[go: up one dir, main page]

JPH0881361A - 注入可能なリポソーム医薬製剤 - Google Patents

注入可能なリポソーム医薬製剤

Info

Publication number
JPH0881361A
JPH0881361A JP7252061A JP25206195A JPH0881361A JP H0881361 A JPH0881361 A JP H0881361A JP 7252061 A JP7252061 A JP 7252061A JP 25206195 A JP25206195 A JP 25206195A JP H0881361 A JPH0881361 A JP H0881361A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
liposomes
phospholipid
chain fatty
active compound
dispersion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7252061A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Juergen Hamann
ハンス−ユルゲン・ハマン
Peter Dr Serno
ペーター・ゼルノ
Matthias Herboth
マテイアス・ヘルボト
Peter Dr Kurka
ペーター・クルカ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPH0881361A publication Critical patent/JPH0881361A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 親油性で溶解性が低い活性化合物用の、特に
ジヒドロピリジン基由来の活性化合物のための、短鎖脂
肪酸により安定化される状態の安定なリポソーム注入可
能な医薬製剤の提供。 【解決手段】 前記活性化合物と、安定剤として、一般
式ＩＩ Ｈ3Ｃ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＡ （ＩＩ） 式中、ｎは４−８を表し、そしてＡは水素または１価も
しくは２価のカチオンを表す、の短鎖脂肪酸を特定の割
合で含むリポソーム。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術】本発明は親油性で溶解性が低い活
性化合物用の、特にジヒドロピリジン群からの活性化合
物のための、短鎖脂肪酸により安定化される状態の安定
なリポソーム注入用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】例えば迅速な初期治療に、急性の緊急な
症状に、そして重篤な臨床例に有用な多くの医薬活性化
合物のために静脈投与できる製剤が必要である。多くの
ジヒドロピリジン類を初めとする多くの活性化合物は非
常に水溶性が低く、しがって水溶液中に配合することが
できない。さらに問題は多くの物質が加水分解および酸
化に対して敏感なことである。
【０００３】溶解性および加水分解に対する感受性の問
題は習慣的な有機溶媒、例えばエタノール、ポリエチレ
ングリコールまたはプロピレングリコールを使用するこ
とにより解決できる。しかしこれらの溶媒の多くが局所
耐性が低いので、中央カテールを通して、または輸液で
希釈することにより投与されなければならない。水溶性
が低い結果、後者は過飽和となり、そして結晶化が同時
に起こる。比較的長期間の静脈治療の場合には、ここに
投与する有機溶媒の量が毒性上許容できないことが多
い。活性化合物をラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソ
ルベート水溶液中に含んで配合できる可溶化セッケンま
たは表面活性剤ミセルの使用は、例えばこれらにより溶
血またはショック−様症候群のような重篤な合併症が生
じるので同様に問題である。溶解性の低い活性化合物を
ナノパーティクルの賦形剤に包含し、そしてこのような
毒性の溶媒および表面活性剤の使用を実質的に省く多く
の方法が知られている。それらには例えば非経口乳剤、
レシチン−胆汁塩混合ミセルおよびリポソームがある。
これらの系では、活性化合物はコロイド状粒子として水
中に存在するので、加水分解に対して安定である活性化
合物だけを包含できる。
【０００４】同様に活性化合物を中に包含するリポソー
ムが凍結−乾燥により安定化できることが知られている
（Betageriら、リポソームドラッグデリバリーシステ
ム、(Liposome Drug Delivery Systems)、テクノミック
出版社（Technomic PublishingAG）、バーゼル、1993、
第118頁を参照にされたい）。このために凍結保護剤の
添加が必要であり、その膜−安定化作用の結果、リポソ
ームの完全性が保証される。既知の凍結保護剤は、例え
ばグリセロールのようなポリアルコール類、グルコース
のような単糖類、例えばシュクロース、ラクトースまた
はトレハロースのような二糖類、ならびにタンパク質ま
たはアミノ酸である（Y.Otzerら、水性媒体に分散した
リポソームの安定性に対する凍結および凍結−乾燥の影
響（Influence of Freezing and Freeze-drying on the
Stability of Liposomes Dispersed in Aqueous Medi
a)、Acta Pharm.Technol.,34(3),1988,pp129-139を参照
にされたい)。
【０００５】ジヒドロピリジン類を含む、例えばニモジ
ピンを含有する安定な凍結-乾燥リポソーム調製物はす
でに欧州特許出願公開第560138号明細書に開示されてい
る。その調製はリン脂質、習慣的な凍結保護剤およびpH
安定剤を使用して行われる。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】しかし水溶性が低く、かつま
た加水分解および酸化に対して敏感な問題の特定活性化
合物は、周知な方法によって安定なリポソーム調製物中
に十分に転換することができない。
【０００７】これを特にニモジピン（Nimodipine）のよ
うなジヒドロピリジンあるいは一般式（I）
【０００８】
【化１】
【０００９】式中、Ｒは１−６個の炭素原子を有するア
ルキルを表し、そしてＲ1は水素、ハロゲン、シアノ、
ジフルオロメチル、または各々１−４個の炭素原子を有
するアルキルまたはアルコキシを表す、で示されるもの
のようなジヒドロピリジン類に応用する。
【００１０】本発明のリポソームに特に適当なジヒドロ
ピリジン類はニモジピンまたは一般式Iのものであり、
式中、Ｒは１−４個のＣ原子を有するアルキル、特にｎ
−プロピルまたはイソプロピルを表し、そしてＲ1 は水
素、フッ素、塩素、シアノまたはトリフルオロメチル、
特に水素を表す。
【００１１】これらのジヒドロピリジン類は習慣的な方
法、例えば独国特許出願公開第4 117 750号明細書に記
載されたような方法により製造できる。
【００１２】ジヒドロピリジン類は、とりわけ心筋不全
症の治療に使用できる高度に活性な医薬品である。これ
らから、安定で迅速に作用する静注製剤が特に興味深
い。
【００１３】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明はリ
ン脂質膜を有するリポソームに基づく非経口的に投与で
きる安定な医薬製剤に関し、凝集に対する安定剤として
式II Ｈ3Ｃ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＡ （ＩＩ） 式中、ｎは４−８、特に６を表し、そしてＡは水素また
は１価もしくは２価のカチオン、特にナトリウムまたは
カリウムを表す、の短鎖脂肪酸を、活性化合物のリン脂
質に対する重量比が１対20−200、そして短鎖脂肪酸の
リン脂質に対する重量比が１対2−60で含むことを特徴
とする。
【００１４】特に興味深いのは短鎖脂肪酸のリン脂質に
対する重量比が1対4−50であるリポソーム調製物であ
る。
【００１５】欧州特許出願公開第560 138号明細書の一
般式Iのジヒドロピリジン活性化合物をリポソーム中に
転換する試みでは、これらが化学的および物理的の両方
で十分に安定ではないことが明らかである(Ａの比較例
を参照にされたい）。室温でわずか２週間の短期保存の
後、望まれない分解物の全量は許容できるものではなか
った。さらに蒸留水で再構成した後に、注目すべき凝集
および集合が見られた。
【００１６】驚くことにはリポソームに一般式IIの短鎖
脂肪酸またはその塩を加えると、問題の一般式Iのジヒ
ドロピリジンで化学的および物理的に安定なリポソーム
を得ることができることが判明した。
【００１７】本発明のリポソームは、短鎖脂肪酸または
その塩を添加した結果、より高い物理的安定性を有し、
かつ再構成後に望まれない凝集および集合が阻止される
という効果は従来の技術の知見からでは予想することが
できなかった。文献（J.H.Croweら、乾燥リポソームの
安定性に対する遊離脂肪酸および転移温度の効果（Effe
cts of Free Fatty Acids and Transition Temperature
on the Stability ofDry Liposomes)、Biochemica et
Biopysica Acta,979,(1989)pp.7-10)では、習慣的な脂
肪酸は膜−不安定化およびフソーゲニック（fusogenic)
効果を有し、すなわちリポソームの結合を促進する。顕
微鏡検査、ゲルクロマトグラフィーおよびレーザー補正
分光法により、媒質−鎖脂肪酸を本発明の濃度範囲で添
加することによりリポソームの粒子サイズに有意な影響
を与えずに、リポソームの凝集および集合を防止し、そ
して不安定化を起こさないことを確認すことができる。
同時にジヒドロピリジン活性化合物は完全（100％）に
リポソームに包含されることも確認すことができた。
【００１８】本発明の短−鎖脂肪酸の濃度は即投与する
1mlのリポソーム分散物あたり0.4から10mgである。使用
するリン脂質の量に基づき、１重量部の短−鎖脂肪酸ま
たはその塩を2から60、好ましくは4から50重量部のリン
脂質とともに使用する。
【００１９】さらに補助薬、特にトレハロース、シュク
ロースおよびラクトースのような二糖類を凍結保護剤と
して加えることが有利である。シュクロースは特に最適
な凍結保護剤作用を有する。凍結保護剤−リン脂質比は
0.8−4から1、好ましくは1.2-2.5から1である。
【００２０】活性化合物−リン脂質の比は1対20−200、
好ましくは1対30−80、特に1対30−50である。
【００２１】等浸透圧を得るために、１つ以上の適当な
浸透圧的に活性な薬剤も再構成媒質中に加えることがで
きる。適当であるのはグリセロール、マンニトールおよ
びグルコース、特にグリセロールである。
【００２２】必要に応じて本発明のリポソームは、さら
に、例えばブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロ
キシトルエン、アルファ−トコフェロールおよびその
塩、ならびにアスコルビン酸およびその塩、ならびにエ
ステルのような種類の酸化防止剤のような補助薬、特に
アスコルビンおよびその塩を、そしてまた緩衝液、酸ま
たは塩基、特にアスコルビン酸および水酸化ナトリウム
のようなpH調整剤を含むことができる。
【００２３】本発明により、習慣的なリン脂質を使用す
ることができる。好ましくは場合によっては分子内が両
イオン性であり外部は荷電していないホスホグリセリド
であり、一般式III
【００２４】
【化２】
【００２５】式中、Ｒ2およびＲ3は同一または異なり、
各々が場合によっては分枝および／または置換されてい
てもよい8−24個のＣ原子を有する飽和または不飽和ア
シル基を表す、のリン脂質を使用する。式IIIのリン脂
質に加えて、ホスファチジルエタノールアミン類、ホス
ファチジルイノシトール類、スフィンゴミエリン類、ホ
スファチジルグリセロールおよび／またはホスファチジ
ル酸のような様々な種類のリン脂質もより少量で得るこ
とができる。使用するリン脂質は大豆または粗卵レシチ
ンのような天然源から精製することにより、あるいは合
成的に調製することができる。
【００２６】本発明のリポソームは習慣的な調製法、例
えば高圧均質化法、孔押し出し法、透析法および希釈法
ならびに超音波分散により、好ましくは例えば微流動化
法のような高圧均質化により得ることができる。
【００２７】したがって本発明は本発明のリポソーム調
製法にも関し、１重量部の親油性活性化合物および20−
200重量部のリン脂質を場合によっては酸化防止剤と一
緒に、10から90℃の間の温度で、好ましくは50から80℃
の温度の水中で撹拌しながら場合によっては窒素ガスを
通して予め分散し、そして次に20から80℃の間の温度、
および400から1500barの間の圧力で高圧ジェットホモジ
ナイザーで均質化して、平均粒子サイズを35から200nm
とし、次に凍結保護剤および一般式IIの短−鎖脂肪酸ま
たはその塩を1対2−60の比で均質化物中の脂肪酸リン脂
質中に分散させ、このように得られた分散物を凍結−乾
燥する。
【００２８】この方法の変法では、活性化合物および／
または凍結保護剤を前分散または高圧ジェット均質化中
でも加えることができる。同様に短−鎖脂肪酸が再構成
工程中にのみリポソームと直接接触するように再構成媒
質中に加えることができる。どちらの場合も、再構成し
たリポソームの凝集は24時間以上防止され、そして同時
にリポソームの平均粒子径が維持され、そして活性化合
物の化学的安定性が保証される。
【００２９】10mg/ml脂肪酸のような極端な濃度では、
比較例Ｂに見られるようなリポソームの不安定化および
リポソームからの活性化合物の放出が起こる。本発明の
短−鎖脂肪酸をさらに加えないと、比較例Ｃに見られる
ように分散物は24時間以内に凝集する。
【００３０】
【実施例】典型的な活性化合物のために実施例の態様で
は本発明の方法の利点ならびにこのように得られたリポ
ソームの安定性を示している。一方比較例Ａ−Ｃは周知
方法で調製された生成物の不安定性および欠点を示して
おり、すなわちそれは請求された製剤の範囲外である。
すべてのデータの百分率は、重量パーセントで表す。
【００３１】実施例１：5.5997gの蒸留水に30分間、窒
素ガスを通した。ガスを通した後、16.2gのアスコルビ
ン酸ナトリウムを水に溶解し、そして次に580.5gの精製
卵レシチン(ホスファチジルコリン＞94％）を加えた。
この混合物を65℃で30分間、高速撹拌機を使用して分散
させた。蒸発した水を置き換えた後、前分散物は膜フィ
ルター（孔の大きさは8μm）を通して濾過し、そして高
圧ホモジナイザーに移した。
【００３２】分散物を800barおよび65℃に５回(passag
e)供することにより均質化した。この後、145gの活性化
合物イソプロピル2-アミノ-1,4-ジヒドロ-5-シアノ-6-
メチル-4-(3-フェニルキノリン-5-イル)ピリジン-3-カ
ルボキシレートを加え、低圧(25bar)で分散物中に均一
に分散した。混合物を次に65℃で800barに20回供するこ
とにより均質化した。リポソームを室温に冷却した。
【００３３】１グラムあたりの均質化生成物に168.2mg
のシュクロースおよび0.11mgのアスコルビン酸を加え、
そして溶解した。0.1N NaOH溶液を使用して分散物をpH
6.5に調整し、膜フィルター（0.2μm孔サイズ)を通して
滅菌濾過し、2.5mlを各々の茶色い容器に満たし、そし
て凍結乾燥した。
【００３４】凍結−乾燥前のリポソームの大きさの平均
は48nmであった。0.0495％のカプリル酸ナトリウムおよ
び1.51％のグリセロールを含む10mlの水溶液で再構成し
た後、リポソームの大きさの平均は57nmであった。再構
成した溶液を24時間静置した後、リポソームの大きさの
平均は57nmであった。凝集および／または沈殿の形成は
24時間内に再構成分散物中で起こらなかった。ゲル−ク
ロマトグラフィー検査では活性化合物がリポソーム中に
100％包含されたことを示した。
【００３５】実施例２：1.8561gのアスコルビン酸ナト
リウムを、予め窒素ガスを10分間通した638.33gの蒸留
水に溶解した。66gの精製卵レシチン(ホスファチジルコ
リン含量＞94％）をこの溶液に加えた。高速撹拌機を使
用して混合物を60℃で30分間分散させた。混合物を窒素
封入水で706.2gとし、そして1.65gの実施例１の活性化
合物を加えた。活性化合物を均一に分散させるために、
混合物をさらに3分間分散させた。この分散物を高圧ホ
モジナイザーに移し、そして60℃および800barで25回均
質化した。
【００３６】637.19gのシュクロースをリポソーム分散
物中に溶解し、そして分散物のpHを0.1N NaOH溶液を使
用して6.5に調整した。
【００３７】滅菌濾過（膜フィルターの孔サイズは0.2
μm）後、最終的な分散物を各々2.64gづつ褐色容器に満
たし、そして凍結−乾燥した。
【００３８】凍結−乾燥リポソームを40℃で3か月間保
存した後、活性化合物含量は98.5％であり、0.0495のカ
プリル酸ナトリウムおよび1.51％のグリセロールを含む
10mlの水溶液で再構成した後、再構成中で凝集および／
または沈殿の形成は24時間内に起こらなかった。
【００３９】実施例３ 12.53gのアスコルビン酸および2.85gの水酸化ナトリウ
ムを4868.18g水p.i.中に撹拌しながら溶解した。504.8g
の精製卵レシチン(＞94％ホスファチジルコリン）を加
えて、そして高剪断ミキサーで分散した。
【００４０】分散物を膜フィルター（効果的な最大孔サ
イズ8μm）を通して濾過し、そして次に高圧ホモジナイ
ザー（800bar、25サイクル）で均質化した。
【００４１】908.70gのシュクロースを撹拌しながら均
質化物中に溶解した。pH6.5への調整は0.6gのアスコル
ビン酸を溶解し、そして0.1N水酸化ナトリウム溶液で滴
定した。pH調整には約0.1516gの水酸化ナトリウムを要
した。酸化を防ぐために全工程は窒素雰囲気下で行っ
た。
【００４２】12.6gの(4R)イソプロピル-2-メトキシエチ
ル 4-(2-クロロ-3-シアノ-フェニル)-1,4-ジヒドロ-2,6
-ジメチル-ピリジン-3,5-ジカルボキシレートを加え、
そして分散物を約12時間、すべての活性化合物が溶解す
るまで撹拌した。
【００４３】分散物を再度濾過し、そして11.88ml(+0.2
4ml、オーバーフィリング）を50ml容器中で凍結-乾燥し
た。
【００４４】凍結乾燥生成物を0.725gグリセリンおよび
0.02375gカプリル酸ナトリウム溶液(47.184gの蒸留水
中)で再構成した。
【００４５】実施例４ 4.6583の蒸留水に窒素を10分間パージした。パージ後、
5.7gのアスコルビン酸および852.8gのグルコースを水に
溶解した。66gの0.5M アルギニン溶液を使用して溶液の
pHを6.5に調整した。次に9.502gの活性化合物 Nimodipi
ne(イソプロピル(2-メトキシエチル)-1,4-ジヒドロ-2,6
-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジン)および
473.8gの精製卵黄レシチン(＞80％ホスファチジルコリ
ン） を加えた。この混合物を75℃で60分間、窒素ガス
封入下で高速撹拌機を使用して分散した。分散物を濾過
（5μm孔サイズ）し、そして高圧ホモジナイザーに移し
た。
【００４６】分散物を75℃、800barで180分間（60 1/
h）均質化した。
【００４７】均質物を30℃より低い温度に冷却した。
【００４８】分散物を膜フィルター（0.2μm孔サイズ)
を通して滅菌濾過し、そして各々の茶色い容器に15.30m
l満たし、そして凍結乾燥した。
【００４９】リポソームを0.0495％のカプリル酸ナトリ
ウムおよび1.513％のグリセリンを含む注入用水溶液で
再構成した。少なくとも24時間内に再構成物中で凝集お
よび／または沈殿の形成は起こらなかった。
【００５０】実施例５ 171.6gの蒸留水に窒素を20分間パージした。パージ後、
200mgのアスコルビン酸ナトリウムを水に溶解し、そし
て10.0gの精製卵黄レシチン(＞94％）ホスファチジルコ
リン）および200mgの活性化合物 Etomidat((R)-エチル-
(α-メチルベンジル)-5-イミダゾールカルボキシレー
ト)を加えた。混合物を60℃で20分間、窒素ガス封入下
で高速撹拌機を使用して分散させた。蒸発水を置き換え
た後、前分散物を高圧ホモジナイザーに移した。
【００５１】分散物を60℃で800barに25回供することに
より均質化した。
【００５２】均質化の後、1グラムの均質化物あたり98.
9mgのシュクロースおよび1.8mgのカプリル酸ナトリウム
を加え、そして溶解した。分散物のpHを1N NaOH溶液を
使用して6.5に調整し、そして膜フィルター（0.2μm孔
サイズ）を通して滅菌濾過し、そして茶色いガラス容器
に各々20.0gを満たし、そして凍結-乾燥した。
【００５３】凍結乾燥前のリポソームの平均の大きさは
56nmであった。17.16gのグルコース-溶液(5％)で再構成
した後、リポソームの平均の大きさは61nmであった。少
なくとも4時間内に再構成分散物中で凝集および／また
は沈殿の形成は起こらなかった。
【００５４】実施例６ 1.4gのアスコルビン酸ナトリウムを425gの酸素を含まな
い蒸留水に溶解した。50gの精製卵リン脂質(＞80％ホス
ファチジルコリン）および1.5gのPaclitaxel(Taxol)を
この溶液にボルテックスミキサーで65℃にて30分間分散
させた。
【００５５】分散物を725barで60℃の温度にて25サイク
ルで高圧均質化した。
【００５６】382.32gの均質化分散物に72gのシュクロー
スおよび80mgのアスコルビン酸を加えた。pHを0.1N 水
酸化ナトリウム溶液を加えて6.5に調整した。分散物を
水で480gにした。
【００５７】分散物を濾過し、そして次に12.32gの分散
物(30mgのPaclitaxel＋2.67％オーバーフィリング）を5
0ml容器に満たし、そして凍結−乾燥した。
【００５８】凍結乾燥生成物を0.725gのグリセリンおよ
び0.02375gのカプリル酸ナトリウムを47.184gの蒸留水
中に含有する29.7gの溶液で再構成した。再構成された
分散物は30mlあたり30mgの可溶化Paclitaxelを含んだ。
【００５９】比較例 比較例Ａ：（欧州特許出願公開第 A560 138号明細書よ
り） 49.1gのグルコースおよび0.345gのアスコルビン酸を、
予め窒素ガスを10分間通した253gの蒸留水に溶解した。
次に3.9gの0.5M アルギニン溶液を使用してpHを6.5に調
整した。27.25gの精製卵レシチン（ホスファチジルコリ
ン含量＞80％）、0.345gの実施例１の活性化合物および
窒素ガスを通した蒸留水をこの溶液に加えて全重量を34
5gにした。この混合物を75℃で30分間、高速撹拌機を使
用して分散させた。濾過（膜フィルター5μm)後、分散
物を高圧ホモジナイザーに移し、そして800barで75℃に
て25回均質化した。完成したリポソーム分散物を滅菌濾
過（膜フィルター0.2μm孔サイズ)し、茶色いガラス容
器に各々2.1mlを満たし、そして凍結乾燥した。
【００６０】凍結乾燥したリポソームを40℃にて２週間
保存した後、活性化合物含量は89.7％に落ちた。
【００６１】高圧均質化の後のリポソームの大きさの平
均は45nmであった。9.5mlの蒸留水を使用して凍結乾燥
リポソームを再構成した後、リポソームの大きさの平均
は47nmであった。このリポソーム分散物は再構成後24時
間以内に凝集し、そして沈殿を形成した。
【００６２】比較例Ｂ：（過剰な脂肪酸） 実施例１により調製したリポソームを、5％カプリル酸
ナトリウムおよび1.51％グリセロールを含有する10mlの
水溶液を使用して再構成した。このリポソームは不安定
化された。わずかに5.3％の活性化合物がリポソーム中
に包含にされ残った。
【００６３】比較例Ｃ：（脂肪酸なし） 実施例１により調製したリポソームを1.51％グリセロー
ルを含有する10mlの水溶液を使用して再構成した。分散
物は24時間以内に凝集し、そして沈殿を形成した。
【００６４】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
【００６５】１．親油性の、溶解性の低い活性化合物の
ためのリン脂質膜のリポソーム状態である非経口的に投
与可能な安定な医薬製剤であって、活性化合物／リン脂
質重量比が1対20−200であり、そしてリポソームの平均
直径が35から200nmの間であり、それらが安定化剤とし
て一般式II Ｈ3Ｃ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＡ （ＩＩ） 式中、ｎは４−８を表し、そしてＡは水素または１価も
しくは２価のカチオンを表し、の短鎖脂肪酸を含み、そ
して即投与可能な溶液中の短鎖脂肪酸の濃度が0.3から1
0.0mg/mlの間であることを特徴とする、該医薬製剤。
【００６６】２．短鎖脂肪酸またはその塩 対 リン脂質
の重量比が1対2−60である、上記１記載の医薬製剤。
【００６７】３．活性成分としてはジヒドロピリジンで
ある上記１記載の医薬製剤。
【００６８】４． Nimodipineまたは式I
【００６９】
【化３】
【００７０】式中、Ｒは１−６個の炭素原子を有するア
ルキルを表し、Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、ジフル
オロメチル、または各々１−４個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルコキシを表す、のジヒドロピリジンを
活性化合物として含有する上記１記載の医薬製剤。
【００７１】５．活性化合物として式I 式中、Ｒ1が水素、フッ素、塩素、シアノまたはトリフ
ルオロメチルを表し、そしてＲが１−４Ｃ原子を有する
アルキルを表すのジヒドロピリジンを含有する上記４記
載の医薬製剤。
【００７２】６．リン脂質膜を有するリポソーム状態中
の親油性で溶解性が低い活性化合物のための、非経口的
に投与できる安定な医薬製剤の生産において一般式II Ｈ3Ｃ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＡ （ＩＩ） 式中、ｎは４−８を表し、そしてＡは水素または１価も
しくは２価のカチオンを表す、の短鎖脂肪酸の使用。
【００７３】７．凍結保護剤として二糖を含むことを特
徴とする上記１記載の医薬製剤。
【００７４】８．凍結保護剤としてリン脂質１重量部に
対して0.8から4.0重量部のシュクロースを含むことを特
徴とする上記１記載の医薬製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マテイアス・ヘルボト ドイツ51375レーフエルクーゼン・ハイン リヒ−リユプケ−シユトラーセ82 (72)発明者 ペーター・クルカ ドイツ40723ヒルデン・ケルナーシユトラ ーセ51

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 親油性の、溶解性の低い活性化合物のた
    めのリン脂質膜のリポソーム状態である非経口的に投与
    可能な安定な医薬製剤であって、活性化合物／リン脂質
    重量比が1対20−200であり、そしてリポソームの平均直
    径が35から200nmの間であり、それらが安定化剤として
    一般式II Ｈ3Ｃ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＡ （ＩＩ） 式中、 ｎは４−８を表し、そしてＡは水素または１価もしくは
    ２価のカチオンを表す、の短鎖脂肪酸を含み、そして即
    投与可能な溶液中の短鎖脂肪酸の濃度が0.3から10.0mg/
    mlの間であることを特徴とする、該医薬製剤。
  2. 【請求項２】 リン脂質膜を有するリポソーム状態中の
    親油性で溶解性が低い活性化合物のための、非経口的に
    投与できる安定な医薬製剤の生産において一般式II Ｈ3Ｃ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＡ （III） 式中、 ｎは４−８を表し、そしてＡは水素または１−もしくは
    ２−価のカチオンを表す、の短鎖脂肪酸の使用。
JP7252061A 1994-09-12 1995-09-06 注入可能なリポソーム医薬製剤 Pending JPH0881361A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4432378.6 1994-09-12
DE4432378A DE4432378A1 (de) 1994-09-12 1994-09-12 Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0881361A true JPH0881361A (ja) 1996-03-26

Family

ID=6527981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7252061A Pending JPH0881361A (ja) 1994-09-12 1995-09-06 注入可能なリポソーム医薬製剤

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5653998A (ja)
EP (1) EP0700679B1 (ja)
JP (1) JPH0881361A (ja)
KR (1) KR960009998A (ja)
CN (1) CN1079668C (ja)
AT (1) ATE187327T1 (ja)
AU (1) AU698441B2 (ja)
CA (1) CA2157849A1 (ja)
CZ (1) CZ287975B6 (ja)
DE (2) DE4432378A1 (ja)
DK (1) DK0700679T3 (ja)
EE (1) EE03377B1 (ja)
ES (1) ES2139800T3 (ja)
FI (1) FI954204L (ja)
GR (1) GR3032664T3 (ja)
HU (1) HUT73808A (ja)
IL (1) IL115222A (ja)
MY (1) MY111841A (ja)
NO (1) NO311556B1 (ja)
NZ (1) NZ272943A (ja)
PL (1) PL181541B1 (ja)
PT (1) PT700679E (ja)
RU (1) RU2160099C2 (ja)
SI (1) SI0700679T1 (ja)
SK (1) SK281611B6 (ja)
TW (1) TW359616B (ja)
UA (1) UA29469C2 (ja)
ZA (1) ZA957604B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542438A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 バイオリポックス エービー 炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
WO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
JP2022026425A (ja) * 2020-07-31 2022-02-10 東和薬品株式会社 シームレスカプセル
JP2023506942A (ja) * 2019-12-23 2023-02-20 ザンボン エス．ピー．エー． 吸入可能な免疫抑制活性成分を含む分散液の調製のためのプロセス

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE19709704C2 (de) 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR20000003433A (ko) * 1998-06-29 2000-01-15 김영환 반도체소자의 커패시터 제조방법
AU756196B2 (en) * 1998-11-13 2003-01-09 Optime Therapeutics, Inc. Method and apparatus for liposome production
HK1044897A1 (zh) * 1999-05-14 2002-11-08 Esperion Luv Development Inc. 心绞痛和/或不典型心绞痛的治疗方法及其相关药物组合物和药剂盒
ES2272496T3 (es) 2000-02-04 2007-05-01 Lipoxen Technologies Limited Procedimiento de deshidratacion/rehidritacion para la preparacion de lipososmas.
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
DK2286795T3 (en) 2002-06-26 2017-02-06 Syncore Biotechnology Co Ltd PROCEDURE FOR PREPARING A Cationic LIPOSOMAL PREPARATION INCLUDING A LIPOPHIL COMPOUND
DE10255195A1 (de) * 2002-11-27 2004-06-09 Lipoid Gmbh Micellare wasserlösliche Konzentrate
EP1643972A4 (en) * 2003-06-27 2010-01-20 Smithkline Beecham Corp STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US20080095834A1 (en) * 2005-03-02 2008-04-24 Volkmar Weissig Mitochondriotropic Phospholipid Vesicles
JP5192384B2 (ja) 2005-09-22 2013-05-08 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
US8652504B2 (en) 2005-09-22 2014-02-18 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
EP2034961A1 (de) * 2006-06-30 2009-03-18 Gertrud Langhoff Solubilisatformulierungen
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes
US9402812B2 (en) * 2009-09-23 2016-08-02 Indu JAVERI Methods for the preparation of liposomes
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
IT1404011B1 (it) 2010-12-03 2013-11-08 Uni Degli Studi Magna Graecia Di Catanzaro Nanovettore coniugato con tsh per il trattamento del cancro della tiroide
PL226015B1 (pl) * 2011-03-03 2017-06-30 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Liposomowy preparat zawierajacy przeciwnowotworowa substancje aktywna, sposob jego wytwarzania i zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
EP4406558A3 (en) 2011-06-23 2024-10-23 DSM IP Assets B.V. New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
FR2979239A1 (fr) * 2011-08-25 2013-03-01 Trophos Liposome comprenant au moins un derive de cholesterol
EP2682106A1 (en) 2012-07-03 2014-01-08 Phares Pharmaceutical Research N.V. Method of solubilizing biologically active compounds
US9775789B2 (en) * 2012-12-06 2017-10-03 D & J Rosée Inc. Topical liposome compositions containing phenolic anti-inflammatory agents and their methods of preparation
AU2015366355B2 (en) 2014-12-18 2020-05-28 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
CN110898011B (zh) * 2019-11-27 2022-02-08 西南医科大学 一种依托咪酯纳米制剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3515335C2 (de) * 1985-04-27 1995-01-26 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4207481A1 (de) * 1992-03-10 1993-09-16 Bayer Ag Liposomale wirkstoff-formulierungen und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008542438A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 バイオリポックス エービー 炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
WO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
JPWO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2012-09-20 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
JP2023506942A (ja) * 2019-12-23 2023-02-20 ザンボン エス．ピー．エー． 吸入可能な免疫抑制活性成分を含む分散液の調製のためのプロセス
JP2022026425A (ja) * 2020-07-31 2022-02-10 東和薬品株式会社 シームレスカプセル

Also Published As

Publication number Publication date
PL310344A1 (en) 1996-03-18
IL115222A0 (en) 1995-12-31
NZ272943A (en) 1996-07-26
ES2139800T3 (es) 2000-02-16
EP0700679B1 (de) 1999-12-08
KR960009998A (ko) 1996-04-20
CZ234195A3 (en) 1996-03-13
FI954204A7 (fi) 1996-03-13
EE03377B1 (et) 2001-04-16
FI954204L (fi) 1996-03-13
ZA957604B (en) 1996-04-15
MY111841A (en) 2001-01-31
CZ287975B6 (cs) 2001-03-14
DE59507372D1 (de) 2000-01-13
AU698441B2 (en) 1998-10-29
TW359616B (en) 1999-06-01
NO953578L (no) 1996-03-13
PL181541B1 (pl) 2001-08-31
SK112795A3 (en) 1997-02-05
SK281611B6 (sk) 2001-05-10
EE9500063A (et) 1996-04-15
EP0700679A1 (de) 1996-03-13
ATE187327T1 (de) 1999-12-15
AU3046495A (en) 1996-03-28
UA29469C2 (uk) 2000-11-15
GR3032664T3 (en) 2000-06-30
IL115222A (en) 1999-06-20
CN1079668C (zh) 2002-02-27
CN1128655A (zh) 1996-08-14
DK0700679T3 (da) 2000-05-29
NO311556B1 (no) 2001-12-10
SI0700679T1 (en) 2000-02-29
HUT73808A (en) 1996-09-30
HU9502654D0 (en) 1995-11-28
NO953578D0 (no) 1995-09-11
CA2157849A1 (en) 1996-03-13
US5653998A (en) 1997-08-05
DE4432378A1 (de) 1996-03-14
PT700679E (pt) 2000-05-31
RU2160099C2 (ru) 2000-12-10
FI954204A0 (fi) 1995-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0881361A (ja) 注入可能なリポソーム医薬製剤
JP7278436B2 (ja) リポソーム組成物および医薬組成物
EP1079808B1 (en) Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
JP2000501989A (ja) 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子
AU2008227852A1 (en) Proliposomal and liposomal compositions
US5283067A (en) Parenteral suspensions
PL192633B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania lipidowego kompleksu lub liposomu fosfolipidu i układu diaminocykloheksan-dikarboksylan platyny
JPH0616540A (ja) リポソーム型活性化合物の調製物及びその製造方法
JPH04234820A (ja) 長期作用持続性リポソームペプチド薬学的生成物およびそれらの調製方法
JP5574965B2 (ja) 新規タキソイドに基づく組成物
CA1305058C (en) Parenteral suspension containing diclofenac
US20180185323A1 (en) Liquid formulation of cabazitaxel
JPS60115515A (ja) ジヒドロピリジン類を含有する薬剤調製物
JP2758297B2 (ja) リポソーム調製物
JP2006525345A (ja) 薬物耐性であると通常みなされている生物に対して抗菌薬物に効力を与える処方物
JPH06509568A (ja) プロスタグランジンｅ↓１−調剤
CA2153893C (en) The preparation of colloidal aqueous solutions of active substances of low solubility and a lipid therefor
US20210212933A1 (en) Aprepitant ready-to-use injection emulsion compositions
US5504099A (en) Injection solutions of azosemide which are ready for injection
WO2024224373A1 (en) Levothyroxine dispersions