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JPH0597802A - インドール誘導体、その調製方法及びそれを含む医薬生成物 - Google Patents

インドール誘導体、その調製方法及びそれを含む医薬生成物

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Publication number
JPH0597802A
JPH0597802A JP4067252A JP6725292A JPH0597802A JP H0597802 A JPH0597802 A JP H0597802A JP 4067252 A JP4067252 A JP 4067252A JP 6725292 A JP6725292 A JP 6725292A JP H0597802 A JPH0597802 A JP H0597802A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
urea
indolyl
diisopropylphenyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4067252A
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Festal
フエスタ デイデイエール
Denis Descours
デスクール デニス
Robert Bellemin
ベルマン ロベール
Jacques Decerprit
ドウスルプリ ジヤツク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
LIPHA SAS
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIPHA SAS, LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique filed Critical LIPHA SAS
Publication of JPH0597802A publication Critical patent/JPH0597802A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 高脂血症及びアテローム硬化症の処理のため
の新規インドール誘導体に関する。 【構成】 下記一般式１： 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 はＨ、アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、（ジ）アルキルアミノアルキル、ベンジ
ル、ピリジルメチル又はフェニル；Ｒ3 及びＲ4 はＨ、
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ＣＦ
3 、ＮＯ2 、（ジ）アルキルアミノ、ベンジル又はフェ
ニル；Ｒ5 はＨ、アルキル、シクロアルキル、（置換）
ベンジル；Ｒ6 はアルキル、フェニル又は複素環式基を
表わし；そしてＺは式−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）
−（ここでｎ＝０〜２、Ｒ7 及びＲ8 はＨ、アルキル等
を表わし、適切な場合一緒にポリメチレン又はオキサ
ー、チアー又はアザポリメチレン鎖を形成する）で表わ
される２価基を表わす〕で表わされるインドール誘導体
に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規インドール誘導体、それら
の化合物の調製方法、特に高脂血症及びアテローム硬化
症の処理への治療剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】血管における脂質付着物、特にコレステロ
ール付着物は、アテロームプラークの形成源であること
が知られており、これは多くの心血管病の原因であり；
より詳しくは、アテロームは、血管壁における脂質、特
にコレステロールエステルの過剰蓄積により特徴づけら
れるアテローム硬化症の形であり；酵素アシル補酵素
Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡ
Ｔ）がコレステロールのエステル化を担当し、そして相
互関係がこの酵素の活性の上昇と血管壁におけるコレス
テロールエステルの蓄積との間に示されることが最近見
出されており；食用コレステロールは遊離形で吸収さ
れ、そして次に小腸のＡＣＡＴによりエステル化され、
そしてＶＬＤＬ及び／又は乳び脂粒の形で血液循環中に
開放されることも知られている。
【０００３】ＡＣＡＴを阻害し、そして食用及び胆汁コ
レステロールの小腸吸収を妨げ、そして血管壁の壁にお
けるコレステロールエステルの付着を妨げることができ
る生成物を開発することに努力がなされて来た。
【０００４】ＡＣＡＴインヒビターのためのこの研究
は、新規種類のインドール誘導体の調製、及びこれらの
生成物が種々の動物種に対する高い抗高脂血性効果と組
合して血管ＡＣＡＴに対する可能性ある阻害活性を意外
にも示すことの発見を導びいた。本発明の化合物のこれ
らの性質は、特に高脂血症及びアテローム硬化症の処置
のために特に有用である。
【０００５】本発明は、特に下記一般式１：
【化１４】 〔式中、インドール環システムの１−，２−又は３−位
置に位置するＲ1 及びＲ 2 は独立して、水素原子、１〜
１２個の炭素原子を有する線状アルキル基又は３〜５個
の炭素原子を有する枝分れアルキル基、又はアルケニ
ル、シクロアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル又は
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基を表わし、又は置
換基Ｒ1 又はＲ2 の１つは、インドール環システムの窒
素原子が基Ｒ 1 ，Ｒ2 又は−Ｚ−ＣＨ2 −Ｎ（Ｒ5 ）Ｃ
ＯＮＨＲ6 のいづれかにより置換されない場合、それは
水素原子により置換される理解に基づいて、２−ピリジ
ル（又は３−又は４−ピリジル）メチル基及び他の水素
原子を表わし；インドール環システムの４−，５−，６
−又は７−位置に位置するＲ3 及びＲ 4 は独立して、水
素又はハロゲン原子又はアルキル、アルコキシ又はアル
キルチオ基を表わし、又は置換基Ｒ3 又はＲ4 の１つ
は、水素原子及び他の置換基トリフルオロメチル、ニト
ロ、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ
基を表わし；又は置換基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 又はＲ4のう
ち３種が上記の通りであり、そして４番目が下記一般式
２：
【化１５】 （式中、ｍは０，１又は２の値を取り、そして置換基Ｒ
a 及びＲb は独立して、水素又はハロゲン原子又はアル
キル、アルコキシ又はアルキルチオ基を表わす）で表わ
される基を表わし；Ｒ5 は、水素原子、１〜１２個の炭
素原子を有する線状アルキル基又は３〜５個の炭素原子
を有する枝分れアルキル基、シクロアルキル基又は一般
式２（式中、ｍは１を有し、そしてＲa 及びＲb は上記
の通りである）で表わされる基を表わし；Ｒ6 はアルキ
ル基又は下記一般式３：
【化１６】 （式中、Ｒc ，Ｒd 及びＲe は独立して、水素又はハロ
ゲン原子、又はアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ
基を表わし、又は置換基Ｒc ，Ｒd 及びＲe のうち２種
は、上記の通りであり、そして３番目がトリフルオロメ
チル基を表わす）で表わされる基を表わし；Ｒ6 はま
た、１−又は２−ナフチル基、又は１又は２個のヘテロ
原子を含み、場合によっては、ベンゼン環により融合さ
れ、そして適切な場合、１〜３個のハロゲン原子、アル
キル基又はアルコキシ基により置換された５−又は６−
員の複素環式基を表わし；インドール環システムの１
−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−位置に結合
され得るＺは、式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−又は
−（ＣＨ2 ）n Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −（ここ
でｎ及びｐは、それらの合計（ｎ＋ｐ）が２以上でない
条件に基づいて、０，１及び２の値を取ることができる
２種の整数を表わす）で表わされる２価の基を表わし；
Ｒ7 及びＲ8 は独立して、水素原子、１〜１２個の炭素
原子を有する線状アルキル基又は３〜５個の炭素原子を
有する枝分れアルキル基、アルケニル、シクロアルキ
ル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、
Ｎ−アルキルアミノアルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノアルキル基又は式２（式中、ｍは０又は１の値を取
り、そしてＲa 及びＲb は上記の通りである）で表わさ
れる基を表わし；Ｒ7 及びＲ8 はまた一緒になって、ポ
リメチレン鎖−（ＣＨ2 ）q −（式中、ｑは３〜８の値
を取り、そして適切には、ｑが５以下でない場合、二重
結合を含むことができる）を形成することができ；Ｒ7
及びＲ8 はまた一緒になって、基：−ＣＨ2 −Ｏ−（Ｃ
Ｈ2 ）2 −，−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）2 −，−
ＣＨ2 −Ｓ−（ＣＨ2 ）2 −，−（ＣＨ2 ）2 −Ｓ−
（ＣＨ2 ）2 −，−ＣＨ2 −Ｎ（Ｒ9 ）−（ＣＨ2 ）2
−、又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｎ（Ｒ9 ）−（ＣＨ2 ）2 −
を形成することができ；Ｒ5 ，Ｒ7 及びＲ8 はまた、そ
れらがシクロアルキル基を表わす場合、二重結合を含む
ことができ；そしてＲ9 はアルキル基を表わす〕で表わ
される化合物に関する。
【０００６】本発明の好ましい形によれば、後者の対象
は、式１の化合物であり、ここでＲ 1 及びＲ2 は水素原
子又はアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル又は、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基を表わし、Ｒ3 及
びＲ4 は水素又はハロゲン原子又はアルキル又はアルコ
キシ基を表わし、Ｒ5 は水素原子、線状アルキル基又は
式２（ここでｍ＝１）の基を表わし、そしてＲ6 は式３
の基を表わす。
【０００７】用語“アルキル”とは、特にことわらない
限り、飽和され、線状又は枝分れされ、水素原子の排除
によりその対応するアルカンに由来し、そしてより特定
には、１〜５個の炭素原子を含んで成る炭化水素配置、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
イソプロピル、tert−ブチル又は、２，２−ジメチルプ
ロピルを意味する。
【０００８】用語“アルケニル”とは、より特定には、
３〜６個の炭素原子を含んで成り、そして二重結合、た
とえばアリル、３−ブテニル又は２−メチル−２−プロ
ペニルを含む線状又は枝分れ炭化水素基を意味する。
【０００９】用語“ハロゲン”とは、臭素、塩素又は、
弗素を意味する。“アルコキシ”又は“アルキルチオ”
とは、酸素又は硫黄原子を通して親分子に結合される上
記で定義されたようなアルキル配置、たとえばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、tert−ブチルオキシ、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ又はイソプロピルチオを意味す
る。
【００１０】用語“Ｎ−アルキルアミノ”及び“Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアミノ”とは、それぞれ水素原子及びアル
キル基により置換され、そして２つのアルキル基により
より置換された窒素原子、及び親分子との結合を形成す
る遊離原子価をそれぞれ意味する。
【００１１】用語“Ｎ−アルキルアミノアルキル”又は
“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル”とは、それぞれ
上記で定義され、そしてＮ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノ基によりオメガ位置で置換されるア
ルキル基を意味する。
【００１２】用語“シクロアルキル”とは、水素原子の
排除により、シクランに由来する飽和環状炭化水素配
置、たとえばシクロプロパン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタン、又はシクロオクタンを意味
する。
【００１３】“１又は２個のヘテロ原子を含む５−又は
６−員の複素環式基”とは、水素原子の排除により、５
−又は６−員環に由来し、そして酸素、硫黄、又は窒素
から選択された１又は複数のヘテロ元素を含む基、たと
えばチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾー
ル、イミダゾール、ピリミジン又はピラジン環、特に２
−又は３−チオエチル又は−フリル、１−ピロリル、２
−，４−又は５−オキソゾリル、−チアゾリル又は−イ
ミダゾリル、３−，４−又は５−イソキサゾリル又は−
イソチアゾリル、２−，３−又は４−ピリジル、２−ピ
リミジニル又は２−又は３−ピラジニル基を意味し；
“ベンゼン環により任意に融合された”とは、水素原子
の排除により、ベンゼンと前記複素環式化合物との融合
に起因する二環式システムに由来する基、たとえばベン
ゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンズイミ
ダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン又は
キナゾリン環システム、特にベンゾ〔ｂ〕チエン−５−
イル又は−６−イル又はベンゾ〔ｂ〕フラン−５−イル
又は−６−イル、２−，３−，５−又は６−インドリ
ル、２−，５−又は６−ベンズイミダゾリル、２−，３
−，４−，５−，６−又は７−キノリル、１−，３−，
４−，６−又は７−イソキノリル、２−，３−，６−又
は７−キノキサリニル又は２−，４−，６−又は７−キ
ナゾリニル基を意味する。
【００１４】式１の化合物は、特に置換基Ｒ7 及びＲ8
が異なる場合、本発明の一部をまた形成するジアステレ
オマー、鏡像異性体及びラセミ体を生成する１又は複数
の不斉中心を含むことができる。
【００１５】ラセミ体の分割により又は光学的活性の化
合物から開始する合成により式１の化合物の光学的活性
形を単離し又は合成すること、及び下記実験に従って単
離される異性体の生物学的性質を決定することは、当業
者の通常の能力内である。
【００１６】立体異性体の混合物は、最っとも適切な段
階で標準の方法により分離され得；標準の方法とは、当
業者に良く知られた集合的方法、たとえば結晶化法、ク
ロマトグラフィー法又は光学的活性化合物と組合しての
形成法を意味する。式１の化合物は、本発明の一部をま
た形成する１又は複数の互変異性形で存在することがで
きる。
【００１７】本発明の特定の化合物として、次の化合物
（その構造式は本記載の最後に与えられている）が、例
により言及され得る。 化合物番号１：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ2 −〔１−（メチル−３−インドリル）シクロ
ペンチルメチル〕ウレア；化合物番号２：Ｎ1 −〔１−
（１−インドリル）シクロペンチルメチル〕−Ｎ2 −
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア；化合物番
号３：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ
2 −｛３−〔１−（１−メチル−３−インドリル）シク
ロペンチル〕プロピル｝ウレア；化合物番号４：Ｎ1 −
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −｛２−
〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチ
ル〕エチル｝ウレア；化合物番号５：Ｎ1 −ベンジル−
Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ1 −
〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチル
メチル〕ウレア；化合物番号６：Ｎ2 −〔１−（１−メ
チル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕−Ｎ1
−フェニルウレア；化合物番号７：Ｎ1 −〔２−（３−
インドリル）エチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）ウレア；化合物番号８：Ｎ1 −（２，４−
ジフルオロフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３
−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア；化合物
番号９：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ2 −〔３−メチル−２−（１−メチル−３−インドリ
ル）ブチル〕ウレア；化合物番号１０：Ｎ1 −tert−ブ
チル−Ｎ 2 −〔１−（１−メチル−３−インドリル）シ
クロペンチルメチル〕ウレア；化合物番号１１：Ｎ1 −
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−
（１−メチル−３−インドリル）プロピル〕ウレア；化
合物番号１２：Ｎ1 −〔１−（１−ベンジル−３−イン
ドリル）シクロペンチル−メチル〕−Ｎ2 −（２，６−
ジイソプロピルフェニル）ウレア；化合物番号１３：Ｎ
1 −〔１−（１−エチル−３−インドリル）シクロペン
チル−メチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）ウレア；化合物番号１４：Ｎ1 −（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３
−インドリル）ブチル〕ウレア；化合物番号１５：Ｎ1
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−
（１，５−ジメチル−３−インドリル）シクロペンチル
メチル〕ウレア；化合物番号１６：Ｎ1 −（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−
３−インドリル）シクロヘキシルメチル〕ウレア；化合
物番号１７：Ｎ1 −〔２−エチル−２−（１−メチル−
３−インドリル）−２−ブチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）ウレア；化合物番号１８：Ｎ1
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−
メチル−２−（１−メチル−３−インドリル）プロピ
ル〕ウレア；化合物番号１９：Ｎ1 −〔１−（１−イソ
プロピル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕−
Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア；化
合物番号２０：Ｎ1 −〔１−（１−アリル−３−インド
リル）シクロペンチル−メチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）ウレア；化合物番号２１：Ｎ2
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−
（１−メチル−３−インドリル）−２−フェニルエチ
ル〕ウレア；化合物番号２２：Ｎ1 −〔２−アリル−２
−（１−メチル−３−インドリル）−４−ペンチル〕−
Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア；化
合物番号２３：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ2 −〔１−（１−フェニル−３−インドリル）
シクロペンチルメチル〕ウレア；化合物番号２４：Ｎ1
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−
（１−メチル−３−インドリル）シクロブチルメチル〕
ウレア；化合物番号２５：Ｎ1 −〔２−ブチル−２−
（１−メチル−３−インドリル）ヘキシル〕−Ｎ2 −
（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア；化合物番
号２６：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−インドリル）−４−ペ
ンテニル〕ウレア；化合物番号２７：Ｎ1 −〔１−（１
−ヘプチル−３−インドリル）シクロペンチル−メチ
ル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレ
ア；化合物番号２８：Ｎ1 −〔１−（１−ブチル−３−
インドリル）シクロペンチル−メチル〕−Ｎ2 −（２，
６−ジイソプロピルフェニル）ウレア；化合物番号２
９：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2
−〔２−（１−メチル−３−インドリル）ヘキシル〕ウ
レア；化合物番号３０：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−インド
リル）ノニル〕ウレア；化合物番号３１：Ｎ1 −（２，
６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔４，４−ジメ
チル−２−（１−メチル−３−インドリル）ペンチル〕
ウレア；化合物番号３２：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−イン
ドリル）−３−フェニルプロピル〕ウレア；化合物番号
３３：Ｎ1 −（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ2 −
〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチル
メチル〕ウレア；化合物番号３４：Ｎ1−（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−
３−インドリル）シクロヘプチルメチル〕ウレア；化合
物番号３５：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３−インドリル）テ
トラヒドロ−４−ピラニルメチル〕ウレア；化合物番号
３６：Ｎ1 −（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ2 −
〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチル
メチル〕ウレア；化合物番号３７：Ｎ 1 −（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）−Ｎ2 −｛１−〔１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−３−インドリル〕シクロペンチ
ルメチル｝ウレア；化合物番号３８：Ｎ1 −｛１−〔１
−（４−フルオロベンジル）−３−インドリル〕−シク
ロペンチルメチル｝−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピル
フェニル）ウレア；化合物番号３９：Ｎ1 −（２，４，
６−トリメトキシフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチ
ル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア；
化合物番号４０：Ｎ1 −（４，６−ジメトキシ−５−ピ
リミジニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３−インド
リル）シクロペンチルメチル〕ウレア；化合物番号４
１：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2
−〔１−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリ
ル）シクロペンチルメチル〕ウレア；化合物番号４２：
Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −
〔４−ジメチルアミノ−２−（１−メチル−３−インド
リル）ブチル〕ウレア；化合物番号４３：Ｎ1 −（２，
６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔５−メチル−
２−（１−メチル−３−インドリル）−４−ヘキセニ
ル〕ウレア；化合物番号４４：Ｎ1 −（２，６−ジイソ
プロポキシフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３
−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア；化合物
番号４５：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−Ｎ2 −｛１−〔１−（３−ピリジルメチル）−３−イ
ンドリル〕シクロペンチルメチル｝ウレア；化合物番号
４６：Ｎ1 −ベンジル−Ｎ1 −〔１−（１−メチル−３
−インドリル）シクロペンチルメチル〕−Ｎ2 −（２，
６−ジメチルフェニル）ウレア；化合物番号４７：Ｎ1
−ベンジル−Ｎ2 −（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ
1 −〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペン
チルメチル〕ウレア；化合物番号４８：Ｎ1 −ベンジル
−Ｎ2 −（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ1 −〔１
−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチルメチ
ル〕ウレア；化合物番号４９：Ｎ2 −（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）−Ｎ1 −メチル−Ｎ1 −〔１−（１
−メチル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウ
レア；化合物番号５０：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１，２−ジメチル−３−
インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア；化合物番
号５１：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−
Ｎ2 −〔１−（１−メチル−２−フェニル−３−インド
リル）シクロペンチルメチル〕ウレア；化合物番号５
２：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2
−〔１−（１，３−ジメチル−２−インドリル）シクロ
ペンチルメチル〕ウレア；化合物番号５３：（−）−Ｎ
1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２
−（１−メチル−３−インドリル）ヘキシル〕ウレア；
化合物番号５４：（＋）−Ｎ1 −（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−イン
ドリル）ヘキシル〕ウレア。
【００１８】本発明はまた、式１の化合物の調製方法に
も関し、ここで下記スケム１に示されるように、下記
ａ），ｂ）及びｃ）を少なくとも伴う： ａ）一般式６〔式中、Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は
すでに定義された意味を有し、そしてＺはまた基−Ｃ
（Ｒ7 Ｒ8 ）−ＣＨ＝ＣＨ−も表わすことができる〕で
表わされるニトリルの還元； ｂ）式Ｒ5 −Ｘ〔式中、Ｘは臭素、塩素又はヨウ素原子
を示し、そしてＲ5 は前記の通りである〕で表わされる
ハロゲン化された化合物、又はそれぞれ式Ｒ10−ＣＯＣ
ｌ又は（Ｒ10−ＣＯ）2Ｏ〔式中、Ｒ10は、任意に二重
結合を含むアルキル基又は上記で定義された式２（式
中、ｍは０に等しく、そしてＲa 及びＲb は上記の通り
である）で表わされる基を表わす〕で表わされるアルデ
ヒド、又は酸塩化物又は無水物と一般式５〔式中、Ｚ，
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 はすでに定義された通りであ
る〕で表わされるアミンとの反応、続くその得られたイ
ミン又はアミドの還元； ｃ）ホスゲン及び式Ｒ6 ＮＨ2 （Ｒ6 は上記の通りであ
る）の適切なアミン、又は式Ｒ6 ＮＣＯ（Ｒ6 は上記の
通りである）のイソシアネート、又は一般式Ｃｌ3 Ｃ−
ＣＯ−ＮＨＲ6 （Ｒ6 は上記の通りである）のトリクロ
ロアセトアミドと一般式４〔式中、Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ
3 ，Ｒ4 及びＲ5 はすでに定義された通りである〕で表
わされるアミンとの反応。
【００１９】
【化１７】
【００２０】ａ）の還元は、触媒水素化又は化学還元
（特に、還元されるべき中間体化合物６が還元を所望し
ない１又は複数の水素化感受性基を含む場合）から成
り；触媒水素化は大気圧又は１８０バールまでの範囲の
圧力下で、金属触媒、たとえば木炭上に分散されたパラ
ジウム又はＲａｎｅｙニッケル及び一般的にペレット形
での水酸化ナトリウム、アンモニア又は第三脂肪族アミ
ン、たとえばトリエチルアミンである塩基の存在下で、
溶媒、好ましくはヒドロザンと相溶性である極性溶媒、
たとえばテトラヒドロフラン又はアルコール、たとえば
メタノール、エタノール又はイソプロパノール中におい
て行なわれ；化学還元は、還元剤として水素化リチウム
アルミニウムを用いて（但し、ニトリル官能基を還元す
るための他の物質もまた適切である）、この還元剤と共
に通常使用される溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又
はジエチルエーテル中において、室温〜使用される溶媒
の還流温度の温度で、但し好ましくは、使用される溶媒
の還流温度で行なわれる。
【００２１】ｂ）のアルキル化は、塩基性物質、好まし
くは第三アミン、たとえばトリエチルアミンの存在下
で、適切な溶媒、好ましくは極性溶媒、たとえばテトラ
ヒドロフラン中において、及び一般的に使用される溶媒
の還流温度で行なわれ；アルキル化に代わるようなアミ
ン５によるアルデヒドのｂ）における縮合は、反応体に
対して不活性であり、そして水と不混和性である溶媒又
は溶媒混合物下で行なわれ；特に、芳香族炭化水素、特
にアルキルベンゼン、たとえばトルエン又はキシレンが
溶媒として使用され得；適切な場合、イミンの形成を促
進するために、脱水剤、たとえばパラ−トルエンスルホ
ン酸を添加することもまた可能であり；使用される溶媒
の還流温度で行なわれることが好ましく；それによって
得られるイミンは、硼水素化ナトリウムによりアミン４
に直接的に還元され；この還元は適切な溶媒、たとえば
テトラヒドロフラン又はアルコール、たとえばメタノー
ル又はエタノール中において及び室温〜使用される溶媒
の還流温度の温度で行なわれ；化合物４の合成のための
もう１つの方法としてのｂ）のアシル化は、塩基性物
質、好ましくは第三脂肪族アミン、たとえばトリエチル
アミンの存在下で、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ン又は芳香族炭化水素、たとえばベンゼン又はアルキル
ベンゼン、たとえばトルエン又はキシレン、又はハロゲ
ン化された溶媒、たとえばクロロホルム又は塩化メチレ
ン中において及び好ましくは使用される溶媒の沸点で行
なわれ；次にそれによって得られたアミドは、ジエチル
エーテル又はテトラヒドロフラン中において、使用され
る溶媒の沸点で水素化リチウムアルミニウムにより還元
される。
【００２２】ｃ）のイソシアネートの縮合は好ましく
は、アルカン、たとえばペンタン又はヘキサン、又はエ
ーテル、たとえばジイソプロピルエーテル又はジエチル
エーテル、又は他方、低い溶解性のアミンの場合、酢酸
エチル下で及び反応を得るために適切な温度、一般的に
は室温で行なわれ；本発明の化合物の調製のための他の
方法として、ｃ）のホスゲンとの反応は、芳香族炭化水
素、たとえばトルエン下で、塩基性物質、たとえばトリ
エチルアミンの存在下で及び室温に近い温度で行なわ
れ；中間体塩化カルバモイルの形成が完結した場合、そ
れは室温〜使用される溶媒の沸点の間の温度で所望する
アミンと反応せしめられ；一般式Ｃｌ3 Ｃ−ＣＯ−ＮＨ
−Ｒ6 のトリクロロアセトアミドが使用されるｃ）のア
ミノカルボニル化は、非プロトン性極性溶媒、たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、テトラメチルウレ
ア、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホロト
リアミド下で、塩基性物質、たとえばアルキル金属カー
ボネート又はアルカリ土類金属カーボネート、たとえば
炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下で及び室温〜１１
０℃の間で温度及び１１０℃の領域の温度で加熱するこ
とによって行なわれる。
【００２３】本発明はまた、新規である一般式４，５及
び６に対応する中間体化合物及びそれらの合成方法にも
関する。 一般式６〔式中、Ｚは一般式−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7
Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −（式中、ｎ＝ｐ＝０であり、そ
してＲ7 及びＲ8 はすでに定義された通りである）で表
わされる二価基を表わす〕で表わされる中間体ニトリル
は、下記スケム２に従って調製され得、これによれば、
一般式７（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は上記の通
りである）で表わされる適切なＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチルインドールが、溶媒、好ましくは極性溶媒、たと
えばアセトニトリル、アセトン又は酢酸エチル中におい
て、使用される溶媒の還流温度でヨウ化メチル又は硫酸
ジメチルによりアルキル化され、そして次に、それによ
って得られたインドリルメチルトリメチルアンモニウム
ヨージドが、極性溶媒又はその混合物、たとえばエタノ
ール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はエタノール
／水又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物にお
いてシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムにより処
理され、又は他方、一般式８〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3
及びＲ4 はすでに定義された通りである〕で表わされる
インドール化合物のＮ−アルキル化は、塩基性物質、た
とえば、水素化ナトリウム又はアルキル金属アルコラー
ト、たとえばカリウムtert−ブチレートの存在下で、極
性溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキシド中において、又は水酸化ナトリウム
及び相転移触媒の存在下で、クロロアセトニトリルによ
り行なわれ；それによって得られたニトリルは、適切な
場合、一般式Ｒ7 −Ｘ又はＲ8 −Ｘ（ここでＲ7 及びＲ
8 は上記の通りであり、又は適切な場合、二重結合を含
む）で表わされるハリド又は一般式Ｘ−（ＣＨ2 ）q −
Ｘ（ここでｑは上記の通りである）で表わされるジハリ
ドにより、塩基性物質、たとえば水素化ナトリウム又は
アルカリ金属アミド又はアルカリ土類金属アミド、たと
えばナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミ
ドの存在下で、適切な溶媒又はその混合物、たとえばベ
ンゼン又はトルエン又はジエチルエーテル中において及
び好ましくは２０〜８０℃の間の又は−５０℃〜室温
（リチウムジイソプロピルアミドが使用される物質であ
る場合）の間の温度でモノ−又はジアルキル化され得
る。
【００２４】
【化１８】
【００２５】上記で定義された一般式７のＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチルインドールは、次のスケム３に従って
調製される。
【化１９】
【００２６】これによれば、一般式９〔式中、Ｚ，
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 はすでに定義された通りであ
る〕で表わされる酸は、ハロゲン化剤、たとえば三塩化
リン又は五塩化リン又は塩化チオニルにより、不活性溶
媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばベンゼン又はト
ルエン、又はハロゲン化された溶媒、たとえば塩化メチ
レン又はクロロホルム中において及び一般的に使用され
る溶媒の還元温度である、進行する反応のための最っと
も適切な温度で及びＮ，Ｎ−ジメチルアミンにより連続
的にそれを処理することによってＮ，Ｎ−ジメチルカル
ボキサミドに転換され；それによって形成された一般式
１０のＮ，Ｎ−ジメチルインドールカルボキサミドは、
適切な溶媒、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフラン下で及び使用される溶媒の還流温度で、カルボ
キサミド官能価を還元するための物質、好ましくは水素
化リチウムアルミニウムにより還元される。
【００２７】一般式７〔式中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル基はインドール環の３位置に存在する）で表わさ
れるＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインドールはまた、
H.Kuhn and O.Stein,Chem.Ber.,1937,70,567及びE.Walt
onなど.,J.Med.Chem.,1965,8,204により記載されるMann
ich 条件下でその対応するノルインドールを処理するこ
とによっても調製され得る。
【００２８】一般式６〔式中、Ｚは式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ここでＲ7 及びＲ 8 は上記で定義され
た通りである）で表わされる二価基を表わす〕で表わさ
れる中間体ニトリルは、下記スケム４に従って調製され
得る。
【００２９】
【化２０】
【００３０】これによれば、一般式１１〔式中、Ｒ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は上記の通りである〕で表わされる
ホルミルプロペニルインドールは、テトラヒドロフラン
下でシアン化リチウム又はリチウムジイソプロピルアミ
ドの存在下でジエチルホスホロシアニデートにより反応
せしめられ、ニトリル１３を付与するために次にヨウ化
サマリウムにより処理されるシアノホスフェート１２が
付与され；前記反応は室温〜使用される溶媒の還流温度
の間の温度で行なわれる。次にニトリル１３が、上記条
件下でアルキル化され、ニトリル６が付与される。
【００３１】一般式１１のアルデヒドは、G.F.Smith,J.
Chem.Soc.,1954、3842により記載される条件下でジメチ
ルアミノアクロレインを用いてその対応するノルインド
ールに対するVilsmeier 反応により調製され得る。
【００３２】一般式６〔式中、Ｚは式−（ＣＨ2 ）n −
Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −（ここでＲ7 及びＲ8
は上記の通りであり、そしてｎ＝０及びｐ＝１である）
で表わされる二価基を表わす〕で表わされる中間体ニト
リルは、次のスケム５に従って調製される。
【００３３】
【化２１】
【００３４】これによれば、一般式６〔式中、Ｚは−
（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −であ
り、ｎ＝ｐ＝０であり、そしてＲ7 及びＲ8 は上記の通
りである〕で表わされるニトリルが、溶媒としてジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン又は塩化メチレン又
はトルエンを用いて、室温〜使用される溶媒の沸点の間
の温度で水素化ジイソブチルアルミニウムによりその対
応するアルデヒドに還元され、次にそのアルデヒドは、
極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はアルコー
ル、たとえばメタノール、エタノール又はイソプロパノ
ール下で及び好ましくは使用される溶媒の沸点の温度で
硼水素化ナトリウムにより一般式１５のインドールエタ
ールに還元され；それによって調製された一般式１５の
インドールエタノールが、ベンゼン、又は塩素化された
溶媒、たとえばクロロホルム又は塩化メチレン下で及び
使用される溶媒の還流温度で塩化チオニル又はいづれか
他の類似するハロゲン化剤によりハロゲン化され；それ
によって得られた一般式１６のクロロ誘導体が極性溶媒
又はその混合物、たとえばエタノール、テトラヒドロフ
ラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はエタノール
／水又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の混合物下
で及び室温〜８０℃の間の温度、一般的には室温よりも
８０℃に近い温度でシアン化ナトリウム又はシアン化カ
リウムにより処理される。
【００３５】他方、スケム５によれば、一般式６〔式
中、Ｚは−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ 8 ）−（ＣＨ2 ）
p −であり、ｎ＝０、ｐ＝１であり、そしてＲ7 及びＲ
8 は上記の通りである〕で表わされるニトリルの調製
は、極性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン下で２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド
と一般式１４のアルデヒドとを室温で反応せしめ、そし
て次に、それによって得られたスルホニルヒドラゾンを
シアン化カリウムにより、好ましくはアルコール、たと
えばメタノール下で及び使用される溶媒の還流温度で処
理することから成る。
【００３６】一般式６〔式中、Ｚは式−（ＣＨ2 ）n −
Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −（ここでＲ7 及びＲ8
は上記の通りであり、そしてｎ＝１及びｐ＝０である）
で表わされる二価基を表わす〕で表わされる中間体ニト
リルは、次のスケム６に従って調製される。
【００３７】
【化２２】
【００３８】これによれば、一般式１７のアルデヒド
が、上記スケム５における反応と同じ反応順序を用い及
び同じ作用条件に従って、一般式１９〔式中、Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ 3 及びＲ4 は上記の通りである〕で表わされるハ
リドに転換され；次に、一般式１９の塩化物が、好まし
くはリチウムジイソプロピルアミドである強塩基により
リチウム誘導体に転換されている一般式２０の適切なア
セトニトリルにより処理され；これらの２種の反応は、
適切な溶媒、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフラン下で、低温、通常、ニトリル２０のメタレーシ
ョンの場合、−７０℃〜室温までの温度で、及び一般的
には、リチウム誘導体とクロロ誘導体１９との縮合の場
合、使用される溶媒の還流温度で行なわれる。一般式１
７のアルデヒドは、次のスケム７に従って調製される。
【００３９】
【化２３】
【００４０】この方法によれば、一般式２１〔式中、Ｒ
1 ，Ｒ2，Ｒ3 及びＲ4 は上記の通りであり、そしてＲ
はアルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を示す〕
で表わされるアルキルインドールカルボキシレートが還
元され；この還元はエステル官能基を還元するための物
質、たとえば水素化リチウムアルミニウムにより、適切
な溶媒、たとえばエーテル又はテトラヒドロフラン下で
及び使用される溶媒の還流温度で行なわれ；それによっ
て得られたインドールメタノールは、J.Harley-Mason a
nd E.H.Pavri,J.Chem.Soc., 1963, 2565及びH.Pliening
er,M.Hobel and V.Liede,Chem.Ber., 1963,96,1618によ
り記載される条件下で二酸化マンガンにより酸化され
る。
【００４１】一般式１７〔式中、ホルミル基はインドー
ル環システムの３位置に存在する〕で表わされるアルデ
ヒドはまた、G.F.Smith,J.Chem.Soc.,1954, 3842により
記載される条件下でその対応するノルインドールに対す
るVilsmeier 反応により調製され得る。
【００４２】一般式６〔式中、Ｚは、式−Ｃ（Ｒ
7 Ｒ8 ）−ＣＨ＝ＣＨ−（ここでＲ7 及びＲ8 は上記の
通りである）で表わされる二価基を示す〕で表わされる
中間体ニトリルは、次のスケム８に従って調製される。
【００４３】
【化２４】
【００４４】これによれば、シアノメチレントリフェニ
ルホスホラン又はその対応するホスホネートが、溶媒、
たとえばアセトニトリル又は芳香族炭化水素、たとえば
ベンゼン又はトルエン下で及び室温〜使用される溶媒の
還流温度の間の温度で上記定義された一般式１４のイン
ドールアセトアルデヒドと反応せしめられる。
【００４５】式１の化合物は、アシル補酵素Ａ：コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害
する性質を有し、そして従って、低脂血性及び抗アンテ
ローム性作用を及ぼし；式１の化合物のいくつかはま
た、低血糖性性質を示す。
【００４６】本発明の化合物のこれらの性質は、低脂血
症、アンテローム硬化症及び糖尿病の処置又は防止のた
めへの医薬生成物としての使用を特に好都合にする。
【００４７】本発明の化合物の薬理学的性質は、次の試
験により示された： 試験Ａ：ウサギにおけるインビトロでの大動脈性ＡＣＡ
Ｔの阻害の測定：１．２５％のコレステロールにより富
化された食物をあらかじめ１５日間与えられた、２．２
〜２．５kgの体重の雄のNew Zealand ウサギを、頸部の
脱きゅうにより殺し；大動脈を除き、切開し、そして均
質化し、それの超遠心分離によりミクロソーム画分を調
製し；それらのミクロソームを、P.J.Gillies など.,Ex
p. and Mol.Pathal., 1986, 44, 329 〜339 により記載
される方法に従って、〔14Ｃ〕オレイル補酵素Ａの存在
下でインキュベートし；脂質をメタノール／クロロホル
ム混合物により前記インキュベート物から抽出し、そし
て〔14Ｃ〕オレイルコレステロールをＴＬＣにより分離
し；後者の化合物はＡＣＡＴ活性の測定を表わし、そし
てその結果は、ＡＣＡＴ活性を５０％阻害する化合物の
濃度を示す５０％阻害濃度（ＩＣ50）の形で表わされ
る。
【００４８】試験Ｂ：ゲッ歯動物における低コレステロ
ール血症の測定：２．５％のコレステロールにより富化
された食物を８日間、体重２００〜２２０ｇの雄のWist
arラットに与え；最後の２日目、それらは、殺害される
２４及び４時間前、試験生成物により経口処理される：
血液コレステロールレベルを自動酵素方法により血清の
アリコート画分に対して評価した。その結果は、血液コ
レステロールを２５％低める化合物の量を表わす、kg体
重当たりmgでの２５％有効量（ＥＤ25）の形で表わされ
る。
【００４９】試験Ｃ：ラットにおける腸吸収の阻害の測
定；２４時間断食された、２３０〜２５０ｇの体重の雄
のWistarラットを経口投与される試験生成物及びI.V.投
与されるTriton WR-1339により同時に処理し；１時間
後、それらを再び、〔 3Ｈ〕コレステロールにより経口
処理し；３時間後、エーテル麻酔下で、１mlの血液を動
物の眼窩腔の後ろから採取し；０．１mlの血清に対して
評価された血液放射能は、投与された〔 3Ｈ〕コレステ
ロールの吸収の測定を表わす。その結果は、コレステロ
ールの腸内吸収を５０％阻害する化合物の量を示す、kg
体重当たりmgでの５０％有効量（ＥＤ50）の形で示され
る。
【００５０】試験Ｄ：低血糖効果の測定：２６〜２８ｇ
の体重の雄のSwiss マウスを試験生成物により経口処理
する。１時間後、動物を放血により殺害し、そして血液
糖レベルを、グルコースオキシダーゼを用いる酵素的方
法により血漿のアリコート画分に対して測定する。
【００５１】化合物番号１に関しては、４６×１０-9モ
ル／ｌのＩＣ50が試験Ａで得られ、０．０９８mg／kgの
ＥＤ25が試験Ｂで得られ、０．１７６mg／kgのＥＤ50が
試験Ｃで得られ、６０mg／kgの投与量での２１％の血糖
レベルの有意な低下が試験Ｄで得られた。
【００５２】本発明の化合物の動物毒性をまた、特にラ
ット及びマウスに対して評価し、そして本発明の化合物
は、３，２００mg／kg以上の経口投与量で、致死が観察
されなかったので、特に十分に耐容性があることが示さ
れた。
【００５３】本発明の化合物のこれらの性質は、低脂血
症、アテローム硬化症及び糖尿病の処置のための医薬生
成物としての使用のために特にそれを好都合にする。
【００５４】本発明の医薬生成物は、それらが、薬理学
的に許容できるビークル及び適切な場合、医薬的観点か
ら許容できる、不活性又は生理学的活性であり得るいづ
れか他の生成物と一緒に、一般式１の少なくとも１種の
化合物の有効量を含むことにより特徴づけられる。
【００５５】これらの医薬生成物は、広範囲の種々の投
与形、たとえば固体形、たとえば錠剤、カプセル、たと
えばハードゼラチンカプセル、顆粒、粉末、坐剤及び同
様のもの、又は液体形、たとえばシロップ、エリキシル
剤又は注射用溶液で投与され得；これらの組成物におい
ては、活性成分は、たとえば１又は複数の不活性希釈
剤、たとえばラクトース又はスターチと共に混合され、
そしてそれらの化合物はさらに、希釈剤以外の物質、た
とえば滑剤、たとえばタルク又はステアリン酸マグネシ
ウムを含むことができ；経口投与のためにエリキシル
剤、シロップ又は水性懸濁液が所望される場合、必須活
性成分が種々の甘味剤及び／又は風味剤、所望により、
乳化剤及び／又は沈殿防止剤、並びに希釈剤、たとえば
水、エタノール、プロピレングリコール及び種々の類似
する混合物と共に組合され得る。
【００５６】本発明のこれらの医薬組成物は一般的に、
合計量の１０〜１００％及び好ましくは１０〜６０％の
活性成分の量を含むことができる単一投与製剤の形を取
る。
【００５７】本発明の化合物が低脂血性又は抗アテロー
ム硬化性物質として、又は糖尿病の処置に使用される場
合、採用される投与量及び投与の回数は、患者の性別及
び体重及び患者の症状の急性度、並びに予測される治療
効果の程度に依存する。一般的に、経口的には、それは
１日当たり１０〜５００mgの投与量で１又は複数回で好
ましくは投与され、これは、平均体重７０kgの成人のた
めには、１日当たり約０．１５〜７mg／kgの投与範囲に
相当する。次の例は、本発明のタイプの組成物を例示す
るものであって、制限するものではない。
【００５８】
【実施例】
例： 活性成分：化合物番号１ …５０mg ラクトース …６９mg リン酸二カルシウム …６９mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース…１０mg ステアリン酸マグネシウム …２mg
【００５９】本発明は下記の非制限例により例示され、
ここで、 ・すべての蒸発は、特にことわらない限り、減圧下で回
転蒸発器で行なわれ； ・温度は℃で示され； ・“室温”が言及される場合、これは１８〜２５℃の温
度を意味し； ・特にことわらない限り、反応の進行の程度は、薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされ； ・新規化合物は、適切な場合、それらの物理定数：m.p.
で示される融点又はb.p.で示される沸点、続いて適切な
場合、ミリバールで示される圧力により特徴づけられ； ・核磁気共鳴スペクトルは、特にことわらない限り、プ
ロトン共鳴スペクトルであり、そして国際標準としてテ
トラメチルシランの存在下で６０MHz で記録され；化学
シフトはppm で言及され；シグナルは次の略語により記
載される：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｐｓ＝
プソイド−シングレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレッ
ト、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クオテット、hept. ＝ヘプ
チュプレット、Ｍ＝マルチプレット； ・化合物の赤外線スペクトルは、固体化合物の場合、臭
化カリウムに分散されたサンプルを用いて、又は他方、
液体の場合、フィルムとして記録される。
【００６０】例１：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３−インドリ
ル）シクロペンチルメチル〕ウレア（化合物番号１、式
１：Ｒ1 ＝１−ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、
Ｒ6 ＝２，６−ジイソプロピルフェニル、Ｚ＝位置３で
の−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2）p −、
ｎ＝ｐ＝０、Ｒ7 −Ｒ8 ＝−（ＣＨ2 ）4 −）
【００６１】段階１：１−メチル−３−インドリルアセ
トニトリル（Ｃ11Ｈ10Ｎ2 −ＮＷ＝１７０．２１）。 ５０％水酸化ナトリウム水溶液２０cm3 を、３−インド
リルアセトニトリル７．８ｇ（０．０５モル）、ヨウ化
メチル１４．２ｇ（０．１モル）及びメタノール中、Tr
itonＢの溶液０．８３ｇの混合物に、反応混合物の温度
が３５℃を越えないような速度で（約１時間３０分）添
加し、そして次に、その反応混合物を室温で３０分間攪
拌し；その後、水１００cm3 を冷却しながら添加し、そ
してその混合物をジエチルエーテルにより抽出し、その
エーテル抽出物を水に洗浄し、中性にし、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥せしめ、そして次に濾過し、エーテルを蒸発
し、そして残渣を十分な量のペンタン中で結晶化し；得
られる固形物を取り出し、そして乾燥せしめる。 M.p.５９−６０℃、収率＝４．１ｇ＝４８％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ヘキサン／酢酸エチル、３：１）：
Ｒf ＝０．４３。 ＩＲ：νＣＮ＝２２４０／cm ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．７
０（ｓ，２Ｈ）；６．９−７．６（Ｍ，５Ｈ）。
【００６２】段階２：この反応は乾燥窒素雰囲気下で行
なわれる。段階１の化合物４．１ｇ（０．０２４モ
ル）、１，４−ジブロモブタン５．７ｇ（０．０２４モ
ル）及びジエチルエーテル６０cm3 から成る混合物を、
ジメチルスルホキシド３０cm3 中、その油を除くために
あらかじめ洗浄された油中６０％の濃度での水素化ナト
リウム２．１ｇ（０．０４８モル＋１０％）の懸濁液に
添加し；その添加の速度を、混合物の軽い還流を維持す
るように調節し、この後、加熱による還流下で４時間維
持し、水１５０cm3 をそれに添加し、そしてその混合物
をジエチルエーテルにより抽出し、そのエーテル抽出物
を水により洗浄し、中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥
せしめ、そして次に濾過し、エーテルを蒸発せしめ、そ
して残渣を溶出液としてジエチルエーテルを用いてアル
ミナカラム（４０ｇ）上でクロマトグラフィー処理し；
溶出された第１画分は、エーテルの蒸発後、ペンタンに
おける分散により結晶化される固形物を生成し；この固
形物を濾過し、そして乾燥せしめる。 M.p.１１８−１２０℃。収率＝２．９ｇ＝５４％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ヘキサン／酢酸エチル、３：１）：
Ｒf ＝０．５。 ＩＲ：νＣＮ＝２２２３／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．８−２．２（Ｍ，４Ｈ）；
２．２−２．７（Ｍ，４Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；
６．９−７．８（Ｍ．５Ｈ）。
【００６３】段階３：１−（１−メチル−３−インドリ
ル）シクロペンチルメチルアミン（Ｃ15Ｈ20Ｎ 2 −ＭＷ
＝２２８．３３）。 この反応は乾燥窒素雰囲気下で行なわれる。ジエチルエ
ーテル１００cm3 中、段階２の化合物２．９ｇ（０．０
１２９モル）の溶液を、エーテルの軽い還流を維持する
ために、ジエチルエーテル１８cm3 中、水素化リチウム
アルミニウム０．７３ｇ（０．０１９３モル）に滴下
し、そしてその混合物を還流するために３時間３０分加
熱し；その後、水酸化ナトリウム水溶液希釈剤を、リチ
ウム／アルミニウム錯体が破壊されるまで、それらに添
加し、エーテル相を、沈降が生じた後、分離し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥せしめ、そして次に濾過し、そしてエ
ーテルを濾液から蒸発し；油状物をそれによって得、そ
の油状物を十分な量のヘキサンに溶解し、この溶液を濾
過し、次にその濾液を蒸発し、そして油状物を単離し、
その油状物を、追加の処理なしに合成の次の段階に使用
する。 収率＝２．６ｇ＝８８％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −酢酸エチル／ジクロロメタン／メタ
ノール、４：５：１）：１つの広がったスポット。 ＩＲ：νＮＨ2 ＝３３７０及び３３９０／cm。
【００６４】段階４：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３−インドリ
ル）シクロペンチルメチル〕ウレア（化合物番号１）。 ヘキサン２０cm3 中、２，６−ジイソプロピルフェニル
イソシアネート２．０３ｇ（０．０１モル）の溶液を、
ヘキサン５００cm3 中、段階３の化合物２．６ｇ（０．
０１４４モル）の溶液に滴下し、そしてその混合物を室
温で２時間攪拌し；その後、得られた沈殿物を取り出
し、ジイソプロピルエーテル及び次にペンタンにより洗
浄し、そして乾燥せしめる。 M.p.１９３−１９５℃（ジイソプロピルエーテル）。収
率＝２ｇ＝４６％。 ＩＲ：νＣＯ＝１６３８／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９（ｄ，１２Ｈ）；１．５
−２（Ｍ，８Ｈ）；３（hept.,２Ｈ）；３．４５（ｓ，
３Ｈ）；３．２−４（Ｍ．３Ｈ）；５．８５（ｓ，１
Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；６．８−７．６（Ｍ，７
Ｈ）。 ％分析（Ｃ28Ｈ37Ｎ3 Ｏ−ＭＷ＝４３１．６０）： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ７７．９２ ８．６４ ９．７４ ％実測値： ７７．６３ ８．８０ ９．６６
【００６５】例２：Ｎ1 −〔１−（１−インドリル）シ
クロペンチルメチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）ウレア（化合物番号２、式１：Ｒ1 ＝Ｒ2
＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｒ6 ＝２，６−ジイソプロピ
ルフェニル、Ｚ＝位置１で−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ
8 ）−（ＣＨ2 ）p −ｎ＝ｐ＝０、Ｒ7 −Ｒ8 ＝−（Ｈ
2 ）4 −）。
【００６６】段階１：１−インドリルアセトニトリル
（Ｃ10Ｈ8 Ｎ2 −ＭＷ＝１５６．１８）。 この反応は乾燥窒素雰囲気下で行なわれる。ジメチルホ
ルムアミド５０cm3 に溶解されたインドール２３．４ｇ
（０．２モル）を、ジメチルホルムアミド１５０cm
3 中、その油を除去するためにあらかじめ洗浄された油
中、６０％濃度での水素化ナトリウム８ｇ（０．２モ
ル）の懸濁液に添加し：この添加の速度を、反応混合物
の温度が４０℃を越えないように調節し；その後、その
混合物を室温で１時間攪拌し、そして次に、ジメチルホ
ルムアミド４０cm3 に溶解されたクロロアセトニトリル
１５．１ｇ（０．２モル）を、その温度が４０℃を越え
ないように滴下し；その後、その混合物を室温で３時間
攪拌し、次に、水３００cm3 をそれらに添加し、その混
合物をジエチルエーテルにより抽出し、そのエーテル抽
出物を水により洗浄し、中和にし、硫酸ナトリウム上で
乾燥せしめ、そして濾過し、そして濾液を蒸発乾燥せし
め；固形物を単離し、その固形物をジイソプロピルエー
テルに分散し、次に濾過し、そして乾燥せしめる。 M.p.７５−７７℃。収率＝８．１ｇ＝２６％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ヘキサン／酢酸エチル、２：１）：
Ｒf ＝０．６３。 ＩＲ：νＣＮ＝２２４５／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：４．８（ｓ，２Ｈ）；６．５２
（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；７．２−７．７
（Ｍ，４Ｈ）。
【００６７】段階２：１−（１−インドリル）シクロペ
ンタンカルボニトリル（Ｃ14Ｈ14Ｎ2 −ＭＷ＝２１０．
２７）。 例１の段階２に記載される方法により段階１の化合物か
ら調製される。 収率＝７７％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ヘキサン／酢酸エチル、２：１）。 ＩＲ：νＣＮ＝２２３７／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．７−２．１（Ｍ，４Ｈ）；
２．４−２．９（Ｍ，４Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；
７−７．７（Ｍ，５Ｈ）。
【００６８】段階３：１−（１−インドリル）シクロペ
ンチルメチルアミン（Ｃ14Ｈ18Ｎ2 −ＭＷ＝２１４．３
０）。 例１の段階３に記載される方法により段階２の化合物か
ら調製される。得られた化合物は、粗状態で使用され
る。 収率＝８１％。 ＩＲ：νＣＮ＝３３８１及び３３１０／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９（ｓ，２Ｈ）；１．５−
２（Ｍ，４Ｈ）；２．６−３．１（Ｍ，４Ｈ）；３．０
５（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；７−７．８
（Ｍ，５Ｈ）。
【００６９】段階４：Ｎ1 −〔１−（１−インドリル）
シクロペンチルメチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロ
ピルフェニル）ウレア（化合物番号２）。 例１の段階４に記載される方法により段階３の化合物か
ら調製される。M.p.１８８−１９０℃。収率＝６３％。 ＩＲ：νＣＯ＝１０３７／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１（ｄ，１２Ｈ）；１．５−２
（Ｍ，４Ｈ）；２−２．５（Ｍ，４Ｈ）；３（hept.,２
Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２−４（広い，１
Ｈ）；６．０５（ｄ，１Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；
６．５−７．６（Ｍ，８Ｈ）。 ％分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ3 Ｏ−ＭＷ＝４１７．５７）： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ７７．６６ ８．４５ １０．０６ ％実測値： ７７．５０ ８．６６ １０．０１
【００７０】例３：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）−Ｎ2 −｛３−〔１−（１−メチル−３−イン
ドリル）シクロペンチル〕プロピル｝ウレア（化合物番
号３、式１：Ｒ1 ＝１−ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ
5 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝２，６−ジイソプロピルフェニル、Ｚ＝
位置３で−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）
p −、ｎ＝０、ｐ＝２、Ｒ7 −Ｒ8＝−（ＣＨ2 ）
4 −）。
【００７１】段階１：１−（１−メチル−３−インドリ
ル）シクロペンタンカルバアルデヒド（Ｃ15Ｈ 17ＮＯ−
ＭＷ＝２２７．３０）。 この反応は乾燥窒素雰囲気下で行なわれる。水素化ジイ
ソブチルアルミニウムの１Ｎトルエン溶液９４．４cm3
（０．０９４４モル）を、−６０℃で、トルエン２３０
cm3 中、１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペ
ンタンカルボニトリル１３．３ｇ（０．０５９モル）の
溶液に添加する。その後、その混合物の温度を室温に上
げ、そして次に反応を、その反応混合物にメタノール５
０cm3 及び次に３Ｎの塩酸２３０cm3 を添加することに
よって停止せしめる。その混合物をジクロロメタンによ
り抽出し、有機抽出物を水により洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥せしめ、そして濾過し、そして濾液を蒸発す
る。続いて、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに
より取り、いくらかの不溶性物質を濾過により除去し、
溶媒を蒸発し、そして残渣をヘキサン中で結晶化する。 M.p.６９−７０℃。収率＝７．１ｇ＝５３％。 ＩＲ：νＣＯ＝１７１４／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．４−３（Ｍ，８Ｈ）；３．
７（ｓ，３Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；６．９−７．６
（Ｍ，４Ｈ）；９．４（ｓ，，１Ｈ）。
【００７２】段階２：（Ｅ／Ｚ）−３−〔１−（１−メ
チル−３−インドリル）シクロペンチル〕−２−プロパ
ンニトリル（Ｃ17Ｈ18Ｎ2 −ＭＷ＝２５０．３３）。 その反応は、乾燥窒素雰囲気下で行なわれる。ジエチル
シアノメチルホスホネート５．３cm3 （０．０３３モ
ル）を、２０〜２５℃の温度で（氷浴中で冷却する）、
テトラヒドロフラン４０cm3 中、油中６０％懸濁液中、
水素化ナトリウム１．４ｇ（０．０３３モル＋５％）の
懸濁液に滴下する。その混合物を室温で１時間攪拌し、
次にテトラヒドロフラン４０cm3 に溶解された段階１の
化合物７．５ｇ（０．０３３モル）をそれに添加し、そ
してその混合物をさらに１時間攪拌し、そして次に、
２．５時間、還流するために加熱する。その反応混合物
の冷却の後、氷冷却水をそれに添加し、その混合物をエ
チルエーテルにより抽出し、そのエーテル抽出物を水に
より洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして濾
過し、その濾液を蒸発し、そして残渣をヘキサン中で結
晶化する。 M.p.５７−５９℃。収率＝６ｇ＝７３％。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．５−２．５（Ｍ，８Ｈ）；
３．７（ｓ，３Ｈ）；４．９５−５．１（ｄ，Ｊ＝１
６．５，Ｊ＝１，２，１Ｈ）；６．６−７．７（Ｍ，６
Ｈ）。
【００７３】段階３：３−〔１−（１−メチル−３−イ
ンドリル）シクロペンチル〕プロピルアミン（Ｃ（Ｃ17
Ｈ24Ｎ2 −ＭＷ＝２５０．３３） アンモニアにより前もって飽和されたエタノール７０cm
3 に溶解された段階２の化合物２．５０ｇ（０．０１モ
ル）を、圧力下で及びＲａｎｅｙニッケル２ｇの存在下
で水素化する。７０℃での５時間の加熱の後、その混合
物を濾過し、そして濾液を蒸発乾燥せしめる。 油状物の収率＝２．１ｇ＝８．４％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ジクロロメタン／メタノール、４：
１）。 ＩＲ：νＮＨ2 ＝２３６０／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．８−３（Ｍ，１６Ｈ）；
３．６（ｓ，３Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；６．８−
７．６（Ｍ，４Ｈ）。
【００７４】段階４：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−Ｎ2 −｛３−〔１−（１−メチル−３−イ
ンドリル）シクロペンチル〕プロピル｝ウレア（化合物
番号３）。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０cm3 中、段階３の化
合物５．２５ｇ（０．０２モル＋５％）及び２，２，２
−トリクロロ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）アセトアミド６．４５ｇ（０．０２モル）の溶液
を、炭酸カリウム８．３ｇ（０．０６モル）の存在下で
３０分間、１１０℃に加熱する。冷却の後、冷水２００
cm3 を反応混合物に添加し、そして形成された沈殿物を
取り出し、水により洗浄し、そして次に乾燥せしめる。
その生成物をエタノール中で再結晶化する。 M.p.１９４−１９６℃。収率＝６．８９ｇ＝７５％。 ＩＲ：νＣＯ＝１６３４／cm。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．１（ｄ，１２Ｈ）；
１．５−２．２（Ｍ，１２Ｈ）；２．７−３．４（Ｍ，
４Ｈ）；３．２５（ｓ，１Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；
５．７５（広い、１Ｈ）；６．８−７．８（Ｍ，８
Ｈ）。 ％分析（Ｃ30Ｈ41Ｎ3 Ｏ−ＭＷ＝４５９．６８）： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ７８．３９ ８．９９ ９．１４ ％実測値： ７８．３０ ８．９４ ９．１１
【００７５】例４：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）−Ｎ2 −｛２−〔１−（１−メチル−３−イン
ドリル）シクロペンチル〕エチル｝ウレア（化合物番号
４、式１：Ｒ 1 ＝１−ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5
＝Ｈ、Ｒ6 ＝２，６−ジイソプロピルフェニル、Ｚ＝位
置３で−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p
−、ｎ＝０、ｐ＝１、Ｒ7 −Ｒ8 ＝−（ＣＨ2 ）
4 −）。
【００７６】段階１：１−（１−メチル−３−インドリ
ル）シクロペンタンアセトニトリル（Ｃ16Ｈ18Ｎ2 −Ｍ
Ｗ＝２３８．３２）。 テトラヒドロフラン３０cm3 に溶解された１−（１−メ
チル−３−インドリル）シクロペンタンカルバルデヒド
２．９ｇ（０．０１３４モル）及び２，４，６−トリイ
ソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド５ｇ（０．０１
６６モル）を、室温で３時間攪拌する。その後、テトラ
ヒドロフランを完全に蒸発し、そしてシアン化カリウム
２．６ｇ（０．０４０２モル）及びメタノール３０cm3
を残渣に添加する。その混合物を４．５時間、還流する
ために加熱し、そして次に冷却し、水を添加し、そして
その混合物をジクロロメタンにより抽出する。続いて、
得られた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液により
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして濾過
し、そして溶媒を蒸発する。それにより単離された粗生
成物をジクロロメタン中、シリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー処理により精製し、そして次に、適切な場合、
溶出液としてヘキサン／酢酸エチルの３：１混合物を用
いてフラッシュクロマトグラフィー処理により精製す
る。 油状物の収率＝０．８ｇ＝２５％。 ＩＲ：νＣＮ＝２２５０／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．５−２．７（Ｍ，８Ｈ）；
２．８（ｓ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；６．８−８
（Ｍ，５Ｈ）。
【００７７】段階２：２−〔１−（１−メチル−３−イ
ンドリル）シクロペンチル〕エチルアミン（Ｃ 16Ｈ22Ｎ
2 −ＭＷ＝２４２．３６）。 例１の段階３の方法に正確に従っての水素化リチウムア
ルミニウムによる段階１の化合物の還元により調製され
る。 油状物の収率＝７４％。
【００７８】段階３：Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピル
フェニル）−Ｎ2 −｛２−〔１−（１−メチル−３−イ
ンドリル）シクロペンチル〕エチル｝ウレア（化合物番
号４）。 例１の条件下で段階２の化合物と２，６−ジイソプロピ
ルフェニルイソシアネートとの組合により調製される。 M.p.＝２３９−２４１℃（アセトン）。収率＝２５％。 ＩＲ：νＮＨ＝３１４５，３２５２／cm；νＣＯ＝１６
４７／cm。 ％分析（Ｃ29Ｈ39Ｎ3 Ｏ−ＭＷ＝４４５．６５）： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ７８．１６ ８．８２ ９．４３ ％実測値： ７７．８５ ８．９２ ９．２０
【００７９】例５：Ｎ1 −ベンジル−Ｎ2 −（２，６−
ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル
−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア（化
合物番号５、式１：Ｒ1 ＝１−ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ
4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ2 、Ｒ6 ＝２，６−ジイソ
プロピルフェニル、Ｚ＝位置３で−（ＣＨ2 ）n −Ｃ
（Ｒ7 Ｒ 8 ）−（ＣＨ2 ）p −、ｎ＝ｐ＝０、Ｒ7 −Ｒ
8 ＝−（ＣＨ2 ）4 −）。
【００８０】段階１：Ｎ−〔１−（１−メチル−３−イ
ンドリル）シクロペンチルメチル〕ベンズアミド（Ｃ22
Ｈ24Ｎ2 Ｏ−ＭＷ＝３３２．４５）。 この反応は乾燥窒素雰囲気下で行なわれる。ジエチルエ
ーテル７０cm3 に溶解された塩化ベンゾイル９．８ｇ
（０．０７モル）を、エーテルの軽い還流を維持するた
めに、ジエチルエーテル７０cm3 中、１−（１−メチル
−３−インドリル）シクロペンチルメチルアミン１６ｇ
（０．０７モル）及びトリエチルアミン７．０８ｇ
（０．０７モル）の溶液に滴下し、そして次に、その混
合物を室温で２時間攪拌する。この後、形成された沈殿
物を取り出し、エーテル溶液を水により洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥せしめ、そして濾過し、そしてエーテ
ルを濾液から蒸発する。得られた残渣を冷ジイソプロピ
ルエーテルにより洗浄することによって結晶化する。 M.p.１０９−１１１℃。収率＝８７％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ヘキサン／酢酸エチル、２：１）：
Ｒf ＝０．４５。 ＩＲ：νＮＨ＝３３４０−３３２４／cm：νＣＯ＝１６
４０／cm。
【００８１】段階２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔１−（１−
メチル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕アミ
ン（Ｃ22Ｈ26Ｎ2−ＭＷ＝３１８．４６）。 この反応は乾燥窒素雰囲気下で行なわれる。ジエチルエ
ーテル及びテトラヒドロフランの１：１混合物２５０cm
3 に溶解された段階１の化合物２０．２ｇ（０．０６０
モル）を、エーテルの軽い還流を維持するために、ジエ
チルエーテル１２５cm3 に懸濁された水素化リチウムア
ルミニウム４．６ｇ（０．０６０７モル）に滴下する。
その混合物を４２時間、還流するために加熱する。還流
下で８時間の加熱の後、エーテルをテトラヒドロフラン
により交換する。加熱の完結後、その混合物を２０℃に
冷却し、そして十分な量の希釈剤水酸化ナトリウム水溶
液をそれに添加し、リチウム／アルミニウム錯体を破壊
する。形成された沈殿物を取り出し、そしてエーテルに
より洗浄し、これを濾液と共に組合し、そして溶媒をそ
の濾液から完全に蒸発する。 油状物の収率＝７５％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ヘキサン／酢酸エチル、１：１）：
Ｒf ＝０．４０。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２（広い，１Ｈ）；１．５
−２．２（Ｍ，８Ｈ）；２．８（ｓ，２Ｈ）；３．６
（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；６．８−７．７
（Ｍ，１０Ｈ）。
【００８２】段階３：Ｎ1 −ベンジル−Ｎ2 −（２，６
−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ1 −〔１−（１−メチ
ル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア
（化合物番号５）。 例１の段階４に記載される方法に正確に従って段階２の
化合物及び２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネ
ートから調製される。 M.p.１０１−１０３℃（ジイソプロピルエーテル）。収
率＝６６％。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2 −ヘキサン／酢酸エチル、２：１）：
Ｒf ＝０．７０。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．９−１．２（Ｍ，１２
Ｈ）；１．５−２．３（Ｍ，８Ｈ）；２．８（hept.,２
Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｓ，２Ｈ）；３．
９５（ｓ，２Ｈ）；５．４（広い，１Ｈ）；６．８
（ｓ，１Ｈ）；７−７．９（Ｍ，１２Ｈ）。 ％分析（Ｃ35Ｈ43Ｎ3 Ｏ−ＭＷ＝５２１．７５）。 Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ８０．５７ ８．３１ ８．０５ ％実測値： ８０．７１ ８．４３ ７．９９
【００８３】例６：例１〜５の適切な方法を用いて、一
般式１〔式中、Ｒ2 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｚ＝位置３で−
（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2）p −、及び
ｎ＝ｐ＝０である〕の化合物（下記表１及び２を参照の
こと）を調製した。 下記表１〜４に使用される略語の意味は次の通りであ
る：Ｍｅ＝ＣＨ3 −、ｉＰｒ＝（ＣＨ3 ）2 ＣＨ−、Ｅ
ｔ＝ＣＨ3 ＣＨ2 −、ａｌｌｙｌ＝ＣＨ2 ＝ＣＨ−ＣＨ
2 −、ｎ−Ｂｕ＝ｎ−Ｃ4 Ｈ9 −、ＤＭＡＥ＝（Ｃ
Ｈ3 ）2 Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ2 −、４Ｆ−Ｂｎ＝４Ｆ−Ｃ6
Ｈ4 ＣＨ2 −、ｐｙｒｉｍ＝ピリミジニル、ＭｅＯ＝Ｃ
Ｈ3 Ｏ−、ｉＰｒＯ＝（ＣＨ3 ）2 ＣＨＯ、ｐｙｒ＝ピ
リジル。
【００８４】
【表１】
【００８５】
【表２】
【００８６】例７：例１〜５の適切な方法を用いて一般
式１〔式中、Ｒ1 ＝１−Ｍｅ、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ、
Ｚ＝位置３で−（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ
2 ）p −、ｎ＝ｐ＝０、Ｒ7 −Ｒ8 ＝−（ＣＨ2 ）
4 −〕の化合物（下記表３に列挙される）を調製した。
【００８７】
【表３】
【００８８】例８：例１〜５の適切な方法を用いて、式
１〔式中、Ｒ1＝１−Ｍｅ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｒ
6 ＝２，６−ジイソプロピルフェニル、Ｚ＝−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −、ｎ＝ｐ＝
０、Ｒ7 −Ｒ8 ＝−（ＣＨ2 ）4 −〕の化合物（下記表
４を参照のこと）を調製した。
【００８９】
【表４】
【００９０】例９：（−）−Ｎ1 −（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−イ
ンドリル）ヘキシル〕ウレア（化合物番号５３、式１：
Ｒ1 ＝１−ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ6 ＝２，
６−ジイソプロピルフェニル、Ｚ＝位置３での−（ＣＨ
2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −、ｎ＝ｐ＝
０、Ｒ7 ＝ｎ−Ｃ4 Ｈ9 −、Ｒ8 ＝Ｈ−左旋性鏡像異性
体）。
【００９１】段階１：（−）−２−（１−メチル−３−
インドリル）ヘキシルアミン（−）−マンデレート（Ｃ
23Ｈ30Ｎ2 Ｏ3 −ＭＷ＝３８２．５０）。 例１の条件下で調製された２−（１−メチル−３−イン
ドリル）ヘキシルアミン２４ｇ（０．１０４モル）及び
（Ｒ）−（−）−マンデル酸１５．８ｇ（０．１０４モ
ル）を、エーテル６００cm3 に溶解し；２０℃で３時間
の攪拌の後、形成された固形物を取り出し、そして乾燥
せしめる（m.p.９２−１００℃、量＝２３．１ｇ）。母
液を、例１０に記載されるようなその対応する右旋性鏡
像異性体を調製するために保持する。上記で得られた固
形物を、十分な量の酢酸エチルで連続的に２度、再結晶
化し；それによって白色固形物が単離される。 M.p.１１５−１１６℃。収率＝１５．１％。 ＩＲ：νＣＯ2 - ＝１６３５／cm。
【００９２】段階２：（−）−２−（１−メチル−３−
インドリル）ヘキシルアミン（Ｃ15Ｈ22Ｎ2 −ＭＷ＝２
３０．３５）。 段階１の化合物６．７ｇ（０．０１７５モル）を、２Ｎ
の水酸化ナトリウム水溶液によりアルカリ化し；その混
合物をエーテルにより抽出し（２×２５cm3 ）、そのエ
ーテル抽出物を水酸化ナトリウム上で乾燥せしめ、そし
て濾過し、そして次に、溶媒を蒸発し；無色の油状物を
単離する。 収率：９６．８％。 鏡像異性体過剰性（ｅ．ｅ．）を、例１の段階４に記載
される方法に従っての（ｓ）−（−）−α−メチルベン
ジルイソシアネートとの縮合生成物のＨＰＬＣ分析によ
り測定する： ｅ．ｅ．＝９８％。 〔α〕D 20＝−９．７°（ｃ＝３．５；ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）。 ＩＲ：νＮＨ2 ＝３３６９及び３２９７／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．５−２．２（Ｍ，３Ｈ）；
１−２（Ｍ，６Ｈ）；１．１（ｓ，２Ｈ）；２．８５
（ｐｓ，３Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；６．７（ｓ，１
Ｈ）；６．８−７．６（Ｍ，４Ｈ）。
【００９３】段階３：（−）−Ｎ1 −（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−
インドリル）ヘキシル〕ウレア（化合物番号５３）。 ヘキサンをジイソプロピルエーテルにより交換すること
によって、例１の段階４に記載される方法により段階２
の化合物から調製する。 M.p.１３８−１４２°（ジイソプロピルエーテル／酢酸
エチル、３：１）。 収率＝８６．７％。 ｅ．ｅ．＝９８％。 〔α〕D 20＝−２３°（ｃ＝３；ＣＨＣｌ3 ）。 ＩＲ：νＮＨ＝３３８３及び３２７９／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．５−２．２（Ｍ，２１
Ｈ）；２．４−３．５（Ｍ，５Ｈ）；３．５５（ｓ，３
Ｈ）；４（広い，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；６．４
（ｓ，１Ｈ）；６．６−７．６（Ｍ，７Ｈ）。 ％分析（Ｃ28Ｈ39Ｎ3 Ｏ−ＭＷ＝４３３．６４）： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ７７．５５ ９．０６ ９．６９ ％実測値： ７７．８６ ９．２２ ９．６７
【００９４】例１０：（＋）−Ｎ1 −（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−
インドリル）ヘキシル〕ウレア（化合物番号５４、式
１：Ｒ1 ＝１−ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ6 ＝
２，６−ジイソプロピルフェニル、Ｚ＝位置３での−
（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −、ｎ＝
ｐ＝０、Ｒ7 ＝ｎ−Ｃ4 Ｈ9 −、Ｒ8 ＝Ｈ−右旋性鏡像
異性体）
【００９５】段階１：（＋）−２−（１−メチル−３−
インドリル）ヘキシルアミン（＋）−マンデレート（Ｃ
23Ｈ30Ｎ2 Ｏ3 −ＭＷ＝３８２．５０）。 例９の段階１で得られた母液を、同じ例の段階２に記載
される方法に従ってアルカリ化し；その後、この方法に
従って単離されたアミンを、例９の段階１に記載される
方法に従って（ｓ）−（＋）−マンデル酸により塩化
し；固形物を単離し、その固形物を、ジイソプロピルエ
ーテル／酢酸エチルの７：３混合物及び次に酢酸エチル
（予測される分離を得るために十分な量のエーテルが添
加されている）により２度連続的に再結晶化する。白色
固形物を単離する。 M.p.１１２−１１４℃。収率＝２９．５％。 ＩＲ：νＣＯ2 - ＝１６３５／cm。
【００９６】段階２：（＋）−２−（１−メチル−３−
インドリル）ヘキシルアミン（Ｃ15Ｈ22Ｎ2 −ＭＷ＝２
３０．３５）。 例９の段階２に記載される方法に従って段階１の化合物
から調製される。無色の油状物を単離する。 収率＝９９．３％。 鏡像異性体過剰性（ｅ．ｅ．）を、例９の段階３に記載
される方法により得られた（ｓ）−（−）−α−メチル
ベンジルイソシアネートとの縮合生成物のＨＰＬＣ分析
により測定する：ｅ．ｅ．＝９９．６％。 〔α〕D 20＝＋１０．３°（ｃ＝３．５；ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）。 ＩＲ：νＮＨ2 ＝３３７３及び３２９７／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．６−１（Ｍ，３Ｈ）；１−
２（Ｍ，６Ｈ）；１．４（ｓ，２Ｈ）；２．９（ｐｓ，
３Ｈ）；３．６（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；
６．８−７．７（ｍ，４Ｈ）。
【００９７】段階３：（＋）−Ｎ1 −（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−
インドリル）ヘキシル〕ウレア（化合物番号５４）。 ヘキサンの代わりにジイソプロピルエーテルを用いて、
例１の段階４に記載される方法により段階２の化合物か
ら調製される。白色固形物を単離する。 M.p.１３２−１４０℃（ジイソプロピルエーテル／酢酸
エチル、３：１）。 ｅ．ｅ．＝９９．６％。 〔α〕D 20＝＋２３．６°（ｃ＝３；ＣＨＣｌ3 ）。 ＩＲ：νＮＨ＝３３８３及び３２７８／cm；νＣＯ＝１
６４４／cm。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．５−２．２（Ｍ，２１
Ｈ）；２．４−３．５（Ｍ，５Ｈ）；３．５５（ｓ，３
Ｈ）；４（広い，１Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ）；６．４
（ｓ，１Ｈ）；６．６−７．６（Ｍ，７Ｈ）。 ％分析（Ｃ28Ｈ39Ｎ3 Ｏ−ＭＷ＝４３３．６４）： Ｃ Ｈ Ｎ ％計算値： ７７．５５ ９．０６ ９．６９ ％実測値： ７７．５３ ９．１０ ９．８２
【００９８】一般式６〔式中、Ｚ＝位置３で−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ） p −、ｎ＝ｐ＝
０及びＲ2 ＝Ｒ4 ＝Ｒ7 ＝Ｒ8 ＝Ｈ〕の中間体化合物
（表５）：
【表５】
【００９９】例１２：一般式６〔式中、Ｚ＝位置３で−
（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ） p −、ｎ＝
ｐ＝０及びＲ2 ＝Ｒ4 ＝Ｈ〕の中間体化合物（表６及び
表７）：
【表６】
【０１００】
【表７】
【０１０１】例１３：一般式６〔式中、Ｚ＝−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −、ｎ＝ｐ＝
０、Ｒ1 ＝１−Ｍｅ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ及びＲ7 −Ｒ8 ＝
−（ＣＨ2 ）4−〕の中間体化合物（表８）：
【表８】
【０１０２】例１４：一般式５〔式中、Ｚ＝−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −、ｎ＝ｐ＝
０、Ｒ1 ＝１−Ｍｅ、Ｒ3 ＝Ｒ4 ＝Ｈ及びＲ7 −Ｒ8 ＝
−（ＣＨ2 ）4−〕の中間体化合物（表９）：
【表９】
【０１０３】例１５：一般式５〔式中、Ｚ＝位置３で−
（ＣＨ2 ）n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ） p −、ｎ＝
ｐ＝０及びＲ2 ＝Ｒ4 ＝Ｈ〕の中間体化合物（表１
０）：
【表１０】 化合物番号１〜５４の構造式（表１１〜１７）：
【表１１】
【０１０４】
【表１２】
【０１０５】
【表１３】
【０１０６】
【表１４】
【０１０７】
【表１５】
【０１０８】
【表１６】
【０１０９】
【表１７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 8829−4Ｃ 405/04 ２０９ 8829−4Ｃ (72)発明者 ロベール ベルマン フランス国，69003 リヨン，リユ サン マキシマン，49 (72)発明者 ジヤツク ドウスルプリ フランス国，01700 ネイロン，シユマン ドウ セルムナ，83

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式１： 【化１】 〔式中、インドール環システムの１−，２−又は３−位
    置に位置するＲ1 及びＲ 2 は独立して、水素原子、１〜
    １２個の炭素原子を有する線状アルキル基又は３〜５個
    の炭素原子を有する枝分れアルキル基、又はＣ3 −Ｃ6
    アルケニル、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、Ｎ−（Ｃ1 −
    Ｃ5 アルキル）アミノ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）又はＮ，
    Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）アミノ（Ｃ1 −Ｃ5 アル
    キル）基を表わし、又は置換基Ｒ1 又はＲ2 の１つは、
    インドール環システムの窒素原子が基Ｒ1 ，Ｒ2 又は−
    Ｚ−ＣＨ2 −Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯＮＨＲ6 のいづれかにより
    置換されない場合、それは水素原子により置換される理
    解に基づいて、２−ピリジル（又は３−又は４−ピリジ
    ル）メチル基及び他の水素原子を表わし；インドール環
    システムの４−，５−，６−又は７−位置に位置するＲ
    3 及びＲ 4 は独立して、水素又はハロゲン原子又はＣ1
    −Ｃ5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ5
    アルキルチオ基を表わし、又は置換基Ｒ3 又はＲ4 の１
    つは、水素原子及び他の置換基トリフルオロメチル、ニ
    トロ、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
    ノ基を表わし；又は置換基Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 又はＲ 4 の
    うち３種が上記の通りであり、そして４番目が下記一般
    式２： 【化２】 （式中、ｍは０，１又は２の値を取り、そして置換基Ｒ
    a 及びＲb は独立して、水素又はハロゲン原子又はアル
    キル、アルコキシ又はアルキルチオ基を表わす）で表わ
    される基を表わし；Ｒ5 は、水素原子、１〜１２個の炭
    素原子を有する線状アルキル基又は３〜５個の炭素原子
    を有する枝分れアルキル基、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル
    基又は一般式２（式中、ｍは１を有し、そしてＲa 及び
    Ｒb は上記の通りである）で表わされる基を表わし；Ｒ
    6 はＣ1 −Ｃ5 アルキル基又は下記一般式３： 【化３】 （式中、Ｒc ，Ｒd 及びＲe は独立して、水素又はハロ
    ゲン原子、又はＣ1 −Ｃ 5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコ
    キシ又はＣ1 −Ｃ5 アルキルチオ基を表わし、又は置換
    基Ｒc ，Ｒd 及びＲe のうち２種は、上記の通りであ
    り、そして３番目がトリフルオロメチル基を表わす）で
    表わされる基を表わし；Ｒ6 はまた、１−又は２−ナフ
    チル基、又は１又は２個のヘテロ原子を含み、場合によ
    っては、ベンゼン環により融合され、そして適切な場
    合、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基又
    はＣ1 −Ｃ5 アルコキシ基により置換された５−又は６
    −員の複素環式基を表わし；インドール環システムの１
    −，２−，３−，４−，５−，６−又は７−位置に結合
    され得るＺは、式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−又は
    −（ＣＨ2 ）n Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）p −（ここ
    でｎ及びｐは、それらの合計（ｎ＋ｐ）が２以上でない
    条件に基づいて、０，１及び２の値を取ることができる
    ２種の整数を表わす）で表わされる２価の基を表わし；
    Ｒ7 及びＲ8 は独立して、水素原子、１〜１２個の炭素
    原子を有する線状アルキル基又は３〜５個の炭素原子を
    有する枝分れアルキル基、Ｃ3 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ3
    −Ｃ8 シクロアルキル、Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）ア
    ミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）アミノ、Ｎ−
    （Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ5 アルキル）
    又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）アミノ（Ｃ1 −
    Ｃ5 アルキル）基又は式２（式中、ｍは０又は１の値を
    取り、そしてＲa 及びＲb は上記の通りである）で表わ
    される基を表わし；Ｒ7 及びＲ8 はまた一緒になって、
    ポリメチレン鎖−（ＣＨ2 ）q −（式中、ｑは３〜８の
    値を取り、そして適切には、ｑが５以下でない場合、二
    重結合を含むことができる）を形成することができ；Ｒ
    7 及びＲ8 はまた一緒になって、基：−ＣＨ2 −Ｏ−
    （ＣＨ2 ）2 −，−（ＣＨ2 ）2 −Ｏ−（ＣＨ2 ）
    2 −，−ＣＨ2 −Ｓ−（ＣＨ2 ）2−，−（ＣＨ2 ）2
    −Ｓ−（ＣＨ2 ）2 −，−ＣＨ2 −Ｎ（Ｒ9 ）−（ＣＨ
    2 ）2 −、又は−（ＣＨ2 ）2 −Ｎ（Ｒ9 ）−（Ｃ
    Ｈ2 ）2 −を形成することができ；Ｒ5 ，Ｒ7 及びＲ8
    はまた、それらがＣ3 −Ｃ8 シクロアルキル基を表わす
    場合、二重結合を含むことができ；そしてＲ9 はＣ1 −
    Ｃ5 アルキル基を表わす〕で表わされるインドール誘導
    体。
  2. 【請求項２】 前記置換基Ｒ3 及びＲ4 が水素又はハロ
    ゲン原子又はＣ1 −Ｃ5 アルキル、Ｎ−（Ｃ1 −Ｃ5 ア
    ルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）ア
    ミノ又はＣ1 −Ｃ5 アルコキシ基を表わし、Ｒ5 が水素
    原子、線状Ｃ 1 −Ｃ12アルキル基又は下記一般式２： 【化４】 〔式中、ｍは１であり、そして置換基Ｒa 及びＲb は独
    立して、水素又はハロゲン原子又はＣ1 −Ｃ5 アルキ
    ル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ5 アルキルチオ
    基を表わす〕で表わされる基を表わし、そしてＲ6 が下
    記一般式３： 【化５】 〔式中、Ｒc ，Ｒd 及びＲe は独立して、水素又はハロ
    ゲン原子、又はＣ1 −Ｃ 5 アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコ
    キシ又はＣ1 −Ｃ5 アルキルチオ基を表わし、又は置換
    基Ｒc ，Ｒd 及びＲe のうち２種は上記の通りであり、
    そして３番目がチオフルオロメチル基である〕で表わさ
    れる基を表わす請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 下記化合物：Ｎ1 −（２，６−ジイソプ
    ロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−（メチル−３−インド
    リル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ1 −〔１−
    （１−インドリル）シクロペンチルメチル〕−Ｎ2 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ1 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −｛３−
    〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチ
    ル〕プロピル｝ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピ
    ルフェニル）−Ｎ2 −｛２−〔１−（１−メチル−３−
    インドリル）シクロペンチル〕エチル｝ウレア、Ｎ1 −
    ベンジル−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）
    −Ｎ1 −〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロ
    ペンチルメチル〕ウレア、Ｎ2 −〔１−（１−メチル−
    ３−インドリル）シクロペンチルメチル〕−Ｎ1 −フェ
    ニルウレア、Ｎ1 −〔２−（３−インドリル）エチル〕
    −Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア、
    Ｎ1 −（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ2 −〔１−
    （１−メチル−３−インドリル）シクロペンチルメチ
    ル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
    ル）−Ｎ2 −〔３−メチル−２−（１−メチル−３−イ
    ンドリル）ブチル〕ウレア、Ｎ1 −tert−ブチル−Ｎ 2
    −〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチ
    ルメチル〕ウレア、Ｎ 1 −（２，６−ジイソプロピルフ
    ェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−インドリ
    ル）プロピル〕ウレア、Ｎ1 −〔１−（１−ベンジル−
    ３−インドリル）シクロペンチル−メチル〕−Ｎ2 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ1 −
    〔１−（１−エチル−３−インドリル）シクロペンチル
    −メチル〕−Ｎ 2 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
    ル）ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
    ル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−インドリル）ブ
    チル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
    ル）−Ｎ2 −〔１−（１，５−ジメチル−３−インドリ
    ル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−
    ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル
    −３−インドリル）シクロヘキシルメチル〕ウレア、Ｎ
    1 −〔２−エチル−２−（１−メチル−３−インドリ
    ル）−２−ブチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピル
    フェニル）ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフ
    ェニル）−Ｎ2 −〔２−メチル−２−（１−メチル−３
    −インドリル）プロピル〕ウレア、Ｎ1 −〔１−（１−
    イソプロピル−３−インドリル）シクロペンチルメチ
    ル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレ
    ア、Ｎ1 −〔１−（１−アリル−３−インドリル）シク
    ロペンチル−メチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピ
    ルフェニル）ウレア、Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピル
    フェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−インドリ
    ル）−２−フェニルエチル〕ウレア、Ｎ1 −〔２−アリ
    ル−２−（１−メチル−３−インドリル）−４−ペンチ
    ル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレ
    ア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2
    −〔１−（１−フェニル−３−インドリル）シクロペン
    チルメチル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピル
    フェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３−インドリ
    ル）シクロブチルメチル〕ウレア、Ｎ1 −〔２−ブチル
    −２−（１−メチル−３−インドリル）ヘキシル〕−Ｎ
    2 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ1
    −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−
    （１−メチル−３−インドリル）−４−ペンテニル〕ウ
    レア、Ｎ1 −〔１−（１−ヘプチル−３−インドリル）
    シクロペンチル−メチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジイソプ
    ロピルフェニル）ウレア、Ｎ1 −〔１−（１−ブチル−
    ３−インドリル）シクロペンチル−メチル〕−Ｎ2 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア、Ｎ1 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−
    （１−メチル−３−インドリル）ヘキシル〕ウレア、Ｎ
    1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２
    −（１−メチル−３−インドリル）ノニル〕ウレア、Ｎ
    1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −
    〔４，４−ジメチル−２−（１−メチル−３−インドリ
    ル）ペンチル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピ
    ルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−インド
    リル）−３−フェニルプロピル〕ウレア、Ｎ1 −（２，
    ６−ジクロロフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−
    ３−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ1
    −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−
    （１−メチル−３−インドリル）シクロヘプチルメチ
    ル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
    ル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３−インドリル）テ
    トラヒドロ−４−ピラニルメチル〕ウレア、Ｎ1 −
    （２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ 2 −〔１−（１−メ
    チル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレ
    ア、Ｎ 1 −（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2
    −｛１−〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−イ
    ンドリル〕シクロペンチルメチル｝ウレア、Ｎ1 −｛１
    −〔１−（４−フルオロベンジル）−３−インドリル〕
    −シクロペンチルメチル｝−Ｎ2 −（２，６−ジイソプ
    ロピルフェニル）ウレア、Ｎ1−（２，４，６−トリメ
    トキシフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−３−イ
    ンドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ1 −
    （４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−Ｎ2 −
    〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペンチル
    メチル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェ
    ニル）−Ｎ2 −〔１−（５−メトキシ−１−メチル−３
    −インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ1 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔４−ジ
    メチルアミノ−２−（１−メチル−３−インドリル）ブ
    チル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
    ル）−Ｎ2 −〔５−メチル−２−（１−メチル−３−イ
    ンドリル）−４−ヘキセニル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６
    −ジイソプロポキシフェニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メ
    チル−３−インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレ
    ア、Ｎ1−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2
    −｛１−〔１−（３−ピリジルメチル）−３−インドリ
    ル〕シクロペンチルメチル｝ウレア、Ｎ1 −ベンジル−
    Ｎ1 −〔１−（１−メチル−３−インドリル）シクロペ
    ンチルメチル〕−Ｎ2 −（２，６−ジメチルフェニル）
    ウレア、Ｎ1 −ベンジル−Ｎ2 −（２，６−ジクロロフ
    ェニル）−Ｎ1 −〔１−（１−メチル−３−インドリ
    ル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ1 −ベンジル−
    Ｎ2 −（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ1 −〔１−
    （１−メチル−３−インドリル）シクロペンチルメチ
    ル〕ウレア、Ｎ2 −（２，６−ジイソプロピルフェニ
    ル）−Ｎ1 −メチル−Ｎ1 −〔１−（１−メチル−３−
    インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ1 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−
    （１，２−ジメチル−３−インドリル）シクロペンチル
    メチル〕ウレア、Ｎ1 −（２，６−ジイソプロピルフェ
    ニル）−Ｎ2 −〔１−（１−メチル−２−フェニル−３
    −インドリル）シクロペンチルメチル〕ウレア、Ｎ 1 −
    （２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔１−
    （１，３−ジメチル−２−インドリル）シクロペンチル
    メチル〕ウレア、（−）−Ｎ1 −（２，６−ジイソプロ
    ピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル−３−イン
    ドリル）ヘキシル〕ウレア、（＋）−Ｎ1 −（２，６−
    ジイソプロピルフェニル）−Ｎ2 −〔２−（１−メチル
    −３−インドリル）ヘキシル〕ウレアから選択される請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の一般式１の化合物の調製
    方法であって、下記一般式４： 【化６】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＺは前記の
    通りである〕で表わされる化合物とホスゲン及びアミン
    Ｒ6 ＮＨ2 又はイソシアネートＲ6 ＮＣＯ、又はトリク
    ロロアセトアミドＣｃｌ3 −ＣＯ−ＮＨＲ6 〔式中、Ｒ
    6 は前記の通りである〕とを反応せしめることを含んで
    成る方法。
  5. 【請求項５】 下記一般式５： 【化７】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＺは前記の通りで
    ある〕で表わされる化合物とハロゲン化された化合物Ｒ
    5 −Ｘ又はアルデヒドＲ10−ＣＨＯ又は酸塩化物Ｒ10−
    ＣＯＣｌ又は酸無水物（Ｒ10ＣＯ）2 Ｏ〔式中、Ｒ5 及
    びＲ10は上記の通りである〕とを反応せしめ、続いて一
    般式４の化合物を得るために、形成されたイミン又はア
    ミドを還元することを含んで成る請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 下記一般式６： 【化８】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＺは前記の通りで
    ある〕で表わされるニトリルを還元し、一般式５の化合
    物を得ることを含んで成る請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 下記一般式４，５及び６： 【化９】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＺは前記の
    通りである〕で表わされる、請求項１記載の一般式１の
    化合物の調製のための中間化合物。
  8. 【請求項８】 一般式６〔式中、Ｚは式−（ＣＨ2)n −
    Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）P −（ここでｎ＝ｐ＝０で
    あり、そしてＲ7 及びＲ8 は請求項１で定義された通り
    である）の二価基を表わす〕で表わされる化合物の調製
    方法であって： ａ）下記一般式７： 【化１０】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は上記の通りであ
    る〕で表わされるＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインド
    ールをメチルインジドによりアルキル化し、そして次に
    得られた生成物をＫＣＮ又はＮａＣＮにより処理し、又
    は ｂ）下記一般式８： 【化１１】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は前記の通りであ
    る〕で表わされる化合物をクロロアセトニトリルにより
    Ｎ−アルキル化し、そして次に、適切な場合、段階ａ）
    又はｂ）で得られた化合物のモノ−又はジ−Ｃ−アルキ
    ル化をハリドにより行なうことを含んで成る方法。
  9. 【請求項９】 一般式６〔式中、Ｚは、式−ＣＨ＝ＣＨ
    −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）又は−Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−ＣＨ＝ＣＨ−
    （ここでＲ7 及びＲ8 は請求項１で定義された通りであ
    る）の二価基を表わす〕で表わされる化合物の調製方法
    であって：下記一般式１１： 【化１２】 又は下記一般式１４： 【化１３】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は請求項１に定義さ
    れる通りである〕で表わされる化合物と、それぞれ、ホ
    スホネート又はシアノアルキレントリフェニルホスホラ
    ンとを反応せしめることを含んで成る方法。
  10. 【請求項１０】 一般式６〔式中、Ｚは、式−（ＣＨ2)
    n −Ｃ（Ｒ7 Ｒ8 ）−（ＣＨ2 ）P −（ここでＲ7 及び
    Ｒ8 は請求項１で定義された通りであり、そしてｎ＝０
    及びｐ＝１又はｐ＝０及びｎ＝１のいづれかであり）の
    二価基を表わす〕で表わされる化合物の調製方法であっ
    て、請求項９に定義されるような式１１又は式１４の化
    合物を硼化水素により還元し、それにより得られた生成
    物を、塩化チオニルの作用によりその対応する塩化物に
    転換し、そして次に、前記クロリドを塩基の存在下でニ
    トリルと反応せしめることを含んで成る方法。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１種の請求項１記載の式１
    の化合物の有効量及び医薬的に許容できる賦形剤を含ん
    で成る医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 個々の投与単位が活性成分１０〜５０
    ０mg及び医薬的に許容できる賦形剤を含むような投与単
    位の形で存在し、そして特に低脂血性、抗アテローム性
    及び抗糖尿病性活性を有する請求項１１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 高血糖症の処理に向けられる医薬生成
    物の調製のためへの請求項１記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 高脂血症の処理に向けられる医薬生成
    物の調製のためへの請求項１記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 アテローム症の処理に向けられる医薬
    生成物の調製のためへの請求項１記載の化合物の使用。
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