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DE10217689A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE10217689A1
DE10217689A1 DE10217689A DE10217689A DE10217689A1 DE 10217689 A1 DE10217689 A1 DE 10217689A1 DE 10217689 A DE10217689 A DE 10217689A DE 10217689 A DE10217689 A DE 10217689A DE 10217689 A1 DE10217689 A1 DE 10217689A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
atom
atoms
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10217689A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Birgit Jung
Flavio Solca
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE10217689A priority Critical patent/DE10217689A1/de
Priority to EP03746824A priority patent/EP1499619A1/de
Priority to PCT/EP2003/003828 priority patent/WO2003089439A1/de
Priority to CA2484395A priority patent/CA2484395C/en
Priority to AU2003226806A priority patent/AU2003226806A1/en
Priority to JP2003586159A priority patent/JP4527406B2/ja
Priority to PE2003000384A priority patent/PE20040171A1/es
Priority to ARP030101330A priority patent/AR039571A1/es
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Priority to UY27767A priority patent/UY27767A1/es
Priority to US10/417,647 priority patent/US20040044014A1/en
Publication of DE10217689A1 publication Critical patent/DE10217689A1/de
Priority to US11/081,067 priority patent/US20050159436A1/en
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R·a·, R·b·, R·c·, A, B, C, D, E und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel


    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
  • In der obigen allgemeinen Formel 1 bedeutet
    Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
    Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
    R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
    eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe,
    eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
    eine Heteraaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxygruppe,
    eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
    eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und
    R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
    Rc ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    eine Hydroxy- oder C1-4-Alkyloxygruppe,
    eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
    eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe,
    eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
    R4 eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Bis-(2-C1-3- alkyloxy-ethyl)-amino-, Bis-(3-C1-3-alkyloxy-propyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin- 1-yl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)- homopiperazin-1-ylgruppe darstellt,
    eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch die Gruppe E substituiert ist, wobei E wie nachstehend erwähnt definiert ist,
    eine C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyloxygruppe,
    eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxygruppe,
    eine Tetrahydrofuranyl-C1-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-C1-4-alkyloxygruppe,
    eine Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- oder Piperidin-4-yloxy-Gruppe,
    eine 1-(C1-3-Alkyl)-pyrrolidin-3-yloxy-, 1-(C1-3-Alkyl)-piperidin-3-yloxy- oder 1-(C1-3-Alkyl)- piperidin-4-yloxy-Gruppe,
    eine C1-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
    oder eine C1-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R5 substituierte Morpholinyl- oder Homomorpholinylgruppe substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    A eine Imino- oder C1-4-Atkyliminogruppe,
    B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
    C eine 1,3-Allenylen-, 1,1-Vinylen- oder 1,2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
    eine Ethinylengruppe oder
    eine 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
    D eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylengruppe,
    E eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    eine Piperidin-1-yl- oder Homopiperidin-1-ylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperidin-1-yl- und Homopiperidin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    eine Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperazin-1-yl- und Homopiperazin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    eine Morpholin-4-yl- oder Homomorpholin-4-ylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Morpholin-4-yl- und Homomorpholin-4-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    und
    X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
    wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R6 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellt,
    unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R6 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
    soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 sind diejenigen, in denen
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
    R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
    eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe,
    eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder
    eine Pyridinyloxy- oder Pyridinylmethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist,
    R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
    R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
    Rc ein Wasserstoffatom,
    eine C1-3-Alkyloxygruppe,
    eine C4-6-Cycloalkyloxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-2-alkyloxy-Gruppe,
    eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl-C1-2-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-C1-2-alkyloxy-Gruppe,
    eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
    R4 eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1- yl-, Homopiperazin-1-yl-, oder 4-(C1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl-Gruppe darstellt,
    eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
    eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
    A eine Iminogruppe,
    B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
    C eine 1,1-Vinylen-, 1,2-Vinylen- oder Ethinylengruppe,
    D eine Methylen-, 1,1-Ethylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
    E eine Piperidin-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperidin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    eine Piperazin-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperazin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, oder
    eine Morpholin-4-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Morpholin-4-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
    und
    X ein Stickstoffatom bedeuten,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 sind diejenigen, in denen
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine 3-Ethinylphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
    Rc ein Wasserstoffatom,
    eine Methoxy-, Ethyloxy-, 2-(Methoxy)ethyloxy-, 3-(Morpholin-4-yl)propyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran-4-ylmethoxy-Gruppe,
    A eine Iminogruppe,
    B eine Carbonylgruppe,
    C eine 1,2-Vinylengruppe,
    D eine Methylengruppe,
    E eine 2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl-, 3-Aza-bicyclo[3.2. 1]oct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Methyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 3-Methyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl- oder 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-Gruppe und
    X ein Stickstoffatom bedeuten,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind diejenigen, in denen
    Ra ein Wasserstoffatom,
    Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
    Rc eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclopropylmethoxygruppe,
    A eine Iminogruppe,
    B eine Carbonylgruppe,
    C eine 1,2-Vinylengruppe,
    D eine Methylengruppe,
    E eine 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-Gruppe
    und
    X ein Stickstoffatom bedeuten,
    deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erwähnt:
    • a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
    • b) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
    • c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1)hept-5- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin und
    • d) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
    sowie deren Salze.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
    • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel


      in der
      Ra, Rb, Rc, A, B und X wie eingangs erwähnt definiert sind und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, C1-4-Alkylgruppen darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

      OHC-D-E, (III)

      in der
      D und E wie eingangs erwähnt definiert sind.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Acetonitril, Acetonitril/Wasser, Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Isopropanol, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lithiumsalzes wie Lithiumchlorid bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt. Die Reaktion kann auch mit einem reaktiven Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden, beispielsweise dem Hydrat oder einem Hemiacetal.
    • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel


      in der
      Ra, Rb, Rc, A, B, C, D und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

      H-E, (V)

      in der E wie eingangs erwähnt definiert ist.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Sulfolan, Toluol oder Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalijodid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
    Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wurde mit Hilfe der cytoplasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wurde das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert.
  • Die Messung der Enzymaktivität wurde in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4 : 1) von SIGMA wurde als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wurde als Tracer-Substrat zugesetzt. Jede 100 µl Reaktionslösung enthielt 10 µl des lnhibitors in 50% DMSO, 20 µl der Substrat-Lösung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 µg/ml bio-pEY) und 20 µl Enzympräparation. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 50 µl einer 100 µM ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzympräparation wurde so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear war. Die Enzympräparation wurde in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt.
  • Die Enzymassays wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten ausgeführt und durch Zugabe von 50 µl einer Stopplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 µl wurden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde die Platte mit 200 µl einer Waschlösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 µl eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti- PTyr:HRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wurde 60 Minuten inkubiert. Danach wurde die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 µl Waschlösung gewaschen. Die Proben wurden dann mit 100 pl einer TMB-Peroxidase-Lösung (A : B = 1 : 1, Kirkegaard Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion gestoppt. Die Extinktion wurde bei OD450nm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte wurden als Triplikate bestimmt.
  • Die Daten wurden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysenprogrammes für sigmoidale Kurven (Graph Pad Prism Version 3.0) mit variabler Hill- Steigung angepaßt. Alle freigegebenen Iterationsdaten wiesen einen Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf und die Ober- und Unterwerte der Kurven zeigten eine Spreizung von mindestens einem Faktor von 5. Aus den Kurven wurde die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (IC50).
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:


  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF- Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
  • Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Golitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
  • Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
  • Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekretolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
  • Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
  • Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
    • Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(diethoxy-phosphoryl)-acetylamino]-7-[(S)-(tetrahvdrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
  • 60.07 g Diethoxyphophorylessigsäure werden in 750 ml N,N-Dimethylformamid vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 48.67 g N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 90.00 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-amino-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa 4-5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Nun wird das Reaktionsgemisch im Wasserbad leicht erwärmt und es werden zweimal je 750 ml Wasser zugegeben. Die dicke Suspension wird über Nacht nachgerührt und am nächsten Morgen werden nochmals 350 ml Wasser zugegeben. Die Suspension wird im Eisbad abgekühlt, eine Stunde nachgerührt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit 240 ml N,N-Dimethylformamid/Wasser (1 : 2) und 240 ml Diisopropylether nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 4000 getrocknet.
    Ausbeute: 117.30 g (88% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 553, 555 [M + H]+
    • Beispiel II (1S,4S)-(2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-acetaldehyd-hydrochlorid
  • Hergestellt durch Behandeln von (1S,4S)-5-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan mit konz. Salzsäure in Wasser bei 8000. Die erhaltene Lösung wird direkt unter Bsp. 2 weiter umgesetzt.
  • Analog Beispiel II wird folgende Verbindung erhalten:
    (3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-acetaldehyd-hydrochlorid
  • Die erhaltene Lösung wird direkt unter Bsp. 2(1) weiter umgesetzt.
    • Beispiel III (1S,4S)-5-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan
  • Hergestellt durch Umsetzung von (1S,4S)-2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-hydrochlorid mit Bromacetaldehyd-dimethylacetal in Gegenwart von Kaliumcarbonat in N- Methylpyrrolidinon bei 10000.
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 188 [M + H]+
  • Analog Beispiel III wird folgende Verbindung erhalten:
    (1) 8-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan
    Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1)
    • Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
  • 4.50 g Bromcrotonsäure werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 4.70 ml Oxalylchlorid versetzt. Nach Zugabe von 0.02 ml N,N-Dimethylformamid setzt heftige Gasentwicklung ein, welche nach etwa zwei Stunden beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Kolbenrückstand in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird unter Eisbad-Kühlung zu einem Gemisch aus 7.00 g 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-amino-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 9.60 ml Hünigbase in 80 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Reaktionslösung wird eine Stunde im Eisbad und eine weiter Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nun wird ein Fünftel dieser Lösung abgenommen und mit 740 mg (1S,4S)-2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-hydrochlorid und 1 ml Hünigbase versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 60°C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit Essigester und wenig Methanol aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird auf Kieselgel aufgezogen und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (95 : 5 bis 70 : 30) als Laufmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus Diisopropylether kristallisiert und abgesaugt.
    Ausbeute: 850 mg (42% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M + H]+
  • Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten:
    (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin

    Rf-Wert: 0.40 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 536, 538 [M - H]- Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin

  • Zu einer Lösung aus 340 mg Lithiumchlorid in 22 ml Wasser wird bei Raumtemperatur eine Lösung aus 4.44 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(diethoxy-phosphoryl)- acetylamino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin in 22 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dann werden 2.73 g Kaliumhydroxid-Plätzchen zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird im Eis/Aceton-Kühlbad auf -3°C abgekühlt. Nun wird die unter Beispiel II erhaltene Lösung des (1S,4S)-(2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-acetaldehyd-hydrochlorids innerhalb von 5 min bei einer Temperatur von 0°C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 10 min bei 0°C und weitere 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 100 ml Essigester zugegeben und wässrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. methanolischem Ammoniak (980 : 18 : 2 auf 750 : 225 : 25) als Laufmittel gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diisopropylether zur Kristallisation gebracht.
    Ausbeute: 2.60 g (60% der Theorie)
    Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak 90 : 10 : 1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M + H]+
  • Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten:
    (1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin

    Massenspektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M + H]+
  • Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:






















    Beispiel 3 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    1 Dragéekern enthält:
    Wirksubstanz 75.0 mg
    Calciumphosphat 93.0 mg
    Maisstärke 35.5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
    Magnesiumstearat 1.5 mg
    230.0 mg
    • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg. Beispiel 4 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100.0 mg
    Milchzucker 80.0 mg
    Maisstärke 34.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
    Magnesiumstearat 2.0 mg
    220.0 mg
    • Herstellungverfahren
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Beispiel 5 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150.0 mg
    Milchzucker pulv. 89.0 mg
    Maisstärke 40.0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
    Magnesiumstearat 1.0 mg
    300.0 mg
    • Herstellung
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach Beispiel 6 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
    Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
    Magnesiumstearat 3.0 mg
    ca. 420.0 mg
    • Herstellung
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1. Beispiel 7 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150.0 mg
    Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
    Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
    Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
    2000.0 mg
    • Herstellung
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1.00 g
    Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g
    p-Hydroxybenzoesäu remethylester 0.05 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g
    Rohrzucker 10.00 g
    Glycerin 5.00 g
    Sorbitlösung 70%ig 20.00 g
    Aroma 0.30 g
    Wasser dest. ad 100.00 ml
    • Herstellung
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäu remethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Beispiel 9 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    Wirkstoff 10.0 mg
    0.01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 2.0 ml
    • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 10 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
    Wirkstoff 50.0 mg
    0.01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 10.0 ml
    • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 11 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
    1 Kapsel enthält:
    Wirksubstanz 5.0 mg
    Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg
    20.0 mg
    • Herstellung
  • Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
    Kapselgewicht: 70.0 mg
    Kapselgröße: 3 Beispiel 12 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz
    1 Hub enthält:
    Wirksubstanz 2.500 mg
    Benzalkoniumchlorid 0.001 mg
    1 N-Salzsäure q. s.
    Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg
    • Herstellung
  • Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
    Füllmasse des Behälters: 4.5 g

Claims (10)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel


in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine Heteroaryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Hydroxy- oder C1-4-Alkyloxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe,
eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 eine Hyd roxy-, C1-3-Alkyloxy-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkyl- C1-3-alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Bis-(2-C1-3- alkyloxy-ethyl)-amino-, Bis-(3-C1-3-alkyloxy-propyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-, Homopiperazin-1-yl- oder 4- (C1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-ylgruppe darstellt,
eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch die Gruppe E substituiert ist, wobei E wie nachstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxygruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-C1-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-C1-4-alkyloxygruppe,
eine Pyrrolidin-3-yloxy-, Piperidin-3-yloxy- oder Piperidin-4-yloxy-Gruppe,
eine 1-(C1-3-Alkyl)-pyrrolidin-3-yloxy-, 1-(C1-3-Alkyl)-piperidin-3-yloxy- oder 1-(C1-3-Alkyl)- piperidin-4-yloxy-Gruppe,
eine C1-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine C1-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R5 substituierte Morpholinyl- oder Homomorpholinylgruppe substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
A eine Imino- oder C1-4-Alkyliminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1-Vinylen- oder 1,2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine Ethinylengruppe oder
eine 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe, die durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
D eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylengruppe,
E eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidin- 1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Piperidin-1-yl- oder Homopiperidin-1-ylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperidin-1-yl- und Homopiperidin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Piperazin-1-yl- oder Homopiperazin-1-ylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperazin-1-yl- und Homopiperazin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Morpholin-4-yl- oder Homomorpholin-4-ylgruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Morpholin-4-yl- und Homomorpholin-4-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
und
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen jeweils eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R6 mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Difluormethyl- Trifluormethyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellt,
unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen jeweils durch den Rest R6 mono- oder disubstituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine durch die Reste R1 bis R3 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe,
eine Phenyloxy- oder Phenylmethoxygruppe, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder
eine Pyridinyloxy- oder Pyridinylmethoxygruppe, wobei der Pyridinylteil der vorstehend erwähnten Gruppen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
R3 ein Wasserstoffatom darstellen,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkyloxygruppe,
eine C4-6-Cycloal kyloxy- oder C3-6-Cycloalkyl-C1-2-alkyloxy-Gruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranyl-C1-2-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-C1-2-alkyloxy-Gruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 eine Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Homopiperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1- yl-, Homopiperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-homopiperazin-1-yl-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,1-Vinylen-, 1,2-Vinylen- oder Ethinylengruppe,
D eine Methylen-, 1,1-Ethylen- oder 1,2-Ethylengruppe,
E eine Piperidin-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperidin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
eine Piperazin-1-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Piperazin-1-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können, oder
eine Morpholin-4-ylgruppe, in der zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch zwei Atome getrennt sind, wobei die vorstehend erwähnten Morpholin-4-ylgruppen jeweils zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 3-Ethinylphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl- oder 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Ethyloxy-, 2-(Methoxy)ethyloxy-, 3-(Morpholin-4-yl)propyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuran-2-ylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-ylmethoxy- oder Tetrahydropyran-4-ylmethoxy-Gruppe,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
D eine Methylengruppe,
E eine 2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl-, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2. 1]oct-8-yl-, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Methyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 3,8-Diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 3-Methyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl- oder 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-Gruppe und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe,
Rc eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclopropylmethoxygruppe,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
D eine Methylengruppe,
E eine 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl-Gruppe
und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1:
a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
b) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
c) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin und
d) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(3-oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
sowie deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel


in der
Ra, Rb, Rc, A, B und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, C1-4-Alkylgruppen darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

OHC-D-E, (III)

in der
D und E wie eingangs erwähnt definiert sind, umgesetzt wird oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel


in der
Ra, Rb, Rc, A, B, C, D und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-E, (V)

in der E wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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