[go: up one dir, main page]

RU2160099C2 - Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения - Google Patents

Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения Download PDF

Info

Publication number
RU2160099C2
RU2160099C2 RU95115542/14A RU95115542A RU2160099C2 RU 2160099 C2 RU2160099 C2 RU 2160099C2 RU 95115542/14 A RU95115542/14 A RU 95115542/14A RU 95115542 A RU95115542 A RU 95115542A RU 2160099 C2 RU2160099 C2 RU 2160099C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
pharmaceutical composition
phospholipid
intravenous administration
liposomal pharmaceutical
Prior art date
Application number
RU95115542/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95115542A (ru
Inventor
ХАМАНН Ханс-Юрген
ЗЕРНО Петер
Хербот Маттиас
Курка Петер
Original Assignee
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Аг filed Critical Байер Аг
Publication of RU95115542A publication Critical patent/RU95115542A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2160099C2 publication Critical patent/RU2160099C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается липосомальной фармацевтической композиции для внутривенного введения, содержащей липофильное труднорастворимое активное вещество в виде липосом, по меньшей мере один фосфолипид, дистиллированную воду и целевые добавки, и дополнительно содержит по меньшей мере одну краткоцепную жирную кислоту формулы: Н3С-(СН2)n-СOОН, где n = 4-8, или ее соль, при определенном соотношении компонентов. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения обладает лучшей химико-физической стабильностью. 5 з.п.ф-лы.

Description

Изобретение относится к липосомальным фармацевтическим композициям, в частности к липосомальной фармацевтической композиции для внутривенного введения.
Известна липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения, содержащая липофильное труднорастворимое активное вещество в виде липосом, в частности производное дигидропиридина, фосфолипиды, дистиллированную воду и целевые добавки, выбранные из группы, содержащей антифриз, антиокислители и регуляторы значения pH, причем активное вещество и фосфолипиды взяты в массовом соотношении 1:(20 - 100), а средний диаметр липосом составляет 40 - 200 нм (см. европейскую заявку N 0 560138 A1, МКИ: A 61 K 9/127, 1993).
Недостаток известной липосомальной фармацевтической композиции заключается в том, что ее химико-физическая стабильность не всегда является полностью удовлетворительной.
Задачей изобретения является создание липосомальной фармацевтической композиции для внутривенного введения с лучшей химико-физической стабильностью.
Поставленная задача достигается предлагаемой липосомальной фармацевтической композицией для внутривенного введения, содержащей липофильное труднорастворимое активное вещество в виде липосом, по меньшей мере один фосфолипид, дистиллированную воду и целевые добавки, за счет того, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну краткоцепную жирную кислоту формулы (I)
H3C-(CH2)n-COOH (I)
где n означает число 4 - 8,
или ее соль, при следующем количественном соотношении компонентов, вес. ч. на 100 вес. ч. дистиллированной воды:
Липофильное, труднорастворимое активное вещество - 0,001 - 2,0
Фосфолипид - 0,02-40
Целевые добавки - 0,0001-100
причем весовое соотношение активного вещества и фосфолипида составляет 1: (20 - 200), а весовое соотношение краткоцепной жирной кислоты или ее соли и фосфолипида составляет 1:(2-60).
Весовое соотношение активного вещества и фосфолипида предпочтительно составляет 1: (30 - 80), в частности 1:(30 - 50). Весовое соотношение краткоцепной жирной кислоты или ее соли и фосфолипида предпочтительно составляет 1:(4 - 50). При этом концентрация краткоцепной жирной кислоты в предлагаемой композиции составляет 0,3-10 мг/мл готовой к даче композиции.
В качестве краткоцепной жирной кислоты предлагаемая композиция предпочтительно содержит каприловую кислоту или ее соль, в частности ее натриевую или калиевую соль.
В качестве липофильного труднорастворимого активного вещества предлагаемая композиция предпочтительно содержит производные дигидропиридина общей формулы (II)
Figure 00000001

где R - метил, R1 - метоксиэтил, R2 - группа -COOC3H7-изо и R3 - фенил, замещенный нитрогруппой в мета-положении, или
R - амино, R1 - низший алкил, R2 - циано и R3 - группа формулы
Figure 00000002

где R4 означает водород, галоген, циано, дифторметил, низший алкил или алкоксил,
или (R)-этил-(α-метилбензил)-имидазолкарбоксилат или сложный эфир (2aR, 4S, 4aS, 6R, 9S, 11S, 12S, 12aR, 12bS) - 1,2a, 3,4, 4a, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b-додекагидро-4, 6, 9, 11, 12, 12b- гексагидрокси - 4a, 8, 13, 13-тетраметил-7, 11-метано-5Н- циклодека[3,4] ,бенз[1,2-b]оксет-5-он-6, 12b-диацеталь-9-[(2R, 3S)- N-бензоил-3-фенил-изосерина] . Согласно изобретению можно использовать обычные фосфолипиды. Предпочтительно используют фосфолипиды, которые представляют собой незаряженные снаружи фосфоглицериды, которые могут являться внутримолекулярными амфотерными ионами и соответствуют общей формуле (III)
Figure 00000003

где R2 и R3 одинаковы или различны и означают насыщенные или ненасыщенные ацильные группы с 8-24 атомами углерода, которые могут быть разветвлены и/или замещены.
Кроме фосфолипидов формулы (II) можно также применять в малом количестве фосфолипиды другого типа, такие, как, например, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилинозитолы, сфингомиелины, фосфатидилглицерины и/или фосфатидные кислоты. Используемые фосфолипиды можно получать путем очистки веществ из естественных источников, как, например, соевого лецитина или сырого яичного лецитина. Предпочтительно используют очищенные яичные лецитины.
Целевыми добавками являются, например, антифризы, антиокислители, регулирующие значение pH вещества, и осмотически активные агенты. В качестве антифриза пригодны, например, полиспирты, такие, как, например, глицерин, моносахариды, как, например, глюкоза, дисахариды, как, например, сахароза, лактоза или трехолоза, протеины или аминокислоты. При этом соотношение антифриза и фосфолипида составляет (0,8-4):1, предпочтительно (1,2-2,5):1.
Пригодными осмотически активными агентами, которые можно добавлять к реконституируемому средству для достижения изотонического давления, являются, например, глицерин, маннит и глюкоза, в частности глицерин.
Пригодными антиокислителями являются, например, бутилоксианизол, бутилокситолуол, альфа-токоферол и их соли, аскорбиновая кислота и ее соли и сложные эфиры, предпочтительно аскорбиновая кислота и их соли. Регулирующими значение pH веществами являются буферы, кислоты или основания, в частности аскорбиновая кислота и гидроокись натрия.
Предлагаемую липосомальную композицию можно получать обычными приемами, например, путем гомогенизации под высоким давлением, экструзией через поры, диализа, разбавления и ультразвукового диспергирования, предпочтительно путем гомогенизации под высоким давлением, как, например, микрофлюидизации.
Предлагаемую композицию предпочтительно получают так, что 1 вес. ч. липофильного активного вещества и 20-200 вес. ч. фосфолипидов предварительно диспергируют в воде с помощью мешалки при температуре 10-90oC, предпочтительно 50-80oC, в случае необходимости в присутствии антиокислителя и в случае необходимости в атмосфере азота, и затем гомогенизируют с помощью сопел высокого давления при температурах 20-80oC и давлении 400 - 1500 бар до средней величины частиц 35-200 нм, в получаемом продукте гомогенизации растворяют антифриз и краткоцепную жирную кислоту вышеприведенной общей формулы (I) или ее соль в соотношении, равном 1: (2-60), и получаемую таким образом дисперсию подвергают сушке замораживанием.
Согласно варианту вышеописанного способа активное вещество и/или антифриз можно также добавлять уже во время предварительного диспергирования или гомогенизации с помощью сопел высокого давления. Кроме того, краткоцепные жирные кислоты можно также добавлять к реконституируемому средству, так что они входят в непосредственный контакт с липосомами только во время процесса реконституции, то есть приведения средства в готовую к применению форму. В обоих случаях предотвращается флокуляция готовых к применению липосом в течение более 24 часов, и одновременно сохраняется средний диаметр частиц липосом и обеспечивается химическая стабильность активного вещества.
При превышении концентрации жирных кислот, равной 10 мг/мл, имеет место дестабилизация липосом и выделение активного вещества из липосом, как это показывает сравнительный пример Б. Без добавки краткоцепных жирных кислот дисперсия коагулирует в течение 24 часов, о чем свидетельствует сравнительный пример В.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение предлагаемой композиции и ее преимущество перед известной. Все данные в % являются мас.%.
Пример 1.
5,5997 кг дистиллированной воды обрабатывают в течение 30 минут азотом, после чего в воде растворяют 16,2 г аскорбата натрия и затем добавляют 580,5 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 94%). Получаемую смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при температуре 65oC в течение 30 минут. После пополнения испарившейся воды получаемую дисперсию фильтруют через мембранный фильтр, имеющий поры величиной 8 мкм, и подают в гомогенизатор высокого давления.
Дисперсию гомогенизируют 5 раз при температуре 65oC и давлении 800 бар. Затем добавляют 145 г сложного изопропилового эфира 2-амино- 1,4-дигидро-5-циано-6-метил-4-(3-фенилхинолин-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты, который равномерно распределяют в дисперсии при низком давлении (25 бар). Затем гомогенизируют 20 раз при температуре 65oC и давлении 800 бар. Получаемые липосомы охлаждают до комнатной температуры.
На 1 г получаемого продукта гомогенизации добавляют и растворяют 168,2 мг сахарозы и 0,11 мг аскорбиновой кислоты. Дисперсию добавляют до значения pH 6,5 добавлением 0,1 н. раствора гидроокиси натрия и стерильно фильтруют на мембранном фильтре (величиной пор 0,2 мкм). По 2,5 мл получаемого фильтра заполняют в состоящие из коричневого стекла бутылки и подвергают сушке замораживанием.
Средняя величина липосом перед сушкой замораживанием составляет 48 нм. После добавления 10 мл водного раствора, содержащего 0,0495% каприлата натрия и 1,51% глицерина, средняя величина липосом составляет 57 нм. После 24-часового хранения готовой к применению дисперсии средняя величина липосом составляет 57 нм. За указанный срок хранения флокуляции и/или образования осадка не наблюдается.
Согласно данным гельхроматографии активное вещество включено на 100% в липосомы.
Пример 2.
В 638,33 г дистиллированной воды, которую предварительно обрабатывают азотом в течение 10 минут, растворяют 1,8561 г аскорбата натрия. К получаемому раствору добавляют 66,9 г очищенного яичного порошка (содержание фосфатидилхолина > 94%). Смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при температуре 60oC в течение 30 минут. Затем пополняют обработанной азотом водой до 706,2 г и добавляют 1,65 г активного вещества согласно примеру 1. Для равномерного распределения активного вещества еще раз диспергируют в течение 3 минут. Получаемую дисперсию переводят в гомогенизатор высокого давления и гомогенизируют 25 раз при температуре 60oC и давлении 800 бар. В получаемой липосомальной дисперсии растворяют 637,19 г сахарозы и значение pH дисперсии доводят до 6,5 добавлением 0,1 н. раствора гидроокиси натрия.
После стерильной фильтрации (мембранный фильтр с порами величиной 0,2 мкм) готовую дисперсию в количествах по 2,64 г заполняют в состоящие из коричневого стекла бутылки и подвергают сушке замораживанием.
После трехмесячного хранения высушенных замораживанием липосом при температуре 40oC содержание активного вещества составляет 98,5% и в течение 24 часов после добавления 10 мл водного раствора, содержащего 0,0495% каприлата натрия и 1,51% глицерина, флокуляции и/или образования осадка не наблюдается.
Пример 3.
12,53 г аскорбиновой кислоты и 2,85 г гидроокиси натрия растворяют при перемешивании в 4868,18 г воды и затем добавляют 504,8 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 94%). Получаемую смесь диспергируют в быстровращающемся смесителе. Дисперсию фильтруют на мембранном фильтре, имеющем поры величиной 8 мкм, и получаемый фильтрат 25 раз гомогенизируют в гомогенизаторе высокого давления при давлении 800 бар. В получаемой липосомальной дисперсии растворяют 908,70 г сахарозы и значение pH доводят до 6,5 при растворении 0,6 г аскорбиновой кислоты и соответствующем титрировании 0,1 н. раствором гидроокиси натрия. Для защиты от окисления весь процесс проводят в атмосфере азота. Добавляют 12,6 г (4R)изопропил-2-метоксиэтил-4-(2-хлор-3- циано-фенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-пиридин-3,5-дикарбоксилата и получаемую дисперсию перемешивают в течение 12 часов до полного растворения всего количества активного вещества. После повторной фильтрации дисперсию порциями по 11,88 мл сушат замораживанием в бутылках емкостью 50 мл. Лиофилизированный продукт приводят в готовую к применению форму добавлением водного раствора, содержащего 0,725 г глицерина, 0,02375 г каприлата натрия и 47,184 г дистиллированной воды.
Пример 4.
4,6583 кг дистиллированной воды обрабатывают азотом в течение 10 минут и затем в нее растворяют 5,7 мг аскорбиновой кислоты и 852,8 г глюкозы. Получаемый раствор доводят до значения pH 6,5 путем добавления 66 г 0,5-молярного раствора аргинина. Затем добавляют 9,502 г активного вещества нимодипина и 473,8 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 80%). Получаемую смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при температуре 75oC в течение 60 минут в атмосфере азота. Получаемую дисперсию фильтруют (поры величиной 5 мкм) и затем гомогенизируют в гомогенизаторе высокого давления при температуре 75oC и давлении 800 бар, после чего охлаждают до температуры ниже 30oC. Получаемую дисперсию фильтруют стерильно на мембранном фильтре, имеющем поры величиной 0,2 мкм, и ее заполняют в количествах по 15,30 мл в состоящие из коричневого стекла бутылки и подвергают сушке замораживанием. Липосомы приводят в готовую к применению форму добавлением водного раствора, содержащего 0,0495% каприлата натрия и 1,513% глицерина. По меньшей мере 24 часа после добавления указанного раствора в дисперсии не наблюдается ни образования осадка, ни флокуляции.
Пример 5.
171,6 г дистиллированной воды обрабатывают азотом в течение 20 минут и затем добавляют 200 мг аскорбата натрия и 10 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 94%) и 200 мг активного вещества этомидата [(R)-этил-( α-метилбензил)-5- имидазолкарбоксилат]. Получаемую смесь диспергируют с помощью высокоскоростной мешалки в течение 20 минут при температуре 60oC в атмосфере азота. После пополнения испарившейся воды получаемую дисперсию подают в гомогенизатор высокого давления и гомогенизируют 25 раз при температуре 60oC и давлении 800 бар. Затем на 1 г продукта гомогенизации при растворении добавляют 98,9 мг сахарозы и 1,8 мг каприлата натрия, после чего значение pH дисперсии доводят до 6,5 добавлением 1 н. натрового щелока. После стерильной фильтрации (мембранный фильтр с порами величиной 0,2 мкм) дисперсию в количестве по 20,0 г заполняют в состоящие из коричневого стекла бутылки и подвергают сушке замораживанием.
Средняя величина липосом до сушки замораживанием составляет 56 нм. После приведения в готовую к применению форму добавлением 17,16 г (5%-ного) раствора глюкозы средняя величина липосом составляет 61 нм. В течение по меньшей мере 4 часов после добавления указанного раствора не наблюдается ни флокуляции, ни образования осадка.
Пример 6.
1,4 г аскорбата натрия растворяют в 425 г свободной от кислорода дистиллированной воды. Затем добавляют 50 г очищенного яичного порошка (содержание фосфатидилхолина > 80%) и 1,5 г паклитаксела (смесь алкалоидов из игл и ягод тисы) и получаемую смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при температуре 65oC в течение 30 минут. Получаемую таким образом дисперсию гомогенизируют 25 раз в гомогенизаторе высокого давления при температуре 60oC и давлении 725 бар.
К 382,32 г этой гомогенизированной дисперсии добавляют 72 г сахарозы и 80 мг аскорбиновой кислоты, значение pH доводят до 6,5 путем добавления 0,1 н. раствора гидроокиси натрия и получаемую дисперсию пополняют водой до 480 г. Затем дисперсию фильтруют и порциями по 12,32 г (соответствует 30 мг паклитаксела +2,67% перезаполнения) наполняют в бутылки емкостью 50 мл и подвергают сушке замораживанием. Высушенный замораживанием продукт приводят в готовую к применению форму добавлением 29,7 г раствора, содержащего 0,725 г глицерина, 0,02375 г каприлата натрия и 47,187 г дистиллированной воды. 30 мл получаемой при этом дисперсии содержат 30 мг паклитаксела.
Сравнительные примеры
Сравнительный пример А (согласно прототипу)
В 253 г дистиллированной воды, которую предварительно обрабатывают азотом, растворяют 49,1 г глюкозы и 0,345 г аскорбиновой кислоты, после чего значение pH доводят до 6,5 добавлением 3,9 г 0,5 М раствора аргинина. К получаемому раствору добавляют 27,25 г очищенного яичного лецитина (содержание фосфатидилхолина > 80%), 0,345 г активного вещества согласно примеру 1 и обработанную азотом воду до общей массы 345 г. Получаемую смесь диспергируют с помощью быстровращающейся мешалки при температуре 75oC в течение 30 минут. После фильтрации (мембранный фильтр величиной 5 мкм) дисперсию проводят в гомогенизатор высокого давления и гомогенизируют 25 раз при температуре 75oC и давлении 800 бар.
Готовую липосомальную дисперсию подвергают стерильной фильтрации (мембранный фильтр с порами величиной 0,2 мкм), в количестве по 2,1 мл наполняют в состоящие из коричневого стекла бутылки и подвергают сушке замораживанием.
После 2-недельного хранения высушенных замораживанием липосом при температуре 40oC содержание активного вещества составляет 89,7%.
Средний диаметр частиц липосом составляет 45 нм после гомогенизации под высоким давлением. После приведения в готовую к применению форму высушенных замораживанием липосом добавлением 9,5 мл дистиллированной воды средний диаметр липосом составляет 47 нм. В течение 24 часов в получаемой липосомальной дисперсии наблюдаются флокуляция и образование осадка.
Сравнительный пример Б (концентрация жирной кислоты > 10 мг/мл)
Получаемые аналогично примеру 1 липосомы приводят в готовую к применению форму добавлением 10 мл водного раствора, содержащего 5% каприлата натрия и 1,51% глицерина. Липосомы дестабилизируются. В липосомах имеется лишь 5,3% активного вещества.
Сравнительный пример В5 (без жирной кислоты)
Получаемые аналогично примеру 1 липосомы приводят в готовую к применению форму добавлением 10 мл водного раствора, содержащего 1,51% глицерина. При этом в дисперсии наблюдается флокуляция в течение 24 часов. Образуется осадок.

Claims (6)

1. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения, содержащая липофильное труднорастворимое активное вещество в виде липосом, по меньшей мере один фосфолипид, дистиллированную воду и целевые добавки, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну краткоцепную жирную кислоту формулы I
H3C - (CH2)n - COOH
где n = 4 - 8,
или ее соль, при следующем количественном соотношении компонентов, вес. ч. на 100 вес.ч. дистиллированной воды:
Липофильное, труднорастворимое активное вещество - 0,001 - 2,0
Фосфолипид - 0,02 - 40
Целевые добавки - 0,0001 - 100
причем весовое соотношение активного вещества и фосфолипида составляет 1 : (20 - 200), а весовое соотношение краткоцепной жирной кислоты или ее соли и фосфолипида составляет 1 : (2 - 60).
2. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутреннего введения по п. 1, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит производное дигидропиридина общей формулы II
Figure 00000004

где R - метил;
R1 - метоксиэтил;
R2 - группа - СООС3Н7-изо;
R3 - фенил, замещенный нитрогруппой в мета-положении, или хлором в положении 2 и цианогруппой в положении 3,
или R-амино, R1 - низший алкил, R2 - циано и R3 - группа формулы
Figure 00000005

где R4 означает водород, галоген, циано, дифторметил, низший алкил или алкоксил.
3. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит (R)-этил-α -метилбензил)-имидазолкарбоксилат.
4. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит сложный эфир (2aR, 4S, 4aS, 6R, 9S, 11S, 12S, 12aR, 12bS) - 1,2a, 3,4, 4a, 6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4,6,9,11,12,12b-гексагидрокси-4а, 8, 13, 13-тетраметил-7, 11-метано-5Н-циклодека [3,4] , бенз[1,2-b] оксет-5-он-6, 12b-диацеталь-9-[(2R,3S)-N-бензоил-3-фенил-изосерина].
5. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения по п. 1, отличающаяся тем, что она в качестве целевой добавки содержит по меньшей мере один антифриз в количестве 0,8 - 4,0 на 1 вес.ч. фосфолипида.
6. Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения по п. 1, отличающаяся тем, что она в качестве целевой добавки содержит антиокислитель в количестве 0,0001 - 2,0 на 100 вес.ч. дистиллированной воды.
RU95115542/14A 1994-09-12 1995-09-11 Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения RU2160099C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4432378A DE4432378A1 (de) 1994-09-12 1994-09-12 Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen
DEP4432378.6 1994-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95115542A RU95115542A (ru) 1997-12-10
RU2160099C2 true RU2160099C2 (ru) 2000-12-10

Family

ID=6527981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95115542/14A RU2160099C2 (ru) 1994-09-12 1995-09-11 Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5653998A (ru)
EP (1) EP0700679B1 (ru)
JP (1) JPH0881361A (ru)
KR (1) KR960009998A (ru)
CN (1) CN1079668C (ru)
AT (1) ATE187327T1 (ru)
AU (1) AU698441B2 (ru)
CA (1) CA2157849A1 (ru)
CZ (1) CZ287975B6 (ru)
DE (2) DE4432378A1 (ru)
DK (1) DK0700679T3 (ru)
EE (1) EE03377B1 (ru)
ES (1) ES2139800T3 (ru)
FI (1) FI954204L (ru)
GR (1) GR3032664T3 (ru)
HU (1) HUT73808A (ru)
IL (1) IL115222A (ru)
MY (1) MY111841A (ru)
NO (1) NO311556B1 (ru)
NZ (1) NZ272943A (ru)
PL (1) PL181541B1 (ru)
PT (1) PT700679E (ru)
RU (1) RU2160099C2 (ru)
SI (1) SI0700679T1 (ru)
SK (1) SK281611B6 (ru)
TW (1) TW359616B (ru)
UA (1) UA29469C2 (ru)
ZA (1) ZA957604B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
DE19709704C2 (de) 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR20000003433A (ko) * 1998-06-29 2000-01-15 김영환 반도체소자의 커패시터 제조방법
AU756196B2 (en) * 1998-11-13 2003-01-09 Optime Therapeutics, Inc. Method and apparatus for liposome production
HK1044897A1 (zh) * 1999-05-14 2002-11-08 Esperion Luv Development Inc. 心绞痛和/或不典型心绞痛的治疗方法及其相关药物组合物和药剂盒
ES2272496T3 (es) 2000-02-04 2007-05-01 Lipoxen Technologies Limited Procedimiento de deshidratacion/rehidritacion para la preparacion de lipososmas.
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
DK2286795T3 (en) 2002-06-26 2017-02-06 Syncore Biotechnology Co Ltd PROCEDURE FOR PREPARING A Cationic LIPOSOMAL PREPARATION INCLUDING A LIPOPHIL COMPOUND
DE10255195A1 (de) * 2002-11-27 2004-06-09 Lipoid Gmbh Micellare wasserlösliche Konzentrate
EP1643972A4 (en) * 2003-06-27 2010-01-20 Smithkline Beecham Corp STABILIZED LIPOSOMAL TOPOTECAN COMPOSITION AND METHOD
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US20080095834A1 (en) * 2005-03-02 2008-04-24 Volkmar Weissig Mitochondriotropic Phospholipid Vesicles
JP5846711B2 (ja) * 2005-06-09 2016-01-20 メダ アーベー 炎症性疾患の治療のための方法及び組成物
JP5192384B2 (ja) 2005-09-22 2013-05-08 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
US8652504B2 (en) 2005-09-22 2014-02-18 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
EP2034961A1 (de) * 2006-06-30 2009-03-18 Gertrud Langhoff Solubilisatformulierungen
JP6081058B2 (ja) * 2009-03-19 2017-02-15 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes
US9402812B2 (en) * 2009-09-23 2016-08-02 Indu JAVERI Methods for the preparation of liposomes
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
IT1404011B1 (it) 2010-12-03 2013-11-08 Uni Degli Studi Magna Graecia Di Catanzaro Nanovettore coniugato con tsh per il trattamento del cancro della tiroide
PL226015B1 (pl) * 2011-03-03 2017-06-30 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Liposomowy preparat zawierajacy przeciwnowotworowa substancje aktywna, sposob jego wytwarzania i zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
EP4406558A3 (en) 2011-06-23 2024-10-23 DSM IP Assets B.V. New biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
FR2979239A1 (fr) * 2011-08-25 2013-03-01 Trophos Liposome comprenant au moins un derive de cholesterol
EP2682106A1 (en) 2012-07-03 2014-01-08 Phares Pharmaceutical Research N.V. Method of solubilizing biologically active compounds
US9775789B2 (en) * 2012-12-06 2017-10-03 D & J Rosée Inc. Topical liposome compositions containing phenolic anti-inflammatory agents and their methods of preparation
AU2015366355B2 (en) 2014-12-18 2020-05-28 Dsm Ip Assets B.V. Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs
CN110898011B (zh) * 2019-11-27 2022-02-08 西南医科大学 一种依托咪酯纳米制剂及其制备方法
BR112022011989A2 (pt) * 2019-12-23 2022-09-06 Zambon Spa Processo para preparação de dispersões compreendendo ingredientes ativos imunossupressores inaláveis
JP7608086B2 (ja) * 2020-07-31 2025-01-06 東和薬品株式会社 シームレスカプセル

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0560138A1 (de) * 1992-03-10 1993-09-15 Bayer Ag Liposomale Wirkstoff-Formulierungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3515335C2 (de) * 1985-04-27 1995-01-26 Bayer Ag Arzneizubereitung enthaltend Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0560138A1 (de) * 1992-03-10 1993-09-15 Bayer Ag Liposomale Wirkstoff-Formulierungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL310344A1 (en) 1996-03-18
IL115222A0 (en) 1995-12-31
NZ272943A (en) 1996-07-26
ES2139800T3 (es) 2000-02-16
EP0700679B1 (de) 1999-12-08
KR960009998A (ko) 1996-04-20
JPH0881361A (ja) 1996-03-26
CZ234195A3 (en) 1996-03-13
FI954204A7 (fi) 1996-03-13
EE03377B1 (et) 2001-04-16
FI954204L (fi) 1996-03-13
ZA957604B (en) 1996-04-15
MY111841A (en) 2001-01-31
CZ287975B6 (cs) 2001-03-14
DE59507372D1 (de) 2000-01-13
AU698441B2 (en) 1998-10-29
TW359616B (en) 1999-06-01
NO953578L (no) 1996-03-13
PL181541B1 (pl) 2001-08-31
SK112795A3 (en) 1997-02-05
SK281611B6 (sk) 2001-05-10
EE9500063A (et) 1996-04-15
EP0700679A1 (de) 1996-03-13
ATE187327T1 (de) 1999-12-15
AU3046495A (en) 1996-03-28
UA29469C2 (ru) 2000-11-15
GR3032664T3 (en) 2000-06-30
IL115222A (en) 1999-06-20
CN1079668C (zh) 2002-02-27
CN1128655A (zh) 1996-08-14
DK0700679T3 (da) 2000-05-29
NO311556B1 (no) 2001-12-10
SI0700679T1 (en) 2000-02-29
HUT73808A (en) 1996-09-30
HU9502654D0 (en) 1995-11-28
NO953578D0 (no) 1995-09-11
CA2157849A1 (en) 1996-03-13
US5653998A (en) 1997-08-05
DE4432378A1 (de) 1996-03-14
PT700679E (pt) 2000-05-31
FI954204A0 (fi) 1995-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2160099C2 (ru) Липосомальная фармацевтическая композиция для внутривенного введения
JP7278436B2 (ja) リポソーム組成物および医薬組成物
EA011612B1 (ru) Состав с иринотеканом
WO2007028341A1 (fr) Nanomicelles servant de medicaments anticancereux a polyethylene phospholipides glycolyles contenant des vinca alcaloides
EP3532067A1 (en) Liposomal formulation for use in the treatment of cancer
WO2020071349A1 (ja) 薬物を内包するリポソーム組成物およびプラチナ製剤を含む組合せ医薬
JPS63246320A (ja) 非水溶性の有効成分のためのリン脂質輪送ビヒクル
WO2014025042A1 (ja) 安定なオキサリプラチン封入リポソーム水分散液及びその安定化方法
CA2570329C (en) Liposome preparation containing slightly water-soluble camptothecin
KR101971451B1 (ko) ２―하이드록시올레산이 포함된 지질 비히클의 용도
EP0256090A4 (en) SOLUBILIZATION OF WATER REPELLENT COMPOUNDS BY LYSOPHOSPHOLIPID.
KR100750842B1 (ko) 글루타티온 유사체를 함유하는 치료 조성물
CN103585108A (zh) 一种泰地罗新脂质体及其制备方法
KR20110083604A (ko) 피라졸론 유도체 제제
JPH04270218A (ja) ビタミンａ含有リポソーム水懸濁液
HK40045737A (en) Combination medicine comprising drug-encapsulating liposome composition and platinum preparation
Anderson et al. Liposomal, ringopened camptothecins with prolonged, site-specific delivery of active drug to solid tumors