JP5830573B2 - 置換キナゾリン誘導体およびチロシンキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
（技術分野）
本発明は、ある種のキナゾリン化合物およびその医薬上許容される塩に関する。本発明化合物は、ある種の増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)の作用を阻害し、それにより、ある種の細胞の異常増殖を阻害する。本発明化合物は、それゆえ、これらＰＴＫの脱調節(deregulation)の結果として生じるある種の疾患の治療に有用である。本発明化合物は抗がん剤であり、哺乳動物のがんの治療に有用である。さらに、本発明化合物は哺乳動物の多嚢胞性腎疾患の治療に有用である。本発明は、また、該キナゾリンの製造、がんや多嚢胞性腎疾患の治療のためのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
本発明は、ある種のキナゾリン化合物およびその医薬上許容される塩に関する。本発明化合物は、ある種の増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)の作用を阻害し、それにより、ある種の細胞の異常増殖を阻害する。本発明化合物は、それゆえ、これらＰＴＫの脱調節(deregulation)の結果として生じるある種の疾患の治療に有用である。本発明化合物は抗がん剤であり、哺乳動物のがんの治療に有用である。さらに、本発明化合物は哺乳動物の多嚢胞性腎疾患の治療に有用である。本発明は、また、該キナゾリンの製造、がんや多嚢胞性腎疾患の治療のためのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
（背景技術）
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質に存在するチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する一種の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼは、明らかに、正常な細胞増殖においてある役割を果たしている。増殖因子受容体タンパク質の多くはチロシンキナーゼとして機能し、それらがシグナル化を行うのは、この過程による。これらの受容体と増殖因子の相互作用は、細胞増殖の正常な調節において必要な事象である。しかし、ある種の条件下では、突然変異または過剰発現のいずれかの結果として、これらの受容体が脱調節されることがあり、その結果は無制御の細胞増殖であり、これは腫瘍増殖、そして最終的にはがんとして公知の疾患をもたらし得る[ウィルクス，エイ・エフ(Wilks, A.F.)、アドヴァンスド・キャンサー・リサーチ(Adv. Cancer Res.),60,43(1993)およびパーソンズ，ジェイ・ティー(Parsons, J.T.)、パーソンズ，エス・ジェイ(Parsons, S.J.)、インポータント・アドヴァンシズ・イン・オンコロジー(Important Advances in Oncology)、デヴィタ，ヴィー・ティー(DeVita, V.T.)編、リッピンコット社(J.B. Lippincott Co.)、フィラデルフィア、3(1993)]。同定されていて、本発明化合物の標的である増殖因子受容体キナーゼおよびそれらのがん原遺伝子の中には、上皮増殖因子受容体キナーゼ(ＥＧＦ-Ｒキナーゼ、ｅｒｂＢがん遺伝子のタンパク質産物)、およびｅｒｂＢ-２(ｎｅｕまたはＨＥＲ２とも呼ばれる)がん遺伝子により産生される産物が存在する。リン酸化事象は、細胞分割が起こるのに必要なシグナルであるので、また、過剰発現または突然変異キナーゼががんに関連しているので、この事象の阻害剤、すなわちタンパク質チロシンキナーゼインヒビターは、無制御または異常な細胞増殖により特徴付けられるがんおよび他の疾患の処置として治療的価値を有する。例えば、ｅｒｂＢ-２がん遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳がんや卵巣がんに関連している[スラモン，ディー・ジェイ(Slamon, D.J.)ら、サイエンス(Science),244,707(1989)およびサイエンス(Science),235,1146(1987)]。ＥＧＦ-Ｒキナーゼの脱調節は、類表皮腫[レイス，エム(Reiss, M.)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.),51,6254(1991)]、乳房部腫瘍[マシアス，エイ(Macias, A.)ら、アンチキャンサー・リサーチ(Anticancer Res.),7,459(1987)]、および他の主要な臓器に関する腫瘍[ガリック，ダブリュー・ジェイ(Gullick, W.J.)、ブリティッシュ・メディカル・ブレティン(Brit. Med. Bull.),47,87(1991)]に関連している。脱調節された受容体キナーゼががんの発病に重要な役割を果たしているので、多くの最近の研究は可能性のある抗がん治療薬としての特異的なＰＴＫインヒビターの開発を取り扱っている[いくつかの最近の論評：バーク，ティー・アール(Burke, T.R.)、ドラッグズ・フューチャー(Drugs Future),17,119(1992)およびチャン，シー・ジェイ(Chang, C.J.)、ゲーレン，アール・エル(Geahlen, R.L.)、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ(J. Nat. Prod.),55,1529(1992)]。
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質に存在するチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する一種の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼは、明らかに、正常な細胞増殖においてある役割を果たしている。増殖因子受容体タンパク質の多くはチロシンキナーゼとして機能し、それらがシグナル化を行うのは、この過程による。これらの受容体と増殖因子の相互作用は、細胞増殖の正常な調節において必要な事象である。しかし、ある種の条件下では、突然変異または過剰発現のいずれかの結果として、これらの受容体が脱調節されることがあり、その結果は無制御の細胞増殖であり、これは腫瘍増殖、そして最終的にはがんとして公知の疾患をもたらし得る[ウィルクス，エイ・エフ(Wilks, A.F.)、アドヴァンスド・キャンサー・リサーチ(Adv. Cancer Res.),60,43(1993)およびパーソンズ，ジェイ・ティー(Parsons, J.T.)、パーソンズ，エス・ジェイ(Parsons, S.J.)、インポータント・アドヴァンシズ・イン・オンコロジー(Important Advances in Oncology)、デヴィタ，ヴィー・ティー(DeVita, V.T.)編、リッピンコット社(J.B. Lippincott Co.)、フィラデルフィア、3(1993)]。同定されていて、本発明化合物の標的である増殖因子受容体キナーゼおよびそれらのがん原遺伝子の中には、上皮増殖因子受容体キナーゼ(ＥＧＦ-Ｒキナーゼ、ｅｒｂＢがん遺伝子のタンパク質産物)、およびｅｒｂＢ-２(ｎｅｕまたはＨＥＲ２とも呼ばれる)がん遺伝子により産生される産物が存在する。リン酸化事象は、細胞分割が起こるのに必要なシグナルであるので、また、過剰発現または突然変異キナーゼががんに関連しているので、この事象の阻害剤、すなわちタンパク質チロシンキナーゼインヒビターは、無制御または異常な細胞増殖により特徴付けられるがんおよび他の疾患の処置として治療的価値を有する。例えば、ｅｒｂＢ-２がん遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳がんや卵巣がんに関連している[スラモン，ディー・ジェイ(Slamon, D.J.)ら、サイエンス(Science),244,707(1989)およびサイエンス(Science),235,1146(1987)]。ＥＧＦ-Ｒキナーゼの脱調節は、類表皮腫[レイス，エム(Reiss, M.)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.),51,6254(1991)]、乳房部腫瘍[マシアス，エイ(Macias, A.)ら、アンチキャンサー・リサーチ(Anticancer Res.),7,459(1987)]、および他の主要な臓器に関する腫瘍[ガリック，ダブリュー・ジェイ(Gullick, W.J.)、ブリティッシュ・メディカル・ブレティン(Brit. Med. Bull.),47,87(1991)]に関連している。脱調節された受容体キナーゼががんの発病に重要な役割を果たしているので、多くの最近の研究は可能性のある抗がん治療薬としての特異的なＰＴＫインヒビターの開発を取り扱っている[いくつかの最近の論評：バーク，ティー・アール(Burke, T.R.)、ドラッグズ・フューチャー(Drugs Future),17,119(1992)およびチャン，シー・ジェイ(Chang, C.J.)、ゲーレン，アール・エル(Geahlen, R.L.)、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ(J. Nat. Prod.),55,1529(1992)]。
また、ＥＧＦ受容体の脱調節およびこれら受容体の異常な位置が多嚢胞性腎疾患として報告される疾患における上皮嚢胞の増殖の因子であることも知られている[デュー，ジェイ(Du, J.)、ウィルソン，ピー・ディー(Wilson, P.D.)、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Amer. J. Physiol.),269(2Pt1),487(1995)；ノータ，ジェイ(Nauta, J.)ら、ピーディアトリック・リサーチ(Pediatric Research),37(6),755(1995)；ガットーン，ヴィ・エイチ(Gattone, V.H.)ら、ディベロップメンタル・バイオロジー(Developmental Biology),169(2),504(1995)；ウィルソン，ピー・ディー(Wilson, P.D.)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(Eur. J. Cell Biol.),61(1),131(1993)]。本発明化合物は、ＥＧＦ受容体の触媒機能を阻害するが、その結果的として、この疾患の治療に有用である。
上記の有用性に加えて、本発明化合物の一部は、他の本発明化合物の製造中間体として有用である。
本発明化合物は、ある種の置換キナゾリンである。この特許出願を通じて、キナゾリン環系は、下記の式に示すように番号付けを行うものとする。
本発明化合物と比較して性質と５〜８位の置換基の配置が異なる数多くの４-アニリノキナゾリンは、ＰＴＫ阻害活性を有することが知られている。出願EP-92305703.8には、５〜８位にクロロ、トルフルオロメチル、ニトロ基などの簡単な置換基を有する４-アニリノキナゾリンが記載されている。出願EP-93300270.1も同様であるが、５〜８位に非常に多くの様々な置換基を有する。出願WO-9609294には、５〜８位に同様の置換基を有し、４位の置換基がある種の多環系からなる化合物が記載されている。いくつかの簡単に置換されたキナゾリンは、出願WO-9524190、WO-9521613およびWO-9515758にも記載されている。出願EP-93309680.2およびWO-9523141は、同様のキナゾリン誘導体(ここで、４位に結合したアリール基は様々なヘテロ環構造であり得る)を包含する。出願EP-94305195.3には、６位の置換基の中にアルケノイルアミノ基およびアルキノイルアミノ基を有するが、７位にハロゲン原子を必要とするある種のキナゾリン誘導体が記載されている。出願WO-9519774には、５〜８位の１個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されており、その結果、多くの様々な二環系(ここで、左側の環は５または６員ヘテロ環である；さらに、様々な置換基は左側の環に存在する)を生じる化合物が記載されている。出願EP-682027-A1には、ＰＴＫのある種のピロロピリミジンインヒビターが記載されている。出願WO-9519970には、基本的なキナゾリン構造の左側の芳香環が多種多様の異なるヘテロ環で置換されており、得られた阻害剤が三環系である化合物が記載されている。出願WO-94305194.6には、所望により置換されていてもよい別の５または６員ヘテロ環が５または６位に融合しているキナゾリンが記載されている。出願WO-9633981には、６位に様々なアルコキシアルキルアミノ基を有する４-アニリノキナゾリンが記載されている。出願WO-9633980には、６位に様々なアミノアルキルアルコキシ基を有する４-アニリノキナゾリンが記載されている。出願WO-9633979には、６位に様々なアルコキシアルキルアミノ基を有する４-アニリノキナゾリンが記載されている。出願WO-9633978には、６位に様々なアミノアルキルアミノ基を有する４-アニリノキナゾリンが記載されている。出願WO-9633977には、６位に様々なアミノアルキルアルコキシ基を有する４-アニリノキナゾリンが記載されている。注目すべきことに、上記出願の化合物は、いずれも本発明化合物に含まれる置換基の独自の組合わせを有しない。
上記の特許出願に加えて、数多くの刊行物には、４-アニリノキナゾリンが記載されている：フライ，ディー・ダブリュー(Fry, D.W.)ら、サイエンス(Science),265,1093(1994)；ルーキャッスル，ジー・ダブリュー(Rewcastle, G.W.)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),38,3482(1995)；およびブリッジズ，エイ・ジェイ(Bridges, A.J.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),39,267(1996)。これらの刊行物に記載の化合物は、いずれも本発明化合物に含まれる置換基の独自の組合わせを有しない。さらに、注目すべきことに、これらの報告には、インビボでの抗がん効果の実験証明が記載されていない。
ＰＴＫは、ＡＴＰの分子からタンパク質基質に存在するチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する。これまでに当該分野で公知の阻害剤は、通常、ＡＴＰまたはキナーゼのタンパク質基質のいずれかと競合的である。これら阻害剤の一部、いわゆる混合競合阻害剤は、ＡＴＰおよび基質の両方と同時に競合的であることができる。かかる競合阻害剤は、すべて可逆阻害剤として機能する。当該分野で公知の４-アニリノキナゾリンは、ＡＴＰと競合的な可逆阻害剤である[フライ，ディー・ダブリュー(Fry, D.W.)ら、サイエンス(Science),265,1093(1994)]。ＡＴＰの細胞内濃度が通常は非常に高い(ミリモル)ので、ＡＴＰと競合的である化合物は低いインビボ活性を示すことがある。なぜなら、該化合物は腫瘍増殖を阻害するのに充分な長期間にわたりＡＴＰをその結合部位から置換するのに必要であると考えられる細胞内濃度に長期間にわたり達し得る見込みがないからである。ごくありふれたキナゾリンインヒビターとは異なって、本発明のキナゾリンインヒビターは、これらのＡＴＰを不可逆的に阻害する独自の能力を有し、それゆえ、ＡＴＰまたはタンパク質基質と非競合的である。本発明化合物は、上記酵素の活性部位に存在するアミノ酸残基と共有結合を形成することができるという事実ゆえに、不可逆阻害剤として機能することができる。このことから、本発明化合物は、可逆型の阻害剤と比較した場合に、その治療上の有用性が増大する。特に、上記酵素に対する阻害剤の不可逆結合をもたらすのは、本発明化合物に含まれる置換基の独自の性質および組合わせである。
ウィルクス，エイ・エフ(Wilks, A.F.)、アドヴァンスド・キャンサー・リサーチ(Adv. Cancer Res.),60,43(1993)
パーソンズ，ジェイ・ティー(Parsons, J.T.)、パーソンズ，エス・ジェイ(Parsons, S.J.)、インポータント・アドヴァンシズ・イン・オンコロジー(Important Advances in Oncology)、デヴィタ，ヴィー・ティー(DeVita, V.T.)編、リッピンコット社(J.B. Lippincott Co.)、フィラデルフィア、3(1993)
スラモン，ディー・ジェイ(Slamon, D.J.)ら、サイエンス(Science),244,707(1989)
サイエンス(Science),235,1146(1987)
レイス，エム(Reiss, M.)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.),51,6254(1991)
マシアス，エイ(Macias, A.)ら、アンチキャンサー・リサーチ(Anticancer Res.),7,459(1987)
ガリック，ダブリュー・ジェイ(Gullick, W.J.)、ブリティッシュ・メディカル・ブレティン(Brit. Med. Bull.),47,87(1991)
バーク，ティー・アール(Burke, T.R.)、ドラッグズ・フューチャー(Drugs Future),17,119(1992)およびチャン，シー・ジェイ(Chang, C.J.)、ゲーレン，アール・エル(Geahlen, R.L.)、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ(J. Nat. Prod.),55,1529(1992)
デュー，ジェイ(Du, J.)、ウィルソン，ピー・ディー(Wilson, P.D.)、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Amer. J. Physiol.),269(2Pt1),487(1995)
ノータ，ジェイ(Nauta, J.)ら、ピーディアトリック・リサーチ(Pediatric Research),37(6),755(1995)
ガットーン，ヴィ・エイチ(Gattone, V.H.)ら、ディベロップメンタル・バイオロジー(Developmental Biology),169(2),504(1995)
ウィルソン，ピー・ディー(Wilson, P.D.)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(Eur. J. Cell Biol.),61(1),131(1993)
フライ，ディー・ダブリュー(Fry, D.W.)ら、サイエンス(Science),265,1093(1994)
ルーキャッスル，ジー・ダブリュー(Rewcastle, G.W.)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),38,3482(1995)
ブリッジズ，エイ・ジェイ(Bridges, A.J.)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),39,267(1996)
（発明の開示）
本発明は、式１
本発明は、式１
［式中、Ｘは、炭素数３〜７のシクロアルキルであり、所望により、１個またはそれ以上の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいか、あるいは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり、所望により、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、アジド、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノ、炭素数３〜８のアルケノイルアミノ、炭素数３〜８のアルキノイルアミノ、炭素数２〜７のカルボキシアルキル、炭素数３〜８のカルボアルコキシアルキル、アミノメチル、炭素数２〜７のＮ-アルキルアミノメチル、炭素数３〜７のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノメチル、メルカプト、メチルメルカプトおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい；
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキル；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキル-Ｎ-アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｇ-Ｙ-、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐ-Ｍ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋ-Ｙ-またはＨｅｔ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋ-Ｙ-；
Ｙは、
Ｚは、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＮＲ-；
Ｒは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のカルボアルキル；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、炭素数２〜６のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ、炭素数３〜８のアルケノイルオキシ、炭素数３〜８のアルキノイルオキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルケノイルオキシメチル、炭素数４〜９のアルキノイルオキシメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル、炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルケニルスルホンアミド、炭素数２〜６のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数１〜４のアルコキシアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジアルキルカルバモイル、炭素数４〜１２のＮ-アルキル-Ｎ-アルケニルアミノ、炭素数６〜１２のＮ,Ｎ-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｇ-Ｙ-、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐ-Ｍ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋ-Ｙ-またはＨｅｔ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋ-Ｙ-；
Ｙは、
からなる群から選択される二価の基；
Ｒ７は、-ＮＲ６Ｒ６または-ＯＲ６；
Ｍは、＞ＮＲ６、-Ｏ-、＞Ｎ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐ-ＯＲ６；
Ｗは、＞ＮＲ６、-Ｏ-または結合；
Ｈｅｔは、ヘテロ環であり、所望により、炭素または窒素上がＲ６で一置換または二置換されていてもよく、また、所望により、炭素上が-ＣＨ２ＯＲ６で一置換されていてもよく、該へテロ環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ-オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、１,２,３-トリアゾール、１,２,４-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル(炭素数２〜７)、フェニル、あるいは、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいフェニル；
Ｒ２は、
Ｒ７は、-ＮＲ６Ｒ６または-ＯＲ６；
Ｍは、＞ＮＲ６、-Ｏ-、＞Ｎ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐＮＲ６Ｒ６または＞Ｎ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐ-ＯＲ６；
Ｗは、＞ＮＲ６、-Ｏ-または結合；
Ｈｅｔは、ヘテロ環であり、所望により、炭素または窒素上がＲ６で一置換または二置換されていてもよく、また、所望により、炭素上が-ＣＨ２ＯＲ６で一置換されていてもよく、該へテロ環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ-オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、１,２,３-トリアゾール、１,２,４-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される；
Ｒ６は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のシクロアルキル、炭素数２〜７のカルボアルキル、カルボキシアルキル(炭素数２〜７)、フェニル、あるいは、所望により、１個またはそれ以上のハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、炭素数２〜６のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数２〜７のアルコキシメチル、炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数１〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルキルで置換されていてもよいフェニル；
Ｒ２は、
からなる群から選択される；
Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｓ-、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐ-Ｍ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-、Ｒ８Ｒ９-ＣＨ-Ｍ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-またはＨｅｔ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒＮＲ６Ｒ６または-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒＯＲ６；
Ｊは、独立して、水素、塩素、フッ素または臭素；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎ＝０〜１；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４であり、ｕ＋ｖの和は２〜４
（ただし、ＺがＮＨ；
ｎが０；
Ｒ２が、
Ｒ５は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数２〜７のカルボアルキル、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｓ-、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｐ-Ｍ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-、Ｒ８Ｒ９-ＣＨ-Ｍ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-またはＨｅｔ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒＮＲ６Ｒ６または-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒＯＲ６；
Ｊは、独立して、水素、塩素、フッ素または臭素；
Ｑは、炭素数１〜６のアルキルまたは水素；
ａ＝０または１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｎ＝０〜１；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４およびｖ＝０〜４であり、ｕ＋ｖの和は２〜４
（ただし、ＺがＮＨ；
ｎが０；
Ｒ２が、
からなる群から選択され；
Ｒ５が、独立して、かつ排他的に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニルまたは炭素数２〜７のカルボアルキル；
Ｒ１が水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ；
Ｒ４が水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ；かつ
Ｒ３が水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルの場合、
Ｘは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノおよび炭素数１〜６のアルカノイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で排他的に置換されたフェニル環ではない；
さらに、Ｒ２が、
Ｒ５が、独立して、かつ排他的に、水素、炭素数１〜６のアルキル、カルボキシ、炭素数１〜６のカルボアルコキシ、フェニルまたは炭素数２〜７のカルボアルキル；
Ｒ１が水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ；
Ｒ４が水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ；かつ
Ｒ３が水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルの場合、
Ｘは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、炭素数２〜７のカルボアルキル、アミノおよび炭素数１〜６のアルカノイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で排他的に置換されたフェニル環ではない；
さらに、Ｒ２が、
かつＲ５が水素または炭素数１〜６のアルキルの場合、
Ｒ３はハロゲンではない；
さらにまた、Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルの場合、かかるアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合している；
最後に、Ｙが-ＮＲ６-またはＲ７が-ＮＲ６Ｒ６の場合、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-かつＲ７が-ＯＲ６の場合、ｐ＝１〜４；
Ｙが-ＮＲ６-の場合、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-かつＭまたはＷが-Ｏ-の場合、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合かつＹが-Ｏ-または-ＮＲ６-の場合、ｋ＝２〜４)］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
Ｒ３はハロゲンではない；
さらにまた、Ｒ６が炭素数２〜７のアルケニルまたは炭素数２〜７のアルキニルの場合、かかるアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合している；
最後に、Ｙが-ＮＲ６-またはＲ７が-ＮＲ６Ｒ６の場合、ｇ＝２〜６；
Ｍが-Ｏ-かつＲ７が-ＯＲ６の場合、ｐ＝１〜４；
Ｙが-ＮＲ６-の場合、ｋ＝２〜４；
Ｙが-Ｏ-かつＭまたはＷが-Ｏ-の場合、ｋ＝１〜４；
Ｗが窒素原子を介して結合したＨｅｔとの結合かつＹが-Ｏ-または-ＮＲ６-の場合、ｋ＝２〜４)］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸から誘導される塩である。
アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、アルカノイルアミノ、Ｎ-アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジアルキルカルバモイルなどの置換基のアルキル部分には、直鎖および有枝鎖の両方が含まれる。アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミドなどの置換基のアルケニル部分には、直鎖および有枝鎖の両方ならびに１個またはそれ以上の不飽和部位が含まれる。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシなどの置換基のアルキニル部分には、直鎖および有枝鎖の両方ならびに１個またはそれ以上の不飽和部位が含まれる。カルボキシは、-ＣＯ２Ｈ基として定義される。炭素数２〜７のカルボアルコキシは、-ＣＯ２Ｒ''基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。カルボキシアルキルは、ＨＯ２Ｃ-Ｒ'''-基として定義される。ここで、Ｒ'''は炭素数１〜６の二価アルキル基である。カルボアルコキシアルキルは、Ｒ''Ｏ２Ｃ-Ｒ'''-基として定義される。ここで、Ｒ'''は二価アルキル基であり、Ｒ''およびＲ'''は合計して炭素数２〜７である。カルボアルキルは、-ＣＯＲ''基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。アルカノイルオキシは、-ＯＣＯＲ''基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ''ＣＯ２ＣＨ２-基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。アルコキシメチルは、Ｒ''ＯＣＨ２-基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。アルキルスルフィニルは、Ｒ''ＳＯ-基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。アルキルスルホニルは、Ｒ''ＳＯ２-として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ''ＳＯ２ＮＨ-基として定義される。ここで、Ｒ''はそれぞれ炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基である。Ｎ-アルキルカルバモイルは、Ｒ''ＮＨＣＯ-基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｎ,Ｎ-ジアルキルカルバモイルは、Ｒ''Ｒ'ＮＣＯ-基として定義される。ここで、Ｒ''は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ'は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ'およびＲ''は同一または相異なっていてもよい。Ｘが置換されている場合、それは一置換、二置換または三置換であることが好ましく、一置換が最も好ましい。置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうち、少なくとも１個は水素であることが好ましく、２または３個が水素であることが最も好ましい。また、Ｘがフェニル環、Ｚが-ＮＨ-、かつｎ＝０であることも好ましい。
Ｈｅｔは、上記ヘテロ環であり、所望により、炭素または窒素上がＲ６で一置換または二置換されていてもよく、また、所望により、炭素上が-ＣＨ２ＯＲ６で一置換されていてもよい。Ｈｅｔは該ヘテロ環上の炭素原子を介してＷに結合していてもよいが、Ｈｅｔが窒素含有へテロ環であり、さらに飽和炭素-窒素結合を有する場合、かかるヘテロ環はＷが結合である場合には窒素を介してＷに結合していてもよい。ＨｅｔがＲ６で置換されている場合、かかる置換は環炭素上であってもよいが、窒素含有へテロ環であり、さらに飽和炭素-窒素結合を有する場合、かかる窒素はＲ６で置換されていてもよい。好ましい置換へテロ環としては、２,６-二置換モルホリン、２,５-二置換チオモルホリン、２-置換イミダゾール、Ｎ-置換１,４-ピペラジン、Ｎ-置換ピペラジン、Ｎ-置換ピロリジンなどが挙げられる。
第１のただし書きにおける用語「排他的に」は、条件がすべて成立する場合、Ｘはただし書きに含まれる置換基の１つまたは組合わせだけで置換されたフェニル環ではあり得ないことを意味する。例えば、第１のただし書きの条件がすべて成立すれば、Ｘはヒドロキシ部分とアルキル部分で二置換されたフェニル環ではあり得ないが、ハロゲン部分とメルカプト部分で二置換されたフェニル環であり得る。
本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することがある。かかる場合、本発明化合物は、各ジアステレオ異性体、ラセミ体、およびその各Ｒ、Ｓ鏡像異性体を含む。
式９で示される本発明化合物の製造を下記フローシート１［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記と同意義、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル(好ましくは、イソブチル)、Ｒ２'は
［式中、Ｒ６、Ｒ５、Ｊ、ｓ、ｒ、ｕおよびｖは上記と同意義］
からなる群から選択される基］に示す。フローシート１に概説する一連の反応に従って、式２で示される５-ニトロ-アントラニロニトリルを、必要に応じて、過剰のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含有する溶媒を用いて、約１００℃に加熱して、式３で示されるアミジンを得る。酢酸中におけるアミジン３とアニリン４の溶液を１〜５時間加熱して、式５で示される６-ニトロ-４-アニリノキナゾリンを得る。５のニトロ基を、高温で酢酸-アルコール混合物または塩化アンモニウム水溶液-メタノール混合物を用いて鉄などの還元剤で還元して、あるいは、接触水素化で還元して、式６で示される６-アミノ-４-アニリノキナゾリンを得る。６を、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、式７で示される酸塩化物または式８で示される混合無水物(これらは対応するカルボン酸から製造される)のいずれかでアシル化して、式９で示される本発明化合物を得る。７または８が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセミ体または各Ｒ、Ｓ鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明化合物は、それぞれラセミ体またはＲ、Ｓ光学活性体である。本発明化合物を製造するのに必要な式２で示される５-ニトロ-アントラニロニトリルは、すでに当該分野で公知であるか、あるいは、下記の参考文献に詳述されている当該分野で公知の方法で製造することができる：ボーデット(Baudet)、レクエイル・デス・トラヴォクス・キミクエス・デス・パイス-バス(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas),43,710(1924)；ハートマンズ(Hartmans)、レクエイル・デス・トラヴォクス・キミクエス・デス・パイス-バス(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas),65,468,469(1946)；テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Amer. Chem. Soc.),82,6058,6063(1960)；テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Amer. Chem. Soc.),82,3152,3154(1960)；デーシュパーンデー(Deshpande)、セシャードリー(Seshadri)、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J. Chem.),11,538(1973)；カトリツキー，アラン・アール(Katritzky, Alan R.)、ロレンツォ，キャスリーン・エス(Laurenzo, Kathleen S.)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),51,5039-5040(1986)；ニクラス，ハンス-ヨアヒム(Niclas, Hans-Joachim)、ボーレ，マティアス(Bohle, Matthias)、リック，イェンス-デトレフ(Rick, Jens-Detlev)、ツォイナー，フランク(Zeuner, Frank)、ツェルヒ，ロタール(Zoelch, Lothar)、ツァイトシュリフト・フュア・ヒェミー(Z. Chem.),25(4),135-138(1985)。Ｒ２'部分が第一もしくは第二アミノ基を有する場合、かかるアミノ基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)などの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。前者の保護基がトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより式９で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。Ｒ２'部分がヒドロキシル基を有する場合、かかるヒドロキシル基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、ｔ-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。最初の２つの保護基が酢酸、塩酸などの酸で処理することにより式９で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。中間体６の基Ｘが第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、６を無水物７または酸塩化物８と反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物９から外すことができる。中間体５のＲ１、Ｒ３またはＲ４が第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、５を還元して６を得る前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物９から外すことができる。
からなる群から選択される基］に示す。フローシート１に概説する一連の反応に従って、式２で示される５-ニトロ-アントラニロニトリルを、必要に応じて、過剰のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含有する溶媒を用いて、約１００℃に加熱して、式３で示されるアミジンを得る。酢酸中におけるアミジン３とアニリン４の溶液を１〜５時間加熱して、式５で示される６-ニトロ-４-アニリノキナゾリンを得る。５のニトロ基を、高温で酢酸-アルコール混合物または塩化アンモニウム水溶液-メタノール混合物を用いて鉄などの還元剤で還元して、あるいは、接触水素化で還元して、式６で示される６-アミノ-４-アニリノキナゾリンを得る。６を、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、式７で示される酸塩化物または式８で示される混合無水物(これらは対応するカルボン酸から製造される)のいずれかでアシル化して、式９で示される本発明化合物を得る。７または８が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセミ体または各Ｒ、Ｓ鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明化合物は、それぞれラセミ体またはＲ、Ｓ光学活性体である。本発明化合物を製造するのに必要な式２で示される５-ニトロ-アントラニロニトリルは、すでに当該分野で公知であるか、あるいは、下記の参考文献に詳述されている当該分野で公知の方法で製造することができる：ボーデット(Baudet)、レクエイル・デス・トラヴォクス・キミクエス・デス・パイス-バス(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas),43,710(1924)；ハートマンズ(Hartmans)、レクエイル・デス・トラヴォクス・キミクエス・デス・パイス-バス(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas),65,468,469(1946)；テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Amer. Chem. Soc.),82,6058,6063(1960)；テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Amer. Chem. Soc.),82,3152,3154(1960)；デーシュパーンデー(Deshpande)、セシャードリー(Seshadri)、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J. Chem.),11,538(1973)；カトリツキー，アラン・アール(Katritzky, Alan R.)、ロレンツォ，キャスリーン・エス(Laurenzo, Kathleen S.)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),51,5039-5040(1986)；ニクラス，ハンス-ヨアヒム(Niclas, Hans-Joachim)、ボーレ，マティアス(Bohle, Matthias)、リック，イェンス-デトレフ(Rick, Jens-Detlev)、ツォイナー，フランク(Zeuner, Frank)、ツェルヒ，ロタール(Zoelch, Lothar)、ツァイトシュリフト・フュア・ヒェミー(Z. Chem.),25(4),135-138(1985)。Ｒ２'部分が第一もしくは第二アミノ基を有する場合、かかるアミノ基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)などの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。前者の保護基がトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより式９で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。Ｒ２'部分がヒドロキシル基を有する場合、かかるヒドロキシル基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、ｔ-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。最初の２つの保護基が酢酸、塩酸などの酸で処理することにより式９で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。中間体６の基Ｘが第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、６を無水物７または酸塩化物８と反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物９から外すことができる。中間体５のＲ１、Ｒ３またはＲ４が第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、５を還元して６を得る前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物９から外すことができる。
式１２で示される本発明化合物の製造を下記フローシート２［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｎは上記と同意義］に示す。フローシート２に概説する反応に従って、式１０で示される６-アミノ-キナゾリン(フローシート１のように製造)を、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基触媒の存在下、式１１で示される環状無水物でアシル化する。Ｒ５が第一もしくは第二アミノ基を有する場合、かかるアミノ基は、無水物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)などの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。前者の保護基がトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより式１２で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。Ｒ５がヒドロキシル基を有する場合、かかるヒドロキシル基は、無水物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、ｔ-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。最初の２つの保護基が酢酸、塩酸などの酸で処理することにより式１２で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。中間体１０の基Ｘが第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、１０を無水物１１と反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物１２から外すことができる。中間体１０のＲ１、Ｒ３またはＲ４が第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、１０と１１を反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物１２から外すことができる。
式１８で示される本発明化合物の製造を下記フローシート３［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｚ、ｎおよびＸは上記と同意義、Ｒ２'は上記と同意義］に示す。フローシート３に概説する反応に従って、４-クロロ-６-ニトロキナゾリン１０(かかる化合物の製造については、モーレー，ジェイ・エス(Morley, J.S.)およびシンプソン(Simpson)、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ(J. Chem. Soc.),360(1948)を参照)を、テトラヒドロフラン、ブタノール、メトキシエタノールなどの不活性溶媒中で加熱することにより、アミンまたはアニリン１１と反応させて、式１４［式中、Ｚは-ＮＨ-］で示される化合物を得ることができる。不活性溶媒中における１０とメルカプタンまたはチオフェノール１２の反応は、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて行うことができ、式１４［式中、Ｚは-Ｓ-］で示される化合物を与える。不活性溶媒中における１０とアルコールまたはフェノール１２の反応は、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて行うことができ、式１４［式中、Ｚは-Ｏ-］で示される化合物を与える。式１４で示される化合物は、テトラヒドロフランと水からなる二相系中、少量の相間移動触媒の存在下、亜二チオン酸ナトリウムなどの還元剤を用いて、あるいは、酢酸または塩化アンモニウムを含有する還流プロトン性溶媒中、鉄を用いて、６-アミノ-４-クロロキナゾリン１５に還元することができる。１５をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、式１６で示される酸塩化物または式１７で示される混合無水物(これらは対応するカルボン酸から製造される)でアシル化して、式１８で示される本発明化合物を得る。１６または１７が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセミ体または各Ｒ、Ｓ鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明化合物は、それぞれラセミ体またはＲ、Ｓ光学活性体である。Ｒ２'が第一もしくは第二アミノ基を有する場合、かかるアミノ基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)などの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。前者の保護基がトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより式１８で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。Ｒ２'がヒドロキシル基を有する場合、かかるヒドロキシル基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要なことがある。適当な保護基としては、ｔ-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。最初の２つの保護基が酢酸、塩酸などの酸で処理することにより式１８で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。中間体１１、１２または１３において、Ｘが第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、１０と反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様のアミンまたはアルコール保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物１８から外すことができる。
式２６で示される本発明化合物の製造を下記フローシート４［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、ｎおよびＸは上記と同意義、Ｒ２'は上記と同意義］に示す。フローシート４に概説する反応に従って、アニリン１９を不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(ＤＭＦ-アセタール)と加熱して、式２０で示される化合物を得る。２０のニトロ基を、パラジウム触媒と水素源を用いて、対応するアミノ化合物２１に還元する。なお、水素源は水素それ自体またはシクロヘキセンとすることができる。２１を、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの不活性溶媒中、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、式２２で示される酸塩化物または式２３で示される混合無水物(これらは対応するカルボン酸から製造される)のいずれかでアシル化して、式２４で示される化合物を得る。２２または２３が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセミ体または各Ｒ、Ｓ鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明化合物は、それぞれラセミ体またはＲ、Ｓ光学活性体である。式２４で示される化合物を酢酸などの不活性溶媒中、式２５で示されるアニリンまたはベンジルアミンと加熱して、式２６で示される本発明化合物を得る。Ｒ２'が第一もしくは第二アミノ基を有する場合、かかるアミノ基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)などの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。前者の保護基がトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより式２６で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。Ｒ２'がヒドロキシル基を有する場合、かかるヒドロキシル基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、ｔ-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。最初の２つの保護基が酢酸、塩酸などの酸で処理することにより式２６で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。中間体２５において、Ｘが第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、２１を無水物２３または酸塩化物２２と反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物２６から外すことができる。中間体１９において、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４が第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、１９とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(ＤＭＦ-アセタール)を反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物２６から外すことができる。
上記フローシート１〜４の方法に加えて、下記の特許出願に記載された方法を用いて、本発明化合物を製造するのに必要な６-アミノ-キナゾリンの多く(例えば、上記フローシートの式６、１５および１０で示される化合物など)を製造することができる：WO-9633981、WO-9633979、WO-9633978、WO-9616960、WO-9609294、WO-9630347、WO-9615118、WO-9609294、EP-635507、EP-602851およびEP-520722。
本発明化合物を製造するには、下記リストＡ［ここで、Ｒ６、ｐおよびｒは上記と同意義］に示すある種のアミンが必要である。これらのアミンは、市販品を利用するか、化学文献に公知であるか、あるいは、当該分野で公知の簡単な方法で製造することができる。場合によっては、これらのアミンが不斉炭素原子を有することがある。それらはラセミ体として用いることもできるし、分割して各Ｒ、Ｓ鏡像異性体として用いることもできる。この場合、本発明化合物は、それぞれラセミ体または光学活性体である。本願を通じて、下記フローシートにおいては、これらのアミンは一般的な構造式(Ｒ')２ＮＨで示される。ここで、この式は第一もしくは第二アミンを表すことができる。
本発明化合物を製造するには、下記リストＢ［ここで、Ｒ６、ｐおよびｒは上記と同意義］に示すある種のアルコールが必要である。これらのアルコールは、市販品を利用するか、化学文献に公知であるか、あるいは、当該分野で公知の簡単な方法で製造することができる。場合によっては、これらのアルコールが不斉炭素原子を有することがある。それらはラセミ体として用いることもできるし、分割して各Ｒ、Ｓ鏡像異性体として用いることもできる。この場合、本発明化合物は、それぞれラセミ体または光学活性体である。本願を通じて、下記フローシートにおいては、これらのアルコールは一般的な構造式Ｒ'ＯＨで示される。
本発明化合物の一部を製造するには、式３１、３４および３８で示されるある種の混合無水物が必要である。これらは、下記フローシート５〜６［ここで、Ｒ６、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ，ｎおよびｓは上記と同意義、Ｊ'はハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素など)、トシラート(ｐ-トルエンスルホナート)またはメシラート(メタンスルホナート)基］に概説するように製造される。２７とリストＡのアミンの反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で加熱するか、あるいは、アセトン中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いて行われる。加熱温度および加熱時間は、２７の反応性に依存する。ｓが１より大きければ大きいほど、より長い反応時間と、より高い温度が必要となる。２８をアルキルリチウム試薬で処理した後、乾燥した二酸化炭素ガスでクエンチして、式２９で示されるカルボン酸を得る。これらは、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、Ｎ-メチルモルホリンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルなどの試薬を用いて、式３１で示される混合無水物に変換することができる。次いで、これらの無水物を用いて、上記フローシート１、３および４のように本発明化合物を製造することができる。２７とリストＢのアルコールの反応は、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムまたは他の非求核塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)を用いて行われる。場合によっては、リストＢのアルコールを反応溶媒とすることもできる。３２をアルキルリチウム試薬で処理した後、乾燥した二酸化炭素ガスでクエンチして、式３３で示されるカルボン酸を得る。これらは、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、Ｎ-メチルモルホリンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルなどの試薬を用いて、式３４で示される混合無水物に変換することができる。次いで、これらの無水物を用いて、上記フローシート１、３および４のように本発明化合物を製造することができる。
下記フローシート６［ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｓは上記と同意義］に概説するように、アルコール３５は、塩化メチレン中、トリエチルアミンおよび４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)の存在下、各塩化シリルと反応させることにより、ｔ-ブチルジメチルシリル保護基で保護することができる。保護されたアルコール３６をアセチレングリニャール試薬に変換した後、これを乾燥した二酸化炭素雰囲気下で放置して、カルボン酸３７を得る。上記のように、これらを混合無水物３８に変換し、(上記フローシート１、３および４のように)６-アミノキナゾリン３９と反応させて、４０を得る。一連の反応の最後の工程では、シリル保護基をプロトン性溶媒混合物中、酸で処理することにより外して、式４１で示される本発明化合物を得る。
また、本発明化合物は、下記フローシート７［ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｓは上記と同意義、Ｊ''はハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、ヨウ素など)、トシラートまたはメシラート基］に示すように製造される。４２を低温にてアルキルチリウム試薬で処理した後、乾燥した二酸化炭素ガスでクエンチして、式４３で示されるカルボン酸を得る。これらは、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、Ｎ-メチルモルホリンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルなどの試薬を用いて、式４４で示される混合無水物に変換することができる。次いで、これらの無水物を用いて、上記フローシート１、３および４のように、６-アミノ-キナゾリン４５と反応させることにより、本発明化合物を製造することができる。４６とリストＢのアルコールの反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムまたは他の非求核塩基を用いて行われ、４７で示される本発明化合物を与える。場合によっては、リストＢのアルコールを反応溶媒とすることもできる。４６をリストＡのアミンと反応させて、４８で示される本発明化合物を得ることは、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で加熱するか、あるいは、アセトン中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いて行われる。加熱温度および加熱時間は、４６の反応性に依存する。ｓが１より大きければ大きいほど、より長い反応時間と、より高い温度が必要となる。
本発明化合物の一部を製造するのに必要な他のカルボン酸塩化物および無水物は、下記フローシート８［ここで、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ、Ｊ'、ｎおよびｓは上記と同意義、Ｑ'は炭素数１〜６のアルキル］に示すように製造される。エステル４９、５３または５７を水酸化バリウムなどの塩基で加水分解して、各カルボン酸５０、５４または５８を得ることができる。これらの酸は、不活性溶媒中、塩化オキサリルまたは触媒のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いることにより、各カルボン酸塩化物５１または５６に変換するか、あるいは、クロロギ酸イソブチルとＮ-メチルモルホリンなどの有機塩基を用いることにより、各混合無水物５５または５９に変換することができる。式５２で示される化合物の脱離基を、上記の方法を用いることにより、リストＡのアミンまたはリストＢのアルコールで置換して、それぞれ中間体５７および５３を得ることができる。これらのカルボン酸塩化物５１および５６ならびにこれらの無水物５５および５９を用いて、上記フローシート１、３および４に概説する方法を用いることにより、本発明化合物の一部を製造することができる。
上記フローシート８に概説する方法と同じ方法を用いることにより、下記リストＣ［ここで、Ｒ６、Ｒ５、ｐおよびｓは上記と同意義、Ｇは基
Ａは基-Ｎ(Ｒ')２、-ＯＲ'または-Ｊ'である；ここで、-Ｎ(Ｒ')２はリストＡのアミンから誘導され、-ＯＲ'はリストＢのアルコールから誘導され、Ｊ'は上記の脱離基］に示す類似のカルボン酸塩化物および無水物を製造することが可能である。これらのカルボン酸塩化物および無水物を利用し、上記フローシート１、３および４に要約する方法に従い、また、下記の実施例に示す詳細に従うことにより、本発明化合物の多くを製造することができる。
式６２〜６３で示される本発明化合物は、フローシート９［ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ、Ｊ'、ｎおよびｓは上記と同意義］に示すように製造することができる。不活性溶媒中、有機塩基を用いて、カルボン酸塩化物６０と６-アミノキナゾリン６１を反応させて、式６２で示される本発明化合物を得る。６２とリストＢのアルコールの反応は、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムまたは他の非求核塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)を用いて行われ、６３で示される本発明化合物を与える。場合によっては、リストＢのアルコールを反応溶媒とすることもできる。６２をリストＡのアミンと反応させて、６４で示される本発明化合物を得ることは、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で加熱することにより行われる。加熱温度および加熱時間は、６２の反応性に依存する。ｓが１より大きければ大きいほど、より長い反応時間と、より高い温度が必要となる。さらに、この方法を用いることにより、リストＣに示すカルボン酸塩化物および混合無水物を用いて、類似の本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物の一部は、下記フローシート１０［ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ、Ｊ'、ｎおよびｒは上記と同意義］に概説するように製造することができる。アセチレンアルコール６５は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、ハロゲン化物、メシラートまたはトシラート６６にカップリングさせることができる。次いで、得られたアセチレン６７を低温にてアルキルリチウム試薬で処理する。次いで、反応物を二酸化炭素雰囲気下で放置して、カルボン酸６８を得る。次いで、これらを、混合無水物を経て、６-アミノ-キナゾリン６９と反応させて、式７０で示される本発明化合物を得る。あるいは、中間体６７は、アルコール７１から出発して、まずそれをテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、適当な脱離基を有するアセチレン７２を加えることにより製造することができる。同様にして、式(Ｒ６)２Ｎ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-ＯＨで示されるアミノアルコールは、７２と反応させ、フローシート１０の化学を適用することにより、式
で示される本発明化合物に変換することができる。
式７６および７７で示される本発明化合物は、下記フローシート１１［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｎは上記と同意義、アミンＨＮ(Ｒ'')２は、
からなる群から選択される］に示すように製造される。７３と７４をエタノールなどの溶媒中で還流して、中間体７５を得る。これを還流エタノール中、アミンと反応させて、式７６で示される本発明化合物を得ることができる。７５を不活性溶媒中または下記アルコキシドが誘導される溶媒中、過剰のナトリウムアルコキシドで処理して、式７７で示される本発明化合物を得る。
式８３で示される本発明化合物は、フローシート１２［ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｒは上記と同意義］に示すように製造することができる。メルカプトカルボン酸７８を試薬７９と反応させて、式８０で示される化合物を得る。あるいは、８０は、メルカプト酸７８、トリエチルアミンおよび２,２'-ジピリジルジスルフィドを用いて、メルカプタンＲ５ＳＨから製造することができる。混合無水物を形成させて８１を得た後、６-アミノ-キナゾリン８２と縮合させて、本発明化合物を得る。
式８６〜８８で示される本発明化合物は、フローシート１３［ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｊ'、Ｘ、Ｚおよびｎは上記と同意義、Ｑ'は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシまたは水素］に示すように製造することができる。８４を６-アミノ-キナゾリン８５でアルキル化することは、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基を用いて加熱することにより行い、式８６で示される本発明化合物を得ることができる。Ｑ'がアルコキシの場合、エステル基は、メタノール中、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて、酸に加水分解することができる。同様にして、中間体８９および９０を用いることにより、それぞれ式８７および８８で示される本発明化合物を製造することができる。
式９３で示される本発明化合物は、フローシート１４［ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｚおよびｎは上記と同意義］に示すように製造することができる。試薬９１と６-アミノ-キナゾリン９２の反応は、トリエチルアミンなどの過剰の有機塩基とテトラヒドロフランなどの不活性溶媒を用いて行い、式９３で示される本発明化合物を得る。
最終的な本発明化合物だけでなく様々なキナゾリン中間体に適用することができる本発明化合物を製造するのに有用なある種の官能基操作が存在する。これらの操作は上記フローシートに示すキナゾリン上の置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ４に関するものである。これらの官能基操作の一部を以下に説明する。
Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がニトロ基である場合、それは酢酸中、鉄などの還元剤を用いる還元により、あるいは、接触水素化により、対応するアミノ基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がアミノ基である場合、それは不活性溶媒中で加熱して少なくとも２当量の炭素数１〜６のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、あるいは、炭素数１〜６のアルデヒドとシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いる還元アルキル化により、対応する炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がメトキシ基である場合、それは不活性溶媒中、三臭化ホウ素などの脱メチル化剤と反応させることにより、あるいは、必要に応じて溶媒を用いて塩化ピリジニウムと加熱することにより、対応するヒドロキシル基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がアミノ基である場合、それは不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基触媒を用いて、それぞれ塩化アルキルスルホニル、塩化アルケニルスルホニルまたは塩化アルキニルスルホニルと反応させることにより、対応する炭素数２〜６のアルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミドまたはアルキニルスルホンアミド基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がアミノ基である場合、それは不活性溶媒中で加熱して１当量の炭素数１〜６のハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、あるいは、水、アルコール、その混合物などのプロトン性溶媒中、炭素数１〜６のアルデヒドとシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いる還元アルキル化により、対応する炭素数１〜６のアルキルアミノ基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がヒドロキシである場合、それは不活性溶媒中、ピリジンまたはトリアルキルアミンを触媒として用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させることにより、対応する炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がヒドロキシである場合、それは不活性溶媒中、ピリジンまたはトリアルキルアミンを触媒として用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させることにより、対応する炭素数１〜６のアルケノイルオキシ基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がヒドロキシである場合、それは不活性溶媒中、ピリジンまたはトリアルキルアミンを触媒として用いて、適当なカルボン酸塩化物、無水物または混合無水物と反応させることにより、対応する炭素数１〜６のアルキイルオキシ基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がカルボキシまたは炭素数２〜７のカルボアルコキシ基である場合、それは不活性溶媒中、ボラン、ホウ水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤で還元することにより、対応するヒドロキシメチル基に変換することができる。次いで、このヒドロキシメチル基は、不活性溶媒中、三臭化リンなどのハロゲン化剤と反応させてブロモメチル基を得ることにより、あるいは、五塩化リンと反応させてクロロメチル基を得ることにより、対応するハロメチル基に変換することができる。このヒドロキシルメチル基は、不活性溶媒中、ピリジンまたはトリアルキルアミンを触媒として用いて、適当な酸塩化物、無水物または混合無水物でアシル化して、対応する炭素数２〜７のアルカノイルオキシメチル基、炭素数２〜７のアルケノイルオキシメチル基または炭素数２〜７のアルキノイルオキシメチル基を有する本発明化合物を得ることができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がハロメチル基である場合、それは不活性溶媒中、ハロゲン原子をナトリウムアルコキシドで置換することにより、炭素数２〜７のアルコキシメチル基に変換することができる。Ｒ１、Ｒ３またはＲ４の１個またはそれ以上がハロメチル基である場合、それは不活性溶媒中、ハロゲン原子をアンモニア、第一もしくは第二アミンで置換することにより、それぞれアミノメチル基、炭素数２〜７のＮ-アルキルアミノメチル基または炭素数３〜１４のＮ,Ｎ-ジアルキルアミノメチル基に変換することができる。
上記の方法に加えて、本発明化合物の製造に有用な方法を記載する数多くの特許出願が存在する。出願WO-9633981に記載の化学的方法は、本発明に用いるキナゾリン中間体のうち、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４がアルコキシアルキルアミノ基であるものを製造するのに用いることができる。出願WO-9633980に記載の化学的方法は、本発明に用いるキナゾリン中間体のうち、Ｒ１、Ｒ３またＲ４がアミノアルキルアルコキシ基であるものを製造するのに用いることができる。出願WO-9633979に記載の化学的方法は、本発明に用いるキナゾリン中間体のうち、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４がアルコキシアルキルアミノ基であるものを製造するのに用いることができる。出願WO-9633978に記載の化学的方法は、本発明に用いるキナゾリン中間体のうち、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４がアミノアルキルアミノ基であるものを製造するのに用いることができる。出願WO-9633977に記載の化学的方法は、本発明に用いるキナゾリン中間体のうち、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４がアミノアルキルアルコキシ基であるものを製造するのに用いることができる。上記の特許出願は表示の官能基がキナゾリンの６位に導入されている化合物を記載するが、本発明化合物の置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の占める位置に同じ基を導入するのに同じ化学を用いることができる。
本発明の代表的な化合物をいくつかの標準的な薬理学的試験法で評価した。これらの試験法は、本発明化合物がタンパク質チロシンキナーゼインヒビターとして有意な活性を有し、増殖抑制薬であることを示した。それゆえ、標準的な薬理学的試験法で示される活性に基づいて、本発明化合物は抗新生物薬として有用である。用いた試験法および得られた結果を以下に示す。
上皮増殖因子受容体キナーゼ(ＥＧＦ-Ｒ)の阻害
試験化合物は、上皮増殖因子受容体キナーゼ酵素により触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価した。ペプチド基質(ＲＲ-ＳＲＣ)は、配列ａｒｇ-ａｒｇ-ｌｅｕ-ｉｌｅ-ｇｌｕ-ａｓｐ-ａｌａ-ｇｌｕ-ｔｙｒ-ａｌａ-ａｌａ-ａｒｇ-ｇｌｙを有する。この酵素は、Ａ４３１細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)、ロックビル、メリーランド州)の膜抽出物として得た。Ａ４３１細胞は、Ｔ１７５フラスコ中で集密度８０％まで増殖させた。これらの細胞を、Ｃａ２＋を含まないリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で２回洗浄した。フラスコを、１.０ｍＭエチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)を含む２０ｍＬ ＰＢＳ中、室温で１.５時間回転させ、６００ｇで１０分間遠心分離した。これらの細胞を、氷上で１０ストロークのダウンス(Dounce)ホモジェナイザー中、細胞５×１０６個あたり１ｍＬの冷たい溶解緩衝液{１０ｍＭ ４-(２-ヒドロキシエチル)-１-ピペラジンエタンスルホン酸(ＨＥＰＥＳ)、ｐＨ７.６、１０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭフェニルメチルスルホニル-フルオリド(ＰＭＳＦ)、１０ｍｇ/ｍＬアプロチニン、１０ｍｇ/ｍＬロイペプチン、０.１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム}に可溶化した。溶解物をまず６００ｇで１０分間遠心分離して透明な細胞破砕物とし、その上澄みを４℃、１００,０００ｇで、さらに３０分間遠心分離した。膜ペレットを１.５ｍＬ ＨＮＧ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.６、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール)に懸濁した。膜抽出物を既知量に分割し、直ちに液体窒素で凍結させ、−７０℃で保存した。
試験化合物は、上皮増殖因子受容体キナーゼ酵素により触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価した。ペプチド基質(ＲＲ-ＳＲＣ)は、配列ａｒｇ-ａｒｇ-ｌｅｕ-ｉｌｅ-ｇｌｕ-ａｓｐ-ａｌａ-ｇｌｕ-ｔｙｒ-ａｌａ-ａｌａ-ａｒｇ-ｇｌｙを有する。この酵素は、Ａ４３１細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)、ロックビル、メリーランド州)の膜抽出物として得た。Ａ４３１細胞は、Ｔ１７５フラスコ中で集密度８０％まで増殖させた。これらの細胞を、Ｃａ２＋を含まないリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で２回洗浄した。フラスコを、１.０ｍＭエチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)を含む２０ｍＬ ＰＢＳ中、室温で１.５時間回転させ、６００ｇで１０分間遠心分離した。これらの細胞を、氷上で１０ストロークのダウンス(Dounce)ホモジェナイザー中、細胞５×１０６個あたり１ｍＬの冷たい溶解緩衝液{１０ｍＭ ４-(２-ヒドロキシエチル)-１-ピペラジンエタンスルホン酸(ＨＥＰＥＳ)、ｐＨ７.６、１０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭフェニルメチルスルホニル-フルオリド(ＰＭＳＦ)、１０ｍｇ/ｍＬアプロチニン、１０ｍｇ/ｍＬロイペプチン、０.１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム}に可溶化した。溶解物をまず６００ｇで１０分間遠心分離して透明な細胞破砕物とし、その上澄みを４℃、１００,０００ｇで、さらに３０分間遠心分離した。膜ペレットを１.５ｍＬ ＨＮＧ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.６、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール)に懸濁した。膜抽出物を既知量に分割し、直ちに液体窒素で凍結させ、−７０℃で保存した。
試験化合物は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中における１０ｍｇ/ｍＬ貯蔵液とした。実験前に、貯蔵液を１００％ＤＭＳＯで５００μＭに希釈した後、ＨＥＰＥＳ緩衝液(３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)を用いて、所望の濃度に連続希釈した。
Ａ４３１膜抽出物の既知量(１０ｍｇ/ｍＬ)を３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)で希釈して、タンパク質濃度５０μｇ/ｍＬとした。酵素調製物４μＬに、ＥＧＦ(１２μｇ/ｍＬで１μＬ)を加え、氷上で１０分間インキュベートした後、試験化合物または緩衝液４μＬを加えた。この混合物を氷上で３０分間インキュベートした。これに、濃度０.５ｍＭの基質ペプチドと共に、アッセイ緩衝液中に１：１０で希釈した３３Ｐ−ＡＴＰ(１０ｍＣｉ/ｍＬ)を加え(対照の反応には試験化合物を与えない)、反応を３０℃で３０分間進行させた。反応を１０％ＴＣＡで終止させ、氷上で少なくとも１０分間放置した後、チューブを最高速度で１５分間微量遠心分離した。上澄み２０μＬをＰ８１ホスホセルロースディスク上にスポットし、１％酢酸中、次いで水中、各５分間で２回洗浄後、シンチレーションカウンティングを行った。本発明の代表的な化合物に関する阻害データを下記表１に示す。ＩＣ５０は、リン酸化した基質の全量を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物の濃度である。試験化合物の阻害率(％)を少なくとも３つの異なる濃度について測定し、ＩＣ５０値を用量応答曲線から求めた。阻害率(％)は、以下の式
阻害率(％)＝１００−[ＣＰＭ(薬物)/ＣＰＭ(対照)]×１００
［式中、ＣＰＭ(薬物)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の存在下、３０℃で３０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である。ＣＰＭ(対照)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の非存在下、３０℃で３０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である］
を用いて求めた。ＣＰＭ値は、酵素反応の非存在下でＡＴＰにより生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表１に示すＩＣ５０値は、行った試験数の平均である。
阻害率(％)＝１００−[ＣＰＭ(薬物)/ＣＰＭ(対照)]×１００
［式中、ＣＰＭ(薬物)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の存在下、３０℃で３０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である。ＣＰＭ(対照)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の非存在下、３０℃で３０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である］
を用いて求めた。ＣＰＭ値は、酵素反応の非存在下でＡＴＰにより生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表１に示すＩＣ５０値は、行った試験数の平均である。
組換え酵素を用いる上皮増殖因子受容体キナーゼ(ＥＧＦ-Ｒ)の阻害
代表的な試験化合物は、上皮増殖因子受容体キナーゼ酵素により触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価した。ペプチド基質(ＲＲ-ＳＲＣ)は、配列ａｒｇ-ａｒｇ-ｌｅｕ-ｉｌｅ-ｇｌｕ-ａｓｐ-ａｌａ-ｇｌｕ-ｔｙｒ-ａｌａ-ａｌａ-ａｒｇ-ｇｌｙを有する。このアッセイに用いた酵素は、ＥＧＦＲのＨｉｓ-標識した細胞質ドメインである。Ｍｅｔ-Ａｌａ-(Ｈｉｓ)６の後のアミノ酸６４５〜１１８６をコードするＥＧＦＲ ｃＤＮＡを含有する組換え体バキュロウイルス(ｖＨｃＥＧＦＲ５２)を構築した。１００ｍｍプレート中のＳｆ９細胞を１０ｐｆｕ/細胞の感染多重度で感染させ、感染後４８時間で細胞を回収した。１％トリトン(Triton)Ｘ-１００を用いて細胞質抽出物を調製し、Ｎｉ-ＮＴＡカラムにかけた。このカラムを２０ｍＭイミダゾールで洗浄した後、ＨｃＥＧＦＲを２５０ｍＭイミダゾール(５０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ８.０、３００ｍＭ ＮａＣｌ中)で溶出した。集めた画分を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１μｇ/ｍＬアンチパインおよびロイペプチンならびに０.１ｍＭペファブロック(Pefabloc)ＳＣに対して透析した。タンパク質をドライアイス/メタノール中で凍結させ、−７０℃で保存した。
代表的な試験化合物は、上皮増殖因子受容体キナーゼ酵素により触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価した。ペプチド基質(ＲＲ-ＳＲＣ)は、配列ａｒｇ-ａｒｇ-ｌｅｕ-ｉｌｅ-ｇｌｕ-ａｓｐ-ａｌａ-ｇｌｕ-ｔｙｒ-ａｌａ-ａｌａ-ａｒｇ-ｇｌｙを有する。このアッセイに用いた酵素は、ＥＧＦＲのＨｉｓ-標識した細胞質ドメインである。Ｍｅｔ-Ａｌａ-(Ｈｉｓ)６の後のアミノ酸６４５〜１１８６をコードするＥＧＦＲ ｃＤＮＡを含有する組換え体バキュロウイルス(ｖＨｃＥＧＦＲ５２)を構築した。１００ｍｍプレート中のＳｆ９細胞を１０ｐｆｕ/細胞の感染多重度で感染させ、感染後４８時間で細胞を回収した。１％トリトン(Triton)Ｘ-１００を用いて細胞質抽出物を調製し、Ｎｉ-ＮＴＡカラムにかけた。このカラムを２０ｍＭイミダゾールで洗浄した後、ＨｃＥＧＦＲを２５０ｍＭイミダゾール(５０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ８.０、３００ｍＭ ＮａＣｌ中)で溶出した。集めた画分を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１μｇ/ｍＬアンチパインおよびロイペプチンならびに０.１ｍＭペファブロック(Pefabloc)ＳＣに対して透析した。タンパク質をドライアイス/メタノール中で凍結させ、−７０℃で保存した。
試験化合物は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中における１０ｍｇ/ｍＬ貯蔵液とした。実験前に、１００％ＤＭＳＯを用いて貯蔵液を５００μＭに希釈した後、ＨＥＰＥＳ緩衝液(３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)で所望の濃度に連続希釈した。
酵素反応の場合、各インヒビター(様々な濃度)１０μＬを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。これに酵素(１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４中に１：１０希釈、最終濃度１：１２０)３μＬを加えた。これを氷上で１０分間静置した後、５μＬペプチド(最終濃度８０μＭ)、１０μＬ ４Ｘ緩衝液(表Ａ)、０.２５μＬ ３３Ｐ-ＡＴＰおよび１２μＬ Ｈ２Ｏを加えた。室温で９０分間反応を行った後、全量を予め切断したＰ８１フィルターペーパー上にスポットした。これらのフィルターディスクを０.５％リン酸で２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定した。
試薬 最終濃度 １００Ｒｘｎｓ
１Ｍ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４) １２.５ｍＭ ５０μＬ
１０ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４ ５０μＭ ２０μＬ
１Ｍ ＭｎＣｌ２ １０ｍＭ ４０μＬ
１ｍＭ ＡＴＰ ２０μＭ ８０μＬ
３３Ｐ-ＡＴＰ ２.５μＣｉ ２５μＬ
１Ｍ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４) １２.５ｍＭ ５０μＬ
１０ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４ ５０μＭ ２０μＬ
１Ｍ ＭｎＣｌ２ １０ｍＭ ４０μＬ
１ｍＭ ＡＴＰ ２０μＭ ８０μＬ
３３Ｐ-ＡＴＰ ２.５μＣｉ ２５μＬ
本発明の代表的な化合物についての阻害データを下記表２に示す。ＩＣ５０は、リン酸化した基質の全量を５０％だけ減少させるのに必要な試験化合物の濃度である。試験化合物の阻害率(％)を少なくとも３つの異なる濃度について測定し、ＩＣ５０値を用量応答曲線から求めた。阻害率(％)は、以下の式
％阻害＝１００−[ＣＰＭ(薬物)/ＣＰＭ(対照)]×１００
［式中、ＣＰＭ(薬物)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の存在下、室温で９０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である。ＣＰＭ(対照)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の非存在下、室温で９０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である］
を用いて求めた。ＣＰＭ値は、酵素反応の非存在下でＡＴＰにより生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表２に示すＩＣ５０値は、行った試験数の平均である。
％阻害＝１００−[ＣＰＭ(薬物)/ＣＰＭ(対照)]×１００
［式中、ＣＰＭ(薬物)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の存在下、室温で９０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である。ＣＰＭ(対照)は、１分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の非存在下、室温で９０分後、酵素によりＲＲ-ＳＲＣペプチド基質上に取り込まれた放射標識ＡＴＰ(γ-３３Ｐ)の量を表す数である］
を用いて求めた。ＣＰＭ値は、酵素反応の非存在下でＡＴＰにより生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表２に示すＩＣ５０値は、行った試験数の平均である。
がん細胞増殖の阻害
ヒト腫瘍細胞系統を、５％ＦＢＳ(ウシ胎児血清)を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中、９６ウェルプレート(２５０μＬ/ウェル、１〜６×１０４細胞/ｍＬ)で培養した。２４時間培養した後、試験化合物を、５種類の対数濃度(０.０１〜１００ｍｇ/ｍＬ)またはより有効な化合物の場合は、より低濃度で加えた。試験化合物に４８時間曝露した後、細胞をトリクロロ酢酸で固定し、スルホローダミンＢ(Sulforhodamine B)で染色した。トリクロロ酢酸で洗浄した後、結合した染料を１０ｍＭトリス(Tris)塩基に可溶化し、プレート読取り装置を用いて、光学密度を測定した。このアッセイの条件下では、光学密度は、ウェル中の細胞数に比例する。ＩＣ５０(細胞増殖の５０％阻害を引き起こす濃度)を増殖阻害プロットから求めた。試験法は、フィリップ・スケハン(Philip Skehan)らが詳しく報告している[ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート(J. Natl. Canc. Inst.),82,1107-1112(1990)]。これらのデータを下記表３に示す。これらの試験法に用いた細胞系統の一部についての情報は、アメリカン・タイプ・ティッシュー・コレクション(American Type Tissue Collection)：セル・ラインズ・アンド・ハイブリドーマズ(Cell Lines and Hybridomas),1994,レファレンスガイド,第８版から利用可能である。
ヒト腫瘍細胞系統を、５％ＦＢＳ(ウシ胎児血清)を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中、９６ウェルプレート(２５０μＬ/ウェル、１〜６×１０４細胞/ｍＬ)で培養した。２４時間培養した後、試験化合物を、５種類の対数濃度(０.０１〜１００ｍｇ/ｍＬ)またはより有効な化合物の場合は、より低濃度で加えた。試験化合物に４８時間曝露した後、細胞をトリクロロ酢酸で固定し、スルホローダミンＢ(Sulforhodamine B)で染色した。トリクロロ酢酸で洗浄した後、結合した染料を１０ｍＭトリス(Tris)塩基に可溶化し、プレート読取り装置を用いて、光学密度を測定した。このアッセイの条件下では、光学密度は、ウェル中の細胞数に比例する。ＩＣ５０(細胞増殖の５０％阻害を引き起こす濃度)を増殖阻害プロットから求めた。試験法は、フィリップ・スケハン(Philip Skehan)らが詳しく報告している[ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート(J. Natl. Canc. Inst.),82,1107-1112(1990)]。これらのデータを下記表３に示す。これらの試験法に用いた細胞系統の一部についての情報は、アメリカン・タイプ・ティッシュー・コレクション(American Type Tissue Collection)：セル・ラインズ・アンド・ハイブリドーマズ(Cell Lines and Hybridomas),1994,レファレンスガイド,第８版から利用可能である。
ヒト類表皮腫(Ａ４３１)の増殖のインビボ阻害
ＢＡＬＢ/ｃ ｎｕ/ｎｕ雌マウス(チャールズ・リバー(Charles River)、ウィルミントン、マサチューセッツ州)をインビボでの標準的な薬理学的試験法に用いた。ヒト類表皮がん細胞Ａ-４３１(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、メリーランド州、＃ＣＲＬ-１５５)を上記のようにインビトロで増殖させた。細胞５×１０６個からなる１単位をマウスに皮下注射した。腫瘍の大きさが１００〜１５０ｍｇに達したとき、マウスを処理群に任意抽出した(第０日目)。準備段階後の第１、５および９日目または第１〜１０日目のいずれかに、０.２％クルーセル(Klucel)中における評価すべき化合物を８０、４０または２０、あるいは１０ｍｇ/ｋｇ/投与のいずれかの投与量で、１日１回、マウスを腹腔内または経口的に処理した。対照動物には、薬物を与えなかった。腫瘍の大きさは、準備段階後の２８日間、７日毎に、[(長さ×幅２)/２]として測定した。相対的な腫瘍増殖(第７、１４、２１および２８日目の平均的な腫瘍の大きさを第０日目の平均的な腫瘍の大きさで割った値)を各処理群について測定する。％Ｔ/Ｃ(腫瘍/対照)は、処理群の相対的な腫瘍増殖をプラセボ群の相対的な腫瘍増殖で割って、１００を掛けることにより求める。化合物は、その％Ｔ/Ｃが１００％であると判定されれば、活性であると見なされる。
ＢＡＬＢ/ｃ ｎｕ/ｎｕ雌マウス(チャールズ・リバー(Charles River)、ウィルミントン、マサチューセッツ州)をインビボでの標準的な薬理学的試験法に用いた。ヒト類表皮がん細胞Ａ-４３１(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、メリーランド州、＃ＣＲＬ-１５５)を上記のようにインビトロで増殖させた。細胞５×１０６個からなる１単位をマウスに皮下注射した。腫瘍の大きさが１００〜１５０ｍｇに達したとき、マウスを処理群に任意抽出した(第０日目)。準備段階後の第１、５および９日目または第１〜１０日目のいずれかに、０.２％クルーセル(Klucel)中における評価すべき化合物を８０、４０または２０、あるいは１０ｍｇ/ｋｇ/投与のいずれかの投与量で、１日１回、マウスを腹腔内または経口的に処理した。対照動物には、薬物を与えなかった。腫瘍の大きさは、準備段階後の２８日間、７日毎に、[(長さ×幅２)/２]として測定した。相対的な腫瘍増殖(第７、１４、２１および２８日目の平均的な腫瘍の大きさを第０日目の平均的な腫瘍の大きさで割った値)を各処理群について測定する。％Ｔ/Ｃ(腫瘍/対照)は、処理群の相対的な腫瘍増殖をプラセボ群の相対的な腫瘍増殖で割って、１００を掛けることにより求める。化合物は、その％Ｔ/Ｃが１００％であると判定されれば、活性であると見なされる。
実施例２１の化合物がヒト類表皮腫(Ａ４３１)の増殖をインビボで阻害する能力を下記表４に示す。
表４の結果が示しているように、実施例２１の化合物は、インビボでの腫瘍増殖の有効な阻害剤であり、それゆえ、がんの治療に有用である。
実施例２５の化合物がヒト類表皮腫(Ａ４３１)の増殖をインビボで阻害する能力を下記表５に示す。
表５の結果が示しているように、実施例２５の化合物は、インビボでの腫瘍増殖の有効な阻害剤であり、それゆえ、がんの治療に有用である。
本発明の代表的な化合物について得られた結果に基づいて、本発明化合物は、特に新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに有用である。特に、本発明化合物は、ＥＧＦＲを発現する新生物(例えば、乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣、肺などの新生物)を治療、増殖阻害または根絶するのに有用である。さらに、本発明化合物は、ｅｒｂＢ２(Ｈｅｒ２)がん遺伝子により産生される受容体タンパク質を発現する乳房および他の臓器の新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに有用である。さらに、本発明化合物は、少なくとも部分的にはＥＧＦＲの脱調節を伴うある種の腎臓病(例えば、多嚢胞性腎疾患など)を治療、進行阻害または根治するのに有用である。
本発明化合物は、そのまま処方してもよいし、１種またはそれ以上の医薬上許容される投与用担体(例えば、溶剤、希釈剤など)と組み合わせてもよく、錠剤、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、または、例えば、約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤、例えば、約１０〜５０％の砂糖を含有するシロップ剤、例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの形態で経口投与するか、あるいは、無菌注射溶液剤や、等張性媒体中に約０.０５〜５％の懸濁化剤を含有する無菌注射懸濁液剤などの形態で非経口投与してもよい。かかる医薬製剤は、例えば、約０.０５重量％〜約９０重量％まで、より一般的には約５重量％〜６０重量％の有効成分を担体と組み合わせて含有していればよい。
用いる有効成分の有効量は、用いる特定の化合物、投与方法、治療する症状の重篤度によって変化しうる。しかし、一般的には、本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約１０００ｍｇの一日量で、所望により、１日２〜４回の分割量または徐放性形態で、投与した場合に満足な結果が得られる。たいていの大型動物については、合計一日量は、約１〜１０００ｍｇ、好ましくは約２〜５００ｍｇである。内服用に適する投与形態は、医薬上許容される固形担体または液状担体と均質に混合した約０.５〜１０００ｍｇの活性化合物を含有する。この投与計画は、最適な治療応答を与えるように調節してもよい。例えば、数回の分割量を毎日投与し、この投与量を治療状況の緊急性に応じて減らせばよい。
これらの活性化合物は、経口投与だけでなく、静脈内、筋肉内または皮下経路で投与してもよい。有効成分の性質および所望の特定投与形態に応じて、固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、白糖、カオリンなどが挙げられ、液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、食用油、例えば、とうもろこし油、落花生油、ゴマ油などが挙げられる。医薬組成物の製造に慣用的に用いられる好都合な補助剤としては、香味剤、着色剤、保存剤、酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡなどが挙げられる。
製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に錠剤、硬質充填カプセル剤または液体充填カプセル剤である。上記化合物の経口投与が好ましい。
場合によっては、上記化合物をエアロゾルの形態で気道に直接投与するのが望ましいことがある。
これらの活性化合物は、非経口的または腹腔内に投与してもよい。これらの活性化合物が遊離塩基または医薬上許容される塩である場合、その溶液剤または懸濁液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に製造することができる。また、分散液剤は、油中におけるグリセロール、液体ポリエチレングリコール、その混合物中に製造することができる。保存および使用の通常条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
注射用に適する医薬形態としては、無菌の水溶液剤または水性分散液剤や、無菌の注射溶液剤または注射分散液剤を用時調製するための無菌の粉末状製剤などが挙げられる。いかなる場合にも、その形態は無菌であり、かつ注射容易性を有する程度に流動的でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定であり、かつ細菌類や真菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、その適当な混合物、植物油などを含有する溶剤または分散媒とすることができる。
がん治療の場合、本発明化合物は、他の抗腫瘍性物質または放射線療法と組み合わせて投与することができる。これらの他の物質または放射線療法は、本発明化合物と同時または別々に与えることができる。これらの併合療法は、相乗効果を示し、その結果、効力が向上することがある。例えば、本発明化合物は、タキソールやビンブラスチンなどの核分裂阻止物質、シスプラチンやシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５-フルオロウラシルやヒドロキシウレアなどの代謝拮抗物質、アドリアマイシンやブレオマイシンなどのＤＮＡ挿入物質、エトポシドやカンプトテシンなどのトポイソメラーゼインヒビター、タモキシフェンなどの抗エストロゲンと組み合わせて用いることができる。
（実施例）
以下、本発明化合物の代表例の製造について説明する。
以下、本発明化合物の代表例の製造について説明する。
実施例１
Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン
５-ニトロ-アントラニロニトリル４０.８ｇおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０ｍＬを蒸気浴上で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中に取った。この溶液をマグネゾル(Magnesol)に通した後、溶媒を除去した。エーテルで洗浄した後、Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン５０.８ｇを得た。
Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン
５-ニトロ-アントラニロニトリル４０.８ｇおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０ｍＬを蒸気浴上で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中に取った。この溶液をマグネゾル(Magnesol)に通した後、溶媒を除去した。エーテルで洗浄した後、Ｎ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン５０.８ｇを得た。
実施例２
Ｎ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン
氷酢酸１００ｍＬ中における３-ブロモアニリン２３.７４ｍＬおよびＮ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン４０.５ｇの溶液を１４８℃の油浴中で１.５時間攪拌、加熱した。冷却後、得られた固体を濾過して、定量的収量のＮ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミンを得た。融点２６７〜２７０℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３４５。
Ｎ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン
氷酢酸１００ｍＬ中における３-ブロモアニリン２３.７４ｍＬおよびＮ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン４０.５ｇの溶液を１４８℃の油浴中で１.５時間攪拌、加熱した。冷却後、得られた固体を濾過して、定量的収量のＮ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミンを得た。融点２６７〜２７０℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３４５。
実施例３
Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン
エタノール１５０ｍＬおよび氷酢酸１５０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン３４.５ｇおよび鉄粉１６.８ｇの混合物を１２０℃の油浴中で２時間加熱した。固体を濾過した後、濾液に固体の炭酸ナトリウムを加えて固体を得た。これを濾過し、固体をメタノールで抽出した。抽出物を活性炭で処理し、蒸発させて固体とした。この固体をエーテルで洗浄した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン２７.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３１５。
Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン
エタノール１５０ｍＬおよび氷酢酸１５０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-６-ニトロ-４-キナゾリンアミン３４.５ｇおよび鉄粉１６.８ｇの混合物を１２０℃の油浴中で２時間加熱した。固体を濾過した後、濾液に固体の炭酸ナトリウムを加えて固体を得た。これを濾過し、固体をメタノールで抽出した。抽出物を活性炭で処理し、蒸発させて固体とした。この固体をエーテルで洗浄した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン２７.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３１５。
実施例４
４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸
ピリジン１５ｍＬをＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇおよび無水マレイン酸０.６ｇに加えた。一晩攪拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。固体を熱いエタノール約４００ｍＬ中に取り、不溶物を濾過して、４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸０.３３ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１３，４１５。
４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸
ピリジン１５ｍＬをＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.６ｇおよび無水マレイン酸０.６ｇに加えた。一晩攪拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。固体を熱いエタノール約４００ｍＬ中に取り、不溶物を濾過して、４-[[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]アミノ]-４-オキソ-(Ｚ)-２-ブテン酸０.３３ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１３，４１５。
実施例５
６-アミノ-４-クロロキナゾリン
テトラヒドロフラン９７ｍＬおよび水３２ｍＬ中における４-クロロ-６-ニトロキナゾリン３.２５ｇ、亜二チオン酸ナトリウム１０.８ｇおよび相間移動触媒(Ｃ８Ｈ１７)３ＮＣＨ３ ＋Ｃｌ−０.３ｇの混合物を２時間急速に攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離した。有機溶液を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を少量のシリカゲルに通した。溶媒を減圧下、３０℃で除去して、６-アミノ-４-クロロキナゾリンを得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いる。
６-アミノ-４-クロロキナゾリン
テトラヒドロフラン９７ｍＬおよび水３２ｍＬ中における４-クロロ-６-ニトロキナゾリン３.２５ｇ、亜二チオン酸ナトリウム１０.８ｇおよび相間移動触媒(Ｃ８Ｈ１７)３ＮＣＨ３ ＋Ｃｌ−０.３ｇの混合物を２時間急速に攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離した。有機溶液を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を少量のシリカゲルに通した。溶媒を減圧下、３０℃で除去して、６-アミノ-４-クロロキナゾリンを得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いる。
実施例６
[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド
テトラヒドロフラン４６ｍＬ中における２-ブチン酸１.６４ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル２.３４ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン４.１３ｍＬを加えた。約１０分後、これをテトラヒドロフラン４６ｍＬ中における６-アミノ-４-クロロキナゾリンの溶液に注ぎ込んだ。この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドを無色油状物として得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド
テトラヒドロフラン４６ｍＬ中における２-ブチン酸１.６４ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル２.３４ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン４.１３ｍＬを加えた。約１０分後、これをテトラヒドロフラン４６ｍＬ中における６-アミノ-４-クロロキナゾリンの溶液に注ぎ込んだ。この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドを無色油状物として得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例７
Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド
イソプロパノール２３ｍＬ中における[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド１.７６ｇおよび３-ブロモアニリン１.２３ｇの溶液を不活性雰囲気下で４０分間還流した。この混合物を室温に冷却し、エーテル２００ｍＬを加えて、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド０.４ｇを塩酸塩として得た。重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去し、１-ブタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドを遊離塩基として得た。
Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド
イソプロパノール２３ｍＬ中における[４-クロロ-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド１.７６ｇおよび３-ブロモアニリン１.２３ｇの溶液を不活性雰囲気下で４０分間還流した。この混合物を室温に冷却し、エーテル２００ｍＬを加えて、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド０.４ｇを塩酸塩として得た。重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去し、１-ブタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミドを遊離塩基として得た。
実施例８
Ｎ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン
メタノール３６０ｍＬ中におけるＮ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン６.０ｇ(２７.５ミリモル)、シクロヘキセン３３.９ｇ(４１.８ｍＬ、４１２.４ミリモル)および１０％Ｐｄ/Ｃ０.６ｇの溶液を４時間還流した。この熱い混合物をセライト(Celite)に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム-四塩化炭素から再結晶して、表題化合物４.９ｇ(９５％)を明るい灰色の結晶性固体として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：１８８.９(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。
Ｎ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン
メタノール３６０ｍＬ中におけるＮ'-(２-シアノ-４-ニトロフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジン６.０ｇ(２７.５ミリモル)、シクロヘキセン３３.９ｇ(４１.８ｍＬ、４１２.４ミリモル)および１０％Ｐｄ/Ｃ０.６ｇの溶液を４時間還流した。この熱い混合物をセライト(Celite)に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム-四塩化炭素から再結晶して、表題化合物４.９ｇ(９５％)を明るい灰色の結晶性固体として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：１８８.９(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。
実施例９
Ｎ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-２-ブチンアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における２-ブチン酸２.０１ｇ(２３.９ミリモル)およびクロロギ酸イソブチル２.９ｍＬ(２２.３ミリモル)の溶液に、窒素下、０℃で、Ｎ-メチルモルホリン２.４２ｇ(２.６３ｍＬ、２２.３ミリモル)を３分間かけて加えながら攪拌した。１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン２５ｍＬ中におけるＮ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジンおよびＮ-メチルモルホリン１.６ｇ(１.７５ｍＬ、１５.９ミリモル)の溶液を４分間かけて加えた。この混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチル７０ｍＬで希釈し、食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込んだ。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、シリカゲルの詰め物に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をエーテル５０ｍＬと共に攪拌した。懸濁した固体を集めて、オフホワイト色固体３.６１ｇ(８９％)を得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：２５５.０(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。
Ｎ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-２-ブチンアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における２-ブチン酸２.０１ｇ(２３.９ミリモル)およびクロロギ酸イソブチル２.９ｍＬ(２２.３ミリモル)の溶液に、窒素下、０℃で、Ｎ-メチルモルホリン２.４２ｇ(２.６３ｍＬ、２２.３ミリモル)を３分間かけて加えながら攪拌した。１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン２５ｍＬ中におけるＮ'-(４-アミノ-２-シアノフェニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミジンおよびＮ-メチルモルホリン１.６ｇ(１.７５ｍＬ、１５.９ミリモル)の溶液を４分間かけて加えた。この混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチル７０ｍＬで希釈し、食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込んだ。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、シリカゲルの詰め物に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をエーテル５０ｍＬと共に攪拌した。懸濁した固体を集めて、オフホワイト色固体３.６１ｇ(８９％)を得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：２５５.０(Ｍ＋Ｈ，エレクトロスプレー)。
実施例１０
Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド
酢酸１８ｍＬ中におけるＮ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-２-ブチンアミド３.０ｇ(１１.８ミリモル)および３-ブロモアニリン２.２３ｇ(１２.９８ミリモル)の溶液を窒素下で攪拌しながら１時間１５分穏やかに還流した。この混合物を氷浴中で冷却すると、固体の集まりが形成した。この固体を濾取し、エーテル-アセトニトリル(１：１)で洗浄して、黄色固体を得た。これをエタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド２.５１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３８１，３８３。
Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド
酢酸１８ｍＬ中におけるＮ-[３-シアノ-４-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-２-ブチンアミド３.０ｇ(１１.８ミリモル)および３-ブロモアニリン２.２３ｇ(１２.９８ミリモル)の溶液を窒素下で攪拌しながら１時間１５分穏やかに還流した。この混合物を氷浴中で冷却すると、固体の集まりが形成した。この固体を濾取し、エーテル-アセトニトリル(１：１)で洗浄して、黄色固体を得た。これをエタノールから再結晶して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-２-ブチンアミド２.５１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３８１，３８３。
実施例１１
４-クロロ-ブタ-２-イン酸
塩化プロパルギル(２ｍＬ、２６.８４ミリモル)を窒素下でテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム(５.４ｍＬ、１３.４２ミリモル、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を加え、１５分間攪拌した後、それに乾燥した二酸化炭素の気流を−７８℃で２時間通した。反応溶液を濾過し、１０％硫酸３.５ｍＬで中和した。この溶液を蒸発させた後、残渣をエーテルで抽出した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥したエーテル溶液を蒸発させた後、油状生成物０.９５７ｇ(６０％)を得た。ＥＳＭＳ ｍ/ｚ １１６.６(Ｍ−Ｈ＋)。
４-クロロ-ブタ-２-イン酸
塩化プロパルギル(２ｍＬ、２６.８４ミリモル)を窒素下でテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム(５.４ｍＬ、１３.４２ミリモル、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を加え、１５分間攪拌した後、それに乾燥した二酸化炭素の気流を−７８℃で２時間通した。反応溶液を濾過し、１０％硫酸３.５ｍＬで中和した。この溶液を蒸発させた後、残渣をエーテルで抽出した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥したエーテル溶液を蒸発させた後、油状生成物０.９５７ｇ(６０％)を得た。ＥＳＭＳ ｍ/ｚ １１６.６(Ｍ−Ｈ＋)。
実施例１２
４-クロロ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.６２５ｇ、４.５８ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.５０６ｇ、５.００ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン７ｍＬ中における４-クロロ-ブタ-２-イン酸０.５４２ｇ(４.５８ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン３.３５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.７２ｇ(２.２８７ミリモル)の溶液を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチした。生成物を濾取し、水、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、褐色固体０.５３７ｇを得た。ＥＳＭＳ ｍ/ｚ ４１７.０(Ｍ＋Ｈ＋)。
４-クロロ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.６２５ｇ、４.５８ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.５０６ｇ、５.００ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン７ｍＬ中における４-クロロ-ブタ-２-イン酸０.５４２ｇ(４.５８ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン３.３５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.７２ｇ(２.２８７ミリモル)の溶液を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチした。生成物を濾取し、水、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、褐色固体０.５３７ｇを得た。ＥＳＭＳ ｍ/ｚ ４１７.０(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１３
３-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(３１.８ｇ、０.２１１モル)、トリエチルアミン(２３.５ｇ、０.２３モル)、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルピリジン(０.１０３ｇ、０.８３ミリモル)および塩化メチレン(６５ｍＬ)の氷冷溶液に、塩化メチレン１５ｍＬ中におけるプロパルギルアルコール(１０.６ｇ、０.１９２モル)を滴下した。室温で２１時間攪拌した後、反応溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸留後、生成物２２.８７ｇ(０.１３５モル)を得た。ＣＩＭＳ ｍ/ｚ １７１.２(Ｍ＋Ｈ＋)。
参考文献：テトラヘドロン(Tetrahedron),37,3974(1981)
３-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(３１.８ｇ、０.２１１モル)、トリエチルアミン(２３.５ｇ、０.２３モル)、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルピリジン(０.１０３ｇ、０.８３ミリモル)および塩化メチレン(６５ｍＬ)の氷冷溶液に、塩化メチレン１５ｍＬ中におけるプロパルギルアルコール(１０.６ｇ、０.１９２モル)を滴下した。室温で２１時間攪拌した後、反応溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸留後、生成物２２.８７ｇ(０.１３５モル)を得た。ＣＩＭＳ ｍ/ｚ １７１.２(Ｍ＋Ｈ＋)。
参考文献：テトラヘドロン(Tetrahedron),37,3974(1981)
実施例１４
４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸
テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中における３-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン(５ｇ、２９.４ミリモル)の溶液を、０℃で、臭化メチルマグネシウム溶液(１１ｍＬ、２９４ミリモル、エチルエーテル中に３Ｍ)に滴下した。０℃で１.５時間、室温で２.５時間攪拌した後、この淡黄色溶液に乾燥した二酸化炭素の気流を２時間通した。この溶液を塩化アンモニウム水溶液(水９ｍＬ中に２ｇ)および酢酸エチル２００ｍＬで処理した。この混合物を１％塩酸でｐＨ５.０に滴定した。次いで、酢酸エチル層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、生成物６.２８ｇを得た。ＨＲＭＳ ｍ/ｚ ２１５.１０９６(Ｍ＋Ｈ＋)。
４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸
テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中における３-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン(５ｇ、２９.４ミリモル)の溶液を、０℃で、臭化メチルマグネシウム溶液(１１ｍＬ、２９４ミリモル、エチルエーテル中に３Ｍ)に滴下した。０℃で１.５時間、室温で２.５時間攪拌した後、この淡黄色溶液に乾燥した二酸化炭素の気流を２時間通した。この溶液を塩化アンモニウム水溶液(水９ｍＬ中に２ｇ)および酢酸エチル２００ｍＬで処理した。この混合物を１％塩酸でｐＨ５.０に滴定した。次いで、酢酸エチル層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、生成物６.２８ｇを得た。ＨＲＭＳ ｍ/ｚ ２１５.１０９６(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１５
４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.６３９ｇ、４.６８ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.５５５ｇ、５.４８７ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン３２ｍＬ中における４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸１ｇ(４.６７３ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン４ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.９７９７ｇ(３.１０８ミリモル)の溶液を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチした。反応溶液を酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した。生成物を集め、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中における６０％酢酸エチル)で精製して、４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.８ｇを得た。ＨＲＭＳ ｍ/ｚ ５１１.１１４５(Ｍ＋Ｈ＋)。
４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.６３９ｇ、４.６８ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.５５５ｇ、５.４８７ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン３２ｍＬ中における４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸１ｇ(４.６７３ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン４ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.９７９７ｇ(３.１０８ミリモル)の溶液を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチした。反応溶液を酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した。生成物を集め、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中における６０％酢酸エチル)で精製して、４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.８ｇを得た。ＨＲＭＳ ｍ/ｚ ５１１.１１４５(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１６
４-ヒドロキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド(３００ｍｇ、０.５８７ミリモル)を酢酸：水：テトラヒドロフラン(３：１：１)の溶液６０ｍＬに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を冷たい食塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した。乾燥した酢酸エチル溶液を蒸発させて、生成物２７５ｍｇを得た。ＨＲＭＳ ｍ/ｚ ３９７.０２５８(Ｍ＋Ｈ＋)。
４-ヒドロキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
４-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド(３００ｍｇ、０.５８７ミリモル)を酢酸：水：テトラヒドロフラン(３：１：１)の溶液６０ｍＬに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を冷たい食塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した。乾燥した酢酸エチル溶液を蒸発させて、生成物２７５ｍｇを得た。ＨＲＭＳ ｍ/ｚ ３９７.０２５８(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１７
ヘキサ-２,４-ジエン酸アミド
臭化プロパルギル(２７.３ｇ、２３０ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるモルホリン(２０ｇ、２３０ミリモル)および炭酸セシウム(７５ｇ、２３０ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ヘキサ-２,４-ジエン酸アミド１８ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １２６。
ヘキサ-２,４-ジエン酸アミド
臭化プロパルギル(２７.３ｇ、２３０ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるモルホリン(２０ｇ、２３０ミリモル)および炭酸セシウム(７５ｇ、２３０ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ヘキサ-２,４-ジエン酸アミド１８ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １２６。
実施例１８
４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(５１ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン２００ｍＬ中におけるヘキサ-２,４-ジエン酸アミド(１６ｇ、１２８ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸１３ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １６８。
４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(５１ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン２００ｍＬ中におけるヘキサ-２,４-ジエン酸アミド(１６ｇ、１２８ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸１３ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １６８。
実施例１９
４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.３４３ｇ、２.５ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.３２２ｇ、３.１８ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸０.５４０ｇ(３.１８ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.２４０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４６６。
４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.３４３ｇ、２.５ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.３２２ｇ、３.１８ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸０.５４０ｇ(３.１８ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-モルホリン-４-イル-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.２４０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４６６。
実施例２０
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(９６ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における１-ジメチルアミノ-２-プロピン(２０ｇ、２４０ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸１５.６ｇｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １２６。
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(９６ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における１-ジメチルアミノ-２-プロピン(２０ｇ、２４０ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸１５.６ｇｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １２６。
実施例２１
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.２３５ｇ、１.７２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.５３４ｇ、５.２８ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸０.３３６ｇ(２.６４ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.４１６ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.１５５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２４。
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.２３５ｇ、１.７２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.５３４ｇ、５.２８ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸０.３３６ｇ(２.６４ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.４１６ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.１５５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２４。
実施例２２
４-メトキシ-ブタ-２-イン酸
エーテル(９３ｍＬ)中における３.０Ｍ臭化メチルマグネシウムを、窒素下で、テトラヒドロフラン３００ｍＬ中におけるメチルプロパルギルエーテル(２０ｇ、２８０ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を０℃に冷却し、加える間に温度を５℃以下に保ちながら、冷たい１０％硫酸１２５ｍＬを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチルを蒸発させ、残渣を減圧下(０.３ｍｍＨｇで沸点８７〜９０℃)で蒸留して、４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸１５.６ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １２６。
４-メトキシ-ブタ-２-イン酸
エーテル(９３ｍＬ)中における３.０Ｍ臭化メチルマグネシウムを、窒素下で、テトラヒドロフラン３００ｍＬ中におけるメチルプロパルギルエーテル(２０ｇ、２８０ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を０℃に冷却し、加える間に温度を５℃以下に保ちながら、冷たい１０％硫酸１２５ｍＬを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチルを蒸発させ、残渣を減圧下(０.３ｍｍＨｇで沸点８７〜９０℃)で蒸留して、４-ジメチルアミノ-ブタ-２-イン酸１５.６ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １２６。
実施例２３
４-メトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.４３２ｇ、３.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.９５９ｇ、９.４８ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における４-メトキシ-ブタ-２-イン酸０.７２０ｇ(６.３２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン８ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-メトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.２７０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１１。
４-メトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.４３２ｇ、３.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.９５９ｇ、９.４８ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における４-メトキシ-ブタ-２-イン酸０.７２０ｇ(６.３２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン８ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-メトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.２７０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１１。
実施例２４
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(５４ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン６０ｍＬ中における１-ジエチルアミノ-２-プロピン(１５ｇ、１３５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸９.２ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １５６。
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(５４ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン６０ｍＬ中における１-ジエチルアミノ-２-プロピン(１５ｇ、１３５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸９.２ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １５６。
実施例２５
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.９７５ｇ、７.１４ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.５００ｇ、１４.３ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１２５ｍＬ中における４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸２.２００ｇ(１４.３ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１２ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.７５０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５２。
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.９７５ｇ、７.１４ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.５００ｇ、１４.３ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１２５ｍＬ中における４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸２.２００ｇ(１４.３ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１２ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-ジエチルアミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.７５０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５２。
実施例２６
１-エチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン
臭化プロパルギル(２０.８ｇ、１７５ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中における１-エチルピペラジン(２０ｇ、１７５ミリモル)および炭酸セシウム(５７ｇ、１７５ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、１-エチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン１９ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １５３。
１-エチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン
臭化プロパルギル(２０.８ｇ、１７５ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中における１-エチルピペラジン(２０ｇ、１７５ミリモル)および炭酸セシウム(５７ｇ、１７５ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、１-エチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン１９ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １５３。
実施例２７
４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(４２ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン８０ｍＬ中における１-エチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン(１６ｇ、１０５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸１８ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １９５。
４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(４２ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン８０ｍＬ中における１-エチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン(１６ｇ、１０５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸１８ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １９５。
実施例２８
４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４７ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.４６０ｇ、１４.４ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸１.９００ｇ(９.５２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(３０：７０)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.４５０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４９３。
４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４７ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.４６０ｇ、１４.４ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸１.９００ｇ(９.５２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(３０：７０)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.４５０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４９３。
実施例２９
ビス-(２-メトキシ-エチル)-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(１７.８ｇ、１５０ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるビス-(２-メトキシ-エチル)アミン(２０ｇ、１５０ミリモル)および炭酸セシウム(４９ｇ、１５０ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ビス-(２-メトキシ-エチル)-プロパ-２-イニル-アミン２０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １７２。
ビス-(２-メトキシ-エチル)-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(１７.８ｇ、１５０ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるビス-(２-メトキシ-エチル)アミン(２０ｇ、１５０ミリモル)および炭酸セシウム(４９ｇ、１５０ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ビス-(２-メトキシ-エチル)-プロパ-２-イニル-アミン２０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １７２。
実施例３０
４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(４２ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン８０ｍＬ中におけるビス-(２-メトキシ-エチル)-プロパ-２-イニル-アミン(１８ｇ、１０５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸１８ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ ２１４。
４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(４２ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン８０ｍＬ中におけるビス-(２-メトキシ-エチル)-プロパ-２-イニル-アミン(１８ｇ、１０５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸１８ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ ２１４。
実施例３１
４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.９６３ｇ、９.５２ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸２.１００ｇ(９.５２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.６６０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ５１２。
４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(０.９６３ｇ、９.５２ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸２.１００ｇ(９.５２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-[ビス-(２-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.６６０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ５１２。
実施例３２
１-メチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン
臭化プロパルギル(２３.８ｇ、２００ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中における１-メトキシ-ピペラジン(２０ｇ、２００ミリモル)および炭酸セシウム(６５ｇ、２００ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、１-メチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン７.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １３９。
１-メチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン
臭化プロパルギル(２３.８ｇ、２００ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中における１-メトキシ-ピペラジン(２０ｇ、２００ミリモル)および炭酸セシウム(６５ｇ、２００ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、１-メチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン７.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １３９。
実施例３３
４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(１７.２ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン４０ｍＬ中における１-メチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン(６.０ｇ、４３.５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸７ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １８１。
４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(１７.２ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン４０ｍＬ中における１-メチル-４-プロパ-２-イニル-ピペラジン(６.０ｇ、４３.５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸７ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １８１。
実施例３４
４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.９０５ｇ、６.６ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.５５０ｇ、１５.３ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１５０ｍＬ中における４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸１.９００ｇ(１０.７１ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１２ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(３０：７０)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.５９０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４７９。
４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.９０５ｇ、６.６ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.５５０ｇ、１５.３ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１５０ｍＬ中における４-(４-エチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸１.９００ｇ(１０.７１ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１２ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(３０：７０)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.５９０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４７９。
実施例３５
(２-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(２６.８ｇ、２２５ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるＮ-(２-メトキシエチル)メチルアミン(２０ｇ、２２５ミリモル)および炭酸セシウム(７３ｇ、２２５ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、(２-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-２-イニル-アミン１４ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １２７。
(２-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(２６.８ｇ、２２５ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるＮ-(２-メトキシエチル)メチルアミン(２０ｇ、２２５ミリモル)および炭酸セシウム(７３ｇ、２２５ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、(２-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-２-イニル-アミン１４ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １２７。
実施例３６
４-[(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(３７.８ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン９０ｍＬ中における(２-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-２-イニル-アミン(１２.０ｇ、９４.５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-[(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブタ-２-イン酸１５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １７０。
４-[(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(３７.８ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン９０ｍＬ中における(２-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-２-イニル-アミン(１２.０ｇ、９４.５ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-[(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブタ-２-イン酸１５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １７０。
実施例３７
(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.２ｇ、１１.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.６ｇ(９.５２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.５６０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４６８。
(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.２ｇ、１１.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.６ｇ(９.５２ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(２-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.５６０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４６８。
実施例３８
イソプロピル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(３２.５ｇ、２７３ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるイソプロピルメチルアミン(２０ｇ、２７３ミリモル)および炭酸セシウム(８９ｇ、２７３ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、イソプロピル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン６ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １１１。
イソプロピル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(３２.５ｇ、２７３ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるイソプロピルメチルアミン(２０ｇ、２７３ミリモル)および炭酸セシウム(８９ｇ、２７３ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、イソプロピル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン６ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １１１。
実施例３９
４-(イソプロピル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(１８.４ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中におけるイソプロピル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン(５.１ｇ、４６ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(イソプロピル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸５.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １５４。
４-(イソプロピル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(１８.４ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中におけるイソプロピル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン(５.１ｇ、４６ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(イソプロピル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸５.５ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １５４。
実施例４０
イソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.０ｇ、９.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン７０ｍＬ中におけるイソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.５ｇ(９.６７ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、イソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.８７０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５２。
イソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.０ｇ、９.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン７０ｍＬ中におけるイソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.５ｇ(９.６７ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(１５：８５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、イソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.８７０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５２。
実施例４１
ジイソプロピル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(２３.５ｇ、１９７ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるジイソプロピルアミン(２０ｇ、１９７ミリモル)および炭酸セシウム(６４ｇ、１９７ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ジイソプロピル-プロパ-２-イニル-アミン１２ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １３９。
ジイソプロピル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(２３.５ｇ、１９７ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるジイソプロピルアミン(２０ｇ、１９７ミリモル)および炭酸セシウム(６４ｇ、１９７ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ジイソプロピル-プロパ-２-イニル-アミン１２ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １３９。
実施例４２
４-ジイソプロピルアミノ-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(２８.８ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン７０ｍＬ中におけるジイソプロピル-プロパ-２-イニル-アミン(１０.０ｇ、７２ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-ジイソプロピルアミノ-ブタ-２-イン酸１１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １８２。
４-ジイソプロピルアミノ-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(２８.８ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン７０ｍＬ中におけるジイソプロピル-プロパ-２-イニル-アミン(１０.０ｇ、７２ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-ジイソプロピルアミノ-ブタ-２-イン酸１１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １８２。
実施例４３
ジイソプロピル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.０ｇ、９.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中におけるジイソプロピル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.８ｇ(９.６７ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(５：９５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ジイソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.５４ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８０。
ジイソプロピル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.０ｇ、９.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中におけるジイソプロピル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.８ｇ(９.６７ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(５：９５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ジイソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.５４ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８０。
実施例４４
アリル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(３３.４ｇ、２８１ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるイソプロピル-メチル-アミン(２０ｇ、２８１ミリモル)および炭酸セシウム(９０ｇ、２８１ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、アリル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン４.６ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １１０。
アリル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン
臭化プロパルギル(３３.４ｇ、２８１ミリモル)をアセトン３５０ｍＬ中におけるイソプロピル-メチル-アミン(２０ｇ、２８１ミリモル)および炭酸セシウム(９０ｇ、２８１ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、アリル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン４.６ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ １１０。
実施例４５
４-(アリル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(１６.４ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中におけるアリル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン(４.５ｇ、４６ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(アリル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸４.１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １５２。
４-(アリル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸
ヘキサン中におけるｎ-ブチルリチウム(１６.４ｍＬ、ｎ-ヘキサン中に２.５Ｍ)を、窒素下で、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中におけるアリル-メチル-プロパ-２-イニル-アミン(４.５ｇ、４６ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、４-(アリル-メチル-アミノ)-ブタ-２-イン酸４.１ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ−Ｈ １５２。
実施例４６
アリル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.０ｇ、９.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中におけるアリル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.５３ｇ(１０.０ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(５：９５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、アリル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.７５０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５０。
アリル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(０.８４５ｇ、６.２ミリモル)およびＮ-メチルモルホリン(１.０ｇ、９.９ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中におけるアリル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸１.５３ｇ(１０.０ミリモル)の氷冷溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ピリジン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.５００ｇの溶液を加え、この混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(５：９５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、アリル-メチル-アミノ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.７５０ｇを得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５０。
実施例４７
Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３(Ｅ)-クロロ-２-プロペンアミド
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン２.２ｇおよびジイソプロピルメチルアミン１.１３ｇの溶液を、３-cis-クロロアクリロイルクロリド１.０ｇを５分間かけて加えながら、氷浴中で冷却した。３０分間攪拌、冷却し、室温でさらに３０分間攪拌した後、この混合物を食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムおよび酢酸の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３(Ｅ)-クロロ-２-プロペンアミドを黄色がかった固体を得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４０４.７。
Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３(Ｅ)-クロロ-２-プロペンアミド
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン２.２ｇおよびジイソプロピルメチルアミン１.１３ｇの溶液を、３-cis-クロロアクリロイルクロリド１.０ｇを５分間かけて加えながら、氷浴中で冷却した。３０分間攪拌、冷却し、室温でさらに３０分間攪拌した後、この混合物を食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムおよび酢酸の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、Ｎ-[４-[(３-ブロモフェニル)アミノ]-６-キナゾリニル]-３(Ｅ)-クロロ-２-プロペンアミドを黄色がかった固体を得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４０４.７。
実施例４８
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
エタノール１０ｍＬ中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン１.０８ｇおよびＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇの溶液を３時間還流した。この混合物を室温に冷却した。固体を濾取し、エタノールで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.９ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４４１.１。
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
エタノール１０ｍＬ中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン１.０８ｇおよびＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇの溶液を３時間還流した。この混合物を室温に冷却した。固体を濾取し、エタノールで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.９ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４４１.１。
実施例４９
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-ジメチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、４０％ジメチルアミン８ｍＬおよびエタノール８ｍＬの混合物を２時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-ジメチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.７ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３８.１，４４０.１。
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-ジメチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、４０％ジメチルアミン８ｍＬおよびエタノール８ｍＬの混合物を２時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-ジメチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.７ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３８.１，４４０.１。
実施例５０
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-メチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、３３％メチルアミン１５ｍＬ、水５ｍＬおよびエタノール５ｍＬの混合物を５時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-メチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.４５ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２６.０。
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-メチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、３３％メチルアミン１５ｍＬ、水５ｍＬおよびエタノール５ｍＬの混合物を５時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-メチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.４５ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４２６.０。
実施例５１
３-アミノ-４-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、アンモニア水８ｍＬおよびエタノール８ｍＬの混合物を１時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-アミノ-４-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.６５ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１２.１。
３-アミノ-４-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、アンモニア水８ｍＬおよびエタノール８ｍＬの混合物を１時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-アミノ-４-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.６５ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１２.１。
実施例５２
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-モルホリン-４-イル-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、モルホリン４ｍＬおよびエタノール２０ｍＬの混合物を２時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-モルホリン-４-イル-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.６９ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８０.１，４８２.１。
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-モルホリン-４-イル-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン
３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.８ｇ、モルホリン４ｍＬおよびエタノール２０ｍＬの混合物を２時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、３-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-４-モルホリン-４-イル-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン０.６９ｇを黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４８０.１，４８２.１。
実施例５３
１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.７５ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルメチルアミン１.５ｇの溶液を、固体のＮ-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロニコチニルクロリド塩酸塩を加えながら、０℃で攪拌した。０℃で１時間、室温で２時間攪拌し続けた。この混合物を重炭酸ナトリウムおよび食塩水の混合物に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物は１％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル-メタノール(４：１)で溶出し、１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.９ｇを明るい黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３８.３，４４０.３。
１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.７５ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルメチルアミン１.５ｇの溶液を、固体のＮ-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロニコチニルクロリド塩酸塩を加えながら、０℃で攪拌した。０℃で１時間、室温で２時間攪拌し続けた。この混合物を重炭酸ナトリウムおよび食塩水の混合物に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物は１％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル-メタノール(４：１)で溶出し、１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.９ｇを明るい黄色粉末として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４３８.３，４４０.３。
実施例５４
４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中における鉱油中６０％水素化ナトリウム６ｇの懸濁液に、窒素下で攪拌しながら、０℃で、メトキシエタノール１０ｇを１５分間かけて滴下した。この混合物をさらに１時間攪拌した。この攪拌混合物に、０℃で、臭化プロパルギル(トルエン中に８０％)１９.５４ｇを加えた。室温で一晩攪拌し続けた。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を蒸留した。蒸留液をエーテル２５０ｍＬに溶解した。この溶液を窒素下で攪拌し、ヘキサン中における２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウム４０ｍＬを１５分間かけて加えながら、−７８℃に冷却した。さらに１.５時間攪拌し続けた。攪拌している反応混合物の表面に、それを−７８℃から室温に温めながら、乾燥した二酸化炭素を通した。この混合物を二酸化炭素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩化アンモニウムおよび塩化ナトリウムの混合物１００ｍＬ中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を１００℃、４ｍｍＨｇで１時間保って、４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸１１.４ｇを得た。
４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中における鉱油中６０％水素化ナトリウム６ｇの懸濁液に、窒素下で攪拌しながら、０℃で、メトキシエタノール１０ｇを１５分間かけて滴下した。この混合物をさらに１時間攪拌した。この攪拌混合物に、０℃で、臭化プロパルギル(トルエン中に８０％)１９.５４ｇを加えた。室温で一晩攪拌し続けた。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を蒸留した。蒸留液をエーテル２５０ｍＬに溶解した。この溶液を窒素下で攪拌し、ヘキサン中における２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウム４０ｍＬを１５分間かけて加えながら、−７８℃に冷却した。さらに１.５時間攪拌し続けた。攪拌している反応混合物の表面に、それを−７８℃から室温に温めながら、乾燥した二酸化炭素を通した。この混合物を二酸化炭素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩化アンモニウムおよび塩化ナトリウムの混合物１００ｍＬ中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を１００℃、４ｍｍＨｇで１時間保って、４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸１１.４ｇを得た。
実施例５５
４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中における４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸０.７２ｇおよびクロロギ酸イソブチル０.５７ｍＬの攪拌溶液に、０℃で、Ｎ-メチルモルホリン０.５ｍＬ、次いで固体のＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.２ｇを加えた。０℃で１時間、室温で３０分間攪拌し続けた。この混合物を−１０℃で一晩保存した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル、クロロホルムおよびメタノールの溶媒混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.５５ｇを黄色固体として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５４.９，４５６.９。
４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中における４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸０.７２ｇおよびクロロギ酸イソブチル０.５７ｍＬの攪拌溶液に、０℃で、Ｎ-メチルモルホリン０.５ｍＬ、次いで固体のＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.２ｇを加えた。０℃で１時間、室温で３０分間攪拌し続けた。この混合物を−１０℃で一晩保存した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル、クロロホルムおよびメタノールの溶媒混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-(２-メトキシ-エトキシ)-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.５５ｇを黄色固体として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４５４.９，４５６.９。
実施例５６
４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸
テトラヒドロフラン２７１ｍＬ中における鉱油中６０％水素化ナトリウム８.２ｇの懸濁液に、窒素下で攪拌しながら、０℃で、プロパルギルアルコール１０ｇを１５分間かけて滴下した。この混合物をさらに３０分間攪拌した。この攪拌混合物に、０℃で、クロロメチルメチルエーテル１５.８ｇを加えた。室温で一晩攪拌し続けた。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を蒸留(３５〜３８℃、４ｍｍＨｇ)して、液体８.５ｇを得た。蒸留液をエーテル２００ｍＬに溶解した。この溶液を窒素下で攪拌し、ヘキサン中における２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウム３４.１ｍＬを１５分間かけて加えながら、−７８℃に冷却した。さらに１.５時間攪拌し続けた。攪拌している反応混合物の表面に、それを−７８℃から室温に温めながら、乾燥した二酸化炭素を通した。この混合物を二酸化炭素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩酸１４ｍＬおよび水２４ｍＬの混合物中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を１００℃、４ｍｍＨｇで１時間保って、４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸１０.４ｇを得た。
４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸
テトラヒドロフラン２７１ｍＬ中における鉱油中６０％水素化ナトリウム８.２ｇの懸濁液に、窒素下で攪拌しながら、０℃で、プロパルギルアルコール１０ｇを１５分間かけて滴下した。この混合物をさらに３０分間攪拌した。この攪拌混合物に、０℃で、クロロメチルメチルエーテル１５.８ｇを加えた。室温で一晩攪拌し続けた。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を蒸留(３５〜３８℃、４ｍｍＨｇ)して、液体８.５ｇを得た。蒸留液をエーテル２００ｍＬに溶解した。この溶液を窒素下で攪拌し、ヘキサン中における２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウム３４.１ｍＬを１５分間かけて加えながら、−７８℃に冷却した。さらに１.５時間攪拌し続けた。攪拌している反応混合物の表面に、それを−７８℃から室温に温めながら、乾燥した二酸化炭素を通した。この混合物を二酸化炭素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩酸１４ｍＬおよび水２４ｍＬの混合物中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を１００℃、４ｍｍＨｇで１時間保って、４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸１０.４ｇを得た。
実施例５７
４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン１６ｍＬ中における４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸０.６６ｇおよびクロロギ酸イソブチル０.６０ｍＬの攪拌溶液に、０℃で、Ｎ-メチルモルホリン０.５ｍＬ、次いで固体のＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.２ｇを加えた。０℃で１時間、室温で３０分間攪拌し続けた。さらに同量の上で製造した混合無水物を加えた。この混合物をさらに３０分間攪拌し、−１０℃で一晩保存した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびクロロホルムの溶媒混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.３５ｇを黄褐色固体として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４４１.０。
４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン１６ｍＬ中における４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸０.６６ｇおよびクロロギ酸イソブチル０.６０ｍＬの攪拌溶液に、０℃で、Ｎ-メチルモルホリン０.５ｍＬ、次いで固体のＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.２ｇを加えた。０℃で１時間、室温で３０分間攪拌し続けた。さらに同量の上で製造した混合無水物を加えた。この混合物をさらに３０分間攪拌し、−１０℃で一晩保存した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびクロロホルムの溶媒混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、４-メトキシメトキシ-ブタ-２-イン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド０.３５ｇを黄褐色固体として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４４１.０。
実施例５８
４-メトキシ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
メタノール２００ｍＬ中における４-ブロモクロトン酸メチル５４ｇおよび炭酸カルシウム３０.２ｇの混合物を５日間還流した。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣をエーテルに溶解し、痕跡量の塩酸を含有する水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を蒸留して、４-メトキシクロトン酸メチル３０.６ｇを得た。この物を１Ｎ水酸化ナトリウム１７０ｍＬ中で３分間攪拌した。この溶液をエーテルで洗浄し、水層を硫酸で酸性にした。この混合物をエーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、４-メトキシクロトン酸を結晶性固体として得た。この酸１０ｇをベンゼン５０ｍＬ中、０℃で攪拌し、塩化オキサリル８.３ｍＬを加えた。この混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を蒸留して、４-メトキシクロトニルクロリドを無色液体として得た。
４-メトキシ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
メタノール２００ｍＬ中における４-ブロモクロトン酸メチル５４ｇおよび炭酸カルシウム３０.２ｇの混合物を５日間還流した。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣をエーテルに溶解し、痕跡量の塩酸を含有する水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を蒸留して、４-メトキシクロトン酸メチル３０.６ｇを得た。この物を１Ｎ水酸化ナトリウム１７０ｍＬ中で３分間攪拌した。この溶液をエーテルで洗浄し、水層を硫酸で酸性にした。この混合物をエーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、４-メトキシクロトン酸を結晶性固体として得た。この酸１０ｇをベンゼン５０ｍＬ中、０℃で攪拌し、塩化オキサリル８.３ｍＬを加えた。この混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を蒸留して、４-メトキシクロトニルクロリドを無色液体として得た。
テトラヒドロフラン２１ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇおよびジイソプロピルメチルアミン０.６２ｇの攪拌溶液に、０℃で、４-メトキシクロトニルクロリド０.６２ｇを加えた。この混合物を０℃で１.５時間、室温で１０分間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム-食塩水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をシリカゲルに通して濾過し、溶媒を除去した。残渣を１-ブタノールから再結晶して、４-メトキシ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.２５ｇを黄色固体として得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ)：Ｍ＋Ｈ ４１５.０。
実施例５９
２-{[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-メチル}-アクリル酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン３.１５ｇ(０.０１モル)、２-ブロモメチルアクリル酸メチル１.３２ｍＬ(１.９６ｇ、０.０１１モル)および炭酸カリウム２.７６ｇ(０.０２モル)の混合物を室温で１.５時間攪拌した。次いで、反応物を水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル溶液をクロマトグラフィーカラムに直接注ぎ込み、このカラムを酢酸エチルで溶出した。２つの主生成物がカラムから溶出したが、そのうち２番目のものが所望の生成物を含んでいた。溶媒を蒸発させた後、残渣を塩化メチレンと共に煮沸した。ヘキサンをいくらか加えると、固体が生じた。これを濾過した。固体が形成するまで濾液を蒸発させた。かくして、生成物０.８８ｇを得た。これは１５７〜１６２℃で融解した。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)４１３，４１５。
２-{[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-メチル}-アクリル酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン３.１５ｇ(０.０１モル)、２-ブロモメチルアクリル酸メチル１.３２ｍＬ(１.９６ｇ、０.０１１モル)および炭酸カリウム２.７６ｇ(０.０２モル)の混合物を室温で１.５時間攪拌した。次いで、反応物を水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル溶液をクロマトグラフィーカラムに直接注ぎ込み、このカラムを酢酸エチルで溶出した。２つの主生成物がカラムから溶出したが、そのうち２番目のものが所望の生成物を含んでいた。溶媒を蒸発させた後、残渣を塩化メチレンと共に煮沸した。ヘキサンをいくらか加えると、固体が生じた。これを濾過した。固体が形成するまで濾液を蒸発させた。かくして、生成物０.８８ｇを得た。これは１５７〜１６２℃で融解した。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)４１３，４１５。
実施例６０
(Ｅ)-４-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-ブタ-２-エン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン３.１５ｇ(０.０１モル)、４-ブロモクロトン酸メチル１.３８ｍＬ(１.９６ｇ、０.０１１モル、純度８５％)および炭酸カリウム２.７６ｇ(０.０２モル)の混合物を攪拌し、８０℃の油浴中で１時間加熱した。反応物を水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチル３〜５０ｍＬで数回抽出した。合わせた抽出物を水５〜５０ｍＬで数回、次いで食塩水２５ｍＬで洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下でガム状物とした。このガム状物を塩化メチレンと共に摩砕して、CL 151757 ０.８７５ｇ(２１％)を得た。これは１８５〜１９０℃で融解した。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝４１３，４１５。
(Ｅ)-４-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イルアミノ]-ブタ-２-エン酸メチルエステル
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン３.１５ｇ(０.０１モル)、４-ブロモクロトン酸メチル１.３８ｍＬ(１.９６ｇ、０.０１１モル、純度８５％)および炭酸カリウム２.７６ｇ(０.０２モル)の混合物を攪拌し、８０℃の油浴中で１時間加熱した。反応物を水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチル３〜５０ｍＬで数回抽出した。合わせた抽出物を水５〜５０ｍＬで数回、次いで食塩水２５ｍＬで洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下でガム状物とした。このガム状物を塩化メチレンと共に摩砕して、CL 151757 ０.８７５ｇ(２１％)を得た。これは１８５〜１９０℃で融解した。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝４１３，４１５。
実施例６１
ブタ-２-イン酸[４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
氷酢酸２.５ｍＬおよびアセトニトリル５ｍＬ中におけるブタ-２-イン酸[３-シアノ-４-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-フェニル]-アミド２.５４ｇ(０.０１モル)、Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,３-フェニレンジアミン二塩酸塩２.４０ｇ(０.０１１５モル)および炭酸カリウム１.５９ｇ(０.０１１５モル)の混合物を１時間還流した。冷却後、固体を濾過し、メチルセロソルブから再結晶して、所望の生成物２.０２ｇ(５８％)を得た。これは２５２〜２５４℃で融解した。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３４６.１。
ブタ-２-イン酸[４-(３-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
氷酢酸２.５ｍＬおよびアセトニトリル５ｍＬ中におけるブタ-２-イン酸[３-シアノ-４-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-フェニル]-アミド２.５４ｇ(０.０１モル)、Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,３-フェニレンジアミン二塩酸塩２.４０ｇ(０.０１１５モル)および炭酸カリウム１.５９ｇ(０.０１１５モル)の混合物を１時間還流した。冷却後、固体を濾過し、メチルセロソルブから再結晶して、所望の生成物２.０２ｇ(５８％)を得た。これは２５２〜２５４℃で融解した。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３４６.１。
実施例６２
２-モルホリン-４-イルメチル-アクリル酸
クラウチク(Krawczyk)が報告した方法［ヘンリク・クラウチク(Henryk Krawczyk)、シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic Communications),25,641-650(1995)］により、モルホリン８.８ｍＬ(８.８ｇ、０.１モル)をジオキサン１００ｍＬ中におけるパラホルムアルデヒド６.６ｇ(０.２２当量)およびマロン酸１０.４ｇ(０.１モル)に加えた。７０℃の油浴中で１.５時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトンに溶解し、何らかの不溶物を濾過した。濾液を減圧下で油状物とした。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物をメタノール-塩化メチレン(１：１９)で溶出して、生成物５.５１ｇ(３２％)を得た。これは１２１〜１２５℃で融解した。
２-モルホリン-４-イルメチル-アクリル酸
クラウチク(Krawczyk)が報告した方法［ヘンリク・クラウチク(Henryk Krawczyk)、シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic Communications),25,641-650(1995)］により、モルホリン８.８ｍＬ(８.８ｇ、０.１モル)をジオキサン１００ｍＬ中におけるパラホルムアルデヒド６.６ｇ(０.２２当量)およびマロン酸１０.４ｇ(０.１モル)に加えた。７０℃の油浴中で１.５時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトンに溶解し、何らかの不溶物を濾過した。濾液を減圧下で油状物とした。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物をメタノール-塩化メチレン(１：１９)で溶出して、生成物５.５１ｇ(３２％)を得た。これは１２１〜１２５℃で融解した。
実施例６３
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-モルホリン-４-イルメチル-アクリルアミド
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中における２-モルホリン-４-イルメチル-アクリル酸２.０６ｇ(０.０１２モル)のテトラヒドロフラン溶液を氷浴中で冷却し、クロロギ酸イソブチル１.５６ｍＬ(１.６４ｇ、０.０１２モル)を加えると、沈殿が生じた。この後、Ｎ-メチルモルホリン１.３２ｍＬ(１.２２ｇ、０.０１２モル)を加えた。２分後、ピリジン２５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン３.１５ｇ(０.０１モル)を加えた。冷却および攪拌を１.５時間続けた。次いで、反応物を氷および酢酸エチル２５ｍＬに注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これを水洗し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。このカラムを酢酸エチル-ヘキサン(１：１)からメタノール-酢酸エチル(１：１９)までの範囲内の勾配で溶出した。５番目の画分が所望の生成物０.７３３ｇ(１５％)を含んでいた。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ２３５.５。
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-モルホリン-４-イルメチル-アクリルアミド
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中における２-モルホリン-４-イルメチル-アクリル酸２.０６ｇ(０.０１２モル)のテトラヒドロフラン溶液を氷浴中で冷却し、クロロギ酸イソブチル１.５６ｍＬ(１.６４ｇ、０.０１２モル)を加えると、沈殿が生じた。この後、Ｎ-メチルモルホリン１.３２ｍＬ(１.２２ｇ、０.０１２モル)を加えた。２分後、ピリジン２５ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン３.１５ｇ(０.０１モル)を加えた。冷却および攪拌を１.５時間続けた。次いで、反応物を氷および酢酸エチル２５ｍＬに注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これを水洗し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。このカラムを酢酸エチル-ヘキサン(１：１)からメタノール-酢酸エチル(１：１９)までの範囲内の勾配で溶出した。５番目の画分が所望の生成物０.７３３ｇ(１５％)を含んでいた。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ２３５.５。
実施例６４
４-ブロモクロトン酸
ブラウン(Braun)の方法［ギザ・ブラウン(Giza Braun)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),52,3167(1930)］に従って、エタノール３２ｍＬおよび水９３ｍＬ中における４-ブロモクロトン酸メチル１１.７６ｍＬ(１７.９ｇ、０.１モル)を−１１℃に冷却した。反応物を激しく攪拌し、微粉末の水酸化バリウム１５.７７ｇ(０.０５モル)を約１時間かけて数回に分けて加えた。冷却および激しい攪拌を約１６時間続けた。次いで、反応混合物をエーテル１００ｍＬで抽出した。水層を濃硫酸２.６７ｍＬ(４.９１ｇ、０.０５モル)で処理した。得られた混合物をエーテル３〜１００ｍＬで数回抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水５０ｍＬで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下で油状物とした。この油状物を沸騰ヘプタン約４００ｍＬ中に取ると、カム状物が残った。ヘプタン溶液を分離し、沸騰させて、約５０ｍＬに減らした。冷却して、生成物３.４６ｇを得た。
４-ブロモクロトン酸
ブラウン(Braun)の方法［ギザ・ブラウン(Giza Braun)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),52,3167(1930)］に従って、エタノール３２ｍＬおよび水９３ｍＬ中における４-ブロモクロトン酸メチル１１.７６ｍＬ(１７.９ｇ、０.１モル)を−１１℃に冷却した。反応物を激しく攪拌し、微粉末の水酸化バリウム１５.７７ｇ(０.０５モル)を約１時間かけて数回に分けて加えた。冷却および激しい攪拌を約１６時間続けた。次いで、反応混合物をエーテル１００ｍＬで抽出した。水層を濃硫酸２.６７ｍＬ(４.９１ｇ、０.０５モル)で処理した。得られた混合物をエーテル３〜１００ｍＬで数回抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水５０ｍＬで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下で油状物とした。この油状物を沸騰ヘプタン約４００ｍＬ中に取ると、カム状物が残った。ヘプタン溶液を分離し、沸騰させて、約５０ｍＬに減らした。冷却して、生成物３.４６ｇを得た。
実施例６５
４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
塩化オキサリル２.８８ｍＬ(４.１９ｇ、０.０３３モル)を、ジクロロメタン２５ｍＬ中に懸濁した４-ブロモクロトン酸２.４７ｇ(０.０１５モル)に加えた。これにＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを３滴加えた。約１.５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留する油状物をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン４.７２ｇ(０.０１５モル)の溶液を滴下した。この後、まだ冷却しながら、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中におけるジイソプロピルエチルアミン２.６１ｍＬ(１.９９ｇ、０.０１５モル)を滴下した。１時間冷却、攪拌後、酢酸エチル８０ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた。層を分離し、水層をテトラヒドロフラン-酢酸エチル(１：１)１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を食塩水５０ｍＬで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下で固体とした。この固体を酢酸エチル１００ｍＬで１時間温浸して、生成物５.８７ｇ(８４％)を得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ４６０.８，４６２.８，４６４.８。
４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
塩化オキサリル２.８８ｍＬ(４.１９ｇ、０.０３３モル)を、ジクロロメタン２５ｍＬ中に懸濁した４-ブロモクロトン酸２.４７ｇ(０.０１５モル)に加えた。これにＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを３滴加えた。約１.５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留する油状物をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン４.７２ｇ(０.０１５モル)の溶液を滴下した。この後、まだ冷却しながら、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中におけるジイソプロピルエチルアミン２.６１ｍＬ(１.９９ｇ、０.０１５モル)を滴下した。１時間冷却、攪拌後、酢酸エチル８０ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた。層を分離し、水層をテトラヒドロフラン-酢酸エチル(１：１)１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を食塩水５０ｍＬで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下で固体とした。この固体を酢酸エチル１００ｍＬで１時間温浸して、生成物５.８７ｇ(８４％)を得た。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋Ｈ ４６０.８，４６２.８，４６４.８。
実施例６６
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン中における２Ｎジメチルアミン２５ｍＬを氷浴中で攪拌、冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中における４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.１６ｇ(２.５ミリモル)の溶液を滴下した。２時間攪拌した後、酢酸エチル４５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を食塩水２５ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これをメタノール-塩化メチレン(１：４)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物４７５ｍｇ(４４％)を得た。これは２１５〜２１７℃で融解した。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋２Ｈ ２１３.４，２１４.４；Ｍ＋Ｈ ４２６.１。
４-ジメチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン中における２Ｎジメチルアミン２５ｍＬを氷浴中で攪拌、冷却し、テトラヒドロフラン２０ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中における４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.１６ｇ(２.５ミリモル)の溶液を滴下した。２時間攪拌した後、酢酸エチル４５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を食塩水２５ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これをメタノール-塩化メチレン(１：４)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物４７５ｍｇ(４４％)を得た。これは２１５〜２１７℃で融解した。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋２Ｈ ２１３.４，２１４.４；Ｍ＋Ｈ ４２６.１。
実施例６７
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中におけるジエチルアミン５.１７ｍＬ(３.６５ｇ、５０ミリモル)の溶液を氷浴中で攪拌、冷却し、テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５ｍＬ中における４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.１６ｇ(２.５ミリモル)の溶液を滴下した。２時間攪拌した後、酢酸エチル４５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を食塩水２５ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これをメタノール-塩化メチレン(１：９)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物６７７ｍｇ(５９％)を得た。これは１９６〜１９９℃で融解した。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋２Ｈ ２２８.５。
４-ジエチルアミノ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中におけるジエチルアミン５.１７ｍＬ(３.６５ｇ、５０ミリモル)の溶液を氷浴中で攪拌、冷却し、テトラヒドロフラン１０ｍＬおよびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５ｍＬ中における４-ブロモ-ブタ-２-エン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド１.１６ｇ(２.５ミリモル)の溶液を滴下した。２時間攪拌した後、酢酸エチル４５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、層を分離した。有機層を食塩水２５ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これをメタノール-塩化メチレン(１：９)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物６７７ｍｇ(５９％)を得た。これは１９６〜１９９℃で融解した。質量スペクトル(ｍ/ｅ) Ｍ＋２Ｈ ２２８.５。
実施例６８
メチルジスルファニル-酢酸
メルカプト酢酸(０.８２ｍＬ)を水５０ｍＬ中で攪拌し、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液にエタノール２０ｍＬ中におけるメタンチオスルホン酸メチル１.３３ｍＬの溶液を滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)を加え、エーテル１５０ｍＬを用いて、この水溶液を２回抽出した。合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、明るい黄色の油状物２.４３ｇを得た。クーゲルロール(Kugelrohr)蒸留装置で蒸留して、無色油状物１.２３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ１０.０８(ｓ,１Ｈ)；δ３.５４(ｓ,２Ｈ)；δ２.５(ｓ,３Ｈ)。
ＭＳ(ＥＩ)：ｍ/ｚ １３７.９(Ｍ＋)。
ティー・エフ・パーソンズ(T.F. Parsons)らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),30,1923(1965)］を変更した。
メチルジスルファニル-酢酸
メルカプト酢酸(０.８２ｍＬ)を水５０ｍＬ中で攪拌し、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液にエタノール２０ｍＬ中におけるメタンチオスルホン酸メチル１.３３ｍＬの溶液を滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)を加え、エーテル１５０ｍＬを用いて、この水溶液を２回抽出した。合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、明るい黄色の油状物２.４３ｇを得た。クーゲルロール(Kugelrohr)蒸留装置で蒸留して、無色油状物１.２３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ１０.０８(ｓ,１Ｈ)；δ３.５４(ｓ,２Ｈ)；δ２.５(ｓ,３Ｈ)。
ＭＳ(ＥＩ)：ｍ/ｚ １３７.９(Ｍ＋)。
ティー・エフ・パーソンズ(T.F. Parsons)らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),30,1923(1965)］を変更した。
実施例６９
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-メチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における実施例６８のジスルフィド酸１.２３ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.１５ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン０.９８ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン０.９３ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物０.１１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.５５(ｓ,１Ｈ)；δ９.９８(ｓ,１Ｈ)；δ８.７１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１５(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝１.９)；δ７.８７(ｍ,３Ｈ)；δ７.３５(ｍ,２Ｈ)；δ３.７４(ｓ,２Ｈ)；δ２.４４(ｓ,３Ｈ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４３５.１，４３７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，４６.９０；Ｈ，３.４７；Ｎ，１２.８７
実測値：Ｃ，４６.７９；Ｈ，３.３２；Ｎ，１２.４７。
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-メチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における実施例６８のジスルフィド酸１.２３ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.１５ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン０.９８ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン０.９３ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物０.１１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.５５(ｓ,１Ｈ)；δ９.９８(ｓ,１Ｈ)；δ８.７１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１５(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝１.９)；δ７.８７(ｍ,３Ｈ)；δ７.３５(ｍ,２Ｈ)；δ３.７４(ｓ,２Ｈ)；δ２.４４(ｓ,３Ｈ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４３５.１，４３７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，４６.９０；Ｈ，３.４７；Ｎ，１２.８７
実測値：Ｃ，４６.７９；Ｈ，３.３２；Ｎ，１２.４７。
実施例７０
３-メチルジスルファニル-プロピオン酸
３-メルカプトプロピオン酸０.９ｍＬを水５０ｍＬ中で攪拌し、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液にメタンチオスルホン酸メチル１.１１ｍＬのエタノール溶液２０ｍＬを滴下した。この混合物を室温に温め戻し、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、エーテル１５０ｍＬを用いて、この水溶液を２回抽出した。合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、明るい黄色の油状物を得た。クーゲルロール蒸留装置で蒸留して、無色油状物１.５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.８５(ｓ,ｂ)；δ２.９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６)；δ２.８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６)；δ２.４５(ｓ,３Ｈ)。
３-メチルジスルファニル-プロピオン酸
３-メルカプトプロピオン酸０.９ｍＬを水５０ｍＬ中で攪拌し、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液にメタンチオスルホン酸メチル１.１１ｍＬのエタノール溶液２０ｍＬを滴下した。この混合物を室温に温め戻し、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、エーテル１５０ｍＬを用いて、この水溶液を２回抽出した。合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、明るい黄色の油状物を得た。クーゲルロール蒸留装置で蒸留して、無色油状物１.５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ８.８５(ｓ,ｂ)；δ２.９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６)；δ２.８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６)；δ２.４５(ｓ,３Ｈ)。
実施例７１
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-３-メチルジスルファニル-プロピオンアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における実施例７０のジスルフィド酸１.５ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.２８ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.０８ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン０.７７ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の明るい黄色の固体０.２２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.４２(ｓ,１Ｈ)；δ９.９４(ｓ,１Ｈ)；δ８.７３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１８(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ７.８５(ｍ,３Ｈ)；δ７.３３(ｍ,２Ｈ)；δ３.０６(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.２)；δ２.８５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６)；δ２.４６(ｓ,３Ｈ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４４９.１，４５１.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，４８.１１；Ｈ，３.１１；Ｎ，１２.４７
実測値：Ｃ，４７.９１；Ｈ，３.８５；Ｎ，１１.５８。
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-３-メチルジスルファニル-プロピオンアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における実施例７０のジスルフィド酸１.５ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.２８ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.０８ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン０.７７ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の明るい黄色の固体０.２２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.４２(ｓ,１Ｈ)；δ９.９４(ｓ,１Ｈ)；δ８.７３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１８(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ７.８５(ｍ,３Ｈ)；δ７.３３(ｍ,２Ｈ)；δ３.０６(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.２)；δ２.８５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６)；δ２.４６(ｓ,３Ｈ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４４９.１，４５１.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，４８.１１；Ｈ，３.１１；Ｎ，１２.４７
実測値：Ｃ，４７.９１；Ｈ，３.８５；Ｎ，１１.５８。
実施例７２
２-メチルジスルファニル-プロピオン酸
２-メルカプトプロピオン酸(１.２５ｍＬ)を水５０ｍＬ中で攪拌し、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液にエタノール２０ｍＬ中におけるメタンチオスルホン酸メチル１.５７ｍＬの溶液を滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)を加え、エーテル１５０ｍＬを用いて、この水溶液を２回抽出した。エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで逆洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、無色油状物２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ３.５５(ｑ,１Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈｚ)；δ２.４６(ｓ,３Ｈ)；δ１.５１(ｄ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈｚ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ １５１ (Ｍ−Ｈ)−。
２-メチルジスルファニル-プロピオン酸
２-メルカプトプロピオン酸(１.２５ｍＬ)を水５０ｍＬ中で攪拌し、氷浴中で０℃に冷却した。この溶液にエタノール２０ｍＬ中におけるメタンチオスルホン酸メチル１.５７ｍＬの溶液を滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍＬ)を加え、エーテル１５０ｍＬを用いて、この水溶液を２回抽出した。エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで逆洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、無色油状物２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ３.５５(ｑ,１Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈｚ)；δ２.４６(ｓ,３Ｈ)；δ１.５１(ｄ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈｚ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ １５１ (Ｍ−Ｈ)−。
実施例７３
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-メチルジスルファニル-プロピオンアミド
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における実施例７２のジスルフィド酸２ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.７ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.４ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン１.０ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体０.７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.５４(ｓ,１Ｈ)；δ９.９８(ｓ,１Ｈ)；δ８.７４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１５(ｓ,１Ｈ)；δ７.８７(ｍ,３Ｈ)；δ７.３３(ｍ,２Ｈ)；δ３.９０(ｑ,１Ｈ,Ｊ＝７.０)；δ２.４３(ｓ,３Ｈ)；δ１.５０(ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.９)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４４９.１，４５１.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，４８.１１；Ｈ，３.８１；Ｎ，１２.４７
実測値：Ｃ，４７.７４；Ｈ，３.６７；Ｎ，１２.３２。
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-メチルジスルファニル-プロピオンアミド
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における実施例７２のジスルフィド酸２ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.７ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.４ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン１.０ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体０.７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.５４(ｓ,１Ｈ)；δ９.９８(ｓ,１Ｈ)；δ８.７４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１５(ｓ,１Ｈ)；δ７.８７(ｍ,３Ｈ)；δ７.３３(ｍ,２Ｈ)；δ３.９０(ｑ,１Ｈ,Ｊ＝７.０)；δ２.４３(ｓ,３Ｈ)；δ１.５０(ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.９)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４４９.１，４５１.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，４８.１１；Ｈ，３.８１；Ｎ，１２.４７
実測値：Ｃ，４７.７４；Ｈ，３.６７；Ｎ，１２.３２。
実施例７４
tert-ブチルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における２,２'-ジピリジルジスルフィド１１ｇ(５０ミリモル)およびトリエチルアミン８.４ｍＬ(６０ミリモル)に、０℃で、テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるメルカプト酢酸２.８ｍＬ(４０ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、１時間後、tert-ブチルチオール６.８ｍＬ(６５ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で３回洗浄した。次いで、生成物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで２回洗浄した後、塩酸でｐＨ約３.５の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物６.６ｇ(３７ミリモル、９２％)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
tert-ブチルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における２,２'-ジピリジルジスルフィド１１ｇ(５０ミリモル)およびトリエチルアミン８.４ｍＬ(６０ミリモル)に、０℃で、テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるメルカプト酢酸２.８ｍＬ(４０ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、１時間後、tert-ブチルチオール６.８ｍＬ(６５ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で３回洗浄した。次いで、生成物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで２回洗浄した後、塩酸でｐＨ約３.５の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物６.６ｇ(３７ミリモル、９２％)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例７５
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-tert-ブチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中における実施例７４のジスルフィド酸２.７ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.９ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.６ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体０.３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.５０(ｓ,１Ｈ)；δ９.９７(ｓ,１Ｈ)；δ８.７１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１６(ｓ,１Ｈ)；δ７.８４(ｍ,３Ｈ)；δ７.３４(ｍ,２Ｈ)；δ３.７５(ｓ,２Ｈ)；δ１.３４(ｄ,９Ｈ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４７７.１，４７９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，５０.３１；Ｈ，４.４３；Ｎ，１１.７３
実測値：Ｃ，４９.７３；Ｈ，４.１６；Ｎ，１１.６２。
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-tert-ブチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン２５ｍＬ中における実施例７４のジスルフィド酸２.７ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.９ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.６ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン１.０ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体０.３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.５０(ｓ,１Ｈ)；δ９.９７(ｓ,１Ｈ)；δ８.７１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１６(ｓ,１Ｈ)；δ７.８４(ｍ,３Ｈ)；δ７.３４(ｍ,２Ｈ)；δ３.７５(ｓ,２Ｈ)；δ１.３４(ｄ,９Ｈ)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４７７.１，４７９.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，５０.３１；Ｈ，４.４３；Ｎ，１１.７３
実測値：Ｃ，４９.７３；Ｈ，４.１６；Ｎ，１１.６２。
実施例７６
イソブチルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における２,２'-ジピリジルジスルフィド１１ｇ(５０ミリモル)およびトリエチルアミン１０.５ｍＬ(７５ミリモル)に、０℃で、テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるメルカプト酢酸３.５ｍＬ(５０ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、１時間後、イソブチルチオール５.５ｍＬ(５０ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で３回洗浄した。次いで、生成物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで２回洗浄した後、塩酸でｐＨ約３.５の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物３.０ｇ(１７ミリモル、３３％)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
イソブチルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における２,２'-ジピリジルジスルフィド１１ｇ(５０ミリモル)およびトリエチルアミン１０.５ｍＬ(７５ミリモル)に、０℃で、テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるメルカプト酢酸３.５ｍＬ(５０ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、１時間後、イソブチルチオール５.５ｍＬ(５０ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で３回洗浄した。次いで、生成物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで２回洗浄した後、塩酸でｐＨ約３.５の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物３.０ｇ(１７ミリモル、３３％)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例７７
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-イソブチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における実施例７６のジスルフィド酸３.０ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル２.１ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.８ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン０.８５ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体０.１５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１１.０(ｓ,１Ｈ)；δ９.９８(ｓ,１Ｈ)；δ８.７１(ｓ,１Ｈ)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１５(ｍ,１Ｈ)；δ７.８４(ｍ,３Ｈ)；δ７.３２(ｍ,２Ｈ)；δ３.７２(ｓ,２Ｈ)；δ２.７０(ｄ,２Ｈ,J＝６.９)；δ１.９２(ｍ,１Ｈ)；δ０.９２(ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.６)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４７７.２，４７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，５０.３１；Ｈ，４.４３；Ｎ，１１.７３
実測値：Ｃ，５０.１３；Ｈ，４.３４；Ｎ，１１.５６。
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-イソブチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中における実施例７６のジスルフィド酸３.０ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル２.１ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン１.８ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、６-アミノ-４-(３-ブロモアニリノ)キナゾリン０.８５ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体０.１５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１１.０(ｓ,１Ｈ)；δ９.９８(ｓ,１Ｈ)；δ８.７１(ｓ,１Ｈ)；δ８.５８(ｓ,１Ｈ)；δ８.１５(ｍ,１Ｈ)；δ７.８４(ｍ,３Ｈ)；δ７.３２(ｍ,２Ｈ)；δ３.７２(ｓ,２Ｈ)；δ２.７０(ｄ,２Ｈ,J＝６.９)；δ１.９２(ｍ,１Ｈ)；δ０.９２(ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.６)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４７７.２，４７９.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４ＯＳ２として)：
計算値：Ｃ，５０.３１；Ｈ，４.４３；Ｎ，１１.７３
実測値：Ｃ，５０.１３；Ｈ，４.３４；Ｎ，１１.５６。
実施例７８
イソプロピルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における２,２'-ジピリジルジスルフィド１１ｇ(５０ミリモル)およびトリエチルアミン８.４ｍＬ(６０ミリモル)に、０℃で、テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるメルカプト酢酸２.８ｍＬ(４０ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、１時間後、イソプロピルチオール６.０ｍＬ(６５ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で３回洗浄した。次いで、生成物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで２回洗浄した後、塩酸でｐＨ約３.５の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物３.５ｇ(２１ミリモル、４２％)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
イソプロピルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中における２,２'-ジピリジルジスルフィド１１ｇ(５０ミリモル)およびトリエチルアミン８.４ｍＬ(６０ミリモル)に、０℃で、テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるメルカプト酢酸２.８ｍＬ(４０ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、１時間後、イソプロピルチオール６.０ｍＬ(６５ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で３回洗浄した。次いで、生成物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで２回洗浄した後、塩酸でｐＨ約３.５の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物３.５ｇ(２１ミリモル、４２％)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例７９
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-イソプロピルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における実施例７８のジスルフィド酸１.４ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.１ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン０.９ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.６６ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物０.０１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.６５(ｓ,１Ｈ)；δ１０.０１(ｓ,１Ｈ)；δ８.７４(ｓ,１Ｈ)；δ８.５９(ｂｓ,１Ｈ)；δ８.１８(ｍ,１Ｈ)；δ７.９５(ｍ,１Ｈ)；δ７.８５(ｍ,２Ｈ)；δ７.３５(ｍ,２Ｈ)；δ３.７３(ｓ,２Ｈ)；δ３.１５(ｍ,１Ｈ)；δ１.２７(ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.６)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４６３.１，４６５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：計算値４６２.０１８４，実測値４６２.０１４０。
Ｎ-[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-２-イソプロピルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン３０ｍＬ中における実施例７８のジスルフィド酸１.４ｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル１.１ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン０.９ｍＬを加えた。０℃で５分間攪拌した後、Ｎ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン０.６６ｇを加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物０.０１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：δ１０.６５(ｓ,１Ｈ)；δ１０.０１(ｓ,１Ｈ)；δ８.７４(ｓ,１Ｈ)；δ８.５９(ｂｓ,１Ｈ)；δ８.１８(ｍ,１Ｈ)；δ７.９５(ｍ,１Ｈ)；δ７.８５(ｍ,２Ｈ)；δ７.３５(ｍ,２Ｈ)；δ３.７３(ｓ,２Ｈ)；δ３.１５(ｍ,１Ｈ)；δ１.２７(ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.６)。
ＭＳ(エレクトロスプレー)：ｍ/ｚ ４６３.１，４６５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
ＨＲＭＳ(ＥＩ)：計算値４６２.０１８４，実測値４６２.０１４０。
実施例８０
２,３-エポキシ-プロピオン酸
アセトニトリル２７ｍＬおよび水４０.５ｍＬ中におけるグリシドール２.０ｇおよび過ヨウ素酸ナトリウム２０.０ｇの懸濁液に、室温で、ＲｕＣｌ３・(Ｈ２Ｏ)３を加えた。得られた反応混合物を２時間激しく攪拌した後、エーテル２７０ｍＬで希釈した。有機層を分離した。水層をエーテル(３回×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトの詰め物に通して濾過した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エポキシ酸１.１２ｇを液体として収率４７％で得た。
参考文献：ドミニク・ポンス(Dominique Pons)、モアケ・サヴィニャック(Moique Savignac)およびジャン-ピエール・ジュネ(Jean-Pierre Genet)、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),31(35),P.5023-5026,1990。
２,３-エポキシ-プロピオン酸
アセトニトリル２７ｍＬおよび水４０.５ｍＬ中におけるグリシドール２.０ｇおよび過ヨウ素酸ナトリウム２０.０ｇの懸濁液に、室温で、ＲｕＣｌ３・(Ｈ２Ｏ)３を加えた。得られた反応混合物を２時間激しく攪拌した後、エーテル２７０ｍＬで希釈した。有機層を分離した。水層をエーテル(３回×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトの詰め物に通して濾過した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エポキシ酸１.１２ｇを液体として収率４７％で得た。
参考文献：ドミニク・ポンス(Dominique Pons)、モアケ・サヴィニャック(Moique Savignac)およびジャン-ピエール・ジュネ(Jean-Pierre Genet)、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),31(35),P.5023-5026,1990。
実施例８１
オキシラン-２-カルボン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン２.０ｍＬ中における２,３-エポキシプロピオン酸２８０ｍｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.４２ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン０.４８ｍＬを加えた。５分後、テトラヒドロフラン４ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン５００ｍｇの懸濁液を加えた。得られた反応混合物を０℃で３時間攪拌した後、水３０ｍＬで希釈した。この水溶液を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、固体の残渣を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、生成物１０９.９ｍｇを黄色固体として収率１８％で得た。融点２２８〜３００℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３８５.０２６４。
オキシラン-２-カルボン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
テトラヒドロフラン２.０ｍＬ中における２,３-エポキシプロピオン酸２８０ｍｇの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル０.４２ｍＬ、次いでＮ-メチルモルホリン０.４８ｍＬを加えた。５分後、テトラヒドロフラン４ｍＬ中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン５００ｍｇの懸濁液を加えた。得られた反応混合物を０℃で３時間攪拌した後、水３０ｍＬで希釈した。この水溶液を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、固体の残渣を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、生成物１０９.９ｍｇを黄色固体として収率１８％で得た。融点２２８〜３００℃；質量スペクトル(ｍ/ｅ)：３８５.０２６４。
実施例８２
エテンスルホン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン(３１５ｍｇ、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.５ｍＬ)の溶液に、０℃で、２-クロロ-エチルスルホニルクロリド(４９０ｍｇ、３ミリモル)を滴下した。この溶液を０℃で１０分間攪拌した後、それをクロロホルム中における１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、エテンスルホン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド２１２ｍｇを明るい黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ(ｍ/ｅ)：Ｍ＋ ４０３.９９３７。
エイ・エイ・ゴールドバーグ(A.A. Goldberg)の方法［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ(J. Chem. Soc.),464(1945)］を変更した。
エテンスルホン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中におけるＮ-(３-ブロモフェニル)-４,６-キナゾリンジアミン(３１５ｍｇ、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.５ｍＬ)の溶液に、０℃で、２-クロロ-エチルスルホニルクロリド(４９０ｍｇ、３ミリモル)を滴下した。この溶液を０℃で１０分間攪拌した後、それをクロロホルム中における１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、エテンスルホン酸[４-(３-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-６-イル]-アミド２１２ｍｇを明るい黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ(ｍ/ｅ)：Ｍ＋ ４０３.９９３７。
エイ・エイ・ゴールドバーグ(A.A. Goldberg)の方法［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ(J. Chem. Soc.),464(1945)］を変更した。
Claims (18)
- 構造式１
Ｚは、-ＮＨ-であり；
Ｒ１ およびＲ４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルコキシまたはＨｅｔ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｋ-Ｙ-であり；
Ｒ ３ は、Ｈｅｔ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ ６ ) ２ ) ｋ -Ｙ-であり；
Ｙは、−Ｏ−であり；
Ｒ７は、-ＮＲ６Ｒ６であり；
Ｗは、結合であり；
Ｈｅｔは、テトラヒドロフランであり；
Ｒ６は、水素または炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ２は、
Ｒ５は、独立して、水素、Ｒ７-(Ｃ(Ｒ６)２)ｓ-またはＨｅｔ-Ｗ-(Ｃ(Ｒ６)２)ｒ-であり；
ｋ＝０；
ｎ＝０；
ｒ＝１；および
ｓ＝１］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ｒ１ およびＲ４が水素である請求項１記載の化合物。
- 哺乳動物の脱調節タンパク質チロシンキナーゼの生物学的効果を阻害するための医薬の製造における請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 哺乳動物の新生物を治療、増殖阻害または根絶するための医薬の製造における請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 新生物がＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）を発現する請求項４記載の使用。
- 新生物が、乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣および肺からなる群から選択される請求項４記載の使用。
- 哺乳動物の多嚢胞性腎疾患を治療、進行阻害または根治するための医薬の製造における請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体からなる医薬組成物。
- 請求項１または２記載の式１で示される化合物を含む医薬。
- 哺乳動物の脱調節タンパク質チロシンキナーゼの生物学的効果を阻害するのに用いるための請求項９記載の医薬。
- 哺乳動物の新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに用いるための請求項９記載の医薬。
- ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）を発現する新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに用いるための請求項１１記載の医薬。
- 乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣および肺からなる群から選択される新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに用いるための請求項１１記載の医薬。
- 必要とする哺乳動物の多嚢胞性腎疾患を治療、進行阻害または根治するのに用いるための請求項１１記載の医薬。
- 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
式：
で示される化合物を、不活性溶媒中、有機塩基の存在下、式：
で示される化合物と反応させ、さらに、式：
- 式：
で示される化合物が、対応する式：
- 式：
で示される化合物が、対応する式：
- 式：
で示される化合物が、対応する式：
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