DE60103928T2

DE60103928T2 - Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE60103928T2
Application number: DE60103928T
Authority: DE
Inventors: Francis Barth; Daniel Bichon; Frank Bolkenius; Viviane Van Dorsselaer
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-11-23
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2021-11-22
Also published as: FR2816942A1; US20040029866A1; ATE269335T1; WO2002042306A1; DE60103928D1; US6979683B2; EP1339719B1; EP1339719A1; FR2816942B1; JP2004514678A; AU2002222003A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
Benzimidazol-Derivate, die Inhibitoren von PARP darstellen, sind in WO 00/32579 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I)
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet,
R2, R2', R9 und R9' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten,
X ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom darstellt,
m 1 oder 2 bedeutet,
und dann, wenn X ein Stickstoffatom darstellt:
R3 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet, zur Bildung von Verbindungen der Formel (I), die eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen, oder nicht existiert zur Bildung von Verbindungen der Formel (I), die ein sekundäres oder tertiäres Amin aufweisen,
R4:
ein Wasserstoffatom,
eine (C1-C6)-Alkylgruppe,
eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe,
eine 4-Piperidylgruppe, die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom oder am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist,
eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6, -(CH₂)_p-CONR5R6 oder -CO-(CH₂)_p-NR5R6, in denen p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen,
eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, in der p den Wert 0 bis 4 aufweisen kann (beispielsweise eine Benzylgruppe, wenn p = 1 bedeutet, oder eine Phenylethylgruppe, wenn p = 2 bedeutet), und der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus: einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer (C1-C4)-Alkoxygruppe, einer (C1-C4)-Alkylaminogruppe, einer (C1-C4)-Dialkylaminogruppe, einer Gruppe -NHCHO, einer Gruppe -NHCOR oder einer Gruppe -NHSO₂R, worin R eine (C1-C4)-Alkoxygruppe oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, wobei diese (C1-C4)-Alkylgruppe durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, darstellt,
eine -(CH₂)_p-Morpholinylgruppe, -(CH₂)_p-Pyrrolidinylgruppe oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, in denen p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, und worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus Pyridyl-, Aminopyridyl-, Pyridinyl-N-oxid-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylgruppen, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom und/oder einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe, wobei diese Phenylgruppe ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Heteroarylcarbonylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe aus Furyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- und Imidazolylgruppen ausgewählt ist,
eine Phenylcarbonylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann,
eine (C1-C6)-Alkylcarbonylgruppe,
eine Gruppe -(CH₂)_p-COOR', in der p den Wert von 0 bis 4 aufweisen kann
und worin R' ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
oder
eine Phenylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert sein kann, bedeutet;
und dann, wenn X ein Kohlenstoffatom darstellt:
R3 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR5R6, eine Gruppe -NHCOR7, eine Gruppe -CONHR5, eine Gruppe -COR7, eine Gruppe -NHCONH₂, eine Gruppe -OH oder eine Gruppe -CH₂OH darstellt,
R4:
ein Wasserstoffatom,
eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und wobei der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer (C1-C4)-Alkoxygruppe, einer (C1-C4)-Alkylaminogruppe, einer (C1-C4)-Dialkylaminogruppe, einer Gruppe -NHCHO, einer Gruppe -NHCOR oder einer Gruppe -NHSO₂R, worin R eine (C1-C4)-Alkoxygruppe oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, wobei diese (C1-C4)-Alkylgruppe durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, und worin die Heteroarylgruppe aus Pyridyl-, Aminopyridyl-, Pyridinyl-N-oxid-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylgruppen ausgewählt ist, wobei die Heteroarylgruppe an einem Kohlenstoffatom und/oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe, wobei diese Phenylgruppe ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Gruppe -(CH₂)_tNR7R8, worin t den Wert 0 oder 1 besitzt, bedeutet,
R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, wobei dieser Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom, einschließlich dem Stickstoffatom, an das die Gruppen R7 und R8 gebunden sind zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, als welche Gruppen man eine Piperidin-1-yl-gruppe, eine Pyrrolidin-1-yl-gruppe oder eine Piperazin-1-yl-gruppe nennen kann.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome tragen. Sie können daher in Form der Enantiomeren oder der Diastereoisomeren vorliegen. Diese Enantiomeren, Diastereoisomeren sowie deren Mischungen einschließlich racemischer Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form der Basen oder von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorliegen. Solche Additionssalze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter:

– einer (Cq-Cr)-Alkylgruppe: eine geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Gruppe, die q bis r Kohlenstoffatome aufweist, wobei q und r ganze Zahlen darstellen. Man kann insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Butyl-, Pentylgruppen, etc. nennen;
– einem Halogenatom: ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom;
– einer (C3-C7)-Cycloalkylgruppe: eine cyclische Alkylgruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist. Man kann insbesondere die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen nennen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), bei denen X ein Kohlenstoffatom und R4 eine Gruppe -NR7R8 bedeuten, ist R3 vorzugsweise von den Gruppen -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH₂ und -OH verschieden.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann man als bevorzugte Verbindungen jene nennen, bei denen:
R1, R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten,
R2' und R9' Wasserstoffatome bedeuten,
X ein Stickstoffatom darstellt,
m 1 oder 2 bedeutet,
R3 eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen oder nicht vorhanden ist zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die ein sekundäres oder tertiäres Amin umfassen,
R4
ein Wasserstoffatom,
eine (C1-C6)-Alkylgruppe,
eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe,
eine 4-Piperidylgruppe, die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom oder am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist,
eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6, -(CH₂)_p-CONR5R6 oder -CO-(CH₂)_p-NR5R6,
worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen,
eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert 0 bis 4 aufweisen kann und
worin der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Nitrogruppe, einem Halogenatom und einer Trifluormethylgruppe,
eine -(CH₂)_p-Morpholinyl-, -(CH₂)_p-Pyrrolidinyl- oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann,
eine -(CH₂)_p-Pyrazolylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und die Pyrazolylgruppe an einem Kohlenstoffatom und/oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann,
eine -(CH₂)_p-Pyridylgruppe, worin p den Wert von 0 bis 4 aufweisen kann,
eine Heteroarylcarbonylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe aus einer Furyl- oder einer Pyridylgruppe ausgewählt ist,
eine Phenylcarbonylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann,
eine (C1-C6)-Alkylcarbonylgruppe,
eine -(CH₂)_p-COOR', worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und
worin R' eine (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, oder
eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet;
oder die bevorzugten Verbindungen, bei denen:
R1, R2' und R9' Wasserstoffatome bedeuten,
R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten,
X ein Kohlenstoffatom darstellt,
m den Wert 1 besitzt,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR5R6, eine Gruppe -NHCOR7, eine Gruppe -CONHR5, eine Gruppe -COR7, eine Gruppe -NHCONH₂, eine Gruppe -OH oder eine Gruppe -CH₂OH bedeutet,
R4
ein Wasserstoffatom,
eine Phenylgruppe,
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus einer Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, einer Pyridylgruppe oder einer Pyrazolylgruppe, die gegebenenfalls an einem Stickstoffatom oder an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann,
eine Gruppe -NR7R8 bedeutet,
R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)- Alkylgruppe bedeuten,
R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann, an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom einschließlich dem Stickstoffatom, an das die Gruppen R7 und R8 gebunden sind, zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, als welche Gruppen man eine Piperidin-1-yl-gruppe, eine Pyrrolidin-1-yl-gruppe oder eine Piperazin-1-yl-gruppe nennen kann.
Von diesen zuletzt erwähnten bevorzugten Verbindungen sind besonders bevorzugt jene Verbindungen der Formel (I), bei denen:
R1, R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten,
R2' und R9' Wasserstoffatome darstellen,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
m 1 oder 2 bedeutet,
R3 eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen, oder nicht vorliegt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe aufweisen,
R4:
ein Wasserstoffatom,
eine (C1-C4)-Alkylgruppe,
eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe,
eine 4-Piperidylgruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6, -(CH₂)_p-CONR5R6 oder -CO-(CH₂)_p-NR5R6,
worin p einen Wert zwischen 1 und 3 aufweist und worin R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylgruppen darstellen,
eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert 0 bis 4 aufweisen kann und
worin der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Nitrogruppe, einem Halogenatom und einer Trifluormethylgruppe,
eine -(CH₂)_p-Morpholinyl-, -(CH₂)_p-Pyrrolidinyl- oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, worin p den Wert 2 oder 3 besitzt,
eine -(CH₂)_p-Pyrazolylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und die Pyrazolgruppe an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe,
eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p den Wert 0 oder 1 besitzt, und die Heteroarylgruppe eine 4-Pyridyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellt,
eine (C1-C4)-Alkylcarbonylgruppe oder
eine Gruppe -COOR', worin R' eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, bedeutet;
oder besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), bei denen:
R1, R2' und R9' Wasserstoffatome bedeuten,
R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen,
X ein Kohlenstoffatom bedeutet,
m den Wert 1 besitzt,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NH₂ oder eine Gruppe -NHCOR7 darstellt,
R4:
eine Phenylgruppe,
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus einer Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, oder einer Pyrazolylgruppe, die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder
eine Gruppe -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellen oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, welcher Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann, an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom einschließlich dem Stickstoffatom, an das die Gruppen R7 und R8 gebunden sind, zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, wie einer Piperidin-1-yl-gruppe, bedeutet.
Weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen können wie folgt definiert werden: R1, R2, R2', R3, X und m besitzen die oben bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen, R9 und R9' bedeuten Wasserstoffatome und
dann, wenn X ein Stickstoffatom darstellt, bedeutet R4:
ein Wasserstoffatom,
eine (C1-C6)-Alkylgruppe,
eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe,
eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom,
eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe oder
eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist,
eine Phenylethylgruppe,
eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus einer Pyridylgruppe, einer Aminopyridylgruppe, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe oder einer Imidazolylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe aus einer Furylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Pyrimidylgruppe, einer Pyrazinylgruppe, einer Pyridazinylgruppe oder einer Imidazolylgruppe ausgewählt ist,
eine Phenylcarbonylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist,
eine (C1-C6)-Alkylcarbonylgruppe,
eine Gruppe -(CH₂)_pCOOR, worin p von 0 bis 4 variieren kann und worin R eine (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
eine Phenylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet, oder
eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer (C1-C4)-Alkoxygruppe, einer (C1-C4)-Alkylaminogruppe, einer (C1-C4)-Dialkylaminogruppe, einer Gruppe -NHCHO oder einer Gruppe NHCOR, worin R eine (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet,
oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, wobei die (C1-C4)-Alkylgruppe durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, bedeutet
und dann, wenn X ein Kohlenstoffatom bedeutet, R4:
ein Wasserstoffatom,
eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe oder einer (C1-C4)-Alkoxygruppe,
eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus einer Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist,
eine Pyridylgruppe, eine Aminopyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe oder eine Pyridazinylgruppe, oder
eine Gruppe -(CH₂)_tNR7R8, worin t den Wert 0 oder 1 besitzt, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn R4 eine Gruppe -NR7R8 bedeutet, R3 von den Gruppen -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH₂ und -OH verschieden ist,
R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten,
R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, wobei der Ring an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom einschließlich dem Stickstoffatom, an das die Gruppen R7 und R8 gebunden sind, durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann unter Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, wozu man eine Piperidin-1-yl-gruppe, eine Pyrrolidin-1-yl-gruppe oder eine Piperazin-1-yl-gruppe nennen kann.
Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können wie folgt definiert werden: R1, R2, R2', R9, R9' und m besitzen die oben bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen und
dann, wenn X ein Stickstoffatom bedeutet:
R3 besitzt die oben bezüglich der erfindungsgemäßen Formel (I) angegebenen Bedeutungen und
R4 bedeutet:
eine 4-Piperidylgruppe, die an einem Kohlenstoffatom oder am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist,
eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6 oder -(CH₂)_p-CONR5R6, worin p den Wert 1 bis 4 aufweisen kann und R5 und R6 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen,
eine Gruppe -CO-(CH₂)_p-NR5R6, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten;
eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert 1 bis 4 aufweisen kann, und worin der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer (C1-C4)-Alkoxygruppe, einer (C1-C4)-Alkylaminogruppe, einer (C1-C4)-Dialkylaminogruppe, einer Gruppe -NHCHO oder einer Gruppe -NHCOR, worin R eine (C1-C4)-Alkoxygruppe oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, wobei diese (C1-C4)-Alkylgruppe durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
eine -(CH₂)_p-Morpholinyl-, -(CH₂)_p-Pyrrolidinyl- oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, worin p einen Wert von 1 bis 4 aufweisen kann,
eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p einen Wert von 1 bis 4 aufweisen kann, und worin die Heteroarylgruppe aus Pyridyl-, Aminopyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylgruppen ausgewählt ist, wobei diese Heteroarylgruppe an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen, ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann,
eine Heteroarylcarbonylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe aus Furyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- und Imidazolylgruppen ausgewählt ist,
eine Phenylcarbonylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann,
eine (C1-C6)-Alkylcarbonylgruppe,
eine Gruppe -(CH₂)_p-COOR', worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann
und R' ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, oder
eine Phenylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist;
und dann, wenn X ein Kohlenstoffatom bedeutet:

– entweder R3 eine Gruppe -NR5R6 darstellt, worin R5 und R6 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen; eine Gruppe -NHCOR7, worin R7 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; eine Gruppe -CONHR5, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe -COR7, worin R7 eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; oder eine Gruppe -NHCONH₂ bedeutet; und R4 die oben bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
– oder R3 die oben bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R4: eine Phenylgruppe, die durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe ausgewählt sind, eine durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, die an einem Stickstoffatom oder einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Gruppe-CH₂-NR7R8, worin R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eine Gruppe -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom einschließlich dem Stickstoffatom, an welches die Gruppen R7 und R8 gebunden sind zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, worunter man eine Piperidin-1-yl-gruppe, eine Pyrrolidin-1-yl-gruppe oder eine Piperazin-1-yl-gruppe nennen kann.

Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen, wie sie oben definiert worden sind, können in Form der Enantiomeren, der Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich racemischer Mischungen vorliegen sowie in Form der Basen oder von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Unter einer austretenden Gruppe versteht man im folgenden eine Gruppe, die ohne weiteres durch Spaltung einer heterolytischen Bindung unter Austreten eines Elektronenpaars von einem Molekül abgespalten werden kann. Diese Gruppe kann in dieser Weise ohne weiteres durch beispielsweise eine Substitutionsreaktion durch eine andere Gruppe ersetzt werden. Solche austretenden Gruppen sind beispielsweise die Halogene oder eine aktive Hydroxygruppe, wie eine Mesyl-, Tosyl-, Triflat-, Acetylgruppe, etc. Beispiele von austretenden Gruppen sowie Angaben für ihre Herstellung finden sich in «Advances in Organic Chemistry», J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, S. 310–316.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verfährt man nach dem folgenden Syntheseschema 1.
Syntheseschema 1
Nach diesem Verfahren setzt man ein Derivat der Formel (II), in der R1, R2, R2', R9 und R9' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine austretende Gruppe, vorzugsweise ein Halogen, bedeutet, in Gegenwart eines Amins der Formel (III), in der X, R3, R4 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel, welches ein Alkohol, wie Isoamylalkohol, ein Ether, wie Te trahydrofuran, oder TGME (Triethylenglykol-monomethylether), Dimethylformamid oder ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol, sein kann, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels um zur Bildung der Verbindung der Formel (I). Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie 2,6-Lutidin oder Natrium-tert.-butylat, in Gegenwart von Alkalimetallhalogeniden, wie Kaliumfluorid, oder in Gegenwart von Katalysatoren auf der Grundlage von Palladium oder Nickel, wie sie beispielsweise in der Patentanmeldung EP 646 583 oder in J. Med. Chem., 29 (1986), 1178–1183, Tetrahedron Letters 32 (1997), 5607–5610, Tetrahedron Letters, 55 (1999), 12829–12842, Tetrahedron Letters, 40 (1999), 6875–6879, beschrieben sind, durchgeführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (I) eine primäre oder sekundäre freie Aminfunktion aufweist, kann sie auch durch die Reaktion eines Derivats der Formel (II) mit einem Amin der Formel (III), in dem die genannte Aminfunktion durch eine klassische Amin-Schutzgruppe geschützt ist, wie ein tert.-Butylcarbamat (BOC), erhalten werden. Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) mit Aminfunktion wird anschließend mit Hilfe einer der bekannten Methoden zur Herstellung der gewünschten Verbindung (I) mit freier Aminfunktion behandelt. Beispiele für Amin-Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Abspaltung sind insbesondere beschrieben in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», J. Wiley, Hrgb. (1991).
Die Verbindungen der Formel (II) können nach dem folgenden Schema 2 mit Hilfe einer Schmidt-Reaktion ausgehend von den Verbindungen der Formel (X) gemäß dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, insbesondere durch Reaktion mit Natriumazid in Chloroform in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure. Die Verbindungen der Formel (X) können alternativ in einer oder zwei Stufen hergestellt werden unter Anwendung einer Beckmann-Reaktion entweder durch Umsetzen des ausgehend von dem Keton und Hydroxylamin mit beispielsweise Phosphorpentachlorid hergestellten Oxims oder durch direktes Behandeln des Ketons mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in Gegenwart von Ameisensäure.
Syntheseschema 2
Die Verbindungen der Formel (X) können mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, insbesondere durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV), in der R1, R2, R2', R9 und R9' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorylchlorid.
Die Verbindungen der Formel (IV) können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das in dem obigen Syntheseschema 2 angegebenen ist. Gemäß einer Variante dieses Verfahrens kondensiert man ein Diamin der Formel (V), in der R1, R2, R2', R9, und R9' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phosgenderivat, wie Carbonyldiimidazol (CDI). Gemäß einer weiteren Variante alkyliert man ein Derivat der Formel (VI), in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Mittel der Formel (VIII, R = (C1-C4)-Alkyl), bei dem R2, R9 und R9' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der Produkte der Formel (VII), worin R2' = H bedeutet, oder mit Hilfe eines Mittels der Formel (IX, R = (C1-C4)-Alkyl und Y eine austretende Gruppe), in dem R2, R2', R9 und R9' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man die Produkte der Formel (VII) erhält. Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen (VII) werden anschließend in die Carbonsäuren (VI, R = H) oder in Säurederivate, wie die Säurechloride (VII, R = Cl) umgewandelt und dann mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahrensbedingungen cyclisiert zur direkten Bildung der Zwischenprodukte der Formel (X). Ein ähnlicher Ansatz zu dieser zweiten Variante ist insbesondere beschrieben in der Patentanmeldung JP 55111406 oder in Tetrahedron Letters, 36 (1995), 1387–1390.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (X), in der R2 und R2' keine Wasserstoffatome bedeuten, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen (X), bei denen R2' ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylieren mit einem Reagens des Typs R2'Z, worin Z eine austretende Gruppe, vorzugsweise Iod, bedeutet, hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel vom Typ Dimethylformamid, Ether oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer Base mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VIII) und (IX) sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Synthesezwischenprodukte der Formel (II), die neu sind.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung. Die bei den Beispielen angegebenen Nummern entsprechen jenen, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind, welche die chemischen Strukturen einiger erfindungsgemäßer Verbindung verdeutlicht.
Beispiel 1: Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (II)
1.1. Herstellung von 2-Chlor-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on

(A = C1, R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H)

1.1.1.2-Chlor-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-i,j]chinolin-6-on
Man erhält diese Verbindung ausgehend von 4H-Imidazo[4,5-i,j]chinolin-2,6-(1H,5H)-dion (IV), welches in dem Japanischen Patent Nr. 55111406 beschrieben ist. Man setzt in einem 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, 10 g der Verbindung (IV) mit 38,6 ml Phosphoroxidchlorid und 6,3 g Ammoniumchlorid während 1,5 Stunden am Rückflug um. Man kühlt die Reaktionsmischung dann ab, gießt auf Eis und gibt unter heftigem Rühren eine 20%-ige Ammoniaklösung bis zu einem pH-Wert von 9 zu. Man extrahiert die Mischung 2-mal mit 250 ml Ethylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 9,81 g eines weißen Feststoffs, den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet. ¹H NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 7,8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
1.1.2. 2-Chlor-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on
Man beschickt einen 1 Liter-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Kontaktthermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, unter einer Argonatmosphäre mit 2-Chlor-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-i,j]chinolin-6-on (4 g, 19,35 mMol) in Lösung in Chloroform (48,5 ml, Anwesenheit eines geringfügigen Anteils unlöslicher Materialien). Man kühlt die Mischung auf 0°C (Innentemperatur), gibt zunächst tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten Schwefelsäure (20 ml) zu, dann portionsweise Natriumazid in fester Form (4,72 g, 72,6 mMol) (wobei die Reaktion am Anfang stark exotherm ist) und läßt schließlich die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während 24 Stunden. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung (300 ml, pH > 7), extrahiert mit Chloroform (3 × 200 ml), wäscht die organischen Phasen mit Wasser, vereinigt sie und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach der Filtration und dem Einengen chromatographiert man den Rückstand mit einem Petrolether/Ethylacetat-Gradienten von 50/50 bis 100% Ethylacetat und dann mit einem Ethylacetat/Methanol-Gradienten von 95/5 bis 80/20 unter Erhalt des erwarteten Produkts (1,81 g, 42%) und des isomeren Amids (0,77 g, 18%). ¹H-NMR (200 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,63 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,45 (m, 1H).
1.2. Herstellung von 2-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on

(A = Cl, R1 = H, R2 = CH₃, R2' = R9 = R9' = H)

1.2.1. 2-Chlor-5-methyl-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-i,j]chinolin-6-on
1.2.1.1 1-Methyl-3-(2-chlor-benzimidazol-1-yl)-propionsäure-methylester
Man beschickt einen 1 Liter-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Tropftrichter und einem Kühler ausgerüstet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre mit 2-Chlor-1H-benzimidazol (15,25 g, 100 mMol) in Lösung in Chloroform (100 ml). Anschließend gibt man Triton B (47 ml, 110 mMol) und Methacrylsäuremethylester (107 ml, 1 Mol) zu. Man hält die Reaktion während 2 Stunden am Rückfluß, läßt dann abkühlen und verdampft das Chloroform. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase 3-mal mit Wasser und 1-mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Eine Flashchromatographie des rohen Materials (16,0 g) über Kieselgel (1 kg) mit einem Elutionsgradienten aus 30 bis 70% Ethylacetat in Petrolether ermöglicht die Gewinnung des erwarteten Produkts in Form von weißen Kristallen (10,1 g, 40%),
¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,15 (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H).
1.2.1.2 1-Methyl-3-(2-chlor-benzimidazol-1-yl)-propionsäure, Lithiumsalz
Man beschickt einen 0,5 Liter-Einhalskolben unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers mit dem Ethylester der vorhergehenden Stufe (10,11 g, 40 mMol) in Lösung in Tetrahydrofuran (120 ml) und gibt dann eine wäßrige Lithiumhydroxidlösung (1,678 g, 40 mMol, 60 ml destilliertes Wasser) zu. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur reagieren, verdampft dann das Tetrahydrofuran und das Wasser und nimmt den Rückstand mit Methylether (2 l) auf und rührt während 2 Stunden. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Ethylether und trocknet ihn sorgfältig im Vakuum einer Rotationsschieberpumpe über Phosphorpentoxid unter Erhalt der erwarteten Verbindung in Form von weißen Kristallen (9,48 g, 97%). Man verwendet die Verbindung so, wie sie ist, in der nächsten Stufe. ¹H NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6 + ε D₂O: 1,35 (d, 3H), 2,60 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), LC-MS: MH⁺ = 239 (Säure).
1.2.1.3 2-Chlor-5-methyl-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-i,j]chinolin-6-on
Man beschickt einen 1 Liter-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, unter einer Argonatmosphäre mit dem oben beschriebenen Lithiumsalz (4,74 g, 19,38 mMol) und gibt dann frisch über Phosphorpentoxid destilliertes 1,2-Dichlorethan (0,5 l) zu. Dann gibt man schnell unter Rühren Oxalylchlorid (3,40 ml, 38,75 mMol) zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 15 Minuten bei etwa 40°C. Man gibt dann zu dem in dieser Weise erhaltenen Säurechlorid-Zwischenprodukt Aluminiumchlorid (7,75 g, 58 mMol) und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gießt auf eine Eis/Salz-Mischung und extrahiert mit 1,2-Dichlorethan, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Durch Flashchromatographie des rohen Materials (4,84 g) über Kieselgel (420 g) unter Elution mit einem Gradienten von 100% Dichlormethan bis zu einer 90/10-Mischung von Dichlormethan/Ethylacetat erhält man das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen (3,36 g, 78%).
¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,40 (d, 3H), 3,20 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (d, 1H). LC-MS: MH⁺ = 221.
1.2.2. 2-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-imidazo[4,5,1-i,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1.1.2. und unter Umsetzung von 2,6 g des Chlorderivats der Formel (X), 30 ml Chloroform, 2,85 g Natriumazid und 12 ml Schwefelsäure erhält man nach 2-maliger Chromatographie über Kieselgel das erwartete Produkt (1,87 g, 68%) und Spuren des isomeren Amids (0,08 g, 3%). ¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) CDCl₃: 1,45 (d, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
1.3. Herstellung von 2-Chlor-5,6-dihydro-10-methyl-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on

(A = Cl, R1 = 10-CH₃, R2 = R'2 = R9 = R9' = H)

1.3.1. 2-Chlor-4,5-dihydro-9-methyl-imidazo[4,5,1-i,j]chinolin-6-on
1.3.1.1 2-Hydroxy-4-methyl-benzimidazol
Man beschickt einen 250 ml-Zweihalskolben unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers und unter einer Argonatmosphäre nacheinander mit 2,3-Diaminotoluol (5 g, 41 mMol), 1,1-Carbonyldimidazol (7,3 g, 45 mMol) und 50 ml wasserfreiem DMF. Nach dem Erhitzen der Mischung während 4 Stunden auf 90–95°C destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser (250 ml) auf und extrahiert mit Ethylacetat (3 × 250 ml). Man gewinnt den bei der Extraktion gewonnen unlöslichen Anteil (4,8 g) und wäscht die vereinigten organischen Phasen erneut mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄, filtriert, engt ein und gewinnt 1,2 g des gewünschten zusätzlichen Produkts (6 g, quantitativ). ¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,27 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,82 (m, 1H).
1.3.1.2. 2-Chlor-4-methyl-benzimidazol
Man beschickt einen mit einem Magnetrührer ausgerüsteten 250 ml-Zweihalskolben unter einer Argonatmosphäre mit 2-Hydroxy-4-methyl-benzimidazol (5,92 g, 40 mMol) und 40 ml Phosphorylchlorid. Man erhitzt die Mischung während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß und verdampft dann das Phosphorylchlorid im Vakuum. Man nimmt den erhaltenen Feststoff mit Wasser (250 ml) auf, neutralisiert mit 28%-igem Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 8 und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 × 250 ml). Nach der üblichen Behandlung erhält man 2-Chlor-4-methyl-benzimidazol mit einer Ausbeute von 93% (6,23 g). ¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,47 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,32 (d, 1H).
1.3.1.3. 1-Methyl-3-(2-chlor-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-propionsäure-methylester
Man stellt diese Verbindung nach der in Beispiel 1.2.1.1. beschriebenen Verfahrensweise her (7,85 g, 94%). ¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,48 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,44 (d, 1H).
1.3.1.4. 1-Methyl-3-(2-chlor-4-methyl-benzimidazol-1-yl)-propionsäure, Lithiumsalz
Man stellt diese Verbindung nach der in Beispiel 1.2.1.2. beschriebenen Verfahrensweise her (6,94 g, 94%). ¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,3 (dd, 2H), 2,48 (s, 3H), 4,32 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (d, 1H) (Säure).
1.3.1.5. 2-Chlor-4,5-dihydro-9-methyl-imidazo[4,5,1-i,j]chinolin-6-on
Man stellt diese Verbindung nach der in Beispiel 1.2.1.3. beschriebenen Verfahrensweise her (4,72 g, 76%). ¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,58 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
1.3.2. 2-Chlor-5,6-dihydro-10-methyl-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7-(4H)-on
Man verfährt wie in Beispiel 1.1.2 beschrieben und setzt 1,9 g des in Beispiel 1.3.1.5. beschriebenen Chlorderivats mit 25 ml Chloroform, 2,10 g Natriumazid und 9 ml Schwefelsäure um. Man erhält nach 2-maliger Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak : 95/5/05 und schließlich einem Methanol/Ammoniak-Gradienten: 90/10 von 0 bis 7% in Dichlormethan) das erwartete Produkt (0,78 g, 38,4%) und eine Mischung aus der erwarteten Verbindung und des isomeren Amids (0,77 g, 38%), ¹H-NMR (300 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,56 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 4,32 (breites s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,79 (d, 2H) 8,35 (t, NH Amid).
BEISPIEL 2: 2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 1)

(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = –, X = N, R4 = Phenyl, m = 1).

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und einem Magnetrührer ausgerüstet ist, nacheinander mit dem Zwischenprodukt der Formel (II) gemäß Punkt 1.1 (0,2 g, 0,903 mMol), 1 ml Triethylenglykol-monomethylether (TGME), 2,6-Lutidin (0,116 ml, 0,993 mMol), Cäsiumfluorid (0,137 g, 0,903 mMol) und 1-Phenylpiperazin (0,152 ml, 0,993 mMol) in Lösung in TGME (1 ml). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf 140°C, läßt abkühlen, extrahiert 2-mal mit Ethylacetat, wäscht die organischen Phasen 2-mal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol : 98/2) und erhält die erwartete Verbindung (0,167 g, 53%). LC-MS: MH⁺ = 348. ¹H-NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,32 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,38 (m, 1H).
Beispiel 3: 2-[4-(4-Pyridyl)-piperazin-1-yl]-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 2)

(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = –, X = N, R4 = 4-Pyridyl, m = 1)

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und einem Magnetrührer ausgerüstet ist, nacheinander mit dem Zwischenprodukt der Formel (II), beschrieben unter Punkt 1.1 (0,2 g, 0,907 mMol), mit TGME (1 ml), 2,6-Lutidin (0,117 ml, 0,998 mMol), Cäsiumfluorid (0,138 g, 0,907 mMol) und 1-(4-Pyridyl)-piperazin (0,163 g, 0,998 mMol) in Lösung in 1 ml TGME. Man erhitzt die Reaktionsmi schung während 3 Stunden auf 120°C, läßt abkühlen, gibt eine gesättigte Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert 4-mal mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen 2-mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH₄OH : 95/5/0,1) und erhält die erwartete Verbindung in Form eines fast weißen Feststoffs (0,128 g, 41%). LC-MS: MH⁺ = 348. ¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,40 (m, 4H), 3,49 (m, 6H), 4,21 (t, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,61 (m, 2H), 8,2 (d, 2H), 8,35 (t, 1H).
Beispiel 4: 2-[4-(1-Piperidyl)-piperidin-1-yl]-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 3)

(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = R3 = H, X = C, R4 = 1, Piperidyl, m = 1)

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, mit dem unter Punkt 1.1 beschriebenen Zwischenprodukt der Formel (II) (0,2 g, 0,907 mMol), TGME (1 ml), 2,6-Lutidin (0,125 ml, 1,066 mMol), Cäsiumfluorid (0,148 g, 0,969 mMol) und 4-Piperidinopiperidin (0,180 g, 1,066 mMol) in Lösung in 1 ml TGME. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Stunden auf 140°C, läßt abkühlen, gibt eine gesättigte Natriumcarbonatlösung zu und extrahiert 2-mal mit Ethylacetat und 4-mal mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH₄OH : 85/15/0,1) und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus einer Chloroform/Ether-Mischung unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,155 g, 49%). LC-MS: MH⁺ = 353. ¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,38 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,47 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 8,31 (t, 1H).
Beispiel 5: 2-[4-(5-Methyl-1H-imidazo-4-yl)-piperidin-1-yl]-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 4)

(R1 = R2 = R2' = R3 = R9 = R9' = H, X = C, R4 = 5-Methyl-1H-imidazo-4-yl, m = 1)

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, nacheinander nach dem unter Punkt 1.1 beschriebenen Zwischenprodukt der Formel (II) (0,2 g, 0,907 mMol), DMF (1,5 ml), 2,6-Lutidin (0,117 ml, 0,998 mMol), Cäsiumfluorid (0,138 g, 0,907 mMol) und 4-(5-Methyl-1H-imidazo-4-yl)-piperidin (0,375 g, 2,27 mMol) in Lösung in 1 ml DMF. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 140°C, läßt abkühlen, gibt eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung und eine gesättigte Natriumchloridlö sung zu und extrahiert 4-mal mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen 2-mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH₄OH : 90/10/01) und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus einer Methanol (minimal)/Dichlormethan/Ether-Mischung unter Erhalt der erwarteten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,175 g, 55%). LC-MS: MH⁺ = 350. ¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,71 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,14 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 8,33 (m, 1H), 11,54 (m, 1H).
Beispiel 6: 2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 5)

(R1 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = –, R2 = Methyl, X = N, R4 = Phenyl, m = 1)

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und mit einem Magnetrührer ausgerüstet ist, nacheinander mit dem unter Punkt 1.2 beschriebenen Zwischenprodukt der Formel (II) (0,2 g, 0,849 mMol), TGME (1 ml), 2,6 Lutidin (0,109 ml, 0,934 mMol), Cäsiumfluorid (0,129 g, 0,849 mMol) und 1-Phenylpiperazin (0,152 g, 0,934 mMol) in Lösung in TGME (1 ml). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 3 Stunden auf 140°C, läßt abkühlen und extrahiert 2-mal mit Ethylacetat. Man wäscht die organischen Phasen 2-mal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand über Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel. Man erhält die erwartete Verbindung durch Kristallisation aus einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (0,2 g, 65%). LC-MS: MH⁺ = 362.
¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,27 (d, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,18 (d, 1H).
Beispiel 7: 2-(4-N-tert.-Butylosycarbonyl-piperazin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 15)

(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = –, X = N R4 = tert.-Butyloxycarbonyl, m = 1)

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und einem Magnetrührer ausgerüstet ist, nacheinander mit dem unter Punkt 1.1.2 beschriebenen Chlor-Zwischenprodukt (0,4 g, 1,9 mMol), TGME (4 ml), Lutidin (0,245 ml, 2,09 mMol), Cäsiumfluorid (0,29 g, 1,9 mMol) und 4-N-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin (0,369 g, 2,09 mMol). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden auf 140°C, läßt abkühlen, gibt Wasser zu und extrahiert 2-mal mit Dichlormethan. Man wäscht die organischen Phasen 2-mal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Gradient von 0% bis 10% Methanol in Dichlormethan) liefert die Titelverbindung (0,369 g, 56%). ¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,42 (s, 9H), 3,22 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,14 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,34 (m, 1H).
Beispiel 8: 2-(4-Piperazin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on, Dihydrochlorid (Verbindung Nr. 16)

(R1 = R2 = R2' = R4 = R9 = R9' = H, R3 = –, X = N, m = 1)

Man gibt eine Lösung von (gasförmiger) Chlorwasserstoffsäure in Ether (10 ml) zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 7 (0,205 g, 0,55 mMol) in Methanol (20 ml) und hält die Mischung unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt ein und erhält die erwartete Verbindung nach der Kristallisation aus Methanol (0,182 g, 96%), ¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 3,29 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 4,20 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,54 (m, 1H), 9,44 (m, 2H).
Beispiel 9: 2-(4-N-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperazin-1-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 7)

(R2 = CH₃, R1 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = –, X = N, R4 = tert.-Butyloxycarbonyl, m = 1)

Man verfährt nach der in Beispiel 7 angegebenen Weise, wobei man das unter Punkt 1.2.2 beschriebene Chlor-Zwischenprodukt verwendet, und erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 80% (1,07 g). ¹H-NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,26 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,17 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,22 (m, 1H).
Beispiel 10: 2-(4-Piperazin-1-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on, Dihydrochlorid (Verbindung Nr. 9)

(R2 = CH₃, R1 = R2' = R4 = R9 = R9' = H, R3 = –, X = N, m = 1)

Man verfährt nach der in Beispiel 8 angegebenen Weise unter Erhalt der Titelverbindung mit einer quantitativen Ausbeute (0,36 g). ¹H-NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,29 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,43 (m, 1H), 9,53 (m, 2H).
Beispiel 11: 2-(4-Phenyl-4-tert.-butylosycarbonylamino-piperidin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 17)

(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R = Phenyl, X = C, R3 = -NH-tert.-Butyloxycarbonyl, m = 1)

Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben unter Umsetzung von 0,5 g (2,26 mMol) des Chlorderivats des Beispiels 1.1.2., 0,345 g (2,26 mMol) Cäsiumchlorid, 0,29 ml (2,49 mMol) Lutidin und 0,69 g (2,49 mMol) 4-Phenyl-4-tert.-buty loxycarbonylamino-piperidin in 2 ml TGME während 3,5 Stunden bei 140°C. Nach der üblichen Behandlung, der chromatographischen Reinigung über Kieselgel (Methanolgradient in Dichlormethan von 0 bis 12%) und Kristallisation (Dichlormethan mit wenig Methanol/Ether) erhält man die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 70% (0,73 g). ¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,35 (s, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 4,17 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,32 (m, 1H).
Beispiel 12: 2-(4-Phenyl-4-amino-piperidin-1-yl)-5,6-dihydro-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-in, Dihydrochlorid (Verbindung Nr. 20)

(R1 = R2 = R2' = R9 = R9' = H, R4 = Phenyl, X = C, R3 = NH₂, m = 1)

Man verfährt in der in Beispiel 8 angegebenen Weise und erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 80% (0,403 g). ¹H-NMR (360 MHz, δ ppm) DMSO D6: 2,37 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,81 (m, 4H).
Beispiel 13: 2-(4-Cyclohexyl-piperazin-1-yl)-5,6-dihydro-10-methyl-imidazo[4,5,1-j,k][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on (Verbindung Nr. 33)

(R1 = 10-CH₃, R2 = R2' = R9 = R9' = H, R3 = –, X = N, R4 = Cyclohexyl, m = 1)

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und einem Magnetrührer ausgerüstet ist, nacheinander mit dem unter Punkt 1.3.2. beschriebenen Chlor-Zwischenprodukt (0,2 g, 0,85 mMol), TGME (2 ml), Lutidin (0,109 ml, 0,935 mMol), Cäsiumfluorid (0,129 g, 0,85 mMol) und 4-N-Cyclohexyl-piperazin (0,158 g, 0,935 mMol). Man erhitzt die Reaktionsmischung während 8 Stunden auf 140°C. Nach der üblichen Behandlung, der chromatographischen Reinigung über Kieselgel (Methanolgradient in Dichlormethan von 0 bis 13%) und der Kristallisation (Dichlormethan/Ether mit wenig Pentan) erhält man die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 30% (0,092 g). ¹H-NMR (500 MHz, δ ppm) DMSO D6: 1,09 (m, 1H), 1,22 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 2,29 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,22 (m, 1H).
In der folgenden Tabelle:

– steht in der Spalte «Salz» der Begriff «HCl» für das Hydrochlorid, wobei das in Klammern angegebene Verhältnis das (Säure : Base)-Verhältnis ist,
– steht «Pr» für eine Propylgruppe,
– entsprechen die NMR-Analysen den Protonen-NMR-Spektren. Wenn nichts anderes angegeben wird, wurden diese Messungen in DMSO D6 durchgeführt. * und ** bedeuten, daß die Messungen bei 360 MHz bzw. 500 MHz durchgeführt worden sind. Wenn keine Angabe gemacht ist, wurde die Messung bei 200 MHz durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand von pharmakologischen Untersuchungen, welche ihre inhibierende Wirkung gegenüber PARP oder Poly(ADP-ribose)-polymerase verdeutlichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden dem folgenden Test unterworfen:
Wirkung der Verbindungen auf die enzymatische Wirkung von PARP
Man produziert rekombinante menschliche PARP-1 (hPARP-1) mit Hilfe der Sf9-Zellen unter Anwendung eines Baculovirus-Expressionssystems (Giver et al., Gene, 114 (1992), 279–283). Das Enzym wird ausgehend von dem nach dem Ausfällen mit 70%-igem Ammoniumsulfat erhaltenen Zellextrakt teilweise gereinigt. Die erhaltene hPARP-1-Lösung ist dazu in der Lage, ausgehend von NAD+ unter den unten angegebenen Standard-Versuchsbedingungen 0,5–0,7 nMol Nicotinamid zu erzeugen. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Gegenwart von teilweise gereinigtem und auf einen pH-Wert von 8 gepuffertem hPARP-1 in einem Inkubationsmedium gelöst, welches 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl₂, 20 μM Zinkacetat, 1,5 mM Dithiotreitol, 0,2 μg Histon und 0,1 μg des Oligonucleotids (GGAATTCC) pro 100 μl enthält. Die enzymatische Reaktion wird durch Zugabe von NAD+ (0,2 mM) und während 20 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von HClO₄ (1,2 M) bei 4°C gestoppt. Nach dem Zentrifugieren analysiert man die überstehende Flüssigkeit durch HPLC (Kolonne Shandon Ultrabase C8). Die isokratische Elution wird mit einem Phosphatpuffer (0,1 M) mit einem pH-Wert von 4,5, der 6% Acetonitril enthält, der während 6 Minuten mit 1,25 ml/min eingespritzt wird, durchgeführt. Das gebildete Nicotinamid wird durch Messen der UV-Absorption des Eluats bei 265 nm nachgewiesen und im Vergleich zu dem durch einen externen Nicotinamid-Standard (2 nMol) quantitativ ermittelt. Die in Gegenwart von variablen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemessene restliche hPARP-1-Aktivität wird mit jener verglichen, die in ihrer Abwesenheit gemessen wird. Sämtliche Messungen erfolgen mindestens doppelt und die CI₅₀-Werte werden unter Anwendung der Wirkungs-Dosis-Sigmoid-Gleichung berechnet.
Die bei dieser Untersuchung wirksamsten Verbindungen sind durch CI₅₀-Werte zwischen 5 und 500 nM gekennzeichnet.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gegenüber PARP-2 am aktivsten sind, ebenfalls durch CI₅₀-Werte gekennzeichnet, die zwischen 5 und 500 nM liegen.
Es zeigt sich somit, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine selektive inhibierende Wirkung für PARP aufweisen, insbesondere für PARP-1 und PARP-2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher verwendet werden für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere Arzneimitteln, welche PARP inhibieren. Diese Arzneimittel finden Anwendung in der Therapie insbesondere bei der Vorbeugung oder der Behandlung von Myokardinfarkt, Herzischämie, Herzinsuffizienz, Atherosklerose, Restenose nach PTCA oder von Bypassen, Zerebralischämie und Gehirninfarkt, die durch eine Ischämie verursacht sind, Traumata oder thromboembolischen Vorfällen, neurodegenerativen Erkrankungen, wie die Parkinsonsche Krankheit, die Alzheimersche Krankheit und die Huntington-Chorea, akuter Niereninsuffizienz und insbesondere solche mit ischämischem Ursprung oder die nach einer Nierentransplantation auftritt, bei der Herztransplantation: Behandlung gegen die Abstoßung des transplantierten Materials und beschleunigte Atherosklerose des Transplantats, pathologischen Entzündungszustände, immunologischen Störungen, rheumatoiden Erkrankungen, Diabetes, Pankreatitis, septischem Schock, dem akuten Atemnotsyndrom, Tumoren und Metastasen, Autoimmunkrankheiten, AIDS, Hepatitis, Psoriasis, Vasculitis, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose und Myasthenie.
Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das für die Behandlung oder die Vorbeugung von Störungen bestimmt ist, bei denen das Enzym PARP beteiligt ist.
Schließlich betrifft die Erfindung weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen enthalten eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Trägermaterialien. Diese Trägermaterialien werden in Abhängigkeit von der pharmazeutischen Form und dem angestrebten Verabreichungsweg ausgewählt.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem, intratrachealem, intranasalem, transdermalem oder rektalem Wege kann der Wirkstoff der obigen Formel (I) oder sein eventuelles Salz oder Hydrat in einer Einheitsverabreichungsform in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere und Menschen verabreicht werden zur Prophylaxe oder zur Behandlung der oben angesprochenen Störungen oder Krankheiten. Die geeigneten Verabreichungseinheitsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, sublingual, bukkal, intratracheal, intranasal zu verabreichende Formen, Verabreichungsformen, die auf subkutanem, intramuskulärem oder intravenösem Wege verabreicht werden oder rektal zu gebende Verabreichungsformen. Für die topische Anwendung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwenden.
Die pro Tag verabreichte Dosis des Wirkstoffs kann von 0,1 bis 1000 mg/kg bei oraler, parenteraler oder rektaler Verabreichung erreichen. Es können jedoch besondere Fälle vorliegen, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungen geeignet sind, welche Dosierungen ebenfalls in den Rahmen fallen. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis von dem Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten bestimmt.
Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten bereitet, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder anderen Materialien umhüllen. Die Tabletten können mit Hilfe unterschiedlicher Methoden hergestellt werden, wie direktes Verpressen, Trockengranulation, Feuchtgranulation oder durch Schmelzen in der Wärme.
Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Eingießen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
Für die parenterale Verabreichung kann man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwenden, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
Die Erfindung betrifft gemäß einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Krankheiten, welches die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze an einen Patienten umfaßt.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet, R2, R2', R9 und R9' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, X ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom darstellt, m 1 oder 2 bedeutet, und dann, wenn X ein Stickstoffatom darstellt: R3 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet, zur Bildung von Verbindungen der Formel (I), die eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen, oder nicht existiert zur Bildung von Verbindungen der Formel (I), die ein sekundäres oder tertiäres Amin aufweisen, R4: ein Wasserstoffatom, eine (C1-C6)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine 4-Piperidylgruppe, die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom oder am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6, -(CH₂)_p-CONR5R6 oder -CO-(CH₂)_p-NR5R6, in denen p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen, eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, in der p den Wert 0 bis 4 aufweisen kann, und der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, unabhängig voneinander ausgewählt aus: einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer (C1-C4)-Alkoxygruppe, einer (C1-C4)-Alkylaminogruppe, einer (C1-C4)-Dialkylaminogruppe, einer Gruppe -NHCHO, einer Gruppe -NHCOR oder einer Gruppe -NHSO₂R, worin R eine (C1-C4)-Alkoxygruppe oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, wobei diese (C1-C4)-Alkylgruppe durch eine Dimethyl aminogruppe substituiert sein kann, darstellt, eine -(CH₂)_p-Morpholinylgruppe, -(CH₂)_p-Pyrrolidinylgruppe oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, in denen p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, und worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus Pyridyl-, Aminopyridyl-, Pyridinyl-N-oxid-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylgruppen, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom und/oder einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe, wobei diese Phenylgruppe ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Heteroarylcarbonylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe aus Furyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- und Imidazolylgruppen ausgewählt ist, eine Phenylcarbonylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann, eine (C1-C6)-Alkylcarbonylgruppe, eine Gruppe -(CH₂)_p-COOR', in der p den Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R' ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, oder eine Phenylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert sein kann, bedeutet; und dann, wenn X ein Kohlenstoffatom darstellt: R3 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR5R6, eine Gruppe -NHCOR7, eine Gruppe -CONHR5, eine Gruppe -COR7, eine Gruppe -NHCONH₂, eine Gruppe -OH oder eine Gruppe -CH₂OH darstellt, R4: ein Wasserstoffatom, eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und wobei der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer (C1-C4)-Alkoxygruppe, einer (C1-C4)-Alkylaminogruppe, einer (C1-C4)-Dialkylaminogruppe, einer Gruppe -NHCHO, einer Gruppe -NHCOR oder einer Gruppe -NHSO₂R, worin R eine (C1-C4)-Alkoxygruppe oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, wobei diese (C1-C4)-Alkylgruppe durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, und worin die Heteroarylgruppe aus Pyridyl-, Aminopyridyl-, Pyridinyl-N- oxid-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylgruppen ausgewählt ist, wobei die Heteroarylgruppe an einem Kohlenstoffatom und/oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe, wobei diese Phenylgruppe ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Gruppe -(CH₂)_tNR7R8, worin t den Wert 0 oder 1 besitzt, bedeutet, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, wobei dieser Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom, einschließlich dem Stickstoffatom, an das die Gruppen R7 und R8 gebunden sind zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, als welche Gruppen man eine Piperidin-1-yl-gruppe, eine Pyrrolidin-1-yl-gruppe oder eine Piperazin-1-yl-gruppe nennen kann, in Form der Enantiomeren, der Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich der racemischen Mischungen sowie in Form der Basen oder von Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß: R1, R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, R2' und R9' Wasserstoffatome bedeuten, X ein Stickstoffatom darstellt, m 1 oder 2 bedeutet, R3 eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen oder nicht vorhanden ist zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die ein sekundäres oder tertiäres Amin umfassen, R4 ein Wasserstoffatom, eine (C1-C6)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine 4-Piperidylgruppe, die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom oder am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6, -(CH₂)_p-CONR5R6 oder -CO-(CH₂)_p-NR5R6, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen, eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert 0 bis 4 aufweisen kann und worin der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Nitrogruppe, einem Halogenatom und einer Trifluormethylgruppe, eine -(CH₂)_p-Morpholinyl-, -(CH₂)_p-Pyrrolidinyl- oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, eine -(CH₂)_p-Pyrazolylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und die Pyrazolylgruppe an einem Kohlenstoffatom und/oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, eine -(CH₂)_p-Pyridylgruppe, worin p den Wert von 0 bis 4 aufweisen kann, eine Heteroarylcarbonylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe aus einer Furyl- oder einer Pyridylgruppe ausgewählt ist, eine Phenylcarbonylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann, eine (C1-C6)-Alkylcarbonylgruppe, eine -(CH₂)_p-COOR', worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R' eine (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, oder eine Phenylsulfonylgruppe bedeutet; oder R1, R2' und R9' Wasserstoffatome bedeuten, R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, X ein Kohlenstoffatom darstellt, m den Wert 1 besitzt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NR5R6, eine Gruppe -NHCOR7, eine Gruppe -CONHR5, eine Gruppe -COR7, eine Gruppe -NHCONH₂, eine Gruppe -OH oder eine Gruppe -CH₂OH bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus einer Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, einer Pyridylgruppe oder einer Pyrazolylgruppe, die gegebenenfalls an einem Stickstoffatom oder an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Gruppe -NR7R8 bedeutet, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann, an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom einschließlich dem Stickstoffatom, an das die Gruppen R7 und R8 gebunden sind zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, als welche Gruppen man eine Piperidin-1-yl-gruppe, eine Pyrrolidin-1-yl-gruppe oder eine Piperazin-1-yl-gruppe nennen kann, in Form der Enantiomeren, der Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich der racemischen Mischungen sowie in Form der Basen oder der Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß: R1, R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten, R2' und R9' Wasserstoffatome darstellen, X ein Stickstoffatom bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet, R3 eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen, oder nicht vorliegt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I), die eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe aufweisen, R4: ein Wasserstoffatom, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine 4-Piperidylgruppe, die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6, -(CH₂)_p-CONR5R6 oder -CO-(CH₂)_p-NR5R6, worin p einen Wert zwischen 1 und 3 aufweist und worin R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylgruppen darstellen, eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert 0 bis 4 aufweisen kann und worin der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einer Nitrogruppe, einem Halogenatom und einer Trifluormethylgruppe, eine -(CH₂)_p-Morpholinyl-, -(CH₂)_p-Pyrrolidinyl- oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, worin p den Wert 2 oder 3 besitzt, eine -(CH₂)_p-Pyrazolylgruppe, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und die Pyrazolgruppe an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe, eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p den Wert 0 oder 1 besitzt, und die Heteroarylgruppe eine 4-Pyridyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellt, eine (C1-C4)-Alkylcarbonylgruppe oder eine Gruppe -COOR', worin R' eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, bedeutet; oder R1, R2' und R9' Wasserstoffatome bedeuten, R2 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen, X ein Kohlenstoffatom bedeutet, m den Wert 1 besitzt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -NH₂ oder eine Gruppe -NHCOR7 darstellt, R4: eine Phenylgruppe, eine Heteroarylgruppe ausgewählt aus einer Imidazolylgruppe, die gegebenenfalls durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, oder einer Pyrazolylgruppe, die gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Gruppe -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellen oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, welcher Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann, an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom einschließlich dem Stickstoffatom, an das die Gruppen R7 und R8 gebunden sind, zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, wie einer Piperidin-1-yl-gruppe, bedeutet, in Form der Enantiomeren, der Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich der racemischen Mischungen sowie in Form der Basen oder der Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R2', R9, R9' und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und daß: dann, wenn X ein Stickstoffatom darstellt: R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und R4: eine 4-Piperidylgruppe, die an einem Kohlenstoffatom oder am Stickstoffatom durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, eine Gruppe -(CH₂)_p-NR5R6 oder -(CH₂)_p-CONR5R6, worin p den Wert 1 bis 4 aufweisen kann und R5 und R6 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen, eine Gruppe -CO-(CH₂)_p-NR5R6, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten; eine -(CH₂)_p-Phenylgruppe, worin p einen Wert 1 bis 4 aufweisen kann, und worin der Phenylkern gegebenenfalls durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: einer (C1-C4)-Alkylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer (C1-C4)-Alkoxygruppe, einer (C1-C4)-Alkylaminogruppe, einer (C1-C4)-Dialkylaminogruppe, einer Gruppe -NHCHO oder einer Gruppe -NHCOR, worin R eine (C1-C4)-Alkoxygruppe oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt, wobei diese (C1-C4)-Alkylgruppe durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann, eine -(CH₂)_p-Morpholinyl-, -(CH₂)_p-Pyrrolidinyl- oder -(CH₂)_p-Tetrahydroisochinolingruppe, worin p einen Wert von 1 bis 4 aufweisen kann, eine -(CH₂)_p-Heteroarylgruppe, worin p einen Wert von 1 bis 4 aufweisen kann, und worin die Heteroarylgruppe aus Pyridyl-, Aminopyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylgruppen ausgewählt ist, wobei diese Heteroarylgruppe an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom durch eine bis drei Gruppen, ausgewählt aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, eine Heteroarylcarbonylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe aus Furyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- und Imidazolylgruppen ausgewählt ist, eine Phenylcarbonylgruppe, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann, eine (C1-C6)-Alkylcarbonylgruppe, eine Gruppe -(CH₂)_p-COOR', worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und R' ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, eine Phenylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine Gruppe -CO-(CH₂)_p-NR5R6, worin p einen Wert von 0 bis 4 aufweisen kann und R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen, bedeutet; und dann, wenn X ein Kohlenstoffatom bedeutet: – entweder R3 eine Gruppe -NR5R6 darstellt, worin R5 und R6 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellen; eine Gruppe -NHCOR7, worin R7 eine (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; eine Gruppe -CONHR5, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt; eine Gruppe -COR7, worin R7 eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder (C1-C4)-Alkoxygruppe darstellt; oder eine Gruppe -NHCONH₂ bedeutet; und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, – oder R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R4: eine Phenylgruppe, die durch eine bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einer (C1-C4)-Alkylgruppe oder einer Trifluormethylgruppe ausgewählt sind, eine durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, die an einem Stickstoffatom oder einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine bis drei Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und (C1-C4)-Alkylgruppen substituiert sein kann, eine Gruppe-CH₂-NR7R8, worin R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eine Gruppe -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig voneinander eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring durch eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert sein kann an einem Kohlenstoffatom oder einem Stickstoffatom einschließlich dem Stickstoffatom, an welches die Gruppen R7 und R8 gebunden sind zur Bildung einer quaternären Ammoniumgruppe, worunter man eine Piperidin-1-yl-gruppe, eine Pyrrolidin-1-yl-gruppe oder eine Piperazin-1-yl-gruppe nennen kann, in Form der Enantiomeren, der Diastereoisomeren oder von Mischungen dieser verschiedenen Formen einschließlich der racemischen Mischungen sowie in Form der Basen oder der Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II):
in der R1, R2, R2', R9 und R9' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Amins der Formel (III):
in der X, R3, R4 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Lösungsmittel, welches ein Alkohol, ein Ether, Dimethylformamid oder ein Kohlenwasserstoff sein kann, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base, in Gegenwart von Alkalimetallhalogeniden oder in Gegenwart von Katalysatoren auf der Grundlage von Palladium oder Nickel durchgeführt werden kann.
Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 5, nützlich als Synthesezwischenprodukte.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder vorbeugenden Behandlung von Störungen, bei denen das Enzym Poly(ADP-ribose)-polymerase eine Rolle spielt.