[go: up one dir, main page]

HU230728B1 - Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai - Google Patents

Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai Download PDF

Info

Publication number
HU230728B1
HU230728B1 HU0103633A HUP0103633A HU230728B1 HU 230728 B1 HU230728 B1 HU 230728B1 HU 0103633 A HU0103633 A HU 0103633A HU P0103633 A HUP0103633 A HU P0103633A HU 230728 B1 HU230728 B1 HU 230728B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
mmol
mixture
carbon atoms
chloro
Prior art date
Application number
HU0103633A
Other languages
English (en)
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Floyd jr.
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Philip Frost
Original Assignee
Wyeth Holdings Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22585009&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230728(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Holdings Llc filed Critical Wyeth Holdings Llc
Publication of HUP0103633A2 publication Critical patent/HUP0103633A2/hu
Publication of HUP0103633A3 publication Critical patent/HUP0103633A3/hu
Priority to HUS1700048C priority Critical patent/HUS1700048I1/hu
Publication of HU230728B1 publication Critical patent/HU230728B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

SZUBSZYíri'Áí,!' m/unokinömnok, mint protein tirozin kínázokinhibitorai
A találmány bizonyos szuhsztittfek 3-cianoktnolin-vegyüfetekre, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra voruitkozik. A. feSáiniáíty szerinti vegyítetek gátolták bizonyos növekedési faktor receptor protein, iinozin kinázok (PTK) és egyéb protein kinázok aktivitását, ezáltal gátolják bizonyos sejttípusok abnormális növekedését. A találmány szerinti vegyiiletek ezért olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek a fenti FIK-k szabályozatlansága következtében jönnek léire. A találmány szerinti vegyüleiek rákellenes szerek, és rák kezelésére alkalmazhatók emlősökben. Fzenktvüi a találmány szerinti vegyöletek poiíetsztáA vesebetegségek kezelésére is alkalmazhatók emlősökben. A találmány tárgyát képezi a fenti 3-cÍ3no-kitKfíi>3ok előállítására szolgáló eljárás, alkalmazások rák és policisztás vesebetegség kezelésére, valamim a fenti vegyeseteket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Λ protein tirozin kinázok az enztmek egyik osztályát képezik, szel; egy toszfetcsoport átvitelét kutídizáliák az ATP-rö! í:í?,5 protein szobsztrason lokalizált tirozut-maradékra. Nyilvánvaló, hogy a ptxttetn íípozin kinázoknak szerepük van a normális sejtnövekedésben. Sok növekedési Faktor receptor protein mozin kinázként működik, és éppen ennek segítségével ad jeleket. .A növekedési faktorok kölcsönhatása a lenti receptorokkal szükséges esemény a sejtnövekedés normális szabályozásában. Azonban bizonyos körülmények között. mutáció vagy túlzott expresszió eredményeként ezen receptorok szabályozása megszűnik; ennek az eredménye a szabályozatlan sejtszaporodás, amely tumontovekedéshez, és végső soron a rákként ismert betegséghez vezetne! {Wilks A, f.. Adv. CancerRes, 60,43 < 1093) és Parsons, .1. T., Parson;, S.in-portant Advítnees in Oneology, DeVíta V. T. szerk. J. 8. Lippúteoft Co„ Phikt., > ( 19931, A találmány szerinti vegyúfefes célpontjait képező növekedést faktor receptor kinázok és ezek már azonosított proio-orikogénjei közé tartoznak az epiderntálks növekedési fekte·' teceptor kináz {£<)} R kináz, az erbB onkogén protewt terméke), és az erbB-2 (más néven nen vagy H.kR2) onkogéti által termet: termék. Mtvel a foszforilezést esemény szükséges jel a sejtosztódás vegbemeneteléhez, és mivel a tólexprcsszált vagy nmtáas forrázok kapcsolatban tannak a rákkal, a lenti esemény inhibitora, egy protein tirozin ktttáz tttbibifer terápiás értékű lehet u rák vagy egyéb olyan betegségek kezelésében, amelyekre a szabályozatlan vagy abnormális sejtosztódás jellemző. Például az erbö-2 onkogéo receptor kináz fentiekének tülexpressztos» az emberi mell- és txnefeszek rákokkal kapcsolatos (Sknnon t). í. és t-unt ka társai, Science 244, 707 (19ff.9; és Sclettee 1 í'ló (19$?)-. A PGF -R kittatz szabályozásának megszűnése az eptderrnálií. tumorokkal IRebts M. és munkatársai. C'ancer Rés. M. 6254 (1991)1. meiJtutnorokkai Í.Macias A. és munkatársai, Anticancer Rés 7, 45’) (löá?)| és az egyéb fontos szervek tumorjaival (Oulltck W. I., Brit. Med, Bolt. 42, 8? {1991 ti van kapcsolatba». A nem szabályozott receptor kinázoknak a rák kórokában játszott fontos szerepe miatt sok tanulmány foglalkozik ájabban a specifikus FTK inhibitorok mint potenciális rákellenes terápiás szerek kifejlesztésével [néhány újabb irodalmi összefoglalás: Bürke T. R.< Drugs Fűtőre 12, 119 (1992) és; Chang C. .1, űeabten R. L.. 1 Nat- Fkod. 55» 1529 (1992-j. találmány szerinti vegyüleiek az EGF R kináz aktivitását gátolják. őzért bizostyos keres állapotok, példát·; rák kezelésem alkalmazhatók, amelyek - legalábbis részben a lenti receptor szabályozásának megszűnéséből erednek. A találmány szerinti ve· gyűletek bizonyos rákot megelőző állapotok - például vastagbél-polipok növekedése · kezelésére és megelőzésére is alkalmazhatók, amelyek legalábbis részben, a fenti receptor szabályozásának megsztméséböi etednek.
Istncrt, hí>í»y az Ed·' receptorok szabályozasán&k megszűnése egy;k faktora az epiteliális ciszták «övekedésének a poticisztás vesebetegség néven ismert betegségben [Du λ, Wilson P. D., Amer. λ Physiol. 2.69(2 Pt l\ 48? tlW); Nauta J. és munkatársa;. Pedtatric Research j?(bk 755 t 1995); Gattone V, H. és wansatáisai, Deveksptnemai. öioiogy, 169i2), 504 ΙΪ905); Wilson P. D. és munkatársak Eur. ,h Ceil. Btol. (Úti), lói (1993)1. A találmány szorirtli vegyöletck, amelyek az POP receptorok katalitikus funkcióját gátolják, ennek következtében a fenti betegség kezelésére is alkalmazhatok.
A mhogén-aktivált protein kináz (MAF'R) útvonal az egyik fő útvonal a ceiluláris teiátviieií kaszkádban a növekedési faktoroktól a sejtmagig. Az útvonalban két szinten is szerepelnek a kinázok: a MÁP kinéz kinázak (.MAPKR), és ezek szubsztrátjai a MÁP kinázok (MAPK). Az MAP kináz családban különböző izoformok vannak (áttekintését lásd Ronv Scger és Edwin (5, Rrebs, FASEB. 9. kötet, 726, 1995. június). A találmány szeríno vegyítetek tt fönn kinázok közül kettő aktivitását képesek gátolni: egy MAP kináz kináz, a MER, és annak egy MAP kináz szubsziráüa, az ERK akit vitását, A MER két szerin-tnamdékánuk upstrvani kinázok {példáid ti íw/család tagjai általi) íbszfortiezésével tsktiválódik, Aktiválódás után. a.MER az PP.R egy (reooim és egy tiroztn-maradékának foszfort íezéséd katalizálja. Ezután az akis vált ERR ibszlbrilezi és aktiválja a sejtmagban lévő transzkripciós láktorokat, példán; az íM? és a /««?, vagy a PXTrSP szekvenciákkal rendelkező egyéb eelluláris célpontokat. Rintutattak, hogy az ERR - amely egy p42 MAPK. - esszenciális a sejt-prulifcrádóhoz és differenciálódáshoz. A Mek vagy ERR túlexpresszálódásáről és/vagy íúlakíiválásáról kimutatták, Fogy kapcsolatban vau különféle humán daganatokkal (például Vtmda S. Sivaratnan, tfsien-yu Wsng, Get&rd J. Nuovo és Cratg C. Maibon,,? Cl;o, Invest. 99. kötet (199?. április 7. t|. Kimutatták azt ;s. hogy a MER gátlása megakadályozza az ERR aktiválását, és az ERK szuhsztrátok ezt követő aktiválását a sejtben, ásni a sejtnövekedés atimuSáhisának gátlását és a ro.s-fjranszlőrmáít sejtek fénotípusáuak megfordulását eredményezi j Dávid f. Dudley, kong Pang. Stuart .1. Decker, Alexander.?. Brsdges és .Alatt R. Saitieí, PNAS, 92. kötet, 76^6 í 1995, augusztus)}. Mrvd - amjotszt alább bvniutaíjnk - a találmány szerinti vegyültek képesek gátolni az MER és ERK összefüggő hutását, ezek kthöftféR betegségek, példán; rák kezelésére alkalmazhatók, amelyekre jellemző a szabályozatlan sejtszaporodás. és amelyek legalábbis részben - az MAPK útvonaltól függnek.
A télhámsejt kináz. (PER) egy receptor protein tirozin krnáz íRPTK). amely tsz EPH (entropoietiní termeld bepatómaiesaiédba tartozik. Noha ez; eredetileg specifikusan tetháín-eredetü tiroztn kinázkétd azonosították, ezt követően kimutatták, hogy az ECR vaszkuláns lélhámsejtekben, simatzonwjtekben és librobtaszíokban Is expresszáíódik. Az ECR. egy I. opusé transzmembrán giikoprotem, extracelluláris hgandum-kötó doménnd, amdy egv ms/ktahin gazdag tegjoboi es az ízt koseto három 111 opusu ItbnmcMm ismétlődő cu;> végből all Az ECR nitrátéi lularis öcntenje rendelkezik egy urozm kmáz katalitikus doménncl amely az ECK funkciói, kshjezó jclentsito kus/kudot betudtlju V I CR kobtdtk. maid ezt kővetően aknitdudik az. cikn-receptoru, az Eph-rokoa kináz liganduma (I.EK.Ri-1 által, amely eredettől fiiggetleu módon gyulladásmegelözó cilokínekke! könnyen indukálható, például sE-l-gyel vagy TNF-fel azonnali korai válasz géntermék. .Az oldható LERK-i-röl kimutatták, hogy részben az ECR sumulálásával stimulálja az angiogenezíst, a szaruhánya angtogencziséiiek rágcsáló modelljében. A kütönléíe eredetű tumorsejtek - normális megfelelőikkel ellentétben - konstuiitulivan vxprosz.s/álnak I.ERR-i-et, és őzt az exptessrioi a hiposla és az elegyui’tadasos citokimk még tovább szabályozhatják A iénií inmotsejtvi; többsége az FCR-t ;s n&gvobb koncentrál·lókban exptesszáljtf, mint normális (uvgís b'to<k. ezait.í! az Ft R ϊ F KK 1 kn!t - onhatoson keresztül lehetőség ny tok a,· tn-t ikrui somul itassa Műid a-' It'h, műd a ! FK\ Ioko ni ovpsessztof,· o.Meíuugesben \<tn a ntekmOmak nem m iu, !m-· zon-ahs
.. J., növekedési fázisból a nagyon invazív, vertikálisan növekvő eiesasztázisns inolanőtnákká történő átaksknlásával. Összefoglalva, az ECK. : L.ERK-Í köícsönliatás tumor növekedést setkentő és angiogen hatásait kerváztlií valószínűleg elősegíti a tumor növekedést. Tehát a jelző haszkádot a LERK-1 -hez való kötődéssel és tóiüíiióitodá.sstii indukáló és mediálo EGK tirozin kíttáz aktivitás gátlása terápiásán hasznos lehet rák, gyulladásost betegségek és bipetpTolíferativ betegségek kezelésében- Amim azt alább bemutatják, a találmány szennti vegyülitek gátolják az ECK íiroztrt kirtóz aktivitását, ezáltal a fen említett rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.
A legtöbb szilárd tumor növekedése az angtngenezistól függ, amelya vaszkoláns belhámsejtek aktiválásával, szaporodásával és migrációjával, és ezt kővetően kapilláris csövekké való differenciálódásával jár, A tumorok angmgenezise lehetővé teszt, hogy azok a vérből származó oxigénhez és tápanyagokhoz hozzáférjenek, és megfelelő perfúziói: biztosit számukra, Ezért az angiogertezls gáiíása nagyon fomos terápiás stratégia nem' csak a rák, hanem számos krónikus betegség. így pékiául teurnás arthritis, psonasis, diabetikus, retnjopétú;, öregedéssel kapcsolatos makuláris degeneráció, sib. eseten is. A mmoísejtek számos angiogén molekulát teiruelnek, Az angiogén lektorok egyike a vaszkuláns bolhám növekedési üktor (VEd'·). A VEGF. amely egy. a RDGF családba tartozó, humodinter disznitld-kötesd molekula, egy beihámssrji -specifikus mhogéts, és ismert, hogy nagy mértékben fokozza a vaszkufúris heihám permeabiítlásái ;tz érintet· szövetekben. A VEGr öregedést megakadályozó étetbenmaradást faktor is a bviháinsejíek szántára. A szervezet sejtiuagos szövetet közöl szinte mindegyik rendelkezik VEGf-et expresszÁló képességgel válaszként külön föle stímulosokra. amelyek közé tartozik a hipoxía, gídkózmeg vonás, előrehaladott glikációs termékek, gyulladásos cítokinek, -db. A VEGF rtövekedésserkentö angiogen hatását elsősorban a jelző receptor kiírsz, trtszerfák dóméin tartalmazó receptor (K.!.)R) útján fejti ki. A KDR expresszióis alacsony a legtöbb beíhámseithen: azonban angiogén szerekkel törté' no aktiválás a KDR jelentős felszabaiyoz.ását eredményezi ;t beíhámsepekben. A legtöbb eresedet! véredény nagy koncentrációkban expresszál KDR-t. .A KDR egy receptor protein titozin ti.ittáz, extrae.elhdárts VEGF-kötö doménnel, amely imnmnglohulinszerü dománbé! és egy citopíazmatikus doménbŐf áll, amely egy kinéz inszer! régióval megszakított katalitikus hrozln kinéz, dumént tartalmaz. A VEGF kötődése a KDR dimerizáeiójat váltja k·. amely annak autoíbszioriiezését és a jelző kaszkád beindítását eredményezi. A KDR drogul kinéz aktit húsa alapvető anntik VEGF receptorként! funkcionális hatásainak kitsdréséhez. A KDR' mediálta lunketonélia hatások gátlása a K.DR katalitikus akti vitásának gátlásával fontos terápiás stratégiának tekinthető az angiogemzáít kóros állapotok kezelésében, beleértve a tűkor is Amim azt. alább kimutatjuk, a találmány szerűid vegyütetek gátolják a KDR Jtroztn kinéz aktivitását, ezétt a fent említet! kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók
A fenti alkalmazásokon kívül a találmány szerinti vegyítlctek egyéb találmány szerinti, vegyöletek előáh Ittasára is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyüíetek szubsztítnáh 3-esano-kinolinok. A leírásban a kmolia gydrürendszert az {A} képleten bemutatott módon, a kiaazolin gyüríhendszert pedig s í B) képleten bemutatott módon számozzuk.
A WO Rkúkihdö 3-clano-kinolinokat ismertet, amelyek protein tirozin kittáz inhibitorként fejtenek ki biológiai aktivitást. A d-tz inetilantlinoj-szahsztitnc.nssei rendelkező 3-elano-kinoltnok gaszixikus ATPáz gátló aktivitást fejtenek ki nagy boncén náció bán lile R. .1 és munkatársiak J. Med. Gheui. 351.1 Al. 541.>
Ismeretesek olyan kinohnok is. amelyek nem rendelkeznek ő-ciano-szabsztituenssel. és a találmány szerinti vegyilletektől eltérően 4 «s helyzetben nem szubsztituáítak, ezekről leírták, hogy a protein tirozin kmázokat
.. 4 gátolják i/Gazit A. és tnnttkaíársai..1. Med. Cherit. J9( 11t, 2 I 70 í1996}]. A 3-pirtdil-szttbsztltuenst tarfabnazó, és 4-es helyzeiheít szubszdfuálatlan khmiiítok egy csoportját, mini vérlemezkéböl származó növekedési faktor receptor Irináz gátlókat ismertették [Dőlte R. E és munkatársai, 1 Med. Citetn, ? 72, 207.7 (19941 és Maguire M. P. és munkatársai, ,1. Med, Chem. 322, 129 (i994n. A WO 96/09294 és WO 98/13350 számú szabadalmi publikáetökban protein tirozia kmaz inhibitorokat ismerteirsek, például 4ain!mo-kinolsnokaí. amelyek 5-8-as helyzetben különféle szubszdtuensekkel lehetnek ssobsztitoáíva, azonban ezekben 3-us helyzetben hidrogénatomnak vagy fluoratosmak kell lennie. Az US S480883 számú szabadalmi kiírásban protein rirozln kittáz inhibitor hatású kinoli «származékokat ismertetnek., azonban ezek a származékok nem rendelkeznek a szubsztstnensek azon specifikus kombinációjával, beleértve a 3-ctano-csoportot is, amelyek a találmány szerinti vegvü letekben jeien vannak. .A WO 98/02434 és W0 98/02438 számú szabadalmi publikációkban íirozin kináz inhibitor hatású kírmlinv/.innnrékokut ismertetnek. azonban ezek a kinohnnk. vem tartalmazzak a fontos á-cmuo-vzuhsztttuena;
A kíttoiinokon kbül bizonyos ktnazoiinszánnazékökróí - amelyek bizonyos tekintetben hasonlítanak a találmány szerinti vegyületekhez - .sutért, hogy a protein tirozin kinázoka· gátolják. Az KP >20722 számú szabadalmi leírásban 4-smiíinokinazobnokat ismertetnek, amelyek egyszerű szubszlituenseket. péickiui klór-atomot, trithtnrmetil- vagy míruesoportot tartalmaznak 5-8-aa helyzetben. Az. KP 566226 számú szabadalmi leírásban hasonló vegyieteket ismertetnek, azonban az 5-8-as helyzetben hivő szubsztitttensek sokkal változatosabbak. A Wtí 96-09294 számú szabadalmi publikációban olyan vegyűlett'ket ismertetnek, amelyek 5-8-;t.s helyzetben hasonló szabsztitueasekkeí rendelkeznek, és a 4-es hctyzeiű szubsztúuens bizonyos policikluvox gyürörendszerekböl áll. Néhány egyszerűen szobszítttiáh kinazolinszármazékot ismertetnek a \VO 95'24S9fi, WO 95/21613 és WC 95/15758 szántó szabadalmi publikációk is. Az KP 692851 és WO 95/23141 számú szabadalmi publikációkban hasonló kinazoimszármaxéknkat írnak le. amelyekben a 4-es helyzetben kapcsolódó árucsoport különféle heterociklusos gyúrílszerkezetekkef lehet szuhsztituálva. Az EP 635498 számú szabadalmi leírásban olyan kinazolmszármszékokat ismertetnek, amelyek 6-os helyzetben többek között alkcnotiamino- és ;dklno5lammoe:sopot ..okat, és 7-es helyzetben h&logénatomot tartalmazhatnak. A \VO 95·. 19774 számú szabadalmi publikációban olyan vep.yüleíeket rintertemek, amelyekben az 5-8-as helyzetben lévő szénatomok közöl egy vagy több betetome-amm van helyettesítve, ezáltal különféle hicikiusos rendszereket kapnak, ahol a bal oldali gyűrű egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű, ezenkívül számos szufcsztituens kapcsolódhat a bal oldali gyűrűhöz. Az PP 682027-Ai számú szabadalmi pnbltkáejóban a Pi'K, bizonyos pirrosopirimidm inhibitorait süvítetik \ Ά<> 9\ toA/r ,./Λίηό s.\:bad«inu pubhkas·ο\η o.yan scgyulcteket ismertetnek mmlvekben a kinazoiin alapszcrkezet bal oldali aromás gyűrűjét különféle hcicrocikbisos gyűrűk helyettesítik, trtciklusos inhibitorokat eredményezve. Az KP 635507 számú szabadalmi leírásban olyan kiuazollnokat ismertetnek, amelyek egy további, adott esetben szubsztítnáh 5- vagy ó-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmaznak 5-ös és 6-os helyzetben kondenzál va.
A fent említett szabadalmi iratokon kívül számos publikációban ismertetnek 4-asúimokitta;so.Uttokat: Fry, D, W. és munkatársai. Science 2í?.S, 1993 ( 1994g Rewcíístie G, W, és munkatársat, ,1. Med. Cbem. 38, 3482 {1995} és 8ndg.es A. J. és munkatársai, K Med. Cheut. 3.9, 267 (1996}.
A találmány tárgyát t í j általános képletü vegyítetek - a képletben X jelentése fentigytirű. amely adott esetben haktgénafont, i-6 szénatomus ;tl ki lesöpört, 2-6 szénatoittos <d Rendcsoport. 2-6 szénatomot aíkitnksűport, azitiocsoport, i-6 szénatomot hidroxixlhűcsopon. mttogétttttetik>eport, 2- azénatomos alkovittjenicsoport, ?,-/ szcn.uomo;- alkanodoxitncttlcsoport, 1-6 szénato?nos alkoxxcsoport, 1-6 szénatomc·;; aikíltíocsopott. hldn;x.ilc«oport, trltíuotmetiicsöpört, elsmocsoport, nittwsoport, kartíoxuesopott. 2-7 szénatotnos katboalkoxicsoport, 2-7 szénatíímos karboalkiksopcn, íénomcsoport, fentlcsoport, ttofenoxtcsoport, benzosicsopoít, bénziksoport, atntnocsopcirt, 1 -6 szénatomos alkilaminíx^ixport, 2-12 szénatomos dtalkiíaminocsoport, tentíatnsnocsoport, benzilanilmx'sopnrt, 1 -6 szénatomom alkanoilaininocsoport, 3-k szénalxnxios aikenojlaxainocsopoxt. 3-8 széntdomos aíkinedammocsoport. 2-7 szénatoretos karboxlaikllcsopoxt, 3-8 széttaíotnos karbont kox lat kilesoport. i-6 szénatontos atninoaíktlcsoport, 2-9 szénatomos N-aikilaxtunoaikibesoport. 3--ÍÖ szénatomot! ?<^k4hükilamijaoaikiícsoport, 2-9 szénatomot; N-aikilaoxixtoalkoxi-esopOft. .3-10 szénaiomos N,K-díaikilamínoa!koxivsoport, tnvtkaptvcsupon es bcn/ojhirtjooc^pott köztit labvtuit szubs/n mentei tehet tnoxto di- vagy triszubsztimálva:
Z jelentése-ΝϊΙ-;
Rs é»Rj (elöntése azonosan hidrogénatom;
G, jelentése hidrogénatom, halogéaatora, I fi szénatomos alkdcsoport, 2-6 szénatomos sikerülcsoport, 2-6 széttatomos aikiöíloaoport, 2-6 szémtmmos alkeniloxlesopoxt. 2-6 szénatomos alk.tniJoxícsoport, hidroximetílesoport, haiogenmeóicsopon, I -6 szénatomot; alkanolíoxtcsoport, ,3-8 szénaiomos alkenoíloxícsopoxt, 3-8 szénatcaxtos a!kmoik>xicsopt>it, 2-7 szénatomé» alksnoil· oxnxteuiesoport. 4-9 szénatotnos aikenoiloximetdesoport, 4-9 szénatomért aikinoxioximeislcsopori, 2-7 szénatomos alkoxunetsksoporL 1-6 szénatomos alkxtxmsoport. 1-6 szénatonm alkibiocsopor·. 1-6 szénatomos alktlsznittniksoport, 1-6 szénatomos aSkílszulfonilesoport, !-(» szénatotnos atküsznlfönanxidocsoport, 2-6 szénatomos alkenifózuKbttaxntdocsopoft, 2-6 szénatomos aikimiszulfonatntdocsoport, mdroxiiesoport, trifluonxtetilcso(x'n, tntluoftoeioxiesopori, ctattocsoport. mtrocsoport, karboxilesöpört, 2-7 szénatomot» karboalkoxlcseport, '2 -7 szénatotnos kaiboalkílcsoporf, íénoxiesoport, fentíosopert, ítofenoxiesoport, benzi lesöpöri, aminoesoport, íudfoxtlaminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxtanunoesopon, 1-6 szénaiomos alkilaminocsoport, 3 12 szénatomos dtalkilaminocsoport. N-alktíkarbatnoil-esopon. KN-diaikilakarbameíl-csoport, 4- i 2 szénatomos N-alktl-N-álként! amitiocsopori, 6 12 szénaknnos Ν,Ν-diaikenilamtno-csopon. icnilaoibiocsoporí, bottztlatnmoosoport, {a), tb), {-..rt, tó) vagy te) általános képiéin csoport;
Y jelentése -O- és -NRÖ- közöl választott kétértékű csoport;
R? jelentése -Nf^R*. -í. -OR,,, -N-R^y vagy -NRyORy;
M jelentése >NR6, -O-, >N’-(CéR^ΜρΝΚ?!ΐς vagy >N-R'i R^Ry-GRy
W jelentése >NR0, -O- vagy kötés;
Bet jelentése beterocíkfus, amely tiomorfoiíxi, líemorfoSm S-yxid, tiomorfohn-SI.S-dioxtd. piperirtsn, poToitdixt, aztridin. ptridin, ímttlazol, IJJ-tnazoí. 1,2,4-tnazoÍ, tiazol. ttazobdm, íefrazol, piperazm. furán, nofén, tetrabidronotén, tetrabxdrofurán, dtoxáxt, 1,3-dioxoión, leirahidropsrán vagy (!) általános képien! csoport közül megválasztott;
amely beterocikbts szén- vagy ndrogéna lomján adott esetben R& csoporttal van mono- vagy dtxzubszntuálva, szée,a-otnjáti adott esetben htdroxslcsoporttal, -Nt Rf,)·. vagy -OR$ általános képiem csoporttal van mono vagy dts/nbsztnuaha szénatomján adott esetben (C(R^R)SOR(, s,·;,-;·.
X * :# **♦#
-6 -<C(Rgi2)$N<R^ általános képletű egyértékü csoporttal van mono- vagy disznbszt imáivá, vagy egy telített szénatomján adott esetben -ö- vagy -O(QRA>>)$Ö- általános képleté kétértékű csoporttal van mono- vagy diszufcszíituálva;
Rj, jelentése hidroHénaion·, 1-6 szénatomé:-, alkticsoixtrt, 2-n szénatomos alkendesopm·, 2-6 szénatomos alkiniieseport, i«Ő szénatomos cikloaikilcsoport, 2-7 szénatomos katboalkiicsoport, 2«7 szénatoméi karboxial k besöpört. Rendcsoport vagy adott esetben balogé itatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ínfiuormeíiksoport, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkllantmocsoporl. 2-6 szénatomos dialkilatnmocsoport, nítroc-soport, ctattocsoport, azidocsoport, hit iogénmett lesöpört, 2-7 szénate,mos alkoximelsicsoport, 2-7 szénatomos alkanoiloxtntetílcsoport, 1-6 szénatomos alkiíliocsoport. hidrox Besöpört, karboxdcsopcrt, 2-7 szénafomos karboaikoxicsoport, Fenoxiesoport, rendcsoport, íioFenextcsoport. benzol lesöpört, benzíicsojxtrt, feniíamínocsoport, benz.il· antinocsoport, 1-6 szénatomos afkanodamínocsoport és 1-6 szénatomos alktícsoport közti! választott egy vagy több sztibsztititenssei szubsztttuált Rendcsoport:
Rs és R9 jelentése egymástól inggel lenti! -{C(R(, Αί,.Ν R^Rg vagy -{CfR^ljjjOR^ általános képletű csoport:
jelentése egymástól l’Sggeílcnü! hidrogénatom, kíóratom, fluoratom vagy brómatom;
érteke!) vagy 1;
g értéke 1-6:
fc értéke ö-4;
rt értéke 0;
p értéke 2-4:
q értéke Ö-4:
r értéke 1-4;
s értéke 1-6:
és gvógvás/atdag eífbg.iuh:tíó sosk kepeztk azzal a rnegkötéíiítei, -hogy ha Rt> jelentése 2-6 szén&tomos sdkennesoport vagy 2-6 szénatornos aJkit» lesöpört, ttz ilyen aikentí- vagy «Ikiuf inmradék egy telket, szénatomon keresztöt kapcsolódik egy nitrogén- vagy oxigénatomhoz; és azzal a további megköiéssef, hogy ha Y jelentése -NRfc- és R7 jelentése -NR,;!^., -HÍR,,),* vagy -NR6ROR6), akkor g értéke 2-6;
ha Y jelentése -NRf;-, akkor k értéke 2-4;
na Y jelentése -O- és M vagy W jelentése Ö-t akkor k értéke 1-4;
ha W jelentése nem kötés a Hét csoporthoz, amely egy tmrogénatomon ketesztbí kapcsolódik, ak kor q értéke 24; és ha W jelentése kötés a Hét csoporthoz, amely egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és Y jelentése -0vagy -NRÖ-, akkor k értéke 2-4.
A gyógyászati iag elfogadható sók a szerves és szervetlen savakból származó sók, mint példáid az. eeelsav, tejttav, citromsav, borkősav, borostyánfcösav, maieínsav, trtaions&v, gidkonsav, sósav, hidtogén-brotnid, FoszForsav, salétromsav, kénsav, tneíánszuifonsav és a hasonló, Ismerten elfogadható savak, .Az. alkd-, aikoxt-. alkanoüoxl-, slkexirttetü-, afkanoíloximetil·, aikdszulftnti··. alkíiszulfonii-, amino·· alkti··, N-aikilandno&ikü-, N,H dkdküatninotdkl!-, N-aiküsmlnoaíkoxv, N.N-dialkdominoaikoxt-, aikiiSZTN
H-1Ö008351S
444 44;^.? 7 s- : :: 4 Ú : '3: 4r 4 ............4;
szítíiörtamtdo··, karboalkoxi-. karhoa&il-, kartmxistkil', karbostkoxtalktí-, aikatx-íiartüno·-, N-áikUka.rba£nosl- és KN-dtaikllkarbamcil-csoport szubszltutcnsekbon lévő aifethész egyenes vagy-elágazó $?.énláncó tehet; Az aikcml-, alkenoífosimeiii-, alkeniioxi-, alkemiszulioomnidocsoport szítbsrtitnensekben lévő alkcniltész egyenes vagy elágazó széoláncü lehel, és egy vagy több ieiítetlenséget tartalmazhat, és az összes lehetséges konfigurációs izomer formában lehet. Az alkioii-. inkiítoiksstroetít-. alkiiitlszulfonatnido-. alkinitoxtesoport szubsztteiictsisek aíkintlrészc egyenes vagy elágazó saénSáncí't iedseí, és egy vagy több telítetlcnséget títríah-aazha). A karboxilcsoport egy -CO^H képlett) csoportot jelem, A 2-? szénatomom fcseboalk»x.icsoport -COBC általános képiefü csoportot jelent, ahol R“ jelentése i-6 $asmtrto«K>s adatcsoport. A karboxi&ikilcsoport l-K.M'AR”1· általános képlet» csoportot jelent, ahol R'** jelentése l-ó szórtatomos kétértékű ttikilcsoport. A karboalkoxíaíkilcsopen ÍCO-dAK'- aitnlános képlet» Csoportot jelent, ahol R' jelentése kétértékű nikiícsoport, és R és R”' összesét· 2-7 szénatomot tartalmaz. Λ karboalkilcsoport egy -COR” általános képlet» csoportot jelent, ahol R jelentése 5-6 szénaiornos alblcsoport. Az alkanojloxresoport -OCOR általános képiéin csoportot jelent, ahol R jelentése i szenatontOí· alktiesopon V afkutodovmeotcsorort lí'i'O l H> általános Repteti) csoportot jelent, ehet R“ jcteíiiésc 5-6 szénatotnos alkdcsoport. Az atkosnneti'-csoport ROOB- általános képiéin csoportot jelent, ahol R jelentése 1 -6 szénatomé. alkiíesoport. Az alkttezolíjntlcsoport R'SO- általános képlet» csoportot jelent, alsót R jelentése 1-6 szénalotnos alkrtesoport. Az aíkilszitlfoalScsoport R“SO·,- általános képletei csoportot jelent, ahol R jelentése 1-6 szánasomos állatcsoport. Az aíkilsziiífonamido-. alkcríitsznlfo-ianstdo-, alkinilszullbnísnodocsoporíok R'’SO-,ΝΒ- általános képtette) íteísmálhátok, ahol It jelentése l-ö széostotnos ttlkiiesoport. 2-6 szénatomvs »lke»iíct.oport vagy 2-6 szénatomom atkmtíesoporh Az N-alkiíksib-imojl-csoport RNHCO- általános képlet» csoportot jetem, ahol R jeletuése 1-6 szénátornos adatcsoport. Az RNdiaíkilkarbamoíicsoport R“R!NCO- általános képiefü csoportot jelent, ahol R” jelentése 1-6 szénatomos tiíkilcsoport, R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcítoport és R' és R“ jelentése azonos vagy éltéiö. Abban az esetben, ha X szubsziíiuáit, előnyös, ha az ntono-. dl- vagy inszubsztitnáb. legelőnyösebb, ha monoszubszntuált.
He jelentése egy fent definiált beternvlklos, amely szénatomján vagy rotrogénatonpán R(, csoporttal leltei adott esetben bkíír. >. agy dtszab;-/íiímih». saen&fomp;» -NtR,,b vagy {iR,. általános képiét» csoporttal tehet adott esetbe)) mono- vagy dsszabsztmutca, szénatomján -fC{R(I)<),PR#, vagy íC<R,,5 ÖNfRJi általános keph'lt! csoporttal lehet adott esett-en mono ·. ags ths*nbmzotöalva. es ultiért szénatomján O sagv -0{C{R;-).5)s0- htisiiáoos képletéi csoporttal (karbonll- vagy kvtálcsopotttal) lehet adott cselben mono- vagy átsznbsztltoálva; bizonyos esetekben, ha Hét -0- (k&rboml) csoporttal van szuhsztetuálva. a karlxmilcsoport hidráit is lehet, Ha q - fi, a W csoport egy szénatomon keresztül kapcsolódhat 3 heterociklusos győröhöz, vagy ha a Hol egy obrogénta-rtalrmt heteroeiklust jelent, amely telheti szén-nitrogén kötést A tartalmaz, az ilyen betefoctkltss a szénatomhoz ju&ogénatömon kérésziül is kapcsolódhat, ha W kötést jelent. Ha q -= 0 és Hot jelentése nitrogéntartalmú lieteroeíkius. amely egy telítetten szén-nitrogén kötést is tartalmaz, tt heteroeikkisnak ez a mtrogénamtríj;.', a szénatomhoz kapcsolódhat, ha W jelentése kőié·;, és az tgy kapott heterocíkíus egy pozitív töltést hordozhat. Ha Bet iü, csoporttal van szubsztetwlva, az ilyen szübszíitüens egy gyűrt) -szénatomon kapcsolódba·, vagy ntireigéntörtühnú huterociklns esetért, amely üdített szét;-nitrogén kötési, is fartnlmaz. az ilyen nitrogén is tehet R,,-taí szehszSiluálva. vagy egy SÍttrogéshartíílnnt heterociklus esetén, amely egy telítetlen szénmtrogén kötési t? tartalmaz, tsz dsen esüopnn :» leltet R,,-ütí -.:-005/0tnaha, ütnél v evetbe?: a hefetoeiklus cgs pozitív töltési hordoz. biónyös heleroclklns többek között a piridín, 2,é't!iszubsz.tüuál; tiotxtorfoiin. 2-szabszúrnák imidazol, szubszüüták tiazoi, tiazoltdin, N-szubsztiUtáit inKdazol, N-sznhsztituák ! ,4-ptperazin, N-szuhszüíuáit plperidm, (Hexán. },?-dioxoiánés lí-szubsztitoalt pirroíirfirt.
Λ lalábnány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak; ilyen esetekben a találmány szerinti vegyületek közé tartoznak az egyes dissztcnKOíaerek, a racemátok, és azok egyes R és S enanttotnorjet A taláünány szerinti vegyületek némelyike egy vagy több keltőt kötést tartalmazhat; ilyen eseickbcn a találmány szentül vegyületek körébe iastozaak a:z összes lehetséges konfigurációs izomereit, vaíammt az ilyen izomerek elegye».
Az í I) általános képíctu YegyQfeteket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy aj egy (99) általános képtetö vegyít letet - ahol R,< 6(,.8φ Z, n és X jelentése a teni megadott. és Gj. jelentése valamely, az (!) képlet értelmezésében a 7-ktnoltn gyíhü tent megadott szubsztüuense - egy de! tidratá lőszerrel reagáltatva az airúnokaíborúlcKoportot cianocsoporttá alakítjuk, vagy
b) egy Aj-ΝΗ-Λ·» általános képlet» vecyülctet vagy («utak sóját egy Q-A>, általános képiéül vegyüiet-c! rcagáitaíjuk, ahol Q jelentése kliópóesopon és As, Λ? és A5 jelentése olyan, itogy az ArNÁrA? az (íj általános képlettel konfonn vegyülhet alkot; vagy
c) egy A..-OÍÍ általános képletü vvgyüirtei vagy annak sóját egy Q-A.s általános képlett) veguHcrtel rengáh&sjnk, ahol Q jelentése a fent megadott. és A., és A^ jelentése olya», hogy az A4-0-A? tsz 11 j általános képlettel komfort» vegyúíetct alkot; vagy >.i'í az í ) j általános képiéül vegyiilelet savval reagáítatva savaddieiós sóvá alakítjuk.
Az (5? általános képlet» vegyületek és köztítenuékek előállítását síz I. rt-akcióvázlatoa szemléltetjük, ahol .2 és n jelentése a fent megadott, és
X' jelentése fentígyüril. amely adott esetben haiogétiatom, 1-6 szénatomé* alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 széttatomes aiktnilcsopott. szidocHoport, 1-6 szénatomot Indroxialkilcsoport, halogénmotiksopurt, 2-7 »zénatomos alkoximeülcsnpork 1-6 szénatomot alkoxtesoport, 1-6 szénatomot afküüocsoport, índfo\tk>rt'p»tt, tt tüuonncrtk,(jpofí. tníoootopott, omec,Op<'rt, kaibosiíeaopoü, 2- szenatom-üi kaib>> alkilcsoport. fertő x lesöpört, fenilcsoport, tiofenoxjcsoport, benzilcsoport, aminocsoport, 1-6 szömrtowos alkilamm&csaixirt, 2.-52 szénafomos dlalktlaminoesoport, femlaminocsoport, bertziiatninocsoport, 1-6 szénatomot aikanoiknrnnoe.tvporí. ö-á széttatontot nlkcmojiaminucsopoxt, 3-8 szénaiomos aíkinoibimmocsopott, 2-7 szénatomos karboxtaíkilcsoport, aminometiícsoport, 2-7 szénafonsos Naikilamioometile.soport. 3-7 szénatomos KN-diaikHammontetiicsoport, merkaptoesoport ét benzoílaminocsoport közül választott sznbsztituenssel leltet mono-, dt- vágy trisznhsztituálya;
Rj*. R?‘, Rf és: R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénaiomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 2-6 szénatomos alkeniloxioaoport, 2-6 szénatomon alkiniloxia&oport, hidogénmettlcsoport, 2-7 szénatomos alkoxiraetilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport. 1-6 szénatomé» alksltiecsopnrt. 1-6 széaatomos alkilszulfímicsoport, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoport, 1 6 szénatomos alktlsznifonamidocsoport, tri ftuormettlcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, karboxnetoport. 2-7 szénatomos karboalkilcsoport. fenoxicsoport, fenilcsoport, üolcnoxicsoport. benzilcsoport, 1-4 szénatomos alkoKiaminocsopori, 2-1.2 szénatom»» dtaikiiammiKsopon, 3-14 szénatomot N,N-dialkílínninoaikii<..soport. tenílarmnocsoporf, bimstítunÍnocsoport, 1~6 szénatomot* N-alkilkaíbarnoilcsoport. 2 12 szénatomos M»N -djalktlkarbatnoilesoport.
Az 1. reakeióvaziuSon ismertetett vljáráa szeríni egy (3.) ítítí^ííino’* hs-píetü kinohrí'll-karbonsav'észterf bázissal hidrolizálva (3j általános képietü karbonsavat. kapunk. A (3) áhaláítoí; képletö karbonsavat karbonik díimidazolíal inén oidéíszorben, például ílitneJilfoimamklban (ÜMH történő melegítéssel actbmiidaisoílá alakit' jufc át. maid ammónia hozzáadásával kapjuk a (4) álfnlános képietü amidet. Az amid funkciós csoport dehidratálószerrei, például trilluomctusav onbidriddoi piridxnben, íoszför-pentoxiddai mert oldószerben, vagy hasonlóval végzett dchklraíálásáva! kapjuk az (5} általános képietü 3-cíano-ktno.tinokiit. Abban az esetben, ha a köztitermékek bármelyike n.szimmetnás szénatomot tartalmaz, ezeket raeemálkent vagy tiszta R vagy S enantíomcrkéiá: alkalmazhatjuk, amely esetben a találmány szerinti vegyüieick racém formában, illetve R vagy S optikailag aktié íbrrnában nyerhetők, A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges !.?} általános képietü kmoh»-3-karlwn,sav-észterek, <3.1 álialáríOs képietü sinolin-3-karbonsavak és (4t általános képietü ktísobtt'b'karhonsnv-atrudok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal elöálltíhatók az alábbi irodalmi hivatkozásokban loglalí kitanítás alapján: Sarges, Rcinbard; {.íaiiagher, Andrea; Chanihers, Thnothy,).; Yeh, l.i An: J, Afed ( bem 't\ 332b UQuH Sa\»u, í ut\,t, bkíssyv it, P.wí«, l’eiluano, t csare, Untat, taaaeaxío latnueo 4ó(ó), 8Ö5 ¢1993): Ife, RobettJ.: Brown, Thomas H ; Keelirtg, Davfo E; I.each, Cobtv .1. Med. Chetn. pj. 5.413 1Hantim, 1. Wiiham; Capuzczi, Roscmary'. Céhén, Eiiiort: J. Med. Chetn. Í2(5t. 1096 ii9b9); Mareeki. Paul E.; B&mhury. Rónáid E.: 4. bhamt. Sex. 73tk), 1141 11964); Relíerano, C; Saviní, U; MassarellxP : Brunt. G.; Fiashí, A. .1.: Farmaco 4513), 369 (1990), Marecki, Paul E.; Öambtxry, Rónáid E.: .1. Ebarnt. bc-i. /3(8), il<+ (lőMi, \VO 39/()8105 szánul szabadalmi publikáció'. US 4343804 és US 3470186 számú szabadalmi leírások.
A talídmány szerinti íii’t általános képietü vegyütete.k elóálíhását a 2. reakeióvázlaton szendéitetiük, ahol X, Z, n. Rs, G, és R4 jelentése a fent megadott és G- jelentése valamely, az (1) képlet értelmezésében a 7kinő; in gyűrű fent ínegadott szubsztitaettse.
A <ó> általános képietü szubvztifuálí anílmt oldószerre! vagy anélkül a 17) képietü reagenssé! melegítve (9) általános képietü köztítennéket kapunk izomerek eiegyeként. A (S) általános képietü vegyidéiből magas forráspootü oldószerben., például difesul-éterben 2O<3 - 350 °C-on végzett termolízissei (9) általános képietü í-'eitmO'kjtK'íinoket kapunk, ezek 3 köztitermékek -IdudroO-kinohn műtőmet formában is léteznek. Abban az. esetben, ba R4 jelentése hidrogénatom, a (9,t általános képletö köztitermékek két regiolzomer eiegyekém képződhetnek Ezeket az izomereket ismert eljárásokká! választhatjuk szét, például irakcionáit kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel. A szétválasztott izomereket ezután külőn-külön laláimatsv szerixut vegyüíetekké alakíthatjuk át. Alternatív módon az izomereket a szintézis egy későbbi fázisában Is szétválaszthatjuk. A (91 általános képietü vegyúletet oldószerrel vagy anélkül egy klórozószetvel, például foszfor-oxikloriddal vagy toszfor-pentakloriddai melegítve 00} áltaíános képietü 4-k.|pf-3-t.h«:O-kiuolínokat kapunk. A CIO) általános képietü vegyiiletet (II) általános képletei nukleofílamximal. amimnél, mefkaplátmal, tiofenoll&l, ienollal vagy alkohollal reagáítstva kapjuk a (1.2) általános képietü 3-cianc-kmoíin köztitermékeket; ezt a kondenzációt a reakciódegy melegítésével, vagy háziktts katalizátorok, péídáui tdaíkll-aminok, inén oldószerben nátriumhidrái, alkohol oíööszerekben nátrium- vagy kálium-alkoxidok és hastmlök alkalmazásával meggyorsíthatjuk. Azokban az. esetekben, amikor a szubsxtítuensek aszxmmctriás szénatomot tartalmaznak, a köztitermékeket raeemátkén? vagy tiszta 11. vagy S eninstionterként alkalmazhatjuk, amely esetben a találmány szerinti vegyülőtek ravérn formában, 'Illetve R vagy S optikai izomer formában keletkeznek. Abban az esetben, amikor a
- 10 szubsztttttensek egynél több aszimmetriád szénaíomol tartalmaznak, diasztereolzomerek íehentek jeleit; ezeket ismert módszerekkel választhatjuk azét, például frakciónak kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal. Azokban az esetekben, amikor az R;. G2. (b és R4 maradékok primer vagy szekunder aminocsoportokat tartalmaznak, előnzör szükség leltei az tűn hoc söpörtök védésére a (7) általános képiéül reagenssel való reagáíbttás elölt. Megfelelő védöesoportok példát;;, a korlátozás szándéka nélkül a terc-boto,úk!«bomí·- {BOG) és benziloxikarbom.l- (CBZ) védöcsoport. Az előbbi védöcsoportof a í12» általános képletű végtermékekből savval, például trifluorecetsavval végzett kezeléssel, míg az utóbbi védöesoportot katalitikus hnitogénezéssel távolíthatjuk el. Azokban az esetekben, amikor R{, G·,. G, és R4 jelentése olyan maradék, amely hidroxilesoportokal tartalmaz, a hidrox besöpörtök védésére szükség lehet a (?) általános képletű reagenssel végzett reakció elölt. Megfelelő védócsoportok pékiául, a korlátozás szándéka nélkül, a terc-butildimetilszílíl-, tetralndKíptraml- vagy benzí!-védöcsoport. Az első két védöcsoportot a í 12) általános képlett! végtermékekből savval, például ecelsavvaí vagy sósavval végzett kezdéssel, ínig az utóbbi védőesoportoi katalitikus b Idrogénezéssel iávolüíunjuk el
A f 15} általános képiéit! közüíetmékekct (atnelyek a 2, reakciótázldon fcJtiloteteti itt) áihtlátws képiéit! közttien-nekekkel azonosak! a 5. rcakeiővázi;;l szerinti eljárással ;s előállíthatjuk. A (13) általános képiéül szubszütuált atnnttt dtmeülfonnamtd-dimeííl-acetáltai, oldószerrel vagy anélkül melegítve (14) általános képié·· Üi kőztitermékeí kapunk A (14) általános képletű köztiterméket az aceíonitril litium-aoiortjával · «melyei bázis, például n-butil-litlum vagy hasonló alkalmazásával állítunk elő * inért oldószerben reagáitas.va (151 általános képletű Scmno-kniolmohat, vagy azok J-datto-t-bidroxi-kinoíin táti lem etjeit kapjuk, amelyeket találmány szerinti vegynletekke alakíthatunk. Abban az esetben, amikor az, Rf, G2, G, és szubszoánensek printer vagy szekunder aminoesoporíokaí tartalmazttak, ezeket az atmnoesnporiokat szükséges ieber először védett formában alkalmazni. Megfelelő védőcsosxtnos pékiául a korláfozás szándéka nélkül - a terc-butoxtkarboníl · (BOGI és benziloxikarbotül- t€BZ| védöcsoport. Az. utóbbi védócsoportot a {15) általános képlett! végtermékekből savval, például tritluorecetsavvíil végzett kezeléssel, míg az utóbbi Yódöeaoportnt katalitikus btdntgénezéssei távolíthatjuk el. Abban az esetben, amikor az Κ;, G >, G, és R4 maradék hidroxllesoportokaí tartalmaz, ezeket a bidroxilcsoportokal adott esetben előszót védett fotmában kell használni. Megfelelő védöesoportok például - a korlátozás szándéka nélkül ·· a tere -butildwite-tlszilil··, tettalndropiitmü- vagy benzin védöcsoport. Az első kél vércsoportot s (I5> általános képiéin végtermékből savval, például eceísavval vagy sósavval végzett kezeléssel, míg az utóbbi védocsoporioí. katalitikus hidrogéttezéssel távoiiíhattttk el,
Λ (24) általános képletű találmány szerinti vegyit leteket a 4. reakcióvázlaton szemléltetett eljárásiul állíthatjuk elő. A realiciővázkit képleteiben R·,, G2, R4, 2, nés X jelentése a megadott, R^ jelentése ló szémttomos nlktlcsoport (előnyősei-! izobutilcsoport), R-/jelentése (11), tmni·, (t«t), íoo), ippt, (qq), írr), ísst, (Itj, fuu), (w), txx), (yy) vagy (zz> általános képletű csoport, ahol Ró, Rj, R$, J, s, r, u és v jelentése, a lettt megadott. A 4, rettkélóvázlattin szemléltetett eljárás szerint egy 11 ni általános képletű -l-nnor-ö-ciano-ő-nítrokíiiolínt egy {17} általános képiéin armsmai vagy amimnél reagáltatunk inért oldószerben, például leimhidrofuránbau, butanolhan vagy metoxíeí&ttolban történő melegítéssel, a reakció termékekén! (20) általános képiéül vegyVtleíet kapunk, ahol Z jelentése -MSI-. A (lő) általános képleíű vezyűlelet (IS) általános képlett! o;erkapiánna! vagy ttofénoíiat mert oldószerben bázis, például náttium-ftidrid jelenléiében reagáltam (2.1)) általános kőpletü vegyületeket kapunk. ahol X jelentése -S- A í lói általános képien! vegyiileíeí (ló) álíalános képleíű alkohollal vagy fenollal inért oldószerben bázis, például nátrium-Indiád jelenléíébeit reagáltttíva (20} általános képleíű vegyűietet kapúnk, amelyben Z jelentése -Ό-. A (20.1 általános képlett; vegyületet (21 í általános képlett! ó-anuno-n-etanokínolinná redukálbattjuk redukálószer. például nátrium-hídrogénszulfd alkalmazásával kétfázisú mndszerben, amely tetrahídrofurártbó! é< vízből áll Rjs mennyiségű fázistranszfer katalizátor jelenlétében, vagy vas alkalmazásával, ecetsavat vagy atninótiíísm-kforidot tartalmazó protlkus oldószerben vtsszafoiyató hűtő alatt» forralás közben. A (211 általános képletü vegyületel (22) általános képletü sav-klor;ddal vágj·· (23) általános képleté vegye» aohklrkldel (amehet a inesfeielő karbonsavból íd hiúnk elő) ínért oldószerben, példát·! tetfabíiÍKiforanban fíHFk szerves bázis, példáid piruHn, trietil -amin, dítz-opropsiendaíttin vagy N-tnettl-morfohn jelenlétében acilezve (24) általános képletü találmány szerinti vegyüíetet kapónk. Abban az esetben, ha a (22) vagy (23} általános képiéit! vegyidéiben aszimmeíriás szénatom van, ezeket raeemátként vagy egyes R vagy $ enatóiomerek íbrtrtáiában alkalmazhatjuk, amely esetben a találmány szerinti vegyüíetei raeém, illetve R vagy $ optikailag aktív formában kapjak. Abban «z esetben, ha R-.! prirneí vagy szekunder atnimxsoportokat tariahaaz, az amtnocsoportokal először védeni kel! a savanbidrid vagy sav-klorkl kialakítása elölt. Megfelelő védöcsoportok például - a korlátozás szantléka nélkül - a terolmtoxikarbond- IBOC) és benziloxikarhonlí· (CílZ) védőcsőportok. Az előbbi védöesopuriot a i.24 s általános képlett! végtermék hói savval, például tririuoreeetsavval végzett kezeléssel, míg az utóbbi védőesopcrfot katalitikus hídrogértezéssel távolíthatjuk el. Abban az esetben, ha R2 hidnoxilcsoportokat tartalmaz, a hidiOKiiesoporJokat az anhidrid vagy sav-klorkl kialakítása előtt először védető kell. Megfelelő vódőesoportok - példává a korlátozás szándéka nélkül - a tefehutíkhmetdszdii-, tetrah-droplranil- vagy benzil-védöesoportok. Az első két védöcsoportot a (24) általános képletü végtermékből savval, például eceisavval vagy sósavval végzett kezeléssel, míg az utóbbi védöcsoportot katalitikus hidrcgénezéssel távolírhatjuk. Abban az esetben, na a (17), <IS) vagy (19) általános képletü köztitennékekben X primer vagy szekunder ammocsoponot vagy ludroxilcsoportttt tartalmaz, a (16» általános képletü vegyülettel történő reagállatás előtt ezeket: a csoportokat adott esethet) védeni kell. A lentiekben említett atmo- vagy alkoholvériöesoportokai alkalmazhatjuk, amelyeket a (24) általános képletü termékből a lentiekben ismertetett módon iávolitbaniítk el.
A (251 általános képletü kőztitermékeket a 4 feakcíóvázktlbittt ismertetett eljárásokhoz hasonló módon akik Itbatjuk (2ő.· általános képletté vegy öletekké (4a teakcióváziaii.
A találmány szerimi vegyültetek előállításához szükség van bizonyos ««tinókra. A fent» aminek néhány képviselőiét az A listában foglaljuk össze, ahol K,,> p és r jelentése a fent megadott. Ezek a,z amtnok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők és szakirodaloinbő! ismertek, vagy szakember szántára ismert ellátásokkal ciöálisthuíók.. Bizonyos esetekben ezek az aminek aszunmetriás szénatomokat tartalmaznak, ezeket raeetnátkénl alkalmaztatjuk, vagy rezolválhatjuk, és tiszta R vagy S enanóomerkém alkalmazhatjuk, mely esetben a találmány szerinti vegyfileteket facéra, illetve optikailag aktív formában kapjuk. Az alábbi reakcióvázla;okon, valamim a leírásban ezeket az smtaokat és az egyéb hasonló axmnokat az, (R!)?NB általános képlettel jelöljük, amely képlet primer vagy szekunder amiuokat jelölne·.
A. találmány szerinti vegyülitek előállításához szükség vast bizonyos alkoholokra. A fenti alkohol néhány képviselőjét a B listában foglaljuk össze, ahol l(ft, p és r jelentése a feni megadott. Ezek az alkoholok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők és szakirodalomból ismének, vagy szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatok. Bizonyos esetekben ezek az alkoholok aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, ezeket raeesmáiként alkalmazhatjuk, vagy (ezolválhatjak, és tiszta R vagy S entmíiomerként alkalmazhatjuk, mely esetben a taláimátry szerinti vegyületeket rácéin, illetve optikailag aktív forntábao kapjuk. Az alábbi reaketóváriatokon, valamim a leírásban ezeket az alkoholokat és az egyéb kason 16 alkoholokat az fí’GÍÍ általános képlettel jelöljük, amely képlet primer vagy szekunder aminokat jelölhet.
A találmány tárgykörébe tartozó néhány vegyidet előállításán! (31), (3-0 és (38) általános képlett! vegyes tmhtdridet keli alkalmazni; ezeket az 5-6, reakcíóvázlál szét inlí eljárásokkal állíthatjuk elő, ahol 1),,,, Κ5ί!, X, Z, n és s jelentése a feití megadott, és f jelentése halogénatom, azaz klór-, hrőtn- vagy jódatom, vagy toz-íláttp-ioíuolszulíötiát} vagy tnezílát- (metánszu Ilonát) csoport, A (27) általános képletü vegyőleteí valatnély, az A listában felsorolt atninnal melegítés közbea reagáttaíjnk inért, okiöszerlxm, például tetralüd; oíntánbun vagy N.N-dnneltlfomiittnidban, vagy kálium- vagy cézium-karbonátot alkalmazunk acetonban. A reaketöbörttétsékloí és a melegítés iciótarianta a (2?) íilmiános képletü vegyidet reukiívitásálól ítigg; hosszabb reakcióidők és magasabb hőmérsékletek szükségesek ükkor, hu s értéke i-tté! nagyobb. A (78) általános képletü vegyhletot aiksilítium reagenssel kezeljük, majd a reakciót vízmentes szén-tltosid atmoszférában leállítva <29) általános képletü karbonsavakat kapunk, Ezeket (311 általános képleté vegyes anhidridekké alakitbafjnk valamely reagens, például szohutil-klórformiáí alkalmazásával inért oldószerben, poklául ietrahidroíüranban. bázis, például N-tnetiímorlblín jelenlétében. Ezeket az atthidttdekel azután a találmány szerinti vegyüljek előáll húsára alkalmazhatjuk a 4. reakcióvázkiton felíünttdett módon. A (27) általános képletü vegyüld 13 listában felsorol! alkohollal tbrténé reagábatását oátrium-kidrid vagy egyéb, nem nukíeoíd bázis, például kálium- vagy eéztitm-karbonái alkuintuzásávai hajthatjuk végre inért oldószerben, például tetralüdroturánbaa, aeetonban vagy N.Nöínvrtiií<;rm-s.mii.íbím. Bizonyos esetekben a 8 listában felsorolt alkohol a reakció oldószere R leltet. A (32) általános képleté vegyiiletet alkii-lilimo reagenssel kezelve, maid a reakciót vízmentes szén-díoxid atmoszfétábán leállítva {33} általános képleté karbonsavakat kapunk. Ezeket különféle reagensek, például izobotth klóríbrrniát alkalmazásával alakíthatjuk (34) általános képletü vegyes auhklriddé, ínén oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, például N-meltlmoríelin jelenjeiében. Ezeket <tz arthidridet azuíán a találmány szerinti vegyüíetek eióáíhtásártt alkalmazhatjuk a 4. reaketóvázlaton szemléltetett módon,
A 6. reakcióvázlaien szemlélteiéit módon, ahol R{, O2< R<, R,<.> Kp,, X, 2. n és s jelentése a fent megadott, a (35t általános képlett) alkoholokat terc-buttl-djmeíiíszilií-véeÍócsopoHtaj védhetjük, a megfelelő szilii1;lóriddal történő reagáltalássaí tuetiién-kloridban, teteti!-amin és 4-(N,N'ditneítlannno)pirtdÍ5i (DMAP) jelenlétében. A kapott (36) általános képlett) védett alkohol! acetilénes Grignard-reagenssé alakíthatjuk ét, amelyel viszont vízmentes szett -dioxid atmoszférában tartva (37) általános képletü karbonsavat kapunk. A kapott vegyületeket a lent leírtak szerint alakíthatjuk át {381 általános képletü vegyes anhidridekké. amelyeket í39) általános képlett) ó-ammo-3-ciattokinoitnnai reagáitatva kapjuk a (40) áltatáne-s képleté vegyü leteket. A reskeiósorozat utolsó lépésében u sziiii-védőesöporíoí protikns oldösz,ereiegyheu savval végzett kezeléssel eltávolít*» kapjuk a (41) általános képlett! vegyü leieket.
A találmány szerinti vegylileieket a ?. re-akeióvázíaitm szemléltetett eljárással is előállíthatjuk, ahol Rj, CR, R4, !<<,. Rje, X, Z« n és sjelentése a fent megadott. f jelentése halogénaiom, így klór·, bröm- vagy jódatom, vagy tozslát- vagy mezilátesoport. A (42) általános képiéin vegyilieíet tokii-iihum reagenssel kezeljük alacsony hőmérsékleten, mspd a reakciót vízmentes szén-dicsőd afmoszíétával megszakítva kapjuk a (43) általános képletü karbonsavakat. Ezeket (44) általános képletü vegyes anhidridekké aiukíthíiljuk megfelelő reagensek, például izubutil-klőrtbtxniát alkalmazásával Ine.rt oldószerben, például tetralndrofttránhan, bázis, például N-tnefil>, η , tnorfo!in jelenlétében. Ezeket ük anhidndeket azután e találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazhatjuk, oly módon, hogy egy (4.5) általános képletü ó-amino-á-eiatiokinolintiíi! resigáltíitjuk a reakeíOvázlalokon szemléltetett módon. A <4ó! általános képiért) vegyületet a 8 listában felsorolt valamely alkohollal nálriumbidrid vagy egyéb, nem nnkleoísl btizis alkalmazásával «seri oldószerben, például íeiramdro Rutinban vagy N.Ndbsetjlfőrro&mtdban rettgáhaíva {}?.! általános képlett! találmány szerinti vegyületet kapunk. Bízottyos esetekben a 8 listában felsorolt alkohol a reakció oldószerokénl is szolgálhat. A (46) általános képlett) vegyületet az A listában felsorolt amurnál reagáltatva (48) általános képletü vegyületet kapunk, a lenti reakciói inért oldószerben, például tetrahidrofuránbaR vagy NlN-dintelflíbrantmítlbítss végzett melegítéssel., vagy kálium- vagy céziumkarbonát alkalmazásával, acetonban látszatjuk le. Λ mclegtíés hőmérsékletét és időtartamát a (461 általános képletü vegyület reaktivitása határozza meg; hos-szabb reakcióidők és magasabb hőmérsékletek szükségesek tikkor, has értéke l-nél nagyobb.
A fentiekbe» ismertetett ellátásokat alkalmazva a (45b.! általános képletü vegyüleiekei {47b) vagy í4$h} általános képletekké alnkitkuiok I?;rt reakcióvázlat],
A találmány szerinti vegyületek bizonyos körének előállításához szükséges egyéb karboníav-kloriílokat és anhkirldeket a ít. reakcíóvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő, ahol IC,, S<?, Rjp,X. Z, ,l,nés s jelentése a fent megadott, és (>' jelentése 1-6 szénatomé? álki lesöpört, A (49), (53) vagy (57t általános képletü észtereket bázis, például hártum-hidroxid alkalmazásúval a megfelelő (5l)k (54! vagy (58) általános képiéin karbonsavvá hkirobzálhatjuk. Ezeket a savakat a megfelelő (51) vngv (56) általános képlett) karbonsav-klondokká alakíthatjuk oxaíil-klorid és katalitikus mennyiségű N.N -dimeiiitbírnamid alkalmazásával inért oldószerben, vngy 3 megfelelő (55) vagy 169) általános keplefn vegyes anhídrkfekké alakíthattak izobuíil-klóríórmiáí és szerves bázis, például N-meillmorfelin alkalmazásával. Az. (52) általános képiért! vevőietekben lévő kilépő csoportot az A listában felsorolt momekka! vagya 8 listában felsorolt alkoholokkal helyettesítve, a fent ismertetett eljárások alkalmazásával 157), illetve 15,5) általános képlett! köztitermékeket kaputik. Az (51) és 156) általános képletü karbonsav-k lótidokaf, és az (55) és (59) általános képletü anhtdrtdekei találmány szerinti vegytiletekké alakíthatjuk a xeakciővázlatokhan bemutatott eljárásokkal.
A 8. ivakclóváz.íaton szemléltetett eljárásokkal állíthatjuk elő a C listában felsorolt analóg karbonsavkíondekat os -auhidrideket !S, emelyeklxm R6, S?. p és s jelentése a fent megadott, G jelentése -C{·· O)-C1 vagy Cf ¢4)-045(^0)-01(.^, általános képletü csoport, és A jelentése -N(R’)?, -GR’ vagy Γ. ahol -N{R’);. az A listában felsorol} aminokból, ~OR' a 8 listában felsorol! alkoholokból származik, és .Γ jelentése egy fent megadott kilépő csoport. A fenti karbonsav-klorsdok és -anhidridek alkat ma zásával, a fenti reakrióvázlatokon szemléltetett ellátásokkal, és az alábbi példákban ismertetett részletes kttantrás segítségéve! állíthatjuk elő a találmány szerinti vegydífeiekes,
A (62) - (63) áiitsláftos képlett) talíllntány szerinti vogyílleiekei a 4. reakc ló vázlat, szerinti eljárással átliihaíjnk elő, ahol ríj. G-j, R,,, R,·,, Rj, R-.;·,, X, X, f, » és s jelentése a font megadott. A (60) általános képlett! katboímv-kiondokaí a tói) általános képlett) fi-arnino-s-cianoktnoSitíokka! szenes bázis alkalmazásával, inért oldószerben reagáltam! kaplak a (62) általános képletü találmány szerinti vegyületeket A (óz) általános képletfí vegynlefeke; a B listában felsőtök alkohollal «ásrmm-hidrtd vagy egyéb nt?m tutkleoltl bázis, például káítumvagy cézium-karbonát alkalmazásával, inért oldószerben, például fetraladroíurúnbatt. aeetonbao vagy N.Ndimeiilibnnatmdban reagáltatva {63) últdláaos képletü találmány szerinti vegyületeket kapunk. Bizonyos asm lekben a B listában i'eiscsroh alkohol a reakció oldószerekóaUs szolgáikat. A (62} általános képletö vegyületel az Λ listában felsorolt aminnat reagáltatva kapjuk a (64) általános képletü találmány szerinti ’vegyületeket, a lenn reakciói inért, oldószerben» például ietralitdrtifuránbau. vagy. .NJ^dinietíMotnmnidban történő melegítéssel, hajijuk végre. A melegítés hőmérséklete és időtartama a (62? általános képietil vegyük-! reaktivitásától függ, hosszabb reakcióidő és magasabb -hőmérséklet szükséges akkor, ha s értéke 5-néi nagyobb. íigenksoöl a fonó aljárás alkalmazásával a C iishiíaan felsorolt karbonsav-klondokat és vegyest anhidrióeket is alkalmazhatjuk a találmány szerinti antdOg vsgvüle-ek előállítására.
A fenti eljárások alkalmazásával alakíthatjuk a (t? 1 b) általános képien! vegyöleteket (63b) vagy (64b) ál· talános képleté vegyuleiekké a (ő2b) általános képletö köztitermékeken kérésztől 19ú) reakcióvázlat].
A (62) vagy (62b) általános képletö vegyületet nitrogént és egy telítetlen szén-nitrogén kötést is tartalmazó 51121' heterociklussaí, inért oldószerben, visszafolyaió hiiió alatt történő forralás közben reagáltafcva kapjuk a (64c), ilfetve (64d) általános képletö vegyi) leieket, ahol a veg\ illet egy pozitív töltést hordoz (6b í reakcióvázlat| A )*· aniont bármely egyél) gyógyászati*;»; elfogadható anionnal helyetteviilnuiuk megfelel·» ioncserélő gyanta alkalmazásával.
Nehány találmány szériát:! vegyüietef a 10 reakctóvázlal szerinti eljárással álllihutusik elő, ahol R., Cl >. Fi-,, ϊς, ϊΐκ, X, /„ ,5; n és » íeR»te-:e a fent megadott. ?\ <65? aihilarsos képletö, „sceííiénkvfest tartalmazó alkoholokat <66) általános képletü h&iogenldekkel, mezilátokkal vagy tozt iátokkal kapcsolhatjuk bázis, például nátnum-hidrid alkalmazásával, inért oldószerben, például tetrahiároíuránbnn. A kapott ¢671 általános képletö acetilénvegyitleíe! ezután ;ilkií-liíi;un reagenssel kezeljük alacsony hőmérsékleten. Λ reákcióelegyet szén-dfoxid atmoszférában tartva kapjuk a 168) általános képletö karbonsavakat. tízeket viszont (66) általános képletü 6ammo-3-ciano-fcinofinokkaf reagáltatva vegye», anhidrúiekcu ketesztöí kapjuk, a találmány szerinti (0) általános képíetö vegyöleteket. Alternatív módon a (67 j általános képiem köztifermeket (71 > általános képletü alkoholból kiindulva is elöálltthutjuk, először bázissal, például nátriam-hidriddel, litert oldószerixai, például tetrahidtofuránban végzett kezeléssel, majd megfelelő kilépócsoportot tartalmazó (72) áibíláttos képletü aeelilénvegyölet hozzáadásával. Hasonló modort az: (R^l^N-iCtR,,)»),-kltl általános képletö alkoholokat (72? általános képletö rogyüh'R'kkei reagahrnva. es a 10, rcukv iocazlat szériáit eljárásokat alkalmazva allíthuijuk elő & 170a). ílk-tve (70b) általános képletö vegyideieket.
A fentiekben ismertetett eljárások alkalmazásává} a (69h) általános képlett! veeytde-ekeí találmány szerinti (70c) általános képleté vegyületekké alakíthatjuk (löa) reakeióváziat).
A találmány szerinti (7('?j és (77) általános képletö vegyöleteket all. reakciováziaí szerinti eljárással állíthatjuk elő, ahol R;, R v R4, R<s és n jelentése a fent megadott, ős ti HN(R)·, áitt-láttos képletü aminokat az A* listában feltüntetett ammok közül válasziink. A (73) és (74) általános képletö vegyületet oldószerben, például eí&nofban visszaíolyató hötö akut forralva kapjuk a (75) ál-alános képletö kőztrterméket, amelyet armnnaí re&gáItalunk etanolban, visszafolystó hűtő alatti forralás közben, a reakció termékeként (76) általános képletö találmány szerinti vegyöhifct kapunk, A (75) általános képletü közüterméket nátrinm-alkoxid feleslegével kezelve ínért oldószerben, vagy egy olyan oldószerben, amelyből az alkoxid származik, (7?) általános képletö találmány szerinti vegyületet kapónk.
Hasonló módon eljárta a (74(,) általános kepletti vegyületet pőb) vagy (77h) áitafárms képletö vegtöle<té alakit hit tjük: 11 iaf reakcióvázhuj.
- 15. .-.
Λ {$3} általános képletű találmány szerintj vegyöleteket a 12. reakeiöváxtat szerinti eljárással állíthatjuk elő, ahol R{« G2, R4. R6, R?. RKh X, Z. n és r jelentése a fent jnegadort. A feoü eljárás értelmében aíVSj általános képletű merkapto-karbonpavat (79t óhaláítes képlett) vegyölettei reagált atva<8ő) általános képletű vegyíiietét kapunk, Alternatív módon a (80) általános képlete vegyüieteí R-,SH általános képletű merkaptánböl is cíöállltliatjuk t78} általános képletű merkaptosav, s iet il ázom és d.d'-dtpirtdii-diszulisd alkalmazásával, (81) általános képletű vegyes anhídrid képzése titán íS2) általános képletű é-arnino-J-omnokinohnnal végzett kondeazálássa! kapjuk a találmány szerinti vegyüícfet.
A. fentiekhez hasonló eljárásokkal a (82b) általános képletű vegyületet (83b) általános képletű vegyöletté alakíthatjuk [ i 2a) reakció váz huj.
A (86) {88» általános képletű találmány szenntt vegyoleteket, a 13. reakciúvázlat szerint állíthatjuk elé·, ahol Ft:. G·;, Rj. R<, Rs, J‘. X. / és « jelentése a Fent megadott, y p-íentése 1-6 iiiíliogí-oatotnot tartalmazd alk;lesöpört, 1-n hidrogénatomm ttntahijazó alkosk'ssjport. hxb'oxilcsuport vugs hidrogénatom. ,A (84) általános képletű vegyük:! {85) általános képletű 6ammo-3-< .ianoklnoímnal történő alkilczéséí. inért oldószerben, például Ν,Ν-dhtteiilíbroumhdban történd melegítéssel iiájthtiijttk végre, bázis, péklátti kálium-karbonát alkalmazásával, a reakció termékeként (86) általános képletű vegyületet kapunk. Ha 0’ jelentése alko.Gcsoport, az ér-ztaresoportat savvá hldrotizíithttíjnk bázis, például ftátrium-hidroxid alkalmazásával metanolban Hasonló módón a (89) és {90) általános képletű közílíennékek alkalmazásával állíthatjuk dó a találmány szerinti ¢87). díerte {88) dtakrw képiéin $ cm, u\ tokot
Hasonló eljárásokat aikaímtszva a (85b) általános képiem vegyületet <86b! (88b) általános képlett» segyütetté aFakiínatitrk j 13a) reakcjóvázlatj.
A (9.3} általános képiéül találmány szerinti vegylileteket a 14, rcaseíóvázlat szerinti eljárással állíthatjuk eió, ahol R:. G?, R:, R4, Ry, X. Z és n jelentése a fent megadott. A (9I} általános képiéin reagenst {92) általános képleté ó-amitiO'>-esanoktnolin»al te&gáitaiva szerves házts. például ttaetll -annn feleslegének alkalmazásával inért oldószerben, például totrahidrofuránban (93} áhaíúnos képletű találmány szerinti vegyületet kapunk.
A (96) áhatáíio» képletű találmány szerinti vegy lilétekét a 15. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, ahol Rs, Gf, R{, R4. .R<;, R;i, W, Hét, X. Z. k és n jelentésié a fent megadott. A (94) általános képletű fenolt és; egy (95) általános képletű alkoholt inért oldószerben reagáltatunk Musunohu reakciókörülmények között. Alternatív módon a Mttsunobu reakciót tt (97) általános képletű vegyiiletre is alkalmazhatjuk, a reakció termékekéuí. (98r általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet a 4. reakció-vázlat szerinti eljárással alakíthattuk (9ö) áStaláttos képletű vegyületté, A hfiterociklus bevezetését a Ő-os helyzetbe a megfelelő vegyület alkalmazásával végezhetjük, ahol Gs jelentése hidro.dlcsoposrt és ö> a 7-cs helyzetben iotadizálódik,
A találmány szerint» vegyöletek előállítására alkalmazhatunk bizonyos funkciós csoport átalakításokat, amelyek rmod a különféle 3-c»anoktnoltn kbzliíennékek, mind a találmány szerint» végtertnékek eldállltására ttlkídotazhatók, Ezek a módosítások a tanti rcakcióvázlatokon bemutatott 3-chiftokinöhnokhan lévő R,, G;, G-, vagy Jí4 szubszt»tu«»ueket érintik. A fenti funkciós csoport átalakítások közül néhányat az alábbiakban ismerte•ünk.
Abban az esetben, ha F<s. G,, <b és R4 közül egy vagy több szubsztttuvus ttitrocsoportul jelent, ezt megfelelő aminocsoporttá alakithaíjtík redukcióval,, re doká lőszer, például vasfeeetsav alkalmazásával, vagy katalitikus hidrogénezóssel. Abban az esetbet», ha Rp Gs, G; és R4 közül egy vagy több szubsziihten-' annnocsoportot
- 16 ·· jelent, ezt megfelelő 2-1.· szénamroos dtalkilaminocsoportlá alakilhmjuk legalább két ekvivalens 1-6 szénatomos ulkü-haio&emddeí végzett alkttezóssel, inért oldószerixto történő melegítéssel, vagy reduktív alklfezéssel, 1-6 szénatomos aldehidet és redukáiószerí, például nátrimn-ciattobórhídrideí alkalmazva. Abban az. esetben, ha az Rs, Gh G:> és R4 szubsztitueasek közül egy vagy több jelentése metoxtcsoport, ezt megfelelő hidrox tlesoporííá aiakitbatjnk demtttilezőszerrtd, például bór-tríbrotttiddai történő reagál látássá! inért oldószerben, vagy ptridinium-kíoridda! történő melegítéssel. oldószerherí vagy oldószer nélkül. Abban az esetben, ha az Rb G-> és R, szubsztituensek közül egy vagy több jelentése aminoesoport, az a megfelelő 2-6 szénatomot; alkilszulfbnamido-, alkot; jlszulíonamido- vagy alkimistmlfoumnidoesoporitá alakíthatjuk alkiíszuHomíkloriddai, aíkenilszuifoníl· klorídda! vagy a!klnifszuiíi>mt-k lóriddal iöríénő reagál tatással inén oldószerben, bázikus katalizátor, például trietibatnin vagy piridin alkalmazásávak Abban az esetben, hu az R>< G,„ G-, <-s R4 szubsztituensek közül egy vagy több jelentése antinocsoport, azt a megfelelő 1-6 szénatomot, alkiktmífioosoporttá alakíthatjuk egy ekvivalens oh szénutomos alktl-halogeuiddel végzet! alkilezéssel, inért oldószerben vaió melegítéssel, vagy lő szénatomé·;; aldehid és redukáiószer, például tiátriutn-emnöbórltidrid alkalmazásával végzőst reduktív alkilezéssel protjkus oldószerben, például vízben, alkoholban vagy ezek valamely elegyébco. Abban az esetben, ha az Rj.öj, <G és R,5 szuhszítíuensek közűi egy vagy több jelentése mdroxílcsopori., azt megfelelő 1-6 szénatomot; alkanoiloxic-ioporttá alakíthatjuk megfelelő karbonsav-kloriddal, anhídríddeí vagy vegyes, anhidriddd történő reauáttatássa! mer! oldószerben, piridin vagy tríulkíl-araín katalizátor alkalmazásával. Ha az: R.., Gs, G-> és R,< szubsztituensek közül egy vagy több jelentése bidroxtkaoport, azt megfelelő 1-6 vzónatonios- alkenoüoxicsoporttá alakíthatjuk megfelelő karfcotmv-kioriddal, anbidridSdei vagy vegyes anhídriddel történő reagáltasássaí inért oldószerben, plrtdm vagy trialkd-amín katalizátor alkalmazásával. .Aliban az esetben, ha az Rj, G5< G2 és R,j szubsztituensek közül egy vagy több jelentése Wdroxitcsuport, azt a megfelelő 1-6 széntrtomos alkínoiloxiosoporttá alakíthatjuk megfelelő karbonsav-kíoríddaí. aithidridtled vagy vegyes anhldriddu! történő tetigáitatássa! inért oldószerben. piridin vagy Irkükii-amin katalizátor alkalmazásával. Ha. az Rí, G;, tí2 és R.j sztibszítiuestsek közit! egy vagy több jelentése k&tboxilcsoport vagy 2-7 «szénatomos kmboalkoxk söpört, azí megfelelő ifidrostmetiíesoporttá alakíthatjuk megfelelő redukáiószetrei. például koránnal, lítiumbórhitiriíldel vagy lítíitm-aíismintutn-hídríddeí történő redukcióval inért oldószerben; a Itidtoximehfesoportof viszont megfelelő halopóttmetilcsoporrt.á alakíthatjuk írtért oldószerben haiogettezőszerrel történő reagáItatással, például foszIbrAribrotniddal brómmeíilcsoportot. vagy foszfof-pentaklonddai klórmetllcsoponot kapunk. A hídroxilmetilcsopurtot megfelelő sav-kloritidal, atthidnddeJ vagy vegyes anlndnddd auilezhetjük inért oldószerben, piridin vagy trialkihantín katalizátor alkalmazásával, ily módon megfelelő, 2-7 szenatomos alkmioiloxitnetiícsoportot, 2-7 szénatotnos aikenofloximettlesoporfof vagy 2-7 szén-atomos alkmoiloxiíoeulcsoponot tartalmazó találmány szerinti vegyuietef kapunk. .Abban az őseiben, ha az R;, G:, G> és R4 szubsztituensek közül egy vagy több jelentése halogénntettlcsoporí, azt 2-? szénaiomos alkeximetilesojxirttá altskíthatíuk a halogéoatom nátrimn-alkoxkidül történő helyettesítésével, inért oldószerben. Ida az R(. Gf, G és R,j közül -egy vagy több szubsztituens jelentése nalogénntetilesopori, azt ammometilesoporttá, 2-7 szénaknnos N -alkífemínometiltsoportíá vagy 3-14 szénatomom N.N-dialkílasttinotne-tlesoporttá alakíthatjuk át a baiogénawm ammóniával, primer vagy szekunder amimtal történő helyettesítésével· inén oldószét be.u.
A fém istnertetctí eíjárásokort kívül számos szabadalmit leírásban wanertotoek olyan eljárásokat, amelyek a találmány szerinti vegyítetek előállítására alkalmazhatók. Noha ezek az eljárások meghatározott kmazoíinok előállítására vonatkoznak, ezek az eljárások alkalmazhatók a megfelelő szobsztituált l-ctanofcinobRokra is. A WÜ 96/3398! számú szabadalmi publikációban ismertetett kémiai eljárások alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban alkabrutzoít olyan S óanokinoíin kőztitermékek előállítására Is, amelyekben R:. G,, <!> vagy 1<4 jelentése alkoxtolküanunoesopott. A WO 96/339980 számó szabadalmi publikációban ismertetett eljárások alkaltnazhalők a találmány szerinti eljárásban alkalmazott olyan í-claftokinoSin köziiterrnékek előállítására, amelyekben Rs, G.< G2 vagy R,j jelentése amistostlkíisikoxiesoport. A WO 96/33979 számé szabadalmi leírásban ismertetett kémiai eljárások atkalmazhaiök a találmány szerinti eljárásban alkalmazható olyan 3eianoktnoltn köztítermékek időállttására, amelyekben R-, G>, CG vagy R^ jelentése alkexialkilammocsoport. Λ WO 00-- 33978 számé szabadabni leírásba» ismertetett kémén eljárások alkalmazhatók a találmány szerinti eijáfásban ítikaíntazhatö olyan 3-cúnoktooitn közltiermékek előállítására, nmeivel'ben R<. <0, G2 vagy R., jelentése aminoalkilaimnocsoport. A WO 96.-33977 szánni szabsdttitm leírásban ismertekét kémia! eljárások alkalmazhatók a találmány szormti eljárásban ttSkálsriazhöíó olyan >üanoktnőlm köztitermékek előállítására, amelyekben Rs. G<. G_> vagy R4 jelentése amtnoaiktlalknxíesopott. Noha a fenti szabadalmi publikációkban olyan vegyületeket isfoerícirtek, tiltsd a tnegjeitilt funkciós csoportokul a kínazoltngyörit 6-os helyzetébe vezeíik be, ugyanez a kémiai tíliátás alkalmazható ugyanezen csoportok bevezetésére a találmány szerinti vegyületekben az Rs, G.. G-< és IC szubsztittumsek által elfogiair helyzetekbe.
A taktbnarn szerinti vegytiietek ttéhánt képviselőjét s/lyotu standard farmakológia! tesztekkel vizsgáitűk, amelyek azt tnutatíák, hogy a találmány szermti vegyületek protein iiroztn kinéz inlnitttotkért: és tmttproliferatív szerként szigns ítkans akttvstást mutatnak. A standard íannakoiogíat tesztekben mutatott aktivitás alapján a találmány szerinti ve.gyübttek daganatellenes szerként alkalmazhatók. A teszteket és az. azokkal kapott eredményeket tsz. alábbiakban ismertetjük, belhám.nöyekjxlési.t^r.reeephAkimkL í£<ít^
A találmány szerinti tcsZAegyületck egy pepiid a/ubszfrat tlos/m-nuradékanak íblbánt növekedési faktot receptor kmáz által katalizátort fbsziőriíezeséí gótíó tulajdonságát értékeltük h. A pepiid sxuhszirát (RR-SRO szekvenciája arg-arg-teü-tíe-gío-asp-ala-glu-tyr akt ala-arg-gly. A vizsgálatban alkalmazott enzim az EGFR íuszstdinnei jelölt citoplazmikus doménje. Rekombmáus bacntovírust {yHcEGFR52) szerkesztettünk, amely egy Met-Aísi-tftkdiS bevezető szekvenciát követően a 64$-1186. atninosavakat kódoló EGFR cDNS-t tartalmazza. Az S19 sej-teket 109 names lemezeken 19 pfu/sejt sűrűséggel fertőztük, ét; a sejteket a fertőzés titán 48 órával összegyűjtöttük. 1% Triton X-100 alkalmazásával citopiazmatikus extntkhmtoí készítettünk, és Ni-NTA oszlopra vittük léi. Az oszlopot 20 mmot/l imidazolíal mostok, a HcEGf-'R-t 250 innrol/l inttduzoiial «háltuk <300 nrmol/i NaCI-t tartalmazó 50 mmoí/l 54a2MPO4 püffedjen, pH 8,öj, A frakciókat összegyüjtőítnk, és 10 nmiol/l Hl-PES (pH 7,ös, 50 mmol/1 NstCl, 10% glicerin, 1 p.g. nd autipaixt és ieupepim és 0.1 ntmoi/1 Pcfabloc SG tartalmú pufiérré! szemben diaüzáituk. Λ protein frakciót szárazjég/metanol elegyített fagyasztottuk, es -70 f,C-on tároltuk:,
A teszsvegyüfetekból 10 mg/ntl koncé ntráeiójó törzsoldatokat készítettünk léQ%-os dimetílsrtilfoxiddal (DMSOj. ,A kísérletet megelőzően a törzsoldatokat 5ÖÖ pmel/i-re ingüortnk lé0%-os DMSO-val. matti a kíván! koncentrációra sorozafhígítotfukHEFES pufferret (30 mmold IliiRbS, pH 7,-43.
- 18 Az enzimreaktctúban az egyes itdtjbjtorokból (különböző koncentrációkbanj !ö pl-t adagolóink egy 96rezervoáros lemez mioden egyes; rezervoárjába. Ehhez 3 pl enzimet {!: 10 hígítás 50 tnntí>E/í HEPES-ben, pH ?,4) {: 1 30 vcgkcurcetttrácmhozj adtunk. Azeiegyet 10 percen keresztül jégen tartottuk, majd hozzáadtunk 5 μί pepiidet (80 pmol.1 végkoncent’áew), 10 pl 4-szeres töménységű puffért (A táblázat), 0.25 μί -'P- A TP-t és 52 pl í-KÖ-t. A reakciói 00 percen keresztül szobHíóméraéklcten hagytok lejátszódni, majd a teljes téttbgatot előre felvágott PSl szűrőpapírokra cseppentettük tei. A szűrőpapír korongokat kötszer mostuk 0,5%-os foszíersavvat, és a radioaktivitást iblyadékszemtilíációs számlálóval mértük.
A táblüzat
Reagens Végkoncentrácíó 300 Rxns 1
1 M líEPPS (pH 7,4) 12.5 mM 50 pl |
lOmMNíbVQs 5(5 μΜ 20 pl
5 M MrtCi, Itt mM 8 :Β;μΥ :
í titbí ATP 20 μΜ ÍÖpi
B?.ATp 2,8 nCí. 25 pl |
A találmány szerinti vegyületek egyes képviselőinek gárlási adatait az 5 táblázatban közöljük. A tesztvegyület IC5Ö koncentrációja szükséges a foszfortlezeti szulwttát össztnennyiségének 50%»ka! való csókkcrtiéséitez. A tesztvegA'ülct általi százalékos gátlást legalább bárom különböző koncentrációnál meghatároztok, és az IC^-j értéket a dózis-hatás görbéből határoztok meg. A százalékos gátlást az alábbi képlet segítségével számítot tak ki:
'5íj-os gátlás - löt! - ;CPM(szsrVCPMfk’jíiíyolljj x 5 00.
ahol a CPM(szer,i a beütések száma/pete egységekben van megadva, és ez az a szám, amely a radioaktívan jelzett ATP fg~-P> azon »nen«y»$égét jelenti, amely az RE-SRC peptid szubsztráíba az enzim hatására szobaItómérsékleíen 91) perc alatt beépül, a tesztvegytileí jelettlétéijen, és amelyet hilyadékszcíatillációa számláiítssaf mérünk... A CPMt kontroll) beüíöaazám/pere egységben adjuk meg és ez a szám jelenő a nuJioaktívan jelzet! ATP íg-ÍJP) RR-SRC peptíd szubsztráíba beépüli mennyiségéi az. enzim hatására szobahőmérsékleten 9(5 perc alatt a teszivegyölet távollétében, amelyen folyadékazeinlillációs azátniálóval mérünk. A CPM értékeket az enzimreakció nélkül ÁTP-ben mén háttér-beütésekkel korrigáltuk. Az í. táhlázatbtm közölt iCSft értékek az egyes meghatározások: átlagát jelent sk.
- 17 Feibátn növekedési faktor receptor kináz gátlása
Vegyűiet IC5Ö fpM) Vizsgálatok szánta
72. 9,006 I
74. 1
1::.................. ........................ :: 9,9994 : Zc*
76. 9,9 í 2:
77. 9,996 1
77. 9,99916
82. 9,05 1
73. 1.9 ;; 17;;<^;;
U5. 9,095 1
76. 0,1 7::::: : :: í K
Í08, 9,926 ··>
196. 0.013 2
197. : :: t
197. 9.997
87. : Λ ........ 1- ;
I !5. 9,095 1
71. 9,9 ί 5 1
117. 0,90995 1
1.93. 9,098 •Á·
Feíhámsejf kmáz(ECK) gátlása
Ebben a standard íarmakoiégiai vizsgálóiban egy hionsilezeft peptíd szubsztrátot először ncuirav-dinne! bevont- mikroutráíó-lemezeken imníöbíhzáítoak, Ezuián az inunobiiizált szubsztrátot tartalmazó mikrouirálő rezervoárokba bemértük a toszívegyü letet, a hámsejt kinázf (EGK), Mg*! -ot, tsátnust-vönaáákrt (pmteta tirozin íhszf'atáz inhibitort) és a pH 7.3 érték iemüíutásáboz szükséges puffért. Ezután & fosztoriíezést reakciót ΑΊΤ hozzáadásával iudóoituk el. Az «iknbálás befejeztével a vizsgáló lemezeket megfelelő puffertel mostok, amely a foszförilezert pepiidet hátrahagyja, majd a pepiidet torma pereeridázzsd (11RP? konjugák anti foszfotirozin monokktnális tm.ntests.el reagáltattuk, Az antitesttel kezelt lemezeket ismét mostok, és a HR.P aktivitást az egyes rezefvoázokbatt a szubsztrát tbszfonlezódésének mértékeként mennyiségileg meghatároztuk. Az 8CK tirozin tdnáz aktivitás inhibitorainak azonosítására ezt a nem radioaktív formát alkalmaztuk, ahol az iC\c, érték a szét azon koncentrációját jelenti, amely a szubsznli foszfort tezödését SOíh-kai gátolja. A találmány szerinti vegyülelek egyes képviselőivel kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. Az egyes vegyli letekre megadott több érték azl jelenti, hogy ezeket többször vizsgáltuk.
Hóiáz inszerfált dotnént tartalmazó receptor (K.SÍR: a VEGE receptor katalitikus dotnéaje) gátlása
- 20 Ebben a sumdatd iarmakológiai tesztben a KDR ptofóím egy inhibitor vegyölet jelenlétében, vagy annak távollétében egy foszfőríiezendö szubsztráí pepiiddel (glütaminsav és tlrozm kopofimerje. E;Y ·; -1.1 ,t és egyéb koíhktorofckal, például Mg-'^-val és nátrium-vanadáttai (protein tirozin íbszíatáz inhibitor? elegyítjük a pH 7,2 értsék fenntartásához megfelelő püffedten. Ezuíán A Ϊ P-t és radioaktív trneer {vagy ’-P- vagy ;iP-jeizctt ATP) hozzáadásával eiindiíjnk a foszfonlezésL Az. üjkubátás után a vizsgálati elegy savban oldhatatlan frakciójához kötődött radioaktív foszfát mennyiségét mérjük a szubssb&t fosaforilezésettek mértékéként.. Ezt a radioaktív formái alkalmaztuk a KÖR nroztin kinéz aktivitás inhibitorainak felismerésére, ahol az KAp jelenti a szer azon koncentrációját, amely aszubszirát foszfbriiezését 50%·kai gátolja. A taláhnátty szerinti vegyületek képviselőivel kapott eredtnényekei a 3. táblázatban ismertetjük. Az egy adott vegyidéire megadtdt több érték azt jelenti, hogy a vegyüietct többször vizsgáltuk,
Mltognn-ítktiváli protein ki asz (MAPK) vizsgálat
Az MAP (mitogén-aktiváit protein) kinítz· inhibitorainak kimutatására egy két komponenst kapcsolt standard fannakniogiaf fesztet alkalmaztunk, amellyel mértük egy szubszlrát megfelelőt szekvenciájában lésó szenatreonii! maradékok foszfor-lezését egy feltételezett hdíihito?· jelenlétében, ős annak távoilétébeu, Rekombináx-s humán Mb.K 1-et tMAPKK) alkalmaztunk először a rckombmáju. tonnán ERK2 tMARK)aktiválására. és az aktíváit MAPK-t (ERK) „zubsztráttal (MBR pepiiddel vagy MYC pepiiddel! inkubáitufc ATP. Mg- és radioaktívan jelzett -’-PATP jelenlétében. A foszfor,lezett pepiidet Pd! fbszlecelinlóz szűrön megkötöttük tszűrőpapíron vagy mikretítráió lemezbe beágyazva), mostok és szcinttítációs eljárással meghatároztak a he· utésszáínot.
A fenti vtzsgálathtm alkalmazott pepiid szobaáratok az, MBP peptid ezuhsztrát (APRTPGGRR). vagy szintetikus Myc szobaztráf (K.KÍELl..PTPPLSPSRR*5’fFA). Az, alkalmazóit rekombinánii enzimeket tt hontátt PRK 2 óit a humán MEK 1 GS'f fúziós proteinjeként állítottuk elő. Az inhibitor mintákat H>-szeres töménységű törxsoldatként állítottuk elu 10%-os DMSO-vai, és ebből megfelelő alikvotot alkalmaztunk az egyes 10 pg.'mie* vizsgálati dózishoz, vagy ÍOü, iö, 1 és 0,1 pmol. l vcgkoncentrációt a dózis-válasz görbéhez. A DMSÖ végkojii'enttúeavja legfeltebb tu« sóit.
A reakciót az alábbiak szerint játszattuk le 50 mmold irts kbiáz paíforbvu (pH 7,4) 50 pl rcafcctétérfogalban. A kináz púder megfelelő térfogatát és az inhibitor mintát bemértük egy kémcsőbe. Az enzim megfelelő hígításaival 2-5 pg ekombinárta MAPK-í. (fok) mértünk az egyes csövekbe .Az inhibitort MÁRK (Erkj enzimmel ?0 percen keresztül iufcuháituk 0 ‘X'-oa. 0,5 - 2,5 pg rekombtnáns Mek (MAPK.K) vagy 0,05-0,1 egység teljesen aktivált M.ek hozzáadásával aktiváltuk az Erk-es, és 30 percen keresztül 30 l'C-oö inkubáitufc. Ezután szabsztrátot és gamma-•’-’R-ATP-t adtunk hozzá 0,5 - I mmokl M HP P vagy 250 500 pmol Myc végkoiKteniráctóban; 0,2 - 0.5 pCi gamma- -’-’P-AIP/cső; 50 pmoVl ATI·* végkoncetttráctó. A mintákat 30 ‘•‘C-on 30 percen keresztül inkubáhuk, majd a reakciót 25 ul jéghideg 10%-os TCA hozzáadásával leállítottuk, A mintákat jégen 30 percen keresztül bütőtttlk, majd a 20 pl mintát 1’ 81 ibszfoceliulóz szütőpapirra vagy beágyazott P 81 szűrővel megfelelő MTf’-rc vittük ál A szűrőpapírokat vagy MÍ'P-t kétszer mostuk nagy térfogaid 1%-os ecetsavval, majd kétszer vizzei. A szűrőpapírokat vagy MTP-t levegővel gyorsan megszáritotluk. majd hozzáadtuk tt szcmtiíláviós .folyadékot és a -’-'P izotóp beütésszámát megfelelő szcimiUáoiós számlálóval mértük. A minták közöd vök egy pozitív köatreií foktivált enzim plusz xzuhsztrát); egy enzim nélküli kontroll; és egy szuhsznát nélküli kontroll; a feltételezett uthibitor különböző koncefihácíöit tartalmazó tntnták; és a referencia •2! inlubitorokat «‘egyéb aktív vegyülitek vagy -«em-s|xíetftkus -inh-ibiíorok, például staurosporm vagy K.2S2 13; tartalmazó minták.
Az adatokat cpm-ben kapjuk. A párhuzamos mintákat átlagoltuk, és háttérbeúíésre korrigáltok. Az átia gos cptn adatokat csoponositotiuk, és a legvégsőiét százalékos gátiadat az aiabbí összefüggés segítségé·, el kiszásmíodak.
(korrigált cpm kontroll - korrigált epre minta'kontrollt x 1.09 ::: %-os gátlás.
Ha az inhibitort több koncen&ációbat) vizsgáitok, az K.\$ értékeket (az 50%-os gátlást okozó koncentrációt) grafikusan határoztuk meg a dózis - halás götbéböi a százalékos gátlás alapján, vagy megfelelő computer program segítségével, A találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjével kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze, altoi az. adott vegyidet esetén feitüntetett több adat azt jelzi, hogy a vegyületet egynél többszőr vizsgáltuk.
Ejáhiítest
Kinéz inszertált domént tartalmazó receptor (KUK), hámsejt kináz {Eekj és mitogén-nlttiváit protein kinéz íMck-Erk) gátlása
Példa számú VE<;F pmol/l Eek pmol/1 MekésErk pmol/l erbB2 %-us gátlás 2 ......................o&o.Hi......................
72. >41,724 > 100 ön
W. ........; >42,982 :> 100 95
75. >37f284 100
76. >49.617 > 100 06
42,162 Á 1 Ok) 105
78. ' 21,264 40 53
79. > 28,610 80
82. :·· 1,83 1 5 >1,832 30
SS. >21,584 ........7 ||7;:””::· Ί 8?
4
1,8
1,8
Ráksejtek növekedésének gátlása sejfózám alapján meghatározva
A humán tumor sejtvonalttkal 96-rezemiáros lemezre oltottuk le (250 μΐ/rezcrvuár, i-6 χ ül* sejttod) RPkfi 1640 közegben, amely 5% FBS-t {magzati bori őszé romol) iaftaímaz. A icoltás után 24 ótáv&i a tesztvegyülctekc! öt iog koneetrtráetoban (0,0i löt) mg/mi) adtuk hozzá, vagv enné! alacsonyabb koncentrációban, ha hatásosabb vegyüietoöl volt szó. A tesztvegyülettoi történő 48 órás érintkeztotés után a sejteket triklőreeetoavyai fixáltuk, és szulforodamm-B-vel festettük. Tttkiórecetsavval végzett mosás után a. kötődött festékét Só rnmoi/f fos bázissal szolubdizáituk, és az optikai dcozüást ietnezleolvasoval meghatároztuk, A vizsgálati körülmények között az optikai denzítás aranyos a rezervoárukbun lévő sejtek számával. Az 1C7;ÍJ értékeket ('sejtnövekedés 50%-os gátlását: kiváltó koncentrációkat) a növekedés gátiás) görbékből határoztuk meg. A vizsgálati módszert részletesen Philip Skeban és munkatársa} ismertetik IJ. Natl. Carte, inat. 82, 1507-1112 (1990)1, Az így kapott adatokat a 3, táblázatban közöljük. A fenti tesztekben alkalmazott sejt vonalakról információ elérhető: American fype Tisstte Colteeiion, Cell Lines and Hydridom&s.. 1894 Refereriee Gukíe, 8, kiadás.
3. táblázat
Ráksejtek növekedésének gátlása sejtszám alapján meghatározva flCS() pg/tnl)
Példa száma MÖAMB435 SWÓ2Ó A431 SKSR3 „vn HerWB
85, ......{271(277 17,98 4791 :::7fe74i: (1277
75. 6.2 0,5 0,1 0,04
74, 0,6 1,9
72. ............ OH 0,9 0.8
77, 0,1 0,1 :0,04. 0,02
.....W.7......: lka 0,1 Ö,Ö4 <\0
7Ó. 0,284 0,259 0,050 0,031
78, :ki84 :·- 5 0,369 1,495
Ói. 7 Ϊ7Τ : 0,232 0,181 2,87 0,375
44. >03 7 7 0,245 0,107 2,04 0,192
90. 1.74 1,24 0,234 Ó7M8 2,1 0.329
92. 3.32 iii 0,283 0,188 2,79 0,33
Humárt hördaganatok (Λ431} növekedésének gátlása itt vivő
Az In vtvo standard farmakológiát tesztben 8AI..ÖA' nu/nu nőstény egereket (Charles Rtver. Wtlmington. MA; alkalmaztunk. Az A-431 humán hördísgarat sejteket {American fype Cullure CollecHon, fíockvilfe, Mary~ lanti 9 CTG..· 155) írt vitro a fennek szerint tenyésztettük. 5 x. 10í;' sejtet tartalmazó dózist injektáltunk szubkután az egerekbe. Amikor a tumorok elérték a 1(50 és ISO mg közötti tömeget, az egereket r&ndomúáit módon kezelt csoportokba osztottuk 10. nap). Az egereket intrapentoneálúfan (IP) vagy per os {PO) kezeltük, naponta egyszer a 0. naptól számítva vagy az 1„ 5. és 9., vagy az l-’O. napon, 80.40 vagy 20, illetve 10 rog-'kg tesztvegyüleltel dózisonként, 0,2%-os Klueel-ben. A kontroll állatok nem kaptak gyógyszert. A tumor tömegét minden 7. napon meghatároztuk (bosszúság x szélesség·’, 2) 28 napon keresztül, a 0. naptól számítva. A relatív tatnornövekedést (átlagos tumor tömeg a 14., 21. és 28 napon, osztva a 0, tjapun fiiért átlagos tumor tömeggel) minden egyes kezelt csoportra meghatároztuk. A %'f/C (tmnur/koníroll) értékel úgy határoztuk meg, hogy a kezelt csoport relatív turnomövekedésél a plaeebo csoport relatív tuniornóvekedésével elosztottuk, és szoroztuk 100-al, A vegyüfeteí akkor tekintettük aktívnak, ha a %-os T.;C érték szignifikánsan kisebb volt 1 0í)%-nál.
A 92. példa szerinti vegyület A431 humán börtomor növekedést gátló képességét itt vivő a 4. táblázatban mutálják b«.
- 23 4,..lái?.1áztjt
A43Í humán irdrdaganat növekedésének gátlása íb vív» egérben, a 92, példa szerinti vegviliehei
& is e, d b töd b e, d b e,d e
Gyógyszeres kezelés mg/sg? dózis 7. nap %'tú'C 14. nap %37€ 20. nap %IC 38. nap %I;C SG
0.5%-os Metbocel 0.4%-OS F ween 8 Ö \ S: 10,43 13.36 14,18 iö/IO
92. példa szerinti vegyidet {40 POt 1.49 27* ut 15* 3..ŐÖ zi* 6,22 44 5/5
9.?. péida szenilis vegyidet í 10 PO) 3,99 72 10,41 100 14,76 119 22,51 159 5/5
aj a vegyüíeiet az 1 -10. napon adagoltok PO adag-» iunru íotneg a 14,2 i„ 25, napon b) telat»· tutnornovekedés ----—...........................................................................
átlagos tumor tömeg a 0, napon relatív tutnornovekedés a kezeli csoportban
05%'iYC ·= ...............................................................................x 100 relatív tntnornnvekedés a plscebo csoportban di a relatív íuntoinövekedés logatúrunsának Kiansztikus analízise {Student-féie T-tesztj, * jelenti a statisztikusan tp * ti,»!) szignidkáns juniorkor ekedés csökkenést a kezeit csoportban a plaeebo csoporthoz viszonyítva ej S/T ~ tűiéiök szúrna kezeltek száma a 0. napiói számított 38. napon
Amint a 4. táblázatban közök eredmények mutatják, a 92. példa szerinti vegyűlet in vivő 40 tng-'kg dózisban, orális adagolás után hatékonyan gátolja a tumor növekedését.
A dó. példa szerinti vegyidet humán bötdaganat íA4J í) növekedését gátló képességét ín vivő az 5. uiblá-zathau ruutatjuk be.
- 24 .ν..·.3ίΦΐ9ΙΟΟ
A431 humán bördagaaat növekedésének gátlása in vivő egérben, a 89, példa szerinti vegvöíettd
i) b c, d b v, d fc fed b r, d e
Gyógyszeres kezdés tng/kg/dózis SJ. ;, nap %I<C 14, nap %'t'G 21, nap %T:'C 28. nap %%C &Φ
0,Μδ« Methoeel (),4%foá Tv/een 80 4,18 >0,44 15,08 28,23 9/10
SO. példa szerinti vegyület (40 PO) (1,49 n* 0,58 6* 3,11 21* 7,20 26* 5/5
89. példa szerinti vegyt'tlet (10 FŐ) PBi 50* 3,37 32* 5,?ö 3F w 2b* 4/5
a) a vogyölelet az 1 -10. napon adagoltok PO átlagos tumor tömeg a ?., 14., 2.1 . 29. napon bt relatív tuuvornovekedév-----------------—..............................
á; tagos tumor tömeg a 0. napon relatív tuxuornövekedés a kezelt csoportban c) %T/O-...................................................................... x löö relatív tornomövekedés a piacéba csoportbitit d} a relatív funtortJŐvekodés logaritmusának statisztikus analízise (Skident-iele Ί -teszt):
* jelenti a statisztikusan (p < >1,01) szignifikáns tnmoxkövekcrléa csökkenést a kezek csoportban a píaeebo csoporthoz, viszonyítva ej > '1 tulefok szsstm kezeitek ?/,-.nut a 8. naptól számítok ?8 napon
Amik az 5 táblázat adataiból kttüa-k, a 89. példa szerinti vegyidet in vivő, orálisan 40 mg kg és 10 mg/kg dózisban történd adagolás után hatékonyan gátolja a tumoraövekedést
Λ találmány szeraiti vegyüleiekkel kapod fenti eredmények alapién megállapíthatjuk, hogy a találmány szerint; vegyülitek daganatellenes szerek, amelyek daganatok kezelésére, növekedésének gátlására, vagy megszüntetésére alkalmazhatók. Közelebbről. a találmány szerinti vegyüleiek olyan daganatok kezelésére, növekedésének gátlására vagy megszüntetésére alkalmazhatók, amelyek EGFR-t expresszálnak, például ilyenek a tnell, vese-, hólyag·, száj-, gége·, nyelőcső··, gyomor-, vastagbél-, petefészek- és tödód&ganalok Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek olyan melldaganatok kezelésére, növekedésének gátlására vagy megszüntetésére is alkalmazhatók, amelyek az erb82 íííerzj onkogén által termelt receptor proteint espresszálttak. Λ kapott eredmények alapján a találmány szerinti vegyüleiek políehwtás v«sebetegség kezelésére ts alkalmazhatók,
Λ találmány szerinti vegyüleiek tisztán, vagy egv vagy több gyógyászat slag elfogadható hordozóval kombinálva tbnnálísatök gyógyszerkészítménnyé. Például oldószerek, blgitóazerek és hasonlók alkalmazásával orálisan adagolható készítményeket, például tablettákat, kapszulákat, diszpergálható porokat. gramtlákat, körülbelül 0,05 - 5% szuszpendálöszert tartalmazó szuszpenziókat, körülbelül 10 50% cukrot tartalmazó szirupokat,
- 25 és például 20 - 5öfo manók tartalmazó elíxi'reket és hasonlókat állíthatunk elő, vagy steril, injektálható oldato kat, vagy körülbelül 0,05 - 5% szuszpendáíószert tartalmazó sz.iszpenztókat állíthatunk aló ízotőniá;; közeggel pareoterális adagolás céljára, Az ilyen gyógyászait készítmények például körülbelül 0,05 körülbelül 90% hatóanyagot iartahnazhíurísk hordozóanyaggal kombinációban, a hatóanyag mennyisége rendszerint körülbelül 5- 60 tötneg%.
Az alkalmazott hatóanyag hatékony dózisa az adott esetben alkalmazott vegyülettöl, az adagolás módjától és a kezelendő állapot súlyosságától függhet. Azonban általában kielégítő eredmények kaphatók, ha a találmány szerbül vegyüíeteket körülbelül 0,5 - körülbelül 1000 mg/lesttőmeg kg: napi dózisban adagoljuk, adott esetben osztott dózisokban, 2 - 4 alkalommal naponta, vagy nyújtott hatóany&gleadásü formában. A teljes napi dóst* kötűlbelnl I - 10<X) mg, előnyösen körülbelül 2 - 50ö mg A hels6dtev.es alkalmazásra alkalmas dózisíórmák körülbelül 0,5 - 1000 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy cseppfolyós gyógyászati Ing elfogadlsató hordozóanyaggal elegyítve, bzt a dóztstartományt úgy állíthattuk: be, hogy az optimális gyógyászati 'választ kapjuk. Például íöhb oszlóit dózist alkalmazhatunk naponta, vagy a dózist fokozatosat» csökkenthet (ük a terápiás helyzet által megszabott szükséglettől függően.
Á találmány szerinti vegyiricíeket orálisan, valamint mftavenásam. mtratnuszkulúrisan vagy szubkután módon adagolhatjuk. Szilárd hordozóanyagként alkalmazhatunk keményítőt, ktklózt. dlkaleutm-foszfátöt, mikrokristályos cellulózt, szacharózt cs kaobnt. m»'g cseppfolyós hordozóként rfzöbü jöhetnek, a steril víz, políeniéngHRolok, nem-ionos felületaktív szerek és ehető olajok, például kukorica, földimogyoró és szezámolaj, a hatóanyag természetétől és a kíván! adagolási formától függően. A gyógyászati készítmények előállítására >A<hás0-,.». .Pkabnanüt adniv msei ív alkalmazhatok előnyösen, pcíóáuí t'csnoszc'ck. szme.-ö szerek, körzet válószerek és anltoxtdánsok, például E-vitamin, nszkorbiasav, BITI és BHA.
Az előállítás és adagolás szempontjából előnyösen gyógyászati készítmények a szilárd készítmények, különöset» a tabletták és a szilárd töltet;» vágy folyadék töltetű kapszulák. Előnyös a vegyülitek orális adagolása.
Bizonyos esetekben kívánatos lehet a vegyületeket közvetlenül adagolni a légutakbít, aeroszol formájában.
Ά találmány szerinti vegyületcket páráméról isan vagy mtrapertíoíteálísau is adagolhatjuk, A szabad bázts vadÓ gyógyászatiiag elfogadható só formájában lévő hatóanyagok oldalai és szuszpenzlói célszerűen felületűk t»v szerrel, például htdroxiproptleellulózzal elegyített vízzel készíthetők. Diszperziókat is készíthetünk glicerinnel, cseppfolyós pohettiéngltkoíoktod és ezek olajokkal alkotott eicgyeivci. Szokásos tárolási és alkalmazási körülmények között ezek u készítmények koazerválószert is tartahnítznak, hogy a mikroorganizmusok eíszaporodásáí »t»egakadályozz.ok,
Az injektálásra alkalmas gyógyászati tormák közé tartoznak a sterti vtzes oldatok vagy diszrperztők, és a steril porok, amelyekből az alkalmazást megelőzően készitjük el u stertí, injektálható oldatokat vagy diszperziókat. Mindért esetben a formának stenlnek kell íenme, és olyan mértékben folyékonynak, hogy könnyen fecskendezhető legyen. Sttsbihiak kell lennie a gyártás és tárolás körülményei között, és a mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák szennyező hatása ellen védeni kell azokat. A bnrdnzóttnyag lehet egy oldószer vagy diszperziós közeg, amely például vizet, etanoit, poiioíokat (például glicerint, proptléngltkoh és cseppfolyós poíietiléngiikoít), ezek megfelelő elegyed és növényi olajokul tartalmaz.
Daganatok kezelésére a találmány szeműi vegyületeket egyéb íurnorellenes anyagokkal kombiiitk-ióban, vagy besugárzásom terápiával kontbináeióbaa i- alkalmazhatjuk. Ezek az egyéb .anyagok vagy sugárkezelések a
- 26 tniáíniárty szerinti vegyülefekkel egy időben, vagy eltérő időpontokban adhatok. Ezek 3 kombinált terápiák szmergetikusak is lehetnek, és tokozott hatékonyságot eredtnényezbetnek. Például u taiabrtárty szerinti vegyűleteket mitóxis inhibitorokká I, például taxoiíal vagy viidndsztbinak alkjlezőszerekkei, példáit! ciszplatinnal vagy eiklofoszdatniddaí, atühnetaboiiíokkal, példáid ó-fSuorüraeiliai vagy hidrozikarbumiddak DNS-üjterka'áié szerekkel, például adriarnieinnel vagy bieoniícmnei, topoizomeráz inhibitorokkal, például etopozíddal vagy karnptoteeinnel, sutgiogertezisgátlókkal» például «nginsztatmaal, és antiősztrogénekkei, például tausozifennel kombinációban alknlrnaziutriuk.
Az alábbi előállítási példákat adjuk raeg.
1, példa
Ed-Dihídro-T-n.tetoxM-ösokiöoiloéhkat'boftíti'ii
110.. ?. g (1145,2 mmol) 3-metnxiasdítn és 41,5 g (245.2. uunol} etil -ieKcdmeolérOcííinoaeetal. elegyül oldószer nélkül, 140 ‘'C-ott melegítjük 30 petéén keresztül, A kapott olajhoz 1200 mi Dowtherm-e? adunk. Az oldatot keverés közben nitrogén aktit 2.2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. .Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, és hexánokkal mossuk, A szikiid anyagot ecetsavból átkt'tsiáiyosif.· va 17 g 1,4-dibid.ii!-7o:i)e,tosi-4 o:ioli.úyohn-o-katbotntrií; kapunk, tömegspekttum íelektiospray, rtj/e): M'H 200,9.
2. példa ít4-Díhldro-?-niet«xl“fe-ölír«-<S-exek).Íi»íli>-2t-ka.i'botíííf{í lő g <49,6 rámolt l,4-dibtdro-7-metox!-4-oxt)kí«oiin-3-karbonitri{ 160 ml trilluorecetsav-anbidriddelkészüli. szuazpenziintihoz 6 g (74,9 ntntnl) am$nó«iu«t-aitxát»f adunk 3 óra aktit. Az elegyet 2 órán keresztül tovább keverjük. Az anhídrld feleslegét vákuumban, 4.5 <·οπ eltávolítjuk. A maradékot 500 ml vízzel keverjük, A szilárd anyagot összegyűjtjük,, és vízzel mossuk. A szilárd anyagot 190 ml forrásban lévő ecetsavban oldjuk, és az, oldatot esontszénnel derítjük. Az elegyet szikjük, és otíli ml térfogaira koncentráljuk. íiütésset szilárd anyagot kapunk, amelyet összegyűjtve 5,4 g i,4'dihfdrO'?-f»eí<í.\j'ó-t»tro-4-oxokittolHi)-karhc>niinh kapunk bantu, szilárd anyag formájában; tomegspektrutn iek-ktrospray, «ve): M:44 246.
3.. példa
4-Kíór-?-me{oxt-ó-»llroldn«ltn-3~k»rí«>KÍtríl
5,3 g t2i,ó ntntoh l.4-dihidio-7.meto\í-6-n'arO'4-o.s(>l>;íno!ln'5-k;ubonltTd és 9 g (43,2 mmol) íoszliw·· pentaklorid eiegyét 165 ftC-on 2 ólán keresztül ntelegitiük Az, elegyet hexánokkal hígítjuk. és a szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot 7110 tnl etil-aeetátban oldjuk, és hideg, Írig oátrium-ládroxtd-old^iai mossuk. Az oldatot magnéztum-Ködfát leien szárlljtik, és szilikagél rétegen átszűrjük. 5,2 g 4-k.lór-7-inetosl-ó' niirokrnoim-3-karbonitrilt kapunk sárgásbarna, szilárd anyag formájában.
4, példa
4-|í3-BrónjfeHU>atnlao}-7-metoxí“6»nltroki»olitt-3-karl«tHÍIril
5,2 g (19.7 mmol} 4-kiór-7-metoxt-ö-nttKikinolíxt-3 -karborútril és 3,7 g (21,7 mmol) o-btómarnlk! 130 tnl metoxíeíanolial készült oldatát nitrogén alatt 4 órán keresztül visszatolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet híg uátrium-hiárogén-karbonátoldatba öntjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és levegői· szárítjuk. A sziláid anyagól szílikagélen krontaíograláliuk, az eluálást 9j arányú kiorofbrm/ettl-aeetái eleggyei végezzük. A terméket tartalmazó frakdókbdí az oldószert eliávolirjnk. 1,2 g 4-{'í3-brómfeniíjatninoi-7- 27 tneto?;i--6~;tdrok;tioli»~3-karbottin'!Í5 kapunk sárga, szilárd anyag formájában; löntegspektrum (elektrosprtiy, ί»Λ M-H X>', 402.0
5., .6.(10,5
6-AínistO4-!{3-bí'ómf«d0a«üno!-7-nRtoxíldno!bj-3-karhoaUríí
2,05 g (5,1 mmol) 4-|{3-brómfentl)an»noj-7-tnetoxt-6>nttro-kino|jn-3»kartxtmtril, Í.37 g í23,7 mmol) anunóntum-klortd és 0,86 g (15,4 mmol) vaspor «legyét 26 ml vízben és 26 ml metanolban, keverés közben 2 órán keresztül visszafolyaió hötö alatt forraljuk, Az elegye! etil-acetáttal hígítjuk, és & fbtrö elegye? szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk a szürietbö), és magnézium-szulfát lelett szárítjuk. Az; oldószert eltávolítjuk, és a maradékot sztltkagélen kromatografsljnk, az. eiuálást kloroform és efti-acetát «legyeivel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. í .3 g óan»oo-4-li3-brőmfeniilamino!··7 -metoxt-kinolindl-karbonltnlt kapunk sárga, szilárd anyag formájában; törnegspek-rusn (eíektrospray, m-e): Μ : H 369.1.571,1, ö,..gélda *-C»t.no-3-{4-iiitrofe«tísímínn}akrílsav-etií-észíer
6ö,ö g t0,435 mólt 4-mtroandin és 73,5 g (0,435 mól) etjl-fetoximetjléntvt&ooaeetát «legyét lombikban mechanikusan keverjük Az elegym Kló C-on0,5 órán keresztül sneíegltjük, miután megolvadj és újra megszilárdult. A nyerstermék 114 g-jás dimetíiformantidböl átkriatályosUva 44,2 g sárga kristályt» anyagú- kapunk, olvadáspontja 227-228,5 i5C
7, példa ó-Adt.rm4-tíx»~M-dthidrokínolis-3-karbonsírií
25,0 g (95,8 mmol) 2·οΐαηο·2>-ι4-ηΐ&οΓ<ηΙ1»ιηίηο)^α·ϋ83ν-ι:ίϋ·έ?ζι«Γ 1,0 1 Dowthenn A-vai készült sttrü szuszpenziöjat 260 lX'-nn nitrogén alatt. 12.5 órást keresztül snelegítiuk. A lehűtött reákcióelegyet 1,5 I hexánba öntjük. A lertnéket összegyűjtjük, hexánnal és fonó elanolial mossuk, és vákuumban szárítjuk, 18,7 g barna szilárd anyagot kapunk. Dimetilformamid/etanol elegyböl végzett átkristólyosüással analitikai mintát nyerünk; tömeg-spektrum (elektruspray, m/e): M+H 216.
5., péida
4-Rlói dMiJtrokinothí-A'karbonhrft
31,3 g (0,(47 rnolj ö-ntír<:--4 ·:>κο· l,4-di)»dtokinoÍln-3-karbonitril és 160 ml foszl'or-oxtklortö eiegyéí 5,5 órán keresztül visszafolyaió hölő alatt forraljuk. A foazfor osiklorido; vákuumba» eltávolítjuk, és a maradékot légre öntjük, és trátrinm-hidrogéu-katbonóitai semlegesítjük. A termékei összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vákuumban, 50 °C-on szárítjuk, 33,5 g sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk; tömegspekltum (elektrospray. m/e): MOi 234.
ík.példa
4-i{3-BrómfeuilhtRilno|-6-nkrokitudin-3-karb»oltril
17,0 g (73,1 mmol) 4 -k!6r-6 wlrokí»0}í.«*3-karbonitfi!. és 1.5,1 g (87,7 mmol) 3-brémarubu 435 túl etaitullal készült eiegyét 5 órán keresztül vissza folyató hötö alatt forraljuk. Telített nátrium-hidrogéo-karbonátot adunk közzé, majd az összes illékony anyagot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hexánnal szuszpendáijuk, a terméket összegyűjtjük, és hexánnal mossuk. A nyersterméket vízzel mossuk, és vákuumban ód íf<7--oíi szárítjuk. 22,5 g sárga, szilárd anyagot kapunk, kíil-aeeláthö! végzett áíkosíályusitássitl analitikai mintát kapunk; olvadáspontja 258-259 UC.
2S Μ,ΐ’όΜο ó-Atttstto-4-|(3-brómfe«í!)aus5Jt«jküioli»-3~festf'btmttriS
4,00 g (10,8 misoii 4v({3.húntíenfl)amtt«>j-ó-nbrokmolin-3-katbomtril és 12.2 g (54.2 romolj SnCR-djbidrát 160 tni etanoliai készük «legyét nitrogén aktit 1 ,3 óráo keresztül visszaíoiyaló hútö alatt forraljuk. Az «legyet 25 “C-ra hütiük, jeges vizet és nátttnnv hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és 2 őrá» keresztül keverjük, Az «legyet kinrofonnmal extraháljak, Darco-vaí kezeljük, tnugnézitttn-szulttii felei! szárítjuk, és az oldószert: eltávolítjuk, 3,9 g hatna, kristályos anyagot kapunk; tötnegspektram (elektrosprav, tn/ep M-t-H 339.
.U.>4>&1.»
4-4(3,4-{>shrórofe»tí)ttínittOÍ-f>-nlfrokb!<dt«-3-kaíbontfríi
6,20 g. {26,6 romol) 4-klór-6-tüirokíaoh.o-3-kafl>otutril és 8.00 y (3 i ,9 mmol) 3,4'díbrótnaniltn elegyét 160 rol «tanúiban nitrogén alatt 5 órán keresztül vtsszafoly&tó hűtő alatt forraljuk. Az eiegyhoz telített uátrutrtr· indrogen karbon ttot adunk, ex az ülekuftv anyagot sitatoht-uk \ niarrdekoi hexánban xxíjvpendalpA, pss/egyíijtjük, hexánnal és vízzel mossuk, és szárítjuk. Az oldhatatlan anyagot ismét exírahaljuk forrásban lévő etiltacetátüd. és. az oldatot ezután sztlikagélen átszűrjük. .Az oldószert citávoiltva 3,80 g zöld színik szilárd anyagot kapunk; tthnegspekttüro ívlektrosptay, nVe). Tvf-;-i-l 4+9.
l.,2,..pél.dg
6-Arolno~4-|f3,4-<iibi!‘«tn>fe»)()atninojkinolin-3-karbonitt'il
4,90 g <10,9 rontó!) 4-l(3,4-dihjónifenii)atntrso)-6-ít)trokstioh«-3-karbot5ttr;l és 12,4 g (54,7 tnmo!) SnCh dihidritt «legyét 200 ml «tanéiban, nitrogén alatt 1,5 órán kérésziül vísszafolyató Suitó alatt forraljuk. A reakcióeiegyet 23 -’C-ra hütjük, jeges vízzel higttjuk, náhiuro-ludrogén-karbonátfal semlegesítjük, és 2 órán keresztül keverjük. A:z oldatos ezután kloroformmal extraháljuk, Darco-vrd kezeljük, magnézium-szulfát felett szárújuk, és bepótoljuk. Vákuumban. 40 °C-on végzett szárítás után 1,2.5 g barna. ?-zdard anyagot kapunk; tömegspektrutn (elektrospray, m e); Μ: I! 41 ”, +19,4 21, .tJ..pókb b-Ní.tjt'n-4-it34rifluorttMttsiS'<'íst!)aroi»ol ktnobn-3-kisrbontírtl )ti,t· g pí'k? romol' 4 klut-o nittokmokn 3-kurbonttnl s< 8,82 g t?4,u< tutue-b MtriPueunetd Janiim eh* gyét 270 mi elanolban, nittogén aktit 5 órán keresztit! visszafolyató hüfb alatt Forraljuk. A reakelöelegyet etanolial hígítjuk, felhőst nátnoro-hídrogén-karhonáttal semlegesítjük, és bepárofjuk. A maradékot hexánban szuszpendáltuk. összegyűjtjük: hexánnal és vízzel mossuk, és vákuumban, 60 °C-on szárítjuk. 10,9 g sárga, szilárd anyagot kapunk. 2,00 g mintát «tartóiból átkristályttstíva 1,20 g éíértksárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja. 260-261 ;'€.
.bkpÉífe ó~Amtno-4~((3.tr(nuon»etbf«nU)aJtnlnojkbroUn-3~karbet)itrll
6,09 g (ih,8 rtírtsli 6--nitro-4'[<3-ttifluuiinetiífénii)3UÚ!XíjkinoÍín-3 karbonitril és 18.9 g (83,3 utmol.t StsClydihidrá! 240 ml eianoHaí. készült, szttszpeuztóját nitrogén alatl 1 óra» kermit! 1 visszafoiyató hűtő alatt forraljuk. A reakelóeh-gyet 25 ”C-ra hűljük, majd jeges vízzel hígítjuk, nátaium-hidrogén-karhonáttal semkgeAíjuk. és 2 órán keresztül keverjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, Darco-vaí kezeljük, magnéziumszulfát lelőtt szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szlbkagélea szűrjük (10% metanol/klorofonn), hepároljuk.
- 29 i's vákuumban, ίο ‘V on szaruiul. 4 87 g hurna. sztlard uuyagot kapunk, x-tueg^pektnitn teiektfospiay. mer M-i-H 329.
.LUsáfcb
4~Br6nt-but-2~ét)sav-{4-(3-bró(nf«nt3amínnl-3-d«noiúeoiin-ó4i!-aiRÍd
1,65 g (0,01 moll 44>rán-krot>:fns&v fCdzu Braun, k Am. Chem. Soc. 52, 3167 (193öjj 15 ml diklérmeiásmal ké»züit oldatát 1,74 ml (0.02 sböS) oxalil-fclnriddai és 1 csepp N,N-dii»etilfor?namiddal kezeljük, 1 óra elteltével az oldószereket rotáció» bepárlóvaí eltáveistjak. A 4-brtim-krotonjl-kloiiíkrt 25 ml tetrabidroíüránban leivesszük, és cseppenként hozzáadunk 3,39 g 6-aíníno-4-í3-bróniíenílaH«fto)kmoiin-j-karlxiuttrÍ!t 25 ml tetnihidrofuránban. Ezután cseppenként hozzáadunk 1,92 tnl tiki) 11 )«oi) díizopropil-eríl-arnint, A beadagolás befejezése után 25 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. és vákuumban bepároijuk. <3 kapott szilárd anyagot ΐ órán keresztül eíii-aoetáttal v-sszaiolyató hűtő alatt forralva digeráljuk, majd az. etil-acetáftól még forrón szűréssel elválasztjuk, 3,'! a (óS’.’oí 4*bróm-but-2-ét)sav-|4 (a bíónrthmlannnrO- > cumokniohn-b-rlj .mndot kapunk lÓ,J?éid.a
2-<.}an»-J-(2-metib4-Rttr»fea»0skri!8av-eUl-ész(er >6,0 t; (250 mmol) 2 meül -l-wtroautiiif, 50,b g i.R’O tnmoli ettí-feie.rítnetiíénjet&tfmicei.it os 2o0 ml toluol elegye*. 24 órán keresztül visszafoíyató hűtő alatt forraljuk. lehűtjük, 1:1 arányú dtetíi-éteríhexán eleggvel hígítjuk, és szűrjük. A kapott felier, szilárd anyagot hexánkiietsi-éter eleggyel mossuk, és szárítjuk. 63.9 g terméket kapunk, olvadáspontja ! X0-210 A.’.
1.7, példa
8-.Metíí~ó-nitrö-í,4-d)bidrok.í»o.í}«-3-k3fb«uíírlf g (230 manói) ?.··ί;ΐί(ηο··3·ί2-«)«!Ϊ1··4 nifiofeniVtakijisav-etil-észter és 1,5 1 Dowíherm A keveri elegyél 260 ''f'-on 12 órán keresztül melegítjük, lehűtjük, hexánnal higitjuk, és szűrjük. A kapott szürke, szilárd anyagot hexánnal mossuk, és szárítják. 51,5 g terméket kapunk, olvadáspontja 295-305 °C.
I k. példa
g {200 mmol) 8-meti!-o-nitro-l,4-dihidrokinoiir:-3-kar'Í>orűtri! és 200 mi foszfor-oxikiond kevert elegyét 4 után keresztül srsszafulxato Imíu í-I.uí tornaijuk Λ ioszfor-uxskivnöot takuumbm oltás obijuk, ·. s ;t ma mdékot tnetilcn-kíoríddaí 0 :'Όυη keverjük, es jég és nátrium-karbonát szuazpeüztójával kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, és vizzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, és 790 mi térfogaira koncentráljuk. A terméket hexánnal kicsapjuk, és 0 ,}C-ra hütjük. A fehér, szilsírd anyagot leszűrjük, és szárítjuk. 41,6 g terméket kapunk, olvadáspont ja 210--2121!C, iSkMbb
44{3-Brómfetwl)amíso{-8~)tn«ttl-6-iütr»kinoÍí»-3-karbonhriS
14.8 g (60 ntitioi! 4-klor-3-meril-6-nitioktno.hri-3~karbonltrik 12.4 g (72 műtői) .> brémamliH, 6,93 g föO niutoi ! piridin—hidroklorid és !80 ml etoxíetanoi kevert clegyét 1,5 érán keresztül vissza folyató híitó alatt fórtáljuk, lehűtjük, és víz és náftinsn-karbonát kevert eiegyébe öntve pli-t 8-9-re állítjuk, Λ kapott sárga, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, forrásban lévő dictií-éterrel digeráijuk, szűrjük, és szárítjuk. 22,6 g terméket kapunk, olvadáspontja 263-267 i;C.
- 30 2ű. példa
4-[(3-&rómfeail)~N-amllatninö}--8-uurtil-ö-nttr<»ktHoll»-'3-kitrbonítrli
5.5,3 g (4Ö mmol) d'-fá-bróinfotuljarniíioi-S-ínefil-ö«utroklnoíin-o-karbonitnl. 0,37 g (3 mmul) dimeti!atmnoprrtdiR, 40 ml ecetsav-atúndrid és 80 mi pináin elegyél keverés közben 3 órán kérésziül visszafolyaíö hűtő aian forraljuk.-és 50 °Cou vákuumban koncentrálink. A maradékot - módién-kloriddat és 0,1 n sósavval keverjük. Az elegyes eeliten átszűrjük, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és koncentráljuk. A mámdékot. szilikagéSei· krorttatogfafáiiuk, az ektálást 1% ecetsavai tartalmazó metilén-klonddaf végezzük. 11,2 g borystyáíisztfiö üveges anyagot kapunk; NMR {CDCly d .2,20 (N-acetil-esopott).
,2.l:.í»éMa
8~Brómmetd~44(3~brómfeali}-N-aretiinmiHej-$-»ttrokÍR<»lin-3-karbenUril iO.á g (25 romolj ddp-brómfrmi'l-N-acet!bt.í:5Ííutf-8-meti’-6''nitrokinoi;5a-3'k;i.Tbonsíri.Í, 6,68 g ¢37,5 rnntol) N'bróinszykcimmtd, 0,30 g díberixcil-perosid és 2110 mi széntetrakiond olegyét keverés körijeit 2 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk, további 0,30 g útbenzoti-peroxiáÖBl kezdjük, ét; további 2,5 órán keresztül vissza folyató hűtő alatt forraljuk, lekötjük, metílén-klonddal bigtíjnk., és vizes oáüium-htdn^én· szrilCrtttts keverjük. A szctves lázit.! elválasztjuk., és vízzel, «átriumdijdrogén-karbonát-cklatfa!, majd vízzel mossuk. Az oldatot szántjuk. és betároljuk, 15 g fehér babot kapunk; NMR t CDCI?) d 5,10 idd, t?IU13r).
22.. p«ida
4-í(5-Brómfoninamin»l-8-dlntetiiamitt«me<íi-b-ttíirokbt.oÍiu-3-kar&unttrÜ
115 ml 2,0 mólή koncentrációjú (230 mmol) dimetíl-amin tetrahidrofuránnai készült, kevert oldatához ö -!C ouf 15 perc alatt 11,6 g (23 mmol) S-brómmetiM-ífj-brómrénill-N-aeeblatninoj-b-nitrokjnolm-3-katbonürili adunk 115 ml tetrabidrniuránbart oldva. .Az eiegyet 25 !:G ra nselegfoük, majd 2 órán keresztül keverjük. A telraitidroforáfo elpárologtatjuk, a maradékot 2.30 ml metanolban, 12,7 g (92 romolj kálium-karbonáttal I órán keresztül yisszafolyatő hüto alatt forraljuk. Az elegye) lehűtjük, szért-dtoxtddal telítjük és koncentráljuk. A maradékot ntettién-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázis! vízzel mossuk, szérűjük, ét; koncentráljuk A maradékot szíiikagéien kromaíogtafáljuk. sz eluátásl nietilén-klorid/etii-acetát/rnetattol/uierilatnin eleggyel végezzük. ü,0 g sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 223 -226 **€.
23, példa b-Aruhto-4-í{3-brómfeöíi}amjíttfj'8-tii)itetiílamíBornettMt,ím)litt'-3-ka}b«(uhrll
5,98 g fi-i.i minői) 4'{{3-bfoiaíéttt!}&tntnoj-S-dimetíÍ3minornct!.bó“nttrokittohrt-5-karlx>nitr!l. 2.76 g t-19 mól) vaspor, 5,67 ml (99 rnntuij eeeísav és 7(1 ml tnefatml kevert elegyét 2 órán keresztül visszaíolvató hötb alatt forraljuk, majd a metanolt bepáríásisttl eltávolítjuk. A maradékot vízzel Só percen keresztül keverjük, és a narancssárga szilárd anyagot leszűrjük és 2%-ox ecetsavval mossuk, A teljes szűríetct 5 n oátrium-htdvoxtdoldattal pH ió-re íógositjuk, A kapott csapadékot mctilén-kieriddal extrabáljuk. Az extrakíumoí vízzel mossuk, szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szsiikageiett kromatografáljuk' az eluáiást et-i-aeetái/metímol/trietiSantm cleggye! végezzük. 3,34 g homstyártsárga, szilárd anyagot kapunk, tömeg-spektrum íclcktrospray, m/e): Moll 396,2. 398,1,
29.. ,péi.dit
6-Amioo i4-(3-júdi'ei5tl)íírnűio|kiaolin-3-ks)bí>mrí 11
- 31 6.70 g (16,1 intnei) 4-[{3jMfeÍSÍi)arfiinoj-é-nítrokÍRolin'3'kaxboo«ril, 300 ml etanol és 18,2 (80,5 mmol) SnCljdihidrát elegvét mírogéu alatt visszafolyató hlitó matt forraljuk. Λ melegítést 2 óra elteltével leállítjuk, és jeges vizet adunk hozzá. Nátriutn-lndrogén-karbonát hozzáadásával pH 7 értékre Ihgödijük, sűrű, sárga elegy képződik, Az elegyes 2,5 órán keresztül keverjük, kloroformmal extratiáljuk, ti szerves fázist Datroval kevotjSk. és magnézium-szulfáton keresztül szűrjük. Az oldószert lehúztatok, és vákuumban száritjük. 5,48 g sárgásbarna» szilárd anyagút kapunk; tótnogspekttttm {elektasspray. tn/e): 387.0,
4-j(3'<fódfetjf!)aintti«pfí-nhr<íkmobn-3-karbotHtríi
3.10 tol (25.7 mmol) 3--i6<íaf»mi, 2(10 ml etanol és 5,00 g t21,4 mmol? 4-klór'ő-nitrökmoím-3-karbomttil elegyes ttitrogéo alatt 3,5 órán keresztül visszafoiyató íiCitö alatt forraljuk. Az elegye! lehűtjük, és telített nútríura-hldrogén-karbonáttaí tneglűgosítjuk Az oldószereket ledesztitltiljuk, és etanollal azeotfoposati kezeljük. ,4 maradékot hexánnal sznszpeíidáljuk, és összegyűjtjük, levegőn szárítják, a szilárd anyagot vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk, A szilárd anyagot 400 tat etii-acetátban oldjuk, Dareo-val kevertük, szűrjük, és az oldószert. eltávolítjuk, A szilárd anyagot vákuumban szántjuk. 7,38 g. sárga, sziláid anyagot kapunk, töwegspektrum (elekttospray. me)· M f id 417.0.
.éfejAilásí b-Ami»o-4-!(3-tnetilfeul!}asnmo!kinolíe-5-karboaitrií
Görnblomhikba 253 mg 10% lemet tartalmazó szétthordozós paliádíumkataKzátort mérünk nitrogén aktit, ét; a katalizátort 140 ml etanollai lefedjük. Az elegyhez 2,49 g (8,18 mmol? ó-mho-4-[(3-mentiem! ?atninojkmtdi.fi-3-karhomtrsli és 640 pl (20,4 mmol) vízmentes hidrazhn adtrnk. A reakeióelegyeí 2 óra 15 percen keresztül vísszafolyató hűtő alatt forraljuk, és forrón átszűrjük «eliten. Az oldószereket iedesídilíáliuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. 2,455 g sárga, szilárd anyagot kapunk; tömegspeköutn (elekttvspray, nVe): M-t-H 275.2.
27,.PSkÍA ó-NUre-4~K3-metlifenll)amínoiki8&l»}-3-k»rbimitrtl
5,00 g (21,5 mmol) 4-k.ióí•ónitKikintjfin-j-katbotiiínl, 200 ml etanol és 2,75 ml (25,7 mmol) 3-tolmdüi Hegyét 4.5 óottt keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az eíegyet lehűtjük, és telkeit tsáiríum-büfrogénk&rbanát-oidaUaf a pt-f-s. bázikusra Gittjük. Az oldószereket kihúzatjuk, és etanollai azeotrópos kezelést végzünk, A maradékot hexánban szttszpendáíjuk, összegyűjtjük, és levegőn szárújuk, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk, etsl-acetátban forraljuk, Oareo-vai keverjük, és szűrjük. Az oldószert ledesztitláljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk, 4,82 g sárgás-nar&ncssárgás, szilárd anyagot kapunk; -őntegspektrum {elrktrospray, rtt/eb Al ti .305,2.
*.l(.,,.pÁldír
6-'Amí»o-4-i{3-którfenjt?íín«m»Skntoi.hi-3-ksfrbon!trit ó,30 g (19,4 mmoh 4-j'(3-klórfef:iíí;imim>j-6-H!ttokmoíin'3-karbottíiril, 300 ml etanol ós 20,9 g (97 mmol? SnCU dihidrát Hegyét nitrogén alatt vissza folyató hittó alatt forraljuk. A melegítést 2,5 óra múlva megsz.únuitjúk, az elegyhez jeges vizet adunk, és nátnum-hldwgén-karbönáttsl megiógoritjuk. Az elegye· .2 órán kcresztiíl keverjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves lázisi nátnum-szuífát lelett szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesz.tiiláijttk, és a maradékot vákuumban szárítjuk, 5.74 g sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk; tösneg&pvktrum (elektrospray, met, M H 295,1, 2v7.i
- 32 SiLpéMa
4-i(3~Kiót'feníl)aniítto|-ó-nitroktttoíí.fS-3-karboaitrh
10,0 g (42,9 mmol) 4-kíör-(>-nitr<íki-u;Hn-3-k;i.fbi>míril, 2Ő9 ml etanoí és 5,40 ml Ó-klörauílút degyét nitrogén akid visszafoíyató hété alatt Vottaljuk, Λ melegítést 4 óra elteltével megszüntetjük, az elegyet 25 °C-ra hűtjük. és a pH-? telitett íiátriutri-nübogén-liarbnnát-otdattiil báztknsra álfttjuk, Az oldószereket letfesztiliáljttk, és et&nollai azeotrópos. kezelést végzünk. A maradékot hexánnal aznszpendáljuk, a szilárd anyagól összegyűjtjük, és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Az anyagot Forró etilacetátban oldjuk, Daroo-val keverjük, és szöijük. Az oldószert leifesztiliáíjuk, és a maradékot vákuumban szántjuk. 6,5 g sárgít, szilárd anyagot kapunk lömegspektrum (dektrospray. rtvej: M-;-.H .325.0,327,0.
ó-Ámmo-4-({3-mefexifenii}&mlaojMntilla-3-karbonitnl
525 mg 10% femet tartalmazó szcnhotdozóx paliádntmkatíibzáiort mérünk nitrogén alatt egy gömblombikba, és Í65 mi eímtoilal lefedjük. Hozzáadunk 3,29 p (í0,3 mmol) 4-{(3-metoxiténil}anunoj'ó’níSrokine.l!n-3iuirbunünlt és 3Ω0 pl vízmentes hidrazlní, és az degyet vísszafolyató hűtő alatt 1,5 órán keresztül forraljuk. Az degyet teliien átszűrjük, az oldószer; bxiesztílláljuk, és a. maradékot vákuumban száriíjuk, 2.1190 g sárga, szilárd anyagot kapunk; tömegspekttun; (elsktrospray, at/e): M = lí 291.2.
ILukéida
4-l(3--Meío&lftmÍi)aminoj-ó~tiltfokínoIin~3-karboKltfii
5.00 g -21,5 imríoi) 4-kiór-6-nitrokinuli3-.)-kaTboni!ril, 2ÖV tűi danol és 3.0 mi (26,0 mtnoí} m-amzldsrt degyét nitrogén alatt viaszafoiyató hűtő alatt forraljuk. 4,5 óra elteltével a Fűtési leállítjuk, az elegyet tebteft nátrium -bidrogén-karboaát-oldattttl mcgiugositpak, Az oldószereké; iedesz-üláljnk, éxdanollal azeottópos kezelést végzünk. A maradékot hexánnal sztiszpettdáljuk, és a kristályokul összegyiíjijük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 5,94 g nyerstertnéke? 320 ad Forró etil-atlétáiban okiunk, D&reo-va! keverjük, szűrjük, «?, oldószert iedesztilláljuk, és a maradeksit vákuumban szárítjuk. Körülbelül 5 g sárga-narancssárga, szilárd anyagot kapunk; íömegspektrum(eíektrospray. mmt; ΜΉ 291,5.
32...példu ő-Amhio-4-i(3-klór-4-Vlut>rV(*Ril}ann»ojkinotín-3-ksrbordtril
5,3ó0 g (15.6 mmol) 4 -It 3--któr-4-nuöífenO}aimnn{-ő-oHrokiRo}ín~3-karbo«ítrii, 250 ;n! ctanoi és 1 2„ó7 g (78,2 mmol) SnCH 'dlhídrái degyét nitrogén alatt vmzalolyatö hűtő alatt forraljuk A melegítést 1,5 óra elteltével megszüntettük, es az elegéhez jege;. \;/et adunk Az elegye; natnum-hidrogún-kasbonattal meglugoxitjHk, 2 órát- keresztül keverjük, ét, klomibntunai evtrshá’juk A váissiztótök'sérbe sóoldatot adagottmk. hogy a fázisok szétválását elősegítsük, A szerves fázisa Darco-val követjük, és náttiunt-szuitat Felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk;, és a maradékot vákuumban szántjuk. 4,460 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk; tömegspektrum (elektroxpray, «vek Μ·;·Η 312,9, 315,-3,
Kl,.,p«145i
4-}(3-Klór-4-ílaorfenil)amlnoí-ó-aítr«kiHolltt-3-karbonítrll
5,00 g (21,5 mmol) 4-klÓTft-nitt<ikinolin-3-karbonitrii, 200 ml etanol és 3.75 g (25.8 tntnol) 3-klór-4llttoranilln elegy ét nitrogén alatt visszafolyató hűtő alatt Vonaljuk. A melegítést 3,5 óra elteltével megszűntetjük, és &z cícgyet Idáért nátrium- índrogén-karbonat-oldattaí rtteglűeosttjuk, A:z oldószereket iedeszíiiítdjuk. és etanollai azeottópos kezdést végzőnk. Λ maradékot hexánban szuszpendáljuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük.
-•□3 vízzel mossuk, és vákuumban szárújuk. A szilárd anyagot 2.50 tnl forró etil-auetáthan oldjuk, Dareo-vai kever jük, és; szűrjük, az oldószer! elpárologtatjuk, és a maradékot vákuumba» szárítjuk. 6,ö3ó g sárga, szilárd anyagot kapunk: tomegspektrmn (Hektrospray, ntze): MrH 343,3,345,1M^éjda b-Afn.iso-4-j(4-bi'«nífe£ií0atmsojhfnül.m-3-karbonitrií
3,10 g (8,40 romol) 4-í{4 brómfest{}aoünoj-ó'rtitrokirtobrt-3-karboit}tr!Í. 155 mi eíano! és 9,4? g (42,0 mmol) SnClydinidrai «legyét nitrogén alatt 4 órán keresziíd vtaazafolyató bütö alatt forraljuk, A melegítést leállítjuk, és az Hegyhez jeges vizei adunk, náíríum-ludrogén-karbonáttal tnegiúgosttjtm, és 2 órán keresztül keverjük. A még mindig íiigos Hegyet kloroformmal e.xtrnbáljuk, a szerve» fázist D&tw-val keverjük, és nátrtron-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet szűrjük, az oldószert elpárologtál juk, és a tnaradékot vákuumban szérűjük. 2,265 g bareássárgti, szilárd anyagot kapu-ik; tömegspekinioi (HHitrospray, tn/eg bHH 3 >9,0, 34133,
ICMto
4-jt4-Brómfeni3):imhioj-ü-öi!i'okínrf!ín-3.knrbomlríi ,5,00 g (21,5 mmol) 4-kk>r-6'tiÍ!rokm;>lí.n-3-karix«űirib 200 ml etanol és 4,42 g (25,8 mmok pbrómanitin elegyél nitrogén alatt 3 órán keresztül visszalőlyató rtűtó alatt filtráljuk. A fűtést megszütitetjük, és az «legyet telített nátrimn-lüdíogérokarbonát-oldattal laegíágostijuk, .Az uídószetekm kdeszbiiáijuk, es r-anolktl azeotrópos kezelést végzünk. A maradékot hexánban szaszpendáljuk, a szilárd anyagúi összegyűjtjük, és levegőn szárítjuk, majd vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. ,A szilárd anyagos 1,4 I e-ii aeefáiban forraljuk, és az összes szilárd anyag teljes oldódása nélkül Parco-vaf keverjük, és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradéka; váknombati szárújuk 3,524 g sárga, szilárd anyagot kapunk; tötnegspektruro (eíektrospray, tn/e): Mel l 369. 370.9,
6-A!»hm-4“jí3,4“ítifhto}fe8U)attú»ojkitt<i!!n-3-kiírbottíírtí
4,53 g (13,9 mmol? 4-1(3,4-ditluínfeíiiljarohioj-b-mtroktnottn-Ő-katbonúril, 200 n.d eta-iol és 15,72 g <69,4 romolt SuCI-ydihidráf elegye! nitrogén alatt, susszafolyató bűtő alatt forraljuk. 1,5 óra elteltével a intést leállít·ttk, az Hegyhez jeges vize- adun'?;., és tiátriuro-hidrogén-karbonáttal nteglügositjuk 2 órán keresztül keverjük az elegyet, és klorotóímma; e\;m.ttáijuk A szerves fázist fhsrco-val keverjük, nénium-szulfái téléit szárítjuk. és szűrjük. Az oldószert kxlesztiikdjuk, és a maradékot vákuumban szárújuk.. 3.660 g sárgászöld, szilárd anyagot kapunk: tötnegspelitrmtt (eiekitosptay, rn ep M: H 29?, I.
32.. 5é.klA
4-1(3,4-l>ül«orfenil)as«ínóÍ-ü--nitrokinolín-3-karbonilrli
5.ÖÖ g (21,5 mmol) 4-klór-6-ninok.ioe;in-3 katttotntril, 250 ml eiatiol és 2,55 mi (2.5.8 moioll 3,4difluoraniiin Hegyét nitrogén alatt, vísszafolyató Síü-ö alatt forraljuk, 3,5 óra elteltével a fűtést leállítjuk, és az «legyet telített oátríuni-mdrogén-karóonáf-oidaííal meglúgosüjuk. Az oldószereket !edesz!iSlálju.k, és etttntiiiai azeottópos kezdési végzünk. A maradékot hexánban szaszpendúljuk, a szilárd anyagot ósszegyűjtjük. és levegőn szárújuk, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk, A maradékot etilacefátban oldjuk, Darco-val keverjük, szürjí-k, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk 5,02 § sárga, szilárd anyagot kapunk; tömegspekirmn (elekttospray, ro-e): MHl 327.1.
38.. példa ő-.Amlno-4-|t3-k)ór-4-tiofpRnxifeuii)a<»i«olkinHhí-3-karbuHl!ril
- .34
6,753 g (i5:ó mntoi) 4-((3-klór-4-ti<}féns.>xtfend)anntiO.}-6“nitxokit)oHn-3-kasbonílril, 250 ml startol ás 17,66 g (78,0 inarol) ontllj-klorid™díhídrát eicgyét nitrogén alatt visszafolyató hűlő alatt forraljuk. A melegítést 2 óra ekekével leállítjuk, az elegyítez nagy mennyiségű jeges vizet adunk, és nátrium-lúdrogén-karbonátul meglúgosítjak. Az elegye! 2 órán kérésziül keverjük, és a még mindig lúgos elegye! kloroformmal exiraháljuk. A szerves fázist Datco-vaí keverjük, nátrium-szulfát leien szárítjuk- szűrjük, az oldószert tedí?;>z:tiiiákuk, es a maradékot vákuumban szátüjtík. 5,496 g sárgásbarna, szilárd anyagos kapnak; tömegspesítnmi (elektrospray. m/et; MfH 403,1,405.1.
39. példa
4-j(3-Kl.ór-4-í5oFeníixifesíi)amtna|-6-«lír«ída(iíÍH-3-kaibünítrÍÍ
5,00 g (21,5 mmol) 4-kí6r-6-nibökir;<4in-3k;ub>>pjirík 250 ml eianol és 6,07 g (25,6 minői} 3-k.lór-4íiutenoxianllin «legyét nitrogén alap visszafolyató itútö akiit forraljuk. A. melegítési körülbelül 8 óra ekekével megszüntetjük;, az elcgyet telített nálrium-bidtogén-karbottáttal nseglógrjsüjak, az oldószereket iedesztilláljuk, és etanolial azeotropos kezelési végzünk. A -naradékot hexánnal szuszpersdáljuk, és a szilárd anyagot öaszcgyiijtjük, vízzel mossuk, és vákuumban szántjuk. Az, anyagot 400 mi mil -acetásfear· majdnem teljesen feloldjuk, Ikoro-'-al keserűik, es -./yrg;k Az uklnszen küex/tű táljuk e-· u niüad-.Á'ü inzánKm burubuk, tsops a? an-bn felesleg maradékát eltávoütsuk. Vákuumban végzett szárítás mán 6,90 g vörös színű, szilárd anyagot kapunk; tíjínegripektroiir felsíkirospray. rn.Aü: M-;Ή 433,1,435, t.
4,0,.0.6idí;
ó'-Amino^-lf^-damdeníHanürtolUiiudiir-A-katbotittíü!
100 mg 1(>% fémet tartalmazó szénkordozós paliádiurokatalizátött merünk nitrogén alatt egy gómhlontbikba, és 50 ml eimtolkü lefedjük. Hozzáadunk 1,00 g (3,17 mmol} 4--i|5--éüm«ílms!}iuninoi~ó'üiirokínönnAkarboniírilt és; 250 μί (7,39 mmol) vízmentes hidrazmt, és az elegye! visszalólyató hűtő alatt forraljuk, A fűtési 2 óra elteltével leállítjuk, és az «legyet c-diten átszűrjük. Az. oldószert elpárologtatjuk, es a maradékot vákuumban szárítjuk. 887 mg sárga, szilárd anyagot kapunk; tómogspektrutn (elektrospray, m/c): M-hii 286.2.
4.Lpélda
4~í(á-Cianofenl!>amltmi-ó-BÍtroldttolle-.3d(Sirbomtrl}
5,00 g (31.5 mmol- bklór-ó--ní!r<rkinohn-5'karbnniírií, 20p ml etanol és '3,64 g (25,8 mmol) 3üntinobenzonitril elegy# vissza folyató hűtő alatt lórrahük, 3.5 óra elteltével a Intést leállítjuk, és az, «legyet telített ná-imm-hidrogén -karbonát-oldattal ntegiügosíiiák. Az oídÓKzetekel iedeszhüaijnk, és a maradékot levegőn szárítjuk. A. maradékot hexánnal szuszpertdáljuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vákuumban szántjuk, nagy térfogatú etíl-aeutátban forraljuk, a sz.ilátcí anyagot összegyűjtjük, ét; vákuumban szárítjuk. 5,15 g sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk; tönsegapektrum {elektrospray, ntte): 316,0, ^;,.Β.9ΚΐίΙ:
ó-Antlttü-d-líJ-eHniUétühambiujkiaoliu-d-kartionitr.il
2,.00 g <6,36 nunoi) 4-j(3--eijnjliéníÍ}£i-ninnj-6-nitri>.kn-üli.n-3-.karbonifri!, 100 ml etanol és 7,1.6 g (31,6 mmol} ón(H}~kk»nd-dihtdrát elegy# nitrogén alatt visszafolytad hűtő alatt forraljuk. A fűtést 3,5 óra elteltével leállítjuk, és az elegyhez jeges vizet adunk, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. és 2 órán keresztül kevenuk. Az. elegye! kloroformmal exirttháiluk, a szerves fázis! Darco-vai keverjük, nátrium-szuífáí felett szántjuk. szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a sn&radékof vákuumban szárítjuk. 1.737 « sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk; tóniegspektrani (elektrospray. tn/e): M-; H 285,2,
41.példa
4~j(3-Rths}lfeöd)am.inol-6-t!.tín>kíu«IfXi-3-4<iít'bmihn!
5.00 g (21,4 sutuoi) -bkiór-ó-útitok inul in-3-karbonunk 200 ml manói és 3Á2 g í 33.6 romol) 3-eílnikuúiú; clegyét nitrogén alatt visszafoiyató hűtő alatt forraljak. A fűtést 3.5 óra elteltével leállítjuk, és az «legyet telített nátrium-ludrogén-katbonát-oldat hozzáadásává! meglúgosltjuk. Áz oldószereket iedeszníláljuk, és «tartóik;! azeotrópos kezelést végzünk. Λ maradékot hexánnal szaszpeudáijuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossak, és vákuumban szátújttk, miijei etil-acctátban oldjuk, Darco-val keverjük, szűrjük, az oldószer- eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban szárújuk. 4,544 g sáíga, sziláid anyagot kapunk; íömegspekirum (elekirospray, over M4H 3ISA, «„példa
4-|(3-Bn»)n-4*Ou0rfe8tl)amÍHO!--d oifrukmolin-d-karbonttni
3,8 g 116,53 mmol) d-kíór-ő-nitrokúiobcó ktírbonitri! és 5,7 g <5(1 mmol) 3“!>röm-4-!luoraniHn eleg.yét 20!) ml etauoiban 3 órán kérésziül visszafolyató hutö alatt torraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etiícíeetátban oldjuk, és náuímndndrogén-karbonáttal mossuk. A terméket összegyűjtve 6,5 g (71%) halványsárga, szilárd anyagól kapunk; ESMS m/z 387,5, 389,2; olvadáspont 269-27Ö fbotrdás közben).
«.példa í>-Ami«O“4~(<3-brÓHt-44l««ríe«íl)at«jnt>|kí!m3í!tt-3''karb0iüti'ií g (20,07 swnoi) 4-[<3 -klór-4 íloorfemi)r!m;rjc-j-6-!ttfrokmolm-3-karbO(5)tní, 4 g (72,35 uunol) vaspor és
8,9 « (165,36 mmol} ammórútóm-klortd clegyéí 240 ml 2:! arányú meíanoVviz elegyben 4 órán keresztül visszafolyaíó hűtő aktit forraljuk. Az elegye; forrón leszűrjük, és metanollal és vízzel mossuk A termék a szűrletböl hűtés közben kicsapódik. A szilárd anyagot összegyűjtjük, és vákuumban ••.szárítjuk: 5,8 g (79%) sárgásbarna, szdárd anyagot kaptmk; ESMS tn-z 356.8, 358,8; olvadáspont* 2.10-212 °C.
«νχ&ΐΟίΐ
4-(3-Kiór-4-fi«ot*feniÍ80«no)-7-tftetoxt-6'tiíhokiuoíht-3-karbo8ttt?íl
4,4 g 116,7 mmol) 44dór'7-metoxi-6-mm>kiu<iHn'3-karbonürjí és 2,6? g (18,3 mmol) J-kióMtbi»-anüln «legyét 110 mi ineíoxietanolbíut nitrogén aktit 4 étán keresztül eisszafoiyaíó hutö aktti forraljuk. A reakcióelegye; e-li-aeetátta! hígítjuk, núínm^üdrogém-karlxmat-okiittmí és uátrium-klond-oldaítal mossuk. A sx-rxes fotó nátrium-szulfát u-kti szántjuk. m>rd az fld.'szerí \ öommOAR vlusolltrak Λ maradékot szilíkíigélen kromaiografáljuk, az. eiuáiást ejií-aeetát és metanol eiegyével végezzük. 3 g sárga, szálán! anyagot kapunk; scumígtipeklmm (elektrospmy, m 'e}; 372,9.
47,.példa
6-Amiöö-4-(3'klór'4Ounrfe»üamhw}-7-meí:oxikín«líín-3-karbotJÍtt'ií
4,88 g (13 mmol) 4-|(3-klór-4-fiuorfemDamtnoj-?-ntetoxi'6-mirokmolin-3-ks»í»t»trn, 5.2 g 197,5 mmol) mmnónhun-klorid ét; 3,3 g (58,5 mmol) vas elegyét 60 nti \ ízben és 60 ml metanolban 4,5 óráfi keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Az elegyeí. 500 ml fonó etil-neeiátía! hígítjuk, és a forró eiegyet szűrjük. A szürietet telített náUtum-kiortd-oidatial mossuk, majd a. szerves iázisi náirmm- szu!fát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk. és a maradékot sziíiksgóten kromíslogtafúljiík, az eiuáiást etii-aeetát és metanol elegyével végezzük. 3,38 g sárga, szilárd anyagéi kapunk; iómegspdrtrmn lelekttespray. m?c): Μ - II 343,4,
48, .példa
4-(3-Bföm-4-ftn«rfettíianíítsób7.-metoxí~ó-nhr«k!íie!»j~3-karbusíírií
3,52 g 66'·? mmol) 4-klór'7'meto?;i-6-uini)kln<dfn·l-karbonífnl é® 2,(1 g <10,7 romolj 3-bróm-4·· liuoramlixt elegyét 150 ml tnetoxivhutolban nitrogén okot 5,5 órán keresztül vl&szafolyatö hűtő alatt fon ttljuk. A retíke-öelegyei eiil-aeetttttal Ingniuk, és xtáirínin-htdHxgétt-kínbostáí-öldatiai, majd «átrium-ktoud-oidatud mossuk, A szerves fázisa nátrium-szulfát feleit szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szdikaeelen kromatogmí'iituk. Htnlaxt enl mutat es hexán elegyesei, végezzük í „n s/ermtr vegyúletet Kapunk.
49. példa d-Ainiíio-4-{v3-bt'éni-4-fl«ot'i't?ntlafnÍHfii-7'fnetox:iknio!ín-3-k3rbetiíird
2,9 g (6,95 mmol) 4-i{3-brónt-4dtHorfex»l}{sn)m<!j-7-niet',>xi'6-oltrokmolin-3-karbonikii. 6,5 g <121,6 mmols ammómum-ktorkl és 4,öj g t?3 minőt} vas elegyét- 50 ml vízben és 50 ml. ei&nolb&n 6 órán keresztül vissza folyató hűid alatt forraltuk. Az elegye! kard éti; -aeetáttal hígítjuk, és a forró elegyes szűrjük. A szürteíet telített.uátriuxtvklond oldattal mossuk., inaidé szerves fázistnátrknn-®zultát tékát szárítjuk.. Az oldószert eltávolítjuk, és a mamdékoi szdikagéien kromafografáljuk. sz eluálast etil-aeetát éa metanol Hegyével végezzük. 2,11 g halványsárga, sziiátxl anyagot kapunk; tömegspektrmn telektrospray, nve). MAII 386,7 és 388,3, áí.h.p.éUb
7-St.t»xb4-hídrnxtkímdiíí-3-karb««k.r!Í g {73 mmol) 3-ef«dan;hn és 12.3 g Π3 mmol) otílíeaositnetiteniHanoneefát elegyét 90 ml í>otvthenn-ben 140 °C-on 7 órán keresztül melegítjük. Az elegyhez 250 ml Dowtherm-et adunk. .Az oldatot nitrogén alatt 13 ortm kem-ziul. keveres közben vmzafobutó búid alatt íorraltuk, miközben az Hhntnah Hattok periodikusan kídesztiSlsijnk, Az elegyet szobahőmérsékletre htitlük, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, és hexánnal mossuk. A nyers sziláid anyagot forn) stanollal kezeljük, majd szűrjük. 9,86 g barna, szilárd anyagot kapunk: tömegspefctrum {olektmspray, m.e): Mohi 214,7,
5-lzMÍdA
7-Etoxt-4-hidsmxs-6-»strokinoÍia-3-k3í'boiiitri.{ g <23 mmol) 7-eí<.,xi-4-hldroxtkismlin-3-karboulöil 75 tál tnfiuorecetsav-anhidriddei készül; azuazpeu«ójához 5,5 g (ód mmol) atnmóníunt-nitrátot adnak 6 óta alatt, szobahőmérsékleten. Az. anhtdrid feleslegét vákuumban, 45 ”C-otx eltávolítjuk A maradékot 300 ml vízzel követjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, és forró ehmöíla! kezeljük. 3,68 g xárgásbama, szilárd anyagot kapunk; tötnegspektrutn telekfro,spray, nve). M*ll 259,8.
52, példa
4-Klőr-7-eíttxi-6-nitrokinolitt-3-kaíb()ítítfií.
3,45 g (13 mmol) 7-etoxt-4-hidroxÍ-6-ndtokinol«< A karbonitrd, 5,55 g (26 mmol) foszfor-pentaklond és 10 ml Foszfbr-oxiklond elegyét 3 órán keresztül visszafotyafö hűtő alatt forraljuk. Az Hegyet hexánnal hígítjuk, és a szilárd anyagot Összegyűjtjük A szilárd anyagot 500 ml etü-acetáíban oldjuk, és hideg, híg nátriumlúdroxtd-old&ita! mosunk. Az oldatot magnézium-szulfát feleit szárítjuk, és szílikagéí rétegen átszűrjük. Az oldószert eltávolftva 2,3 g bézs színű, szilárd anyagot kapunk; tötnegspektrum íelektrospray, m/e): M-t-H 277,7.
;i,Lwh
4-<3 -Bróinfe»liamím>}-7-et)>xl-á--nÍtr»klnt>lln-3-karl>onÍtnl
2,1 g (7,6 mmol) 4 -klór ? ei<<xíó-nittok.tnolln-3-karfconifríl és 0,93 tol í 8,3 minői) 3-brömanllin elegyét lf)t} ml efanoibnn, nitrogén alatt 4,5 ótár; keresztül visszafolyató hűtő aktit forraljuk. A reakeióeiegyei híg nátri- 3? -, umbidrogón-karbonát-oldatba (Sütjük. Az efanolt vákuumban eltávolítjuk. Az «legyet etii-aeetátfa! hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, tna-d nátrium-szulfát tele» szárítjuk. Az okiaiot kírnrcutraljtik, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd hexánnal mossuk. Szárítás után 2,6 g sáígn, szilárd anyagot kapunk: tőmegspeklmm (eíektrospray. m.'e); .M ríI 412,8 és 414,9.
,ΜαιΦΜ?!
6-Amhte-4-f3~bró.m&roiianMKOh7-ei«xikm<>llft-3-karbo»Uril
2,5 g ió minőt) 4-{(3-brómfemijaroinoJ-7-eto.\Í-6-«rtrokjno'rtn-3-kaibonjtBt. 2.4 g {45 mmol) anmióniam-klorid és 1,5 g (2? rontol) vas elegyét 40 sál vízben és 40 ml metanolban 4 őtátt keresztül keverés közben visszaíolyaSó hűti) alatt forraljttk. Az «legyet 500 ml forró etit-acetáttai Srtgiíjek, és a forró eiegyet szűrjük. Λ sz.űrletet telített nátrium -kiortd-oldsUai itx-ssak, majd a szerves fáztst nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot koncentráljuk. L5 g bézs színű szilárd anyagot kapunk; tömegspektrom (elektrospray, rnre): M ; ll .182,8 és
55.:.p_éí<j.3
8-,Meíoxi-4-litdroxj-í>-nitrok»noHB-3-karbonHrU
12,6 g {75 romolj 2-tnelost-4-nitroanillH és 12,7 g (75 romolj etd-(etoximetiléa)eia«oaceiát «legyét ttíö mi Owtiterro-beit 120 ’C'-ou egy éjszakáu keresztül, és ISO “C-on 20 órán keresztül melegítjük. Az eieayhez .500 ml Dowtberm-et adunk. Az oldatot keverés közben, nitrogén alatt 12 órán keresztül vittszalolyató hűtő alatt fórral-nk. az eliminált etattoil időközönként kiéesziiiláljnk. Az elegyes .szobahőmérsékletre hütjük. és a szilárd anyagot összegyűjtjük. és hexánnal mossuk. A nyers, szilárd anyagot forró étattoiiaí kezeljük, majd szűrjük, 12. g barna, szilárd anyagot kapunk; tóincgspektrum {elekfeospray, m;e}: Mril 245,8.
5ó...f’étd.í!
4-Kíór-8-fnet<tx.t-ó-rtitrt»kimtiin~3-kítrhositnl g (16 mmol) B-roetoxt-á hiátoxi-ó-nítroktnolm-3-karbömtrii, 6,o6 g (32 romolj foszforpentaklorid és 15 ml fosztísr-oxikiorid «legyét 2,5 ötén keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az «legyet hexánnal híg ttjuk. ós a szí tárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd any agot 500 ml eíii-aeeiáíbars okijuk, és hideg, hig nátriumhídtoski-oldattal iramuk. Az oldaíot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szdiikagél rétegeit á-szöijük. ész oldószert ehavolitva 2.05 g sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, Sómegspektrum (elektrospray, mej; Μ-1Ϊ 20.3,7.
57,példa ó-NlIn>-4-(3bFÓndeiiifantl8o)-8-metexíkÍHoll!t'.3-karbonUril
1,9 g (7,6 mmol} d-klót-ft-roctoxt-óni-rokinylinAkarbomlrii és 6,86 mi (8,3 tnrooit O-brórnaniltn «legyét 95 ml «tanúiban nitrogén alatt 5 óráit keresztüt vtssztífolyató hűtő aktit forraljuk. A reakclóelegyet híg íiátriunj-hddrogón· karbonát-oldatba Öntjük. Az etanoit vákuumban eltávolítjuk. .Az «legyet etil-acélán»! hígítjuk, és a szerves fázis; elválasztjuk, majd. nálnura-kíorid felett szárijuk. Az oldatot koneertróliuk, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, majd hexánnal mossuk. Szárítás titán 2,3 g sárga, szilárd anyagot kapunk; töroegspektront teiekwvspt&y. m/e): M-t-H 398,8 és 400,8.
ö-Amino-4-(3-brótnfcnilarolno)-8-taetoxikínolia-3-feHrbuni<ril
2.15 g (S tnrnols 4'[{3-brón5íeniÍ)um}«oj-8'rocu>xt-6 nittx!kiní)líit-3-karix!nitril, 1,95 g (37,5 nurtoi) amnjónmm-klond és 1,2b g (22,5 rontott vas etegyét. 40 ntí vízben és 40 ml metanolban ? ótán keresztül keverés
- 58 közben visszalolyató híilö alatt forraljuk. Az elegye!: .500 ml forró efil-aeetáita! hígítjuk. és ti fonó «legyet színjük. A szőrlctet teljtatt nálTiunt-kioríd-oldattaí n-ossuk, maid a .szerves. fázist nátrimn-szoifál felett szárítjuk. Az oldatot koncentráljuk, és 0,45 g sötétsárga., szilárd anyagot gyújtunk össze; tötnegspektrura (elektrospray, tn/c): M II 565,9 és 5'4?,<>,
CLMUIs d-Ríór-hul -2-insav ml 126,84 η·πκί1) propargilkiondot 4C ml te&abjdroluránban oldunk nitrogén alatt éx -78 °C-ra lehűljük, 5/5 ml (I8,42 ntmol) 2.5 mohi koncentrációjú. «-hexánnal készük n-buülUtiutn-oidai hozzáadása mán az «legyet 15 percen keresztül keverjük, és -78 wC-on száraz szén-dioxíd gázt vezetünk rajta ál 2 órát! keresztül. A reakcióeiegyet szűrjük, és 5,5 nd 10%-o$ kéimwas setniegesítjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot éterrel exirtthtiíj.ík. Az éteres oldatot tehletl sóoldatlal mossuk, ét; «átrium-szulfát ihlett szárítjuk. A szarsz átérés oldat bepárlásávaí 0,95? g (60%l olajos terméket kapunk; £SMS m/z; 116,6 (Μ-II*).
6fi...pékl.a d-l)uuetjSan«in>-tiut-7-hisav ml 2,5 nroi/1 koncentrációjú, hexánnal készült n-butiilUiutn oldatot adunk lassan 20 g (240 utntoi} kdimetílamino-z-propinhoz 100 ml téfrahidrofuránban, nitrogén alatt. Az elegye! -78 Α'.'-οζ; I órát! keresztül keverjük, majd száraz szén-dtoxidot vezetünk rajta át egy éjszakán kérésziül. A kapott oldatof vízbe öntjük, és eul rtcmáitíí; mossuk. A vize;; fázist vákuumban bepárolva nyers .savat, kapunk. A száraz savat metanolban oldjuk, és az oidbítíítíhisí sót szűréssel eltávolítjuk. A szíirtetet összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk. 15.6 g 4-ditnetilamtno-but-2-t«savat kapnak; tömegspektnjm ítnfoj' M-H 126.
óLpóiékt
Bisz42-meí«xÍeiü)-prop-2 mibijmin
17.8 g (ISO mtnnll propaxgil-hromufctl adunk cseppenként 20 g (ISO mmoí) bwz(2-metoxietll>-atatn és 49 g (i 50 mmoít cézitun-ktirbuntií. 550 mi ücetomtal készülj «Jegyéhez. Az elegyet nitrogén aiuti egy éjszákért kereszti.il keverjük szobahőmérsékleten. A szervetlen sókat leszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot telített nátrmm-indtogén-fcarboriÍk-oldatban időjük, és etd-aeetáttal extraháljuk. A szerves extraklumoí bepárol· va 2.0 g. biszí2-metoxiötííjprop-2-mií-amim kapunk; tömegspektttmt ítn-ej; M-H 172.
4~í Biszd-metoxteí ti lanti »o jhal-2-íasav ml 2,5 mol l koncentrációjú, hexánokkal készült tt-butiílitínm oídíitut adunk lassan 18 mg 1105 tumol) ίίΙχζί2-!»δό.>χίβίίΒ'ρ!θ]ρ-2-!θίΙ-3«η!)Ηοζ 80 rnl tetrahidroftnánban, nitrogén aktit. Az «legyet -75 °Co« I órán keresztül keverjük, majd szárazra szén <bo>: idol vezetünk rajta át egy éjszakáit kérésziül. A kapott eddatot vízbe öntjük, és etil-acetáttaí mossuk. A vizes fázist vákuumban bepárolva nyers savat kapunk. A száraz savat métanolban oldjuk, és az oíd-hatatlan sót szűréssel eltávolítjuk. A szőrletet összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk. 18 g 4-íbisz~í2-metoxiotíI)amtnojbat-2-)nsavat kapunk; töraegspektram (tn/e): M-H 214.
bdxpékla )-Mrtlii«4-(pn>t^2-iuil)pÍperazÍH
25.8 g <200 rcnwl) ptttpargrl-httíntidnt adunk eseppenként 20 g <200 mmol) I -meíilpiperazin és 65 g (200 mmoll cézium-karbonát 550 trtl aceíonitni készült «legyéhez. Az «legyet nitrogén aktit szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A szervetlen sókat leszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk, A maradékot s:: :: ->''.39- ........ s S telített nátrlutn-bidrcigémkarboítát-oldatbaa okijuk, és etil-aceiáttal exiraíiáljitk. A szenes exüaktumot bcpárol· va 7,5 g 1 -metíi-4 -(prop- z-ííüllpiperazúH kapunk; tömegspektrutn (elelítrospray, nve): Μ =·H I 39.
ÍjA:::;
4--t'4-M«tlípÍperazitr't-iIÍb«P-2-4nsav !7.2. mi 2.5 ίϊΐοϊ/ΐ koncentrációjú, hexánokkal készült n-buttldilimnOkiatot adunk lassan ó.ü g t-kl.5 mmol) Í -nietd -4-{prop“2-Htil}pipertizi« 40 ml ietrahidrofuránnai készüli elegyebez. nitrogén alatt. Az elegyet -78 °C-on 1 órán keresztül ke vetjük, majd száraz szén -diós klói: vezetünk rajta át egy éjszakán keresztül. A kapott oldatot vízbe öntjük, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban hepátvlva nyers savat kapunk. A száraz savat metanolban oldjuk, és az. oldhatatlan sót .‘-zöréssel eltávolítjuk. A sztiríeíet összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk. 7 g 4-{4-meíslpiperazin- 1 - il.ibnt-2 -stisaeat kapunk: tötnegspektreun írn/e): M-H 18 í, óó.u.mida {2-M'eti>xü:tií}-metiWprop-2-iítll)-amsn
7.6,8 g í.72§ mmol) propargiVbrontidöí adunk cseppenként 20 g <225 numrd N-fí-iríetoxtetiij-ímuil-atniri és 73 g <225 mmol} cézit-ni-karbonát 350 ml aeetonrtal készült elegyéhez. Az elegyes nitrogén alatt, szobabőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A szervetlen sókat ezután leszütíük, é.-> az oldószert eliávoltfjnk A maradékot tebtet; rtátrtutn-bidrogén-katbonát oldatban oldjuk, és etil-acetáttai extesháijuk. A szerves extrakorrtíokaí ezután bepároljuk, 14 g (2-me;oxmtil.!-ine-il-(pA'p-7-m!Í;-imum kapunk; tőmegspektrutn (m-'et: Mt-H 1'7
6ft:d?éldíi
4-|<2Aíetoxíetií)’metií-amíttojbuí-2“ÍHSí»v
37.4 ml 2,5 moí-i koneentmetóiü, hexános n-butii-lítium oldatot adunk lassan 12,0 g (94,5 mmol} (2métoxict!l}-ínetil-fpatp-2-míl)-atnin 9b ml tetududroíuránnai készült elegyehez nitrogén alatt. Az elegyet -78 ,:<C-on 1 órán keresztül keverjük, majd száraz szén-dsoxtd gázt vezetünk át tajta egy éjszakán keresztül. A kapott oldatot vízbe öntjük, és ctd-aeetáíial mossuk, A vizes fázist vákuumbutr bepárolva nyets savat kapunk. Á száraz savai metanolban oldjuk, és az oldhatatlan só- szűréssel eltávolítjuk. .A szüríetet összegyűjtjük, és vákuttmban szárújuk. 15 g-t-j(2-mtítoxi«;ú)-íneüi-amú!ojnui-2~jnsav&t kapunk; tóntegspektnan ttne.i· M-H 170.
Ő,?-..p.«tda
Aíií!-«teííl~fpr«p-2-l».tlj-stnts
33.4 g 1281 nurtol) propargil-btomídrú adunk cseppenként 20 g (28 í mmol) izopropii-meíd-anún és <8) g 1281 ijrtnol} cézium-karbonát 350 ml acefonna! készüli degyéhez. Az. elegye! nitrogén alatt szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A szervetlen sókat ezután ieszmjnk, és az oldószert ehávoíüjuk. A maradékot telített nátrium-bidrogérí-kuibotsát-olííatnan oldjuk, és etil -aceiá-ial extráiul! juL A szerves extrakmmot hepárol· va. 4,6 g aíiíl-meí.iS.-tj.\mp-2-inú}-ammí kaputik; tómégspektrtim telekírospr&y, mré); MHÍ I Ki.
ÚScMbfe4-<Aliíi-m«íil~st»úst»)b«b2-tnsay
16.4 tnl 2,5 mol l koncentrációjú, rt-hexánnal készült n-butil-Ktintn-oldatot adunk lassan 4,5 g 146 mmol! allií-tneltl-(ptop'2-mil)-amm 50 tnl tetrahtdtoiüránnal készült «legyéhez nitrogén .alatt. Az elegyít -78 HA-tm 1 órán keresztül keverjük, majd száraz sz«n--dtoxidot vezetünk át rajta egy éjszakán keresztül. A kapott oldatot vízbe öntjük, és etii -aeefáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban bepárolva nyers savat kapunk. Λ száraz savat
- 40 metanolban okijuk, és az oldhatatlan sót szűréssel eltávolítjuk. Λ azőrletet összegyűjtjük. és vákuumban szárítjuk. 4,1 gő-títiltl-mehbaminoibut-z-'insavatktipttn.k; törnegspoktmni (nvek M-H ÍS2.
4“Metoxtmetoxib«í-2-ótsstv
8,2 g 60%-iis, asYáayoiajas uáiritrm-htdrid szuszpeaztóhoa 271 mi tetrahídrofiirártban 0 '’C-on, keverés közbe», nitrogén ttbitt, eseppenkéuí 10 g propargil-alkohoU adunk 15 perc akut. Az elegyet további 39 percen keresztül keverjük. A kevert «.légyhez 0 “f ás li.S g klónnetsl-ntctil-étert adunk. A, keverési szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Az elexyet leszűrjük, és az oldószert a szörietböi eltávolitsck. A maradékot ? 5-38 C-tin 14 nini) desztillálva 8,5 g folyadékot kapunk. Ά desztilláiUtilöt ?.09 töl éterben oldjuk. Az oldatot nitrogén alatt keverjük, és -78 eC~ra hűljük, és 34, i ml 2.5 rt-ot.i koncentrációjú, hexánokkal készült n-buiií-i;tiüi«oidatot adunk hozzá 15 pere akiit. Λ keverést további 1.5 érán keresztül folytatjuk, .A kevert reakeióeiegy felülete fölött száraz szért-dtoxid gázt vezetünk át, amint -78 '’C-röl szobahőmérsékletre melegítjük. Az elégiet széndioxid atmoszférában keverjük egy éjszakán keresztül A ncakcióelegyet 14 ml sósav és 24 mi víz eíegyebe öntjük. A szenes ilizsst elválasztjuk, és magnézium- szidiát teleti szárítjuk. Az oldószer! eltávolítjuk, és a mamiiékor 1 űd őrt 4 mm-en tartjuk: 1 órán keresztül. 19.4 g 4-metoximetoxíbnt -2-insai at kapunk,
79-..Pid<b
4-Brómkrötoasav
Braun módszere szerint íCíiza Braun, .1. Atn. Client. Soe. 52, 3167 (1939 ·] 11.76 ni 1 (17,9 g, 9,| mól) nteiiM-brómkroUinátot 32 túl «tanulhat: ét. 93 ni: vízben 51 wC-ta lehűtünk, A reakclőelegyet intenziven keverjük, és részletekben, körülbelül 1 óra akti hozzáadunk 15,77 g tö,05 υιοί) Cicomán porított bárium-inuroxidof. A hűtést és az Intenzív keverést körülbelül 16 órán keresztül folytatjuk- A reakclőelegyet ezután 109 ml éterrel extrabáljuk. A vizes fázist 7.,67 ml (4.91 g. 9,95 mól) tömény kétisaveal kezeljük. A kapott; elegyes háromszor ICO ml éterrel extraháltak. Az egyesített éteres extraktumokal 59 ml söóidattal mossuk, majd nátrium'szulfát lelett száriíjuk. Az oldatéi vákuumban koncentráljuk. A kapott olajat körülbelül 499 ni: forró heptánban felveszszók, gyanta trsarad vissza. A heptános oldatot elválasztjuk, és körülbelül 50 m;-re bepároljttk. Lehűtés titán 3,4 b g tetinéket kapunk.
LLMd.4
4-{2-54etoxieto.xitbuf-i-i«sav
6,94 g 1151 mmol) 60%-os natnum-liidnd 209 ml tetrahídroturánnal készült sztiszpenztójához 9 '’C-ott 19 g (131.4 remei) S-metoxiettreoit. adunk cseppenként, 15 pert alatt. I őrs elteltével i9,54 g (151,4 mmol) 89%-os propargil -bromidot ártunk hozzá csecsenként. Az «legyei szobahőmérsékleten 17 mán keresztül keverjük, majd szűrjük. és az oldószert eltávolítjuk. A maradék desztíilálúsával (48-51 CC, 4 mm} 11,4 g színtelen folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot 259 tnl éterben oldjuk, és -78 í!C-ra hutjük keverés közben, nitrogén alatt. Az oldathoz eseppenként. 15 pere alatt 39,95 ml199,9 mmol) 2.5 mohi koneentráetótú hexános n-btöti-htntmokbüot adunk. 1.5 óra elteltével az «Jegybe száraz széc-diosidot buborékoltamnk, miközben uz elegy’ lassan szobabótnérsékieíre melegedik. Az «legyet szétt-diexid atmoszférában tartjuk egy éjszakán keresztöl. .Az «légyhez 100 mi 3 n sósavat és szilárd natrium-kk'rídot adunk. Λ szerves fázist el választjuk, és magnézium-vzuífér felett szárítjuk. Az oldószert eitávobtiuk, és a rnatadékot vákuusnbatt túrijuk. 11,4 g enn szerinti vegyületet kopunk: tömegiipckirum ek-.ktrospray, nt.'e, negatív niódr M-lí ;50.15.
*·
4-(2-Metoxieioxi)but-2-)usav-(4-<3-brótafenílaniíno>3-cianokmohn-6*ilj-a8dd
0,56 g (3.54 mmoi) 4-{2-tneto.wtoxi)bub2-insav és A46 g (3,4 mmoi) ízobutil-idórfonntát 12 ml létrái ttdrotúráruiai készült oldalíihoz, 0 °C-on, keverés közben (.),30 g (3.54 mmoi) N-metii- -triorfolttH adunk. 15 perc ekedével 1,0 <> (2,95 mmoi) ó-ammo^-jí 3-hrómívíü})smmo]k!Holm-3-karbomtrtlt adónk az elegybez. Az elegyed 0 X-on 3 órán keresztül, majd szohnltemérsékleíen 17 órán keresztül keverjük, és telített nátriumíddrogén-karbonái-oldatba öntjük. Az ©legyet etil-acetáttai extraháljuk. és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk.. Asz oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilíkagélen, kromatog^áftásan tisztltjok, az eloáiást klorofomVetil-aeetát elegyekkel végezzük. f),53 g 442-imoxiek!xi}bot-2--in$aJV--[4(3--btómfenÍlanhno)-3·· cianokitK)itn-6-il]*amtdol kapunk sárga por fonákjában; tömegspektrum (elektrespray, m/e): M-> 44 480,9 .BBMít
44Mefoxlmetoxl)b«t-2*ln$av
8,2 g (205 mmoi) 60%-os natrioxn-hidrid 271. ml tetrahidroluránnal készült szuszpenziójához 0 t!C-on cseppenként. keverés közben 10,0 g (178,4 rntnol) propargd-aíkoholt adunk. 30 pere elteltével 15,8 g (196,3. mami) klórmetiS-medH-éted. adunk az elegy hez. Λ reakctóelegyet szobahőmérsékleten egy hétvégén át keverjük, nfíjiíl szűrjük, es az. oldószert elttAíditÍttk, Λ maradékot desztillálva (3S--38 C, 4 mm) 8,54 g színtelen folyadékot kapunk. Ezt 200 úti éterben oldjuk, és -78 °C-m kötjük keverés közben, nitrogén alatt. A kapott oldathoz 15 perc akut cseppenként 34,1 ml (85.3 rtunoí) 5,5 utói hexánox n-boti!-btium oldatot adónk. 1,5 -óra elteltével száraz xzén-dioxídot buboréko itatunk az elegybe, miközben az lassan szobahőmérsékletre melegedik. Az elegye! szén-dioxid atmoszférában tartjuk egy éjszakán keresztül. Az elegyhez 14 nti sósavat adunk 24 ml vízben. A szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szülfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuum alatt tartjuk. 1(),4 g cint szerinti vegyüietet kapunk folyadék formájában.
74:.pékkí
44'M«toximetoxí)but-2-iBsav-i4-(3-brt)mfeHÍiamjnn)-3-eianokinuhn*ódlÍ-atnid
0,51 g (3,54 mmoi) 4-(ntetoxísuetox-ihut-2-stisav és (),46 g (3.4 mmoi} izobudl-klórformiát 15 ml tütrahidrofnránnal készült oldatához (? 't'-ca, követés közben (>,36 g 13,54 mmoi) N-metil-morfoIint adónk. 15 perc elteltével 1,(1 g (2,95 mmoi) ó~amino~4-jt 3-btó)UfeniÍ)artsúsojkmolin-3-kaTbon«rth adunk «?. elegyhez. Az ©legyet 0 líC--on 3 órán keresztül keverjük, majd telített nátrium-hidrogétt-kürbonát-oldatba öntjük. Az ek-gyet etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szdikagcien kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálóst kkteofurnveni-acetat elcgyekfeel végezzük. 0,66 g 4-{met<’SÍmetoxi)bot-5-iní;av-(4-íz-bróns-feöiiamin<))-3-ctanO'kÍHo!nt-6~}lj-asnjdot kaptmk sárga por formájában; tömegspektrum (elefctrospray. nt/e): M-t-H 465,1,467,(1.
N-<4-jO-Brémfenil}amíHoj-3-eiano-é-fc»«olbMl)-44bfSz-{2Mnetoxítdih»míne|-2-budnanúd
0,785 g (S,?5 -mnol) izoimtií-kíö-íbrovátos adunk cseppenként 1,9 g (8,85 mmoi) 4-[bisz(metoxieíiDantittíti-d-butirisav és 0,9386 g <9,28 romot) N-tn«ih»ojfc>íu· 50 ml íetrahidrofurhitnal készült, jéghideg oldatához, nitrogén alatt. Ά feakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,5 g (4.42 mmoi) 6«aminö-4-{73-brómfentl)amino]fcinolin'3-fc&rboniiBl! 10 ml pirídinben oldva, és a reakeióeiegyet 0 °Oon 2 órán kereszté! követjük. A reakciói jeges vízzel leállítjuk, az ©legyet telített. nátrium-hidrogénkarbotütt-oldatba és sóoidatba öntjük., <S etil-aeetáttai extraháljuk. Αν. mil-acetátos fázist koncentráljuk, év
- 42 gyomkrcimatográfiásatt tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. és vákuumban szárítjuk. 0,82 s. (35%) világosbarna, szilárd anyagot kapunk; ESMS tn/a: 586,1, 538.1 (M*il*); olvadáspont; 9,8-101. i:€.
7á,Mda (4-4(3-δΓ0χηίηηΐ1):ιηιίηο}--3-οΐ3»ο-ό-1ΰ»οϋηΗ)-4-(Ν~«Η4ηχί<4ΐ1-Ν-ηί«(ϋ»Η(1ηη)-3-6«η»«ηή0
0,785 g <5,75 mmo!) jzobutii-klóffonmátot adunk cseppenként 1,5 g (8,84 mmol) 4-(N-metoxÍetii-Nmetilamino)-2-buttnsav és ; ,36 g (13,3 mmol) N-metiímorlblht 60 mi tetrahidrofuránnai készült, jéghideg oldatához. nitrogén alatt. A reakeiöelegyeí 30 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,5 g {4Az mmol) 6-amino-4-í.'(3-hrómfenxl)ammojktnolin-3“kart)otutríU 15 ml piridinben oldva, és a reakcióeíegyet 0 °Con 2 órán keresztül keverjük. A reakciót jeges vízzel leállítjuk, az elegye; telised nátrinm-hidrogén-karbonátoldalba és sóoláatba öntjük, és etíl-acetáha; extraháljuk. .Az elil-accíétos iáztst koncentráljuk, és gyorskrom&tográfíásan tisztítjuk, A terméket tartalmazó ímkmókaí összegyűjtjük. és vákuumban szárítjuk. 0.52 g í15%) vörösesbarna, -tzílárd anyagot kapunk; ESMS tn/z: 492,0, 494,0 (M H P I, olvadáspont: 95 (bomlás közben).
N-(4-l(3~Bré»nfe«íl)atni»oj-3CSano-ó-kinní5«il|-4-íöi“aUÍ}-N-KtetÜatn»oo)-2“hutlH»míd
0,785 g (5,75 ntmoli izobuiii-klörformiátot adunk cseppenként 1,4 g i8,8-+ mmol) 4-{b?-allil-Nmettktu;inó)-2-buttítsav és 0,94 g (9,3 mmol) Nmetilmorfolin 3ft ml teírahidrefuránnsl készült, jéghideg olda·· iához, nitrogén akid. A renkcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd eseppenfceat hozzáadunk 1.5 g (4,42 mmol) ő'an»oo-4[(3brómletni}ammojkmo}in'3'k;trfconitrtJt 15 ml piridinben oldva, és a reakcióé legyet 0 ,!C· ,-n 2 úton kctcí-zíul ke\e[juk \ rr.vkcmt pgee. tízzel kállí/tuk, az ekgyet telített nainum-hnhonnt; i...rtb<'fúloidatba és; «'toldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháijuk. Az etd-ocetátos fázist, koncentráljuk, és gyorskromatográításan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, év vákuumban szárítjuk. 0,60 g (29%t barna, szilárd anyagot kapunk; Í:SMS tn/z: 474,4.476,4 (M< lí!); olvadáspont: 133-135 %?,
Mii
-MetU-U,5.ó-tetralddrnpírídia-3-karbonsav-|4-t3-'brómfenitsmmn)-3-eiannkíaniin-ó-ti;-an»d
I g (2.95 romolt ó-atninu 4-((3-bróntfériiijaminníkinclúi-n-karbonúril és I,ö g (14,7 omiot) dtizopropiletil-amin 19 ml tctraludrofutánnal készült, kevert oldatához 0 vC-on, részletekben szilárd N-meíil-1,2,5,6tctrahidronikotintl-klorid-hidmkloridot adunk. A reakciőelcgyet 0 ÍSC-on I óráit keresztül, és sznbabömérsékleien 2 órán keresztül keverjük, n;;tjd telített nátrium-hidrogén-karboriát-<=ldati5a örojlik, és etíl-íícetáttal extrahái-juk. Az oldaté; magnézium-szulfát lelett szántjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és; ss maradékot motartol/cíii-acetát elért ből («kristályosítjuk, 0,92 g sarga port kapunk; téhrtcgspektrutn (eíelstrcspray, m’et: MHj 462,4. 4M.4, ik.pékla
4-((2S)»2-Meioximerílpirrolidm-t-iijbut-2-insav-i4-(3-brómfenihtH)lno)-3-c)a»nklnniht-ó-ílj~andd
1,46 g (7,40 mmol) 4-'i'(2S)-2'ínekíx;rnetiipir;ol:iitrí-2-illbut-2-snsttv 85 mi teítabídmlbrátinaS készüli, jéghideg oldatsíhez nitrogén alatt 0,897 g (8,88 mmol) N-mettitnorfelint és 0,811 g (3,92 mmol) izobutilklöftoo mólót adunk. Λ reakctóelegyet hidegen 5(1 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 1330 g <2,96 mmol) 6-amíno-4*íf3-brómíéntl)smtnojktnolin--l-karbonitriJt 8 ml phűimben oldva, a reakcióolegyet lassan 25 «C-tn melegítjük 3 óra alatt. A rcakesöelegyel jeges vízbe öntjük, telíted nátrium--hidregénkaxbonát-oldatot adunk hozzá, és a termékei etil-acetádai extraháijuk. Szárítás és az oldószer elpárologtatósa után a maradékot szüíkagélen krontak'grafáljnk, az etuáiárt 103« metanol; tartalmazó tói!-acrkdtid végezzük.
χ 43 ·
0,560 g 4-((25)--2metöximefilpifrohdür í -ülbm-2 snsav44-(3-hAmt&mS£;mmo)-3-cíui5okmolm-ü-íi'í-amíd»t kapunk barna hab formájában; témegspektrom (eiekhöspray, m'ej- M*H 518.0, 520,0,
S0.-.,Rsl<b
4-K2$)-2-Mefeximet0pb-reliái8-{~il|&ttt!a$av
55,0 mmol -vhutilíüümiot adatik bevános oldat formaiábaít, -38 'C-on, nitrogén alatt 10 perc alatt 5.46 g (55,0 mmol) (2S}-2-mctöxtmetií-Wprop-2-i«tl}pÜTolídm 100 mi tetmhtdroíüráftnai készük oldatához,, A oeakciöeiegyet hidegen 1. órán keresztüi kevmjük, majd szén-díoxsdot huborékoiramnk az oldatba, ammí az lassan 25 ‘-‘C-ra melegedik. A reakcjóeiegyet egy éjszakán ketcsztül keverjük, majd 10Ö mt vizet adunk hozzá, és etst-aoeíaítiil extraháljuk, az extrafcmmokat döntjük. A reakcióelegyet 20%-os kénsav-oldatta! pH ?--re ailít>uk, és az oldószer! ehávulftjuk. A maradékot tsteianolban szuszpendáliuk, és szűrjük. A szürietet bepároljnk, es vákuumban szárítjuk, 7,Uó <; 4-((28)-2-mefoxirneolpirrotidm-i-íljhufinsavaí kapunk barna hab formájában; tömcgspckíntm (eicktrospray. m.e): M + lí 108,0.
;5.H.itéld§ (2S)-2-MetuKltnetH-l-(prup-2-mii)ptrruIiditt
4,82 g t'41,6 mmol) í'S)-5-<ntetosimeíi!)ptrn.f}idim 13.2 g (41,4 mmol) cézmm-kafbvnú! és 5,0f) g 1 + 1,6 mmol) propargií-bromid elegyét 80 ml aeatonban, 25 ' C- on egy éjszakán keresztül keverjük. A reakciódegyet szűrjük, és az oldószert a szőriéiből eltávolítjuk. A maradékot bevés vízzel és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oídattaí hígítjuk, és éterrel exmubálluk. Az extrakttanot Dareo-vaí kezeljük, szárítjuk, és bepároijuk. 5,93 g (2S)-2mteh)sime!Íl I-(pr<:p-2 iniljpnrnhdhií: kapunk sárga-narancssárga olaj tonnájában; íömegspektrum (elekirospray, m/e): M'-H 155.8.
8.2,. példa
4-<ts4-ü}«s.a-S-tíZ5tspiroi455|dee-g-í()bu5-2-»isav“f4-(3-brómfettil8mí8n)-3-daímkt»nlt«'ó'iííaji).id
1,75 g (7,78 mmol) 4-(i,4-áioxa-^-azasptro|'4.5jdec*S-iltbut-2-msav löd ml tetrubtdröiutmmal készüli, jéghideg oldatához nitrogén alatt 0,942. g (9,33 mmol) N-melilsnorfolmt és 0,852 g (»3.22 mmol) ixobmílklóriormiáioí adunk. A reakvsoelegyet hidegen 30 percen keresztül keverjük, majd eseppenkértf hozzáadunk 1,03 g (5,11 mmol) ő-nmmo-4-[f3-brótnfv»il)a«iinoIkitu'lin- 3-katbonüriil. 8 mi pirídiuben óidr a. A reakciódégyet hidegen 5 órán kérésziül keverjük, majd jeges vízbe öntjük, telített nátrímn-tmirogén Ambonát -oldatot adunk hozzá. Az ulegyet ctii-acctánal extraháijuk, szárítjuk és az oldószer- elpárologtatjuk. A martidékoí. szilikagélen kröntaiografaljnfc. az eluálásf 20% metanolt tartalmazó uhl-acelattal végezzük, ö,59tt g 4-fi,4diox&-S-ítzaspir!>f4,5j«íec-?í-ií)but-2 -tns3v -{4 ('3 Í5TÓmfcniSani}itril-3-ctattokmoítn-ő-ÍÍj-amidof kapnak barna hab formájában; tőmegspekttum felektrospray, nvej- M-»-,H 546.0.548,1.
4-{ l,4-Dloxa-8-azasptro j4,8ldee-k-ílfbnt-2-insav
55,8 mmol tv-budllibumot adunk hexánban, eseppenként 10,1 g t'55,8 tnmoi) 3-(l.4-dtoxa-8azaspiro(4,5 jdee á-il)but '3-üi 185 ml tettahülíeiürántud készült oldatához -78 °C-ou. nitrogén alatt. A reakcióelegyes. -78 0C-í>t! 1 óráit keresztül keverjük, majd az oldatba szén-dioxídot boborékoltatttíík, aratni lassan 25 -C-rit melegedik. A reakcióelegyef egy éjszakán keresztül keverjük. majd 150 ml vizzei hígítjuk, etd-acótáttai extnfaáljnk, és az extrakttunokat elönfjiik. Az oldatot 2 mól kénsawaí pH fi-ra állítjuk, és bepótoljuk, Λ maradékot tnefanollai xzuszpendaltnk, ős szűrjük. A szünetet bepároimk, és vákuumban szárítják 4.5 g 4-( i .4-dioxa., 44 -:
8-axxisp»ro|'4,5jd«c-8-»l}but-2-tnsavaí kapunk barna, amorf. sziláid anyag formájában; tötnegspektruo» (olektroapray, nves; M*H 225,8.
M.példa
3- (1,4-f>loxa-8-azasptr«H3idet'8-tIjbaí~2-jn
10,0 g (69.9 romolt 1.4-dtj>xa-8-azaspiroíd.5jdekár„ 22,8 g (69.9 Btmoi) cézium-karbonát és 8,32 gíbO.O romot) propargil-brotnld eiegyét 165 ml acetonb&n 25 ’V-on egy éjszakás» keresztül keverjük. A reakcióeiegyet szűrjük, es a szürletet szárazra pároljuk. A maradókhoz kevés vizet és telített nátrhun-hsdwgón-karbonst-oldatot adunk, majd éterrel extraháijok. Az éteres exttakturoot Dateo-val kezeljük, szárítjuk, és bepereljük, 10,8 g 3í 1,4--d.tox&“8-;3z;tspii'ííÍ4,5idee-8-sl,>b!it-2-íí·! kapunk sárgás narancssárga olaj formájában, tdmegspektrnm (eiektrospray, «ve): Mt-H 1.81,8.
8Sa>s)da
4- <MÍH>míe«ílisro.itro}-6-(2-ctox)-3,4dít>xfrdkiob«í-l~emlitmi»o)fch»olin-3-km-bonitrií
1,00 g (2.95 mmoh6-amin«>-4-(3-klórfentl3mtRo)kinoím-3--kaibonitrtk 20 ml etanol és 0,k'3 ml (5,90 mmol) 3s4-dietoxi-3-<.'iklobutén-l.2'dton eiegyét nitrogén alatt vissza folyató hüíö alatt forraljuk. 4 óra elteltével a fűtést leállitj-jk, az, «legyet 25 -C-rts hi'ttjük, és egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldatot dektmíáljuk, és az oldószert íedesztrlláíjuk, Éter hozzáadására az anyag krístályotaxhk, a szilárd anyagot összegyűjtjük, és szárítjuk. A crkiohufón kiindulási anyagos eüí-acetítfbtm történő forralással eltávolítjuk. Vákuumban végzett szArttá»wd .249 utg sárga, sziláid anyagot kapunk; tösnegspekfount {elektfospray. nt/e): M*H 453,2.
8ó..pólda
4-f4-Klór-2-ftöorfe»líandtto)-6,7-dljB«tosikl»eli»t-3-ksrbmdtríf
2,0 g 4-klór'ő.?“dimetoxskit5oliti'.j-karbon»tril, 1.46 g 4-kl6r-2-fit»e:raniíirt, 0,925 g pitidin·hidrokfond és 125 mi esexietanol elegye; üittogén alatt bevetés közbe;». 1 órán keresztül visszaföiyatő híítö aktit forraljuk Az. elegvet lehűljük., és 10(10 tnl vízhez adjuk. Az, Így kapott eles.yet nátrium-karbonáttal pH 9 értékre állítjuk, A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk. és szárítjuk. 2.01 g d'{4-klór-2-ríuörfoitjíarom0)-ó,?-áimefoxiktaohö-dkarbomírilt kapnak szilárd anyagként:, olvadáspontja 130-141 tőmegspektrum fsdektrosprav, tn/et M->H
557,9.
87, gelda
4-t4-Kfó»'-2-Hí«)rfonilsttntm>y'b,7-dth!drtm»et«xi,kb).otÍn-3-karboahríl
0.358 g í4-«4-kíór-2· nuorí’emlaoúnot-b. '-dunetoxtkisobn-lf-karbonttríi és 3 g piridm-hidsroklortd eiegyét nitrogén alatt 210 - '220 l'C-on 20 percet» keresztül keverjük, Az «legyet lehűtjük, és 50 ml 3%-os amroóntumhidtvxid-oldathoz adjuk. A terméket Összegyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 0,302 g 4-t4-ktbr-2fou;>rfen.th‘í;nk:el-ő,?-díhidroxikí.uoh.íi-3-karbomi:‘íSt kapnak szilárd anyagként, olvadáaponlja 270-272 “C; tö)«egspe.ktt«ro t fik mfe:p M, 329,0303.
.88,. fléldü d-(4-Klár,-2-íluorfe«>lamitt«>-ő-met<od-7-(2~(plrídl»-4-il)-et<ixflÍdm>li»-3-karh(HiÍ{rSl
0,055 g íriíerül h’sz'íin '20 ml ieirahid-ofurámtaj készült oldatához eseppeukém 0,348 mg d;et»lazodíkaíboxilásnt adnak. Az oldatot I percet» keresztül keverjük, és hozzáadjuk 0,350 g 4-(4-któr-2flnoríéntktJU!no)-ó,7-d;hidroxiks.noi;t»'5-k»i.rbot»itftl és 0,500 g é-id-pfotdiiktaíicd 100 ml letrahidroföráítnal készült «legyéhez, A kapott «legyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, és hozzáadunk 10 mi metanolt.
- 45 Ö.655 g trifemí-foszfm 20 ml tetrahidrofuránn&l készük oldatához cseppenteni 0,348 mg dietilazodikarboxí látót adunk. Az oldatot i peteen keresztül keverjük, és hozzáadjuk a fend elegyhez. Az elegyes egy éjszakán keresztül keverjük, és vákuumban koncentráljuk. .A maradékot sztltkagélen krotnatogr&fáijuk, az. editálást 5% menüsök tartalmazó díkbármetannal végezzük, Az oldószert eltávolítjuk a termékfraketökból. 0,034 g -4 -(4 kk'!r -2 fluoffetti}a'nÍHí)) 6-n}etoKt-7 -f2 (piridin-4 -il)e!<sxtj-k5£í<ilü}-3 kafbonitrlk kapunk fehér viasz formájában; lömegstxtktruísr tfd. rcve)·. M 448.1! ¢)4, A regiokémiát NMR-analízissel t Proton, DQF-COSY, NOESY, l4ki5C}-HMBC,{!H-‘5>il-HMBC)egyértefmi»enmegh{iiá«>ztuk bfopéida
4-íí2-Metoxiet»í)’tnettl-amíno|bat'2-á«s&v-j4'{3*kSór'd-nHorfeH»iatnt»o)-3-eÍ3Ko-7~metoxikí»olÍH-(k· tlj-amíd dihidíökSotid
2 p (3.5 rnrnoi) 6-itníino-4-(3-klö(-44)uorfenilatnino)-7-nse5osik.tix>.Un->-karbojutrii és 0,52 g (4,0 ntmei) düzopropüe-ti-amin 40 rní teftaindroiuránnal készük., kevert oldatához. 0 <;<7-vn -i-hrénuktOK-nif-kiortdot adunk '10 sül tetrahidrofnránnal készül· oldatban. 45 perc elteltével 1,87 g (21 mmol) 2-roeioxietil-mení-aminl adunk hozzá, A reakcióé legyei szobahömétvéklefen tartjuk I órán keresztül, maid nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és etd-aeetauaí extrnhabuk A szerves oldatos magnézium-szulfát felett szántjuk Az oldószert eltávolítjuk. és a maradékot szitikagélen kromatografáivá tisztiíjnk, A terméket 40.-80.1 arányik <·;;! aceíát/metanolónetil-atnin eíeggyeí eluáljuk. 0,87 g szabad. bázist kapunk. A kapott anyagot ?.O ml etil-aeetátfcan oldjuk, és hozzáadunk 10 ml éteres Ibötegén-kinrid-oidatot. A szilárd anyagot összegyfrjtve i ,02 g cint szerinti se-évűiétől kapunk íajgapút Jonuajaban; tömvespektrum (elektrospray, mc> ΜΉ 498,(>. íM*2Hi' 248,5 iALpélda (S3-4-Í2-(Alt*toximettUpirr«tirfhi-?-i}ibut'2-é«sav.-í4'{3'kifsr'4-f'iuori'eEdlaí«Sn«)3-'Clan«''7' raeto xi ktuisbfí-h-iíbmnid-dthidrttkktr hl
1,2 g <23.5 mtuoi) b-amino-4-i)-klór -4 f)uí)rfení!ami»o)-7-nsetoxikmoftn-.)-karhönifnll és 2,4 g (21 mmol) {$Ht)-2-{met0X}metiJ)ptrrolKhni a 89. példában leírtak szennt 1,5 g tini szerinti vegyületté alakítunk, amelyet sárga por formájában kapunk; tomegspektrum (eícktrospray, ai-ep M-ii 524.0, (M-;-2kíj-;' 262,4.
A fenti reakciót (!<}-( d-2-ímetoximetiljpnrohdíttnel vagy racérn 2-(meto.xjnK’tl)jp«Tohdinrseí végezve megfelelő R-enantiomert. illetve racemátol kapnak,
IfUpsJda
4-|3-(Hwlrt)xí«tetínptpert(lín-Í-Ulbut“2-é»s8Y-|4-(3-iUór-4*fí«»rfeníla»tino)-3~eia»o-7· metoxtiúnoiin-ö-iti-antid -íddrokfortd
1,1 g <3,2 műtőit (i-amíno-4-{3-kiór-4-nuorfenÍlamtno)-?-metoxikln«>hn-3-karboí»inh és 2,2 g (19,2 mmol) 3-hidroxtnxdil-pipefidiöt & 39. példában leírtak szerint 0,76 g cint szerinti vegyületté alakítunk, amelyet sárga por formájában kapunk; íömegspekts tim (eiektoospray, m/e); M 44 524,0, (M-S-2M)* 262,3.
92,..példa
4~íí,4-Diöxs-ü-»zs8p!r»í4,5|det,-8-il)b«t-2-éRxav-|4-(3-któr-4-í’hmr'fMHlamíöo)-3~eÍ8n»-7metoxlkínöíin-ó-lí j-a mid
1.05 g (3,06 mmol) 6-amlno-4-(3-k)ór-4-ííux>rfét«latntt}o)«7-metoxikmolw-3-karbnnitrilhól és 2.6 g 1 ?8,4 mmol) l,4-díoxa~8-iezaspiro(4,5)dekánból kiindulva, a 89. példában leírtak szerint eljárva 0,62 g ettn szerint;
- 46 <
vegyületet kapunk. A szabad bázist sárga hab formájában kapjuk; förfiegspektrutn tclektraspray, m.'e}: M+H 552,0, iM >?.H}3<'270,5,
AXpékfef |2-<Hídrnximetií}p«peridin-l-ítjb»t-2-éös»v-j4O-kIür-4-n8erfea1iamÍ8o)-3-eiaao-7rnefuxikíKöiin«óilj»anud
1,05 g ¢3,06 mmol? 6atnino-4.(3-k}ór-4-fluorfenilaminoí-7-metoxijáfto{in-3-karbonitri1böl és2,1 g fi8,4 rmtsoíj 2-lddxoxin»etil-piptíridm kiindulva, a 89. példában leírtak szerint eljárva 0,67 g cint szerinti vegyületet kapunk. A szabad bázist. tort fehér por formájában kapjuk; tómegspekirum felektrospray, sn/e): M ;.H 534,3, tMkí! !'}3i 3.67,7
4-Ht'éntbíJt-2-éasav-{4-Ö-klür-4-fliínrfentbt«itnö)-3-danö-7-iövtöxlkin*>lbi~6'4}|-anibl
4-brójn-krotonii-klortáböl és 6-amino-4-f3’k1áf-4-ilunrién5Íamtnoj-7-metoxíki«öHn-3-karbunitr)lből kiindulva. a 15, példában kanak szertnt eljárva dm szerinti vegyületet állítunk elő, amelyet szilárd anyag formájában kapunk, a termék metanolban történd forralással tisztítható.
O?,.pt?id.d
3-j3-|4-{3~K.lór-4~n«erfenüaintttí>j-3-dann~7-metnxiküioií.n-6-i!ka!'bai«oÍl|íd.ii.í}”5-n!iet!Íttazo{-3' iuns-hromid
0,5 g fi ntmoij 4-brtjm-bnt'3-éitsítV'(4-(3-klór-4-f?uorí'eHif3mino)-3-eiatH!-7-rtietoxikinoiin-ü-íll'-atníd és 0,6 g (6.Í mmoh S-metlI; lazul oldatát 4 érán kérésztől visszafolyató haté alatt forraljuk, Az. elegyet etíl-acetáttrd hlgttjuk, és lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük. és nsetaítol/aeeton/etibacetát eiegyböl átkristályosítjuk. 0,2 g eim szerinti vetryületet kapunk sárga por formájában: törnegspektnun (elektrmpray, nVey. M* 508,0,
500.9. íkhH}> 254,4, 35.5.1.
96,.pdd:l
3- t3-14-(3-Kjár-4-lluorfenilatRiuo)-3-eianu-7-metoxikint>tlB-ádlÍÍarbamoiilaltii}-4-metiiriazot-3htmdrröínid
0.7 g f i .4 ounoi? 4-brórn-büt·?. ·όη*3ν·(4 (3kk'sr-4 fluorteTtil;}nntu;ó-3-ctano- ’-uietnxiktnohrt-ó-dS-annd és 0.55 g 18,6 ütmed 4-ruetíit iszol oldatát 17 órán keresztül viaszai oly ató hűtő alatt forraljuk. Az elegyírt cíiiseetúttai btgtijnk, és lehűtjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és nKuariöi-ace-onórtii-acetát elegybbl átkrsstáiyosítjuk. 0,3 g élni szerinti vegyületet kapunk sárgít por formájában; fome&spekiruni (eíektrospray, rn/e): M*
507.9, 500,3, (M- life ‘254,4, 255,1.
9?. pékig
Mettí-4~be.tiz.tinx!~2-{d}inet5Íatíiiítemeti.lénamfno}-S-met<txibetiz;(íáf
70,0 g (244 mmol) metii-2-amtno-4-benztk>xí-5-metoxiben2oát [Ph ytochemistry 15, 1005 (I976.IJ és 52 mi d}merilfortftatttid-dittK.'ti!-acetál kevert elegyít 1.00 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük, lehűtjük, és közvetlenül, nagy-vákuumban bepátoljuk. 81,3 g tört fehér, szilárd anyagot kapunk; nlvadáspoatja 134-1-40 <</; NM’R tCIOCiO d 3.01 ts.MtfeN).
743e»zi1nxi-4-hidí'nxi-ó-tnetoxíktttí.dsti~3-knrbtiHstí'1i • 47
26,9 tnl 2,5 ax)l/l koncentrációjú, hexánnal készült n-buníhiiíün 59 ml íelralndrofuránnal készük, kevert oldatához -?S í;C-on. 10 perc alatt 3.51 tnl acetonűrílt adunk 29 ml TMF-ben. A reakcíóelegyet -78 -C-on 39 percen kérésziül keverjük, majd 19 g mefil-4-benzíloxt-3.<dÍ!netíiamiix;rnetílériamÍ!x»j-5-rnetoxihenzoáital kezdjük 20 ml tetmhiároforánha» 5 perc alatt. A reakeióedegyct -78 °C-un 15 percen keresztül keverjük, maid 9 liC-ra melegítjük további 30 percen keresztül. Az elegyet ezután S tnl ecetsavval kezeljük, 25 QC-ra ntelegitiúlí., és 30 percen keresztül keverjük. Az elegyet szárazza pároljuk, és vizes náüítm)-hidrogén-karixmát-oldattal hígítjuk, A kapott tön fehér, szilárd anyagot leszűrtük, vízzel, etíi-aoetáíiaj és éterrel mossuk. Szárítás után 4.5 g 7oe!vziío-<5'4-hldroxí-6-trteío.'Sik!tiohti'-3'karboni-nií kapunk tort fehér. szilárd anyag tormájában, amely >255 “Con bomlik; tömegxpektrum (síektrospray, tn/e): M!H 30?
ffizPéllfe
7~Benzth>xb4-klör-b~me4oxikln«St«-3~karb«mfril l g 7-benztluxi-4diídroxj'6-trteioxikinnjin--3-karhonitri] Ki ml metiién-klorxkial készült, kevert szuszpenzióidhoz 5 ml oxaid-kiorídoi 12 M nudlién-kloridban) ét; 2 csepp N.N -dinietiifbrmamidot adunk .Az elegyet 20 percen keresztül visszaíblyató háló elad forraljuk, és; lassan vizes nán iuni -hidsogén-k&tbonáí oídsüot adunk hozzá, amíg a gúziéjlodés ínegszüník, A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázis· kis térfogatra bepároljuk, és iuagnoszot ridegen vezetjük át. Az, álnál,-Rt 59 ml meidén-kloriddal végezzük, majd a terméket bepároljuk, 0,6 g 7-beí)zito.-<i-4-kiór-h-íneíoxikinoiin-S-kítrbonitrili: kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 282-284 c€; tömegspektmm (elektrospray. nvej; M-t-H 325.
..l.dik.péfoa
- K.ií>i-7-ÍHdros.i-i'h.tn«t«xskl tuilirí-o-karboftíS ril
0,54 g 7-benziloxi-4-k!ór-6-fneí<-sikint4ln-3 -karix-nitríl 10 mi n-etiléu-klóriddal készük, kevv-r; szuszpenzióját 0 »C-ttt hűljük. A szuszpenzióhoz 10 tnl bór-trikloridot (I M metilén-kfondba») adunk. Az. elegy megsöiéiedik, miközben szobahőmérsékletre melegedik, és szilárd anyag csapódik ki. Az elegyet I órán keresztül kevertük, ezután nem észlelünk további reakciót. A szilárd anyagot (nem reagált kiindulási anyag) leszűrjük, a visszamaradó oldatot 0 í!C-ta Sültjük, és meí&tsol eseppenként! hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az oldószert bepátuíjuk, a maradékot ntotlSé-í-kimid-'metanolaoctoti c légyben oldjuk. A maradékot szslikagélen krotnakigralálva tisztájuk, az eluátásí 1-5% ínenuiolOuetilén-klyriíl grádtetmel végezzük. 0,075 g 4-klor-7lüdrosi-b-meíoxikmohn-e-karboniirilt kapunk sárga, szilárd anyag formájában, amely >245 C-on bomlik; töntegspekírunt íelektrosprey, m/e): M*H 235.2.
i0L,M!-db
4-Klőr-6-metnxi-7-;3~(ptrűlís-4-ii}pr»poxjjiUnötht-3-karbnxfi:rtl
9,979 g 4-kk';r-?-hidroxi-ó-meÍoxi.k.itxílin-3-krubof5Ílrii, 9,962 g 3-i4-piridiÍ)-l -propánul és 9,235 g irden.il-fossfin elegyet 3 mi meíiléa-kloüdbau nitrogén alatt 0 °C-ra híitjök. Az edényhez 0,14 ml níeillaztxlikarhoxiiátoí. adunk eseppenként. 31) perc elteltével a reakciőelegyet szobahótnérsékleüe melegítjük, és 2 órán keresztül tovább keverjük. Az elegyet I nd-re koneemtáliuk, és szilíkagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást l 2% íixümxü-'metíién-klorid oldószer gradienssel végezzük, 0,090 g 4-k.!ór-ó-ntetoxi-7-:3-íp!ridÍn4-il)propoxiikinohn--3-kiubtfnlirih kapunk töri fehér gyanta formájában.
4-(3-Hídroxi--4-tnetilfe»iíamiaol-6-tnetoxí-7-p-(piridm-4-U)prupoxjjlúnoüu-3-karboaílril <: 48 0,(44) g 4-klór--6-tnef«ai-7-(4-ípirUbn A •tljpropoxtjkinoím'í-kathoiuirí.l, 0.050 g 3-hídn>xí-4-metiÍanilirt, 0,030 g píriííia-inthokloiKÍ és 0 rul etoxreíanol «legyét nitrogén alatt, keverés közben 20 percen keresztüi viszszafbiyíifó hütö alatt forraljuk. Az elegye! lehűljük, és .szűrjük. A termékei üdített sátnum-bídrogóij-karbonátoktatta!, vízzel mossuk, majd szárítjuk, 0,000 g 4-(3-htdtt)O-4-meíiífenjlamtrto)-6-roe!oxt-?*[3-(piridin-4d-propoxi jkinohtt-3-karbrroitril-i-klrokforiífot kapunk szilárd anyagként, amely >153 ‘-f. oo bomlik; tömeg·· spektrum ítdektrospmy, ttke); M-f-H 440,9.
löSvpéída
4-{Dtalltíamtm.!}h»í-2-éstsav-14-<3-klör-4-f!itorfenílsmjttu>--3-etai»í-7~5nefo.Xíkittontt-6-tl|'amíd
0,24 g 1(1,5 romolj +ItróínbuÍ^-érmv-j'd-ís-klóM-fiyorfettdarojnol’ő-ciano-T-mctoxikirtOlitt-ó-tll amid 1 rol N.N-dííiKdíHbnnaroüldal és 4 nü tetraliidrolünttmal készük oldata! 0,49 ntl pl mmoll díallii-arorónaí 3 ótátt keresztül keverjük. A reakciót 10 ad üdített nátrmm-hidatgéa-karbonát-oldat és 10 nd etií-acefát twzzáadásával leállítjuk. Az oldhatatlan csapadékot összegyűjtjük. és sízze! mossuk. 23.7 mg cint szerinti terméket kapunk szabad házét formában; ívmegspektruni telektruspray. m/eí: M=-B 506,tf.
Az etd-acejáios iazist vízzel mossuk. Az oldószert eltávohtjuk, és a nyetsíerméket preparativ HPLC-vd it'. lk oszlop, 0,05% tnOuorecetsavat tartalmazó 2% acetoaahl -+ 0.05% trínnorecemvat tartalmazó 100% neetmútril gradiens 15 pen- akut) tisztítjuk, 07,0 mg (érméké! kapunk hiszi irt 11 auraeutat)-só formában; tömegspektrum íelektrosprav, m-ep M-= H 50-5.0.
104- példa
4-|.K.ísz(2-met»xlettl}i»tttínt>|brst-2-é«sav-j4-l3~kiór-4--n!íttffeHÍlatniíto>-4-eííit!o--7-míd:oxik!»ttíin-í)-li|“ artnd
4--brő»)bro--2-étisav-{4-{3-k!ór-4-n«tírfenilamlno)-3’CiaRO-?-Ríetoxikinoílrt-ó-il]-amidbó! és bisz(2 nts'ío.xietdj-amlnbó! a 103. példában leírtak szerint eljárva 52,3 rúg cím szerinti vegyiüetet ál ittunk elő biszftrtfittorapeUiWó formájában; tömegspektntm (elektrospray, «ver. M+H 542,0,
1.0J..,4íé.kfe
4-{|f3Í8roxoÍá»'2--ihnetihtnetiÍAtn!noli>ut-2'ón»av-(3-e(atte-*7*metoxik!n»lin~tk{!)-amKt
4-brótnbm-2“é«sav-[4-(3-k!ár-4.öoorfcm!aminp)-3-ctano-7»metoxjkmi>li»-ó-il.j--amidbóí «.» (i l,3jdios;dán-2 -űroetül-tnedltuoinbó! a 103. példában leírtak szerint eljárva I !u,2 mg cím szerinti ',s.-gvuietet állítunk elő biszíjriHnnraeettsít-só formájában; íöroegspektrum telektrnspray, tn c.t M-t-B 526,0.
.Li!%.píl!<b
4-(Btsz(2-4ítdroxletíl)antía«lbtjl-2-ÓRsav-'{4-í3k}ór-4-!JBorfeRtlaa«R»}-3-ctano-7’tHetoxiki»o!in-6líjsnndd
4~8rórobn!-2-ét»av-(4-{3-kiór-4 ilunríénlla>ninö)-3 -t:üu5.<-(-7-uiete>;.íksno!tn-6-!Íi-&tnidből és blsz.{2ItidroxtetiD-atnbtbó! kiindulva, a 103. példában kurták szerint eljárva 2.2,2 mg cím szerinti termékei kapunk szabad bázis formában; fomagspektxutrí (ekdtirospray. nt/e): M-t-K 514,0; és 00,7 mg cím szerinti vegyöletet kapunk feiszfiriftnoraeetátj-sókent; törnegspekttum {elektrosprav, me); M rH 514.0.
(02:.))7.½
4--(Tínmmí'«!tn-4-41)btt!-2-tu!fsav-d4{3-klór-4-íhmrft‘«thtrtríno)--3-etsRn--7-níetoxtktnolín-ó--t!laítnd l-Brórnbut-O-érixav-íd (3 -klóí l-ÍIuet':'enda!!iinn)-3-eiarii>-7-nfstnx;kjneitn'6-tlJ-antldbó! és tiomorfoíro bői kiindulva, a 103. példában leírtak szerűn eljárva 48,1 mg cím szerintt terméket kapunk szabad bázis fonttá -i 49 bán; tőmegspektrum (elektroápmy, m/eb M-rit-l 512,0; és 33,2 mg eim szerinti vegyületet kapunk hiszi trifluoracetáO-sóként; tömegspektruro (elektfospray. m?e): Μ+Ή 512,0.
BMia
4-{4-í2-Hidroxietjl.tpíperazíti-l-il|b«t-2-énsav-(4-{3-kÍór'-4-íl«orforíllai«í.«<il3'danO7·metoxikhioltn-Mlj-msiid
4-Brómbm-2'énsav-[4'(3-k{i5r-4-nuorfoai!ainino)-3-oíaHO7-rueti>xikinolirt-6-íf]-amí<lból cs 4-{2-b«lxoxi· eiüjpsperazinbót kiindníva, a 1 03. példában leírlak szerint eljárva 32.3 rng cirn szérián terméket kapunk szabad bázis tonnában; töfnegí-pektrum {elektrospray, m/e>: M' H 559.1; és 42,2 mg cin; szerinti veeyüleiet kíípunk bssz(tritlijorauúásbs<5kéftt; tötnegspektnmi (eiektrospray, m/c}; M+H 539,1.
lQ9,péida
4-{l,4,7-'íríoxa-í0-az»clkteáodee-i0-ü)but-2-énsav-{4-(3-klór’4-fl«orfení!aHt«io)-3-eiano-7metiixlktíHÜíu-é-ítJ-anúd
4-Bfón-büi-2-énsav j'4-{3-klór-4-nunríetrÍja!ninnj-'5'<:iaíKi'-?--neínxikinoSijvP-i-]-am:dbóÍ és {.4,7-trioxaiO-azaciklododekánbéi kiindulva, a 103. példában leírtak szerint eljárva 37,5 mg eitn szerinti terméket kapunk szabad bázis formában: tömegspektrutn (eiekPosptay, nve.i. M-4t 584,1; és 5 7, i mg Hm szerinti vegyületet kapunk bssz{inH»oracetái>-sókéni,: tötnegspekírum felektrospray. me); M-B 584,1.
iliLpélda 'l-{Met»Kl-metil-anMHOjbut-2-éasav-H-{3'klór'4-nxK>r-feenamtno)-3-eían<>-7-»teh)s.tkínolin''á*Ujamid • g (5,04 mmol, 1 ekvivalens;} 4-brómbui-2-én.$av-[4-{3-k5ör“4-íh!ortéttil3tninot-3'CÍanO'?-tnHo.\ikinolin-6-iii -amid, 1,5 g {15,55 m-ne-l, 9 ekvivalens) N.O-dimelilíiidroxítamin-hidrcklorid és 1.5 g {18.38 mmol, 9 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét 10 tnl dímeiiiíbrmamídban. szobahőmérsékleten 24 órán keresztit! keverjük, A neakmőelegyhez etil-aee tátid adunk, és a nyersterméket leszűrjük. Gyorskromatográtlás iisztiias után taz eiuátdsí 40'4 1 arányit etil-aeetátmétanoltrietíl-aminnai végezve) 0,486 p (50,7%· Hm szerinti vegyi!intet izolálunk; olvadáspont·. 210-517 K'.
klLpétóa
4~(4--Hidroxlpiperidm-l~n)but-2-énsax-H-(3~kler-4-f!uet-fenüamínn)-3-ei8nn-7-nMttnxiklnnlin--é''iijsí mid
250 mg 0.51 mmol 44néinbt«-2-éusaY-l4-(3-ldüM-flaor’tenilanyrto)-3-cÍ3nö-?-mea>xikinnlw-b-íljamid és 103,7 mg {1.02 mmol) 4-hidrox'tptperidÍn elegyél 2,25 tnl ditnetiítbrmamklban, szsobahömérsckleien 3 órán keresztül kevertük, A reakHóeíegybez telített nátrmtn-hídrogéti-karhmiátcldatot adunk, a csapadekot leszűrve, és hexánnal mosva kapjak a tennék első hozadékát, A sztlrletei etíi-acetáttal extrabáljuk, és a szerves taxist preparatív TLC-veí tisztítva kapjuk a második buzadékot. A két bozadékot egyesítve 105,8 mg (41%) sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk; olvadáspont --515 °C.
4--iU.4518}piper»ibtn-'l’'!l)bttt-'2énsitv-j4-(3-klór-4-fiíi«r-b?ísÍbtniÍJiu)-3Osami-7-«uuoxíksH(>ííSi-é-d|amid
550 mg i0,5 i mmol) 4-brómbuf -2- éns<iv -[4-{3- klór-4 - fluor- femlaojtno)-3 -eiano-7-tnetoxikinohn-ő-il janiid és 172 mg f 1,02 mmol} 4-pjperidinoptperidin Hegyét 5,0 tnl dnnehiíormamidban, szobahőmérsékleten 4 órán keresztül, és 60 5Ό·οη 1 órán kereszti'·; keverjük. A reakeióelegyet lehűtjük, majd a szuszpenziőt telített
- 50 nárdum-hitlrogén-ktirbonát-oklntttü mghjirk, és etíi-acetáttaí extraháljuk. Az extraktatnekat bepátoljuk, és a kapott olajat preparatív TLC-vH Őszüljük. 100 mg (dGtt'ó) sárga, szilárd ttnyagoí kapunk; olvadáspont: 140-144 A2 .Hl.pekfc
4-iTiazolidin-3-it)bíít-2-énsítv-l4d3-ldór-4-fluorfe«tlatHÍoo)3-HatiO-7Oiatox(kt«olí»-6'-i.í|-amíd
250 mg (0,51 mmol) 44>rónibat-2-His;tV'(4-é3-kíót-4-íluínriém!ammo)-:l-rt:m>y7-meto\ikíno!in-ti-iíp amid és 80 ul (1,02 mmol) tkszolldin Hegyéi 2,25 ml dimetllformamklban szobahőmérsékleten 19,5 óráit keresztül keverjük. Az Hegyet lehűtjük, majd a szuszpenziót (Hited nátnutn-hidrogén-karbonát-oldatUl hígítjuk, és eíil-aeetáttal extraháljuk. Az exttaktornoka! bepároijuk. és a kapott olajat preparatív ILC-vel tisztítjuk. 95.6 mg 138%) sárga, szilárd anyagot kapuakt olvadáspont: 135-138 °C.
.i..l..4,.pó.ida
4-(2,6-l>(metflpsperidin-'ií-5!)b«í-2-éHsav-|4-(3-kltir-4-íl!JOiíenth!mÍHol-3-ehs«<i-7-rÍtet«xikititílm-6111-a mid
250 mg 10,5i mmol) 4“bfómbní-2-éosav-[4-(3-klé'r-4~ftuor'tentlanüiK>)·IGriano-í-metoxikmolin-b-ii j,umd és I V' pl t,i. V mmol) rmz-2.o-dn?i..ií>p>pendÍÍ5 Hegyét .l.?'5 «ti dmu'ttíű«mamidlMu \zebHiomex?ek!etett 5 órán keresztül keverjük. A reakeióHegyet telheti nátrium-htdfvgén-karbönát-oldattai hígítjuk. és etil-acetáttal extrabáljuk. Az exiraktiunol bepároljok, a kapott olajat hexánnal mossuk, és vákuumban szárújuk. 170,4 mg (64%) sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk; olvadáspont: 120-122 C.
.LlSjaéldtt
4-|Bfez(24tídroxlpropji)am{noibaM-éssav44~p«kíór-4-fiuorfeHll3snia«)-3-dano-7-meíosákí»u»liöó-i'il-ttmtd
250 mg (0.51 mmol) 4~brómbttt-2-érisav-[4-(3••kiór-ll'-uor-fentliimlnot-J-eianeH-metoxíkmolin-ó'-ií]amid és 126 mg í 1,02 mmol) l,r«tminodi(2-propanol) Hegyét 2,25 ml dimetílformaroídban, szobtdiőí a érsek leien 5 otai: keres -túl, ?s of ”< on 2 mán keicsztul kmetpik V elegye! ieimímk, ma d telheti mrorosr lud’uren karbonát oldatot adunk hozzá, es az oldatot etlll-ace-átta! exiráháljuk. .Azextraktnmot bepároijok, a kapott olajat rexar-nal ηνχν.,Κ, Ps vukuumbtin srantpik ?4»j mg ISa<-1 satgasbnrrn, szikon amnpot kapunk o'vadaspurt 12 2-4 25 %·.
1.16,. Példa
4-(3'Hldroxípí»Tolíáú*-3-i})b«<-2-á»s8v-|4-(3-lk!ói'-4-n»orfe«lbtJRÍao)-3»Hasö-7-«»efoxikui«Un-6-Miamid
2?'ü mg ίθ,51 mmol! 4 brótnbm-2 é-nsav.-|4 (d-k}or-4-tlu»'>r-íentktndno!-3-ejane’ 'me'toxikitiolm n íljamid és 85 pl (1 ,02 moioll R.-(*}-? -pÍrrubdi»x:4 Hegyét 5,0 ml dirnsínfbrnsamtdhan szobahőmérsékleten 4 órán kérésziül, és ód V-on 1 órán keresztül keverjük. Az Hegyet lehűljük, majd telített nátrium-htdrogén-kiirbonáíoldatot adunk hozzá, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraksumot bepároljuk, a kapott olajat preparatív H.C-vH ílsztújuk. 84.2 mg (33%) sárga, szilárd anyagot kapunk; olvadáspont: 21.5-2:211
U'LíJéW
4-({2-H5diOXÍeti{)-int>rilítrtúno|but-2-áttsav.44.{3.1dór4-f'htorfe;níiamÍ«o}-3-Hmt<f-7'meíOX!kmoljn-6Hj -amid
- 51 ·
250 mg (0,51 tnmoíj 4 brösribuf '2'éBsav-{4-(3'klór-4-fluor4'entSstníno}~:3-cíai}o-7 -met<izikinolin-6-tljatnkioí és 97 mg <1 .·)’? mmol) 2(tnetllatnbto)etanoit 9 ml vízmentes ditnetiífortriumtdbnn oldunk keverés közbeu, nitrogén akid. 48 óra elteltével az elegyet telített nátrium· bidrogén-karixinát-oldat és etií-acetát között megosztjuk. Λ szerves Fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát Felett szárítjuk, szűrjük, és hepároljifk. A kapott gyantát sziitkagélen kromatografoljuk., az elaálást 40/4/1 arányú etfl-acetöt/ntetanoVtrietll-aaún eleggyel végezzük, !8.> mg t?4%) tiszti-otí terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában; olvadáspontja 210-214 í!C.
UMáis
4-(2,5-01 raetüphTolidia-í-Ü)b»í~2-é»s»v|4-(3-klór-4-nnnrFenüasMÍnni-3-dann-7-meí«xiki»oiín-óilj-amíd
0,51 tntnol 4-brómbÍ5t-2-éns3vd4-í3-kiór--4-0Hosfenilamino)-3-cí;)fin-?-mctoxikmoltn-ó-iS)'amtdoi 1,02 romol (101 mg) 2,5 -dinietiSpiíroíidinneí reagálíamttk dimelslfomtamidbats a ti7. példában leírtak szerint. A nyersterméket szirtién a 117. példában leírtak szerint kromatogralálva tiszsítptk. 214 mg (8273) sárga tennékev kapunk, olvadáspontja 110-113 t!C.
4-(4,4-níhídr»xípipcirÍ<Oa“l-íhb«í~2'é«sav j4-(3-k}ór-4-n«orfe»t!a«Mnoj-3-dsnO’7-n)eto3dídö{>K8-6ill-amíd
0,51 tnntol 4-brómbui -2-énsa v-(4 -(3- klór-4 -íluorfeml&unno)--3-ctano-7-«iefoxlk«tolin-ó-il j-ast-idoí dimetiÍformtsmidbatt 470 mg (5,06 ma»í) 4-piperidím->r«xiobidtát~hidrokktridöal és 386 tng (4,59 mmol) t-átriura-hidrogén-karbonáttal keverünk 24 órán keresztül ti 117, példában leírtak szerint. A nyersterméket a 117. példában leírtak szerint tisztítjuk. 192 tng (72%) terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában; olvadáspont jd 225-230: íja
Ukkr-dda
6-(4-Klófht}f}líiínbíft)-4'(3'ktör-4-f{uorFendamsnn>-7-tHetnsí'3-kmöltnkaíbasí5trd
1,12 g 4--kl6íbnt;máí és 5,3 n-1 3 M kénsav 11 ml teirah-droiürántsaí készült oklatához 0 °C-í-n 2,0 g 6atrtmo-4-(.í-klór-4 {ltiorFe:»Í3tnino)-7-metos5'3-kinoitnk3rbo«)trtí{ adunk 40 ntí dimetilnirmmnidbaí! oldva. A kapott elegyhez. resztetekben 0,4 g nútrium-bóflridddet adunk. 1 óm elteltével további 1,0 g aldehidet, 10 ml dimeíilfonnamidot és 5 mi 3 M kénsavat adunk az Hegyhez. majd részkdekb&ti hozzáadunk 0,8 g nitírituttbörbrdridet 2 óra elteltével az elegyet vízbe öntjük, és pH 9-re állítjuk. Az elegyel etd-aoetáttal néhányszor extraháljuk, A szerves oldatot tnagjiézium-szuífát lelett szárítjuk., és az oldószert eltávolítjuk. Cím szerinti veg.ynletet kapunk olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül liaszualunk lel, .1.2.1,;.&éW
4-63 -Klór '4~H«o!4erb.hHmíSí0~7-ntetos3--6-:4-{morföUn-4-il}butllam.l£t»}khmhw-3'karb«rbtnl .Ilikékig
4-(d-Klór-4-0«orfcsuíainbin)~7-tríetnxi-ó-tpií'rufoÍh»-l'.Íi.)kl.«<dín'3-karbonítrU
2,5 g 6-í4kiórbu(ll3ínm,o!-4'(3'kiór'4-íluoidéndamríio}-7-midoxi-3-k!fioijn.k;srboii!ttil, 7,54 g rnoridiln és 0,17 g nátrium-jodld elegyét 30 mi dimetdíormamidban 250 ‘Xlon 7 órán keresztül keverjük. Ás elegyet Síig náírmrtr-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, A kapud anyagot etii-aeeíátban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulFát Felett szántjuk. Az: oldószert eltávolítjuk, és a maradékul vzdtkagélun kromatograFaltuk, az eitiáisst etil-acotáiAneümiti.'tffotil-ainkí clegyekkei végezzük. Polárosabb komponensként ‘3,54 g 44.3-kiör-4-fbíorfesHÍaininot-7-memxs-6-f4--(inorfohn-4·i! Ibiit hmm tk·jkinolin-d-karbonilriit; kevésbé x 52 poláros komponensként 0,28 g találmány szerinti 4 t3-kh5r-4-nnorl«t»iamino}-7-metoxt-ft-(pirrolidÍn· 1-si)k.u noltit' 3-krab<snitrtlt kapunk sárga, szilárd anyagként; íömegspektrum (elektrospray, rtve). M41397,4.
JJXMida
4~(Λ· Ki«Í'-4-nimninti.úm}-7-metnxl-ó'(ÍSi-pir‘n>l-l-lS)-'3-ki(i<r}.rKkarbr)rútrti
0,2 g 10,583)) rninolt óatn!f:o-4-[(34dór-4-íluoran!bno}-7-mefoxi-3-ktn!>ltukaxboi’.ttrrt, 0,1 ml (0,77 tnusoi) íkS-dtroctoxtotabidroférán és 0,05 g (0.333 mmol) 4-kiórpírídínmm-klorid 4,5 ml dimetiiformamtddttl készüli szuszpenzióját 108 öC-on egy éjszakán keresztül melegítjük. A reakcióeiegyet telített náinnm-hidrogénkarhonábtddartal, sóoldattal és etil-aeetátutl követjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, szíiikagéien átszűrjük, és szárítjuk. 110 tng 4-(3-klöt -4-dt«oraníiitiö>'?-mefoxt-6'( !H-p5rrol-i-fl)-3-kÍ!iolinkafo<!!ii£rik kapunk ktétn színá, szilárd anyag tonnájában, olvadáspontja 192,5-103,5 ';C, nagyfeloldású tósnegspektnun (elefctrospray. «Ve): Μ · H 393,(h>B.
J.24..,X!ékkí
6-jt2-Klóretlhanünoj-4~(3-kÍór-4-nnorai!Ul»o}-7--H>e$(tvi-3-kíiutiiHkarboitttrn
I p (2.07 mmob ó-amtno-4-[(3-kiór-4-nuofaa}li«o)-7-me5<>xi-fokKiöíjttkarborntriJ 20 ml diinetílfomsatniddal készült oldalááutz 0 Ύ,’-οη tt.75 ml (5,84 tmrttrl) 50%-os vize» klórformaldehtdet és 2,02 ni! (8.76 trtmol) 3 M kénsavat adunk 5,3 ml tetrahídrofuránbao, majd tószletekben hozzáadunk kin (20,68 mmol) por formájú númum'börltldndet. A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztöl keverjük, majd a kicsapódott terméket összegyűjtjük, és erií-scetát és 10 fo náiniitrt-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szetves ítizisí sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát lelőtt szárítjuk. Az. oldószert e!tóvölit.va 0,7648 g sárga, sziláit! anyagot kapunk. Aeetonitrílbol végzett ái kristályosítás után 0,5831 a csillogó tűs kristályokat kapunk; olvadáspont; 207,2-207,8 ’-'C, nagyfeioidtisú lőtricgspektnint (KI, tne): M+H 404,060.
A sZürletet 10 M rsátrlutn-hídriXiíldtii és etil-aeetátla! kezeltük, és a fenitek szerbi! feldolgozva további 0,38 g nyersterméket kapunk.
.HLdléida ú-Ít-Aztrtdísiíí-4-{3-klör-4-Ütt»raniÍ5Ím}-7-timt:í!X!-3-kinoí»ikarbojíitrd
0,202 g (0.5 mmol) 6'{(2.klóret»l)amRt<>}-4-t3-kió(-4'íluoranÍ}ino)-'?..metoxi-3-kinolmkarboniUil 4 mt dimettiíonttan-iddal készüli oldatához 0,075 g (0,5 mmol) nátrtunt-j<»dldf>t os 0,069 g (0.5 mmol) káliumkarbonátot adunk. A reakcióeiegyet 7.5 H? ott egy éjszakán keresztül melegítjük, majd hideg, telített ttátrhttrthidrogen-karbonát-öídatba dekantáljok. A szetves fázist elválasztjuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ehávofüva 0,19 g halvtinybanra. szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket hexánnal mossuk, 0,1 g sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 197-199 rtagyfelotdású tomegspekirvtnt (El, n:te>; M 568,0888.
126. példa l-(öiíiH‘íihimtiionteft!énamlno}-3-klórbtm?.oí
63,8 g (0,50 mól) 3-kióramiirt és iOí; mi (0,75 mm} mmeftlfonnaimd-dlmettí-ííceiál clegyét 100 ’-’C-Oít 2 órán keresztül melegítjük, és 60 ’X-on, 0.5 iígrom nyomáson bepároljuk. 91,8 g borostyánszmü okiját kanunk, ins: 183.0 (34-11)0
127, peíd« j-(ülmeOiamlnoinetüénanú»»)-.3-kiór-4-ní(rt>benz»t
67,5 g ¢0,37 rnoi) l-tdunetilutninoínetjlénasrunol-il-ldórbcnzol 148 raí jégecHtel készült, kevert oldatához 70 nd (1J.5 rnoi) 70%-os salétromsavai adunk 15 pere alatt, 10 !ÍC-ott való hűtés közben. A kapott oldathoz. 222 ml (2,58 mól) ecetsav-anhidridet adunk 30 pere alatt, miközben ti hőmérsékletet hűtéssel 15-20 Von tartjuk, Az oldatot 65 Vra melegítjük 20 perc alatt. Az exoterst reakcíóelegyet hideg vízzel 65-68 Von tartjuk 45 percen keresztül, majd a reakciöHegyet 65 Von 90 perceit keresztül melegítjük. A reakeióeiegyei 10 Vra hűtjük, DCM-mel keverjük, és jég és 850 ml 10 M. nátriiaö-hidroxíd hozzáadásával a reakciót leállítjuk, A szerves fázist elválasztjuk, vízzel alaposan kimossuk, szárítjuk, magneszeio» átszűrjük, és koncentráljuk. 62,2 g vörös, guntíszerü szilárd anyagot kapunk. A maradékot szihkagélen gyorskromntografáljuk 20.4.1 arányú OOWedl -aeetát ruetattöl Heggyel. Borostyánsárga, szilárd anyagot kapnak, uivadáspeníja 78-90 V nts 22S,i (M 11)'.
.IMjsé&te (E/Z)*2-Cía»o~3-(3-Rh>r-4HÍírufc»damhso}akrüsav-etil-észU>r
7,o g i35 utsisű} t-ídimcldamínnmefiléftammro 3-klor-4-ntítobenzol es Γ?,4 ml ecetsav keveri Hegyéhez 25 ”C-on 5,2 g {46 mmol) etíl-cjaiKiacciáto! adunk. A kapott Hegyet 1,5 órán kérésziül visszalólytuo hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és vízzel keverjük 45 percen keresztül. A kapott borostyánsárga, szilárd anyagot ieszútjük, vízzel, majd 5.1 arányú hexánHil-aeetái Heggyel mossuk, és száiiijnk; olvadáspont: 195-205 V; tns: 294,1 íMB).
.KBsp&h
7-Klér-ó“Blrro-4-OKo-l,4tHhidrokh»olia-3-karhoBÍfrÍJ
2,36 g ¢8,0 mmol) ¢13 Ζ)-2-νί»ηο· 3-(3-klór-4·mtrofeniiattíinolakni®,n-etil-észter és 240 int Oowtherm A kevert Hegyét 260 V-oo 2 óráit keresztül melegítjük, lehűtjük, hexánnal hígítjuk, és szűrjük, A kapott sárgásba» na, sz»lsrd nnsagoí ű<»>o utl .teetaual dtgetahuk, v/urjük, vt< vuntp-k !H u tenne kei sípunk, oh H nuvutta 320-330 V (bomlás közben); tns: 248,1 (kí-H)\ .U&.íííáUfe
4,7-iítkíór-6-nífru-,3-kh>«íinknrbn«íífii
14.7 g {58,9 mmof) 7-k)ór-Í!-t3.i>ro-4-oxi)· 1,4-dibíiircskmotm· 3-ktirbenhrii és 59 ntí foszfor-oxikloiid keveri Hegyét 3 órán keresztül vissza folyató hűtő alatt forraljuk. A íószfór-oxi klorídot vákuumban eltávolítjuk, é® a maradékot ntetíién -kiorittdaí 0 Von keverjük, é® jég és kálium-karbonát sauszpeuztójávaí kezeljük. Az «legyet célúén átszűrjük, és a szőriét szerves fázisát elválasztjuk, v Ízzel mossuk, szárítjuk, és koncentráljuk. 1(1,7 g sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, amelyet hexán. DCM Hegyből mkrisláivosiUtnl;; olvadáspont: 143-153 V nts: 266,7 {M-ir,·.
j.áhd’űidA
4-(3-Klór-4-B«orannt»u)-7~kk>r~6-Í)itrö~3-kiííolíttkarbotr»frií
19.7 g ¢40 mmol) 4,7-dÍklór-6-nitro-3-kmoltnkatbotiítril, 7,0 g (48 mmol) 3-klór-4-íluorsntlín, 4,6 g (40 mmol} ptridin-hidroldortd és 200 ml 2-prupanol kevert elegyét reflex hőmérsékletre melegítjük, és ezen a httíítéixékkitért tartjuk 1 órán keresztül. A 2-propanoit elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel és kálium-hidrogénkarixmápal tpl-l -8) keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel és 5Ί arányú hexáxt/DCM eieggyH »ttoa&nk, majd szárítjuk. Etanolből végzett átkrístályoídtás után 11,4 g aárgti, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 259-265 V mm 377,1 íMHlp.
4-(3-Kió)r-4-nuorantl<m>j-744-metil~i-piperazintl)-ó-nitTO-3~kmoli»karbnttiírlj
1,8-3 g (5.0 mmot) 4{3-k}ór-4-iluoranilmo)-7-k!ór-6-niffO-3-kinoíinkafbom6ríl, 5 ntí (45 mmol) N!oe()ip:peo)Z!o és Hl nt! toinol kevert elegy# 45 percen keresztül visszafoíyato Itató alat? tornaijuk. bcpárlássa! eltávolítjuk az illékony komponenseket, és 2,75 g káhum-kaíbonáttal keverjük vízben. A kapotí szilárd anyagól szűrjük, vízzel mossuk, és szúrniuk. 2.26 g anyagot kapunk, amelyet acetonban oldunk, és az oldatot sztltkagél rétegen á-szúrjdk, az eluálást 50/2/t arányú aceion/metanol/TEA eleggyel végezzük, öepárlással vörös, szilárd anyagól kopunk, olvadáspontja 240-246 tns: 44í,2 221,2 (M*2H}*\
133,péidu
6-A)5ui»o-4~(3-k!ör-'4~ö«oranninöí*7-(bttuítíí-t-piperaz»iíl)-3~k!í)()iÍHkatbot!.ítr).í (3-k5ór-4-tk:Oíaí?íii-!o)-7-(4-niedÍ-d--p)peraz:riín'6-!)t5r!j- 3-kinoliakarbenttftlt a 23. példában kúriák s/etmí tedv.kakmk pe-rr,it év e,eisí-.\sal meumelhíut. t’tm t-zetuü) se-,«vnletel kapunk .unott', szilárd onv.ig tormájában; uts; 4 54,2 (MW, 206,2 (MkWA
B4,.£éká
N-{4-(3-kl6r--4-ntt«r5»HÍlh»0-3-dano-?-(4-n»efiÍ!-l--píper»ZJnÍÍ}-6-ktnolí8Í}j-'2-b«tí8amíd
0.25 g (3.0 rumol) 2-buttnsav 1,5 ml DCM-meí készük, kevert oldatához 0 Ά.'-ο» 6,24 g (i,0 mmol) IXX-í tidttstk. Az elegye! 15 perc ekekével 25 XAm melegítjük, majd újra 0 °C-ra hütjük, és 0.21 g (0,50 (sünül) 6-í:m(iX)-4'<3-kíór-4'tl«omntbny)'744-(nettl-1-piperaziuii)-3-kint>tmkarlx)nittdlel kezeljük, majd 0,5 ml OCM-mel öblítjük. A kupon elegye) 25 ^C-on 18 ó-ún keresztül keverjük, és szűréssel eltávolitjuk & die-lkiohcxíl-karbumidoi. A szőriétől 0,4 g(3 romai) kálium-karbonátot tartalmazó vízzel megosztjuk. A szerve* fázist vízzel mossuk, szántjuk, és koncentráljuk. A maradékot DCM-c» oldat formájában, szibkagél rétege)', vezetjük át. (íz eluálást 50/2/1 arányú 3cefoR/metanol''TEA eíeggyel végezzük. Koncentrálás után 0,165 g amorf, szilárd anyagot kapunk; tns: 477,2 t.MtHf, 22-7,1 (M42H)~\ .Ql.íAikiA
3-Klér-N-|4-(3-któr-4-'RnorartíHno}'3-cianO'7“(4-morfofbtfl)-ó-kinotmiljpropánsmld
0,65 g (6.0 íntnol) .Vklórpropionsáv 3 ruí DCM-md készült, kevert oldatáltoz 0 :íC-mt 0,41 g (2,0 rnrnol.) DCC-t adunk, 15 pete elteltévé! az elegyet 25 AAra melegítjük, majd újra 0 l'C-ra (mijük, és 0,40 g í !,(> mmol) 6-íu»uno-4-t 3-klór-4-4'íuor8f«lino}-7'(4,tnor{oítntl»-5'kíttolü3karbooÍtriHel kezeljük, majd 5 mi tXlM-meí mossuk, A. kapott elegy# 25 Αλόη 20 órán keresztül keverjük. DCM-mel hígítjuk, é.s vizes rvátdum-htdrogén» karbonát-oldattal keverjük. Az elegybol szűréssel eltávolítjuk u díeikk'bex.ll-karbaundo! A szőriét szerves biztsát vízzel mossuk, szárítjuk, és koneeriüá.Sjuk, A maradékot DCM-nteí készült oldata formájában szikkisgélretesue visszük, a terméket 25/25/2/1 arányú 5X.M'.-et)t-íii;e!át/íiíet5ttiol/’lkA eleggyel eíuáriuk, és koncentráljuk. 0,38 g amorf, sziked anyagot kapunk; ms 4884 (M-t-H)*.
!36,..pékSa
N-14-(á-klór-4-fluorani51no)~3-etano-7-{4-morfoUail}-ü-kÍneUtdl|akrÍtamid
0,30 g (0,61 mmol) ,3-k.lóí -N-l4-(3-k5ór-4-fluotanüino)-3-ciano-7-1'4-morfolmdj-ó-kinohndjpropáeamtd 1,2 ml 'l íír'-te! készült, kevert oldatához 0 “C-on 1.2 mi l,ö M KOtBu/töuOH oldatot adunk cseppenként, 1 perc alatt, Á teukcíóe legyei 0 ’Ό-u» tartjuk 2 órán kérésziül, majd szilárd széa -diitxiddai a reakciót .leállítjuk, es
- 55 ΙΧ/Μζνίζ Jeggyel megosztjuk. .A szerves fázist vízzel tnossuk. szárítjuk, és hepáxaljuk. 0,28 g cím szerint; vegyüíeiet kapunk feltör, amorf, szilárd anyagformájába»; tus453,2 ·<Μ*·ϊ·ϊ)'!'.
A fonti I 136. példában «.meneteit eljárások és WO 98.-45960 és WO 99/09916 számú szabadalmi puhít·· fájókban «.menetelt eljárások alkalmazásával állítjuk elő a 6. táblázatban összefoglalt vegyűleteket is. fodábfeat
Példa szánta Vegyiifot Op. («<:} 'Föntegspekiruro
4572..... 4-{2-metoxtettltnte.ttlaj«itto3bul.-2-ét3sav-[4-(3- bnn«fetti:amm<»3'eian{>-7-efoxikisí5Íts-6-!lpasnid amorf :M8$ö'WÓ
158. 4--(2,4-<itkíó.r-5-a}etoxtie»iIötnint>)-7-(3-(4-hidroxipiperidh-d -djpfepoxt!-6-nieto<;kjocÍJí!-3'k;trbonnrií 122-125 531,9 CM Hl)
139. t· {z ,4-diklór· 5 -metoKt feni l;tHtítto}-7-(5-(4-(2-hidroxietiltp-perozin- 1 -itlpmpoxi t -b-rne-oxiktnotin- 3karb-xnoti 133-15 560.1
140. 4 -{2-br6m-4-klórfettii-unti5<})· 7··j 2--((2- Indrox ietil)mí4.t!amítio]e’0xtí -d-metoxtkmolmdi-karboniírii 176-188 597,0 (M-Hk 25-4,2 {M3 2í í} :'
141. 4-(2,-i-dikiór-5-íne;e-sifctdlístro;mt-7'í3'(í2-btdro.stetii}mef.t!amtTtnlpropox}}-f?'Ktetoxík)ítolm-3-kí«'bo odrit 129--31 533.0 t Μ: 1 ft
142, 4-(2.4-dtk}dr-:?-ntetoxjfetÍ5Í8mino}-6-taetoxi-7-(3{tiontorfolttx-4-ijípmpoxiJkifioÍín-J'kíjrbonitril 116-418 505,2 (MHíj
145. 4 (2.-l-diklór- 8- roetoxiíenikismioí-b-nte-ox t-7-j 5-{2ree t o x isti lanntto jpropo x i jkinoi itt -3 - karbon i í ril 98-102 529.2 (M'Hf!
144. 4-(2,4-díklór-5-n:etoxtfett}katnintt)--6-nietoxi-7 j 3(4meftlpipertiim-4 -illpropoxijkniohtt-J-karbonttrtl 114-117 537,2 (M-Hí
145, 4-(2,4-dtkió-'-5-ine!ox!.fertdarf!!.!ii;í)-';-(3-t?.,ddimetilrne-rfobn-d-í i Ipropox i;-d-:neksxikinoíu:-3karboroírü 155-157 545,3 (M Mis
146. 4-(2-bróm-4-k!6rtei»Í3ntiiK0-7- (2-(4-(Slndxox ie! il jpipetizút- S - iljetoxd -(j-n-etoxtkif-ohu·;! - katbottdrií 156 -4 SS 562.1 f MMI), 281, (WW®
147. 4-12 -btoni-4 - kie-ríeni benlnot·· -j'2 -{4 hidroxtptperielm1 il leic-xi j- 6 nsetoxikjnolút-3 - karimaitrtl 165-167 533,1 (M-t-H 1 267t|,(M:-t-2lW2;
W, 4-(2-bróm-4-klórténdan.t-no}-6-rnetö>;j-?-(2-(tiomor- folm-4-il)etyxijldaolin'3’kárboní5hl 164-!66 .533,0 WR 768,.1.: ÍM-W2
140. 4--(2.4-difdór'5-riíetoxife-5.diti«;n<>,!-7'(342,5-dltrtetd' psrroíidm-l -dtpfopt’xij d-u-eíox).kííS)itf!-3-karboriítrií i IS -í 20 529,2 (Μ H4}
150. 4-(2,4-d{kl6r-5-jöetoxife«iiaaü{Jo)-7--(3-(3-hidroxipropdafnínoípropoxjj-ó-rnemxiktnotm-n-karböfün il 142-14-7 505,2 AHl!
154,, t-i3-i3-e!í!íio-4'{2,4-<likiór-5--rieíoxÍfott!ktnsiií<-}-6- noíoxtk.;oe<Iin--;-ití)K!(propit}piperjdin-4-k<frbonsiííY-e5d- észter 95-101 587,2 (Ml!)
152:, 7-13-(4 -aeetií- i plpemzunljprcpoxi i-4-(f 2,4-títkíór-.8roeioxtfeniOöutitiOj-ó-metoxt-í-kinoimkarbtmiíhi 115-118 558,2 (M-fO
155. 4-{5-kiór-4-ftuoranili»ö}-7-meíoxi-6-{4-n}orfo{intl}'3t· kmolinkarbonitril 413,2 (MM1)
.56 -
Példa száma Vegyít W> Tnmegspektsum
154. 7-(3-(4 4»«η2ΐϊρΐρβ?3ζίη' 1 -Ifjpre-poxiM -(2.4 -diklór- 5{neK;Xíföiú1ajíútxO-6-n'íeto.'<ik;noiin-5-kat'b<5!iiÍ:ti! )46-142 606,2 (MMÍ>
155. 4-{2>4-<5tSí.{ór-5-(Re»cxífenliamijK>)-74 3 ·( 2-ht<!«>xietilíinmKdpropyxi l-ó-nieloxiktöciíjtl· J-karbonifxii 161-164 49 1,1 (Μ ΗΌ
156. 4-<2,4-dtkíór-5-metoxtfenjtotii«o}-7- 13'[ötd-í2-bidmxiebikUíibrojptOpoxd -6-métoxíkiaolíit- í-karbunitríi 162-165 516,2 íM-ni)
157, 7- l34feisz(2-nietox!«iíl)aj«Ü5o]pro{X>xi(-4-(2,4-díklór5ín«KíxifetBÍ3nHno)-6-níetoxikino{bv3-kar1x-}yiíil 112-1!3 563.1 (ΜΗ!)
15«. 7-; 3-íbíS2{2-hidröxie)íí)amiuo'jpropoxíl -4-(2,4-dsklór3-nietoxifenÍlímíino}-6'metoxdíifiol)n-3-kaíbonítril 156-159 535,1 í.M*lí)
159. 4-i 3-Sdóf'4-n:iísan}lm(j;-7 (4-rHortohntU--f>-«itro-3 * kinobnkmbotdti’il .233-239 428.1 (MG-O
160. -444-(5-klót Α-Πϋοπηυΐΐΐϊ.ϋ} -3man»-7-{4-morfot!niÍ1-6ki-xjlindi-J-bníbiíiRtid 260-2664 464,1 (AH Hl
161, 6-am5fto-4'(3-kk)r-4-nu{KasaHraoh?-(4-nK}rtolin»l)-.3- kínolmkarbomtrii amorf 598,2 (M-H)
162. 4~f2,4-diJdór-5-m«iöxíandínoíó-metoK}-7{ 3 - {[2-(4-- morlbiind.iéiüiandiX'fípiOpoxü-.j'kínobíikínbunittd 75-80 560.2 (M-t Hl
163. ?- ·; 3-j (2-amlmoetii íauúno (prupoxi; -442.4-418 tör -5 rnöíoxtímlbncl-b-meíoxj-a-klnolmkarbmidri} 40-44 566,2 1M Hl)
164. N-4 4-(3- ldór-445uorat»{»in5-.>.<ian4-7-t4-tní>ribííaíh-6kinohmijaknlajwd amorf
165. 4 -(3 klór-4 íluoranilmo)- 7--1-4-( 2-tíhjneidamt5w)t'ttí'p! pipemziml} -6-m író -3 -kimúi nkarboaitri 1 467,2 |M4!)
S6Ő. 6-;múi}<>-4-(3-klór-4-f:Uí5Tat-)br:i>!-7-)4-(2(dínxti-aminototilj· l-pspmazmill a-kmöbnkarbondrtl 468,2 (M Öli, 234,7 Í8H2HV-
167. N-(4 (3 klór-4 -tluntambHol·3-ciano·?· (4-17(rbaxn.üamirioíedi!- l-p'ípmazaH'd -b-kmcbtídiaknkimid 522,2 (M H-li, 26í 7 ¢8--(: 21))';
168, 4-(2,4-dik!<-t-5-;ríí?íítxiatn!'.tK0'6-jneiöx(-?-{ (7-(4-(2tnetoxietil}-! -ptpímiztml(etillmtnö}'3kífwbíikarbi'initn! 53-55 559,5 íM H-l i. .^6 2(802116-
lóg. 4 42.4-d(k!6f-.5-me-öxí«niíhw!-6-m<?tí>Xi-7-(3-(711-1,7,3fcrtazoí - ?. -i dpropoxi': - >- kmobfikarhomtnl 146-141 449,4 GHf)
no. 4 ( 2,4 dt.klór-í-n'-cmxiatdbíKd-b-n'föKíXí[ J-( i fi-1 ,2,3üiazid-í -iljptr’poxil-a-kinoliiikarbotniríl 188-196 499.4 (M-n-1)
17 L 4-f2,4-dtk!6í-.5-m«iox«mi{ia(»-6-rnetox!-7-(3-fienÍi}-3kiaobrikarborsiísií 215-218 456..3 (Mdi)
Π2. 4-(1 63-2--(2-kindíiriiiietcmlkmiliü. .53-54 572,5 (M441), WtMW3
173. 4-(2.4dtWór-5”iHetoxtattihn0>6-tnetóxi-?-> 1(2-(2111,2,3-tr«tzol-2-il tetiílamino) -3-kiüd inkarbombl 1 210-211 484,1 (Μ-;-Η)
......lS;n 4-ί2.,4-0ί·ΰ6Γ'5-Η;«ΐοχ1<ίϊ5ί1ίηοΐ-6-!ηΗοχ·-7-;(2~ί 1H! .2,3-í nazol· 1 -5l)ebi (an-intd n-kmelmkarbomtril > ^ ‘Ϊ'ΪΚ »·.« 434,1 <M = in
IS 4-( 7,4 -diklór-S-tnetoxianí hao)-7-í 3-treni 1 1-3 kmoiifikarbomtril .211-212 176,0 (M-Hii
Példa száma VegyöH Op. í°C) Tnmegspekbrm»
Í76. 4 -ij'Aíhk Iót-5-nR'tnxf3nilinu)-6-met<!x i-744-1114-1,2,4tnazol -1 - íitpropoxíba-kmollakörbonitril 296-208 499 t íM- H)
............ ,4-diklór- S-metox tani linó )-7-13 - í 1 B-stnidazol- !· iOpiOpmbb-meíuxi-S-kinolinlíarhotBtril 155-179 498,1 íM*H). 249.6 (M HIH) '2
178. 4-t 2,4-dtkfor· ö-tuefoxianihnn j-ó-tneioxi' 7-(3-( 111ptrazol-l'tDptvpoxij-S-kinoltnkaíbnnitrtl 187-188 498,1 (MH-Í)
179. N' 15 -es a no · 4 -12,4 - d; ki ó r- 5-tnetex 1 ;m i 1 tno 1 - 6 t netox i - 7 s.tnotí«tí'J-N-|'4'{4-etJÍ’l-ptperazín5l)hmill3eetínr:íd :r“' ;:::ιΐι< :: ·ΐί 599.2 (M-vHb 300.3 IM>2»/2
W Ní5-c!ano-4-t2,4-díklór-5-ntetoxiaflílíiH>t-6tnetoxj”7· kinoímrt j- N -(344·«θ1-1 -ptperazmiljpropujaeetatxúd 58,5-59 585.1 (M-K), 293.2 (Mázlii*-
181. 4-{2,4-diktór-5-metoxiautltno>6-tn«toxt-?-14-(4-1 ínetoxted! t-1 -pxpetazintíjpropöXí 1-3 -ktnídinkarbon il.ni 11842Ö 574,1 (MHb
182. 4(2,4 d)k!ór-5-nieU>Ktani!mo)'6-tneioxi-7 -(11 l -pirroí-1 ti }-3 ksntdinkarb'.iíiltnl 229-23« 439.1 (M-H)
183. 4-(4-brónt- -2 -íluoraínbno )·6·-metox 1-7-(2-( 1H-1.2,3niazol· 1 -i Ijetoxi] - 3-4;1 nolsnkarbomtiii ¢8()--182 483,0 (»M*lí>
184. 4-(4-bróm-2-finoraniítno)-ó-metoxí-7'(2-(2H-1,2,3trt&z<4-2-11 -etox j]-3 - ki nolinkanxínítnl 9 3-403 483.0 tM íi)
4-(2,4-dlkfoi'-5-ine;<-si;whÍ!íi;>ió-n5í‘ts>,ss· 7-j 3-( 114tetrazol-1 -1! tpröpoxíj-3-kinoiinkaíbotntrtl 210-214 500,1 OM-H)
186. 4 -<2f4~dsklór-5'metexianilüx!}· 6->Ht'foxi-? - (4-(21-1 tetrazol-2 -; Dpropox i] -3-kino! i nkarbnni trii 228-230 500.0 (M Mi ;
187. í-t4 -hrów-2- {'1»οπ!ηϊ?ιηο}-6-»'ι«{οχΐ-?-Ρ'(ΠΜ,2,3· trlazoi-1 -jljetoxt i-S-ktnoiinkarboniSril 380-184 483,0 í'M Hl)
188, 4 (4.bróuí-2-íbai>uti;híü>}-b-meEoxl-7-(2-(211-1.2.3íiazoi -lílifotox ij-d-khtthinkarboítttn! 95-103 483,0 (MHit
189. 4 i2,4·d!kk!r·3-mβtex^anihn<>)-7-{3'íí2-(d^nietilam^tKί) <-iiΐj(Rtet^l)am^f^o7ρr<.5pnxi} b-niemxi-J'kmontjkarbnmtril 85-90 532,1 íM-ili. 206.7 íM ;-2H};-
Λ következő vegyületeket írjuk le:
a) l-metll· 4.3,5.6-telf3l»dn>p!nd«i-3-karb0nsíiv-(443-brótnk'ni5atmui>f-3'<.üauAÍíínyl’in-6-in-3mid, vagy annak valamely gyógyáazatiiag elfogadható sója;
b) N-14 •((3-bróxniet»l)«tm)no]-3'Ctano-ó-kinoHnilM-(N-ailfl-N-inettlanu«o>-2-butimmtd, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
ej N- i44{3-hrómfemi}ai»tnoJ-3-eianO'6'kmoiinil:· ·4··(Ν·η)«ιοχί·Ν-ί·η«0ί3»χηηο)·2 Inidnanúd, vagy annak valamely gyógyászattlag elfogadható sója;
d> N- ^-[fí-hrómiemOainmoH-eÍaftotó'kmoiimlM-fbisz^-nietoxieltlhwÍnoj-S-bntínamtd, vagy annak valamely gyógyászat hág eitbgadbató sója;
e) 4'-tne!<iXnne;e\i'bsif 2-Ínsav-5'4-(34«onif'eRikifíihKí)'-3-ehinekinoh-íi íbiij-anüd, vagy annak v&lantely fjór \ ász,mi n> dfbgaditíisi' ^>s<t
- SS ή
g)
h)
i) ,0 ki
1)
Í'U) n>
v?
P·’ <l) .·) sj
4j
U)
Ví
ΆΊ
X) >·')
4-{4-klór»2 •fl«o'ften!ktn:íno)-6-tne'o>;s-7-f2-(ptri<hn-4-t!)-etos;i'jkinoSin- Vkarbonitftk vagy annak valamely gyógyászatilag cl fogadható sója;
t-tS-meioxietnxíjbntl’insttv-ld-tt-hróinfenilanainoj-Ü'Cianokittoíta-ójyamid, vagy ürmük valamely gyógyászatiig el fogadható sója;
4-{f2S}· 2-metoximeiilptnmiidín- Mlibm-2-in»av-f4-{3-brótnf«tiilatninoi3-cianokinoJlntó-ilj-at«td, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
441.4-áioxa’8-aza8pi«>[4.5jto-8· tí;htst-.2-iítsn.v-(4-f5-btómfeailanríno)-3-cianok}nolfo-6-II i-amid, vagy annak valamely győgyászatilag elfogadható sója;
4-(3-hrósnlénilaminö}-6-t2-etoxi-3.4-4foxocikfobnt-benilan}.tRO}lünnljn-3karbonitrtl. vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója;
4'ii2-me!<íxktil)ineti5amjni>)fcut“'.:-éasav'[4-(3-kÍóf-4-nuorfentiami»oj-3-eiano-7-met<»:tkinolin-óüí-ttutíd, vagy annak valamely gyógyáazatriag el fogadható sója;
(SÍ -4-t 2 -metoxnnetilpiTroÍxhn- l->i fh«{-2-énsav-[4-f .l-klór-H-tluotfoxiílinsuníj;-,! ctano-? metoxikmoliii-ói'j-atmd, vagy annak valamely gyógyászatiíag elfogadható sója;
445 •í}idroxíntetjlpiptíridin-i-il}b«t-2-énsaY-j4-{3-időf-4-niK?rfenffainít!o'l·.?»-t;wmo-7-meloxikÍ5tohn-ódj-rmnd, vagy annak valamely gyógyászairUg elfogadható· sója; 4-(l,4-dtoxa'8-azaapiroí4.5|dee-8-illbuv2-étuav-(4-t3“kíór“4-tl«orfenilamin«>l-3-ctano-7metoxikmoíin-6-Hj-atnld. vagy annak valamely gytágyá&zattíag elfogadható sóga; 4-<2htdroximeti!ptptfí'idiiVl-i0b«t-2-énsav”[443klót-4-niK3-fcntlam}«o}-5-o»ano-7-mfcioxikinolim {:jí j-tumtf vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadhatói sója;
4-bi'óínbuS2-ei?$nv--(445-kíó-!'-4-iii,tnifen.iísui:íít!Í>)-5-<íano-'--meto?<si>;.fno.lin-ó-iÍ]-&mid, vagy annak valamely gyógyászaulag el fogadható sója;
4'(5-hidfoai-4-metíífcnílaminoi-h'meto.'<)''? (3-i>triditi-4 ;í-pr<ípoxiíkh'toSiri'-3-ka!honitnh vagy annak valamely'gyógyászatilag elfogadható sója;
4'dssÍbíamtn<>bnt-2-enKav-l4-{5kf<}r-4-4lBíortenihimtí5o)-2Oiüno-7'meioxlkin»lín-ó-ilj-amuf vagy annak valamely gyógyászán Ina elfogadható sója;
4-[bis2(2-metox}ehlj3m)nojbut“2-étmv-j4-(34dőr-4-fluortentlantmo)-l<}anO“7-ti)«toxikinolhi-ó-tlJ· tűnni, '.agy .utunk valamely gyögvástatelag eltógadltstó tója, (fi Akhoxolán- 2 íImeti!-metd-zimno.fout-2-énsav-5~cl;mm?-Írteío\íkí.«oíin bii j -amid, vagy annak valamely gyógyászatdag elfogadható sója;
4-(btsz.t2-h«íroxiet!l}ammt>jb»t-2-éi!SíiV'[4-{5-k.tór-4-tluortenilst!)mol-3-etiU:o· 7-metoxrkntohn-ó-iljatmd, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója;
4-ttfotnortobn-4-il)hat-2-énsav-{4-(3-klóM-nuorfen!ÍaKi»no}-3-cjano“7-metoxikino!m’ó-ilj-afnjd, vagy annak valamely gyógyászatiig e I fogad Itató sója;
4-f4-(2-bídroxiettl)piperaztn-l-il;btit'2-éns3v44t > kíóc-40«oif«tHÍatninob.>-eiat!O-7-metoxilí.ÍHolfR6-11)-amid, vagy annak valamely gyögyászatilag elfogadható sója;
4-11,4,7-trfoxa- i fl-azacikl«dt>deo-l<l-il}h«t-2-énsav-(4-(3-ldór-4-nuo»4eailatm«o j-5-t:ias;o·? ntetoxikinobn-ó-iij-amid, vagy annak valamely gvógyászatilag elfogadható sőgít; d-tmetox i-metilnm}no>bm-2-éns3v-f4-f?-ísiór-4-flttoifc!ulammol-5-e»ano-7-metoxíkinoiin-6-fSj-3mid, vagy annak valamely gyó'gyászatiíag elfogadható tója;
.. 59
z) 4-(4-iddfo\:piper)dm-S ii)btit-?.-ói)-sí!v-(4'(5'klór'4-íluorfoíii}amino)-3-4;ÍÍi)io·'/'-metosikiaohn-ó-ifjamid. vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sósa:
aal 4-(( i .4'}bjpip«ridsniM''il)bul*2'é»sav-'f4-{3'kl6r-4-fiuorfenílarnino}-3e«iao-7-metoxikiaoüft’6-jí]amid.-vagy-annak-valamely gyógyászatiig elfogadható, sója;
bbl 4-(tiazolidta-d-il}but-2-énsav'[4-p-klór-4--fl«otfenilaint»o)“3--eÍ3no-7-mefoxikinolm-6-ilJ-amíd, vagy annuk valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
ec) 5-í5'(4-i'3-kÍőr-4-íh)Oi'SeÍ!Íi:«nti)o}- 3-oianO7-metoaikinolm-ó^ikarbsnmiljallil'i-4-i»etiltiazol-3-mmbromid, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója;
ddj 4'(2,6-dimeídp5p<fidtn- i -iS.ibtií-2 -erbav-(4-í 3-klór-4-fliiorfenilatninoj-3-claiío·?-metoxikinolin-6-11 jamid. vagy annak valamely gyógyászatilag el fogadható sója;
eo) 4'[bfSZ{2hid«»\ipropiÍlasHíiio|b»í-7.énsav-l4-t3-kíór-4’tlüorfenibmtno)-3ciafiO'7--inKtoxtk»toli»-6· i'Q'í'.imd, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
ff> d'p hkin'xiphmhdin· i tlibnt-2-cnsai -(4-(3-k!or-4-Hutaién lkaimtól l-viani·· ’ ηηΊονϋηοϊΐη-Ο-d)nmid, vagy annak. valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
gg> 4-((7-bidroxioftltíiíetikít5í!iio]but-2-étis;iV'(4-i3-kÍór-4-íIuorféidíaíiiim>)-4-ciaí!o· ó-motoxikmoliu-óilj-amid, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
bh) 4 (2,5-diniedlpirrohdi-1-thhm-2-éns&v44*(5-kíor-4 tliiotfetiihimino) -3-ohmo-?-metoxikinohn b-iíjamid. vagy annak, valamely gyógyászatiig elfogadható sója, íi) 4-(4.4-di:!tdro>;ipipet'idtn-:-d;>bui-2-hi,';;iv-i4-(? -klót-+- niiorfímíla>nmö}-3-oiaito-7-metoxikitioiin~őill-atnid, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
jj) 4-(5-kió:'-4-tíitor-&5Íikt:m;to'!-7-íne!Oxi-(;-pírrolid'ni- ΐ -ü-khmihi-3-karbondni, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
kk i 4-{3 'klór-4-inior&nilm<d'?-tníde.vt'-ó-í hí {--ptt; oh i -il)- 4-k t no! inkafbonitn í, vagy annak valamely gyógyászaid;!·; elfogadható sója;
11} ó-( i-3Z!rídímS)-4-í3Áíói-4-iinomníiino)-'·-motoxi- s-kmohískarbonltrií, vagy annak valamely gyógyászati iag elfogadható sója;
mm) 4-i't2-men;ixietíSi-meí;l;(mmo]ií!.tt-3-óiisav-S4-(3-!itOrt5feri!S;iií5íRo)-3-ekmo-7'Otoxtktnoli)i-b-ith;mi:d.
vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója;
tmj 4-(2.-1-di klór-?-metnsife.t»i;n'5í’Kd-?-i4-(4-hidroxipipenditt-í-Í!tptopoxd-ó-motoxtídnolin-3karbonitiil, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
no) 4 -(2,4-diklór--5 --metoxi femiamtno}-?- l3-(4-<2’hidroxietií}pipem«m-l -ii jptopoxi í -ó-metoxikinoliii-3katbomtnl, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
pp) 4-(i' bróm-4-kk)rfon5:<ít5itno5-7-(2-(í24udroxtetd)-motd-mdnojetoxij-ó-mofoxtk:ino!in-3'-karb<>nitr!l, vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sója;
ii<() 4-(2,4-diklór-5-t5ietoxtíen5himrt!o}-7-(3'((2-liidmxkdÍ!.;-íno!.í)amii:i>lpr;.ipo>;íi-ó-itietoxtktntii:n-3karhortiíi d, vagy annak valamely gyógyászaiig elfogadható söju;
sr) 'l-{2,4-dikló« •5 fne!osifoiidatnini>)--ó metíixi-7-í34lomíirfohn-4-fi)pfOtpoxilkhv>l!n“3 -karlx}ni{'(ii, vagy annak vaimely gyógyászatiig elfogadható sója;
ss) 4í2..4 d»klót'-5-metoxifeniÍamino)-t'-mcaixi-'?-l3 (z -metoxietiSamirto'ípmpoxiÍkmoiin-J-ksrbiinítrií, vagy annak valamely gyógyászatiig eifojtadi.i;tí.o sója.
- Mi fi)
Üli) .„Λ V V .!
\vw} jíx) yy)
ZZ * a saj bbbi <ecí ddd)
CSfi) nn rgg) hhhj jjíj:
.üi) kkkj isi) mmnyi d-fz.-t-diklór-ó-tnetoxiíeniiatrnnoi-ó-ntetnxi-?-f3-{4-metiipipe!’jdi.o-4 -!Í)propoxijkÍnolín-3karbon ittál, vagy annak valamely gyógyász&tíiag elfogadható sója;
•(zAtóikJór-.S-tttetoxtfenilatsinoj-7 } 3(2,6 -dime.tilmorfolin-4·ilípropnxíj-6-nm«ixikhiolfn-3karbonitrii, vagy annak valamely gyógyászatsíag elfogadható sója;
4-(2’brótn-;:l-klórfon!Íaniinö)'7-(2-Í4-(24itdroxieíHipipera;íin“í-!rjdoxiÍ -ó-metexlkittolsrelkarbonitríl, vagy annak valamely gyógyászatiiag elfogadható! sója;
4-(2-bróm-'4-k.iórfonilan»£!o}-7-[2-(4-hjdroxipíperídin- i -iljeK!xij-6-mötoxjkmolfn~3-!íarbonitJák vagy annak valimxdy gyógyászaikig elfogadható sója;
4-{2-hróm-4-kÍörfi.'m!ammo!-o-metoxí-7-p-(tit?moi-foltn-4-il)«lostJ!itnoHn-3-kari)omtril, vagy annak valamely gyógyaszattlag dfbgadkatóó sója,
4-t 2,4-dik!ór-5-metóxit'ettilamino'!-7-i3-{?.,5-dtraetilptiToltdín-1 iljpropoxijtó-tnetoxikmolÍn- 3karbonunk vagy annak 'valamely g\ógyásztstiíag e*fogadható sója;
4-t 3,4-dikiőr-5-inetóX! feni laminál·?-!3-13-btdtoxípríjpiiainmojpropCfxfj-ó-metoxlkitK'Hn-íkarfconíirik vagy annak valamely gyógyászaikig elfogadható sója;
-p-j3-ckinO'4-í2,4-d{klói--5~meto..xdeudaobnoH'fon<4o>:dvmoi!n'?-ifox! {propil tpiperidin-4karfxmsav-etii-észter, vagy annak valamely gyógyászattlsg elfogadható sója.
7-1 l-t4-aeettM-p).perazunl)pri?pt!>:t j-4-((2,4-diklór-5-metoxifeni!5amHX\j-fi-mesesi-3kinolinkarbonítsik vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója;
44,>-klóf'4-nn<»ani!kxó 'í-metoxnó-fo-merfolindj-j-klnoíinkaiboniníí, vagy annak valamely gyógyász&tíl&g „elfogadható sója;:
7-j3-fo-benziipiperiiztn-í -ti ipropnx;k4-{2,4-dikiór-5-ínetoxileniimninoj-b-nietoxiktnohn-Skarbont tril. vagy annak valamely gyógyászaiihig el fogadható sója.
4-f2.4-dtklöt-5-tnídox!tenilísmmi'!)-7-fo-(2-bídmxie!tíainmoj5:’n)íJi)xÍ]-ó-metóx}kÍStolin-3’kíubotntríl, vagy annak valamely gyógyászaikig elfogadható sója,
-p?,4-duiíóf-5- meiox ifoniktinmoj-7- J 3-fettí'(2-lódroxieiil)anttnojpropoxÍ 5 -ó-metoxikiacúin- 3karbon link vagy annak valamely gyógyászati ing elfogadható sója;
-13 - jbrí/t 2 -iuetoxietíilamntoiprnpox! j -4 -(2.4-dí klór -5 -metnxjfontlatninol-ó-ínetóx ikinolin -3 karbonttril, vagy annak valamely gyógyászatihíg elfogadható sója;
7-|3-'íbtsz<2-bidroKtetíí)ammolpropoxtl-4f2,4-dtk!ör-5'metoxifon5Jammo}-ö-meto!okmolin-3karbononl, vagy annak valamely gyógyaszattlag elfogadható sója;
4-'t3'klé-}--4-'fl’ant;itiÍ!Ínc!)-7-t4inorfolintí)-6'-nhro-.3-kinol!nkad;!nu)t!Íl. vagy annak valamely gyógyás/ntilag elfogadható sója;
N-(4-{3-kjór-4-íli!oranslme)-3-ciany-7-(4-morfolioilj-?>'kinol«!5l'j-2-but’nam5d, vagy annak valamely gyógyászaiig elfogadható sója;
6- tin!Ít3O'-4-{3-klór-4-lbÍoran!Í.ine}-7-i4'm<;rlólinil}'.3-kinohnkiS-Tbiuníril. vagy annak valamely gyógyászatiba: elfogadhatót sója;
442.4-dikfor~5-i5xuoxÍ3mlhio5-6-me!Oxi-7-{3- '.p-id-mortóitníllettílmninolpií-pnsn-.'kinolíxtharbomtrih vagy amink valamely gyógyásza ti Ing elfogadható sója;
7- í3-{(>.anji;noe.t!Í)anj!Sioip!Opnxifo4-f7;4 -d:kióí-5..memxianilinol-n-mefox>-3-k.inoltnka!'benit:rtk \ ig\ írnak sauineh piogsasAu.'agebouidh. fo wj,· §1. rumi N-[4-(3-klót-4'fluorafti!!tío)'3-í>an<!-7-(4-morfoKt»!j -ó-kmolimijakriíamsd. vagy annak valamely gyógyászaimig elfogadható tója;
Ottó) 1 O klór 4 Hniaa-uthno) ‘'-(i-id-tdmteitbtamojcuipi-jjtiparizm'U m»öc4 kmvhnkatbntmnk xagy annak valamely gyógyászaikig elfogadható sója;
ppp) ó-amit!o-4-(3-klóf-4-flöofantltno)-7.’4-í2(,tlimetíiamioo)etil}·· I piperazmill -.i-ktnolinkarbomírik vagy annak valamely gyógy;)szatilag elfogadható sója;
Qqq) N-[4-f3-klór-4«fluoranihm)>-3-ctano-·?· |4-[2-{dnttóíílandnofonl]-1 -ptperazjmíi-ó-fctttoliniliakrilamtd, vagy annak valamely gyógyászadiag elfogadható sója:
nr) 4-(2,4-dlkiór-$-metox}«mhnü)-6-metóxí-7tóU44~f2-tnetóxle!íl)-i-pÍperaziml]etil:aromo}··?·· kine-íhíkarhondril, vagy annak valamely gyógyászatíiag elfogadható sója:, sss) 4-{2,4dikíÓT-5-meioxüntíino i-h~metóxí~7-ló-{2í-í-í ,2.3 -öíaz<»í-2-ií)pro{Kíxi j- í-klnolmkínixinh.td, vagy annak valamely gyógyászatóng elfogadható sója;
Itt) 4-(2,4tó;któr'5-metoxíamltnoi h''neíox;*~'(l t Ifi 1.2A nia/\4· 1 i!)pto|»«\j|«Akutóititkí«tb«aiinl vagy annak valamely gyógyászaiiiag elfogadható sója:
üvsu > 4-(2, d-diklór-S-inetoxIatithnoltó-metoxí-TtÓ-tícmli-ll-kmolÍnkarbotuíiti, vagy unnak valamely gyógyászat Hág el fog,adható sója;
vvv) 4-[<fi)-i-ÍS-kmotimlleíenitlanííin. vagy annak valamely gyógyászánlag elfogadható sója;
www) 4-t2,d-d!klór-$-met(wianiliiin'í-i5 menni I- 7- ¢12-(214-1,2,ó-inastól-d-iDeül (amlnn; - J -kinoltt'líaihvnthii.
vagy annak valamely győgyászaftíag elfogadható sója; xxx) 4-(2,4 •diklór-Ü-metíxxtanilhxO-h-metóxi-';-1 (2-(111-1 Aw-tnazoi-l-íDehllaínino: -3ktuohnknh,tinink wntv unnak xatantelv gwgxavyattlag eliogudhat» sóíj, yyy) 4-{2,4-dik}ór-5-tnetóxtaniltaó)-?-(3-ttóntlh3-ktrK>lmkarf>o«}tríL vagy unnak valamely gyógyászuíiiag <4fogad.ható iíóla' ázz) 4 <-‘-4 »hk!<«r-StnetoK{at5íhHo)-b-t»i«0M-”'-{3i!H-i,?,l-ttta/oi 1 xijptopoKi) hkmnhnkafoonjtnk vagy annak valamely gyögyászatliag elfogadható sója;
aaaa) 4-<2,4-diklór-5-tixetó\iaa;llno)-?-l3í 111- tmtdaz.nl· l-d)propoMl-ó-meto>;t-3-}ánolink&rboniml. vagy annak valamely gyógyászalilag elfogadható sója;
dfobí 4-(2.4-dddóí -5-mc?<íSÜ3X»lroi>}-6-tt)í-fox (-7-(3-( ÍH-ptrazoM-iljpropoxij- ? -kinoiinkaibonknk vagy annak valamely gyógyászaíilag elfogadható sója;
-ecet N-l.3“níaní>-4{?.,4difelór-5-metoxiand(tio)-6-mt'toxi-7-k«tóltnjl)*N-(4-(4-et)l 1ptpefaziniObwtii hteetatntd, vagy annak valamely gyógyászatiíag elfogadható sója;
•tddd'í N-ló-tnattóH-i(>;id5klör-5-ntetox;itndittó)-ó-mt'tox!'?-kinoliníl)N-(3-í4-etií-h· pípetaziniOpropiijacetatnid. vagy annak valamely gyógyászaltlag elfogadható sója;
eeeet 4-(2;4-dikk>r-5-metoxjanthnoj-6-metox;-7· {3(4.t2metoxle!il)-í-ptperazintl]pmpoxi?'3klttólinkarbomkii, vagy annak valattteíy gyógyászat! híg elfogadhatói sója;
lift) 4-vk4-diklór-5-mefoxta»tlt8o)-ö-mrtoxt-7d }F)-pitTol-í-il)-3-k»tóli«karlx»nitril, vagy annak valamely gyógytíszatíiag elfogadható sója;
gggg) 4-(4-bróm-2-i)itótitnih!W)-6-n:tetoxi'7-(2-( 11-1- i ,.ϊ,ό-ηίηζ.οΐ-1 -d fotoxijn-kntóhnkarhonlníi. vagy annak valamely yyogy aszút tl.ig elfog, idhuto -una,
- 62 hitül»! 4-{4-bíórti'2-ni»oríínliinó) ·ό-ϊΐϊοίοχ!.-7-(2'-ί2Β?1,2,3-t.oítz<;d-2'il»eíox!:-5-kb»<4i:rkarbof!Íiril, vagy annak valamely gyógyászatilag ellőgsóható sója;
tn»» 4-(2>4~djk5őr5-n'íetexjatriht3o}-6t!»et«xt-7-j3-(ill'tett'3zol-l-íi»prtipoxij-3~kirti>línkarboí)ltrík vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója;
tyj 5 4-(2>4-d}klór-5-»iet«>x»aBtljno)-6-roeloxt-?'p-(2H-tetmzol-2-»l)pK>poxij-3-ktnol»»k3rbomtrtl. vagy annak valamely gyógyászaltlag elfogadható sója;
kkkk) 4(.4-bit!ixn-2-HuoramH«o)-6-metoxi~?-'[2-( i H-1 ,2,3-triazo!--i -iljntox!.}--S-khíoHnkarfeorotní, vagy annak valamely gyógyászattlag elfogadható sója;
UHí 4<4-brőro*2-nuoranOin0)-6-metöx»“?P-{2H-l,2,3-triazoR-d)etöxH3'ki»olinkarí>0mtnk vagy annak valamely gyógyászatikig elfogadható sója; és mronsro) 4-{2.4-dikióf'5-me»vxiamUnt»··?'3-[!3 (dtntedlaniinnjebli-(meltharoiuojpropoxí}-o-roetox 1-5foímliokarbomtrd, vagy annak valamely gyógyószafilag eli'ogadható «ója

Claims (6)

  1. ΐϋίϊ!ΐϊ:ϋΐΐίΐιΐι?ϊί«οΐϋΠΐΐίιΟ
    S2TNH-1ÖÖÖ14395
    1.1 l.t általános képletü vegyikéi a képletben
    X jelentése bínilgyórö. amely adott esetbe?!» halogénatom, 1-6 szenátorom alkile«op<>rt, 2-6 szénatomot; alkeitilesoport, 2-6 szénatomos alkroilcsoport, azidoesopork 1-6 szénatomé·» mdfoxialkilcsoport. halogérrmetifcííopöft, '2-7 szénatnmos alkoxlmettlosoport, 2-7 szenátorom aíkanoiloximeíilosoporí, 1-6 szénatomot; ;»íkc!>;i;;sop<?rk í-6 szenátorom alkiStioosoport, hidn»:iiesoport, trííltjonneíllcsope-rt. eianoesoport. ni!i<;;;soporí. karbox; lesöpört, 2-7 szenátoron» karíx»alkoxícsoport, 2 -7 szénatomos kasbva.íkilesöpört, fenoxiesoport, léatSesopon, tiofonossesoport, benzoilcsopotí, ben/» lesöpört aroiüocsopon, 1 -6 szénatomot; aíkilammocsopört, 2-12 széotstomos dia.ikdaroinocxoport, íétnlaromoesoport, beiíztiammoesoport, 1-6 szén&fo.mos alkanoliaroiníKsoport, 3-8 s.'e«'»nx»io\ .itf-vncikaunavsispvít, 3-x vénánmt^s alk»!»o»l.l«»moci,oputt, szemnonros karboxialkiíosopoii, 3-8 szénstotnos karboaíkoxialkíiesoport. 1-5 szénatomot. annnonlkdesopoít, 2-9 szénatomot. N-alkiiaminoáikihoSOport. 3-10 szésiatoroös N.N-dialkilamtrioalktl-esoport. 2-0 szénatomom N alkiiarotnoalküxi-esöpoj’b 3- lö szénatomos N,N diahoíaroinoafküxi-esoport, merkaptoesoport és benzotlammocsoport közül választott szubsztnuenssel lehet mono-, dt- vagy tmziibszoroálv-r.
    X jeteöfose -Ma
    Rj és R4 jelentése azonosan hidrogénatom;
    <>t jelentése hidtx;génai<;m, halogénatom, 1-6 szénateroos alkdesoport, 2-6 szénatomos alkom 1csoporí, 2-ó szénatoroos alkirtUcsoport, 2 -6 szénatomos alkemloxtcsopon, 2-6 szértatotnos alkiniíoxiesopt-n, lodrojoroe-jícsoport, halogétiroeíÍÍesö{X>n, 1-6 «zénatoroos alkanoiloxicsoport, 3-8 szénatoroos alkenoiloxicsoport, 3-8 szén&tomos alkrooiloxtctarport, 2-7 szénáimmá; alk«t»otioxtroetilcsoport, 4-9 szénatoroos slkcooiioxlmtítilosoport, 4-9 széna-omos alkincntoxnaetilesuport, 2-7 szenátoron» alkoximetilcsoport, 1-6 szért«to;;»o<s ttlkoxiesoport, 1-6 szénatoroos alkiitsooroport, 1-6 szénatomos alkbsztíiÍmilcsopcrt, 1-6 szénatomé» alktlsznlloroiesopott, 1-6 szénák- 63 mos alk.íSszftdonnrmdoeíiopori, 2-6 szénsíomos aiketnlszalfonamitíoc.soptjft. 2-6 szénatomos aikiwiszHilbnatmdocsoport, tndroxi lesöpört, tri II ηοπηκί (lesöpört, trilluonnetoxicsoport. cianocsoport, niirocsoport, karboxilcsoport, 2-7 széuatomos karboalkoxicsoport, 2-7 szénatomos karboalkdexoport. íenoxicsoport, rendcsoport, Uoíímoxiesoport. benzilcsoport, amtnoesoport, Isidroxiiamhiocsoport, 1-4 szénatomos alkoxtammocsoporí:. 1-6 szénatomos alkil&minocsöport. 2-12 szénatomos dialkiiammocsopoxt. N-aikítfcarbamoil-esopork HN-diaíkilakarbamoii-csoport, 4-12 szénatomot» N-aikil-N-aiktmilamintxisoport, 6-12 szénatomot» N,N-dia!kesüktst3n3ö-esoport, ienílaxninocsopott. bembkminoesoport, (a), íb), (c), Cd) vagy fc) általános képlett) csoport;.
    Y jelentése (CM;}{)-, O- és -N'lf(1- közül választott kétértékű csoport;
    R:; jelentése -NR^R,,, -.!, OR,,;, -N(Rf;)b: vagy -NRöiOR{j;
    M jelentése >NR6, -0-, >N-(CtRíjRlpNR^R,; vagy >N-(CtR,<,;
    Ά jelentése 'NR#,. -(»- vagy kötés;
    Hét u'knks. Itetetoe khis jt 3,>v is mvtloín, ♦mnxistO'.n-'-v’ttá, t!o:notlo>t»'R,S-d o'»L p»pu>d»r, pítroliilin, azl.rálin. piridnt, imsdazoí. 1,2.3-trkizok 1,2,4-tnazol, tiazol. tíazolidm. tetmzoi, pjperaz;», lürán, nőién. tetrahulrotiofén. tetrahidrolürán, dioxán. LS-dko-olán, tetfahídíopnát» vagy (fi ámüános képletű csoport közül megválasztott;
    utneR hekroctklus szett- vagy mnogenatompm adóst ^srtlnn R(, csoporttal san mono- vagv dtszabsiztstnáiva, szénatomján adott esetben hidroxilesoporttai, -N;R;·.'!-, vagy -OR,S általános képlett! csoporttal van mono- vagy dtszubaztíntálva. szénatomján átlőtt esetben -(CÍR^XÖR*, vagy {CtR(;f>)..;Ní.R6R általános képletű egyénék» csoporttal van mono- vagy tliszubsztttuáíva. vagy egy telített szénatomján adott esetben -O- vagy -OíCtRf!)?)..O- általános képletű kétértékű csoporttal van mono- vagy dtsznbszhiuá'iva;
    Rí: jelentése hidrogénatom, 1-6 szétmtomos a! ki lesöpört, 2-6 sxénatomos alkenilcsopoti, 2-6 szénatomos aíkínilcsoport, t-6 szénatotnos eikioalkdesoport. 2-7 szénatomot; karboatkücsoport, 2-7 szénatomot» karijoxialktlcsoport, feni lesöpöri vagy adóit esetben lialogénamtn, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, trífkionnetilcsopon, aminocsoport, I·', széntítomos alkikmutieesoport, 2-6 szenatomos dialkii&minocsoport, mtroesoport, edanocsoport, azidocsoport. halogéametílesoport, 2-7 szénatomot» alkozíme-desopott, ?.-7 szénatomon slkaociloximcftlcsoport, t-6 szénatomot: aikiltío· esoport, bidroxlícsoport, karboxilcsoport, 2-7 szénatomos karboatkoxicsnport, ferioxicscport, fenifcsopori, tiofenoxiesoport, bcnzodcsoport, benztlcsoport, fonilaminoesoport, beméi ami nocsoport, 1-6 széna somos allamoiiswmocsopert és 1-6 szénatomtjs alkí lesöpört közöl választott egy vagy több sznhsztitoeossei szobsztttoáll feni lesöpört:
    Rs és Rt) jelentése egymástól függetlenül -i.Cf RfJ^kNR^ vagy -(C(Rfi)2},ORA általános képleté csoport;
    3 jelemé-;;; egymástól függetlenül hidrogénatom, kióratom, tluoratom vagy brórnaíotrg a értéké 9 vagy 1:
    g értéke 1-6;
    k értéke 9-4;
    n értéke 0;
    κ
    X Μ
    V «' . * Μ XX X *
    X X. X ·. X X X X X ».
    **♦ X «XXX XX »* XX* X
    - 64 ρ értéke 2-4;
    q értéke ()-4:
    r értéke 1-4;
    s értéke 1-6:
    és gyógyászati iag elfogadható sóik képezik, azzal« megkötéttsel. hogy ha R^ jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, az ilyen tűként I- vagy aikintlmaradék egy telített szénatomon keresztül kapcsolódik egy rdtrogétt- vagy oxigénatomhoz; és azzal a további megkötéssel, hogyha Y jelentése -NR6- és R-f jelentése -NR(JilV -ΜΙΚ,Α,'' vagy -NR6{ORftl, akkor g értéke 2-6;
    hit Y jelentése -NR.,··, akkor k értéke 2-4;
    ha Y jelentése -O- és M vagy W jelentése Ό*. akkor k értéke 1-4;
    ha W jelentése nem kötés a klet csoporthoz, amely egy nitrogénatómon keresztül kapcsolódik, akkor η értéke 24; és ha W jelentése kötés a Hét csoporthoz., amely egy nítrogénatömon keresztül kapcsolódik, és Y jelentése -Ovssgy -NRt.-, akkor k értéke 2-4.
  2. 2. Az I. igénypont szerinu vegyület, amelyben Kei jelentése pirtdtn, 2.5-dlsz.ubsziiiuáit ttotdorfolin, 2-szubsztituátt Imidazol, szubsztituált tiazoí, tiazolídin, N-szubsztituált imidazol N-szub.S2tltuáít 1,4 piperazin, N-szubsztituált piperidm, dioxán, Lj-dioxolán és N-szubsztiíuáit plrrolidin.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely az I. vagy 2. igénypont szerinti (Ij általános képletü vegyjíietet vagy gyógyászatilag elíbgarShaió sóiát tartalmazza gyógyászaíilag elfogadható hlgttóanyag vagy' hordozóanyag mellett..
  4. 4. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti ti) általános képied! vegyidet vagy gyógyászati ing elfogadható sója oeoplazzna emlősben történő kezelésébe’!}, növekedésének gátlásában vagy elpusztításába?! történő alkalmazásra,
  5. 5. A 4, igénypont szerinti vegyület az adott alkalmazásra, ahol a neopjaznta mell, vese, hólyag, szál, gége., f-yelöcső, gyomor, vastagbél, petefészek és tlidó csoportjából megválasztott, f>. Az I. vagy 2. igénypont szerint 1 (I) általános képied! vegyidet vagy gyógy,ászatilag elfogadható sója pollciszdks vesebetegség emlősben történő kezelésében, növekedésének gátlásában vagy elpusztításában történő alkalmazásra.
  6. 7. Az 1, vagy 2, igénypont szerűid {{} általános képied! vegytiiet vagy·· gyögyá-szatilag elfogadható sója kombinációja tumor elleni szerre! vagy sugárterápiával, rák kezelésében történd alkalmazásra.
HU0103633A 1998-09-29 1999-09-22 Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai HU230728B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1700048C HUS1700048I1 (hu) 1998-09-29 2017-11-24 Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16228998A 1998-09-29 1998-09-29
US09/162,289 1998-09-29
PCT/US1999/022056 WO2000018740A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103633A2 HUP0103633A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103633A3 HUP0103633A3 (en) 2003-01-28
HU230728B1 true HU230728B1 (hu) 2017-12-28

Family

ID=22585009

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103633A HU230728B1 (hu) 1998-09-29 1999-09-22 Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai
HUS1700048C HUS1700048I1 (hu) 1998-09-29 2017-11-24 Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1700048C HUS1700048I1 (hu) 1998-09-29 2017-11-24 Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai

Country Status (28)

Country Link
EP (4) EP1950201A1 (hu)
JP (1) JP4537582B2 (hu)
KR (1) KR100736502B1 (hu)
CN (1) CN1144786C (hu)
AR (1) AR035002A1 (hu)
AU (1) AU6159499A (hu)
BE (1) BE2014C048I2 (hu)
BR (2) BRPI9914164B8 (hu)
CA (1) CA2344168C (hu)
CY (2) CY1115124T1 (hu)
CZ (1) CZ303681B6 (hu)
DK (1) DK2253620T3 (hu)
EA (1) EA004427B1 (hu)
ES (1) ES2457396T3 (hu)
FR (1) FR14C0055I2 (hu)
HK (1) HK1208456A1 (hu)
HU (2) HU230728B1 (hu)
IL (2) IL142092A0 (hu)
LT (1) LTPA2014028I1 (hu)
LU (1) LU92428I2 (hu)
NO (1) NO20011574L (hu)
NZ (1) NZ510580A (hu)
PL (1) PL218769B1 (hu)
PT (1) PT2253620E (hu)
SI (1) SI2253620T1 (hu)
SK (1) SK287767B6 (hu)
WO (1) WO2000018740A1 (hu)
ZA (1) ZA200102501B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020068261A (ko) * 1999-02-27 2002-08-27 베링거 잉겔하임 파르마 카게 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 변환에 대한 억제효과를 갖는 4-아미노-퀴나졸린 및 퀴놀린 유도체
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CA2403152C (en) * 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
JP2004514718A (ja) * 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003000705A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
MXPA04004969A (es) 2001-11-27 2004-08-11 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico y her2 cinasas.
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
CA2494061C (en) 2002-07-31 2011-06-14 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
AU2003273675A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2003285614B2 (en) 2002-12-20 2009-05-14 Pfizer Products, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004069827A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
UA80607C2 (en) * 2003-04-09 2007-10-10 White Holdings Corp Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
MXPA06002964A (es) 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW200526219A (en) 2004-01-16 2005-08-16 Wyeth Corp Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
AP2204A (en) 2004-05-06 2011-02-07 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides.
JP2007537230A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の処置用のピリミジン誘導体
JP2007537238A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
HUE028987T2 (hu) 2005-11-01 2017-01-30 Targegen Inc Kinázok BI-aril-meta-pirimidin-inhibitorai
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP2010496B1 (en) * 2006-04-14 2010-08-25 AstraZeneca AB 4-anilinoquinoline-3-carboxamides as csf-1r kinase inhibitors
NZ576065A (en) 2006-09-18 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Int Method for treating cancer harboring egfr mutations
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8466151B2 (en) 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
CN101939316B (zh) 2008-02-07 2013-10-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
CN101638383B (zh) * 2008-07-29 2013-07-10 北大方正集团有限公司 喹啉衍生物及其药物组合物和用途
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
PT2451445T (pt) 2009-07-06 2019-07-10 Boehringer Ingelheim Int Processo para secagem de bibw2992, dos seus sais e de formulações farmacêuticas sólidas compreendendo este ingrediente ativo
EP2552915B1 (en) 2010-04-01 2017-07-19 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds for the treatment of hiv
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2716633B1 (en) * 2011-05-26 2017-05-17 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof
CN202470348U (zh) * 2012-02-29 2012-10-03 珠海格力电器股份有限公司 导风板驱动装置及使用该驱动装置的空调室内机
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
SI3191470T1 (sl) 2015-07-06 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji COT in postopki njihove uporabe
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
CN110540534B (zh) * 2019-10-24 2020-11-13 枣庄学院 一种有机中间体化合物的合成方法
JP2023520650A (ja) 2020-03-30 2023-05-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド （Ｓ）－６－（（（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）））アミノ）８－クロロ－（ネオペンチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリルＣｏｔ阻害剤化合物の固体形態
PL4126862T3 (pl) 2020-04-02 2025-09-08 Gilead Sciences, Inc. Sposób wytwarzania związku będącego inhibitorem cot
WO2026017799A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Substituted 3-cyanoquinolines for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470186A (en) 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
GB8804443D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO1995023141A1 (en) 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US5932574A (en) 1995-04-27 1999-08-03 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) * 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2253620B1 (en) 2014-03-12
SK287767B6 (sk) 2011-09-05
CY2014034I1 (el) 2016-04-13
IL142092A0 (en) 2002-03-10
DK2253620T3 (da) 2014-03-31
CN1320118A (zh) 2001-10-31
SI2253620T1 (sl) 2014-06-30
NZ510580A (en) 2003-03-28
NO20011574D0 (no) 2001-03-28
LU92428I2 (fr) 2014-06-10
AR035002A1 (es) 2004-04-14
EP1117649A1 (en) 2001-07-25
EP2253620A1 (en) 2010-11-24
CZ303681B6 (cs) 2013-03-06
ES2457396T3 (es) 2014-04-25
EP1950201A1 (en) 2008-07-30
BRPI9914164B8 (pt) 2021-05-25
CA2344168C (en) 2011-04-05
HUS1700048I1 (hu) 2017-12-28
NO20011574L (no) 2001-05-28
ZA200102501B (en) 2002-01-05
SK3892001A3 (en) 2001-12-03
JP4537582B2 (ja) 2010-09-01
PT2253620E (pt) 2014-04-15
EA004427B1 (ru) 2004-04-29
PL218769B1 (pl) 2015-01-30
HK1208456A1 (en) 2016-03-04
AU6159499A (en) 2000-04-17
CY1115124T1 (el) 2016-04-13
EP2896612A1 (en) 2015-07-22
WO2000018740A1 (en) 2000-04-06
PL346972A1 (en) 2002-03-11
KR100736502B1 (ko) 2007-07-06
HUP0103633A2 (hu) 2002-02-28
JP2002525359A (ja) 2002-08-13
LTPA2014028I1 (lt) 2014-08-25
BRPI9914164B1 (pt) 2019-02-19
BR9914164A (pt) 2001-06-26
CY2014034I2 (el) 2016-04-13
IL142092A (en) 2007-07-04
EA200100412A1 (ru) 2001-10-22
BE2014C048I2 (hu) 2019-03-05
CN1144786C (zh) 2004-04-07
CA2344168A1 (en) 2000-04-06
HUP0103633A3 (en) 2003-01-28
CZ2001957A3 (cs) 2001-09-12
KR20010085856A (ko) 2001-09-07
FR14C0055I1 (hu) 2014-08-22
FR14C0055I2 (fr) 2016-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230728B1 (hu) Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai
TWI304061B (en) Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
KR102023156B1 (ko) N2,n4-디페닐피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU763669B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
TWI280960B (en) Quinazoline derivatives process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
TWI288748B (en) Quinazoline derivatives
KR101601997B1 (ko) Ｒａｆ 키나아제 조절제로서의 퀴나졸린 유도체 및 그의 사용방법
CA3214900A1 (en) Carboxamide pyrolopyrazine and pyridine compounds useful as inhibitors of myt1 and use thereof in the treatment of cancer
KR102051609B1 (ko) 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 및 그 제조방법과 사용
TWI690525B (zh) 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
CN112724145A (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
AU2008217931A1 (en) Pyridine or pyrimidine derivative having excellent cell growth inhibition effect and excellent anti-tumor effect on cell strain having amplification of HGFR gene
HU228964B1 (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors, process for their preparation and medicaments containing them
CN104203242B (zh) 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
TW200524913A (en) Quinazoline derivatives
KR20150143780A (ko) 중수소화된 디아미노피리미딘 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약물 조성물
TW200302221A (en) Quinazoline derivatives
SA04250296B1 (ar) مشتقات كينازولين quinazoline
WO2015158310A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
EA028174B1 (ru) 2,3-дизамещенные производные 1-ацил-4-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов и их применение в качестве ингибиторов бромодомена
TW200301702A (en) Quinazoline derivatives
KR20150067140A (ko) 알키닐 헤테로방향족 고리 화합물 및 그 응용
KR102229471B1 (ko) 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
EA026412B1 (ru) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ c-MET ПРОТЕИНКИНАЗ
ES2796858T3 (es) Derivados de espiroquinazolinona y su uso como moduladores alostéricos positivos de mglur4

Legal Events

Date Code Title Description
NF4A Restoration of patent protection
GB9A Succession in title

Owner name: WYETH HOLDINGS LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): AMERICAN CYANAMID CO., US; WYETH HOLDINGS CORPORATION, US

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1700048

Filing date: 20171124

Expiry date: 20190922