JPH0616540A - リポソーム型活性化合物の調製物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 リポソーム型ジヒドロピリジン調製物を提供
する。 【構成】 活性化合物／燐脂質比が１：２０ないし１：
１００の間にあり、リポソーム平均径が４０ｎｍないし
２００ｎｍの間にある燐脂質膜を有するリポソームを基
礎とする、有機溶媒を含まず且つ非経口的に投与可能で
あり、そして復元後のｐＨが４.５ないし６.５の間であ
る安定な薬学的調製物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、非経口的に投与するこ
とができるリポソーム型ジヒドロピリジン調製物及びそ
の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジヒドロピリジン類は一般的に貧水溶性
である。それ故非経口的投与のためには、水混和性（mi
scible）、寛容性の（tolerable）有機溶媒を一緒に用
いる、或いは特別の注射又は注入用調製剤の使用に頼つ
ている。これらには非経口的ナノ乳剤（nanoemulsio
n）、ナノ懸濁剤（nanosuspension）（ハイドロゾル）
及びリポソームが含まれる。

【０００３】ジヒドロピリジン類のための担体としての
有機溶媒系は多くの不都合を有している：末梢血管中で
の寛容性があまりに低いため、それらは中心カテーテル
を介して投与されるか、或いは同時に投与される共注入
剤で稀釈せねばならない。過飽和による混乱が溶解度比
に基づいてここで起りうる。更にジヒドロピリジンの種
類により、相当量の有機溶媒と、おそらく他の助剤を添
加しなければならなかつた。特に比較的長期間の静脈内
治療の場合、これはもはや寛容しえない程の望ましくな
い溶媒量にいたるであろう。

【０００４】難溶性活性化合物をリポソーム型投与形態
で非経口的に投与することができることは知られている
〔リポソーム技術（Liposome Technology）、第Ｉ−Ｉ
ＩＩ巻、グレゴデイアデイス（Gregoriadis）編〕。リ
ポソーム分散液は種々の技術で製造できることも知られ
ている。具体例を挙げれば、高圧均質化（ＥＰ−Ａ−
０,１０１,００７）、超音波破砕、透析、押出し、微流
動化（microfluidisation）及び稀釈法である。公知の
製造技術の下で、或る条件の下で機能するのみである、
及び／又は工業的に高い経費を要するとかの有機溶媒を
用いない方法も記載されている。

【０００５】特にニモジピンについては、例えばＤＥ
３,５１５,３３５にこの特別に難溶性のジヒドロピリジ
ンをいかにして有機溶媒を用いてリポソームとして調製
することができたか記載されている。

【０００６】

【発明の開示】驚くべきことに、難溶性活性化合物を用
いて、そして極めて低溶解性のニモジピンを用いてさ
え、リポソームの製造において有機溶媒の使用を回避で
きることが見出された。本発明のリポソームは下記の方
法：寒冷保護剤（cryoprotector）、ｐＨ安定化剤、抗
酸化剤、燐脂質及び活性化合物を、窒素を通した水受容
体中で有機溶媒を用いることなく予備均質化（prehomog
enise）する。その予備分散液を所望のリポソーム径が
得られるまで高められた温度での高圧均質化に賦する。

【０００７】ニモジピンと同じ程難溶性のジヒドロピリ
ジンを用いてさえ活性化合物の再結晶なしで安定なリポ
ソームが形成できることは予想できることではなかつ
た。

【０００８】ポリアルコール類の添加によりリポソーム
分散液中でのジヒドロピリジン類の如き活性化合物の再
結晶を防止しうることは公知である（公開公報ＤＥ ３,
５１５,３３５ Ａ１）。

【０００９】驚くべきことに、活性化合物特にジヒドロ
ピリジン類が、薬学的観点からは不利であるところの再
結晶防止のためのポリアルコール類の添加なしに、且つ
有機溶媒の存在なしに、活性化合物：燐脂質比を１：２
０−１：６０に維持して調製できることが見出された。
上記の活性化合物：燐脂質比では、該活性化合物は分散
液の状態で調製中においても、凍結乾燥状態で貯蔵中に
おいても、再結晶しない。本発明に基づく活性化合物：
燐脂質比を用いると、このように貯蔵安定性のあるリポ
ソーム調製剤がポリアルコール類を添加することなく達
成される。特にリポソーム凍結乾燥物を６℃で２年間貯
蔵した後復元した場合でさえ、該活性化合物が再結晶し
ないとは予測するこたができなかつた。

【００１０】本発明は、活性化合物／燐脂質比が１：２
０ないし１：１００の間にあり、リポソーム平均径が４
０ｎｍないし２００ｎｍの間にある燐脂質膜（phosphol
ipidmembrane）を有するリポソームを基礎とする、有機
溶媒を含まず且つ非経口的に投与可能であり、そして復
元（reconstitution）後に４.５ないし６.５の間のｐＨ
であることを特徴とする安定な薬学的調製物に関する。

【００１１】薬学的調剤はそのリポソーム膜が２０−６
０重量部の燐脂質を含有し、且つ１部の活性化合物を含
有するのが特に好ましく、採用される好ましい活性化合
物は下記式（Ｉ）

【００１２】

【化２】

【００１３】式中、Ｙは基ＮＯ₂、ＣＮ又は−ＣＯＯＲ₁
を表わし、ここでＲ₁は場合によりＣ₁−Ｃ₃−アルコキ
シで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを表わ
し、Ｚは基ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル（３−７Ｃ原
子）又は−ＣＯＯＲ₂を表わし、ここでＲ₂は場合により
Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ又はベンジルで置換されていて
もよいＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルを表わし、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄−
アルキル、シアノ又はヒドロキシアルキル（１−４Ｃ原
子）を表わし、Ｘは群ニトロ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ベンゾイル及び＝Ｎ−
Ｏ−Ｎ＝からなる２,３−環構成員、２−シクロアルキ
ルメチルチオ、２−（４−メチルベンゾイルオキシ）又
はトリフルオロメチルから選ばれる同一もしくは相異な
る１又は２個の置換基を表わす、で示されるジヒドロピ
リジン類である。

【００１４】本発明はまた、１重量部の活性化合物及び
２０−６０重量部の燐脂質を、抗酸化剤、寒冷保護剤
（cryoprotector）及びｐＨ安定化剤と一緒に、窒素を
予め通した水中で５−７.５好ましくは６−７のｐＨ
で、約１０°−８０℃好ましくは２０°−８０℃の温度
で、撹拌機を用いて十分な時間予備分散し、そして該リ
ポソームを２０−８０℃の温度及び４００−１０００バ
ールの圧力で無摩損性（abrasion-free）高圧ジエツト
ホモジナイザー中で４０−２００ｎｍの平均径まで均質
化し、そしてこのようにして得られた分散液を任意に
（optionally）適切な薬瓶に注入し、−５０℃─−７０
℃の温度で急速に凍結することを特徴とする、本発明の
調剤の製造方法にも関する。寒冷保護剤としてグルコー
スを用い、１：１〜４：１の寒冷保護剤と燐脂質の比を
選ぶのが特に有利である。もし適当なら、このようにし
て製造されたリポソームを均質化の後で更に、例えば
０.２μｍのフイルターを通す濾過により無菌化するこ
とができる。

【００１５】短い乾燥時間を達成するために、シエルフ
リーズ又はスピンフリーズ技術を用いるのが有利であり
うる。

【００１６】適切な復元媒体（reconstitution media）
を挙げれば、等張圧グルコース溶液（５％強度）又は注
射用水である。再生後の凝集挙動を改善するため、適当
ならばリポソーム膜に最大１０重量％の電荷誘導物（ch
arge inducer）を含有せしめることを推奨する。これら
の好ましいものを挙げれば、ＤＭＰＧ−Ｎａ（ジミリス
トイル−ホスフアチジルナトリウム塩）、ＤＰＰＧ−Ｎ
ａ（ジパルミトイル−ホスフアチジルグリセロールナト
リウム塩）又はＤＳＰＧ−Ｎａ（ジステアロイル−ホス
フアチジルグリセロールナトリウム塩）である。

【００１７】本発明の薬学的調剤は優れた温度及び貯蔵
安定性に特長を有する。それらは例えば３０℃以下の温
度で少くとも２年間は、再生後、品質上の損失を起すこ
となく貯蔵できる。復元された分散液は２４時間迄安定
であり、そして燐脂質の凝集や集合を示さない。

【００１８】本発明のリポソームは一般的に親油性活性
化合物、特にニフエジピン（nifedipine）、ニソルジピ
ン（nisoldipine）、ニモジピン（nimodipine）、ニト
レンジピン（nitrendipine）、フエロジピン（felodipi
ne）又はアムロジピン（amlodipine）の如きジヒドロピ
リジン類に適している。該技術は特にニモジピンの如き
非常に難溶性のジヒドロピリジン類に適している。

【００１９】本発明のリポソームの製造は、いくつかの
要素工程（sub-step）を有する。第１に、用いる物質の
最初の秤量の後、在来のローター・ステーター（rotor-
stator）撹拌機を用いて予備均質化体（prehomogenat
e）を製造する。ここで該予備分散体は燐脂質とニモジ
ピンを２０：１〜４０：１の比で含有する。該予備分散
体は更に庶糖、グルコース又はフラクトースの如き公知
寒冷保護剤、アスコルビン酸の如き抗酸化剤及びアルギ
ニンの如きｐＨ安定化剤を含有する。

【００２０】非経口的投与のためのリポソームの構成の
ために適切な燐脂質は、この目的のために慣用の純度を
有するすべての燐脂質である。該燐脂質はこの場合不飽
和である、又は他の薬力学的プロフイールを得るため飽
和であることができる。天然燐脂質として、大豆又は卵
燐脂質が合成燐脂質と同じように正に適している。特に
清澄なリポソーム分散体を得るため、並びに再生後の凝
集挙動を改善するため、最大１０％迄のＮａ−ＤＭＰ
Ｇ、Ｎａ−ＤＰＰＧ又はＮａ−ＤＳＰＧの如き電荷誘導
物を添加するのが有利である。

【００２１】該予備均質化体は高圧均質化の前に５μｍ
フイルターで濾過し、そしてそれから不活性ガス、例え
ば窒素保護下、２０−８０℃好ましくは４０−８０℃の
温度で慣用の高圧ジエツトホモジナイザー中で４０−５
０ｎｍの間の所望のリポソーム寸法まで均質化する。

【００２２】微生物を減少する目的で、該均質化リポソ
ーム分散体を慣用の０.２μｍフイルターを通して濾過
し、そして凍結乾燥する。最適に寒冷保護剤が作用する
という理由から、燐脂質：寒冷保護剤比は１：１〜１：
４、好ましくは１：１.８〜１：４の間であるべきであ
る。

【００２３】凍結乾燥の目的のため、該分散体は薬瓶又
は注入ボトルに注入し、該ボトルを冷凍乾燥器中に配置
し、該生成物をその中で−５０℃に予冷された仕込み空
間を用いて凍結させる。特別の急速乾燥時間を達成する
ために、ボトルや薬瓶をスピン−又はシエル−冷凍原理
により回転させながら凍結するのが有利である。

【００２４】本発明により得られるリポソームは、均質
化後においてさえ約４０〜５０ｎｍ寸法であり、且つこ
の平均値のまわりで狭い分布を有する。

【００２５】本発明により得られるリポソーム凍結乾燥
体は、慣用の非経口溶液を用いて投与前に再生すること
ができる。好ましくは該再生は５％強度グルコース溶液
又は注射用水を用いて実施される。該凍結乾燥体は繰返
し振盪して１分以内に復元することができる。

【００２６】本発明の該復元リポソーム分散体は、好ま
しくはパーヒユーザー（Perfusor^R）、アイメツド（Ime
d^R）又はアイバツク（Ivac^R）の如き慣用の注入ポンプ
系を用いて所望の速度で投与される。安全上の理由か
ら、該復元リポソーム分散体は投与前に商業的に入手し
うるフイルターを通してイン−ライン濾過する。

【００２７】

【実施例】実施例１ 窒素を８００ｇの注射用水に１０分間通す。そしてアス
コルビン酸１ｇ、グルコース１５０ｇ及びＬ−アルギニ
ン１ｇをこの量の水に溶かす。ニモジピン１.６６７ｇ
及び高純度卵燐脂質〔例えばリポイド（Lipoid）Ｅ Ｐ
Ｃ〕８３.３５ｇをこの媒体に分散し、それを水で１０
５５.５ｇとし、それに窒素を通す（活性化合物：燐脂
質比＝１：５０）。

【００２８】この分散体を高速撹拌機〔例えばウルトラ
−ツラツクス（Ultra-Turrax）〕を用いて７５℃窒素保
護下で３０分予備均質化する。該予備分散体を５μｍフ
イルターで濾過する。

【００２９】それから該予備分散体を無摩損性高圧ジエ
ツトホモジナイザー中で、７５℃、８００バール及び窒
素保護下で１時間均質化する。室温に冷却後、無菌濾過
（０.２μｍ）を行う。含量は理論含量の１００％であ
る。

【００３０】該分散体を２５０又は５０ｍｌボトルに１
５.３ｍｌ迄注入し、−６５℃（ドライアイス−エタノ
ール冷却混合物）でスピン−又はシエル−冷凍を用いて
冷凍し、薄層ケーキ生成物を得る。

【００３１】冷凍生成物は−５０℃に予冷された凍結乾
燥器の仕込空間に移し、−３０℃、０.０５ミリバール
で１４ｈ乾燥する。乾燥後、３０℃、０.００１ミリバ
ールで７ｈ維持する。

【００３２】該凍結乾燥体を等張性グルコース溶液で２
５０ｍｌに、又は注射用水で５０ｍｌに再生する。含量
は理論含量の１００％である。

【００３３】 リポソーム 特性 凍結乾燥前 再生後 平均径 45 nm 50nm 分散指数（Dispersity Index）Ｋ２ 0.350 0.500 濁度（Turbidity） 170 単位 40 単位 容量オスモル濃度（Osmolarity） 1.2 Osmol 360 mOsmol ｐＨ 6.5 4.5 インライン濾過後の粒子量（HIAC) < 10 粒子 （> 2μm/ml）実施例２ 注射用水８００ｇに１０分間窒素を通す。そしてアスコ
ルビン酸１ｇ、グルコース１００ｇ及びＬ−アルギニン
１ｇをこの量の水に溶かす。ニモジピン１.６６７ｇ及
び高純度大豆燐脂質〔例えばホスホリポン（Phospholip
on）９０〕をこの媒体に分散し、これを水で１０５５.
５ｇとし、これに窒素を通す（活性化合物：燐脂質比＝
１：３０）。

【００３４】この分散体を高速撹拌機（例えばウルトラ
ツレツクス）を用いて窒素保護下７５℃で３０分予備均
質化する。該予備分散体を５μｍフイルターで濾過す
る。

【００３５】それから該予備分散体を無摩損性高圧ジエ
ツトホモジナイザー中で、７５℃、８００バール及び窒
素保護下で１時間均質化する。室温に冷却後、無菌濾過
（０.２μｍ）を行う。含量は理論含量の１００％であ
る。

【００３６】実施例１と反対に、適当なボトルに注入後
該分散体をスピン−又はシエル−冷凍を用いないで−６
５℃で冷凍する。

【００３７】該生成物を＋３０℃、０.０５ミリバール
で７ｈ乾燥し（主乾燥）、そして＋３０℃、０.００１
ミリバールで後乾燥する。

【００３８】実施例３ 窒素を８００ｇの注射用水に１０分間通す。そしてアス
コルビン酸１ｇ、グルコース１００ｇ及びＬ−アルギニ
ン１ｇをこの量の水に溶かす。ニモジピン１.６６７
ｇ、高純度飽和燐脂質〔例えばエピクロン（Epikuron）
２００ ＳＨ〕４５ｇ及びＤＭＰＧ−Ｎａ ５ｇをこの媒
体に溶かし、それを水で１０５５.５ｇとし、それに窒
素を通す（活性化合物：燐脂質比＝１：３０）。

【００３９】この分散体を高速撹拌機〔例えばウルトラ
−ツラツクス（Ultra-Turrax）〕を用いて７５℃窒素保
護下で３０分予備均質化する。該予備分散体を５μｍフ
イルターで濾過する。

【００４０】それから該予備分散体を無摩損性高圧ジエ
ツトホモジナイザー中で、７５℃、８００バール及び窒
素保護下で１時間均質化する。室温に冷却後、無菌濾過
（０.２μｍ）を行う。含量は理論含量の１００％であ
る。

【００４１】該分散体を２５０ｍｌ又は５０ｍｌボトル
に１５.３ｍｌ迄注入し、−６５℃（ドライアイス−エ
タノール冷却混合物）でスピン−又はシエル−冷凍を用
いて冷凍し、薄層ケーキ生成物を得る。

【００４２】冷凍生成物は−５０℃に予冷された凍結乾
燥器の仕込空間に移し、−３０℃、０.０５ミリバール
で１４ｈ乾燥する。乾燥後、３０℃、０.００１ミリバ
ールで７ｈ維持する。

【００４３】該凍結乾燥体を等張性グルコース溶液で２
５０ｍｌに、又は注射用水で５０ｍｌに再生する。含量
は理論含量の１００％である。

【００４４】 リポソーム 特性 凍結乾燥前 復元後 平均径 39 nm 58nm 分散指数（Dispersity Index）Ｋ２ 0.530 0.630 濁度（Turbidity） 130 単位 40 単位 容量オスモル濃度（Osmolarity） 700 mOsmol 355 mOsmol ｐＨ 6.5 6.1実施例４ 窒素を８００ｇの注射用水に１０分間通す。そしてアス
コルビン酸１ｇ、グルコース５０ｇ及びＬ−アルギニン
１ｇをこの量の水に溶かす。ニモジピン１.６６７ｇ及
び卵燐脂質〔例えばリポイド（Lipoid）Ｅ ８０〕２５
ｇをこの媒体に分散し、それを水で１０５５.５ｇと
し、それに窒素を通す（活性化合物：燐脂質比＝１：１
５）。

【００４５】この分散体を高速撹拌機〔例えばウルトラ
−ツラツクス（Ultra-Turrax）〕を用いて７５℃窒素保
護下で３０分予備均質化する。該予備分散体を５μｍフ
イルターで濾過する。

【００４６】それから該予備分散体を無摩損性高圧ジエ
ツトホモジナイザー中で、７５℃、８００バール及び窒
素保護下で１時間均質化する。室温に冷却後、無菌濾過
（０.２μｍ）を行う。この活性化合物：燐脂質比
（１：１５）での活性化合物含量は理論含量の７２％で
ある。

【００４７】該分散体を２５０ｍｌ又は５０ｍｌボトル
に１５.３ｍｌ迄注入し、−６５℃（ドライアイス−エ
タノール冷却混合物）でスピン−又はシエル−冷凍を用
いて冷凍し、薄層ケーキ生成物を得る。

【００４８】冷凍生成物は−５０℃に予冷された凍結乾
燥器の仕込空間に移し、−３０℃、０.０５ミリバール
で１４ｈ乾燥する。乾燥後、３０℃、０.００１ミリバ
ールで７ｈ維持する。

【００４９】該凍結乾燥体を等張性グルコース溶液で２
５０ｍｌに、又は注射用水で５０ｍｌに再生する。再生
分散体の含量は理論含量の７７％である。

【００５０】実施例５ 窒素を８００ｇの注射用水に１０分間通す。そしてアス
コルビン酸１ｇ、グルコース２３.３４ｇ及びＬ−アル
ギニン１ｇをこの量の水に溶かす。ニモジピン１.６６
７ｇ及び卵燐脂質〔例えばリポイド（Lipoid）Ｅ ８
０〕１１.６８ｇをこの媒体に分散し、それを水で１０
５５.５ｇとし、それに窒素を通す（活性化合物：燐脂
質比＝１：７）。

【００５１】この分散体を高速撹拌機〔例えばウルトラ
−ツラツクス（Ultra-Turrax）〕を用いて７５℃窒素保
護下で３０分予備均質化する。該予備分散体を５μｍフ
イルターで濾過する。活性化合物結晶をフイルター上に
検出することができる。

【００５２】それから該予備分散体を無摩損性高圧ジエ
ツトホモジナイザー中で、７５℃、８００バール及び窒
素保護下で１時間均質化する。室温に冷却後、無菌濾過
（０.２μｍ）を行う。リポソーム分散体の含量は理論
含量の１８％である。

【００５３】本発明の主な特徴及び実施態様を示せば、
以下のとおりである。

【００５４】１．活性化合物／燐脂質比が１：２０ない
し１：１００の間にあり、リポソーム平均径が４０ｎｍ
ないし２００ｎｍの間にある燐脂質膜（phospholipid m
embrane）を有するリポソームを基礎とする、有機溶媒
を含まず且つ非経口的に投与可能であり、そして復元
（reconstitution）後に４.５ないし６.５の間のｐＨで
あることを特徴とする安定な薬学的調製物。

【００５５】２．該リポソーム膜が２０〜６０重量部の
燐脂質を含有し、且つ１部の活性化合物を含有する第１
項の薬学的調製物。

【００５６】３．復元後に２７０〜３７０ｍＯｓｍｏｌ
の浸透圧を有する第１項の薬学的調製物。

【００５７】４．活性化合物として下記式（Ｉ）

【００５８】

【化３】

【００５９】式中、Ｙは基ＮＯ₂、ＣＮ又は−ＣＯＯＲ₁
を表わし、ここでＲ₁は場合によりＣ₁−Ｃ₃−アルコキ
シで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを表わ
し、Ｚは基ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル（３−７Ｃ原
子）又は−ＣＯＯＲ₂を表わし、ここでＲ₂は場合により
Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ又はベンジルで置換されていて
もよいＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルを表わし、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄−
アルキル、シアノ又はヒドロキシアルキル（１−４Ｃ原
子）を表わし、Ｘは群ニトロ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ベンゾイル及び＝Ｎ−
Ｏ−Ｎ＝からなる２,３−環構成員、２−シクロアルキ
ルメチルチオ、２−（４−メチルベンゾイルオキシ）又
はトリフルオロメチルから選ばれる同一もしくは相異な
る１又は２個の置換基を表わす、で示されるジヒドロピ
リジンを含有する第１項の薬学的調製物。

【００６０】５．１重量部の活性化合物及び２０〜６０
重量部の燐脂質を、抗酸化剤、寒冷保護剤（cryoprotec
tor）、及びｐＨ安定化剤と一緒に、窒素を予め通した
水中で、５〜７.５のｐＨで、約１０℃〜８０℃の温度
で、高速撹拌機を用いて十分な時間予備分散する（pred
isperse）ことを特徴とする非経口投与可能な第１項の
薬学的調製物の製造方法。

【００６１】６．寒冷保護剤と燐脂質とを１：１〜４：
１の割合で用いることを特徴とする第５項の方法。

【００６２】７．用いられる寒冷保護剤がグルコースで
あることを特徴とする第５項の方法。

【００６３】８．予備分散後、該リポソームを２０〜８
０℃の温度及び４００〜１０００バールの圧力で高圧ジ
エツトホモジナイザー（jet homogenizer）中で４０〜
２００ｎｍの平均径まで均質化（homogenize）し、得ら
れる分散液を任意に（optionally）−５０℃〜−７０℃
で急速冷凍することを特徴とする第５項の方法。

【００６４】９．均質化後、０.２μｍフイルターを通
して該分散液を無菌化することを特徴とする第８項の方
法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・ゼルノ ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユグ ラートバツハ・オツフエンバツハシユトラ ーセ12 (72)発明者 ローラント・ルツプ ドイツ連邦共和国デー5653ライヒリンゲ ン・ゾリンガーシユトラーセ18 (72)発明者 ベルント・クリンクジーク ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユグ ラートバツハ１・オーベルフオルバツハ10 (72)発明者 カール−ハンス・デー ドイツ連邦共和国デー5000ケルン80・ボル フスカウル５ (72)発明者 ホルスト−デイーター・フリーデル ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン・カール−ルンプフ−シユトラーセ９ (72)発明者 マチアス・ヘルボト ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン・ハインリヒ−リユプケ−シユトラー セ82

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性化合物／燐脂質比が１：２０ないし
   １：１００の間にあり、リポソーム平均径が４０ｎｍな
   いし２００ｎｍの間にある燐脂質膜を有するリポソーム
   を基礎とする、有機溶媒を含まず且つ非経口的に投与可
   能であり、そして復元後のｐＨが４.５ないし６.５の間
   であることを特徴とする安定な薬学的調製物。
2. 【請求項２】 活性化合物として下記式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｙは基ＮＯ₂、ＣＮ又は−ＣＯＯＲ₁を表わし、こ
   こでＲ₁は場合によりＣ₁−Ｃ₃−アルコキシで置換され
   ていてもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｚは基ＣＯ
   −ＮＨ−シクロアルキル（３−７Ｃ原子）又は−ＣＯＯ
   Ｒ₂を表わし、ここでＲ₂は場合によりＣ₁−Ｃ₃−アルコ
   キシ、トリフルオロメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
   アミノ又はベンジルで置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀
   −アルキルを表わし、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄−アルキル、シア
   ノ又はヒドロキシアルキル（１−４Ｃ原子）を表わし、
   Ｘは群ニトロ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−
   Ｃ₄−アルコキシ、ベンゾイル及び＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝から
   なる２,３−環構成員、２−シクロアルキルメチルチ
   オ、２−（４−メチルベンゾイルオキシ）又はトリフル
   オロメチルから選ばれる同一もしくは相異なる１又は２
   個の置換基を表わす、で示されるジヒドロピリジンを含
   有する請求項１の薬学的調製物。