JPH0153275B2 - - Google Patents
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- JPH0153275B2 JPH0153275B2 JP55138848A JP13884880A JPH0153275B2 JP H0153275 B2 JPH0153275 B2 JP H0153275B2 JP 55138848 A JP55138848 A JP 55138848A JP 13884880 A JP13884880 A JP 13884880A JP H0153275 B2 JPH0153275 B2 JP H0153275B2
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- oxa
- spiro
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はスピラン化合物に関するものである。
特に本発明は、４―アリール―３―アミノアルキ
ル―１―オキサ―スピロアルカン類と４―アリー
ル―３―アミノアルキル―１―オキサ―スピロア
ルカン―２―オン類と、それらの製法と、それら
の治療的応用に関するものである。
特に本発明は、４―アリール―３―アミノアルキ
ル―１―オキサ―スピロアルカン類と４―アリー
ル―３―アミノアルキル―１―オキサ―スピロア
ルカン―２―オン類と、それらの製法と、それら
の治療的応用に関するものである。
本発明によるスピラン誘導体は次の一般式
（）を持つ。
（）を持つ。
この式で、Ｒは水素原子又はハロゲン原子、或
いはアルキル基又はアルコキシ基であり；R1と
R2は同一又は異なるものであつて、それぞれ水
素原子又はアルキル基を表わし、或いはR1とR2
が一つになつて含窒素複素環を形成し；Ａは
CH2基又はCO基を表わし；ｎは４又は５であ
る。
いはアルキル基又はアルコキシ基であり；R1と
R2は同一又は異なるものであつて、それぞれ水
素原子又はアルキル基を表わし、或いはR1とR2
が一つになつて含窒素複素環を形成し；Ａは
CH2基又はCO基を表わし；ｎは４又は５であ
る。
R1とR2が、R1とR2が結合して窒素原子と共
に、含窒素複素環を形成するときは、該複素環は
好適には５員又は６員より成り、例えばピロリル
基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はそれら
に類似した基である。
に、含窒素複素環を形成するときは、該複素環は
好適には５員又は６員より成り、例えばピロリル
基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はそれら
に類似した基である。
本発明は又、Ｒとｎが一般式と同じ意味を持
つとき一般式 を持つβ―ヒドロキシ酸を出発物質とし、濃硫酸
の如き強酸を作用させ、次いで加水分解させて、
一般式の化合物を製造する方法を目的とするも
のである。この反応は、Bull.Soc.Chim.de
France（1970）p.3609にG.Tsatas及びG.Cottakis
によつて記載された原理に従う分子内転位により
行われる。このようにして、Ｒとｎが一般式中
と同じ定義も持つとき一般式 を持つγ―スピロラクトンが得られる。
つとき一般式 を持つβ―ヒドロキシ酸を出発物質とし、濃硫酸
の如き強酸を作用させ、次いで加水分解させて、
一般式の化合物を製造する方法を目的とするも
のである。この反応は、Bull.Soc.Chim.de
France（1970）p.3609にG.Tsatas及びG.Cottakis
によつて記載された原理に従う分子内転位により
行われる。このようにして、Ｒとｎが一般式中
と同じ定義も持つとき一般式 を持つγ―スピロラクトンが得られる。
一般式のスピロラクトンに炭酸メチルマグネ
シウムを作用させると、一般式 を持つ相当するα―カルボキシ―γ―スピロラク
トンをうる。この化合物を、Mannich反応に従
つて、ホルマリン又はパラホルムアルデヒドの存
在下に、一般式HNR1R2で表わされる脂肪族ア
ミンと作用させて、ＡがCOである一般式の
本発明の化合物に化学変化させる。
シウムを作用させると、一般式 を持つ相当するα―カルボキシ―γ―スピロラク
トンをうる。この化合物を、Mannich反応に従
つて、ホルマリン又はパラホルムアルデヒドの存
在下に、一般式HNR1R2で表わされる脂肪族ア
ミンと作用させて、ＡがCOである一般式の
本発明の化合物に化学変化させる。
前記強酸は、工業で普通用いられる強酸、例え
ば濃硫酸、好適には発煙硫酸の共存する濃硫酸、
塩酸、ｐ―トルエンスルホン酸、過酸、ルイス酸
等から選ぶことができる。
ば濃硫酸、好適には発煙硫酸の共存する濃硫酸、
塩酸、ｐ―トルエンスルホン酸、過酸、ルイス酸
等から選ぶことができる。
本発明の他の方法によれば、ＡがCH2である
一般式の化合物は、ＡがCOである一般式
の化合物を出発体とし、水素化リチウムアルミニ
ウムにより還元開環してジオールを形成させ、ピ
リジン中で塩化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの
作用により分子内脱水させて環化することにより
好適に得られる。
一般式の化合物は、ＡがCOである一般式
の化合物を出発体とし、水素化リチウムアルミニ
ウムにより還元開環してジオールを形成させ、ピ
リジン中で塩化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの
作用により分子内脱水させて環化することにより
好適に得られる。
一般式の本発明のスピラン誘導体の製造に出
発化合物として用いられる一般式のβ―ヒドロ
キシ酸は周知の方法で容易にうることができる。
例えば、Reformastky反応によりブロモ酢酸エ
チルの如きハロゲン化エステルと亜鉛と適当なシ
クロアルキルアリールケトンを反応させ、次いで
得られたエステルをけん化する。
発化合物として用いられる一般式のβ―ヒドロ
キシ酸は周知の方法で容易にうることができる。
例えば、Reformastky反応によりブロモ酢酸エ
チルの如きハロゲン化エステルと亜鉛と適当なシ
クロアルキルアリールケトンを反応させ、次いで
得られたエステルをけん化する。
本発明は同じく一般式のスピラン誘導体の
塩、特に塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、シユウ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、
又はマロン酸の如き通常の酸との反応による薬学
的に受容できる塩に及ぶものである。同じくこの
塩は、本発明のスピラン化合物にハロゲン化アル
キルを作用させてもつくることができる。これら
の塩は普通の方法で、すなわちアルコール、ケト
ン、塩素化溶媒又はエーテルの如き適当に選ばれ
た溶媒中で大体化学量論的割合で本発明のスピラ
ン誘導体と適当な酸とを反応させてうることがで
きる。
塩、特に塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、シユウ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、
又はマロン酸の如き通常の酸との反応による薬学
的に受容できる塩に及ぶものである。同じくこの
塩は、本発明のスピラン化合物にハロゲン化アル
キルを作用させてもつくることができる。これら
の塩は普通の方法で、すなわちアルコール、ケト
ン、塩素化溶媒又はエーテルの如き適当に選ばれ
た溶媒中で大体化学量論的割合で本発明のスピラ
ン誘導体と適当な酸とを反応させてうることがで
きる。
又本発明は、一般式のスピラン誘導体及び薬
学的に受容しうるその塩を医薬の有効成分として
用いることを開示するものである。事実に於い
て、一般式のスピラン化合物に就いて行われた
薬理及び毒性試験は、これらの物質が治療に用い
るに足る興味ある性質を持つことを明らかにし
た。
学的に受容しうるその塩を医薬の有効成分として
用いることを開示するものである。事実に於い
て、一般式のスピラン化合物に就いて行われた
薬理及び毒性試験は、これらの物質が治療に用い
るに足る興味ある性質を持つことを明らかにし
た。
試験は、本発明によるスピラン誘導体をアラビ
アゴムによる水懸濁液の形でラツト及びマウスに
用い、体重10Kgあたり容積0.1mlを経口的に投与
して行われた。
アゴムによる水懸濁液の形でラツト及びマウスに
用い、体重10Kgあたり容積0.1mlを経口的に投与
して行われた。
マウスに就いて試験された経口毒性に就いて、
致死量DL50が350乃至400mg／Kgであることが示
された。
致死量DL50が350乃至400mg／Kgであることが示
された。
本発明のスピラン化合物は中枢神経系に作用す
る。より詳細に言えば、３―ジメチルアミノメチ
ル―３―フエニル―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカンを特定の実例として以下に詳細に示さ
れるように、本発明のスピラン化合物は抗レセル
ピン作用と鎮痛作用を呈し、プロアドレナリン
性、プロトリプタミン性、ドーパミン性、鎮痛性
の効果を与え、神経薬理の面ではイミプラミンの
如き抗抑うつ剤と似たものである。
る。より詳細に言えば、３―ジメチルアミノメチ
ル―３―フエニル―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカンを特定の実例として以下に詳細に示さ
れるように、本発明のスピラン化合物は抗レセル
ピン作用と鎮痛作用を呈し、プロアドレナリン
性、プロトリプタミン性、ドーパミン性、鎮痛性
の効果を与え、神経薬理の面ではイミプラミンの
如き抗抑うつ剤と似たものである。
抗レセルピン作用：
レセルピンの後に本発明の前記生成物を投与す
ると、25mg／Kgの投与量で、レセルピンにより既
に起つていた体温低下及び眼瞼下垂に部分的に拮
抗することを示し、従つてレセルピンより前に投
与された25mg／Kgのイミプラミンの作用に似た作
用を示した。体温低下の面である程度の拮抗作用
を示したが、この抗レセルピン作用はイミプラミ
ンのそれより劣る。
ると、25mg／Kgの投与量で、レセルピンにより既
に起つていた体温低下及び眼瞼下垂に部分的に拮
抗することを示し、従つてレセルピンより前に投
与された25mg／Kgのイミプラミンの作用に似た作
用を示した。体温低下の面である程度の拮抗作用
を示したが、この抗レセルピン作用はイミプラミ
ンのそれより劣る。
プロアドレナリン性、プロトリプタミン性効果：
マウスに就いてアンフエタミンの毒性の相乗作
用が研究された。本発明の前記生成物は25mg／Kg
で該毒性の強い相乗作用を示した。これに対しイ
ミプラミンは不活性である。
用が研究された。本発明の前記生成物は25mg／Kg
で該毒性の強い相乗作用を示した。これに対しイ
ミプラミンは不活性である。
マウスに於けるヨヒンビンの毒性の相乗作用の
試験では、５mg／Kgの本発明の前記生成物が三環
の抗抑うつ剤（イミプラミン及びアミトリプチリ
ン）より活性が大きいことを示した。
試験では、５mg／Kgの本発明の前記生成物が三環
の抗抑うつ剤（イミプラミン及びアミトリプチリ
ン）より活性が大きいことを示した。
ドーパミン性効果：
神経弛緩剤（プロクロロペラジン）でラツトに
誘発されたカタレプシーの試験では、本発明の前
記生成物は良好な抗カタレプシー作用を示し同投
与量（50mg／Kg）のイミプラミンより長い持続期
間を示した。しかしながら、イミプラミンと同じ
く、マウスにＬ―ドーパによつて誘発された常同
に対しては本発明の前記分子は影響がない。他
方、アンフエタミンとフエネルジンはＬ―ドーパ
と強い相乗作用を示すが、フエネルジン単独ほど
ではない。
誘発されたカタレプシーの試験では、本発明の前
記生成物は良好な抗カタレプシー作用を示し同投
与量（50mg／Kg）のイミプラミンより長い持続期
間を示した。しかしながら、イミプラミンと同じ
く、マウスにＬ―ドーパによつて誘発された常同
に対しては本発明の前記分子は影響がない。他
方、アンフエタミンとフエネルジンはＬ―ドーパ
と強い相乗作用を示すが、フエネルジン単独ほど
ではない。
鎮痛性効果：
ペントバルビタール・ナトリウムでマウスに誘
発された麻酔は本発明の前記生成物の50mg／Kgの
投与の後長く持続された。この作用はイミプラミ
ンまたはフエネルジンの作用にまさる。
発された麻酔は本発明の前記生成物の50mg／Kgの
投与の後長く持続された。この作用はイミプラミ
ンまたはフエネルジンの作用にまさる。
鎮痙性作用：
三環の抗抑うつ剤と反対に、本発明の前記生成
物はマウスに於いて極大電撃シヨツクまたはカル
ジアゾールによつて誘発された痙攣に対し事実上
作用がないことが実験により示された。
物はマウスに於いて極大電撃シヨツクまたはカル
ジアゾールによつて誘発された痙攣に対し事実上
作用がないことが実験により示された。
鎮痛作用：
Ａ―熱板試験により鎮痛作用が研究され、その結
果50mg／Kgの本発明の前記生成物はコデインに
匹敵する中枢性麻酔剤の作用を持つことが示さ
れた。これまでに記載したいずれの精神状態作
用性物質もこのような作用は持つていない。
果50mg／Kgの本発明の前記生成物はコデインに
匹敵する中枢性麻酔剤の作用を持つことが示さ
れた。これまでに記載したいずれの精神状態作
用性物質もこのような作用は持つていない。
Ｂ―マウスに於いて、フエニルベンゾキノンの腹
腔内注射により誘発された腹部の苦痛な延びの
数の減少に就いて鎮痛作用が研究された。本発
明の前記生成物の鎮痛作用は標準鎮痛剤である
アスピリンに匹敵し、アミトリプチリン及びア
ンフエタミンに鎮痛作用に匹敵するものであつ
た。
腔内注射により誘発された腹部の苦痛な延びの
数の減少に就いて鎮痛作用が研究された。本発
明の前記生成物の鎮痛作用は標準鎮痛剤である
アスピリンに匹敵し、アミトリプチリン及びア
ンフエタミンに鎮痛作用に匹敵するものであつ
た。
同じく本発明の化合物は、マウスに就いて25乃
至50mg／Kgの投与量で証明されたところでは、中
枢及び末梢神経性のコリン抑制性を持つ。
至50mg／Kgの投与量で証明されたところでは、中
枢及び末梢神経性のコリン抑制性を持つ。
その外に本発明によるスピラン化合物は、モル
モツトから離された心耳に就いて又アコニチンで
誘発された不整脈に就いて証明されたところで
は、抗不整脈作用を持つ。
モツトから離された心耳に就いて又アコニチンで
誘発された不整脈に就いて証明されたところで
は、抗不整脈作用を持つ。
これまでに記載された薬理的性質は、本発明の
スピラン化合物をヒトの治療、特に神経弛緩剤、
抗抑うつ剤、興奮剤が通常用いられる領域の抑う
つ状態脳機能の異常の処置に用いうることを示し
ている。同じく、その抗不整脈作用の故に心臓病
の処置に用いることができる。
スピラン化合物をヒトの治療、特に神経弛緩剤、
抗抑うつ剤、興奮剤が通常用いられる領域の抑う
つ状態脳機能の異常の処置に用いうることを示し
ている。同じく、その抗不整脈作用の故に心臓病
の処置に用いることができる。
本発明の新規スピラン化合物は、有効成分とし
て薬理的に有効な量の該スピラン化合物を含み薬
剤として用いうる担体で薄められた通常の形、例
えば錠剤、二重壁ゼラチンカプセル入り剤、カプ
セル剤、糖衣錠剤、坐薬、注射剤、シロツプ剤の
形で用いることができる。
て薬理的に有効な量の該スピラン化合物を含み薬
剤として用いうる担体で薄められた通常の形、例
えば錠剤、二重壁ゼラチンカプセル入り剤、カプ
セル剤、糖衣錠剤、坐薬、注射剤、シロツプ剤の
形で用いることができる。
錠剤は、例えば有効成分としてのスピラン化合
物又はその塩の一つを、乳糖、マンニトール、ソ
ルビトール、殿粉、ポリビニルピロリドン、ステ
アリン酸マグネシウム又はアルミニウム、セルロ
ース粉末、コロイダルシリカ、タルク等の如き固
体希釈剤と混合してうることができる。
物又はその塩の一つを、乳糖、マンニトール、ソ
ルビトール、殿粉、ポリビニルピロリドン、ステ
アリン酸マグネシウム又はアルミニウム、セルロ
ース粉末、コロイダルシリカ、タルク等の如き固
体希釈剤と混合してうることができる。
錠剤は糖衣錠剤と同じく、従来技術に従つて複
数層を形成するように被覆によつて製造すること
ができる。効果を遅延させるために、カルボキシ
メチルセルロース、セルロースアセトフタレー
ト、ポリ酢酸ビニル等の如き通常の物質の一層又
は多層の被覆を利用することができる。
数層を形成するように被覆によつて製造すること
ができる。効果を遅延させるために、カルボキシ
メチルセルロース、セルロースアセトフタレー
ト、ポリ酢酸ビニル等の如き通常の物質の一層又
は多層の被覆を利用することができる。
注射剤は、再蒸留水、プロピレングリコール、
水−アルコール溶液の如き希釈剤又はそれらの混
合物で製造することができ、好適には当業界で一
般に使用される防腐剤の中から適当に選んだ一つ
のものを共存させる。
水−アルコール溶液の如き希釈剤又はそれらの混
合物で製造することができ、好適には当業界で一
般に使用される防腐剤の中から適当に選んだ一つ
のものを共存させる。
同じく飲用可能なものは、例えば本発明のスピ
ラン化合物を水及びグリセリンに溶かし、甘味剤
及び酸化防止剤を共存させた水薬として製造でき
る。
ラン化合物を水及びグリセリンに溶かし、甘味剤
及び酸化防止剤を共存させた水薬として製造でき
る。
経口的に、非経口的に又は直腸へ行う種々の投
与形式に適合させたすべての配合を、薬学的に受
容しうるものの中から適当に選ばれた補助薬を有
効成分として組合せることにより利用することが
できる。
与形式に適合させたすべての配合を、薬学的に受
容しうるものの中から適当に選ばれた補助薬を有
効成分として組合せることにより利用することが
できる。
有用な薬量は、処置される患者、その年令、問
題の病気の重さ、投与の道によつて変化しうる。
標準としては、成人に経口で投与する場合、一回
に約0.5乃至20mg、一日に約0.5乃至90mgの程度で
あろう。
題の病気の重さ、投与の道によつて変化しうる。
標準としては、成人に経口で投与する場合、一回
に約0.5乃至20mg、一日に約0.5乃至90mgの程度で
あろう。
次の諸実施例は本発明を例示するものである
が、本発明を制限するものではない。
が、本発明を制限するものではない。
実施例 １
３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノナン―２―
オン シクロペンチルフエニルケトン、ブロモ酢酸エ
チル、及び亜鉛の混合物を加熱し得られたエステ
ルをカセイカリでけん化して調製されたβ―シク
ロペンチル―β―ヒドロキシ―ヒドロ桂皮酸33ｇ
を少量ずつ、硫酸80mlと発煙硫酸（H2S2O7）３
mlの混合液中にかきまぜ冷却しつつ加えた。形成
された複合体を０℃で30分間かきまぜ、次いで
300mlの冷水を滴加して加水分解した。
―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノナン―２―
オン シクロペンチルフエニルケトン、ブロモ酢酸エ
チル、及び亜鉛の混合物を加熱し得られたエステ
ルをカセイカリでけん化して調製されたβ―シク
ロペンチル―β―ヒドロキシ―ヒドロ桂皮酸33ｇ
を少量ずつ、硫酸80mlと発煙硫酸（H2S2O7）３
mlの混合液中にかきまぜ冷却しつつ加えた。形成
された複合体を０℃で30分間かきまぜ、次いで
300mlの冷水を滴加して加水分解した。
得られた混合物をエーテルで抽出し、エーテル
層を水及び炭酸ナトリウム10％溶液で洗い、次に
硫酸ナトリウムの上で乾燥した。減圧の下に蒸留
によりエーテルを除去し、残留物を蒸留し、４―
フエニル―１―オキサ―スピロ―〔４・４〕ノナ
ン―２―オンを27.3ｇ得た（収率90％）。その構
造は分析により確かめた。
層を水及び炭酸ナトリウム10％溶液で洗い、次に
硫酸ナトリウムの上で乾燥した。減圧の下に蒸留
によりエーテルを除去し、残留物を蒸留し、４―
フエニル―１―オキサ―スピロ―〔４・４〕ノナ
ン―２―オンを27.3ｇ得た（収率90％）。その構
造は分析により確かめた。
13ｇの４―フエニル―１―オキサ―スピロ
〔４・４〕ノナン―２―オンを、容液2.5mlあたり
に0.12ｇマグネシウムを含む炭酸メチルマグネシ
ウムのジメチルホルムアミド溶液200mlと混合し、
混合物を二酸化炭素雰囲気中で12時間沸騰させ
た。外囲温度に冷却の後、水と氷の混合物400乃
至500ｇ中に激しくかきまぜつつ注加した。次い
で冷却しつつゆるやかに10％塩酸を酸性になるま
で加え、一夜０℃に放置した。
〔４・４〕ノナン―２―オンを、容液2.5mlあたり
に0.12ｇマグネシウムを含む炭酸メチルマグネシ
ウムのジメチルホルムアミド溶液200mlと混合し、
混合物を二酸化炭素雰囲気中で12時間沸騰させ
た。外囲温度に冷却の後、水と氷の混合物400乃
至500ｇ中に激しくかきまぜつつ注加した。次い
で冷却しつつゆるやかに10％塩酸を酸性になるま
で加え、一夜０℃に放置した。
形成された物質を濾過により捕集し、湯浴上で
炭酸ナトリウムの10％溶液で処理した。反応混合
物を清水で何回も洗つてカルボキシル化されてい
ないスピロラクトンを除いた。10％塩酸によつて
酸性にした後、かきまぜ冷却しつつ一夜０℃に放
置した。このようにして得られた固体生成物を濾
過し、水で洗い真空中P2O5上で乾燥した。
炭酸ナトリウムの10％溶液で処理した。反応混合
物を清水で何回も洗つてカルボキシル化されてい
ないスピロラクトンを除いた。10％塩酸によつて
酸性にした後、かきまぜ冷却しつつ一夜０℃に放
置した。このようにして得られた固体生成物を濾
過し、水で洗い真空中P2O5上で乾燥した。
無水のベンゼンと石油エーテルの混合液で再結
晶して、４―フエニル―２―オキソ―１―オキサ
―スピラン〔４・４〕ノナン―３―カルボン酸を
14.8ｇ得た（収率95％）。融点Ｆ＝148−150℃
（分解） 前記の如くして得られた酸21ｇを冷却しつつジ
メチルアミンの33％アルコール溶液56mlで処理
し、次にかきまぜ冷却しつつ35％ホルマリン13ml
を滴加した。得られた混合物を外囲温度で48時間
かきまぜ、次いで一時間沸騰させた。減圧の下に
溶媒を蒸発させた後、得た残留物に水を加えた。
混合物をエーテルで抽出した後、エーテル層を
水、次に炭酸ナトリウム５％溶液で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。エーテルとｎ―ペンタン
の混合溶媒で再結晶した後、17.7ｇの３―（ジメ
チルアミノエチル）―４―フエニル―１―オキサ
―スピロ〔４・４〕ノナン―２―オンを得た（収
率81％）。融点Ｆ＝76−77℃。
晶して、４―フエニル―２―オキソ―１―オキサ
―スピラン〔４・４〕ノナン―３―カルボン酸を
14.8ｇ得た（収率95％）。融点Ｆ＝148−150℃
（分解） 前記の如くして得られた酸21ｇを冷却しつつジ
メチルアミンの33％アルコール溶液56mlで処理
し、次にかきまぜ冷却しつつ35％ホルマリン13ml
を滴加した。得られた混合物を外囲温度で48時間
かきまぜ、次いで一時間沸騰させた。減圧の下に
溶媒を蒸発させた後、得た残留物に水を加えた。
混合物をエーテルで抽出した後、エーテル層を
水、次に炭酸ナトリウム５％溶液で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。エーテルとｎ―ペンタン
の混合溶媒で再結晶した後、17.7ｇの３―（ジメ
チルアミノエチル）―４―フエニル―１―オキサ
―スピロ〔４・４〕ノナン―２―オンを得た（収
率81％）。融点Ｆ＝76−77℃。
分 析 C17H23NO2（273、362）
計算値％ Ｃ：74.69 Ｈ：8.48 Ｎ：5.12
実験値％ Ｃ：74.44 Ｈ：8.30 Ｎ：4.93
生成物の構造はIR及びNMRスペクトルで確め
られた。
られた。
実施例 ２
３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―
オン β―シクロペンチル―β―ヒドロキシ―ヒドロ
桂皮酸の代りに、β―シクロヘキシル―β―ヒド
ロキシ―ヒドロ桂皮酸を用いて実施例１の操作を
行つた。複合体の加水分解の間に、粘稠な生成物
が形成されたが、このものは冷却とすることによ
り結晶化した。濾過、水とｎ―ペンタンによる洗
浄、P2O5上での乾燥、エーテルとｎ―ペンタン
の混合液からの再結晶の後、99％の収率で４―フ
エニル―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―
２―オンを得た。融点Ｆ＝104−105℃。
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―
オン β―シクロペンチル―β―ヒドロキシ―ヒドロ
桂皮酸の代りに、β―シクロヘキシル―β―ヒド
ロキシ―ヒドロ桂皮酸を用いて実施例１の操作を
行つた。複合体の加水分解の間に、粘稠な生成物
が形成されたが、このものは冷却とすることによ
り結晶化した。濾過、水とｎ―ペンタンによる洗
浄、P2O5上での乾燥、エーテルとｎ―ペンタン
の混合液からの再結晶の後、99％の収率で４―フ
エニル―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―
２―オンを得た。融点Ｆ＝104−105℃。
このようにして得られたスピロラクトンを、実
施例１に示された如く、炭酸メチルマグネシウム
のジメチルホルムアミド溶液と混合し沸騰させる
処理をした。このようにして、収率86％で４―フ
エニル―２―オキソ―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカン―３―カルボン酸を得た。融点Ｆ＝
158−160℃（分解）。
施例１に示された如く、炭酸メチルマグネシウム
のジメチルホルムアミド溶液と混合し沸騰させる
処理をした。このようにして、収率86％で４―フ
エニル―２―オキソ―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカン―３―カルボン酸を得た。融点Ｆ＝
158−160℃（分解）。
このようにして得られた酸を、実施例１に示さ
れた如く、ジメチルアミンのアルコール溶液で処
理して、収率91％で３―（ジメチルアミノメチ
ル）―４―フエニル―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカン―２―オンを得た。融点Ｆ＝117−119
℃ 分 析 C18H25NO2（287−368） 計算値％ Ｃ：75.22 Ｈ：8.77 Ｎ：4.87 実験値％ Ｃ：75.48 Ｈ：8.67 Ｎ：5.04 通常の方法で、すなわち塩化水素酸のエタノー
ル溶液を塩基のエーテル溶液に加えて塩酸塩を調
製した。塩酸塩の融点Ｆは206−207℃であつた。
れた如く、ジメチルアミンのアルコール溶液で処
理して、収率91％で３―（ジメチルアミノメチ
ル）―４―フエニル―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカン―２―オンを得た。融点Ｆ＝117−119
℃ 分 析 C18H25NO2（287−368） 計算値％ Ｃ：75.22 Ｈ：8.77 Ｎ：4.87 実験値％ Ｃ：75.48 Ｈ：8.67 Ｎ：5.04 通常の方法で、すなわち塩化水素酸のエタノー
ル溶液を塩基のエーテル溶液に加えて塩酸塩を調
製した。塩酸塩の融点Ｆは206−207℃であつた。
分 析 C18H26ClNO2（323、853）
計算値％ Ｃ：66.75 Ｈ：8.09 Cl：10.95
Ｎ：4.33
実験値％ Ｃ：66.36 Ｈ：7.83 Cl：11.30
Ｎ：4.23
実施例 ３
３―（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―ト
リル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン
―２―オン β―シクロペンチル―β―ヒドロキシ―ヒドロ
桂皮酸の代りにｐ―メチル―β―シクロヘキシル
―β―ヒドロキシ―ヒドロ桂皮酸を用いて、実施
例１に示された操作を行い、収率92％で４―（ｐ
―トリル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカ
ン―２―オンを得た。融点Ｆ＝92−93℃。
リル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン
―２―オン β―シクロペンチル―β―ヒドロキシ―ヒドロ
桂皮酸の代りにｐ―メチル―β―シクロヘキシル
―β―ヒドロキシ―ヒドロ桂皮酸を用いて、実施
例１に示された操作を行い、収率92％で４―（ｐ
―トリル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカ
ン―２―オンを得た。融点Ｆ＝92−93℃。
このようにして得たスピロラクトンを、実施例
１に示されたように、炭酸メチルマグネシウムの
ジメチルホルムアミド溶液と混合し沸騰させて処
理した。このようにして、収率79％で４―（ｐ―
トリル）―２―オキソ―１―オキサ―スピロ
〔４・５〕デカン―３―カルボン酸を得た。融点
Ｆ＝171−172℃（分解）。
１に示されたように、炭酸メチルマグネシウムの
ジメチルホルムアミド溶液と混合し沸騰させて処
理した。このようにして、収率79％で４―（ｐ―
トリル）―２―オキソ―１―オキサ―スピロ
〔４・５〕デカン―３―カルボン酸を得た。融点
Ｆ＝171−172℃（分解）。
前記の如くして得られた酸を冷却しつつ、実施
例１に示されたように、メチルアミンのアルコー
ル溶液で処理した。このようにして、収率60％で
３―（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２
―オンを得た。融点Ｆ＝133−134℃ 分 析 C19H27NO2（301、414） 計算値％ Ｃ：75.71 Ｈ：9.03 Ｎ：4.65 実験値％ Ｃ：75.76 Ｈ：9.07 Ｎ：4.65 この化合物の塩酸塩の融点Ｆは221−222℃であ
つた。
例１に示されたように、メチルアミンのアルコー
ル溶液で処理した。このようにして、収率60％で
３―（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２
―オンを得た。融点Ｆ＝133−134℃ 分 析 C19H27NO2（301、414） 計算値％ Ｃ：75.71 Ｈ：9.03 Ｎ：4.65 実験値％ Ｃ：75.76 Ｈ：9.07 Ｎ：4.65 この化合物の塩酸塩の融点Ｆは221−222℃であ
つた。
分 析 C19H28ClNO2（337、879）
計算値％ Ｃ：67.54 Ｈ：8.35 Cl：10.19
Ｎ：4.15
実験値％ Ｃ：67.28 Ｈ：8.11 Cl：10.29
Ｎ：4.44
実施例 ４
３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノナン―２―
オンのヨードメチラート 実施例１の方法で得られた5.5ｇの３―（ジメ
チルアミノメチル）―４―フエニル―１―オキサ
―スピロ〔４・４〕ノナン―２―オンを、６mlの
ヨウ化メチルの共存の下に、60mlの無水のアセト
ン中外囲温度で72時間かきまぜた。更にヨウ化メ
チル２mlを加え、混合物を３時間沸騰させた。外
囲温度に冷却の後、無水のエーテルを加えた。形
成された塩を濾過し、エタノールと無水のエーテ
ルとの混合液から再結晶させた。
―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノナン―２―
オンのヨードメチラート 実施例１の方法で得られた5.5ｇの３―（ジメ
チルアミノメチル）―４―フエニル―１―オキサ
―スピロ〔４・４〕ノナン―２―オンを、６mlの
ヨウ化メチルの共存の下に、60mlの無水のアセト
ン中外囲温度で72時間かきまぜた。更にヨウ化メ
チル２mlを加え、混合物を３時間沸騰させた。外
囲温度に冷却の後、無水のエーテルを加えた。形
成された塩を濾過し、エタノールと無水のエーテ
ルとの混合液から再結晶させた。
このようにしてヨードメチラート7.7ｇ（収率
93％）を得た。融点Ｆ＝185−186℃ 分 析 C18H26ClNO2（415、306） 計算値％ Ｃ：52.05 Ｈ：6.31 Ｉ：30.56 Ｎ：3.37 実験値％ Ｃ：51.67 Ｈ：6.37 Ｉ：30.62 Ｎ：3.55 実施例 ５ ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―
オン―ヨードメチラート 実施例２に示された方法で得られたスピロラク
トンを出発体として、実施例４に示されたような
操作を行つた。このようにして、収率94％でヨー
ドメチラートが得られた。融点Ｆ＝218−220℃ 分 析 C19H28ClNO2（429、332） 計算値％ Ｃ：53.15 Ｈ：6.57 Ｉ：29.56 Ｎ：3.26 実験値％ Ｃ：53.18 Ｈ：6.53 Ｉ：29.50 Ｎ：3.42 実施例 ６ ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン 150mlの無水エーテル中の17ｇの３―（ジメチ
ルアミノメチル）―４―フエニル―１―オキサ―
スピロ〔４・５〕デカン―２―オンの溶液を、か
きまぜつつ徐々に、300mlの無水テトラヒドロフ
ラン中の５ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸
濁液中に加えた。次いで混合物を７時間沸騰させ
た。形成された複合体を、低温でかきまぜつつ水
及び10％の炭酸ナトリウム溶液を滴加して、加水
分解した。水酸化アルミニウム及び水酸化リチウ
ムを濾別した後、溶媒を減圧で蒸発させ、冷却に
より固体化した残留物をエーテルとｎ―ペンタン
の溶合溶媒から再結晶させた。
93％）を得た。融点Ｆ＝185−186℃ 分 析 C18H26ClNO2（415、306） 計算値％ Ｃ：52.05 Ｈ：6.31 Ｉ：30.56 Ｎ：3.37 実験値％ Ｃ：51.67 Ｈ：6.37 Ｉ：30.62 Ｎ：3.55 実施例 ５ ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―
オン―ヨードメチラート 実施例２に示された方法で得られたスピロラク
トンを出発体として、実施例４に示されたような
操作を行つた。このようにして、収率94％でヨー
ドメチラートが得られた。融点Ｆ＝218−220℃ 分 析 C19H28ClNO2（429、332） 計算値％ Ｃ：53.15 Ｈ：6.57 Ｉ：29.56 Ｎ：3.26 実験値％ Ｃ：53.18 Ｈ：6.53 Ｉ：29.50 Ｎ：3.42 実施例 ６ ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン 150mlの無水エーテル中の17ｇの３―（ジメチ
ルアミノメチル）―４―フエニル―１―オキサ―
スピロ〔４・５〕デカン―２―オンの溶液を、か
きまぜつつ徐々に、300mlの無水テトラヒドロフ
ラン中の５ｇの水素化リチウムアルミニウムの懸
濁液中に加えた。次いで混合物を７時間沸騰させ
た。形成された複合体を、低温でかきまぜつつ水
及び10％の炭酸ナトリウム溶液を滴加して、加水
分解した。水酸化アルミニウム及び水酸化リチウ
ムを濾別した後、溶媒を減圧で蒸発させ、冷却に
より固体化した残留物をエーテルとｎ―ペンタン
の溶合溶媒から再結晶させた。
このようにして、収率87％で（１―フエニル―
２―ジメチルアミノメチル―３―ヒドロキシ）―
１―プロピル―シクロヘキサノールを得た。融点
Ｆ＝146−147℃ 前記の如くして得られたアミノ―ジオールを
300mlの無水ピリジン中の溶液とし、かきまぜ冷
却しつつ、これに10.4ｇの塩化ｐ―ブロモベンゼ
ンスルホニルを少量ずつ相次いで添加した。混合
物を外囲温度で20時間かきまぜ、次に水の中に注
入した。クロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。真空中で溶媒を除去し、残留物を中性アルミ
ナのカラムクロマトグラフイー（30ｇのアルミナ
に対し残留物１ｇ）にかけ、溶出剤としてエーテ
ルを用いた。相当するフラクシヨンを蒸発させ、
エーテルとｎ―ペンタンの混合液から再結晶させ
て精製した後、収率78％で、３―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―フエニル―１―オキサ―スピロ
〔４・５〕デカンを得た。融点Ｆ＝65℃。
２―ジメチルアミノメチル―３―ヒドロキシ）―
１―プロピル―シクロヘキサノールを得た。融点
Ｆ＝146−147℃ 前記の如くして得られたアミノ―ジオールを
300mlの無水ピリジン中の溶液とし、かきまぜ冷
却しつつ、これに10.4ｇの塩化ｐ―ブロモベンゼ
ンスルホニルを少量ずつ相次いで添加した。混合
物を外囲温度で20時間かきまぜ、次に水の中に注
入した。クロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を水で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。真空中で溶媒を除去し、残留物を中性アルミ
ナのカラムクロマトグラフイー（30ｇのアルミナ
に対し残留物１ｇ）にかけ、溶出剤としてエーテ
ルを用いた。相当するフラクシヨンを蒸発させ、
エーテルとｎ―ペンタンの混合液から再結晶させ
て精製した後、収率78％で、３―（ジメチルアミ
ノメチル）―４―フエニル―１―オキサ―スピロ
〔４・５〕デカンを得た。融点Ｆ＝65℃。
分 析 C18H27NO2（273、404）
計算値％ Ｃ：79.07 Ｈ： 9.95 Ｂ：5.12
実験値％ Ｃ：79.14 Ｈ：10.14 Ｎ：5.01
通常の方法で相当する塩酸塩を調査した。融点
201−202℃。
201−202℃。
分 析 C18H28ClNO（309、869）
計算値％ Ｃ：69.76 Ｈ：9.11 Cl：11.44
Ｎ：4.52
実験値％ Ｃ：69.79 Ｈ：8.79 Cl：11.36
Ｎ：4.47
実施例 ７
３―（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―ク
ロロフエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・
４〕ノナン―２―オン この化合物は、シクロペンチルフエニルケトン
の代りにシクロペンチル―（ｐ―クロロフエニ
ル）―ケトン（ベルギー特許第634208号記載）を
出発物質として用い、実施例１と同じ操作により
得られた。β―シクロペンチル―β―ヒドロキシ
―4′―クロロ―ヒドロ桂皮酸を形成させ、このも
のを４―（ｐ―クロロ―フエニル）―１―オキサ
―スピロ〔4.4〕ノナン―２―オンに化学変化さ
せた。
ロロフエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・
４〕ノナン―２―オン この化合物は、シクロペンチルフエニルケトン
の代りにシクロペンチル―（ｐ―クロロフエニ
ル）―ケトン（ベルギー特許第634208号記載）を
出発物質として用い、実施例１と同じ操作により
得られた。β―シクロペンチル―β―ヒドロキシ
―4′―クロロ―ヒドロ桂皮酸を形成させ、このも
のを４―（ｐ―クロロ―フエニル）―１―オキサ
―スピロ〔4.4〕ノナン―２―オンに化学変化さ
せた。
相当する酸（Ｆ＝153−155℃）を実施例１に示
された如く形成させた後、ホルマリンの存在の下
にジメチルアミンのアルコール溶液を作用させ
て、目的の化合物を得た。融点Ｆ＝92−94℃（エ
ーテル―ｎ―ペンタン）。
された如く形成させた後、ホルマリンの存在の下
にジメチルアミンのアルコール溶液を作用させ
て、目的の化合物を得た。融点Ｆ＝92−94℃（エ
ーテル―ｎ―ペンタン）。
実施例 ８
３―（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―ク
ロロフエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・
４〕ノナンの塩酸塩 ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―オ
ンの代りに、３―（ジメチルアミノメチル）―４
―（ｐ―クロロフエニル）―１―オキサ―スピロ
〔４・４〕ノナン―２―オンを用い、実施例６に
示されたように操作を行つた。該スピロノオンオ
ンを、無水テトラヒドロフラン中の水素化リチウ
ムアルミニウムの懸濁液に徐々に加えた。
ロロフエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・
４〕ノナンの塩酸塩 ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニル
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―オ
ンの代りに、３―（ジメチルアミノメチル）―４
―（ｐ―クロロフエニル）―１―オキサ―スピロ
〔４・４〕ノナン―２―オンを用い、実施例６に
示されたように操作を行つた。該スピロノオンオ
ンを、無水テトラヒドロフラン中の水素化リチウ
ムアルミニウムの懸濁液に徐々に加えた。
得られたアミノ―ジオールを、ピリジン中の塩
化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの作用により、
３―（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―クロ
ロフエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノ
ナン―２―オンに変化させた。
化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの作用により、
３―（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―クロ
ロフエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノ
ナン―２―オンに変化させた。
次いで、エタノール―エーテル混合液中の溶液
として、塩酸を作用させ目的の塩酸塩を得た。融
点Ｆ＝221−223℃。
として、塩酸を作用させ目的の塩酸塩を得た。融
点Ｆ＝221−223℃。
実施例 ９
３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロ
フエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デ
カン―２―オンの塩酸塩 シクロペンチルフエニルケトンの代りに、シク
ロヘキシル―（ｐ―クロロフエニル）ケトン（米
国特許第3308159号記載）を出発化合物として用
い、実施例１に示された如き操作を行つた。この
ようにしてβ―シクロヘキシル―β―ヒドロキシ
―4′―クロロ―ヒドロ桂皮酸を形成させ、このも
のを４―（ｐ―クロロフエニル）―１―オキサ―
スピロ〔４・５〕デカン―２―オンに化学変化さ
せた。
フエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デ
カン―２―オンの塩酸塩 シクロペンチルフエニルケトンの代りに、シク
ロヘキシル―（ｐ―クロロフエニル）ケトン（米
国特許第3308159号記載）を出発化合物として用
い、実施例１に示された如き操作を行つた。この
ようにしてβ―シクロヘキシル―β―ヒドロキシ
―4′―クロロ―ヒドロ桂皮酸を形成させ、このも
のを４―（ｐ―クロロフエニル）―１―オキサ―
スピロ〔４・５〕デカン―２―オンに化学変化さ
せた。
実施例１に記載された技術によつて、相当する
酸（Ｆ＝156−159℃、分解）を形成させた後、ピ
ペリジンのアルコール溶液を作用させ、３―Ｎ―
ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロフエニル）
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―オ
ンを得た。このものをエタノール―ジエチルエー
テルの混合液中で塩酸の作用により塩酸塩に変化
させた。融点Ｆ＝214−216℃（分解）。
酸（Ｆ＝156−159℃、分解）を形成させた後、ピ
ペリジンのアルコール溶液を作用させ、３―Ｎ―
ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロフエニル）
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―オ
ンを得た。このものをエタノール―ジエチルエー
テルの混合液中で塩酸の作用により塩酸塩に変化
させた。融点Ｆ＝214−216℃（分解）。
実施例 10
３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロ
フエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デ
カデカンの塩酸塩 ３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロ
フエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカ
ン―２―オンを用い、実施例６に示された如き操
作を行つた。該スピロデカンオンを、無水ヒドロ
フラン中の水酸化リチウムアルミニウムの懸濁液
中に徐々に加えた。
フエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デ
カデカンの塩酸塩 ３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロ
フエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカ
ン―２―オンを用い、実施例６に示された如き操
作を行つた。該スピロデカンオンを、無水ヒドロ
フラン中の水酸化リチウムアルミニウムの懸濁液
中に徐々に加えた。
得られたアミン―ジオールを、ピリジン中の塩
化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの作用により、
３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロフ
エニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン
に変化させた。
化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの作用により、
３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロフ
エニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン
に変化させた。
通常の技術に従い、塩酸の作用によりエタノー
ル―エーテル混合液中で塩酸塩を得た。融点Ｆ＝
281−283℃。
ル―エーテル混合液中で塩酸塩を得た。融点Ｆ＝
281−283℃。
実施例 11
３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―
２―オンの塩酸塩 実施例９に示された操作に従い、出発化合物と
してはシクロヘキシル―（ｐ―トリル）ケトンを
用い、この生成物を得た。エタノール―ジエチル
エーテル混合液中で３―Ｎ―ピペリジノメチル―
４―（ｐ―トリル）―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカン―２―オンを塩酸の作用によりその塩
酸塩に変化させた。融点Ｆ＝214−216℃（分解）。
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―
２―オンの塩酸塩 実施例９に示された操作に従い、出発化合物と
してはシクロヘキシル―（ｐ―トリル）ケトンを
用い、この生成物を得た。エタノール―ジエチル
エーテル混合液中で３―Ｎ―ピペリジノメチル―
４―（ｐ―トリル）―１―オキサ―スピロ〔４・
５〕デカン―２―オンを塩酸の作用によりその塩
酸塩に変化させた。融点Ｆ＝214−216℃（分解）。
実施例 12
３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカンの
塩酸塩 ３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２
―オンを用い実施例６に示された操作を行つた。
このスピロデカンオンを、無水テトラヒドロフラ
ン中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に
徐々に加えて、相当するアミノ―ジオールを形成
させた。
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカンの
塩酸塩 ３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２
―オンを用い実施例６に示された操作を行つた。
このスピロデカンオンを、無水テトラヒドロフラ
ン中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に
徐々に加えて、相当するアミノ―ジオールを形成
させた。
このアミノ―ジオールから出発して、ピリジン
中の塩化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの作用に
より３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカンを得
た。
中の塩化ｐ―ブロモベンゼンスルホニルの作用に
より３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―トリ
ル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカンを得
た。
次いで、通常の方法で塩酸を作用させ塩酸塩を
調製した。エタノール―ジエチルエーテル混合液
で構成された溶媒で塩酸塩を抽出した。融点Ｆ＝
283−286℃（分解）。
調製した。エタノール―ジエチルエーテル混合液
で構成された溶媒で塩酸塩を抽出した。融点Ｆ＝
283−286℃（分解）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔この式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子、或
いはアルキル基であり；R1とR2は同一又は異な
るものであつて、それぞれ水素原子又はアルキル
基を表わし、或いはR1とR2が一つになつて含窒
素被素環を形成し；ＡはCH2基又はCO基を
表わし；ｎは４又は５である。〕 を持つスピラン誘導体。 ２ ＡがCO基であり、Ｒが水素原子又はハロ
ゲン原子、或いはメチル基であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載のスピラン誘導体。 ３ ＡがCH2基であり、Ｒが水素原子又はハロ
ゲン原子、或はメチル基であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載のスピラン誘導体。 ４ ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニ
ル―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノナン―２―
オン、３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエ
ニル―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２
―オン、３―（ジメチルアミノメチル）―４―
（ｐ―トリル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕
デカン―２―オン、３―（ジメチルアミノメチ
ル）―４―（ｐ―クロロフエニル）―１―オキサ
―スピロ〔４・４〕ノナン―２―オン、３―Ｎ―
ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロロフエニル）
―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン―２―オ
ン、及び３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―
トリル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン
―２―オンから選ばれたことを特徴とする特許請
求の範囲第２項記載のスピラン誘導体。 ５ ３―（ジメチルアミノメチル）―４―フエニ
ル―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカン、３―
（ジメチルアミノメチル）―４―（ｐ―クロロフ
エニル）―１―オキサ―スピロ〔４・４〕ノナ
ン、３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ―クロ
ロフエニル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デ
カン、及び３―Ｎ―ピペリジノメチル―４―（ｐ
―トリル）―１―オキサ―スピロ〔４・５〕デカ
ンから選ばれたことを特徴とする特許請求の範囲
第３項記載のスピラン誘導体。 ６ 酸の付加により得られた塩の形にあることを
特徴とする特許請求の範囲前記いずれかの項に記
載のスピラン誘導体。 ７ 一般式 〔この式で、Ｒとｎは一般式（）の中と同じ意
義を持つ。〕 を持つβ―ヒドロキシ酢酸を強酸で処理し、次い
で加水分解して一般式 〔この式で、Ｒとｎは一般式（）で示された定
義に従う。〕 を持つγ―スピラクトンを形成させ、炭酸メチル
マグネシウムで処理して相当するα―カルボキシ
γ―スピロラクトンを形成させ、マンニツヒ反応
に従つてホルマリン又はパラホルムアルデヒドの
存在の下に該α―カルボキシ―γ―スピロラクト
ンに一般式 HNR1R2 （この式でR1およびR2は一般式（）の中と同
じ意味を持つ。）で表わされる脂肪族アミンを反
応させることを特徴とする一般式 〔この式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子、或
いはアルキル基であり；R1とR2は同一又は異な
るものであつて、それぞれ水素原子又はアルキル
基を表わし、或いはR1とR2が一つになつて含窒
素被素環を形成し；ＡはCO基を表わし；ｎは
４又は５である。〕 で表わされるスピラン誘導体の製法。 ８ 一般式 〔この式で、Ｒとｎは一般式（）の中と同じ意
義を持つ。〕 を持つβ―ヒドロキシ酢酸を強酸で処理し、次い
で加水分解して一般式 〔この式で、Ｒとｎは一般式（）で示された定
義に従う。〕 を持つγ―スピラクトンを形成させ、炭酸メチル
マグネシウムで処理して相当するα―カルボキシ
γ―スピロラクトンを形成させ、マンニツヒ反応
に従つてホルマリン又はパラホルムアルデヒドの
存在の下に該α―カルボキシ―γ―スピロラクト
ンに一般式 HNR1R2 （この式でR1およびR2は一般式（）の中と同
じ意味を持つ。）で表わされる脂肪族アミンを反
応させ、水素化リチウムアルミニウムによりラク
トン環を還元的に開環させ、次いで分子内脱水に
より環化することを特徴とする一般式 〔この式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子、或
いはアルキル基であり；R1とR2は同一又は異な
るものであつて、それぞれ水素原子又はアルキル
基を表わし、或いはR1とR2が一つになつて含窒
素被素環を形成し；ＡはCH2基を表わし；ｎは
４又は５である。〕 で表わされるスピラン誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7925041A FR2467202A1 (fr) | 1979-10-09 | 1979-10-09 | Nouveaux derives spiranniques, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5663980A JPS5663980A (en) | 1981-05-30 |
| JPH0153275B2 true JPH0153275B2 (ja) | 1989-11-13 |
Family
ID=9230467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13884880A Granted JPS5663980A (en) | 1979-10-09 | 1980-10-06 | Spirane derivative* its manufacture and drug composition containing it |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4371538A (ja) |
| EP (1) | EP0027759B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5663980A (ja) |
| AT (1) | ATE4981T1 (ja) |
| DE (1) | DE3065305D1 (ja) |
| FR (1) | FR2467202A1 (ja) |
| GR (1) | GR70255B (ja) |
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| JP4433311B2 (ja) | 2005-09-12 | 2010-03-17 | ソニー株式会社 | 半導体記憶装置、電子機器及びモード設定方法 |
| WO2013172239A1 (ja) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Jsr株式会社 | 酸拡散制御剤、感放射線性樹脂組成物、レジストパターン形成方法、化合物及び化合物の製造方法 |
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| US2960441A (en) * | 1957-09-17 | 1960-11-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Therapeutic compositions of salts of 3, 3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid |
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1979
- 1979-10-09 FR FR7925041A patent/FR2467202A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-09-17 GR GR62904A patent/GR70255B/el unknown
- 1980-10-06 JP JP13884880A patent/JPS5663980A/ja active Granted
- 1980-10-08 AT AT80401437T patent/ATE4981T1/de active
- 1980-10-08 EP EP80401437A patent/EP0027759B1/fr not_active Expired
- 1980-10-08 DE DE8080401437T patent/DE3065305D1/de not_active Expired
- 1980-10-09 US US06/195,692 patent/US4371538A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-23 US US06/314,339 patent/US4377689A/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| GR70255B (ja) | 1982-09-02 |
| EP0027759A1 (fr) | 1981-04-29 |
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| JPS5663980A (en) | 1981-05-30 |
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| FR2467202A1 (fr) | 1981-04-17 |
| FR2467202B1 (ja) | 1982-11-05 |
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