−１９０９３）
が発見され注目を集めたが、実際には当初期待されたほ
どの効果が見出されていないのが実情である。また、こ
の種の従来品としては、特開昭４９−４９９９５および
特開昭５３−６５８９５に記載の化合物が知られている
。

及１ト提ｌ丞 本発明は 一般式 （式中、Ａ−Ｂ−Ｃは部分構造式） Ｒは水素、置換していてもよいアルキル、ベンジル、シ
クロアルキルまたは置換していてもよいアルカノイル；
Ｘは水素またはハロゲンをそれぞれ表わす、） で示される化合物に関する。

上記一般式の定義に使用される用語について以下に説明
する。

アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルな、！’（７）
Ｃ，−Ｃ，アルキル：シクロアルキルとしては、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどのＣｓ　−Ｃｙシクロアルキル；アルカノイ
ル チル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどのＣ．−
Ｃ．アルカノイル；ハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などがそれぞれ例示される．アルキルおよ
びアルカノイル上に存在しうる置換基としては、ハロゲ
ン、アルコキシなどが挙げられる．アルコキシとしては
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどのＣ
．−Ｃ．アルコキシが例示される。

以下に本発明化合物（Ｉ）の合成法を示す。

（以下余白） ルートＡ （１）化合物（ｎｂ）は化合物（Ｉ［ａ）を適当な溶媒
中、適当な塩基で加水分解させて、得られる。溶媒とし
ては、水、または水とアルコール類、酢酸エチル、アセ
トニトリル、ベンゼン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、クロロホル
ムなどの有機溶媒との混合物が挙げられる。塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの無機塩基が挙げられる。本反応は、０〜８０°
Ｃ１好ましくは室温（１〜３０℃）で実施すればよい。

（２）化合物（Ｉａ）は化合物（Ｉｂ）を脱水反応に付
すことによって得られる０本反応は脱水剤の存在下、適
当な溶媒中、室ｉ〜２００℃、好ましくは９０℃付近で
行なう、溶媒としては、水、アルコール類、酢酸エチル
、アセトニトリル、ベンゼン、ＤＭＳＯｌＤＭＦ、クロ
ロホルム、ＴＨＥなどが挙げられる。脱水剤としては、
濃硫酸、五酸化リン、無水酢酸、塩化アセチル、ＤＣＣ
などが挙げられる。

原料物質（Ｉ［ａ）の製造法を以下に示す。

（式中、Ｒ，Ｒ’およびＸは前記と同意義を有する。） まずアンスラニル酸エステル（■）とＮ−ペンジルオキ
シカルポニルビログルタミン酸をＴＨＦやジクロロメタ
ンなどの適当な溶媒中で、常法により、縮合移せて化合
物（［）を得る。次いで、化合物１）をＰｄ−Ｃの存在
下、接触還元に付して、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
基を除去し、原料物質（ＩＩａ）を得る。

ルートＢ 別法として、化合物（Ｉａ）は適当な溶媒中、化合物（
Ｉ［）に塩基の存在下、グルタミン酸を反応させて、一
部中間体（ＩＶ）を生成させ、次いでこれを酢酸−無水
酢酸と加熱脱水きせて得られる。グルタミン酸との反応
は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯなどの有機溶媒と水
の含水溶媒中、室温付近で実施すればよい。塩基として
はトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなど
の有機塩基が挙げられる。脱水反応は、１１０〜１４０
°Ｃに加熱すればよい。

原料物質（Ｉ［［）はＰ、　Ｗ、　５ｏｄｒｅｒ、　Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

２１、１６９１　（１９５６）に記較の方法に従って合
成される。

ルートＣ （１）化合物（Ｖりは、化合物（Ｖ）を適当な溶媒中、
１０〜１２０℃、好ましくは室温付近でＮａＩと炭酸ア
ンモニウムと反応させることよって得られる。溶媒とし
ては、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メタノー
ル、エタノール、ＤＭＳｏ、ＴＨＦなどが挙げられる。

原料物質（ｖ）の製造法を以下に示す。

（ＸＩＩ［） （Ｖ） （式中、Ｒ２およびＸは前記と同意義を有する。）化合
物（Ｘ）をアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、Ｍａ
ｒと反応させて、ヨード体（ＸＩ）を生成させたのち、
これにトリフェニルフォスフインメトキシカルボニルメ
チレンを反応させて、ビニルエステル体（ＸＩ）に誘導
する０次いで、接触還元により水素添加を行なって、化
合物（ＸＩ）を導き、これにクロロアセチルクロライド
を反応させてアミド体（Ｖ）を得る。

（２）化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩ）に酢酸などの
溶媒中、ＮａＢＨｓ　ＣＮで二重結合の水素添加を行な
い、次いで酢酸で適化反応を行なうことによって得られ
る０本反応は、いずれも室温付近で行ない、比較的緩和
であるが、加熱することにより促進きれる。

（３）化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）に適当な溶媒
中、適当な塩基の存在下、ハライド（■）を反応きせる
ことにより得られる。溶媒としては、ベンゼン、ＤＭＳ
ＯｌＤＭＦ、クロロホルム、酢酸エチノ呟ＴＨＦなどが
挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、トリエ
チルアミン、ピリジンなどが挙げられる。

本反応は、１０〜１５０”Ｃ，好ましくは室温付近で行
なわれる。

その他に、本発明化合物（Ｉ）は、それに類似した化合
物の合成法として化学文献上よく知られた通常の方法の
いずれかにより合成される。

本発明化合物（Ｉ）は、製剤上許容しうる酸付加塩に変
換することができる。そのような塩を形成し得る酸とし
ては、塩酸、硫酸、リン酸、シュウ酸、臭化水素酸また
はヨウ化水素酸などの無機酸、酢酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、クエン酸、酪酸、フハク酸またはメタンスルホン
階などの有機酸が挙げられる。

本発明目的化合物（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または
非経口的に投与し得る０例えば、化合物（１）は錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、
また注射剤、層剤などとして非経口的に投与きれる。こ
れらの製剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤
、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤、溶解補助剤、防腐剤
などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造される。

賦形剤としては、乳糖、ショ糖、でんぷん、セルロース
、ソルビットなど；結合剤としては、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドンなど；滑沢剤としては、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカゲルなどが
それぞれ例示される。本発明目的化合物（１）を老人性
痴呆症の治療に使用する場合、１日約０．０１〜２０ｍ
ｇ／ｋｇを１回または数回に分けて経口的または非経口
的に投与すればよい。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して本発明実施
の様態を示す。

但し、実施例、参考例および表中で使用する略号は次の
意味を有するものとする。

Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ａｃニアセチル Ｍ　ｅ　Ｏ：メトキシ Ｍ　ｅ　ＯＨ：メタノール ＡｃＯＨ：酢酸 ＥｔｓＮ：トリエチルアミン Ｐｈ：フェニル ＤＭＦ　：　Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ
ニジメチルスルホキシド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＣＣ：Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドＤ
ＭＡ：　Ｎ．Ｎ’−ジメチルアセタミドＨＯＢＴ：ハイ
ドロキシベンゾトリアゾールＥＥＤＱ：Ｎ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１．２−ジヒドロキノリン ｄ−　：ｄｉ　ｊｕｔｅｄ（希釈した）（以下余白） Ｅ　ｔ　ｔｏ　：エーテル 衷ｍ（ｍｌ ヱニＩａニュ」− （Ｉ［ａ−１） （Ｉｒｂ−１） ）の合成 化合物（Ｉ［ａ−１）１．７９４ｇ（６，８４０ｍＭ）
をメタノール１８ｍ１に溶解し、これに３Ｎ−ＮａＯＨ
７ｍｌを加え、室温下に５５分間攪拌したのち、メタノ
ールを減圧留去する。残渣に水を加え、酢酸エチルで洗
浄する。　ＭＣＩで酸性とし、析出結晶を濾取し、水、
Ｅｔ＊Ｏで洗浄後、乾燥し、目的化合物（ＩＩｂ−１）
１．５７ｇ（９２，５％）の結晶を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ）　ｌ；　（ｄｓ−ＤＭＳＯ）
　：１．９０〜２．６０　（ｍ、　４Ｈ）；　４．２０
　（ｑ、　ＩＨ）ｉ　７．１〜７．７　（ｍ。

２Ｈ）；　８．０５　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋＝９Ｈｚ、　Ｊ
ｔ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）；　８．５７（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
、　ＩＨ） （２Ｈａ−１の合成 Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−２−才キソビロリジ
ン−５−カルボキシアミド（Ｉｂ−１）７７０ｍｇ（３
，１０２ｍＭ）に無水酢酸１３．９ｍｌを加え、９０℃
にて２６時間加熱する。不溶物を濾去し、濾液は溶媒を
留去したのちにシリカゲル６７Ｋを用いてクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン−アセトン（９：　ｌｖ／ｖ）
の溶出部より淡黄色泡沫状物８７２ｍｇを得る。ベンゼ
ン−Ｅｔ、Ｏより再結晶して融点１１０〜１１１℃の無
色針状結晶として目的化合物（Ｉａ−１）３４５ｍｇ（
４０゜９％）を得る。

［α］Ｉ′　’　　−４７，２±０　、９　＠（ｃｍ１
．００６．ＣＨＣｌ１）元素分析値（％）二Ｃ１□Ｈ＋
　ｃＮ＊ｏ、として理論値、　Ｃ，６１，７６；　Ｈ，
４，４４；　Ｎ、１０．２９実験値：　Ｃ，６１，７５
；　Ｈ，４，５４；　Ｎ、１０．３１１　　Ｒ、Ｖ　　
（ＣＩ（ＣＬ）　ｃｍ−’　：１７５６、　１７０８．
　１６５３．　１６１２．１５８０，１４７９，１４７
０゜ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）ｌ；　（ＣＤＣＩｓ）：２
．１１）〜２．９０　　（ｍ）；２．５７　　（ｓ、　
　７Ｈ）；　　５．１０〜５．４５　　（＋ｎ。

ＬＨ）；　　７．２８〜８．２５　　（ｍ、　　４Ｈ）
実施例２ Ｉａ−２） （以下余白） Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ−メチル
−２−才キソピ口リジン−５−カルボキンアミド（Ｉ［
ａ−２）２．４８２ｇ（８，９８３ｍＭ）をメタノール
２４ｍ１に溶解し、３　Ｎ−ＮａＯＨ９ｍ１を加えて室
温下で１時間１５分間攪拌する。メタノールを留去し、
残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層を１（Ｃ
１で酸性とし酢酸エチルおよびＣＨＣｌ　ｍ−メタノー
ル（４：　１　ｖ／ｖ）で抽出し、乾燥後溶媒を留去す
る。得られた残渣（Ｉ［ｂ−２）に無水酢酸３４ｍ１を
加え、９０℃にて１゜５時間加熱し、無水酢酸を留去す
る。残渣をシリカゲル１１７．６　ｇでクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン−アセトン（５：　ｌｖ／ｖ）溶
出部より化合物（Ｉａ−２）１．０９１ｇを得る。アセ
トン−エーテルより再結晶して融点１５２〜１５３℃の
プリズム晶として目的化合物（Ｉａ−２）８５７ｍｇ（
４６，６％）を得る。

［αコ”’＋５５５．３±５．９°　　（ｃ：１．０１
５．　　ＣＨＣＩｇ）元素分析値（％）　：　ＣＩａＨ
１ｊＮ＊Ｏｓとして理論値：　Ｃ，６３，９３薯Ｈ，４
，９５；　Ｎ、１１．４７実験値：　ｃ、ｓａ、ｏｚ；
　ｕ、ｓ、ｏｓ；　Ｎ、１１．４０ＩＲ，ν　（ＣＨＣ
ｌｘ）　ａｍ−’　：１７７６、１６７３．１６０３．
１５７９．１４８９．１４７３．１４５５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ
（９０ＭＨｚ）　Ｓ　（ＣＤＣＩｍ）　：１．８−３．
１　（ｍ、　４８）；　３．４４　（３Ｈ，ｓ）ｉ　４
．５４　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ｔＨ＞：　７．２−８
．０　（ｍ、　４Ｈ）１轟±１ （以下余白） Ｎ−プロピルイサト酸無水物（ＩＩＩ−１）２．０５３
ｇ（１０，００４ｍＭ）、Ｌ−グルタミン酸１．４７２
　ｇ　（１０，００４ｍＭ）、Ｅｔ、Ｎ２．７９１ｍ１
（２０，００８ｍＭ）を混合し、水９．７５ｍｌ−ＴＨ
Ｆ２ｍｌに加え、室温下に２４時間放置し、威圧下に、
溶媒を留去する。残渣をＣＨＣｌ、に溶解し、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣に無水酢酸−酢＃（１：　ｌｖ／
ｖ）　４６ｍｌを加え、３０分間加熱還流し、減圧下に
溶媒を留去する。残渣にＣＨＣ１゜を加え、ｄ　−ＨＣ
Ｉ、水、ＮａＨＣＯｓ水、水の順に洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣２．５５３　ｇをシリカゲル１５５
．８　ｇでクロマトグラフィーに付する。アセトン−ベ
ンゼン（５：　ｌｖ／ｖ）の溶出部より得られる泡状物
１．５９９　ｇをアセトン−エーテルより再結晶し、融
点１５５〜１５６°Ｃのプリズム晶として目的化合物（
Ｉａ−３）１０２ｇ（３７，４％）を得る。

［α］ｏ””５２６．９±５．６°（ｃ＝１．０１３．
　ＣＨＣｌ５）元素分析値（％）　：　Ｃ＋ＪｔｓＮ＊
Ｏｓ、として理論値、　ｃ、ｓｓ、ｔｓ；　）１．５．
９２；　Ｎ、１０．２９実験値、　Ｃ，６６，２４；　
Ｈ，６，０１Ｎ、１０．２５ＩＲ，ν　（ＣＨＣＩｓ）
　ａｍ−’　：１７７４、１６７３．１６０２．１５７
８．１４８７．１４５７．１３９９ＮＭＲ（９０ＭＨｚ
）　８　　（ＣＤＣ１ｍ＞’０．８２　（ｔ、　に７Ｈ
ｚ、　３８）薯１．３〜３．０　（ｍ、　６Ｈ）ｉ　３
．４５〜４．４０　（ｍ、　２Ｂ）；　４．５２　（ｄ
、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．２７〜７．９５（ｍ
、　４Ｈ） （以下余白） Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（１［−２）２．００ｇ（
７，８９７ｍＭ）、Ｌ−グルタミン酸１．１６２ｇ（７
，８９７ｍＭ）、ＥｔｓＮ２　、２０３　ｍｌ（１５，
７９４ｍＭ）を混合し、水７．７ｍ１−ＴＨＦ２ｆｆ＋
１に加え、室温下に２１．５時間放置し、減圧下に溶媒
を留去する。残渣にＣ）ＩｃＩ　ｓ　−ＭｅＯＨを加え
、不溶物を濾去し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた
残渣に無水酢酸−酢酸（１：　ｌｖ／ｖ）　３７ｍｌを
加え、３０分間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去する。

残渣にＣＨＣＩＩを加え、ｄ−ＨＣＩ、水、　ＮａＨＣ
Ｏｓ水、水の順に洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
２．５１４　ｇにＥｔ、Ｏを加え、１．９ｇ（７５，０
％）の結晶を得る。アセトン−Ｅｔ、Ｏより再結晶すれ
ば融点２１８〜２１９℃のプリズム晶とじて目的化合物
（Ｉａ−４）１．７５ｇ（６９，２％）を得る。

［α　コ！ｆｆｉ　　’＋　　４　３　４．　１　　±
　４　　、　７　　＠　　（ｃ：１．０１４．　　ＣＨ
ＣＩｍ＞元素分析値（％）　：　Ｃ＋　、Ｈ１ｓＮ＊ｏ
ｓとして理論値：　Ｃ，７１，２４；　Ｈ，５，０３；
　Ｎ、８．７４実験値：　Ｃ，７１，４８ｉ　ｏ、ｓ、
ｔｏ；　Ｎ、８．８０Ｉ　　Ｒ，Ｖ　　（ＣＨＣＩｓ）
　ｃｍ−’　：１７７６．１６７８．１６０４，１５７
９，１４９９．１４８Ｂ、１４５７．１３９８Ｎ　Ｍ　
Ｒ（９０ＭＨｚ）　８　（ＣＤＣ１５）：２．０−２．
９　　（ｍ、　　４Ｈ）：　　４．６２　（ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ、　　ＬＨ）：　　５．０９（ｓ、　　２Ｈ＞
ｉ　　７．１〜７．９　（ｍ、　　９Ｈ）４−メトキシ
−Ｎ−メチルイサト酸無水物（■−３）２．１３０ｇ（
１０，２８１ｍＭ）、Ｌ−グルタミン酸１．５１３　ｇ
（１０，２８１ｍＭ）、Ｅｔ、、Ｎ２．８７ｍ１（２０
，５６２ｍＭ）を混合し、水９．８ｍ１−ＴＨＦ２．６
ｍｌ中に室温で２３時間放置し、減圧下にて溶媒を留去
する。残渣をＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（４：　１　ｖ／ｖ
）に溶解し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣に
無水酢酸−酢酸（１：１ｖ／ｖ）４８ｍｌを加えて１０
分間加熱還流し、減圧下にて溶媒を留去する。残渣にＣ
ＨＣｌ、を加えて、ｄ−ＨＣＩ、水、ＮａＨＣＯｓ水、
水の順に洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣２．５０
１　ｇをシリカゲル１１１．９　ｇを用いてクロマトグ
ラフィーに付し、アセトン−ベンゼン（１：　３ｖ／ｖ
）の溶出部より得られる泡状物１．６３０ｇをアセトン
−Ｅｔ、Ｏより再結晶し、融点１３９〜１４０℃の目的
化合物（Ｉａ−５）のプリズム晶１．ｏｚｇ（３２６％
）を得る。

［ａ　］”ｏ＋ａ４ｓ、３±４．８＠（ｃ＝１．０１６
．　ＣＨＣｌ５）元素分析値（％）　：　Ｃ，、Ｈ，、
Ｎ、Ｏ，・１／２ＣＨｓＣＯＣＨ３として 理論イ直　：　　Ｃ，６１，３８；　Ｈ，５，６５；　
　Ｎ、９．２４実験値：　Ｃ，６１，３５；　ｌ（，５
，５７；　Ｎ、９．４７ＩＲ，ν　（ＣＨＣＩｓ）　ａ
ｍ−’　：１７７１．１７１１，１６８４．１６６９，
１６０９．１５７１．１５０２゜１４７４．１４６５，
１４４６．１４３７．１４２４ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）
　ｌｉ　　（ＣＤＣ１，）　：２．１４　（ｓ、　　３
）１）、　　２．０〜２．９　（ｍ、　　４Ｈ）、　　
３．４１　　（ｓ、　　３Ｈ）。

３．９８　（ｓ、　　３）１）、　　４．５２　（ｄ、
　　Ｊ＝９）１ｚ、　　ＬＨ）、　　６．７０　（ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＬＨ＞、　　６．８５　（ｄ−ｄ、　
　Ｊｔ”９Ｈｚ、　　Ｊｔ”２Ｈｚ、　　ＩＨ）。

７．８９　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）（以下
余白） ４−メトキシ−Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（ｍ−４）
４．７５８ｇ（１６，７９６ｍＭ）、Ｌ−グルタミン酸
２．４７１．　ｇ　（１６，７９６ｍＭ）、Ｅｔ＋Ｎ４
　、６９ｍ１（３３，５９２ｍＭ）を混合し、水１６ｍ
１−ＴＨＦ　４．２＋ｎｌに加え、室温下に、２７．５
時間放置する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をＣＨＣｌ
、に溶解し、乾燥後、溶媒を留去する。

残渣に無水酢酸−酢酸（１：　１　ｖ／ｖ）　７８ｍｌ
を加えて１０分間加熱還流する。減圧下にて溶媒を留去
し、残渣にＣＨＣｌ、を加えて、ｄ−ＨＣＩ、水、　Ｎ
ａＨＣＯｍ水、水の順に洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し
、残渣５．５３１　ｇをシリカゲル１７２．２ｇを用い
てクロマトグラフィーに付する−　ＣＨＣｌｍ　−Ｍｅ
ＯＨ（４９：１ｖ／ｖ）の溶出部より得られる泡状物３
．９８９ｇをアセトン−Ｅｔ＊Ｏより再結晶し、融点１
７４．５〜１７６．５℃のプリズム晶として目的化合物
（Ｉａ−６）２．２１６ｇ（３７，６％）を得る。

［αコ１４．６＋Ｑ、ｇ±０．４°　（ｃ：１．００２
．　　ＣＨＣＩｍ）元素分析値（％）：Ｃ８゜Ｈ，、Ｎ
、Ｏ，として理論値：　Ｃ，６８，５６；　Ｈ，５，１
１Ｎ、８．ＯＯ実験値：　Ｃ，６８，６９；　Ｈ，５，
２５；　Ｎ、７．９９ＩＲ，し　　（ＣＨＣＩｓ）　　
ｃｍ−’　　：１７７１、１６８２　（ｓｈ）、　１６
７２．１６０９．１５７３．１４９９．１４６６、１４
５７．１４４６ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ）　Ｓ　（ＣＤＣＩｓ）　：１
．９５〜２．９５　（ｍ、　４Ｈ）、　３．７２　（ｓ
、　３Ｈ）、　４．６５　（ｄ、　に９Ｈｚ、　　ＬＨ
）、　５．００．５．２０　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１５Ｈｚ
、　２Ｈ）、　６．７２（ｂｒ、　ＬＨ）、　６．８２
　（ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ＞、　７．２５　
（ｂｒ。

５Ｈ）、　８．８５　（ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ、　ＬＨ＞実
施例７ ４−フルオロ−Ｎ−メチルイサト酸無水物（■−５）３
．７７８ｇ（１９，３６０ｍＭ）、Ｌ−グルタミン＃２
．ｓａａｇ１９．ａ６ｏｍＭ）、Ｅｔ、Ｎ５．４０ｍ１
（３Ｂ、７２°ＯｍＭ）を混合し、水１８．４ｍ１−Ｔ
ＨＦ４．８４ｍ１に加え、室温下にて１９時間放置し、
減圧下に溶媒を留去する。残渣に無水酢酸−酢酸（１：
　ｌｖ／ｖ）　９０ｍｌを加え、１０分間加熱還流し、
減圧下に溶媒を留去する。

残渣にＣＨＣｌ、を加え、ｄ−ＨＣＩ、水、ＮａＨＣＯ
ｓ水、水の順に洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
４９４３ｇをシリカゲル１７４．９ｇでクロマトグラフ
ィーに付する。　ＣＨＣｌ５　　ＭｅＯＨ（４９：　１
　ｖ／ｖ）溶出部より得られた泡状物３．４３０　ｇを
ＣＨ、Ｃ１、−Ｅｔ＊Ｏより再結晶し、融点１５５．０
〜１５７．０℃のプリズム晶として目的化合物（Ｉａ−
７）２゜８１５ｇ（５５，５％）を得る。

［α］ら”＋５２８．４±５．６°（ｃｍＬ　ｏ１４゜
ＣＨＣｌ、） 元素分析値（％）　：　Ｃ＋−Ｈ＋＋ＮｔＯｓＦとして
理論値：　Ｃ，５９，５４ｉ　Ｈ，４，２３；　Ｎ、ｔ
ｏ、ａｓ；　Ｆ、７．２４実験値：　Ｃ，５９，３１ｉ
　Ｈ，４，１４ｉ　Ｎ、１０．６１；　Ｆ、７．３７Ｉ
Ｒ，ν　（ＣＨＣＩｓ）　ａｍ−’　：１７７７、１６
９０．１６７８．１６１０．１５９０．１５０７．１４
７６゜１４４９、１４３３．１４２５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　）　８　（ＣＤＣＩｍ　＞１
．９５〜３．０　＜ｍ、　４Ｈ）、　３．４３　（ｓ、
　３Ｈ）、　４．５３　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１８）
、　６．ｌｌＪ〜７．２　（ｍ、　２Ｈ）、　７．９４
　（ｄ−ｄ、Ｊ、＝１０Ｈｚ。

Ｊｒ＝７Ｈｚ、　ＩＨ） Ｘ１り１ （以下余白） ４−フルオロ−Ｎ−ベンジルイサト酸無水物（ｍ−６）
１．２７３ｇ（４１，５６ｍＭ）、Ｌ−グルタミン酸６
．１１５ｇ（４１，５６ｍＭ）、Ｅｔ　ｓＮｌ　１．６
ｍ１（８３，１２ｍＭ）を混合し、水３９゜５ｍ１−Ｔ
ＨＦ　１０．４ｍｌに加え、室温下にて２０時間放置す
る。ｌ圧下に溶媒を留去し、加熱還流した後、再び減圧
下で溶媒を留去する。残渣に無水酢酸・酢酸（１：　ｌ
ｖ／ｖ）　１９３．２ｍｌを加えて１０分間加熱還流し
、減圧下に溶媒を留去する。残渣にＣＨＣｌ、を加え、
ｄ−ＨＣＩ、水、ＮａＨＣＯ＊水、水の順に洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去する。

残渣１１．９８７　ｇをシリカゲル２０７．９ｇでクロ
マトグラフィーに付する−　ＣＨＣｌ　ｓ　−Ｍｅｎｕ
　（４９：１ｖ／ｖ）の溶出部より得られる泡状物をＣ
ＨｍＣ１ｔ−Ｉ−ｔ、ｏより再結晶して融点１９５．０
〜１９７．０℃の鱗片品の目的物（Ｉａ−８）７．９９
２ｇ（５６８％）を得る。

［α　コ　１１　’　　−０，７±０．４　＠　（ｃｍ
１．０１５．　　ＣＨＣＩｓ）元素分析値（％）　：　
Ｃ＝＊Ｈ１ｓｋｈｏｓＦとして理論値、　Ｃ，６７，４
５；　Ｈ，４，４７’；　Ｎ、８．２８；Ｆ、５．６２
実験値：　Ｃ，６７，２６；　Ｈ，４，４４ｉ　Ｎ、８
．２５；　Ｆ、５．６９ＩＲ，ν　（ＣＨＣＩｓ）　ａ
ｍ−’　：１７７６．１６７９，１６１０，１５８８．
１４９８，１４５４．１４３７ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）
　８　（ＣＤＣ１，）２．０〜３．０　（ｍ、　　４Ｈ
）ｉ　　４．６４　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　１）り
；　　５．１１（３，２Ｈ）；　６．９０〜７．４０　
＜ｍ、　　７Ｈ）：　　７．８８　（ｄ−ｄ、　　Ｊ、
＝１９Ｈｚ、　　Ｊ＊＝８Ｈｚ、　　ＬＨ＞ 実施例９ （以下余白） ４−メトキシイサト酸無水物（ＩＩＩ−７）２．０００
ｇ（１０，３５４ｍ、Ｍ）、Ｌ−グルタミン酸１．５２
３　ｇ　（１０，３５４ｍＭ）、ＥｔｓＮ２．８９ｍ１
（２０，７０８ｍＭ）を混合し、水１０ｍ１−ＴＨＦ２
．６ｍｌに加え、室温下にて２３時間放置し、減圧下に
溶媒を留去する。残渣をＣＨＣｌ、に溶解し、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣に無水酢酸−酢酸（１：　ｌｖ／
ｖ）４８ｍｌを加えて６０分間加熱還流し、減圧下にて
溶媒を留去する。残渣にＣＨＣｌ、を加え、ｄ−ＨＣＩ
、水、ＮａｔＩＣＯｓ水、水の順に洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣２．１４８ｇをシノ力ゲル１４７ｇ
でクロマトグラブイ−に付し、ＣＨＣｌ、−ＭｅＯＨ（
１９：　１　ｖ／ｖ）の溶出部より得られる泡状物をＣ
ＨＣｌ、より再結晶し、融点２２５〜２３０°Ｃのプリ
ズム晶として目的化合物（Ｉａ−９）５８４ｍｇ（２１
，２％）を得る。

［α］Ｉ′　６−１２±０４°　（ｃｍ１．０１２．　
　ＤＭＳＯ）元素分析値（％）　：　Ｃ＋５Ｈ１Ｊ＊０
４・０．３Ｈ＊Ｏとして理論イ直　：　　Ｃ，５８，７
８；　　Ｈ，４，７８；　　Ｎ、１０．５５実験値：　
Ｃ，５８，７０；　Ｈ，４，４８；　Ｎ、１０．３５Ｉ
　Ｒ，ν（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’　：３２８３．３２
４３．３２０３．３１６５．３０８１．１７６２．１６
９７゜１６６１、　１６１５，１５７５．１５２０，１
４７７．１４６３．１４４９゜ＮＭＲ（９０Ｍ）Ｉｚ）
　Ｓ　（ＣＤＣ１，）　：１．９５−２．９５　（ｍ、
４Ｈ）；　　３．８４　（ｓ、　　３ｎ＞：　　４．５
０　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＬＨ）；　６．６０　
（ｄ、　　Ｊ：２Ｈｚ、　　ＬＨ）；　６．７９　（ｄ
−ｄ、　Ｊ、＝９Ｈｚ、　　Ｊ、＝２Ｈｚ、　　ＬＨ）
；　７．９５　（ｄ、　　Ｊ＝９）１ｚ、　　ＬＨ）；
　９．３２（ｂｒ、ｓ、ＬＨ） ゾジアゼピン−３，６−（２Ｈ，５Ｈ）ジオン（Ｔｌニ
エｌ 化合物（Ｖ　−１）　２５３ｍｇ（０，７９５ｍＭ）を
ＣＨｓＣＮ　１２　ｍｌに溶解し、Ｎａ１１４３ｍｇ（
０，９５４ｍＭ）、（ＮＨ，）＊ＣＯ５６００ｍｇ（６
，２４４ｍＭ）を加え、室温下に３日間放置する。　Ｃ
Ｈ，ＣＮを留去し、残渣をＮａ＊Ｓ＊Ｏｓ水で洗浄し、
乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル６２．３　
ｇでクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌｍ−ＭｅＯＨ
（４９：　１　ｖ／Ｖ）溶出部より融点１１３．５〜１
１４．５°Ｃの結晶状として目的化合物（Ｖｌ−１）１
７５ｍｇ（７３，７％）を得る。

Ｉ　Ｒ，Ｖ　　（ＣＨＣＩｓ）　Ｃ１１１−’　：３３
８０、１７２３．１６８１．１７３６．１４８１．１４
３９ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）　８　（ＣＤＣ１ｍ）　：
２．７２　＜ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　　２Ｈ）；　３．０
１　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．６７　（ｓ、　３８）；　４．１０　（ｓ、　２Ｈ
）；　７．０９　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ。

ＬＨ）’　７．４０　（ｄ−ｄ、　Ｊ、＝９Ｈｚ、　Ｊ
ｔ＝２Ｈｚ、　ＬＨ＞’　７．６０（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ
、　１８） 化合物（ＶＩ−１）　１．０　ｇ　（３，５６２ｍＭ）
を酢酸２０ｍ１に溶解し、氷冷下にＮａＢＨ，ＣＮ４７
１　ｍｇ（７，１２４ｍＭ）を加えた後、室温下に３時
間攪拌する。反応後、減圧下にて酢酸を留去し、残渣に
氷水を加え、次いでＮａ、ｃＯｓでアルカリ性として、
ＣＨＩＣｌ、で抽出する−　ＣｕｔＣ１＊層は飽和食塩
水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。淡青色の泡沫状
物１．０１５　ｇを酢酸８ｍｌに溶解し、−夜装置する
。酢酸を減圧下にて留去し、得られた結晶性の残渣をＥ
ｔｔｏで洗浄し、濾取する。　ＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ−
Ｅｔ＊Ｏより再結晶し、融点２４２〜２４３°Ｃ（分解
）の淡青色針状晶として化合物（Ｉｂ−１）７６１ｍｇ
（８５，２％）を得る。

元素分析値（％）　Ｃｒ　Ｊ、ＣＩＮｔＯ＊として：理
論値、　ｃ、ｓ７．ｓｏ；　Ｈ，４，４２；　Ｎ、１１
．１７；　Ｃ１，１４，１４実験値：　Ｃ，５７，５０
ｉ　Ｈ，４，５１；　Ｎ、１１．１１；　Ｃ１，１４，
２９ＩＲ，ν（ＣＨＣｌａ）　ｃｍ−’　：３１９０、
３０７５．１６８５．１６７６（ｓｈ）、　１４８３．
０５４．１４２９１４１８、１３９２ ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）ε　（ＣＤＣ１，−ＣＤ、０
Ｄ＝１０／１　）：２．２〜２．７　（ｍ、　４８）；
　３．９０．４．２７　（ＡＢｑ、　Ｊ：１４．６Ｈｚ
。

２Ｈ）；　４．９０２　（ｄ−ｄ、　Ｊｌ＝９Ｈ２，Ｊ
ｔ＝６．８Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．０５７　（ｄ、　Ｊ
＝８．４Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．２８〜３．３７　（ｍ
、　２Ｈ）（３）１０−クロロ−７−メチル−７，１１
ｂ−ジヒドロ−ＩＨ−ピロロ（１，２−ｄ）（１，４）
−（Ｉｃ−１） 化合物（Ｉｂ−１）７６１ｍｇ（３，０３６ｍＭ）をＤ
ＭＦ１２ｍｌに溶解し、水冷下にＭａｉｌ　（含量６０
％）１４６ｍｇ（３，６４ｍＭ）を加え、１０分間攪拌
し、室温下に更に１０分間攪拌する０反応液にＣＩ（、
ＩＯ，３７８ｍ１（６，０７２ｍＭ）を加え、室温下に
５０分間攪拌し、ＤＭＦを減圧下に留去する。残渣に氷
水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は洗浄
後、乾燥し、溶媒を留去する。結晶性残渣８４８ｍｇを
ＣＨｔＣｌｌ　−Ｅｔ、Ｏ−ｎ・ヘキサンより再結晶し
、無色針状晶として目的化合物（Ｉ　ｃ−１）７０８ｍ
ｇ（８８，１％）を得る。

元素分析値（％）　ＣＩ　ｓＨ＋　ＪｔＯｔとして：理
論値、　Ｃ，５８，９９；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、１０
．５８ｉ　Ｃ１，１３，３９実験値：　Ｃ，５９，０４
；　Ｈ，４，９８ｉ　Ｎ、１０．６５；　Ｃ１，１３，
４２ＩＲ，ν（ＣＨＣｌ、）　ａｍ−’　：１６９２、
１６８１（ｓｈ）、　１６０１．１５７３．０８９．１
４４６．１４１ＯＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ１
ｍ　）　：２．３０〜２．６５　（ｍ、　　４Ｈ１３，
３９０（ｓ、　　３Ｈ）；　　３．３１４．　４．５９
０　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．６Ｈｚ、　　２Ｈ）；　４
．７４７　（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．
２４７　（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　　１８）；　７．
３４３　（ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　　１）り；　７．
４５１　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋＝８．６Ｈｚ、　Ｊ＊＝２．
２Ｈｚ、　　ＩＨ）（Ｉｃ−２ｕ 化合物（Ｉｂ−１）７００ｍｇ（２，７９２ｍＭ）をＤ
ＭＦｌｌｍｌに溶解し、ＮａＨ（含量的６０％）１３４
ｍｇ（３，３５ｍＭ）を水冷下に加え、１０分間攪拌す
る。さらに室温下に１０分間攪拌し、ｎ−プロビルジ０
フイト０．４０６ｍ１（４，４６７ｍ　Ｍ　）を加え、
室温下に１時間１７分間攪拌し、さらにｎ−プロピルブ
ロマイド０．２０３ｍ１（２゜２３４ｍＭ）を加える。

その後、室温下に５５分間攪拌し、ＤＭＦを減圧留去し
、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層は水洗し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシ
リカゲル７０．１ｇでクロマトグラフィーに付し、（ト
ルエン：アセトン−４：１ｖ／ｖ）溶出部より化合物（
Ｉｃ−２）７４９ｍｇを得る。　ＣＨ，Ｃ１ｍ　−Ｅｔ
ｚＯ−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点１２５〜１２６
°Ｃの無色板状晶として目的化合物（Ｉｃ−２）６７５
ｎｎｇ（８２，６％）を得る。

元素分析値（％）　Ｃ，、Ｈ，ＦＣＩＮ、Ｏｌとして：
理論値：　Ｃ，６１，５４：　Ｈ，５，８５；　Ｎ、９
．５７Ｆ　ＣＩ、１２．１１実験値：　Ｃ，６１，６８
；　Ｈ，５，９４；　Ｎ、９．６９Ｆ　Ｃ１，Ｌｌ、８
８Ｉ　Ｒ、Ｖ　　（ＣＨＣＩｓ　）　ｃｍ−１：１６９
１、１８００．１５７１１４８２．１４６６、１４４２
．１４１ＯＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）　８　（ＣＤＣ１
ｍ）　：０．８７２　（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　３Ｈ
）ｉ　１．４９＝１．６０　（ｍ、　２Ｈ）；２．３０
〜２．６０　　（ｍ、　　　４Ｈ）；　　３．２６４．
４．４５１　　（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１３．２Ｈｚ、　２
Ｈ）ｉ　３．３５〜３．５０　（ｍ、　ＩＨ）；　４．
１８〜４．３３　（ｍ、　ＩＨ）；　　４．７２７　（
ｔ、　　Ｊニア、４Ｈｚ、　　ＩＨ）；　　７．２９　
（ｄ、　　Ｊ＝８．２Ｈｚ。

ＬＨ）ｉ　　７．３４４　（ｄ、　　Ｊ：２．４Ｈｚ、
　　ＩＨ）；　　７．４４９　（ｄ−ｄ、　　Ｊｌ＝８
．６）１ｚ、　　Ｊ、＝２．４Ｈｚ、　　１）１）ｃ−
３） 化合物（Ｉｂ−１）７００ｍｇ（２，７９２ｍＭ）をＤ
ＭＦｌｌｍｌに溶解し、ＮａＨ（含量的６０％〉１３４
ｍｇ（３，３５ｍＭ）を水冷下に加え、１０分間攪拌し
、さらに室温下に２０分間攪拌する。

ベンジルブロマイド０．３６４ｎ＋１（３，０７１ｍＭ
）を加えて、室温下に１．５時間攪拌し、ＤＭＦを減圧
留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層は水洗し、乾燥後、溶媒を減圧留去する。得ら
れた残渣をシリカゲル７０゜４ｇを用いてクロマトグラ
フィーに付し、トル占ンーアセトン（４／ｌｖ／ｖ）溶
出部より化合物（Ｉｃ−３）８３６ｍｇを得る。ＣＨＩ
ＣＩＩ　　Ｅｔ＋Ｏ−ｎ　・ヘキサンより再結晶し、融
点１６１５〜１６２５°Ｃの無色針状晶として目的化合
物（Ｉｃ−３）７６０ｍｇ（７９，９％）を得る。

元素分析値（％）Ｃ，、Ｈ，ｔＣＩＮ１０＊として：理
論値：　Ｃ，６６，９６：　Ｈ，５，３０フＮ、８．２
２；　Ｃ１，１０，４０実験値：　Ｃ，６６，９０；　
Ｈ，５，１１Ｎ、８．２７ｉ　Ｃ１，１０，６７Ｉ　Ｒ
，Ｖ　（ＣＨＣｌｍ）　ａｍ−’　：１６９０、１６０
２．１５８７．１５７１．１４８５．１４５５．１４４
５．１４Ｏ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　Ｅ　（ＣＤＣＩｍ）　：２．
２０〜２．６０　（ｍ、　４）１）；　３．３５０，４
．６０２　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．２Ｈｚ、　２Ｈ）；
　４．４３３　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋”８．２）１ｚ、　Ｊ
ｔ＝６．８Ｈｚ、ＬＨ）４．５４４，５．２９９　（Ａ
Ｂｑ、　Ｊ＝Ｌ４．８Ｈｚ、　２）１）；　７．１５〜
７．４３（ｍ、　　８）１） 、（上エニ」Ｑ− （１）７−フルオロ−５−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２Ｈ，１，４−ベンゾジアゼピン−化合物（Ｖ
−２）　９．１９２ｍｇ（３０，４６７ｍＭ）をＣＩＡ
ＣＮ４６０　ｍｌに溶解し、Ｎａｌ５．４８ｇ（３６，
５６０ｍＭ）、（ＮＨ＊）ａｃｏｓ　２３　、００　ｇ
　（２３９ｍＭ）を加え、室温下に６３．５時間放置す
る。ＣＨ，ＣＮを留去し、残渣をＮａ＊Ｓ＊Ｏｓ水に注
入した後、ＣＨＩＣｌ、で抽出する。ＣＨ，Ｃ１，層は
飽和ＮａＣ１水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲル２３０ｇを用いてクロマトグラフィーに
付し、トルエン−アセトン（４：　ｌｖ／ｖ）溶出部よ
り目的化合物（Ｖｌ−２）６．１０　ｇを得る−　ＣＩ
（ｓ　ＣＬ−Ｅｔ、ｏ−ｎ・ヘキサンより再結晶し融点
１３７〜１３８°Ｃの淡黄緑色針状晶５．７０２ｇ（７
０，８％）を得る。

元素分析値（％）　Ｃ＋　ｓＨ＋　５ＦＮｘｏｓとして
：理論値、　Ｃ，５９，０９；　Ｈ，４，９６；　Ｎ、
１０．６０；　Ｆ、７．１９実験値：　Ｃ，５９，２３
；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、１０．６５；　Ｆ、７．１４
ＩＲ，し　　（ＣＨＣＩｓ）　　ｃｍ−’　　：３４０
０、１７３２．１６８７．１５８５．１４９３．１４５
７．１４３８゜４０Ｏ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　Ｓ　（ＣＤＣＩｓ）　　：２
．７３９　（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．
０２０　（ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ。

２１）；　　３．６７３　（ｓ、　　３８）；　　４．
１２５　（ｓ、　　２Ｈ）；　　７．０２　（ｄ−ｄＪ
、＝９Ｈｚ、　　Ｊｔ＝５Ｈｚ、　　ＬＨ）；　　７．
１９２　（ｄ−ｄ−ｄ、　　Ｊ、＝９Ｈｚ。

Ｊｓ＝７．４Ｈｚ、　　Ｊｍ＝２．８Ｈｚ、　　１１）
；　　７．３４９　（ｄ−ｄ、　　Ｊ＋”９Ｈｚ。

Ｊ、＝２．８Ｈｚ、　　ＩＨ）’　　９．１７７　（ｂ
ｒ、ＬＨ）化合物（ＶＩ−２）５．６５１ｇ（２１，３
８５ｍＭ）を酢＃１２０ｍ１に溶解し、氷冷下にてＮａ
ＢＨｓＣＮ２．８３ｇ（４２，７７ｍＭ）を加えた後、
室温下に１．５時間攪拌する０反応後、減圧下に酢酸を
留去する。残渣に氷水を加え、次いでＮａ、ＣＯ，でア
ルカリ性としてＣＨ，Ｃ１，で抽出する。ｃｕ＊ｃｔ＊
ｓは飽和ＮａＣ１水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する
。淡青色の泡沫状物を酢酸２８ｍ１に溶解し、６５°Ｃ
で１時間加熱する。酢酸を減圧下に留去し、結晶性残渣
をＥｔｔＯで洗浄し、濾取し、ＣＨｔＣｌｔ　−Ｅｔｔ
Ｏより再結晶し、融点１８５〜１８６℃のプリズム成品
として目的化合物（Ｉｂ−２）３．８３０ｇ（７６５％
）を得る。

元素分析値（％）：Ｃ１□Ｈ，、ＦＮ、Ｏ，として理論
値：Ｃ，６１，５３；　Ｈ，４，７３；　Ｎ、１１．９
６；　Ｆ、８．１１実験値：　Ｃ，６１，４７；　Ｈ，
４，８２ｉ　Ｎ、１１．９８；Ｆ、７．８２ＩＲ，ν（
ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ−’　：３３９０、３２１０．１６
９７．１６１９．１５９９．１４９９．１４５７゜ＮＭ
　Ｒ（２００ＭＨｚ）　８　（ＣＤＣＩｓ）　：２．２
〜２．６　（ｍ、　４Ｈ）；　３．８８．４．３３　（
ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．４Ｈｚ。

２Ｈ）：　４．９０３　（ｄ−ｄ、　Ｊｌ：８．８Ｈｚ
、　Ｊ＊”６．４Ｈｚ、　ＬＨ）；７．０（）〜７．１
５　　（ｍ、　　３Ｈ）；　　８．９０１　　（ｂｒ、
　　ＩＨ）化合物（Ｉｂ−２）５００ｍｇ（２，１３５
ｍＭ）をＤＭＦ９ｍｌに溶解し、Ｎａ）Ｉ　（含有約６
０％）１０３ｍｇ（２，５６ｍＭ）を水冷下に加え、１
０分間攪拌し、さらに室温下に１０分間攪拌する。ｎ−
プロピルプロフィト０．４６６ｍ１（５，１２ｍＭ）を
加えて室温下に５５分間攪拌し、きらにｎ　−プロピル
ブロマイド０．２００ｒｎｌ（２，２０ｍＭ）を加え、
室温下に３０分間攪拌する。ＤＭＦを減圧留去し、残渣
に水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を、
水洗し、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲ
ル６０．０　ｇでクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ
＋　　ＭｅＯＨ（１００：ｌｖ／ｖ）溶出部より化合物
（Ｉｃ−４）５３２ｍｇを得る。ＣＨＩＣ１＊　　Ｅｔ
ｔＯ−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点１２１．５〜１
２２．５℃の無色板状晶として目的化合物（Ｉ　ｃ−４
）４４４ｍｇ（７５，３％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ，、Ｈ，、ＦＮ、Ｏ，として
理論値：　ｃ、ａｓ、ｚｏ；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、１
０．１４；　Ｆ、６．８８実験値：　Ｃ，６５，３１；
　Ｈ，６，４０；　Ｎ、１０．１６；　Ｆ、６゜９９Ｉ
　Ｒ，Ｖ　（ＣＨＣＩ、）　ａｍ−１：１６９１、１６
７５　（ｓｈ）、　１５９４．１４６７、１４３７．１
４１０゜１４００　（ｓｈ） ＮＭＲ（２ ０，８８３（ｔ。

２．３１〜２．６２ Ｈｚ、　　２）１）：３ １）１）；４．７５１ Ｈ）；　　７．３４３ ０ｍ５） ００　ＭＨｚ）　８　（ＣＤＣｌ５　）　：Ｊ＝７．４
Ｈｚ、　　３）１）；　　１．５０−１．６４　（ｍ、
　　ｚｕ）；（ｍ、　　４Ｈ）；　　３．２６７、　４
．５４０　（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１３．２３Ｅｒ３．５０
　（ｍ、　　ＩＨ）；　４．２０〜４．３５　（ｍ。

（ｔ、　　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　　ＩＨ）；　７．０５〜
７．２２　（ｍ、　２（ｄ−ｄ、　　Ｊ＋４．８Ｈｚ、
　　Ｊ＊”５Ｈｚ、　　ＩＨ）化合物（Ｉ　ｂ−２）　
５００ｍｇ（２，１３５ｍＭ）をＤＭＦ９ｍｌに溶解し
、ＮａＨ（含量約６０％）１０３ｍｇ（２，５６ｍＭ）
を水冷下に加え、１０分間攪拌し、さらに室温下に１５
分間攪拌する。ベンジルブロマイド０．２７８ｍ１（２
，３５ｍＭ）を加え、室温下に１時間攪拌する。ＤＭＦ
を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する
。

酢酸エチル層は水洗し、乾燥後、溶媒を減圧留去する。

残渣７０９ｍｇをシリカゲル６２．１ｇでクロマトグラ
フィーに付し、（トルエン−アセトン−４：　Ｉ　Ｖ／
Ｖ）溶出部より化合物（Ｉｃ−５）６９３ｍｇを得る。

ＣＨｔＣｌｔ　　Ｅｔ、Ｏ−ｎ　”　ヘキサンより再結
晶し、融点１５０．０５〜１５１．０°Ｃの無色板状晶
５５２ｍｇ（７９，７％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ１，Ｈ＋ｙＦＮｔＯｔとして
理論値：　ｃ、７ｏ、３ｓ：　Ｈ，５，２８；　Ｎ、８
．６４；　Ｆ、５．８６実験値：　Ｃ，７０，４５；　
ｔｔ、ｓ、３ｇ；　Ｎ、８．５５；　Ｆ、５．６８ＩＲ
，ν（ＣＨＣｌｎ）　ａｍ−’　：３６９０、１６９１
．１５９７．１４９７．１４５６．１４３９．１４１３
゜ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ、　）　。

２．１８〜２．６０　（ｍ、　４Ｈ）；　３．３４７．
４．５９５　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．２）１ｚ、　２Ｈ
）；　４．４３３　（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ＩＨ）
ｉ　４．７９３゜５．２９０　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．
６）１ｚ、　　２Ｈ）；　６．９６−７．３７　（ｍ、
　８Ｈ）ンー３．６−（２Ｈ，５Ｈ）ジオン（Ｉｃ−６
）（１）化合物（Ｖ−３）４．９６９ｇ（１７，５１４
ｍＭ）をＣＨ，ＣＮ２６４ｍｌに溶解し、Ｎａｌ３．１
５ｇ　（２１，０１４ｍＭ）、（ＮＨａ）＋ＣＯ＋　１
３　、２２　ｇ（１３７，５７６ｍＭ）を加え、室温下
に６３時間放置する。　ＣＨ，ＣＮを留去し、残渣をＮ
ａｔＳ−０，水に注入した後、ＣＨｔＣｌｔで抽出する
。ＣＨ，Ｃ１，層は飽和ＮａＣ１水で洗浄、乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルりロマトグラフイーに
１寸し、トルエン−アセトン（４：　ｌｖ／ｖ）溶出部
より目的化合物ＣＶＩ−３’）　２．８３　ｇを得る。

ＣＨｔＣｌｌ　−ＥＪＯｎ　・ヘキサンより再結晶し、
融点１４５．５〜１４６５　”Ｃの緑青色柱状晶２．５
８６ｇ（６０，０％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏｊとして理
論値：　Ｃ，６３，４０；　Ｈ，５，７３；　Ｎ、１１
．３８実験値、　Ｃ，６３，５８；　Ｈ，５，７２；　
Ｎ、１１．４９ＩＲ，し　　（ＣＨＣＩｓ）　　ａｍ−
’　　：３６９２、３４００．１７３３．１６８ｇ、　
１６０８．１５８０．１４９６゜１４８２、１４６９．
１４３９．１４１ＯＮＭ　Ｒ（２００Ｍ）Ｉｚ）　ｆ；
　（ＣＤＣＩｓ）　：２．７２４　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）；３．０６７　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ
）：３．６６７、　（ｓ、　３Ｈ）事４．１２２　（ｓ
、　２Ｂ）；　７．１０５　（ｄ−ｄ。

Ｊ＋＝８Ｈｚ、　Ｊｔ＝１．２Ｈｚ、　１）１）：　７
．２２９　（ｔ−ｄ、　Ｊ＋＝８Ｈｚ。

Ｊｓ：１．２Ｈｚ、　　ＩＨ）ｉ　　７．４６６　　（
ｔ−ｄ、　　Ｊ＋＝８Ｈｚ、　　Ｊｓ４−２ＨｚｅＩＨ
）；　　７．６５０　（ｄ−ｄ、　　Ｊ＋＝８Ｈｚ、　
　Ｊｍ＝１．６）１ｚ、　　１８）；　　９．１１７　
　（ｂｒ、　　ＬＨ） （２）化合物（Ｖｌ−３）２．７９９ｇ（１１，３８６
ｍＭ）を酢酸６４ｍ１に溶解し、氷冷下でＮａＢＨｍα
ｔ、５０４ｇ（２２，７３２ｍＭ）を加えた後に、室温
下に１．５時間撹拌する０反応後、減圧下に酢酸を留去
し、残渣に氷水を加え、次いで１ｉａｌｃＯｓでアルカ
リ性として、ＣＨ，Ｃ１，で抽出する。　ＣＨｍＣｌｍ
Ｍを飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去する。淡
青色の泡沫状物（２，８３４ｇ）を酢酸２６ｍ１に溶解
し、室温下１６時間４０分攪拌する。

酢酸を減圧下に留去し、結晶性残渣をＥｔ、Ｏで洗浄し
、濾取し、ＣＨ１Ｃ１ヨーＥｔよ０より再結晶して融点
２０３．５〜２０５．０°Ｃのプリズム成品として化合
物（Ｉｂ−３）２．２０ｇ（８９，５％）を得る。。

元素分析値（％）　：　Ｃ＋Ｊ＋ｔＮｔＯｔとして理論
値：　ｃ、ｅａ、ｓｓ；　Ｈ，５，５９；’　Ｎ、１２
．９６実験値：　Ｃ，６６，６０；　Ｈ，５，５７；　
Ｎ、１３．００ｒＲ，ν、　　（ＣＨＣｌ、　）　ｃｍ
−’　：３１９０、　３１２０．　３０７５．　１７０
２．　１６６８．　１６０８．　１５８６゜１４９８．
１４８５．１４５２．１４４１．１３８９ＮＭ　Ｒ（２
００ＭＨｚ）　Ｅ　（ＣＤＣＩｓ）　：２．２５〜２．
６５　（ｍ、　　４Ｈ）；　３．９４５．　４．３１４
　（ＡＢｑ、　、Ｃ１４，４Ｈｚ、　　２Ｈ）；　４．
９３７　（ｄ−ｄ、　Ｊｌ”８．８Ｈｚ、　Ｊｔ”６−
６Ｈｚ＋　　ＬＨ）７．１０９　（ｄ−ｄ、　Ｊｔ＝７
Ｈｚ、　Ｊｔ”ｌＨｚ、　ＩＨ戸７．２０〜７．４゜（
ｍ、　　３１）；　８．７１３　（ｂｒ、　　ＩＨ）（
３）化合物（Ｉｂ−３）５００ｍｇ（２，３１２ｍＭ）
をＤＭＦ９ｍｌに溶解し、ＮａＨ（含量的６０％）　１
１１ｍｇ（２，７７ｍＭ）を水冷下に加えて１０分間攪
拌する。室温下に１２分間攪拌し、ｎ−プロピルブロマ
イド０．５０４ｍ１（５，５４８ｍＭ）を加え、室温下
に６０分間攪拌し、ＤＭＦを減圧留去する。残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣５９９ｍｇをシリ
カゲル９１４ｇでクロマトグラフィーに付し、トルエン
−アセトン（４：１〜３：１ｖ／ｖ）溶出部より化合物
（Ｉｃ−６）５４０ｍｇを得るｅ　ＣＨ＠Ｃ１＊　　Ｅ
ｔ＊０−ｎ　ｅ　ヘキサンより再結晶して融点１５７．
５〜１５８．５°Ｃの無色プリズム成品の目的化合物（
Ｉｃ−６）４８５ｍｇ（８１，２％）を得る。

元素分析値（％）　：　ＣＩｇＨｌ−Ｎ＊０＊として理
論値：　Ｃ，６９，７４ｉ　Ｈ，７，０２；　Ｎ、１０
．８４実験値：　Ｃ，６９，９３；　Ｈ，７，０６；　
！ｆ、１０．８６ＩＲ，ν＜ＣＨＣｌ、）　ｃｍ−’　
；３６８５、１６８８．１６０３．１５８２．１４９０
．１４６０．１４２９゜１４１３、　１３９８ ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）　ｌ；　（ＣＤＣＩｍ）　：
０．８７５　（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　３Ｈ）；　１
．５０〜１．６５　（ｍ、　２８）；２．３４−２．６
０　（ｍ、　４Ｈ）；　３．２７１．４．５２８　（Ａ
Ｂｑ、　、Ｔ＝１３．２Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．４０〜
３．５５　（ｍ、　ＬＨ）；　４．１９〜４．３５　（
ｍ。

ＬＨ）；　４．７６６　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋＝８Ｈｚ、　
Ｊｓ；６Ｈｚ−ＩＨ）；　７．３２〜７．５３　（ｍ、
　４１） （以下余白） 化合物（Ｉ　ｂ−３）　５００ｍｇ（２，３１２ｍＭ）
をＤＭＦ９ｍｌに溶解し、ＮａＨ（含量的６０％）１１
１ｍｇ（２，７７ｍＭ）を水冷下に加え、１０分間攪拌
する。さらに、室温下に１５分間攪拌し、ベンジルブｏ
ｖイド０．３０１ｍ１（２，５４ｍＭ）を加え、室温下
に５５分間攪拌する。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は水洗し、
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣８１７ｍｇをシリカ
ゲル９３．４ｇでクロマトグラフィーに付し、トルエン
−アセトン（４：　１　ｖ／ｖ）溶出部より化合物（Ｉ
ｃ−７）８３９ｍｇを得る＃　ＣＨｍＣ１＊−Ｅｔｌｏ
−ｎ　・ヘキサンより再結晶し、融点１５９．５〜１６
１．０’Ｃ（７）無色プリズム成品６０’１ｍｇ（８４
，８％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ＋＊Ｈ＋ａＮ＊０＋として理
論値：　Ｃ，７４，４９ｉ　Ｈ，５，９２；　Ｎ、９．
１４実験値：　Ｃ，７４，７０ｉ　Ｈ，５，９３ｉ　Ｎ
、９．１１１　Ｒ，Ｖ　　（ＣＨＣＩｓ）　ｃｍ”　：
１６８ｇ、　　１６０６．　１５８４．　１４９６．　
１４６２．　１４５８．　１４４６．　１４３０、　１
４１６．　１３９７ ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）　８　（ＣＤＣＩｓ）　：２
．１７〜２．５８　（ｍ、　　４Ｈ）；　　３．３６３
，４．５９０　（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１３．２Ｈｚ、　　
２Ｈ）；　　４．４８２　（ｄ−ｄ、　　Ｊ＋＝８．６
Ｈｚ、　　Ｊ＊＝６．６Ｈｚ、　　ＬＨ）；４．８６０
．５．２９３　（ＡＢｑ、　　Ｊ：１４．６Ｈｚ、　　
２Ｈ）；　７．１６〜７．４８（ｍ、　　９Ｈ） ３．６−　２Ｈ，５Ｈジオン（Ｉｃ−８化合物（Ｉ　ｂ
−３）　５１０ｎ＋ｇ（２，３５８ｍＭ＞をＤＭＦｌｏ
ｍｌに溶解し、ＮａＨ（含量的６０％）１１３ｍｇ（１
，２ｍＭ）を水冷下に加え、１５分間攪拌する。拵らに
、室温で１０分間攪拌し、ヨウ化メチル０．２９４ｍ１
（４，７１６ｍＭ）を加え、０°Ｃで１０分間攪拌した
のち、さらに室温下に１時間攪拌する０反応液よりＤＭ
Ｆを減圧留去し、残渣を水中にあけ、酢酸エチルにて抽
出する。酢酸エチル層を水、飽和ＮａＣ１、水の順で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して無色結
晶性残渣３７１ｍｇを得る。さらに水層にＮａＱを加え
て塩析し、酢酸エチルより抽出する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧留去し、乾燥し、無色結晶性残渣１７３
ｍｇを得る。これらの結晶を合併しく計５４４　ｍｇ）
　、ＣＨｘＣｌｔ−ＥｔｔＯより再結晶し、融点１８９
．０〜１９０．５℃の無色プリズム状結晶として目的物
質（Ｉｃ−８）４４６ｍｇ（８２，１％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ＋ｓＨ＋ａＮｔＯｔトシテ理
論値：　ｃ、ｓ７．ｓｉ；　ｕ、ｓ、ｔ３：　Ｎ、１２
．１７実験値：　Ｃ，６７，８５；　Ｈ，６，１４；　
Ｎ、１２．０９Ｉ　Ｒ，Ｖ　　（ＣＨＣＩｓ）ａｍ”　
：１６９０、　１６０５．　１５８６．　１４９４．　
１４５９．　１４４２．　１４１２Ｉ　Ｒ，Ｖ　　（Ｎ
ｕｊｏｌ）　ａｍ−’　：３０７５、　１６９３．　１
６７０．　１６０２．　１４９８．　１４６２．　１４
４１．　１４ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）　８　（ＣＤＣ
１，）　：２．３０〜２．６５　　（ｍ、　　４Ｈ）；
３．４２０　　（ｓ、　　３）り；　　３．３２５．　
４．５８４　　（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１３．４Ｈｚ、　　
２）１）；　　４．７９０　　（ｄ−ｄ、　　Ｊ、＝９
）１ｚ。

Ｊ＊：６Ｈｚ、　　ＬＨ）；　　７．２７〜７．５３　
　＜ｍ、　　４Ｈ）（以下余白） 参考例１ 一工ｌ Ａ法 ２−メトキシカルボニルアニリン１．２１７　ｇ（ｓ、
ｏ　ｓ　１ｍＭ）、Ｌ−ペンジル才キシ力ルボニルピロ
グルタミン酸２．１２　（８，０５１ｍＭ）をＴＨＦ２
５ｍｌに溶解し、ＨＯＢＴ３２６ｍｇ（２，４１ｍＭ）
、ＤＣＣｌ、９８８ｇ（９，６６ｍＭ）を加え、室温下
に６６時間放置する。析出物を濾去した後に、ＴＨＦを
留去し、残渣に酢酸エチルを加え、ｄ−ＨＣＩ、水、　
ＮａＨＣＯｓの順に洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。

残渣をシリカゲル１１６．１　ｇでクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−アセトン（９：１ｖ／ｖ）溶出部よ
り化合物（ａ）２．５４３ｇ　（７９，７％）を得る＠
　Ｅｔ＆Ｏ−アセトンより再結晶すれば融点１６９〜１
７０℃のプリズム成品を得る。

元素分析値（％）：Ｃ□Ｈ１゜Ｎ、０．として理論値：
　Ｃ，６３，６３；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、７．０７実
験イ１〆ｆ　　：　　Ｃ，６３，６Ｑ：　　Ｈ，５，１
７；　　Ｎ、７．０７［（Ｘ　］””　−１８，９ｆ０
．６　（ｃ＝Ｌ、ＱＯ６，ＣＨＣｌａ　）ＩＲ，ν　　
（ＣＨＣＩｓ　）ａｍ−’　　：３２７０、　１７５８
．　１７０９．　１７００．　１６８８．　１６０９．
　１５９２．　１５３２、　１４９６．　１４５３．　
１４３９．　１４１９ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）δ（ＣＤ
Ｃ１ｍ）：２．１７〜２．９　（ｍ、　　４Ｈ）；　　
３．８６　（ｓ、　　３Ｎ）：　　４．６０〜４．７５
　（ｍ、　ＩＨ）；　５．１７．５．８０　（ＡＢｑ、
　２Ｈ）；　７．０”７．７　（ｍ、　７Ｈ）；　　８
．３０　（ｄ−ｄ、Ｊ＋＝９Ｈｚ、　　Ｊｍ＝２Ｈｚ、
　　１Ｂ）；　　８．６５　（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） Ｂ法 ２〜メトキシカルボニルアニリン１４．１９１ｇ（９３
，８７８ｍＭ）、Ｌ−ペンジルオキシ力ルポニルビログ
ルタミン酸２４．７１　ａ　ｇ　（９ｓ、ｓ７８ｍＭ）
をＴＨＦ３５６ｍｌに溶解し、ＥＥＤＱ２７．８５８ｇ
（１１２，６５４ｍＭ）、ＴＨＦ３５６ｍｌ溶液を加え
、室温下に２４時間放置する。

析出結晶を濾取し、ＴＨＦで結晶を洗浄し、融点１６８
〜１６９℃の結晶２３．７６　ｇを得る。濾液はｄ　−
ＨＣＩ、水、ＮａＨＣＯｓの順に洗浄し、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣にＥｔ、Ｑを加えて結晶化を行ない、
融点１６１〜１６６℃の結晶２．０２６ｇ（粗収率６９
．３％）を得る。結晶をアセトン−Ｅｔ、Ｏより再結晶
し、融点１６８〜１６９℃の結晶として目的物質（ａ）
２４．１７ｇ（６３，７％）を得る。

（２）化合物（ａ）３．０６ｇ（７，７１９ｍＭ）をＴ
ＨＦ３０ｍｌに溶解し、酢＃１５ｍ１．水４ｍｌを加え
た後に、１０％Ｐｄ／Ｃ３５６ｍｇの存在下で室温にて
接触還元を行なう、触媒を濾去した後に、減圧下で溶媒
を留去する。残渣に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣にＥｔ、
Ｏを加えて結晶化し、融点１３１〜１３２°Ｃの無色結
晶として目的物質（ＩＩ−１）１．７９４ｇ（８８，６
％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ１５Ｈ＋　４Ｎ！Ｏ１として
理論値：　Ｃ，５９，５４ｉ　Ｈ，５，３８；　Ｎ、１
０．６８実験値：　Ｃ，５９，５１；　Ｉ（，５，４３
；　Ｎ、１０．６４［α　コ　＊＋、１−３４．ｇ　±
０．８°　　（ｃ；１．ｏｏｏ、　　ＣＨＣｌ、　）Ｉ
　Ｒ，Ｖ　　（ＣＨＣＩｓ）ａｍ−’　：３４３５、　
３２７０．　１６９９．　１６０９．　１５９２．　１
５３０．　１４５２゜１４３８、　１４０８ ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）　Ｅ　（ＣＤＣ１，）　　：２
．１５〜２．７５　　（ｍ、　　ａＨ）童３．８７　　
（ｓ、　　３Ｈ）ｉ　　４．２０〜４．４（ｍ、　　１
８）ｉ　　６．９７〜７．６０　（ｍ、　　３ｎ＞；　
　７．９５　（ｄ−ｄ、　　Ｊ＋＝９Ｈｚ、　　Ｊ＊＝
２Ｈｚ、　　ＩＨ）；　　８．６５　（ｄ、　　Ｊ＝９
Ｈｚ、　　ＬＨ）ジアミド（ＩＩ−２） （Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−メチルアン
スラニル酸メチルエステル２゜２５ｇ（１３，６２１ｍ
Ｍ）、Ｌ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン ３、６２１ｍＭ）をＴＨＦ４５ｍｌに溶解し、ＳＯＣ１
＊１．４８４ｍ１（２０，４３２ｍＭ）、ピリジン４゜
４０７ｍ１（５４，４８４ｍＭ）を加えて２１時間加熱
還流し、ＴＨＦを留去する。残渣にＣＨＣｌ、を加え、
ｄ　−ＭＣＩ、水、ＮａＨＣＯｊの順に洗浄し、乾燥後
溶媒を留去する。残渣をシルカゲル２９６．８ｇ用いて
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン−アセトン（７：
１〜３：１ｖ／ｖ）溶出部より化合物（ｂ）４．２９３
ｇ（７６，８％）を得る＊　ＥｔｍＯ−アセトンより再
結晶すれば融点１１６〜１１８°Ｃのプリズム成品の化
合物（ｂ）３．２８２ｇ（５３９％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ＊＊Ｈ＊＊Ｎ＊Ｏ＊として理
論値：　Ｃ，６４，３８；　Ｈ，５，４０雪Ｎ、　６．
８３実験値：　Ｃ，６４，２５；　Ｈ，５，４５；　Ｎ
、６．７９［α　コ　””＋１２３．８＋１．６°　　
（ｃ＝１．０１１．　　ＣＨＣｌ５　）Ｉ　　Ｒ，ｖ　
　（ＣＨＣＩｓ）Ｃｍ−’　：１７９７、　１７５７．
　１７２７．　１６７０．　１６０１．　１５７９．　
１４９２゜１４５４、　１４３６ ＮＭＲ（９０ＭＨ２）δ（ＣＤＣ１，）　。

１．４−２．９　　（ｍ、　　４Ｈ）：　　３．２０　
　（ｓ、　　３Ｈ）；　　３．９０　　（ｓ、　　３）
り４．４５　　（ｄ−ｄ、　　Ｊ、＝９Ｈｚ、　　Ｊｍ
＝３Ｈｚ、　　ＬＨ）；　　５．２７．　５．３０（Ａ
Ｂｑ、　　Ｊ：１５Ｈｚ、　　２Ｈ）；　　７．０〜８
．１　　（ｍ、　　９Ｈ）（２）化合物（ｂ）３．７８
４ｇ（９，２２ｍＭ）をメタノール４０ｍ１、水５ｍｌ
に溶解し、１０％Ｎ／　Ｃ４２３ｍｇの存在下、室温下
に接触還元を行なう、触媒を濾去した後、減圧下に溶媒
を留去する。残渣にＣＨＣｌ３を加え、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去し、２．４８２　ｇの結晶性
残渣を得る＊　Ｅｔ、Ｏ−ＭｅＯＨより再結晶して、融
点１４３〜１４４℃の無色プリズム晶として目的物質（
Ｉｔ−２）を得る。

［α　コ　＊　＊　、　＠　＋　１　、　Ｑ　±０．４
°　　（ｃ＝１．０１５．　　ＣＨＣｌ５　　）Ｎ　Ｍ
　Ｒ（９０ＭＨｚ　）　ｌ；　（ＣＤＣｌ５　　ｄｔＭ
ｅＯＨ）　　：１．８〜２．５　　（ｍ、　　　４Ｈ）
；　　３．２０　　（ｓ、　　３Ｈ）；　　３．９０　
　（ｓ、　　　３）１）ｉ３．９７〜４．１５　　（ｍ
、　　ＩＨ）ｉ　　７．２−８．２　（ｍ、　　４Ｈ）
艶Ａ］」− Ｎ−ベンジルイサト酸無水物　■−１）イナト酸無水物
５．ＯＯｇ（３０，６５ｍＭ）をＤＭＡ６２ｍ１に溶解
し、６０％ＮａＨ１，４７１ｇ　（３６，７８ｍＭ＞を
加え、室温下に３５分間攪拌１１１する。反応液にヘン
シルブロマイド４．０ｍ１（３３，７１５ｍ、Ｍ）を加
え、室温下に１５時間攪拌１する。ＤＭＡを減圧留去し
たのち、残渣を氷水中に悉加し、析出結晶を濾取する。

水洗し、乾燥後、ＣＨ＋Ｃ１＊　　ＥｔｔＯより再結晶
し、融点１４３〜１４５°Ｃの針状晶として目的物質（
ＩＩＩ−１）６．２７４３（８０，８％）を得る。

＊１：反応条件１（表１参照） ８２　　反応条件２（表１参照） ＮＭＲ（９０Ｍ）ｌｚ）δ（ＣＤＣｌ５　）　：５．２
８　（ｓ、　Ｈ）；　７．０７−８．２０　（ｍ、　９
Ｈ）参考例４〜８ 参考例３と同様の方法でそれぞれのＮ−アルキルイサト
酸無水物を合成した。反応条件および目的物質の物性を
それぞれ表１および表２に示す。

（以下余白） 艶２目１且 （Ｖ−１） （１）２’−アミノ−２，５゛−ジクロロアセトフェノ
ン１１．２０８　ｇ　（５４，９３ｍＭ）をＣＨ，ＣＮ
２８１ｍ１に溶解し、ＮａＩ２４．７　ｇ　（１６５ｍ
Ｍ）を加え、室温下に２．５時間攪拌する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎａ、Ｓ、Ｏ
，水溶液、ＮａＣ１で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去し、
結晶状の２゛−アミノ−５°−クロロ−２−ヨードアセ
トフェノン１６．１ｇ（９９，２％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ）　ｌ；　（ＣＤＣ１＊）　：
４．２８　　（ｓ、　　２Ｈ）？　　６．６０　　（ｄ
、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）；　　７．２３　　（ｄ
−ｄＪ、＝９Ｈｚ、　Ｊ＊：２Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．
６２　（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＬＨ）；６．３０　（ｂ
ｒ、　２Ｈ，ＣＤ５ＯＤ添加で消失）（２）２’−アミ
ノ−５゛−クロロ−２−ヨードアセト７ｚノン８．４９
４　ｇ　（２８，７ｍＭ）をベンゼン１４２ｍ１に溶解
し、トリフェニルホスフィンカルボメトキシメチレン１
９．２３３　ｇ　（５７，４８８ｍＭ）を加え、室温下
に１８時間攪拌し、析出物を濾去する。濾液を、シリカ
ゲル８００ｇにてクロマトグラフィーに付し、トルエン
−酢酸エチル（４９／１〜３０　／　１　ｖ／ｖ）の溶
出部より朱色結晶５．７０　ｇ　（８２，７％）を得る
。Ｅｔ、Ｏ−ｎ・ヘキサンより再結晶し、融点１１１〜
１１２℃のオレンジ色針状晶の４−（２−アミノ−５−
クロロフェニル）−４−才キソー２−ブテノ酸メチルエ
ステル５．１４８ｇ（７４，７％）を得る。

元素分析値（％）：Ｃ１１Ｈ１，ＣｌＮｏ、トじテ理論
値：　ｃ、ｓｓ、ｔ３；　Ｈ，４，２１；　Ｎ、５．８
４；　Ｃ１，１４，７９実験値：　Ｃ，５５，０４：　
Ｈ，４，２８：　Ｎ、５．９０；　Ｃ１，１４，７４Ｉ
Ｒ，ν　（ＣＨＣｌｎ　）　ｃｒｎ−’　：３６９５、
３６１０．３５０５．３３５０．１７２６．１６５２．
１６１７゜１５７９、１５３９．１４７１．１４３７．
１４１ＯＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）　Ｓ　（ＣＤＣＩｍ）
　：３．３８　　（！１．　３８）；　　６．７８．　
７．８８　　（ＡＢｑ、　　Ｊ：１５Ｈｚ、　　２Ｈ）
ｉ６．６２　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．２
３　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋”９Ｈｚ、　Ｌ＝２Ｈｚ、　１８
）：　７．６７　（ｄ、　Ｊ：２Ｈｚ、　ＩＨ）（３）
４−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４＝オキソ
−２−ブテノ酸メチルエステル４゜４３５ｇ（１８，５
０６ｍＭ）をジオキサン１１８ｍ１に溶解し、１０％Ｐ
ｄ　−Ｃ８８７ｍｇの存在下に常温、常圧で接触還元を
行なう、触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をシル
カゲル２２０ｇでクロマトグラフィーに付する。トルエ
ン−酢酸エチル（４９／１〜３０／ｌｖ／ｖ）の溶出部
より黄色結晶性残渣として４−（２−アミノ−５−クロ
ロフェニル）−４−オキソ−２−ブチル酸メチルエステ
ル３．８７７ｇ（８６，７％）を得る。

ＣＨｍＣ１４ＥｔｔＯｎ・ヘキサンより再結晶すれば融
点７８〜７９℃の淡黄色の鱗片品を与える。

ＩＲ，ν　（ＣＨＣＩｓ　）　ｃｍ−ＬＨ３４９５、３
３５１，１７３２，１６５５，１６１２，１５７９，１
５４０゜１４７６、１４３８．１４１３ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　）　Ｓ　（ＣＤＣｌ５　）　
：２．６９　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．２
５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２）１）ｉ３．７１　（ｓ
、　３Ｈ）：　６．００　（ｂｒ、　ＣＤ、ＯＤの添加
で消失。

２Ｈ）：　６．５７　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；
　７．１８　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋＝９Ｈｚ。

Ｊ、＝２Ｈｚ、　ＬＨ）；　７．６８　（ｄ、　Ｊ＝２
Ｈｚ、　ＩＨ）（４）４−（２−アミノ−５−クロロフ
ェニル）−４−才キソー２−ブチル酸メチルエステル５
゜２８６ｇ（２１，８７２ｍＭ）をＣＭＩＣＩ！　５３
　ｍｌに溶解し、クロロアセチルクロライド２．０９ｍ
１（２６，２４６ｍＭ）を加え、室温で１時間１５分攪
拌する。水冷下で反応液をＮａＨＣＯｓ水溶液に注入し
、ＣＨ，Ｃ１１１１を水洗し、乾燥後、溶媒を留去し、
結晶性残渣６．９３７ｇをＣＨ＊Ｃ１ｔ　−ＥｔｎＯｎ
　・ヘキサンより再結晶し、融点１０８〜１０９°Ｃの
化合物（Ｖ−１）の淡黄色状晶６．４７４ｇ（９３％）
を得る。

ＩＲ，ν　（ＣＨＣｌ、　）　Ｃｍ−１。

３２００　（ｂｒ）、　１７３２．１６８１．１６６５
．１６００．１５７８゜１５０３、１４３８．１４０２ ＮＭ　Ｒ（９０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ５　）　：２．７
７　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．３６　（ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）：３．７２　（ｓ、３８）：
４．１７　（ｓ、２Ｈ）’　７．５５　（ｄ−ｄ、Ｊ＋
＝９Ｈｚ、　Ｊｒ＝２Ｈｚ、　ｔＨ）；　７．９５　（
ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、１８）；　８．７３（ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ、　１）１） 参考例１０ （以下余白） （１）２’−アミノ−２−クロロ−５゛−フルオロアセ
トフェノン２３．４６３ｇ（１２５，０６９ｍＭ）をＣ
ＨａＣＮ４３６　ｍｌに溶解し、Ｎａｌ５６．２　ｇ　
（３７５，２ｍＭ）を加え、室温下に４５分間攪拌する
。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、Ｎ
ａ、Ｓｔｏ、水溶液、ＮａＣ１水で洗浄後、乾燥し、溶
媒を留去し、黄色結晶状の２″−アミノ−５゛−フルオ
ロ−２−ヨードアセトフェノン２９゜９７ｇ（８５，９
％）を得る。

（２）２’−アミノ−５゛−フルオロ−２−ヨードアセ
トフェノン２９．９７ｇ（１０７，４０ｒｎＭ）をヘン
ゼン５００ｍ１に溶解し、トリフェニルホスフィンカル
ボメトキシメチレン７１．８２ｇ（２１４，８ｍＭ）を
加え、室温で１時間５０分攪拌する。析出物を濾去し、
濾液をシリカゲル４６２３ｇを用いてクロマトグラフィ
ーに付す、トルエン−酢酸エチル（３０／１〜１９／ｌ
ｖ／ｖ）の溶出部より朱色結晶１０．９　ｇを得る。Ｅ
ｔ、Ｏ−ｎ・ヘキサン−Ｃ）１．ｃｌ、より再結晶し、
融点８０〜８４℃の針状晶として４−（２−アミノ−５
−フルオロフェニル）−４−才キソー２−ブテノ酸メチ
ルエステル９．３４４　ｇ　（３９，０％）を得る。

Ｉ　　Ｒ，Ｖ　　　（ＣＨＣｌ、）ａｍ−’　　：３５
００、１７２８．１６５６．１６１９．１５９１．１５
５３．１４８３゜ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）　ｌ；　（
ＣＤＣＩｓ）　：３．８５１　（ｓ、　３Ｈ）；　６．
６６７　（ｄ−ｄ、　Ｊ＋＝９．０Ｈｚ、　Ｊ、＝４．
６Ｈｚ、　　ＬＨ）ｉ　６．８２１．　７．９０８　（
ＡＢｑ、　　Ｊ＝１５．４Ｈｚ、　　２Ｈ）ｉ７．１１
２　（ｄ−ｄ、　　Ｊ＋”９．６Ｈｚ、　　Ｊ、＝９．
０Ｈｚ、　　Ｊｓ＝２．８Ｈｚ　ＩＨ）７．４３２　（
ｄ’−ｄ、Ｊ＋＝９．６Ｈｚ、　　Ｊｍ＝２．８Ｈｚ、
ＬＨ）（３）４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル
）−４−オキソ−２−ブテノ酸メチルエステル９．３４
２　ｇ　（４１，８５４ｍＭ）をジオキサン２００ｍ１
に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１，８６８ｍｇの存在下に常
温、常圧で接触還元を行なう。触媒を濾去した後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲル４６３ｇでクロマトグラフ
ィーに付する。トルエン−酢酸エチル（１９：　ｌｖ／
　ｖ　）の流出部よりオレンジ色結晶性残渣として４−
（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−
２−ブチル酸メチルエステル８．４７　ｇを得る。　Ｃ
ＨｘＣ１＊　−ＥｔｎＯ−ｎ　・ヘキサンより再結晶す
れば、融点１０２〜１０３℃のクリーム色針状晶７．６
１５ｇ（８０，８％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ，、Ｈ，、ＦＮＯ，として理
論値、　Ｃ，５８，６６：Ｈ，５，３７；　Ｎ、６．２
２；　Ｆ、８．４４実験値：　Ｃ，５ｇ、５６；　Ｈ，
５，４８；Ｎ、６．２４；　Ｆ、８．３０ＩＲ，ν　（
Ｃ）ＩｃＬ　）　ｃｍ−’　：３６９０．　３５０８．
　３３６７、　１７３６．　１６５７．　１５９０．　
１５５６．　１４８８、　１４３８．　１４２９ Ｎ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍｌ（ｚ　）　　：　Ｓ　（ＣＤＣ
Ｉｍ　）２．７２０　　（ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　
　２Ｈ）；　　３．２６０　　（ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ。

２８）；３．７１７　（ｓ、３）１）’　６．６２４　
（ｄ−ｄ、　Ｊ＋＝９．２）１ｚ。

Ｊｌ”４．６Ｈｚ＋　　　ＬＨ）；　　７．０４６　　
（ｄ−ｄ−ｄ、　　Ｊ、＝９．８Ｈｚ、　　Ｊｔ＝９．
２Ｈｚ、　　Ｊｓ：３）１ｚ、　　ｔｏ＞；　　７．４
４１　　（ｄ−ｄ、　　Ｊｌ”９．８Ｈｚ、　　Ｊ！＝
３．０Ｈｚ、　　ＩＨ） （４）４−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４
−才キソー２−ブチル酸メチルエステル７．５８０　ｇ
　（３３，６５６ｍＭ）をＣＨ＊Ｃ１＊　８１　ｍｌに
溶解し、クロロアセチルクロライド３．２２＋ｎｌ（４
０，３８７ｍＭ）を加え、室温で１時間２０分間攪拌す
る。水冷下で反応液をＮａＨＣＯ，水に注入し、ＣＨ，
Ｃ１，ｍを水洗乾燥後、溶媒を留去する。結晶性残渣１
０．２３　ｇをＣＨ，Ｃ１ｔ　−Ｅｔ、Ｏ−ｎ　−ヘキ
サンより再結晶し、融点１０９．５〜１１０．５℃の淡
黄色針状晶として目的物質１．’−２）９．３２１ｇ（
９０，９％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ＋ｓＨ＋５ＣＩＦＮＯａとし
て理論値：　Ｃ，５１，７５；　Ｈ，４，３４ｉ　Ｎ、
４．６４；　Ｃ１，１１，７５Ｆ、６．３０ 実験値：　Ｃ，５１，５０；　Ｈ，４，４３；　Ｎ、４
．７１；　Ｃ１，１１，９０Ｆ、　６．２４ ＩＲ，ν　（ＣＨＣｌ、　）　ｃｍ−’　：３６９７、
　３２４０．　１７３６．　１６７０．　１６１９．　
１５９６．　１５２２゜１４３９、　１４１８．　１４
１Ｏ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣＩｍ　）　：２．７
８８　（ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　　２）１）：３．
３４３　（ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈｚ。

２Ｈ）；　　３．７２５　（ｓ、　　３Ｈ）；　　４．
１８３　（ｓ、　　２Ｈ）；　　７．３１５　（ｄ−ｄ
−ｄ、　　Ｊ、＝９．４Ｈｚ、　　Ｊｔ＝９．２Ｈｚ、
　　Ｊ、＝３．０Ｈｚ、　　ＬＨ）；７．６７４　（ｄ
−ｄ、　　Ｊｌ”９．２Ｈｚ、　　Ｊａ：＝３Ｈｚ、　
　ＬＨ）；　　８．７４ｇ　（ｄ−ｄ、Ｊ、＝９．４Ｈ
ｚ、　　Ｊｔ＝５．２Ｈｚ、　　ＩＨ）（以下余白） （１）２′−アミノ−２−クロロアセトフェノン３３．
１１ｇ（１９５，２１ｍＭ）をＣＨ，ＣＮ６８０ＩＴ１
１に溶解し、Ｎａｌ８７．８　ｇ　（５８５，６３ｍＭ
）を加え、室温下に４５分間攪拌し、溶媒を減圧留去す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎ　ａ　ｓ　Ｓ　＊　
Ｏｓ水溶液、ＮａＣ１食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を
留去し、結晶状の２゛−アミノ−２−ヨードアセトフェ
ノン４６．１ｇ（９０，５％）を得る。

（２）２’−アミノ−２−ヨードアセトフェノン４６．
１　ｇ　（１７６，５９ｍＭ）をベンゼン８７０ｍ１に
溶解し、トリフェニルホスフィンカルボメトキシメチレ
ン１１８．１ｇ（３５３，１７２ｍＭ）を加え、室温下
に５時間攪拌する。析出物を濾去し、濾液をシリカゲル
７５０ｇを用いてクロマトグラフィーに付し、トルエン
−酢酸エチル（３０／１〜１９／ｌｖ／ｖ）の溶出部よ
り４−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−２−ブテ
ノ酸メチルエステルの朱色結晶ｚ７．ａｓｇ（７ｓ、６
％）を得る。

ＩＲ，ν　（ＣＨＣＩｓ　）　ａｍ−’　：３４９５、
３３４５．１７２２．１６４９．１６１８．１５８１．
１５４２゜１４８１、１４５０．１４３８ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣ１ｊ）：３．７９　　
（ｓ、　　３Ｈ）：　　６．７Ｂ、　　７．９６　　＜
ＡＢｑ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ、　　２Ｈｚ）：６．５２〜
６．６８　（ｎ＋、　２Ｈ）ｉ　７．１５〜７．３５　
（ｍ、　ＬＨ）？　７．６０〜７．８０　（ｍ、　ｉＨ
）；　５．９５　（ｂｒ、　ＣＤ５ＯＤ添加で消失、２
Ｈ〉（３）４−（２−アミノフェニル）−４−才キソ−
２−ブテノ酸メチルエステル４．８７ｇ（２３゜７３ｍ
Ｍ）を水６ｍｌ、メタノール１２０ｍ１に溶解する。１
０％Ｐｄ−Ｃ９７４ｍｇの存在下常温、常圧で接触還元
を行なう、触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル２７４ｇでクロマトグラフィーに付す、トルエ
ン−酢酸エチル（３０／１〜１９／　ｌｖ／　ｖ）の溶
出部よりオレンジ色の結晶性残渣として、４−（２−ア
ミノフェニル）−４−オキソ−２−ブチル酸メチルエス
テル３．７４６　ｇを得る。Ｅｔ、Ｏ−ｎ・ヘキサンよ
り再結晶すれば、融点５０，０〜５１．０°Ｃの淡黄色
の針状晶３．１６２ｇ（６４，３％）を得る。

元素分析値（％）　：　ＣｘＨｒｓＮＯｓとして理論値
：　Ｃ，６３，７６；　Ｈ，６，３２；　Ｎ、６．７６
実験値：　Ｃ，６３，７８ｉ　ｎ、ｓ、ａａ；　Ｎ、６
．８０ＩＲ，ν（ＣＢＣＩｓ　）　ａｍ−’　：３６９
５、３５０８．３３６８．１７３５．１６５０．１６１
８．１５ｇ７゜１５５２、１４８８．１４５２．１４３
２．１４０９ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ５　
）　：２．７１９　（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　２Ｂ）
ｉ　３．３１８　（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ。

２Ｈ）＋　　３．７１４　　（ｓ、　　３１（）；　　
６．６〜６．７　（ｍ、　　２Ｈ）ｉ　　７．２−７．
３２　（ｍ、　　ＩＨ）；　　７．７７４　（ｄ−ｄ、
　　Ｊ＋＝８．４Ｈｚ、　　Ｊｍ＝１．６Ｈｚ。

Ｊｓ＝３Ｈｚ、　　ＩＨ）；　　７．４４１　　（ｄ−
ｄ、　　Ｊ、＝８．４Ｈｚ、　　Ｊｍ＝１．６Ｈｚ。

ＩＨ） （４）４−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−２−
ブテノ憩メチルエステル３．７３７ｇ（１８，０３ｍＭ
）をＣＢＩＣＩ！　４３　ｍｌに溶解し、クロロアセチ
ルクロライド１．７２４ｍ１（２１，６４ｍＭ）を加え
、室温下に１時間１５分間攪拌し、水冷下で反応液をＮ
ａＨＣＯ，水に注入する。　ＣＨ，Ｃ１，層を水洗し、
乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶性残渣５．０８
６　ｇをシリカゲル２３４．６ｇでクロマトグラフィー
に付し、トルエン−酢酸エチル（３０／１〜９　／　ｌ
ｖ／　ｖ　）溶出部より淡黄色結晶性残渣５、ＯＯｇを
得る＊　Ｃ８ｍＣ１＊　−Ｅｔ＊ＯＱ　’　へキサンよ
り再結晶し、融点１０１．５〜１０２．０°Ｃの４−（
２−クロロアセチルアミノフェニル）−４−オキツブチ
ル酸メチルエステル（Ｖ−３）の淡黄色針状晶４．７９
７ｇ（９３，８％）を得る。

元素分析値（％）　：　Ｃ，、Ｈ，、ＣｌＮ０．とじて
理論値：　Ｃ，５５，０４；　Ｈ，４，９７ｉ　Ｎ、４
．９４；　Ｃ１，１２，５０実験値：　Ｃ，５４，７８
；　Ｈ，４，８８；　Ｎ、４．９３４　Ｃ１，１２，４
４Ｉ　Ｒ，ｌ／　　（ＣＨＣｌ、）ａｍ−’　：３６９
２．３２３０．　１７３７．１６８７．　１６６４．　
１６０８．　１５８７゜１５２３、　１４５２．　１４
３９．　１４１１ＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ）　ｌ；　（
ＣＤＣＩｓ）　：２．７８４　（ｔ、　　Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ、　　２Ｈ）？　　３．３９８　（ｔ、　　Ｊ＝６．
６Ｈｚ。

２Ｈ）：　３．７２２　（ｓ、−３）１）；　４．１８
Ｂ　（ｓ、　２Ｂ戸７．１６９〜７．２６７　（ｍ、　
　１８）？　　７．５５３〜７．６４０　（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）；　　８．０１３（ｄ−ｄ、　　Ｊｔ＝８．０Ｈｚ
、　　Ｊ＊＝１．６Ｈｚ、　　ＩＨ）；　８．７３４　
（ｄ−ｄ。

Ｊ＋＝８．４Ｈｚ、　　Ｊ＊”１．２Ｈｚ、　　ＩＨ）
凱！１ ８−アセチル−３，５，１１−トリオキソ−ＩＨ−ピロ
ロ［２，１−ｃ］［１，４コベンゾジアゼピン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・　・　
争　・　・　１０ｅｇ小麦でんぷん　　　　　　　・争
・・・４８■ステアリン酸マグネシウム　・・・・・　
２ｆｆ＠・上記の成分を混和してカプセル剤とする。

＆二二！！ 式（Ｉ）の化合物または医薬として許容きれる塩は電気
連単衝撃誘発健忘症（ＥＣ３誘発健忘症）の反転作用に
優れた活性を示し、ツートロピック剤として、例えば脳
機能障害、特に記憶障害の予防ないしは、治療剤として
使用することができる。従って、本発明は上記化合物（
Ｉ）またはその塩を有効成分とする、脳機能障害の予防
ないしは治療剤にも係わるものである。

本発明化合物（Ｉ）は、動物実験において脳不全軽減作
用を示し、老人性痴呆症薬として極めて有効であること
が認められた。

以下に本発明化合物についての試験例を示すが、被験化
合物番号が実施例およびその表中で用いた番号と対応す
る。

試験装置として、床が通電出来るようになっているグリ
ッドからなり、内壁が黒色に塗っであるアクリル樹脂製
の箱（３０Ｘ３０Ｘ３０ｃｍ）において、その−隅に白
色木製のプレート（１０×１０Ｘ１０Ｘ１を置いたもの
を使用した。

−群１０匹としたＳＤ系雄性マウス（４〜５週令）を３
群に分け、第１の群は対照群として溶媒を、第２．３の
群には被験薬５、ｓｏｍｇ／ｋｇをそれぞれ経口投与し
、６０分後にプレート上に置き、グリッド床上に降りた
時に３ｍＡの電流を５ｓｅｃ間与えた。さらに５〜１０
分後、両眼に３０ｍＡ、１　ｍ５ｅｃ、　　１００　Ｈ
ｚの矩形波を０　、２　ｓｅａ間通１して寛撃痙牽を誘
発させ、直ちにホームケージに戻した。２４時間後、再
びマウスを試験装置内のプレート上に置き、床に降りる
までの潜時を測定した。健忘症状を呈しているマウスは
、直ちに床上に降りるので、抗健忘効果は、その潜時の
延長として観察することが出来る。表３には、化合物処
理群の潜時の中央値を、溶媒対照群潜時の中央値を１０
０とした時のパーセント変化率で表現した。溶媒対照群
と薬物処置群間の比較はＭａｎｎ　−冒ｈ　１ｔｎｅｙ
のＵ検定で行なった。

表３ ｐ＜　０．０５゜ ｐ＜　０．０２５゜ ＊＊傘：ｐ＜０．０１

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ−Ｂ−Ｃは部分構造式） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｂ） Ｒは水素、置換していてもよいアルキル、ベンジル、シ
   クロアルキルまたは置換していてもよいアルカノイル；
   Ｘは水素またはハロゲンを表わす。）で示される化合物
   。
2. （２）請求項１記載の化合物を含有する老人性痴呆薬。