JPH075545B2

JPH075545B2 - ピロリジノン化合物及び脳機能障害改善剤

Info

Publication number: JPH075545B2
Application number: JP63193405A
Authority: JP
Inventors: 清昭片野; 貢蜂須; 豊一平沼; 真介加藤; 崇士鶴岡
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1988-08-04
Filing date: 1988-08-04
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH0245464A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は低酸素状態に置かれた哺乳動物の脳に起るアノ
キシア（血液酸素欠乏）に対して保護作用を有し且つこ
の保護作用をもつことから、脳内エネルギー代謝障害等
に起因する脳機能障害の種々の症状を改善する医薬作用
を有する有用な新規なピロリジノン誘導体に関する。ま
た、本発明はこれらの新規なピロリジノン誘導体を有効
成分とする脳機能障害改善薬に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）高齢化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネル
ギーの代謝障害が原因とされる脳機能障害に起因する老
人性痴呆症の対策が大きな社会問題になってきており、
従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきた。
老人性痴呆や、脳血管障害に起因する記憶障害ならびに
その障害の発生の機序が明確にされていない現状におい
て、前記の障害の治療に有効な薬物を見出す方法は未だ
十分には確立されていない。正常動物に記憶障害（アム
ネシア,amnesia）を惹起させる方法として、核酸や蛋白
質の合成を阻害する薬物や抗コリン薬の投与、あるいは
アノキシア（anoxia）や虚血負荷等によって惹起された
アムネシアのモデル動物を用いて記憶障害を改善あるい
は予防する薬物の開発が試みられている。また、致死量
の青酸カリ投与により、あるいは低圧又は常圧下で低酸
素の状態下に置くことにより、即ち低酸素負荷条件を加
えることで惹起した脳アノキシアのモデル動物を用いて
脳循環代謝又は脳内エネルギー代謝を改善する薬物の開
発も試みられている（例えば「日薬理誌」85,323〜328
頁（1985）；同誌86,445〜456頁（1986）；特開昭54-11
7468号公報；参照）。

一般に、脳組織は、他の臓器の組織と比べ酸素の需要量
が高く、虚血に基づく低酸素状態に極めて感受性が高い
ので、マウス脳虚血モデル実験系に於いて保護作用をも
っと観察される化合物は脳機能保護剤として有用である
と考えられる。例えばマウスの両側総頸動脈の結索で生
ずるアノキシア脳で起る嫌気性解糖の異常亢進に起因す
る脳内乳酸の蓄積を有意に抑制する作用を有する化合物
は脳機能保護剤として有用である［例えば文献「日薬理
誌」87,427〜434（1986）参照］。

そして、従来から種々の薬剤が抗痴呆薬として開発され
てきた（特開昭55-17329号、同54-117468号及び同61-83
170号各公報）。しかし、従来提供された薬剤は、脳機
能障害改善薬としての効果も万全とはいい難い。このよ
うな状況下では、従来提供された薬剤よりも更に効力が
強く且つより安全な脳機能障害改善薬の創出が要望され
ている。

（課題を解決するための手段）本発明の目的は、優れた脳機能障害改善の薬理作用を有
し且つ副作用のない安全な新規化合物を創成して提供す
ることにあり、また新規な脳機能障害改善薬を提供する
ことにある。前記の目的を達成するために、本発明者ら
は研究を重ねて来た。低圧性低酸素負荷条件下に置かれ
て脳アノキシアを起したマウスをモデル動物として用い
る実験において、この脳アノキシア・マウスの生存時間
を有意に延長できる効果をもつ点で抗アノキシア作用、
即ち脳アノキシアに対する保護作用を有する化合物は、
人間を含めて、哺乳動物の脳機能障害を改善できる薬効
をもつ薬物として有用乃至有望である。

他方、特開昭54-117468号公報に記載されているピロリ
ジノン誘導体（アニラセタムとその類縁化合物）は脳機
能障害に基ずく老人性痴呆症の薬剤として開発が行われ
ている。本発明者は、更に有効な老人性痴呆薬を発見す
べく、ピロリジノン系化合物に着目し、ピロリジノンの
窒素原子に種々の置換基を導入して種々の新規なピロリ
ジノン誘導体を合成することに成功した。そして、これ
ら新規化合物の脳アノキシア保護作用、ないし脳機能障
害の改善作用を調べた。

以上の研究と試験の結果、後記の一般式（Ｉ）で表わさ
れる新規なピロリジノン誘導体は、脳アノキシアに対す
る優れた保護作用を有することを見出した。また一般式
（Ｉ）の化合物はマウス脳虚血モデル実験においても保
護作用が観察されて脳機能障害改善薬として有用である
ことを期待できることを認めて本発明を完成するに至っ
たのである。

従って、第１の本発明の要旨とするところは、次の一般式（Ｉ）〔式中、R¹，R²及びR³は互いに同一でも異なってもよ
く、炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わし、ｎは１
〜３の整数である〕で示されるピロリジノン化合物また
はその薬理的に許容される塩にある。

また、第２の本発明によると、上記の一般式（Ｉ）で示
されるピロリジノン誘導体及びその薬理的に許容される
塩の少なくとも一つを有効成分として含む脳機能障害改
善剤が提供される。

本発明による前記の一般式（Ｉ）のピロリジノン誘導体
の特徴として置換ベンジル基がピペラジン部分の窒素に
結合していることが挙げられるが、この置換ベンジル基
の例として2-メトキシベンジル基、3-メトキシベンジル
基、4-メトキシベンジル基、2,3-ジメトキシベンジル
基、3,4-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジ
ル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベン
ジル基、2,3,4-トリメトキシベンジル基、3,4,5-トリメ
トキシベンジル基、2,3,5-トリメトキシベンジル基、2,
4,5-トリメトキシベンジル基、2,4,6-トリメトキシベン
ジル基、2,3,6-トリメトキシベンジル基、2,3,4-トリエ
トキシベンジル基、2,3,4-トリプロポキシベンジル基、
等が挙げられる。

一般式（Ｉ）の本発明化合物が塩である場合には、薬理
的に許容される酸との付加塩であることができる。この
付加塩としては、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン
酸，硝酸などの無機酸、及び蟻酸，酢酸，プロピオン
酸，コハク酸，グリコール酸，乳酸，リンゴ酸，酒石
酸，クエン酸，マレイン酸，安息香酸，サリチル酸，メ
タンスルホン酸等の有機酸、さらにアスパラギン酸，グ
ルタミン酸等のアミノ酸との付加塩が挙げられる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、その骨格及び置
換基の形成及び導入に関して合目的的な任意の方法によ
って合成することが出来る。適当な合成方法を挙げれ
ば、下記の方法がある。

化合物（II）（式中、R¹，R₂，R₃及びｎは前記の意味を
表わす）またはその無機ないしは有機塩と化合物（II
I）（式中、Ｘはハロゲン原子、アルキル又はアリール
スルホニルオキシ基を表わす）を結合させることにより
式（Ｉ）の目的化合物を合成する。

化合物（III）のハロゲン原子（Ｘ）として塩素，臭
素，ヨウ素等を、アルキル又はアリールスルホニルオキ
シ基としてはメタンスルホニルオキシ基，トリフロロメ
タンスルホニルオキシ基,p-トルエンスルホニルオキシ
基等を用いることができる。又本反応は塩基の存在下で
も行うことが出来、塩基としては、炭酸カリウム，炭酸
ナトリウム等の無機塩，トリエチルアミン，ジイソプロ
ピルエチルアミン,N,N-ジメチルアニリン等の有機塩基
を用いることが出来る。

化合物（II）と化合物（III）との縮合は無溶媒でも溶
媒中、好ましくはジクロルメタン，ジクロルエタン,DM
F,ジオキサン等中、でも行うことが出来る。−30°〜10
0℃の温度範囲で、30分〜24時間反応を行うことにより
完了する。

反応終了後、結晶化，沈澱化，シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等により精製し、必要に応じて酸との付加
塩として目的化合物（Ｉ）を得ることが出来る。

次に、一般式（Ｉ）の本発明化合物の生理活性について
説明する。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の減圧脳アノキシア保護作
用を減圧脳アノキシア症のマウスの生存時間の延長効果
を指標としてテストすると、後記の試験例に示したよう
に、生存期間の顕著な延長が観察され、本発明化合物は
優れた脳機能障害改善作用を有する。本発明化合物はま
た実験的虚血性脳障害に対し保護作用を示す。即ちマウ
スの両側総頸動脈結紮によって生ずる嫌気性解糖の異常
亢進による脳内乳酸蓄積を有意に制御した。更に本発明
化合物は低い急性毒性（マウス腹腔内投与に於けるLD₅₀
値は300mg/kg以上である）を有する。

本発明化合物は、上記のような生理活性から、脳機能障
害改善薬として有用である。本発明化合物の投与量は、
用法、症状の程度、患者の性別、年令などにより異なる
が、通常、成人１日当り100mg〜5gを１〜数回にわけて
投与することができる。

脳機能障害改善薬としては、本発明化合物は経口或は非
経口（例えば坐薬や注射溶液の形で）的に投与すること
が出来る。経口投与の場合は、例えば錠剤、散剤、カプ
セル、顆粒剤等とすることが出来、それらは慣用の賦形
剤、例えば炭酸カルシウム、燐さカルシウム、とうもろ
こしでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等を含んでいてもよい。坐薬に適した賦
形剤は、例えば、天然または硬化した油、ワックス、油
脂、ポリオール等である。注射溶液に適した賦形剤は、
例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植
物油等である。

次に一般式（Ｉ）の本発明化合物の製造を、縮合反応例
を示す実施例について例証的に記載する。

実施例１ 1-（2-オキソピロリジン‐1-イル−カルボニルメチル）
‐4-（2,3,4-トリメトキシベンジル）ピペラジンの製造 1-（2,3,4-トリメトキシベンジル）−ピペラジン（798m
g）と1-クロルアセチル‐2-オキソピロリジン（485mg）
をDMF（10ml）に溶かし無水炭酸カリウム（828mg）の存
在下、室温で1.5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、
水洗した。硫酸マグネシウムで脱水し、酢酸エチルを留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100
g,展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製
し、表題の目的化合物を白色粉末として1.06g（90％）
を得た。

PMR（CDCl₃）δ:2.05（2H,m）,2.5〜2.65（10H）,3.50
（2H,s）,3.74（2H,s）,3.81（2H,t）,3.85（3H,s）,3.
87（3H,s）,3.88（3H,s）,6.63（1H,d）,6.98（1H,d）本品（395mg）を水（3ml）に1N塩酸（1.2ml）の溶液に
溶かした後、濃縮乾固し目的化合物の塩酸塩を得た。

実施例２実施例１の化合物１部、乳糖2.7部、コーンスターチ0.8
部、ポリビニルピロリドン0.05部を混合し、常法により
エタノールで造粒してから乾燥、整粒する。これに0.5
％のステアリン酸マグネシウムを加え混合後に打錠して
常法により１錠100mgの錠剤とする。

試験例１減圧低酸素負荷により脳アノキシアを起したマウスの生
存時間の延長効果を指標として、本発明化合物の脳機能
障害改善作用を調べた。

１群６匹ddY系マウス（６週令、体重25〜30g）を用い、
本発明の化合物（投与液量が0.1ml/10gとなるように精
製水に溶解した）を腹腔内投与した。30分間後に透明な
密閉容器に１匹ずつ入れ、真空ポンプで190mmHgに減圧
した。減圧開始からマウスが呼吸停止により死亡するま
での時間を測定し、生存時間（秒）とした。

供試薬剤を含まない精製水を投与した対照群の生存時間
に対する本発明の供試化合物投与群の生存時間の比を求
め、次の表−１に記載した。

比較群ではアニラセタムは0.5％CMC溶液に懸濁して投与
して生存時間を測定し、そして0.5％CMCのみ投与の群と
の生存時間比を求めた。

（発明の効果）本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、前記の試験例か
ら明らかなように、低圧性低酸素負荷条件で惹起された
脳アノキシアの哺乳動物の生存時間を延長し、またマウ
ス脳虚血モデルにおいても保護作用が観察され脳機能障
害改善薬として有用である。

特に臨床においては、脳梗塞後遺症や脳出血後遺症など
における意欲低下や情緒障害等の改善に有用であると考
えられ、老人性痴呆症等の治療薬としても効果を示すと
思われる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者加藤真介神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者鶴岡崇士神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献特開昭58−174360（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）〔式中、R¹，R²及びR³は互いに同一でも異なってもよ
く、炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わし、ｎは１
〜３の整数である〕で示されるピロリジノン化合物また
はその薬理的に許容される塩。
【請求項２】次の一般式（Ｉ）〔式中、R¹，R²及びR³は互いに同一でも異なってもよ
く、炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表わし、ｎは１
〜３の整数である〕で示されるピロリジノン化合物また
はその薬理的に許容される塩を有効成分とする脳機能障
害改善剤。