[go: up one dir, main page]

DK158942B - 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5-methansulfonamid, farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse samt fremgangsmaader til fremstilling af forbindelsen - Google Patents

3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5-methansulfonamid, farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse samt fremgangsmaader til fremstilling af forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
DK158942B
DK158942B DK351185A DK351185A DK158942B DK 158942 B DK158942 B DK 158942B DK 351185 A DK351185 A DK 351185A DK 351185 A DK351185 A DK 351185A DK 158942 B DK158942 B DK 158942B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
methyl
salt
group
Prior art date
Application number
DK351185A
Other languages
English (en)
Other versions
DK351185D0 (da
DK351185A (da
DK158942C (da
Inventor
Alexander William Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK158942(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK351185D0 publication Critical patent/DK351185D0/da
Publication of DK351185A publication Critical patent/DK351185A/da
Publication of DK158942B publication Critical patent/DK158942B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158942C publication Critical patent/DK158942C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 158942 B
Den foreliggende opfindelse angår 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-me-thyl-lH-indol-5-methansulfonamid til anvendelse ved behandling af migræne, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen.
5 Migrænesmerte er forbundet med overdreven dilatation af kraniets blodkar, og kendte behandlinger for migræne omfatter indgivelse af forbindelser med vasokonstriktionsegenskaber såsom ergotamin. Ergot-amin er imidlertid en ikke-selektiv vasokonstriktor, som sammentrækker blodkar i hele kroppen og har uønskede og potentielt farlige bi-10 virkninger. Migræne kan også behandles ved at indgive et analgetikum, sædvanligvis i kombination med et antiemetisk middel, men sådanne behandlinger er af begrænset værdi.
Der er således behov for et sikkert og virksomt lægemiddel til behandling af migræne, hvilket lægemiddel kan anvendes enten profy-15 laktisk eller for at afhjælpe en etableret hovedpine, og en forbindelse med en selektiv vasokonstriktorvirkning ville udfylde en sådan rolle.
Ved sådanne tilstande som migræne, hvor lægemidler sædvanligvis administreres af patienten selv, er det endvidere yderst ønskeligt, at 20 lægemidlet kan indtages oralt. Det bør derfor være i besiddelse af god biotilgængelighed og absorberes effektivt fra mave-tarmkanalen, således at der kan ske hurtig lindring af symptomer. Lægemidlet bør også være sikkert (dvs. fri for toxiske virkninger), når det administreres ad oral vej.
25 En lang række indolderivater har været beskrevet som værende anvendelige ved behandling af migræne. I ansøgernes offentliggjorte britiske patentansøgning nr. 2124210A beskrives indoler med den almene formel R jR jjNSO2CHR3^ ^AlkNRUR5 I li ii • · · \\ / \ /
• N
H
DK 158942 B
2 hvor betegner hydrogen, g-alkyl eller g-alkenyl; R2 betegner hydrogen, ^3 g“alkenyl, aryl, ar-C^ ^-alkyl eller C,, cycloalkyl; R3 betegner hydrogen eller alkyl; &4 °S ^-5 > der kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, ^-alVyl eller 5 propenyl, eller R^ og R5 tilsammen danner en aralkylidengruppe; og Alk betegner en alkylenkæde indeholdende 2 eller 3 carbonatomer, som kan være usubstituerede eller substituerede med højst to ^'^kyl, og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
Som påpeget i britisk patentansøgning nr. 2124210A sammentrækker 10 forbindelser med ovenstående almene formel selektivt carotidarterie-lejet i bedøvede hunde og er således potentielt nyttige til behandling af migræne.
Ansøgerne har nu fundet en specifik forbindelse, som falder inden for omfanget af de i britisk patentansøgning nr. 2124210A beskrevne 15 forbindelser, men som ikke er beskrevet specifikt deri, og hvilken forbindelse har særlige fordele. Ansøgerne har således opdaget, at der ved udvælgelse af to specifikke substituenter, nemlig methylami-nosulfonylgruppen i indolkernens 5-stilling, og N,N-dimethylamino-ethylsubstituenten i 3-stillingen, fås en forbindelse, der har en 20 kombination af yderst fordelagtige egenskaber til behandling af migræne .
Opfindelsen angår således 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-in-dol-5-methansulfonamid med formlen I
7CH3 ^SOjCH^ χ/·χ H · ·-- CHa i il II 3 • · · \\ / \ /
• N
H
og fysiologisk acceptable salte og solvater (fx hydrater) deraf.
DK 158942B
3
Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige ved behandling og/eller forhindring af smerte, der stammer fra dilatation af kranieblodkarrene, især migræne og beslægtede forstyrrelser såsom "cluster headache" (ophobede anfald af neuralgiform hemikrani).
5 Forbindelsen med formlen I sammentrækker potent og selektivt caro-tidarterielejet efter intravenøs administration som vist ved tests i bedøvede hunde. Denne potente og selektive vasokonstriktorvirkning er også blevet påvist in vitro. Yderligere tests i bedøvede hunde har vist, at forbindelsen med formlen I absorberes effektivt og konsi-10 stent godt fra mave-tarmkanalen efter intraduodenal administration, hvilket hurtigt giver en forlænget vasokonstriktion i carotidarterie-lejet.
Ved doser ved hvilken forbindelsen med formlen I ville være virksom ved behandling af migræne har ingen signifikant indvirkning på blod-15 tryk og puls og heller ikke nogen signifikant bronchokonstriktorvirk-ning på lungerne.
Forbindelsen med formlen I kan administreres sikkert såvel oralt som intravenøst.
Kombinationen af disse egenskaber, som forbindelsen med formlen I er 20 i besiddelse af, er yderst ønskelige ved behandling af migræne, og forbindelsen I har, således som det påvises ved de førnævnte eksperimentelafprøvninger, signifikante fordele i forhold til forbindelser, som tidligere er blevet beskrevet som værende nyttige ved behandling af migræne såsom de forbindelser, der er beskrevet i offent-25 liggjort britisk patentansøgning nr. 2124210A. Det er især fordelagtigt, at forbindelsen med formlen I effektivt absorberes fra mavetarmkanalen på konsistent måde.
Blandt de fra britisk patentansøgning nr. 2124210A kendte forbindelser har forbindelsen 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methan-30 sulfonamid (forbindelse A) det største potentiel som antimigrænemid-del. Forbindelse A er 2-aminoethylanalogen til forbindelsen I, dvs. hvor aminogruppen i højre side ikke er dimethyleret.
DK 158942 B
4
Selv om forbindelsen fra eksempel 25 i britisk patentansøgning nr.
2124210A, nemlig 3-[(2-methylamino ) ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methan-sulfonamid (forbindelse B) er strukturelt nærmere beslægtet med forbindelsen I, viser dens biologiske egenskaber, at den er relativt 5 mindre interessant som et potientielt antimigrænemiddel. Forbindelse B er den monomethylerede analog til forbindelsen I.
Selv om forbindelse I, forbindelse Δ og forbindelse B alle har vist sig at have tilfredsstillende karsammentrækkende aktivitet både in vitro og in vivo, har forbindelse B vist sig at have kortere virk-10 ningsvarighed end både forbindelse I og forbindelse Δ efter intravenøs administration til bedøvede hunde. Tabel 1 nedenfor viser resultaterne af eksperimenter udført med henblik på at bestemme den tid, der går, indtil der er bibeholdt 50% af den maksimale forøgelse i carotidkarmodstanden i bedøvede hunde efter a) kumulativ intravenøs 15 dosering op til 300 /ig/kg og b) intravenøs administration af en enkelt æTcvipotent dosis svarende til IOXCD5Q (hvor CD5Q er den kumulative intravenøse dosis, der er nødvendig for at fremkalde 50% af den maksimalt opnåelige forøgelse i carotidkarmodstanden for hver forbindelse. Metoden til bestemmelse af CD50 er beskrevet nedenfor).
20 Tabel 1
For- GD50 (MgAg) i-v· Tid bil genvinding af 50% af den mak- bindelse maksimal forøgel- simale forøgelse i carotidkarmodstanden se i karmodstand i bedøvede hunde (middel for n hunde) 25 a) Efter kumulativ b) Efter en enkelt dosering i.v. dosis i.v. på til 300 /ig/kg IOXCD50 (I) 39 >2 timer 55 min (n=4) A 22,7 >2 timer 79,5 min (n=4) 30 B 13 <2 timer 35 min (n=l)
DK 158942 B
5
Bestemmelse af CD50 CD50-værdien for hver forbindelse blev bestemt ved at administrere forbindelsen intravenøst til bedøvede Beagle -hunde med 15 minutters intervaller, begyndende med en dosis på 1 /ig/kg og under indgivelse 5 af progressivt højere doser op til en kumulativ dosis på 300 /ig/kg, hvor den maksimale forøgelse i carotidkarmodstanden blev opnået.
Carotidblodstremmen blev målt med en elektromagnetisk strømnings-detektor, og den maksimale forøgelse i carotidkarmodstanden for hver dosis blev noteret. Karmodstanden blev beregnet som beskrevet af 10 Saxena (Eur. J. Pharmac. (1974), 27, 99-105).
På basis af resultaterne i tabel 1 kunne forbindelse B elimineres som værende mindre interessant, medens forbindelse I og forbindelse A blev afprøvet yderligere med henblik på at sammenligne deres virkningsstyrke efter intraduodenal administration som beskrevet neden-15 for.
Hver forbindelse blev administreret intraduodenalt til bedøvede Beagle-hunde som enkelte ækvipotente doser svarende til lOxCDgg (bestemt som beskrevet ovenfor), og carotidblodstrømmen blev målt ved hjælp af en elektromagnetisk strømningsdetektor.
20 En sammenligning af tidsforløbet for virkningen på carotidkarmodstanden i bedøvede hunde efter intraduodenal administration af forbindelserne I og A er vist i tabel 2 nedenfor.
Tabel 2
DK 158942 B
6
Tid (min) efter intra- duodenal dosering med % forøgelse i carotidarterie-karmodstanden testforbindelser (værdier er middel ± st. afv. fra n hunde) 5 _
Forbindelse I (n=4) Forbindelse A (n=6) 15 26 ± 7 32 ± 8 30 50 ± 8 40 ± 9 10 45 64 ±12 38 ±10 60 71 ±13 37 ±10 75 80 ±16 36 ±10 90 79 ±17 37 ±13 105 87 ±25 31 ±12 15 120 104 ±36 30 ±12 135 105 ±38 36 ±12 150 105 ±41 36 ±13 165 117 ±57 37 ±18 180 126 ±52 20 _
Af tabel 2 kan det ses, at der er en signifikant og overraskende forskel mellem virkningsforløbet for forbindelse I og forbindelse A efter intraduodenal administration.
Endvidere har afprøvninger i marsvin vist, at forbindelsen med form-25 len I fremmer gastrisk udtømning efter oral administration og således afhjælper gastrisk stase. Gastrisk stase er et symptom, der er almindeligt forbundet med migræne. Evnen hos forbindelsen med formlen I til at afhjælpe gastrisk stase er således en yderligere godgørende egenskab hos denne forbindelse ved behandling af migræne.
30 Egnede fysiologisk acceptable salte af forbindelsen med formlen I omfatter syreadditionssalte dannet med organiske eller uorganiske syrer, fx hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, phospha-ter, formater, mesylater, citrater, benzoater, fumarater, maleater og succinater. Andre salte kan være nyttige ved fremstilling af forbin-
DK 158942 B
7 delsen med formlen I, fx creatininsulfataddukter og salte med fx toluen-p-sulfonsyre.
Hvis der dannes et salt af forbindelsen I ifølge opfindelsen med en dicarboxylsyre såsom ravsyre, kan saltet dannes med enten den ene af 5 eller begge carboxylsyregrupperne, dvs. saltet kan enten indeholde 1 eller 2 mol af forbindelsen I pr. mol syre. Et foretrukket salt ifølge opfindelsen er succinatet, især l:l-succinatet.
Opfindelsen muliggør således en metode til behandling af en menneskelig patient, der lider af eller har tilbøjelighed til smerte, der 10 resulterer fra dilatation af kraniets blodkar såsom migræne eller "cluster headache", idet der administreres en forbindelse med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf. Behandlingsmetoden omfatter fortrinsvis oral administration af en forbindelse ifølge opfindelsen.
15 Opfindelsen tilvejebringer følgelig også et farmaceutisk præparat, der er tilpasset til medicinsk anvendelse, hvilket præparat omfatter forbindelsen med formlen I og/eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat (fx hydrat) deraf, formuleret til administration ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej. Sådanne præparater kan for-20 muleres på konventionel måde under anvendelse af én eller flere farmaceutisk acceptable bærere eller excipienser. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til oral, sublingual, parenteral, rektal eller intranasal administration eller i en form, der er egnet til administration ved inhalering eller insufflering. Formuleringerne 25 af forbindelserne til oral administration foretrækkes.
De farmaceutiske præparater til oral administration kan fx være i form af tabletter eller kapsler fremstillet på konventionel måde ved hjælp af farmaceutisk acceptable excipienser såsom bindemidler (fx forgelatineret majsstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroxypropy1-30 methylcellulose); fyldstoffer, fx lactose, saccharose, mannitol, majsstivelse, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumhydrogenphosp-hat); glittemidler (fx stearinsyre, polyethylenglycol, magnesium-stearat, talkum eller siliciumoxid); sprængmidler (fx kartoffelstivelse, natriumstivelsesglycolat eller natriumcroscarmellose); eller
DK 158942 B
8 befugtningsmidler (fx natriumlaurylsulfat). Tabletterne kan over-trækkes ved metoder, der er velkendte inden for teknikken. Flydende præparater til oral administration kan fx være i form af vandige eller olieagtige opløsninger, sirupper, eliksirer, emulsioner eller 5 suspensioner, eller de kan foreligge som et tørt produkt til konstituering med vand eller en anden egnet bærer før anvendelse. Sådanne flydende præparater kan fremstilles på konventionel måde med farmaceutisk acceptable additiver såsom suspenderingsmidler (fx sorbitol-sirup, cellulosederivater, glucose/sukker-sirup, gelatine, aluminium-10 stearatgel eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer); emulgerings-midler, fx lecithin, acacia eller sorbitanmonooleat); ikke-vandige bærere (fx mandelolie, olieagtige estere, ethylalkohol eller fraktionerede vegetabilske olier); og konserveringsmidler (fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoater eller sorbinsyre). De flydende præparater 15 kan, efter hvad der er passende, også indeholde konventionelle puffere, smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler.
En foreslået dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen til oral administration til mennesker (legemsvægt ca. 70 kg) til behandling af migræne er fra 0,1 mg til 100 mg, fx fra 0,5 mg til 50 mg, fortrins-20 vis fra 2 mg til 40 mg aktiv bestanddel pr. dosis, som kan administreres op til 8 gange dagligt, sædvanligvis 1-4 gange dagligt. Det vil være klart, at det kan være nødvendigt at foretage rutinemæssige ændringer af doseringen afhængig af patientens alder og vægt samt af alvorligheden af den tilstand, der skal behandles. Det er endvidere 25 klart, at doseringerne, medmindre andet er angivet, refererer til vægten af forbindelse I som den frie base.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til parenteral administration ved injektion, fortrinsvis intravenøs eller subcutan injektion, fx ved bolusinjektion eller kontinuerlig intravenøs in-30 fusion. Formuleringer til injektion kan foreligge på enhedsdosisform, fx i ampuller eller multi-dosis-containere sammen med et tilsat konserveringsmiddel. Præparaterne kan være i sådanne former som suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings -, 35 stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler og/eller midler til justering af opløsningens tonicitet. Alternativt kan den aktive
DK 158942 B
9 bestanddel være i pulverform til konstituering med en egnet bærer før anvendelse, fx sterilt pyrogenfrit vand.
Den totale daglige dosis administreret ved injektion kan være i området fra 50 /tg til 50 mg, fx fra 0,5 til 20 mg, hvilket fx kan deles i 5 2, 3 eller 4 doser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også formuleres i rektale præparater såsom suppositorier eller retentionslavementer, fx indeholdende konventionelle suppositoriebaser såsom cacaosmør eller andre glycerider.
10 Tabletter til sublingual administration kan formuleres på en måde i lighed med tabletter til oral administration.
Til intranasal administration kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som en væskespray eller i form af dråber.
Doseringer af forbindelserne ifølge opfindelsen til rektal, sublingu-15 al eller intranasal administration til mennesker (med en gennemsnitlig legemsvægt på fx ca. 70 kg) til behandling af migræne kan være i lighed med doserne beskrevet tidligere til oral administration.
Til administration ved inhalering kan forbindelserne ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt leveres i form af en aerosolspray fra trykpak-20 ninger under anvendelse af et egnet drivmiddel, fx dichlordifluormet-han, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, carbodioxid eller en anden egnet gas eller fra en forstøver. For en trykaerosol kan doseringsenheden fastlægges ved at tilvejebringe en ventil, der afgiver en udmålt mængde. Kapsler og patroner af fx gelatine til 25 anvendelse i en inhalator eller insufflator kan være formuleret som indeholdende en pulverblanding af en forbindelse ifølge opfindelsen og en egnet pulverbase såsom lactose eller stivelse.
Aerosolpræparater arrangeres fortrinsvis således, at hver udmålt dosis eller "pust" afgivet fra en trykaerosol indeholder 0,2-2 mg af 30 en forbindelse ifølge opfindelsen, og at hver dosis indgivet via kapsler og patroner i en insufflator eller inhalator indeholder 0,2-
DK 158942 B
10 20 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen. Administrationen kan ske flere gange dagligt, fx fra 2 til 8 gange, idet der gives fx 1, 2 eller 3 doser hver gang. Den totale daglige dosis ved inhalering vil være i lighed med dosen for oral administration.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, hvis det ønskes, administreres i kombination med ét eller flere andre terapeutiske midler såsom analgetika, antiinflammatoriske midler og anti-kvalmemidler.
Forbindelsen med formlen I og dens fysiologisk acceptable salte og solvater (fx hydrater) kan ifølge opfindelsen fremstilles ved de i 10 det følgende beskrevne generelle fremgangsmåder.
Ifølge én generel fremgangsmåde (A), kan forbindelsen med formlen I fremstilles ved cyclisering af forbindelsen med formlen II
Η3εχ /™\/Λ H I i \A , , /CH3 • NHN=CH(CH2)3Nx ch3
Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et vandigt eller ikke-van-15 digt reaktionsmedium og ved temperaturer på fra 10°C til 200°C, fortrinsvis 50-125eC.
Særligt hensigtsmæssige udførelsesformer af fremgangsmåde (A) er beskrevet i det følgende.
Cycliseringen udføres ønskeligt i nærværelse af polyphosphatestere i 20 et reaktionsmedium, der kan omfatte ét eller flere organiske opløsningsmidler, fortrinsvis halogenerede carbonhydrider såsom chloro-
DK 158942 B
11 form, dichlormethan, dichlorethan, dichlordifluormethan eller blandinger deraf. Polyphosphatestere er en blanding af estere, der kan fremstilles ud fra phosphorpentoxid, diethylether og chloroform i overensstemmelse med metoden beskrevet i "Reagents for Organic Syn-5 thesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).
Alternativt kan cycliseringen udføres i vandige eller ikke-vandige medier i nærværelse af en sur katalysator. Når der anvendes et vandigt medium, kan dette være et vandigt organisk opløsningsmiddel såsom en vandig alkohol (fx methanol, ethanol eller isopropanol) 10 eller en vandig ether (fx dioxan eller tetrahydrofuran) såvel som blandinger af sådanne opløsningsmidler, og den sure katalysator kan fx være en uorganisk syre såsom koncentreret saltsyre eller svovlsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre (i visse tilfælde kan den sure katalysator også virke som reaktionsopløsningsmiddel). I et 15 vandfrit reaktionsmedium, som kan omfatte én eller flere alkoholer eller ethere (fx som beskrevet tidligere) eller estere (fx ethylace-tat) vil den sure katalysator i almindelighed være en Lewis-syre såsom bortrifluorid, zinkchlorid eller magnesiumchlorid.
Ifølge en særlig udførelsesform af denne cycliseringsproces kan for-20 bindeisen med den almene formel I fremstilles direkte ved, at forbindelsen med formlen XII
3>so*e\//\ H · ·
1 11 III
\\/ \ • nhnh2
eller et salt (fx hydrochloridet deraf), omsættes med forbindelsen med formlen IV
DK 158942 B
12 /CH3 0HC(CH2) ^ CH3 iv eller et salt eller beskyttet derivat deraf (såsom en acetal, fx en 5 dialkylacetal eller cyclisk acetal, fx dannet med et passende alky-lorthoformiat eller en diol eller beskyttet som et hydrogensulfitad-ditionscomplex), under anvendelse af de hensigtsmæssige reaktionsbetingelser som tidligere beskrevet for cycliseringen af forbindelsen . med formlen II ("The Fischer-Indole Synthesis", B. Robinson, s. 488 -10 Wiley 1982). Det vil være klart, at i denne udførelsesform af cycli-seringsprocessen (A) dannes der som mellemprodukt en forbindelse med formlen II, som reagerer in situ til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen I.
Forbindelsen med formlen II kan, hvis det ønskes, isoleres som et 15 mellemprodukt ved, at forbindelsen med formlen III eller et salt eller beskyttet derivat deraf omsættes med forbindelsen med formlen IV eller med et salt eller beskyttet derivat deraf i vand eller i et egnet opløsningsmiddel såsom en vandig alkohol (fx methanol) eller en vandig ether (fx dioxan) og ved en temperatur på fx fra 10 til 30°C.
20 Hvis der anvendes en acetal af forbindelsen med formlen IV, kan det være nødvendigt at udføre reaktionen i nærværelse af en organisk eller uorganisk syre (fx eddikesyre eller saltsyre).
Forbindelsen med formlen III kan fremstilles fx som beskrevet i britisk patentansøgning nr. 2124210A.
25 Som illustreret i følgende generelle fremgangsmåder (B) og (C), kan dimethylaminosubstituenten indføres i 3-stillingen ved konventionelle teknikker, der involverer modifikation af en substituent i 3-stil-
DK 158942 B
13 lingen eller direkte indføring af aminoalkylsubstituenten i 3-stillingen.
Således involverer en yderligere generel fremgangsmåde (B) til fremstilling af forbindelsen med formlen I, at en forbindelse med den al-5 mene formel V
h3cn
^NS02CH2x//»x /CHjCHaY
H I Π
v V
H
(hvor Y betegner et let udskifteligt atom eller gruppe) eller et beskyttet derivat deraf omsættes med dimethylamin.
Egnede udskiftelige atomer eller grupper Y omfatter halogen (fx 10 chlor, brom eller iod); en gruppe ORg, hvor ORg betegner fx acyloxy, som kan være afledt af en carboxyl- eller sulfonsyre, såsom acetoxy, chloracetoxy, dichloracetoxy, trifluoracetoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluensulfonyloxy eller methansulfonyloxy; eller en gruppe +NRyRgRgE , hvor Ry, Rg og Rg hver betegner ^“alkyl, og E be- 15 tegner en anion såsom en halogenidion, fx en chlorid-, bromid- eller iodidion.
Udskiftningsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et inert organisk opløsningsmiddel (eventuelt i nærværelse af vand), hvorpå eksempler omfatter alkoholer, fx ethanol; cycliske ethere, fx dioxan 20 eller tetrahydrofuran; acycliske ethere, fx diethylether; estere, fx ethylacetat; amider, fx N,N-dimethylformamid; og ketoner, fx acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon. Processen kan udføres ved en temperatur på fx fra -10°C til +150°C, fortrinsvis fra 20°C til 100°C.
DK 158942 B
14
Forbindelserne med den almene formel V, hvor Y betegner halogen, kan fremstilles ved, at hydrazinen med formlen III omsættes med et aldehyd (eller beskyttet derivat deraf) med den almene formel VI
OHC(CH2)3Y VI
5 hvor Y er som defineret tidligere, i en vandig alkohol, fx methanol, eller en vandig ether, (fx dioxan) indeholdende en syre, fx eddikesyre eller saltsyre, eller ved, at forbindelsen med formlen VII
h3cn
.NSOoCH« · CH oCH 20H
/ z Λ /7 \ / Δ * H · · 1 ·
I II II VII
• · ·
V Y
H
omsættes med et passende halogeneringsmiddel såsom et phosphortri-10 halogenid, thionylchlorid eller N-bromsuccinimid og triphenylphosphin i et egnet opløsningsmiddel, fx pyridin eller tetrahydrofuran. Forbindelsen med formlen VII kan også anvendes til at fremstille forbindelser med den almene formel V, hvor Y betegner en gruppe ORg, ved acylering med en hensigtsmæssig aktiveret form afledt af en 15 carboxyl- eller sulfonsyre (fx et anhydrid eller sulfonylchlorid) under anvendelse af konventionelle teknikker. Alkoholen VII kan fremstilles fx ved cyclisering af den relevante hydrazon som beskrevet i offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2150932A.
Forbindelser med den almene formel V, hvor Y betegner gruppen 20 + NRyRgRgE , kan fremstilles ud fra den tilsvarende primære amin ved omsætning med et passende alkyleringsmiddel, fx som beskrevet i generel fremgangsmåde (E) i det følgende.
Forbindelsen med formlen I kan også fremstilles ved en anden generel
DK 158942 B
15
fremgangsmåde (C), der involverer reduktion af en forbindelse med den almene formel VIII
h3cn • /NS02CH2\//\ / H 1 il !i vin \\ Λ /*
• N
H
(hvor W er en gruppe, der er i stand til at blive reduceret til dan-5 nelse af den ønskede dimethylaminoethylgruppe) eller et salt eller beskyttet derivat deraf.
De nødvendige -(CBtø^- og dimethylaminogrupper kan dannes ved reduktionstrin, der finder sted adskilt eller sammen på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde.
10 Grupper, der kan reduceres til -(0¾)2-delen omfatter den tilsvarende umættede gruppe og tilsvarende grupper indeholdende én eller flere carbonylfunktioner og/eller en hydroxygruppe.
Gruppen W kan være en gruppe, der selv reduceres til dimethylami-noethylgruppen. Eksempler på sådanne grupper omfatter-15 (CH2)2N(CH3)COR^q, (hvor R^q betegner hydrogen, alkoxy eller aral-koxy); -COCON(CH3)2; -CH2CON(CH3)2; -CH(OH)CH2N(CH3)2; og -COCH2N(CH3)2.
Alternativt kan W betegne en gruppe, der danner dimethylaminoethyl-gruppen ved reduktion i nærværelse af dimethylamin, fx -CH2CN og-20 CH2CH0.
En særligt egnet fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I er reduktiv methylering af det tilsvarende amino- eller methylaminoderivat med formaldehyd i nærværelse af et egnet reduk-
DK 158942 B
16 tionsmiddel. Det vil være klart, at der skal anvendes mindst to ækvivalenter formaldehyd, når udgangsmaterialet er den primære amin. Hvis det ønskes, kan formaldehydet først kondenseres med aminen, og det således dannede mellemprodukt kan derefter reduceres.
5 Reduktion af forbindelsen med den almene formel VIII kan udføres på konventionel måde, fx ved katalytisk hydrogenering eller under anvendelse af et reduktionsmiddel såsom et alkalimetal- eller jordalka-limetalborhydrid eller -cyanoborhydrid. Reduktionen kan hensigtsmæs sigt udføres i et organisk reaktionsmedium, der kan omfatte ét eller 10 flere organiske opløsningsmidler. Egnede opløsningsmidler omfatter alkoholer, fx ethanol eller propanol; cycliske ethere, fx dioxan eller tetrahydrofuran; acycliske ethere, fx dietylether; amider, fx dimethylformamid; estere, fx ethylacetat; og nitriler, fx acetoni-tril.
15 Det vil være klart, at valget af reduktionsmiddel og reaktionsbetingelser vil afhænge af arten af gruppen W.
Egnede reduktionsmidler, der kan anvendes i den ovenstående fremgangsmåde til reduktion af forbindelser med den almene formel VIII, hvor ¥ fx betegner gruppen -CH(0H)CH2N(CH3)2 omfatter hydrogen i 20 nærværelse af en metalkatalysator, fx Raney-nikkel eller en ædelmetalkatalysator såsom platin, platinoxid, palladium eller rhodium, der kan være båret af fx trækul, kieselgur eller aluminiumoxid. I tilfældet Raney-nikkel, kan hydrazin også anvendes som hydrogenkilde.
Denne fremgangsmåde kan hensigtsmæssigt udføres i et opløsningsmiddel 25 såsom en alkohol fx ethanol, en ether, fx dioxan eller tetrahydrofuran, et amid, fx dimethylformamid eller en ester, fx ethylacetat, og ved en temperatur fra -10°C til +50°C, fortrinsvis fra -5°C til +30eC.
Reduktionsprocessen kan også udføres på forbindelser med den almene 30 formel VIII, hvor ¥ fx betegner gruppen -CH(OH)CH2N(CH3)2 eller-COCH2N(CH3)2 vmder anvendelse af et alkalimetal- eller jordalkali-metalborhydrid eller -cyanoborhydrid, fx natrium- eller calciumborhy-drid eller -cyanoborhydrid, hvilken fremgangsmåde hensigtsmæssigt kan udføres i en alkohol såsom propanol, ethanol eller methanol og ved en
17 DK 158942 B
temperatur fra 10°C til 100°C, fortrinsvis 50-100aC. I nogle tilfælde kan reduktionen under anvendelse af et borhydrid udføres i nærværelse af cobolt(II)chlorid.
Reduktiv methylering af aminoethyl- eller methylaminoethylforbindel-5 sen svarende til formlen I med formaldehyd kan også udføres under anvendelse af et alkalimetal- eller jordalkalimetalborhydrid eller -cyanoborhydrid. Reaktionen kan udføres i et vandigt eller ikke-vandigt reaktionsmedium, hensigtsmæssigt i en alkohol, som netop beskrevet eller en ether, fx dioxan eller tetrahydrofuran, eventuelt i 10 nærværelse af vand. I denne udførelsesform kan reaktionen udføres i nærværelse af en syre, fx eddikesyre, og ved en temperatur i området fra 0°C til 100°C, fortrinsvis 5-50°C.
Reduktion af forbindelserne med den almene formel VIII, hvor W fx betegner grupperne -(CH2)2N(CH3)CHO, -CH2CON(CH3)2,-15 CH(OH)CH2N(CH3)2, -COCON(CH3)2 og -COCH2N(CH3)2, kan også udføres under anvendelse af et metalhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid.
Denne proces kan udføres i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom tetrahydrofuran, og hensigtsmæssigt ved en temperatur fra- 10°C til +100°C, fortrinsvis 50-100eC.
20 En særlig udførelsesform af den generelle fremgangsmåde (C) involverer reduktion af en forbindelse med den almene formel VIII, hvor W betegner gruppen -CH2CN, fx ved katalytisk reduktion med hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium på trækul eller rhodium på aluminiumoxid i nærværelse af dimethylamin. Reduktionen kan ud-25 føres i et egnet opløsningsmiddel såsom en alkohol, fx methanol eller ethanol.
Udgangsmaterialerne eller mellemprodukterne med den almene formel VIII kan fremstilles ved metoder der er analoge med dem, der er beskrevet i offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2124210 eller 30 ved modifikation af 5-stillingens substituent som i fremgangsmåde (D) herunder.
Ifølge endnu en generel fremgangsmåde (D) kan forbindelsen med formlen I fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IX
DK 158942 B
18 /CH3
XS02CH2x /x /CHjCHaN
T Π ch3 IX
\\ Λ /*
• N
H
hvor X betegner et fraspalteligt atom eller en fraspaltelig gruppe, eller et salt deraf omsættes med methylamin.
Eksempler på egnede fraspaltelige atomer eller grupper X i forbindel-5 serne med den almene formel IX omfatter et halogenatom (fx fluor, chlor eller brom) eller en gruppe OR^, hvor betegner en hydro-carbylgruppe såsom en arylgruppe, fx phenyl. Arylgruppen kan være usubstitueret eller substitueret af én eller flere substituenter såsom halogen; nitro; cyano; amino; alkyl, fx methyl; alkoxy, fx 10 methoxy; acyl, fx acetyl; og alkoxycarbonyl, fx ethoxycarbonyl. Det fraspaltelige atom eller den fraspaltelige gruppe repræsenteret ved X er fortrinsvis phenoxy.
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel og kan udføres i et vandigt eller ikke-vandigt reaktionsmedium.
15 Reaktionsmediet kan således omfatte ét eller flere organiske opløsningsmidler såsom ethere, fx dioxan eller tetrahydrofuran; amider, fx N,N-dimethylformamid eller N-methylpyrrolidon; alkoholer, fx methanol eller ethanol; estere, fx ethylacetat; nitriler, fx acetonitril; halogenerede carbonhydrider, fx dichlormethan; og tertiære aminer, fx 20 triethylaminer eller pyridin, eventuelt i nærværelse af vand. I visse tilfælde kan methylamin selv tjene som opløsningsmiddel.
Hvis det ønskes, kan aminolysen udføres i nærværelse af en base såsom et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, fx natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat; en tertiær amin, fx triethyl-
DK 158942 B
19 amin eller pyridin; et alkoxid, fx natrium-tert.butoxid eller et hy-drid, fx natriumhydrid.
Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur på fra- 20°C til +150°C.
5 Udgangsmaterialer med den almene formel IX, hvor X betegner en gruppe («11. kan fx fremstilles ved reduktion af en forbindelse med den almene formel X
xso2ch2x 7/.χ p • ·-· I II II x • · · \\ / \ /
• N
H
hvor X er som defineret ovenfor, og W betegner -CH2CN eller- CH2CHO 10 eller et salt eller beskyttet derivat deraf i nærværelse af dimethy-lamin under anvendelse af de generelle metoder beskrevet ovenfor for den generelle fremgangsmåde (C).
En forbindelse med den almene formel IX, hvor X betegner halogen, kan fremstilles fx ved, at det tilsvarende sulfonsyrederivat eller et 15 salt deraf omsættes med et halogeneringsmiddel såsom et phosphorha-logenid eller -oxyhalogenid i et inert organisk opløsningsmiddel, fx phosphorpentachlorid i dichlormethan. En sulfonsyre med den almene formel IX, hvor X betegner OH, kan fx fremstilles ved syre- eller basekatalyseret hydrolyse af en ester med den almene formel IX, dvs.
20 en forbindelse, hvor X betegner gruppen 0R^.
Forbindelser med den almene formel X og sulfonsyrederivater med den almene formel IX, hvor X betegner hydroxy, kan fremstilles ved metoder, der er analoge med dem, der er beskrevet i offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 145459 og "A Chemistry of Heterocyclic
DK 158942 B
20
Compounds - Indoles Part II", kapitel VI, redigeret af W.J. Hamilton, (1972) Wiley Interscience, New York.
Ifølge endnu en generel fremgangsmåde (E) kan forbindelsen med formlen I fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel XI
R12\ /R13 • /NSOjCH^ ;/.χ /CH2CH2Nx 5 H i Π R“ \ Λ /
• N
H
hvor R^2> og hver betegner hydrogen eller methyl, idet mindst én af R^2 > R^ °S Rj^ betegner hydrogen, omsættes med et methyle-ringsmiddel. Methyleringsmidler, der kan anvendes ved denne fremgangsmåde, omfatter methylhalogenider (fx methyliodid), methyltosylat 10 eller dimethylsulfat. Det vil være klart, at me thyleringsmidlet bør anvendes i tilstrækkelig mængde til at indføre det nødvendige antal methylgrupper. Hvis fx to af R^, R^ og således betegner hydrogen, bør der anvendes mindst to ækvivalenter af methyleringsmidlet. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsnings-15 middel såsom et amid, fx dimethylformamid, en ether, fx tetrahydro-furan, eller et aromatisk carbonhydrid, fx toluen, fortrinsvis i nærværelse af en base. Egnede baser omfatter fx alkalimetalhydrider såsom natrium- eller kaliumhydrid; alkalimetalamider såsom natriumamid; alkalimetalcarbonater såsom natriumcarbonat; eller alkalimeta-20 lalkoxider såsom natrium- eller kaliummethoxid, -ethoxid eller - tert.butoxid; eller tetrabutylammoniumfluorid. Hvis der anvendes et methylhalogenid som methyleringsmiddel, kan reaktionen også udføres i nærværelse af et syreoptagende middel såsom propylen- eller ethyle-noxid. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur på 25 fra 0°C til 60°C, fortrinsvis 20-40°C.
DK 158942 B
21
Forbindelsen med den almene formel XI kan fremstilles ved en hvilken som helst af de heri beskrevne fremgangsmåder (A)-(E) eller som beskrevet i offentliggjort britisk patentansøgning nr. 2124210A.
Ifølge endnu en generel fremgangsmåde (F), kan forbindelsen med 5 formlen I fremstilles ved dealkylering af et kvaternært ammoniumsalt med den almene formel XII
"A /»3 /'“Λ //\ -R15 gr, H ] 1-5 “3 ΧΠ • · · W / \ /
• N
H
hvor R^5 betegner methyl eller -CH2CH2Rj,g, hvor R^g betegner en elektrontiltrækkende gruppe, og E betegner en anion, fx en haloge-10 nidion.
Elektrontiltrækkende grupper R^g omfatter -S03Ra, -C02a, -C0Ra,- CHO og -CN, hvor Ra betegner en hydrocarbylgruppe, fx alkyl, aryl eller aralkyl. R^g betegner fortrinsvis phenoxysulfonyl.
Hvis R^,. betegner methyl, kan dealkyleringen udføres ved at ppvarme 15 forbindelsen med den almene formel XII i vandig ethanolamin ved en temperatur i området 50-200°C. En gruppe -C^C^R^g kan fjernes ved behandling med en base såsom et alkalimetalcarbonat, fx natriumcarbo-nat eller et alkalimetalhydroxid, fx natriumhydroxid.
Forbindelser med den almene formel XII, hvor R^ betegner methyl, kan 20 fremstilles ved at alkylere 3-aminoethyl- eller 3-methylaminoethyl-forbindelsen svarende til forbindelsen med formlen I, fx som beskrevet for den generelle fremgangsmåde (E).
DK 158942 B
22
Forbindelser med den almene formel XII, hvor R^ betegner gruppen-, kan fremstilles ved at omsætte den tilsvarende 3-amino-ethyl- eller 3-methylaminoethylforbindelse med en forbindelse med den almene formel XIII
5 H2C=CHR16 XIII
hvor er som tidligere defineret, efterfulgt af alkylering af produktet som tidligere beskrevet. Omsætning med forbindelsen med den almene formel XIII kan fx udføres i et vandigt medium og ved en temperatur i området 0-50°C.
10 Forbindelsen med formlen I kan også fremstilles i overensstemmelse med en yderligere generel fremgangsmåde (G), hvilken fremgangsmåde omfatter dehydrogenering af den tilsvarende indolin med formlen XIV
CH3 /NS02CH^ ^ /ch2ch2n'
η I ·-1 CH3 XIV
\\ Λ /
• N
H
Dehydrogeneringsprocessen kan udføres på konventionel måde, enten 15 katalytisk eller under anvendelse af et egnet oxideringsmiddel.
Oxideringsmidler, der kan anvendes ved denne proces, omfatter qui-noner, fx 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon eller 2,3,5,6-te-trachlor-l,4-benzoquinon; og mangandioxid. Katalytisk dehydrogenering af indolinen XIV kan udføres under anvendelse af fx en palladium-, 20 platin- eller nikkelkatalysator såsom palladium på trækul, findelt palladium, platinoxid eller Raney-nikkel.
Hvis der anvendes et oxideringsmiddel, kan dehydrogeneringsreaktionen udføres i et vandigt eller ikke-vandigt reaktionsmedium. Opløsnings-
DK 158942 B
23 midler, der kan anvendes, omfatter carbonhydrider, fx benzen eller xylen; amider, fx N,N-dimethylformamid; ethere, fx tetrahydrofuran eller dioxan; alkoholer, fx methanol eller ethanol; halogenerede carbonhydrider, fx dichlormethan; og vand eller blandinger deraf.
5 Reaktionen kan udføres ved temperaturer i området fra -50“C til +150°C. Katalytisk dehydrogenering kan udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel og i almindelighed ved høje temperaturer, fx i området 100-300eC. Opløsningsmidler, der kan anvendes, omfatter således inerte højtkogende opløsningsmidler såsom 10 højtkogende carbonhydrider, fx xylen eller isopropyltoluen; og højtkogende ethere, fx phenylether. Det vil være klart, at de nøjagtige reaktionsbetingelser vil afhænge af det anvendte oxidationsmiddel eller den anvendte dehydrogeneringskatalysator.
Indolinen med formlen XIV kan fx fremstilles ved reduktion af den 15 tilsvarende oxindol under anvendelse af fx lithiumaluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom en ether fx diethylether eller tetrahydrofuran. Oxindolen kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen XV
h3C cn /N /x H · ·-· C00H xv
I I I
\ / V/Y
• NO
H
ved reduktion, fx med hydrogen i nærværelse af en metalkatalysator 20 såsom palladium på trækul og decarboxylering, fx i nærværelse af
quinolin til dannelse af den tilsvarende 3-cyanomethyloxindol efterfulgt af reduktion i nærværelse af dimethylamin som beskrevet tidligere ved den generelle fremgangsmåde (C). Forbindelsen med formlen XV kan selv fremstilles på konventionel måde, fx ved at omsætte anilinen 25 med formlen XVI
DK 158942 B
24
/S°2CVA
H i I
V\h2 med chloral og hydroxylamin til dannelse af et oximinoanilid, cycli-sere dette ved behandling med svovlsyre og kondensere den resulterende isatin med cyanoeddikesyre i nærværelse af en base såsom triethy-5 lamin og i et egnet opløsningsmiddel, fx dioxan.
Ifølge endnu en generel fremgangsmåde (H) kan forbindelsen med form-, len I ifølge opfindelsen eller et salt deraf fremstilles ved at underkaste et beskyttet derivat af opfindelsen med den almene formel I eller et salt deraf en reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen 10 eller grupperne.
Således kan det på et tidligere trin i reaktionssekvensen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf have været nødvendigt eller ønskeligt at beskytte eventuelle følsomme grupper i molekylet for at undgå uønskede sidereaktioner. Fx 15 kan det være nødvendigt at beskytte indolnitrogenet med fx en aral-kylgruppe såsom benzyl.
Efterfølgende fraspaltning af beskyttelsesgruppen kan opnås ved konventionelle fremgangsmåder. Således kan en aralkylgruppe såsom benzyl spaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator, fx palla-20 dium på trækul, eller natrium og flydende ammoniak.
Som det vil være klart, kan det ved nogen af de tidligere beskrevne generelle fremgangsmåder (A)-(G) være nødvendigt eller ønkeligt at beskytte eventuelle følsomme grupper i molekylet som netop beskrevet.
Således kan et reaktionstrin, der involverer afbeskyttelse af et 25 beskyttet derivat med den almene formel I eller et salt deraf udføres
DK 158942 B
25 efter en hvilken som helst af de tidligere beskrevne fremgangsmåder (A)-(G).
De følgende reaktioner således, i en hvilken som helst hensigtsmæssig rækkefølge, om nødvendigt og/eller ønskeligt, udføres efter frem-5 gangsmåderne (A)-(G): 1) fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper; og 2) omdannelse af forbindelsen med formlen I eller et salt deraf til et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat (fx hydrat) deraf.
10 Hvis det ønskes at isolere forbindelsen med formlen I som det fysiologisk acceptable salt, fx som et syreadditionssalt, klan dette opnås ved at behandle den frie base med formlen I med en passende syre (fx ravsyre eller saltsyre) fortrinsvis med en ækvivalent mængde i et egnet opløsningsmiddel, fx vandig ethanol.
15 Ud over at anvendes som sidste hovedtrin i fremstillingssekvensen, kan de ovenfor antydede generelle fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne også anvendes til indføring af de ønskede grupper på et mellemtrin i fremstillingen af den ønskede forbindelse. Fx kan me-thylaminosulfonylmethylgruppen i 5-stillingen således dannes enten 20 før eller efter cycliseringen til dannelse af indolkernen. Det bør derfor være klart, at ved sådanne multi-trinprocesser bør rækkefølgen af reaktioner vælges med henblik på, at reaktionsbetingelseme ikke påvirker grupper, der er til stede i molekylet, og som er ønskede i slutproduktet.
25 Følgende eksempler illustrerer farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholdende 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid-succinat (1:1) som den aktive bestanddel. I disse eksempler er vægten af den aktive bestanddel lig med vægten af succi-natet.
DK 158942 B
26
Tabletter til oral administration A. Direkte presning 1. mg/tablet til 40 g-blanding
Aktiv bestanddel 49 15,08 g 5 Magnesiumstearat BP 0,65 0,20 g
Vandfrit lactose 81 24,92 g
Den aktive bestanddel blev sigtet og blandet med den vandfri lactose og magnesiumstearatet. Den resulterende blanding blev presset til tabletter under anvendelse af en Manesty F3-tabletmaskine forsynet 10 med 8 mm konkave stempler.
2. mg/tablet til 40 g-blanding
Aktiv bestanddel 49 14,0 g
Magnesiumstearat BP 0,7 0,20 g
Mikrokrystallinsk cellulose NF 91 26,0 g 15 Den aktive bestanddel blev sigtet og blandet med den mikrokrystallin-ske cellulose og magnesiums tearatet. Den resulterende blanding blev presset til tabletter under anvendelse af en Manesty F3-tabletmaskine forsynet med 8 mm konkave stempler.
B. Vådgranulering 20 mg/tablet
Aktiv bestanddel 7,0
Lactose BP 146,5
Stivelse BP 30,0
Forgelatineret majsstivelse BP 15,0 25 Magnesiumstearat BP 1,5
Pressevægt 200,0
Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte og blandes med lactose, stivelse og forgelatineret majsstivelse. Der tilsættes
DK 158942 B
27 passende mængder rent vand, og pulveret granuleres. Efter tørring sigtes granulerne og blandes med magnesiumstearatet. Granulerne presses derefter til tabletter under anvendelse af stempler med en passende diameter.
5 Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved at ændre forholdet mellem den aktive bestanddel og lactosen eller pressevægten og anvende dertil passende stempler.
Tabletterne kan filmovertrækkes med egnede filmdannende materialer såsom hydroxypropylmethylcellulose under anvendelse af standardtek-10 nikker. Alternativt kan tabletterne sukkerovertræfckes eller over-trækkes enterisk.
Kapsler mg/tablet
Aktiv bestanddel 49,00 15 *Stivelse 1500 150,00
Magnesiumstearat BP 1,00 Påfyldningsvægt 200,0 * En form for direkte komprimerbar stivelse.
20 Den aktive bestanddel sigtes og blandes med excipienserne. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler, str. nr. 2 under anvendelse af hensigtmæssig maskineri. Der kan fremstilles andre doser ved at ændre påfyldningsvægten og, om nødvendigt, ændre kapselstørrelsen i henhold hertil.
DK 158942 B
28
Sirup
Saccharosefrit præparat mg/5 ml-dosis
Aktiv bestanddel 49,00
Hydroxypropylmethylcellulose 5 USP (viskositetstype 4000) 22,5
Puffer )
Smagsstof )
Farve ) efter behov
Konserve- ) 10 ringsmiddel ) Sødemiddel )
Renset vand BP op til 5,0 ml
Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i varmt vand, afkøles og blandes derefter med en vandig opløsning indeholdende den aktive 15 bestanddel og de andre komponenter i præparatet. Den resulterende opløsning justeres til volumen og blandes. Siruppen klares ved filtrering.
Suspension mg/5 ml-dosis 20 Aktiv bestanddel 49,00
Aluminiummonostearat 75,00 Sødemiddel )
Smagsstof ) efter behov
Farvestof ) 25 Fraktioneret kokosnøddeolie op til 5,00 ml
Aluminiummono s tearatet dispergeres i ca. 90% af den fraktionerede kokosnøddeolie. Den resulterende suspension opvarmes til 115°C under omrøring og afkøles derefter. Sødemidlet, smagsstoffet og farvestoffet tilsættes, og den aktive bestanddel dispergeres på hensigtsmæssig 30 måde. Suspensionen fyldes op til volumen med den tilbageværende fraktionerede kokosnøddeolie og blandes.
DK 158942 B
29
Sublingual tablet mg/tablet
Aktiv bestanddel 49,00
Komprimerbart sukker NF 50,5 5 Magnesiumstearat BP 0,5
Pressevægt 100,0
Den aktive bestanddel sigtes gennem en egnet sigte, blandes med excipienserne og presses under anvendelse af passende stempler. Der 10 kan fremstilles tabletter med andre styrker ved at ændre enten forholdet mellem aktiv bestanddel og excipienser eller pressevægten og anvende dertil passende stempler.
Suppositorie til rektal administration
Aktiv bestanddel 49,00 15 * Witepsol H15 op til 1,0 g * En navnebeskyttet kvalitet af Adeps Solidus Ph. Eur.
En suspension af den aktive bestanddel i smeltet Witepsol fremstilles og fyldes under anvendelse af hensigtsmæssigt maskineri i 1 g's suppositorieforme.
20 Injektionspræparat til intravenøs administration mg/ml
Aktiv bestanddel .0,896
Natriumchlorid, intravenøs infusion, BP, 0,9% vægt/ 25 volumen op til 1 ml
Portionsstørrelse 2500 ml
Den aktive bestanddel blev opløst i en del af den intravenøse natri-umchloridinfusionsvæske, opløsningen blev fyldt op til volumen med
DK 158942 B
30 den intravenøse natriumchloridinfusionsvæske, og opløsningen blev blandet grundigt. Opløsningen blev fyldt i klare 10 ml's glasampuller type 1 og forseglet under en nitrogenatmosfære ved smeltning af glasset. Ampullerne blev steriliseret ved autoklavering ved 121°C i 5 ikke under 15 minutter.
Til inhalering
Inhaleringspatroner mg/patron
Aktiv bestanddel (mikroniseret) 0,56 10 Lactose BP 25,00
Den aktive bestanddel mikroniseres i en fluid energimølle til et fint partikelstørrelsesområde før blanding med lactose af normal tabletteringskvalitet i en højenergiblander. Pulverblandingen fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 3 på en egnet kapslingsmaskine. Patronernes ind-15 hold administreres under anvendelse af en pulverinhalator såsom en Glaxo Rotahaler.
Trykaerosol med udmålt dosis
Suspensionsaerosol mg/udmålt dosis Pr. dåse
Aktiv bestanddel (mikroniseret) 0,280 73,92 mg 20 Oliesyre BP 0,020 5,28 mg
Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g
Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g
Den aktive bestanddel mikroniseres i en fluid energimølle til et fint partikelstørrelsesområde. Oliesyren blandes med trichlorfluormethanen 25 ved en temperatur på 10-15°G, og det mikroniserede lægemiddel blandes i opløsningen ved hjælp af en høj forskydningsblander. Suspensionen måles ud i aluminiumaerosoldåser, og hensigtsmæssige måleventiler, der afgiver 85 mg suspension, krympes på dåserne, hvorefter dich-lordifluormethanen trykpåfyldes dåserne gennem ventilerne.
DK 158942 B
31
Nasalspray % vægt/volumen
Aktiv bestanddel 7,0
Konserveringsmiddel ) efter behov 5 Natriumchlorid BP )
Renset vand BP op til 100 Vægt pr. sprøjt 100 mg (svarende til 7 mg aktiv bestanddel)
Den aktive bestanddel, konserveringsmidlet og natriumchloriden op-10 løses i en del af vandet, opløsningen bringes op til volumen med vandet, og opløsningen blandes grundigt.
pH-Værdien kan, under anvendelse af syre eller alkali, justeres til værdien for optimal stabilitet og/eller for at lette opløsningen af den aktive bestanddel. Alternativt kan der anvendes hensigtsmæssige 15 puffersalte.
Opfindelsen illustreres yderligere ved nedenstående eksempler. "Hy-flo" er en filterhjælp. "Reactivials" er 4 ml's, tykvæggede glasbeholdere med skruekapsel og tefloribelagt skive leveret af Pierce og Warriner (UK) Ltd. Chromatografi blev udført enten på konventionel 20 måde under anvendelse af silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) eller ved "flash"-chromatografi (W.C. Still, M. Kahn og A. Mitra, J.
Org. Chem. 43, s. 2923, (1978)) på silicagel (Merck 9385) og tyndt-lagschromatografi (TLC) på silicagel (Macherly-Nagel, Polygram), medmindre andet er angivet. Følgende forkortelser definerer den 25 eluent, der blev anvendt til chromatografi og TLC:
DK 158942 B
32 (A) Ethylacetat/isopropanol/vand/0,88 ammoniak 25:15:8:1 (B) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniak 100:8:1 (C) Ether (D) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniak 20:8:1 5 (E) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniak 200:8:1 (F) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniak 50:8:1 (G) Ethanol/ethylacetat/0,88 ammoniak/vand 25:15:2:2 (H) Isopropanol/chloroform/vand/0,88 ammoniak 25:15:2:2 (I) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniak 89:10:1 10 (J) Methylenchlorid/methanol 97:3 (K) Ethylacetat/hexan 60:40 (L) Methylenchlorid/methanol 95:5 (M) Ether/hexan 4:1 (N) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniak 25:8:1 15 (0) Eddikesyre/ethylacetat 1:99 (P) Methylenchlorid/ethanol/O,88 ammoniak 150:8:1.
Mellemprodukter blev rutinemæssigt undersøgt for renhed ved TLC under anvendelse af UV-lys til detektion og sprøjtereagenser såsom kalium-permanganat (KMnO^). Endvidere blev indoliske mellemprodukter detek-20 teret ved sprøjtning med vandig cerium(IV)sulfat og tryptaminer ved sprøjtning med en opløsning af iodplatinsyre (IPA) eller cerium(IV)-sulfat. Proton (½)-NMR-spektre blev optaget enten ved 90 MHz under anvendelse af et Varian EM390-instrument eller ved 250 MHz under anvendelse af et Bruker AM eller WM 250 instrument, s — singlet, d = 25 dublet, t = triplet, q - quartet og m » multiplet.
Fremstilling 1 1) N-Methyl-4- [2- [2- (phenylthio)ethyliden]hydrazino]benzenmethan-sulfonamid
En opløsning af 6,05 g (phenylthio)acetaldehyd i 180 ml absolut eth-30 anol blev i løbet af 10 minutter sat til en opløsning af 10 g 4-hydrazino-N-methylbenzenmethansulfonamidhydrochlorid i 180 ml vand under afkøling. Efter at tilsætningen af aldehydet var tilendebragt blev blandingen omrørt ved 5°C. i 14 timer. Det udfældede faste stof
DK 158942 B
33 blev filtreret fra, vasket med 200 ml vand og 200 ml hexan og tørret i vakuum, hvilket gav 10,95 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 110-112°C. TLC (B) Rf 0,5 (KMn04).
2) N-Methyl-3-(phenylthio)-lH-indol-5-methansulfonamid 5 En opløsning af 5 g af produktet fra trin 1) i 300 ml absolut ethanol blev mættet med hydrogenchloridgas (ca. 30 minutter) under afkøling i is/vand-bad, omrørtes ved omgivelsestemperatur i 3 timer og blev derefter filtreret. Hydratet blev koncentreret i vakuum og chromato-graferet (flash, E), hvilket gav et skum, der størknede ved triture-10 ring med ether til 2,17 g af et amorft pulver. En prøve blev omkrystalliseret af hexan/dichlormethan, hvilket gav titelforbindelsen, smeltepunkt 133-134°C. TLC (B) Rf 0,5 (KMn04).
3) N-Methyl-IH-indol-5-methansulfonamid
Til en opløsning af 460 mg af produktet fra trin 2) i 50 ml absolut 15 ethanol blev sat 4,6 g Raney-nikkel (50%'s opslæmning i vand, vasket til neutral reaktion med 60 ml deioniseret vand), og reaktionsblandingen blev tilbagesvalet i i alt 16 timer under en atmosfære af nitrogen. Ved afkøling til omgivelsestemperaturen blev supernatanten fjernet, og Raney-nikkel blev ekstraheret med 2 x 50 ml ethanol (som 20 blev bragt til forsigtig tilbagesvaling i 15 minutter under en atmosfære af N2). De forenede ekstrakter blev filtreret gennem en sand/-celite-kage og koncentreret i vakuum. Chromatografi af remanensen (flash, E), gav 187 mg af en olie, der krystalliserede af ether/-hexan, hvilket gav 90 mg af titelforbindelsen, smeltepunkt 127-129°C.
25 TLC (B) Rf 0,50 (KMn04).
Fremstilling 2 5-[[(Methylamino)sulfonyl]methyl]-lH-indol-3-eddikesyre 1,0 g 3-(cyanomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid blev under omrøring under nitrogen opvarmet under tilbagsvaling sammen med 4,5 g 30 kaliumhydroxid i 15 ml vand og 25 ml ethanol i 16 timer. Ethanolen
DK 158942B
34 blev dampet af under reduceret tryk, og den vandige remanens blev fortyndet med 20 ml vand og vasket med 2 x 30 ml ethylacetat. De vandige faser blev gjort sure med 50 ml 2N saltsyre og ekstraheret med 3 x 50 ml ethylacetat; sidstnævnte organiske faser blev vasket 5 med saltvand, tørret over MgSO^ og inddampet, hvilket gav 1,25 g af en olie. Triturering med tør ether gav 0,767 g af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 126-133eC. TLC (0), Rf 0,7 (Ce(IV)).
Fremstilling 3 3- [2- (Dimethylamino)ethyl] -2,3-dihydro-N-methyl-lH-indol-5-methan-10 sulfonamid
Til en suspension af 0,5 g 3-[-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid i 15 ml trifluoreddikesyre ved -10°C blev der sat 45 ml 1M boran/tetrahydrofurancomplex, idet temperaturen blev holdt under +2°C. Den resulterende suspension blev omrørt ved 0°C i 5 15 minutter, hældt ud i 50 ml mættet kaliumcarbonat og ekstraheret med 2 x 20 ml ethanol. Den ethanoliske ekstrakt blev inddampet, og remanensen blev oprenset ved søj lechromatografi (A), hvilket gav 80 mg af titelforbindelsen som en olie. TLC (N), Rf 0,53 (IPA, Ce(IV)).
Medmindre andet er angivet, illustrerer følgende eksempler fremstil-20 lingen af 3-[2-(dimethylamino) ethyl ]-N-methyl-IH-indol-5-me thansul-fonamid og salte deraf.
EKSEMPEL 1
Forbindelse med ravsyre (2:1) (hemisuccinat)
En opløsning af 16,5 g 3-(cyanomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methan-25 sulfonamid i 200 ml 15% vægt/vægt methanolisk dimethylamin og 300 ml 33% vægt/vægt ethanolisk dimethylamin blev hydrogeneret ved stuetemperatur over 16 g 10%'s forreduceret palladiumoxid på trækul i 100 ml ethanol i 24 timer. Suspensionen blev filtreret gennem Hyflo og inddampet i vakuum, hvilket gav 16 g af et fast stof, der blev tritu-
DK 158942B
35 reret med 500 ml diethylether. Det faste stof (13,5 g) blev opsamlet ved filtrering og opløst i 200 ml varm absolut ethanol og filtreret.
Til det varme filtrat blev sat en opløsning af 2,7 g ravsyre i 50 ml methanol. De dannede krystaller blev fjernet ved filtrering, hvilket 5 gav 12,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 158~159°C. TLC (D) Rf 0,5 (IPA).
Analyse:
Beregnet for )^04^04: C 54,2 H 6,8 Nll,9
Fundet: C 54,0 H 6,7 N 11,7 10 J-H NMR S(DMSO-dg), 2,37 (2H, s, CH2C02H), 2,40 [6H, s, N(CH3)2], 2,58 (3H, s, NHCH3), 2,7-3,0 (4H, m, CH_2CH_2N), 4,38 (2H, s, CH2S02), 6,85 (IH, brs, NHCH3), og aromatiske signaler ved 7,11 (IH, brd), 7,22 (IH, brs), 7,36 (IH, d), 7,55 (IH, brs) og 10,94 (IH, brs).
EKSEMPEL 2 15 Forbindelse med ravsyre (1:1)
En opløsning af 2 g 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansul-fonamid og 0,564 g natriumcyanoborhydrid i 37,5 ml methanol og 2,246 g eddikesyre blev behandlet ved ca. 12°C med en opløsning af 1,25 ml 36%'s vægt/volumen vandig formaldehyd i 8,85 ml methanol. Den 20 resulterende opløsning blev omrørt ved 22°C i 2 timer efterfulgt af tilsætning af 6,5 ml 2N natriumhydroxidopløsning og 0,1 g natriumbor-hydrid. Der blev sat 7 ml 2N saltsyre til reaktionsblandingen, som derefter blev inddampet fri for methanol og fortyndet med vand op til 25 ml. Der blev tilsat fast kaliumcarbonat indtil en pH-værdi på 25 7, opløsningen blev vasket med ethylacetat og ethylacetatekstrakterne blev vasket med vand. Vandfasen og vaskefaserne blev forenet, mættet med kaliumcarbonat og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne blev tørret over MgSO^ og inddampet til en fast remanens (1,8 g). 1,67 g af remanensen blev omkrystalliseret af 16,7 ml iso-30 propanol, hvilket gav 1,307 g krystallinsk base, hvoraf 1,297 g blev opløst i 13 ml IMS og behandlet med en varm opløsning af 0,518 g ravsyre i 13 ml IMS. Den resulterende opløsning blev afkølet, og det udfældede faste stof blev filtreret fra og tørret, hvilket gav
DK 158942 B
36 1,737 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 165-166eC. NMR og TLC [(G),Rf 0,5 (IPA)] var i overensstemmelse med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 3 5 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid (base)
Opløsninger af 7,1 g natriumborhydrid i 100 ml vand og 50 ml 36%'s vægt/volumen formalin i 50 ml methanol blev sat til en opløsning af 10 g 3~(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid i 200 ml 10 methanol ved 15-21°C og i løbet af 0,75 time. Der blev tilsat 75 ml 2N saltsyre, og blandingen blev i vakuum koncentreret til 150 ml. Der blev tilsat yderligere 50 ml 2N saltsyre. Blandingen blev gjort basisk med 60 g kaliumcarbonat og ekstraheret med 2 x 150 ml ethyla-cetat. De forenede ekstrakter blev tørret over MgS04 og koncentreret 15 i vakuum, hvilket gav 10,7 g af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 169-171°C. TLC (G), Rf 0,5 (UV) og NMR-spektret var i overensstemmelse med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 4 1) N,N-Dimethyl-5-[2-[(methylamino)sulfony1]methyl]-a-oxo-lH-indol-3-20 acetamid 0,112 ml oxalylchlorid blev sat til en omrørt opløsning af 270 mg N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid forurenet med phthalimid (ca. 40% vægt/vægt) i tørt tetrahydrofuran under nitrogen, og omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i 1,75 time. Gasformig dimethylamin blev 25 boblet gennem reaktionsblandingen i 15 minutter, og omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i yderligere 15 minutter. Blandingen blev hældt ud i 50 ml 2N saltsyre og ekstraheret med 3 x 20 ml ethylace-tat; de organiske faser blev vasket med saltvand, tørret over MgSO^ og inddampet, hvilket gav 222 mg af et skum. Oprensning ved flash-
DK 158942 B
37 chromatografi (J) gav 126 mg af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 157-159°C. TLC (L) Rf 0,15 (UV).
2) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid 77 mg af produktet fra trin 1) blev opvarmet under tilbagesvaling med 5 90 mg lithiumaluminiumhydrid i 15 ml tørt tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen i 4 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev der forsigtigt og under nitrogen tilsat 0,09 ml vand efterfulgt af 0,18 ml 2N vandig natriumhydroxid og yderligere 0,18 ml vand. Bundfaldet blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet, 10 hvilket gav 53 mg af en olie, som ved sit NMR-spektrum og TLC-data påvistes som værende identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 5 1) 3-(Chloracetyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Til 800 mg Ν,Ν-diethyl-chloracetamid ved 0°C blev i løbet af 30 se-15 kunder sat 250 μΐ phosphoroxychlorid. Efter at tilsætningen var tilendebragt blev blandingen omrørt ved 0°C i 15 minutter og derefter ved stuetemperatur i 20 minutter. 300 mg af produktet fra fremstilling 1 blev tilsat ved 0eC, og blandingen blev opvarmet til 65°C, hvorved det opløstes. Blandingen blev holdt i 2 timer ved denne 20 temperatur og derefter hældt ud i ca. 5 g is og 5 ml chloroform og omrørt kraftigt i 1 time. Et fast stof blev frafiltreret, vasket med 50 ml vand og 100 ml hexan og tørret i vakuum, hvilket gav 192 mg af titelforbindelsen. TLC (B) Rf 0,42 (KMnO^.
% NMR δ(DMSO-dg), 2,58 (3H, d, NHCH_3), 4,45 (2H, s, CH2S02), 4,92 25 (2H, s, CH2Cl), 6,88 (IH, q, NH) og aromatiske signaler ved 7,29 (IH, dd), 7,54 (IH, d), 8,23 (IH, brs), 8,50 (IH, d) og 12,30 (IH, brs, indol NH).
DK 158942 B
38 2) 3- [ (Dime thy lamino)acetyl] -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
En opløsning af 160 mg af produktet fra trin 1) i 30 ml ethanolisk dimethylamin (33% vægt/volumen opløsning i ethanol) blev opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev op-5 løsningsmidlet fjernet i vakuum, og remanensen blev chroma to gr af eret (B), hvilket gav 55 mg af titelforbindelsen, smeltepunkt 230°C (sønderdeling) . TLC (B) Rf 0,14 (IPA).
3) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Til en suspension af 46,5 mg af produktet fra trin 2) i 5 ml 1-prop-10 anol blev sat 62 mg natriumborhydrid. Reaktionsblandingen blev bragt til tilbagesvaling i 3 timer, hvorefter der blev tilsat en yderligere mængde på 60 mg af borhydridet. Efter tilbagesvaling i yderligere 1 time fik blandingen lov at køle af til omgivelses temperatur og blev stoppet med 10 ml 2N HC1. Den vandige opløsning blev vasket med 5 ml 15 ethylacetat og derefter neutraliseret (mættet ΝβΗΟΟβ-opløsning) og ekstraheret med 3 x 15 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter blev tørret over MgSO^.) og koncentreret i vakuum, og remanensen blev chromatograferet (F) hvilket gav 2 mg af titelforbindelsen som en gummi, som ved TLC (F) og NMR [(F), Rf 0,34, (KMnO^ ] blev vist at 20 være identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 6 1) N,N-Dimethyl-5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-IH-indol-3-acetamid
Til en opløsning af 0,3 g af produktet fra fremstilling 2 i 20 ml te-trahydrofuran blev sat 0,24 g 1,1'-carbonyldiimidazol, og der blev 25 omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen blev derefter behandlet med 20 ml tetrahydrofuran mættet med dimethylamin og fik derefter lov at henstå ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Den resulterende suspension blev behandlet med 1 ml koncentreret ammoniumhydroxid (d = 0,88), opløsningsmidlet blev dampet af, og remanensen blev oprenset 30 ved søjlechromatografi (B). Titelforbindelsen blev vundet som 0,18 g af et amorft fast stof TLC (B).Rf 0,4 (Ce(IV)).
DK 158942 B
39 % MR tf(DMSO-dg), 2,56 (3H, d, NHMe_), 2,84 & 3,04 (6H, s+s, CON-Me_2), 3,74 (2H, s, CH_2C0), 4,33 (2H, s, CH 2SO9), 6,81 (IH, q, NH Ma), og aromatiske signaler ved 7,11 (IH, dd), 7,23 (IH, d), 7,35 (IH, d), 7,57 (IH, brs) og 11,00 (IH, brs, indol NH).
5 2) 3- [2-(Dimethylamino)ethyl] -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Til en blanding af 0,2 g lithiumaluminiumhydrid i 10 ml tørt tetra-hydrofuran blev sat 0,17 g af produktet fra trin 1), og den resulterende blanding blev opvarmet ved tilbagesvaling i 16 timer. Overskuddet af lithiumaluminiumhydrid blev ødelagt med 2 ml vand, re-10 aktionsblandingen blev delt mellem 10 ml kaliumcarbonat og 10 ml ethanol, og ethanolfasen blev inddampet til tørhed. Remanensen blev oprenset ved søjlechromatografi (P), hvilket gav 0,12 g af titelforbindelsen som en olie, som ved NMR og TLC blev påvist som værende identisk med produktet fra eksempel 1.
15 EKSEMPEL 7 1) Phenylmethyl-methyl[2-[5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-lH-indol- 3-yl]ethyl]carbamat
Til en kold (isbad) opløsning af 0,55 g N-methyl-3-[(2-methylamino)-ethyl]-lH-indol-5-methansulfonamid i 15 ml 2N natriumcarbonat og 20 10 ml tetrahydrofuran blev sat 0,3 ml benzylchlorformiat, og den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
Den blev derefter hældt ud i is og ekstraheret med 3 x 30 ml dich-lormethan, og ekstrakterne blev tørret over MgS04 og koncentreret.
Remanensen blev oprenset ved søjlechromatografi (C), hvilket gav 25 0,58 g af titelforbindelsen som et skum.
TLC (C) Rf 0,3 (CeIV, KMn04).
% NMR tf(DMSO-dg ved 330K), 2,58 (3H, s, NHMe_), 2,93 (3H, s, N-Me_), 2,98 (2H, m, NCH2CH_2), 3,60 (2H, m, NCH_2CH2), 4,35 (2H, s, CH2S02), 5,12 (2H, s, CH pPh), 6,59 (IH, brs, NH CHq), og aromatiske signaler
DK 158942 B
40 ved 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,5 (6H, m), 7,58 (IH, brs) og 10,80 (IH, brs, indol NH).
1) 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
En blanding af 0,2 g af produktet fra trin 1) og 0,3 g lithiumalumi-5 niumhydrid i 50 ml tørt tetrahydrofuran blev opvarmet ved tilbagesvaling i 6 timer og derefter afkølet, og overskuddet af lithiumalumini-umhydrid blev sønderdelt ved tilsætning af 5 ml vand. Den resulterende suspension blev mættet med fast kaliumcarbonat og ekstraheret med 2 x 30 ml ethanol. Opløsningsmidlet blev inddampet, og remanensen 10 blev oprenset ved søjlechromatografi (F), hvilket gav 67 mg af en olie, som ved NMR og TLC [(D), Rf 0,5] påvistes at være identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 8
Forbindelse med ravsyre (2:1) 15 1) 4- [2- [4- (Dimethylamino)butyliden]hydrazino] -N-methylbenzenmethan- sulfonamid 8,32 g 4,4-dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin blev sat til en omrørt suspension af 10 g 4-hydrazino-N-methylbenzenmethansulfonamidhydroch-lorid i 25 ml vand og 5 ml 2N saltsyre. Der blev tilsat yderligere 15 20 ml 2N saltsyre i opløsning (pH 1,5-2), som blev omrørt i 2,5 time ved stuetemperatur. Der blev tilsat 150 ml chloroform efterfulgt af 150 ml 2N natriumcarbonatopløsning i portioner på 25 ml. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev yderligere ekstraheret med 150 ml chloroform. De forenede organiske ekstrakter blev tørret over MgSO^) 25 og koncentreret i vakuum, hvilket gav 12,4 g af titelforbindelsen som et skum. TLC aluminiumoxid (E), Rf 0,45.
DK 158942 B
41 2) 3- [2-(Dimethylamino)ethyl] -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid, forbindelse med ravsyre (2:1)
En blanding af 20 g polyphosphatester og 4 g af produktet fra trin 1) i 80 ml chloroform blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Reak-5 tionsblandingen blev ekstraheret med 2 x 100 ml vand, de vandige ekstrakter vasket med 50 ml chloroform, derefter gjort basisk til pH 11 ved hjælp af fast kaliumcarbonat og ekstraheret med 3 x 100 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter blev tørret over MgS04 og koncentreret i vakuum, hvilket efterlod 2,5 g af et skum, som blev 10 chromatograferet (F), hvilket gav 1,13 g af tryptaminen som en olie, som langsomt krystalliserede ved henstand. 0,22 g ravsyre i 4 ml varm methanol blev sat til en varm opløsning af 1,1 g af tryptaminen i 21 ml absolut ethanol, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling tinder omrøring, hvilket gav en opløsning. Opløsningen fik under 15 omrøring lov at køle af til stuetemperatur, og den resulterende suspension blev yderligere afkølet i isbad i 2 timer. Det faste stof blev filtreret fra, vasket med 25 ml ethanol, hvilket gav 0,83 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 152-155°C, som ud fra dets NMR-spek-trum og TLC blev påvist som værende identisk med produktet fra ek-20 sempel 1.
EKSEMPEL 9 1) 3-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonaraid
En blanding af 0,5 g af produktet fra fremstilling 2 og 1 g lithium-aluminiumhydrid i tørt tetrahydrofuran blev opvarmet ved tilbagesva-25 ling i 16 timer. Overskuddet af hydridet blev ødelagt med 2 ml vand, og den resulterende suspension blev delt mellem 10 ml mættet kaliumcarbonat og 10 ml ethanol. Den organiske fase blev inddampet til tørhed, og remanensen blev oprenset ved søjlechromatografi (B), hvilket gav 0,2 g af titelforbindelsen som et fast stof. TLC (P) Rf 30 0,2 (KMn04, CeIV).
l-H NMR δ(DMSO-dg), 2,56 (3H, d, NHMe_), 2,87 (2H, m, 0Η_2^Η2ΟΗ), 3,67 (2H, m, CH2CH2OH), 4,37 (2H, s, CH_2S02), 6,81 (IH, m, HH_Me), og aromatiske signaler mellem 7,09 og 10,90.
DK 158942 B
42 2) 3- [2- (Dimethylamino)ethyl] -N-methyl - IH- indol - 5 -methansulfonamid
Til en kold opløsning af 70 mg af produktet fra trin 1) i 2 ml pyri-din (is/salt-bad) blev sat en kold opløsning af 1 ml thionylchlorid i 3 ml pyridin (is/salt-bad), og den resulterende opløsning blev omrørt 5 i 0,5 time, hvorunder temperaturen steg til +10°C. Reaktionen blev derefter standset med is, gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheret med 3 x 20 ml dichlormethan. Inddampning af opløsningsmidlet gav 30 mg 3-(2-chlorethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfona-mid som en olie, som blev opløst i 5 ml 33% vægt/volumen ethanolisk 10 dimethylamin og opvarmet i en "reactivial" i 4 timer ved 100°C.
Inddampning af opløsningsmidlet gav en olie, som det ved TLC [(F), Rf 0,35] påvistes indeholdt produktet fra eksempel 1.
I et andet eksperiment blev 3-(2-chlorethyl)-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid vundet rent som en olie efter chromatografi (B).
15 % NMR S(DMS0-dg), 2,60 (3H, d, NHMe_), 3,20 (2H, m, CH ?CH2C1), 3,90 (2H, m, CH2CH_2c1)> 4,40 (2H, s, CH ?S09), 6,87 (IH, brs, NHMe), og aromatiske signaler mellem 7,15 og 11,08.
EKSEMPEL 10
Methylamln blev boblet gennem en opløsning af 0,223 g phenyl-3-[2-20 (dimethylamino)ethyl] -lH-indol-5-methansulfonat i vandfri pyridin.
Opløsningen blev derefter opvarmet i en autoklave ved 120°C (oliebadstemperatur) i 16 timer. Pyridinen blev fjernet ved rotations inddampning, og den tilbageværende gummi blev oprenset ved chromatografi (F). Inddampning af de relevante fraktioner gav 0,11 g af en delvis 25 krystallinsk gummi, som ved kradsning størknede og gav 0,1 g af et pulver, smeltepunkt 169-172°C, som ved NMR og TLC [(F), Rf 0,4 (IPA) ] blev påvist som værende identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 11
En opløsning af 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-methansulfon-30 amid i 5 ml vandfri tetrahydrofuran (THF) blev behandlet med 0,16 ml
DK 158942 B
43 af en 1M opløsning af tetra-n-butylammoniumfluorid i THF og omrørt ved stuetemperatur i 25 ml. Der blev tilsat 0,01243 ml propylenoxid efterfulgt af 0,005 ml methyliodid, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur. Efter 3 timer viste TLC [(N), Rf 0,7] tilstedeværel-5 sen af produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 12
Til en kold (isbad) opløsning af 0,3 g N-methyl-3-[2-(methylamino)-ethyl]-lH-indol-5-methansulfonamid i 10 ml ethanol blev sat 0,07 ml methyliodid, og den resulterende opløsning blev omrørt ved omgivel-10 sestemperatur natten over. Den blev derefter ved hjælp af fortyndet saltsyre gjort sur til pH 1 og ekstraheret med 25 ml ethylacetat, og den sure fase blev delt mellem 20 ml mættet kaliumcarbonat og 20 ml ethanol. Ethanolfasen blev inddampet, og remanensen blev oprenset ved søjlechromatografi (F), hvilket gav 30 mg af en olie, som ved NMR og 15 TLC [(D), Rf 0,5] blev påvist som værende identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 13 0,16 ml iodmethan blev sat til en omrørt blanding af 0,2 g 3-(2-aminoethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid og 0,14 g natrium-20 hydrogencarbonat i 10 ml methanol. Blandingen blev omrørt ved 22°C i 2 timer og ved tilbagesvaling i 16 timer. Der blev tilsat yderligere 0,5 ml iodmethan, og blandingen blev omrørt ved tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Blandingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillering ved reduceret tryk, hvilket gav en olie 25 indeholdende N,N,N-trimethyl-5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-IH- indol-3-ethanaminiumiodid. Der blev tilsat 20 ml 50%'s vandig ethano-lamin, og blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 1 time.
Vandet blev destilleret af, og den resulterende opløsning blev opvarmet ved 100°C i 1 time. Der blev tilsat 25 ml vand, 25 ml ethyla-30 cetat og 10 g vandfrit kaliumcarbonat. Blandingen blev rystet og fik lov at skille sig i tre faser. Den øverste ethylacetatfase blev opsamlet, vasket med 5 ml vand og tørret over MgSO/j., og opløsnings-
DK 158942 B
44 midlet blev fjernet ved destillering ved reduceret tryk, hvilket gav 0,1 g af titelforbindelsen som en gummi, som ved TLC [(D) Rf 0,75 (IPA)] påvistes som værende identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 14 5 Til en opløsning af 40 mg af produktet fra fremstilling 3 i 20 ml dioxan blev sat 35 mg 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzoquinon, og blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Den blev afkølet, delt mellem 20 ml mættet kaliumcarbonat og 20 ml ethanol, og den organiske fase blev inddampet til en olie (10 mg), som det ved 10 TLC [(F), Rf 0,31] påvistes indeholdt produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 15 1) 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1-(phenylmethyl)-lH-indol-5-methansulfo-namid 0,4 g 3-(cyanomethyl)-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid blev op-15 løst i 10 ml redestilleret dimethylformamid og behandlet med 0,132 g natriumhydrid (80%'s dispersion i olie). Efter 0,5 time blev den omrørte suspension afkølet til -30°C og behandlet med 0,19 g destilleret benzylchlorid. Blandingen fik lov at varme op til 10°C, blev omrørt i 1 time og derefter hældt ud i 10 g is. Suspensionen blev 20 filtreret, og det faste stof blev opsamlet og vasket med 20 ml vand og 30 ml cyclohexan. Det faste stof blev oprenset ved chromatografi (M), og de relevante fraktioner blev forenet og inddampet i vakuum til 20 ml, hvorved et fast stof krystalliserede ud, som blev opsamlet og tørret, hvilket gav 0,12 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 133-25 135°C. TLC (M), Rf 0,4, (KMn04).
2) 3- [2- (Dimethylamino)ethyl] -N-methyl-1-(phenylmethyl) -lH-indol- 5-methansulfonamid
En opløsning af 100 mg af produktet fra trin 1) i 3 ml 33%'s vægt/-vægt ethanolisk -dimethylamin blev hydrogeneret over 100 mg forre-
DK 158942 B
45 duceret 10%'s tør palladiumoxid på carbon i 10 ml ethanol i 4 timer ved 21eC. Katalysatoren blev filtreret fra (Hyflo), og opløsningsmidlet blev inddampet i vakuum, hvilket gav 100 mg af en gummi, som blev oprenset ved chromatografi (B), hvilket gav 0,85 mg af titelforbin-5 delsen som et skum. TLC (B) Rf 0,3.
3) 3- [2- (Dimethylamino)ethyl] -N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid
Til en omrørt opløsning af ca. 15 mg natrium i 3 ml flydende ammoniak afkølet til -60“C blev dråbevis sat 75 mg af produktet fra trin 2) i 1 ml tetrahydrofuran. Efter 5 minutter blev der tilsat 0,5 ml metha-10 nol og 0,2 g ammoniumchlorid, og ammoniakken blev dampet bort ved 40°C. Blandingen blev koncentreret i vakuum, hvilket gav 0,8 g af et fast stof, som blev oprenset ved chromatografi (F), hvilket gav 20 ml af titelforbindelsen som et pulver, smeltepunkt 160-165°C, som ved NMR og TLC [(F), Rf 0,4] blev påvist som værende identisk med pro-15 duktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 16
Forbindelse med fumarsyre (2:1)
En varm opløsning af 590,8 mg af produktet fra eksempel 3 i 7 ml IMS blev på én gang behandlet med en varm opløsning af 128 mg fumarsyre i 20 8,0 ml IMS, og blandingen blev afkølet til 25°C. Den resulterende suspension blev omrørt under isafkøling i 30 minutter og filtreret. Filterkagen blev vasket med 2 ml IMS og tørret i vakuum, hvilket gav 619 mg af titelforbindelsen, smeltepunkt 204,5-206eC (sønderdeling).
Analyse: 25 Beregnet for C14h21N302S)2.C4H404: C 54,4 H 6,6 N 11,9
Fundet: C 54,1 H 6,7 N 11,7
DK 158942 B
46 EKSEMPEL 17
Forbindelse med benzoesyre
En varm opløsning af 590,8 mg af produktet fra eksempel 3 i 7 ml IMS blev på én gang behandlet med en varm opløsning af 244 mg benzoesyre 5 i 2 ml IMS. Opløsningen fik lov at køle af til 25®C. Den resulterende suspension blev omrørt under isafkøling i 20 minutter og filtreret. Filterkagen blev vasket med 0,5 ml IMS og tørret i vakuum, hvilket gav 653 mg af titelforbindelsen, smeltepunkt 173-175°C.
Analyse: 10 Beregnet for C 60,4 H 6,5 N 10,1
Fundet: C 60,3 H 6,6 N 9,9.
EKSEMPEL 18
Forbindelse med methansulfonsyre (1:1)
En opløsning af 0,213 g methansulfonsyre i 3 ml varm IMS blev sat til 15 en omrørt opløsning af 0,597 g af produktet fra eksempel 3 i 9 ml varm IMS. Den resulterende omrørte opløsning fik lov at køle af til stuetemperatur i løbet af 1 time og blev afkølet i isbad i 20 minutter, og blandingen blev derefter filtreret. Titelsaltet blev vundet som 0,642 g af et fast stof, smeltepunkt 186-188,5°C.
20 Analyse:
Beregnet for 014Η21Ν3°2δ·CH4O3S: C 46,0 H 6,4 N10,7
Fundet: C 46,0 H 6,6 N 10,6 TLC (H) Rf 0,23 (sporurenhed), 0,52; (IPA, Ce(IV)).
EKSEMPEL 19 25 Forbindelse med ravsyre (1:1)
En varm klaret opløsning af 1,26 g ravsyre i 10 ml IMS blev sat til en omrørt klaret opløsning af 3,14 g af produktet fra eksempel 3 i 60 ml IMS ved 70°C.· Fast stof begyndte at krystallisere ud næsten øje-

Claims (11)

  1. 25 PATENTKRAV 1. 3-[2 -(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-IH-indol-5-methansulfonamid med formlen I DK 158942 B H3C\ /CH3 ,NSO,CH, - . CH,CH,NX ' W ' R og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at det fysiologisk acceptable salt er et syreadditionssalt dannet med en organisk eller uorganisk syre.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det fysiologisk acceptable salt er et hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, phosphat, formiat, mesy-10 lat, citrat, benzoat, fumarat, maleat eller succinat. /
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det fysiologisk acceptable salt er 1:1-succinatet.
  5. 5. Farmaceutisk præparat, 15 kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel omfatter mindst én forbindelse valgt blandt en forbindelse med formlen I som defineret i krav 1 og dens fysiologisk acceptable salte og solvater sammen med mindst én farmaceutisk acceptabel bærer eller excipiens.
  6. 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, 20 kendetegnet ved, at det er formuleret til oral administration til mennesker. DK 158942 B
  7. 7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det er formuleret i enhedsdosisformer omfattende 0,1-100 mg aktiv bestanddel.
  8. 8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, 5 kendetegnet ved, at det er formuleret på enhedsdosisform omfattende 2-40 mg aktiv bestanddel.
  9. 9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter ét eller flere terapeutiske midler valgt blandt analgetika, antiinflammatoriske 10 midler og anti- kvalmemidler.
  10. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I Hs\ /*3 /NSOjCH^ /7·χ H t m CH* 1 \ Λ /’ • N H 15 eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf, kendetegnet ved, at (A) en forbindelse med formlen II H,C 3 \ ,NS0,CHo ' ti v NHN=CH(CH2)3N^
  11. 11 CH3 20 DK 158942B cycliseres, eller (B) en forbindelse med den almene formel V H3C NSO 2CH2^(Xvv^ H T pi H hvor Y betegner en let udskiftelig gruppe eller et beskyttet derivat 5 deraf, omsættes med dimethylamin; eller (C) en forbindelse med den almene formel VIII H,C \ n ^so2cn w H hvor W er en gruppe, der er i stand til at blive reduceret til dannelse af dimethylaminoethylgruppen, eller et salt eller beskyttet 10 derivat deraf reduceres; eller (D) en forbindelse med den almene formel IX DK 1S8942 B CH3 XS°2\J^\ IX UU “· H hvor X betegner et let fraspalteligt atom eller en let fraspaltelig 5 gruppe, eller et salt deraf omsættes med methylamin; eller (E) en forbindelse med den almene formel XI R12 / *13 ^ NS0,CH, CH-CH-N^ xtr - " B hvor R^2> R13, og R^ hver betegner hydrogen eller methyl, idet 10 mindst én af R^, R^g og R^ betegner hydrogen, omsættes med et methyleringsmiddel; eller (F) et kvaternært ammoniumsalt med den almene formel XII DK 158942 B h3c ^ ^ CH3 )NSO,CH, yCH,CH,K -B,_ E" / r ΓΊΙ \ xn H L \\ ') CH- H hvor R^,. betegner methyl eller gruppen -CI^CI^R^g, hvor R^g betegner en elektronti1trækkende gruppe, og E betegner en anion, dealkyleres; 5 eller (G) en indolin med formlen XIV H,C CH- 3 \ ✓ 3 nso2ch2 ch2ch2n / / \ xiv H C, H dehydrogeneres; eller (H) et beskyttet derivat af forbindelsen med formlen I eller et salt 10 deraf underkastes en reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen eller -grupperne; og, om nødvendigt eller ønskeligt, den resulterende forbindelse med formlen I eller et salt deraf underkastes én eller to yderligere reaktioner omfattende DK 158942 B 1. fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper; og 2. omdannelse af forbindelsen med formlen I eller et salt deraf til et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf.
DK351185A 1984-08-01 1985-08-01 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5-methansulfonamid, farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse samt fremgangsmaader til fremstilling af forbindelsen DK158942C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419575A GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Chemical compounds
GB8419575 1984-08-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK351185D0 DK351185D0 (da) 1985-08-01
DK351185A DK351185A (da) 1986-02-02
DK158942B true DK158942B (da) 1990-08-06
DK158942C DK158942C (da) 1991-01-21

Family

ID=10564759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK351185A DK158942C (da) 1984-08-01 1985-08-01 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5-methansulfonamid, farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse samt fremgangsmaader til fremstilling af forbindelsen

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5037845A (da)
JP (1) JPH0623197B2 (da)
KR (1) KR930003759B1 (da)
AT (1) AT386196B (da)
AU (1) AU573878B2 (da)
BE (1) BE903006A (da)
CA (1) CA1241004A (da)
CH (1) CH666026A5 (da)
CZ (1) CZ280530B6 (da)
DE (1) DE3527648A1 (da)
DK (1) DK158942C (da)
DO (1) DOP1989004759A (da)
EC (1) ECSP941096A (da)
EG (1) EG17283A (da)
ES (6) ES8700234A1 (da)
FI (1) FI78466C (da)
FR (1) FR2568571B1 (da)
GB (1) GB8419575D0 (da)
GR (1) GR851850B (da)
HK (1) HK33289A (da)
HU (1) HU201738B (da)
IE (1) IE58122B1 (da)
IL (1) IL75986A (da)
IS (1) IS1430B6 (da)
IT (1) IT1207325B (da)
JO (1) JO1379B1 (da)
KE (1) KE3858A (da)
LU (2) LU86032A1 (da)
MA (1) MA20499A1 (da)
MX (2) MX159672A (da)
NL (2) NL188642C (da)
NO (2) NO164653C (da)
NZ (1) NZ212948A (da)
PH (2) PH22850A (da)
PL (1) PL146005B1 (da)
PT (1) PT80900B (da)
SE (1) SE452460B (da)
SK (1) SK404191A3 (da)
SU (1) SU1498386A3 (da)
UA (1) UA6329A1 (da)
ZA (1) ZA855818B (da)
ZW (1) ZW12485A1 (da)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
JPH10503768A (ja) * 1994-08-02 1998-04-07 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン誘導体
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
WO1998011895A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
JP2001501946A (ja) * 1996-10-08 2001-02-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
IL157771A0 (en) * 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
ES2312585T3 (es) * 2001-06-05 2009-03-01 Ronald Aung-Din Terapia contra la migraña por via topica.
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
US7645886B2 (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
US20070054953A1 (en) * 2003-05-12 2007-03-08 Potluri Ramesh B A novel process for preparation of indole derivatives
EP1633402A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-15 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition
EP1644004A4 (en) * 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
US20060002989A1 (en) * 2004-06-10 2006-01-05 Ahmed Salah U Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
TWI466879B (zh) 2005-04-13 2015-01-01 Neuraxon Inc 具有一氧化氮合成酶抑制活性之取代的吲哚化合物
US20070166336A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-19 David Delmarre Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US7989447B2 (en) * 2006-04-13 2011-08-02 Neuraxon, Inc. 1,5 and 3,6-substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
EP2081893B1 (en) * 2006-10-19 2011-03-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
EP2220074A4 (en) * 2007-11-16 2012-01-04 Neuraxon Inc 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT
EA201000808A1 (ru) * 2007-11-16 2011-04-29 Ньюраксон, Инк. Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли
EP2219449A4 (en) * 2007-11-16 2010-10-27 Univ Arizona State METHOD FOR THE TREATMENT OF EXPOSURE TO DAMAGING
WO2009128089A2 (en) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) * 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
CA2729346A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
WO2010046399A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Novartis Ag Combinations for the treatment of migraine
WO2011036521A2 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Formulations comprising triptan compounds
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
CN107530318A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 阿福金制药有限责任公司 用大麻素的局部区域神经影响性疗法
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (da) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NZ197998A (en) * 1980-08-12 1985-08-16 Glaxo Group Ltd 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines
BE889929A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds
GB8332435D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
BE903006A (fr) 1986-02-03
PH22850A (en) 1989-01-19
AU4568985A (en) 1986-02-06
IE851918L (en) 1986-02-01
ES557482A0 (es) 1988-03-01
GB8419575D0 (en) 1984-09-05
ES545810A0 (es) 1986-10-16
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
HU201738B (en) 1990-12-28
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
DK351185D0 (da) 1985-08-01
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
FI852969L (fi) 1986-02-02
IS1430B6 (is) 1990-07-16
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
ZA855818B (en) 1986-04-30
DK351185A (da) 1986-02-02
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
LU88266I2 (da) 1994-02-03
NL8502171A (nl) 1986-03-03
IL75986A (en) 1989-02-28
ECSP941096A (es) 1995-01-16
AT386196B (de) 1988-07-11
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
ATA226685A (de) 1987-12-15
CA1241004A (en) 1988-08-23
PH24117A (en) 1990-03-05
PL146005B1 (en) 1988-12-31
NO164653C (no) 1990-11-07
NL188642C (nl) 1992-08-17
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
ES557483A0 (es) 1988-02-16
NO853046L (no) 1986-02-03
PT80900B (pt) 1987-12-30
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
DK158942C (da) 1991-01-21
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
SK277952B6 (en) 1995-09-13
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
EG17283A (en) 1992-06-30
SK404191A3 (en) 1995-09-13
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
SE452460B (sv) 1987-11-30
US5037845A (en) 1991-08-06
IS3034A7 (is) 1986-02-02
ES557481A0 (es) 1988-02-16
IE58122B1 (en) 1993-07-14
NO164653B (no) 1990-07-23
ZW12485A1 (en) 1986-02-26
ES552047A0 (es) 1987-12-16
GR851850B (da) 1985-11-26
HK33289A (en) 1989-04-28
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
SE8503680L (sv) 1986-02-02
ES557480A0 (es) 1988-02-16
KR860001788A (ko) 1986-03-22
PT80900A (en) 1985-09-01
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
HUT40077A (en) 1986-11-28
JPH0623197B2 (ja) 1994-03-30
IT1207325B (it) 1989-05-17
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
JO1379B1 (en) 1986-11-30
MX159672A (es) 1989-08-02
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
KE3858A (en) 1989-06-02
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
AU573878B2 (en) 1988-06-23
FI78466C (fi) 1989-08-10
NZ212948A (en) 1989-05-29
IL75986A0 (en) 1985-12-31
PL254800A1 (en) 1986-10-21
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
CH666026A5 (fr) 1988-06-30
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
DE3527648C2 (da) 1993-08-26
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
MX14221A (es) 1993-10-01
FI78466B (fi) 1989-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158942B (da) 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5-methansulfonamid, farmaceutiske praeparater indeholdende denne forbindelse samt fremgangsmaader til fremstilling af forbindelsen
FI92397C (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia
US4636521A (en) 3 amino alkyl indoles for use in treating migraine
GB2162522A (en) An indole derivative
NL8403719A (nl) Chemische verbindingen.
EP0147107B1 (en) Indole derivates
LU84852A1 (fr) Derives d&#39;indole,procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR100361950B1 (ko) 3-인돌릴피페리딘
JPS62228056A (ja) 化学的化合物
IE51493B1 (en) Heterocyclic compounds
FR2574793A1 (fr) Composes derives d&#39;indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation
FR2574077A1 (fr) Derives d&#39;indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US4870096A (en) 5-substituted 3-aninoalkyl indoles
WO1998031669A1 (fr) Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs
NL8700027A (nl) Chemische verbindingen.
JP3174158B2 (ja) ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物
CA1107287A (en) Antidepressant carbazoles and intermediates thereto
SK75896A3 (en) 3-substituted 1-arylindole compounds, pharmaceutical agents containing them and their uses
JPS6333362A (ja) インド−ル誘導体
DK165976B (da) 5-aminosulfonyl-methyl-indolderivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
SA91120156B1 (ar) مشتق من الإندول Indole

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: PRODUCT NAME: SUMATRIPTANSUCCINAT

Spc suppl protection certif: CA 1993 00016

Filing date: 19930428

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00016, 930428

PUP Patent expired