HU228305B1 - Substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU228305B1 HU228305B1 HU0002893A HUP0002893A HU228305B1 HU 228305 B1 HU228305 B1 HU 228305B1 HU 0002893 A HU0002893 A HU 0002893A HU P0002893 A HUP0002893 A HU P0002893A HU 228305 B1 HU228305 B1 HU 228305B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 231
- -1 n-nitro Chemical group 0.000 claims description 116
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 59
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- UOLIBTLGPNENBU-UHFFFAOYSA-N 4-N-(3-bromophenyl)quinazoline-2,4-diamine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(N)=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 UOLIBTLGPNENBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(dimethylazaniumyl)but-2-enoate Chemical compound CN(C)C\C=C\C(O)=O ITGIYLMMAABTHC-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJCYEHJOKQZZHG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpropanamide Chemical compound CSCCC(N)=O UJCYEHJOKQZZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 241000796522 Olene Species 0.000 claims 1
- 206010061325 Oral neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- IZQHULBHKPGOAP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-bromophenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 IZQHULBHKPGOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000003790 chinazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- XFGPXURFKAUHQR-UHFFFAOYSA-N quinazolin-6-amine Chemical class N1=CN=CC2=CC(N)=CC=C21 XFGPXURFKAUHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- UJSDOZFJXZOOGN-YKRRISCLSA-O (4s,4ar,7s,7ar,12bs)-3,3-dimethyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CC[N+](C)(C)[C@H]3CC5=CC=C4O UJSDOZFJXZOOGN-YKRRISCLSA-O 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-aminophenyl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=C(N)C=C1 QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical compound OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-bromobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CBr RWIKCBHOVNDESJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WGKMMHIGIFTIJF-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoyl chloride Chemical compound COC\C=C\C(Cl)=O WGKMMHIGIFTIJF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VPMAWSAODAKKSI-UPHRSURJSA-N (z)-3-chloroprop-2-enoyl chloride Chemical compound Cl\C=C/C(Cl)=O VPMAWSAODAKKSI-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCRQXUDXPSKNV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CCN1CCN(C(C)C)CC1 ZGCRQXUDXPSKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXAORINZJERRC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-2-ynylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CC#C)CC1 NOXAORINZJERRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOINRLSRVTULIE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)butanedinitrile Chemical compound CC(C)CC(C#N)CC#N KOINRLSRVTULIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C#N MGCGMYPNXAFGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIXWJHXUZIGJF-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobut-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#CCCl HWIXWJHXUZIGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDHVXMKHJATKX-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-bromophenyl)quinazoline-4,5-diamine Chemical compound C=12C(N)=CC=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 VFDHVXMKHJATKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N AEBSF hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 WRDABNWSWOHGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYOKVVOYHNHFPC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=C.[Li] Chemical compound C(CCC)C=C.[Li] LYOKVVOYHNHFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N E-Sorbic acid Chemical compound C\C=C\C=C\C(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019487 Hazelnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000635799 Homo sapiens Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- CJUOSBUQOWKEKJ-UHFFFAOYSA-N Mebhydrolin napadisilate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1.C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 CJUOSBUQOWKEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108010074118 Oncogene Proteins v-erbB Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- UDEGSYXELBQAAG-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].OC UDEGSYXELBQAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000017338 epidermoid cysts Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010468 hazelnut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)CBr CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HNFCLQLANGSACZ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methoxyethyl)prop-2-yn-1-amine Chemical compound COCCN(CC#C)CCOC HNFCLQLANGSACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSBIBMMFWAPMJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]ethenesulfonamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NS(=O)(=O)C=C)=CC=C3N=CN=2)=C1 XDSBIBMMFWAPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009701 normal cell proliferation Effects 0.000 description 1
- UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N o-phenylhydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=CC=C1 UOKZUTXLHRTLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N propargite Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1C(OS(=O)OCC#C)CCCC1 ZYHMJXZULPZUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate;hydron Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=C1 QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/93—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SZUBSZT1TUALT KINAZOLÍNSZARMAZEKOK,. ELJÁRÁS
ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ TIROZIM-ΚΪΝΑΖ GÁTLÓ· HATÁSÚ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
A találmány bizonyos kmaííolínvegyöletekre, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik. A találmány szerinti vegyüietek gátolják egyes szaporodási faktor recepior-protem-tírozín-kinázok hatását (PTK), és ezáltal meggátolják bizonyos sejttípusok abnormális szaporodását. A találmány szerinti vegyüietek ennek következtében felhasználhatók bizonyos betegségek kezelésére, amelyek ezeknek a protein-tirozin-kinázok (PTK) hiányos (téves) szabályzásának a következményei. A találmány szerinti vegyüietek rákellenes szerek és felhasználhatók a rák kezelésére emlősökben. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyüietek alkalmasak polieisztás vesemegbefegedés kezelésére emlősállaton.
A találmány vonatkozik továbbá az említett kmazolínok gyártására, alkalmazásukra rák és polieisztás vesemegbetegedés kezelésében, valamint az olyan készítményekre is, amelyek a találmány szerinti vegyüíeteket tartalmazzák.
A protein-tirozin-kinázok az enzimek olyan csoportját képviselik, amelyek egy foszfátcsoportnak az ATP-ról a protein szubszírátomon elhelyezkedő íirozinrnaradékra való átvitelét katalizálják, A proíein-íirezin-kinázok nyilvánvalóan szerepet játszanak a normális sejtszaporodásban. Számos szaporodási faktor receptor-protein működik tlrozm-kinázként, és ennek a folyamatnak az útján szignálozásra (jelzésre) képesek. Ezeknek a szaporodási faktoroknak a kölcsönhatása ezen receptorokkal szükséges történés a sejt szaporodásának normális szabályzásában. Bizonyos körülmények között azonban - például mutáció vagy túlzott kifejezés következtében - ezek a receptorok túlzottan kifejezettek, a receptorok ^»12/Z4-TEL'gcs gyakran szahályozhatatlanokká válnak, és ennek a következménye nemkontrolált sejtszaporulat, amely a daganat növekvését idézheti elő, és végeredményben a rák néven ismert betegség eredetéhez vezet [A.F.. Wilks: Adv. Cancer Rés, 60, 43 (1993); J.T. Parsons, SJ. Parsons: ímportant Advances in Oneology, V.T. de Vita, kiadó: J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 3 (1993)]. Azon szaporodási fektor-receptor-kmázok és proto-onkogénjeik között - amelyeket azonosítottak, és amelyek ennek a találmányi bejelentésnek a vegyületek szempontjából a célpontjait jelentik van az epidermális szaporodási faktor-receptor-klnáz (EGF-R kinéz, az erbB onkogén protein terméke); és az erbB-2 által termelt tennék is (amelyet nen-nak vagy HER2-nefc nevezitek). Mivel a foszforilezés végbemenetele szükséges jele annak, hogy a sejtoszlás végbemegy, és mivel a rákkal kapcsolatban kimutatták túlzottan kifejezett vagy mutált kinázok jelenlétét, egy olyan gátló anyagnak, amely ezt a történést gátolja, azaz egy protein-tirozm-kináz gátló anyagnak terápiás értékkel kell rendelkeznie rák és más betegségek kezelésében, amelyeknek koritrolíálatlan vagy abnormális sejtszaporulattal jellemzett betegségek z
szempontjából terápiás értéke van, Így például az erbB-2 onkogén receptorkináz-termek túlzott kifejezését kapcsolatba hozták emberi emlő- és petefészekrákokkal [DJ, Slamon és munkatársai: Science, 244, 707 (1989 és Science, 235, 1146 (1987)]. Az EGF-R. kináz hiányos szabályzását epídermoid tumorokkal, [M. Reiss és munkatársai: Cancer Rés., 51, 6254 (1991)], valamint emlőrákokkal [A. Macias és munkatársak Ánticancer Rés,, 7, 459 (1987)] hozták kapcsolatba, továbbá más, nagyobb szervek daganataival is [W. J. öulhck; Brit.. Med. Búik 47, 87 (1991)]. Mivel a rák patogenezisében a nem szabályzóit receptor-kmázök igen fontos szerepet töltenek be, számos újabb vizsgálat foglalkozik, specifikus PIK-gátlók kifejlesztésével potenciális rákellenes terápiás hatóanyagokként [néhány újabb áttekintést lásd: T.R. Bürke: Drugs Fűtőre, 17, 119 (1992) és CJ. Chang és R.L. Geahlen: J. Na.t, ProcL, 55,1529 (1992)].
Ismert továbbá, hogy az EGF-receptorok szabályzásának meghibásodásai, valamint ezeknek a receptoroknak az abnormális elhelyezkedése tényezőkként szerepelnek epiteliáíis ciszták szaporodásában a „policisztás vesemegbeiegedések'* leírásában [3. Du és F.D, Wílson: Amer, J. PhysioL, 269 (2 Ft 1), 487 (1995); X Nauta. és munkatársait Pediatric Research 37 (6), 755 (1995); V.H, Gattone és munkatársai: Developmental Btology 169(2), 504 (1995); F.D, Wiíson és munkatársai: Eur, J. Cell, Biot 61(1), 131 (1993)]. A találmány szerinti vegyületek - amelyek az EGF-receptorok katalitikus működését gátolják — ennek következtében e megbetegedés kezelésére alkalmazhatók.
A fenti alkalmazásokon kívül egyes találmány szerinti vegyületek közbenső termékekként alkalmazhatók találmány szerinti más vegyületek előállítására,
A találmány szerinti, vegyületek bizonyos szubsztituált kinazolinszármazékok. Ebben a szabadalmi leírásban a kinazolingyűrűrendszer számozását az (Á) képlet szerint végezzük,
Közölték, hogy számos 4-anilinokinazolinszármazék, amelyek mind jellegükben, mind az 5-8 helyzetű szuhsztítuensek elhelyezkedésében a találmányunk szerinti vegyületoktöí különböznek, PTK-gátló aktivitással rendelkeznek, A 92305703.8 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan 4-anilino~kinazolinszármazékokat közöl, amelyek az 5-8 helyzetekben egyszerű szubsztltuenseket, például klór-, tóSuor- vagy nitrocsoportokat tartalmaznak. A 923O57Ö3 számú európai szabadalmi bejelentés ehhez hasonló, azonban az 5-8 helyzetekben megengedett szubsztítuensek sokkal változatosabbak, A WO-9609294 számú szabadalmi bejelentés hasonló szubsztitüensekkel rendelkező vegyületeket közöl az 5-8 helyzetekben, valamint a 4~helyzetben lévő szubsztituenssel, amelyek bizonyos políciklusos gyűrűrendszerekből állanak. Néhány egyszerűen szubsztituált kínazolinszármazékot írnak le továbbá a WO-952419Ö, a WÖ-9521613 és a WO-9515758 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben. Az EF-933Ö968Ö.2 és a W0-9523141 számú szabadalmi bejelentések hasonló kinazolinszánnazékokat védenek, ahol az árucsoport -· amely 4-helyzetben kapcsolódik - változatos heterociklusos gyűrű lehet (1994). Az EP-94305195.3 számú európai szabadalmi bejelentés bizonyos kinazoiinszármazékokat közöl, amelyek a 6-helyzetű szubsztítuensek között alkenoílamíno- és alkmoílammo-csoportokal, azonban 7-helyzetben halogénatomot tartalmaznak. A WO-9519774 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan vegyületeket közölnek, ahol az 5-8 helyzetű szénatomok közül egy vagy több heteroatomofckal van kicserélve, és ez igen változatos biciklusos rendszereket eredményez, ahol a balkéz felül eső gyűrű 5- vagy ő-tagű heterociklus; ebhez járul, hogy a balkéz felőli gyűrű változatos szubsztituenseket tartalmazhat. Az EP-Ó82Ö27-A1 számú európai szabadalmi bejelentés egyes pirrolopirimldin szerkezetű FTK-gátlókat ismertet A WO-9519970 számú bejelentés olyan vegyületeket ír le, ahol a balkéz felöli aromás gyűrű az alapvető klnazollnszerkezetben különböző, sokféleképpen változtatott heterociklusos gyűrűs csoporttal van kicserélve, aminek következtében az így kapott gátló anyagok triciklusosak. A W0-943O5194.6 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan kinazlinokat közöl, ahol 5- vagy' ó-helyzetben egy további 5- vagy ó-tagú, adott esetben szubsztituált heterociklusos gyűrű van kondenzált állapotban. A WG-963398! számú szabadalmi bejelentés olyan 4-anilinokrnazolmokat közöl, amelyek 6-faelyzetben különböző alkoxíalkiiammocsoportokat tartalmaznak. A WO-9633977 számú szabadalmi bejelentés olyan 4-anilinokinazollnokat közöl, amelyek ó-helyzetben különböző aminoalkilalkoxicsoportokat tartalmaznak. Figyelemre méltó, hogy a fentebb említett, bejelentésekben leírt vegyületek egyike sem matatja a szubsztítoensek azt a különleges kombinációját, amelyet a találmány szerinti vegyületek tartalmaznak.
A fentebb említett szabadalmi bejelentéseken kívül számos közlemény ismertet 4-amllnolrinaz.olmokat, ilyenek például: D.W. Fry és munkatársai: Science, 265,1093 (1994), G.W. Rewcastle és munkatársai: J. Med. Chem., 38, 3482 (1995); és AJ. Bridges és munkatársai: J. Med. Chem., 39, 267 (1996)]. Ezekben a közleményekben leírt vegyületek egyike sem rendelkezik a szubsztítuenseknek a találmány szerinti vegyületekben fennálló különleges kombinációjával. Ebhez járul, hogy ezekben a közleményekben egyáltalában nem igazolják az m vívó rákellenes hatást
A P'TK egy foszfátcsoport átvitelét katalizálja ATP molekuláról egy protein-szubsztrátomon elhelyezkedő tirozinmaradékra. Az eddig ismert gátló anyagok általában vagy az ATP-vel, vagy a kináz fehéxje-szubsztrátornával kompetitivek, Néhány ilyen gátló anyag -az úgynevezett vegyes kompetitív gátlók - mind az- ATP-vel, mind a szuhsrtrátummal egyidejűleg kompetitivek lehetnek; valamennyi ilyen kompetitív gátló anyag reverzibilis gátlóként működik. Á. szakterületen ismert d-amlmokinazolinok reverzibilis gátlók, amelyek az ATP-veí kompetitivek [D.W. Fry és munkatársai: Science, 265, 1093 (1994)]. Mivel Az ATP koncentrációja a sejtben normális körülmények között igen nagy (millimoláris), az ATP-vel kompetitív vegyületek esetleg csekély in vívó aktivitást mutathatnak, mert nem valószínű, hogy ezek a vegyületek a sejten belül olyan koncentrációkat érhetnek el hosszabb időtartamon át, amelyek szükségesek lennének, az ATP leszorítására a kötőhelyéről elegendő Időn át a daganat növekvésének a gátlására. Eltérően a szokásosabb klnazolín-alapú gátlóktól, a találmány szerinti kínazolíngátlók azzal a különleges képességgel rendelkeznek, hogy ezeket a PTK-kat irreverzibilis módon gátolják és ennélfogva az ΑΤΡvagy protemszubsztrátnmmal szemben nem kompetitívek. A találmány szerinti vegyöletek irreverzibilis gátlókként képesek hatni azon tény alapján, hogy az enzim aktív helyén elhelyezkedő aminosavmaradékokkal kovalens kötéseket alakíthatnak ki. Ez a találmány szerinti vegyöletek fokozott, terápiás hatékonyságát eredményezheti -a gátló anyagok reverzibilis típusához képest. Konkrétabban tehát a találmány szerinti vegyületeknek ez a különleges jellege és szubsztítnenseinek kombinációja vezet a gátló anyagnak enzimhez való irreverzibilis kötődéséhez.
Az alábbiakban találmányunkat részletesebben ismertetjük.
A találmány tárgyát képezik az (1) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése 3-7 szénatomos eíkloalkilesoport, amely adott esetben egy vagy több, 1-6 szénatornos alkilcsoporttal szubsztifuáiva lehet; vagy piridini!-, pirimidinii- vagy fenilcsoport, ahol a piridini!-, pirimidinílvagy fenilgyörn adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-6 szénatomos alkinilcsoporttal, azido-, 1-6 szénatomos hidroxialkil-, halogénmetil-,
2-7 szénatomos alkoximefil-, 2-7 szénatomos alkanoiloximetilcsoporttal, 1-6 szénatornos alkoxicsoporttaí, 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal, hidroxil-, trlfluormetü-, ciano-, nitro-, karboxil-, 2-7 szénatomos karboalkoxi-, 2-7 szénafomos karboalkil-, fenoxi-, fenil-, tiofenoxi-, benzol!-, benzil-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino-, 2-12 szénatomos dialkilamino-, íemlamíno-, benzüamino-, 1-6 szénatornos alkanoilamino-, 3-8 szénatornos atkenoilamino-, 3-8 szénafomos alkinoilamino-, 2-7 szénatomos karboxialkd-, 3-8 szénatomos karbostkoxiaiki!-, ammometil-, 2-7 szénatomos N-aikilaminomef.il-, 3-7 szénatomos Ν,Ν-dialkílamínomefil-, merkapto-, metílmerkapto- vagy benzoilaminocsoporttal adott esetben mono-, dl- vagy triszubsztituált
Z jelentése -ΝΗ-, -Ο-, -S- vagy -NR- képleté csoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkilesoport vagy 2-7 szénatomos karboalkílesoport;
Rb R3 és .R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom;
1- 6 szénatomos aikil-, 2-6 szénafomos elkenik, 2-6 szénatomos alkinil-,
2- 6 szénatomos aíkemloxl-, 2-6 szénafomos alkiniloxl csoport; hidroximet.il-, halogémnetílcsoport; 1-6 szénatomos alkanoiloxk, 3-8 szénatomos alkenoiloxi-, 3-8 szénafomos alkinoiloxi-, 2-7 szénatomos alkanolloximetilcsoport; 4-9 szénatomos alkenoiloxímetlK 4-9 szénatomos alkmoiloximeíil·, 2-7 szénatomos alkoximefíl-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénafomos alkilfioesoport; 1-6 szénatomos alki Iszol fmil-,
1-6 szénatomos alkilsznlfonil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonamido-, 2-6 szénatomos alkenilszulfonamldo-, 2-6 szénatomos aiklmlszulíonamidocsoport; hidroxil-, trifiuormetil-, ciano-, nltro-, karboxil-, 2-7 szénatomos karboalfcoxicsöport; 2-7 szénatomos karboalkilesoport; fenoxi-, férni-, tiofenoxi-, benzil-, amino-, hidroxiamino-, 1-4 szénatomos ak koxiaminc-, 1-6 szénatomos alkilamino-, 2-12 szénatomos diaikik amlno-, 4-12 szénatomos N-alkilkarbamoik, Ν,Ν-dlalkilkarbamoil-, N-alkikN-alkenilamíno-csoport, 6-12 szénatomos N,N~dk alkemlamino-, íenllamino-, benzilammoesoport; R.7-{C(R§>2]§-Y-, Rr[C(R6)2]p-M-[C(R«)2]k-Y~ vagy Het-W-[C(R6)23rY- általános képiéin csoport;
Y jelentése -(CHiV, -O- vagy ~-N(R,<j)~ általános képletű divalens csoport; R7 jelentése --NRfcRg vagy -~ORS általános képleté csoport;
M jelentése NR& -0-, N-CCjR^jpNR^Rs általános képleté csoport vagy
N-(C(Ré)2)p~O^s általános képleté csoport;
W jelentése NR$, -O- képletű csoport vagy kémiai kötés;
§
Hét jelentése adott esetben a szén- vagy nitrogénatomon R^-tal mono- vagy diszubsztitnált, és adott esetben a szénatomon -CffeOKé csoporttal monosznbszfituált heteroeíklus, amely heteroeíklus morfolin, ttomon· folin, tiomorfolin-S-oxid, tiomorfblin-S, S-díoxid, piperidin, pirrolidin, aziridin, imidazot, 1,23-triazol, 1,2,4-triazoi, tetrazol, piperazin, tetrahidrofurán vagy tetrahidropirán lehet;
Kijelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
2-6 szénatomos alkimlesoport; 1-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos karboalkllcsoport, 2-7 szénatomos karboxialkilcsoport, fenilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetd-, amino-, 1-3 szénatomos alkilaminio-, 2-6 szénatomos dialkilamino-, nitro-, ciano-, azádo-, balogénmetil-, 2-7 szénatomos alkoximetil-, 2-7 szénatomos alkano.iloximetil-, 1-6 szénatomos al.ki.ltio-, hidroxíl-, karboxi!-, 2-7 szénatomos karboalkoxi-, fenoxi-, fenil-, tiofenoxi-, benzoil-, benzi!-, fenilamino-, benzilamino-, 1-6 szénatomos alkanoii-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése (a), (fo), (e), (d), (e), (f), (g), (h), (í), (j), (k), (1), (m), (n), <o), (p), (*X (s)» (<)» (u), (v), (w), (x), (y) vagy (z) általános képletü csoport;
Rs jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, karboxil-, 1-6 szénatomos karboalkoxicsoport, fenil- vagy 2-7 szénatomos karhoalkllesoport, JMQRátór,
R^-CH-M-CCCRM- vagy' Het-W-CQRéXX- ak- általános képletü csoport;
Rg és R$ jelentése egymástól függetlenül --(Ο^ΧΧΝΚ^Κό vagy -(CCRéXXORi általános képletü csoport;
J jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor- vagy bróntatom;
Q jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;
V * ¢, φφ g értéke 1 -tői 6-ig terjedő egész szám;
k értéke Ö-tól 4-ig terjedő egész szám;
n értéke 0 vagy 1;
p értéke 2-től 4-ig terjedő egész szám;
ρ értéke ö-tol 4-ig terjedő egész szám;
r értéke 1-tol 4-ig terjedő egész szám;
s értéke l-től 6-ig terjedő egész szám;
u értéke Ö-tól 4-ig terjedő egész szám és v értéke Ö-tól 4-ig terjedő egész szám, ahol az trt-v összeg értéke 2-4; valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sőt, azzal, a megkötéssel, hogy ha
Z jelentése NH;
n értéke 0;
R jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (£) vagy (g) általános képietű csoport;
Rs jelentése függetlenül és kizárólagosan hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, karboxi!-, 1-6 szénatomos karboaíkoxi-, fenil- vagy 2-7 szénatomos karboalkilcsoport;
Rj jelentése hidrogén- vagy halogénaten, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos aikoxícsoport;
Kijelentése hidrogén- vagy halogénafom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos aikoxícsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos aikoxícsoport, hidroxil- vagy tnfluormetilcsoport, akkor
X jelentése kizárólagosan egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxícsoporttal, hidroxil-, trifluormetil-, ciano-, nitro-, karboxil-, 2-7 szénatomos karboaikoxicsoporttal, 2-7 szénatomos karboalkilcscporttal, amino- vagy 1-6 szénatomos
alkanoUaminocsoporttal szubsztituált leniiosoporftöl eltérő; továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése (a) általános képletö csoport, vagy (b) általános képletü csoport, és
Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor R3 jelentése a halogénatomtól eltérő; és azzal a további megkötéssel, hogy ha
Rá jelentése 2-7 szénatomos alkenil- vagy 2-7 szénatomos alkinilcsoport, akkor ezek az alkenil- vagy alkinilegységek egy telített szénatom útján kapcsolódnak a nitrogén- vagy oxigénatomhoz;
és végöl azzal a megkötéssel, hogy ha
Y jelentése ~-NR<,~ vagy R? jelentése -NR^Rs képlete csoport, akkor g értéke 2-től ő-ig terjedő egész szám;
ha M jelentése -O~ és R? jelentése -ÖRg képletö csoport, akkor p értéke 1~től 4-ig terjedő egész szám;
ha Y jelentése -NR6- képletü csoport, akkor k értéke 2~től 4~Ig terjedő egész szám;
ha Y jelentése ~O~ csoport és M vagy W jelentése ~O~ képletü csoport, akkor k értéke 1 -tői 4~lg terjedő egész szám; és ha W jelentése kémiai kötés, amelynek útján Hét mtrogénatomon kötődik, és Y jelentése -O- csoport vagy -NR^- csoport, akkor k értéke 2-től 4~ig terjedő egész szám.
A gyógyászati szempontból elfogadható sók olyan szerves és szervetlen savaktól származó savak, mint például az ecetsav, tej sav, dtromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, malonsav, glükonsav, sósav, brőmhidrogénsav, fbszforsav, salétromsav, kénsav, metánsznllbnsav, valamint hasonlóképpen Ismert, elfogadható savakból származó sók.
Az alkil-, alkoxi-, alkanoiloxl-, alkoxlmefll-, alkanoíloximetil-, aikilszniímil-, alkilsznlfonil-, alkiíszulíonamido-, karboalkoxi-, karboalkü-, karboxialkil-, karboalkoxialkd-, alkanoilanónt?-, N-alfcil*karbamoíl*, valamint Ν,Ν-dialkilkarbamoil szubsztltuensek alkllrésze mind egyenes, mind elágazó szénláncú lehet. Az aíkenil-·, alkenoiloxímetíl-, alkeniloxi-, alkenilsazilfbnamido szubsztltuensek alkenllrészel akár egyenes, akár elágazó szénláneűak lehetnek, és egy vagy több telítetlenséget is tartalmazhatnak. Az alkinil-, alkinoíloximetil-, alkinilszulfbnamido-, alkíniloxi- szubsztltuensek közé tartoznak mind egyenes, mind elágazó szénláncok, amelyek egy vagy több fehtetlenséget tartalmazhatnak. Karboxilcsopottnak a -CO2H gyököt nevezzük. 2*7 szénatomos karboalkoxicsoport az olyan CO2&” csoport, ahol R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Karboxialkilcsoport olyan HCbC-R” képletü csoport, ahol ΪΓ” jelentése 1*6 szénatomos, kétvegyértéku alkilcsoport. A karboalkoxiaikilcsoport olyan R’OsC-R”’ képletü csoport, ahol R’”' jelentése kétvegy értékű alkilcsoport, és ahol R” és R5” összesen 2-7 szénatomot tartalmaznak. A karboalkllosoport -C0R>s képletü csoport, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az aikanoiloxicsoport -OCOR” képletü csoport, amelyben R” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az alkanoiloximetilcsoporí R’XX^CHi* általános képletü csoport, amelyben R’* 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az alkoximetilcsoport R’O€H2- általános képletü csoport, amelyben R” jelentése 1*6 szénatomos alkilcsoport. Az alklbzulfimlcsoportot RwS0* képletü csoportnak definiáljuk, amelyben R” jelentése 1*6 szénatomos alkilcsoport. Alkilszulfonamido-, alkenilszulfonamido-, alkiniiszulfonamidocsoportökat úgy definiáljuk, mint R’^OzNHképletü csoportokat, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenllcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport. Az N-alkilkarbamoilcsoport általános képlete R”NHCO, ahol R” jelentése .1-6 szénatomos alkilcsoport. Az N,N~dialkilkarbamoilcsoportot úgy definiáljuk, mint RwR\NC0- képletü maradékot, amelyben R” jelentése 1-6 szénatomos alkiicsoport, E* jelentése 1-6 szénatomos alkiicsoport, és R’, valamint R” azonosak vagy különbözők lehetnek. Ha X szubsztituáiva van, akkor előnyösen mono-, dl- vagy triszubsztítuált, előnyös a monoszubsztitúció. Az Rj, R? jelentése 1-6 szénatomos alkiicsoport, és R’, valamint R” azonosak vagy különbözők lehetnek. Ha X szubsztituáiva van, akkor előnyösen mono-, dl- vagy íriszuhsztiíuált, legelőnyösebben monoszubsztituált Az R5, R3 és R* szubsztituensek közül legalább az egyik előnyösen hidrogénatom, és legelőnyösebben két vagy bárom szubsztituens hidrogénatom. Továbbá előnyös, ha X benzolgyürüt, Z -~NH~ csoportot jelent, és n értéke 0.
A Hét a fentiek szerint definiált heterociklusfc jelent, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituált lehet R^ csoporttal a szén- vagy nitrogénatomon, és adott esetben monoszubsztituált a szénatomon -CHsGRs képletü csoporttal. A Hét csoport a W csoporthoz a heterociklusos gyűrűben lévő valamelyik szénatom útján kapcsolódhat; vagy ha Hét jelentése nitrogénatomot tartalmazó heterociklus, amely telített szénnitrogén-kötést is tartalmaz, akkor az ilyen heterociklus a W-hez egy nitrogénatom útján is kapcsolódhat, ha a W kémiai kötést jelent. Ha Hét Rs csoporttal szubsztituáit, akkor ez a szubsztitúció lehetséges egy gyűrűs szénatomon vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklus esetében - amely telített szén-nitrogén-kötést is tartalmaz - ez a nitrogén csoporttal szubsztituáiva lehet. Előnyös, szubsztituáit heterocíklusok közé tartoznak például: a 2,6-diszubsztituált morfolín, 2,5-diszubsztituált tiomorfolin, 2szubsztituáit imidazol, N-szuhsztituálí 1,4-piperazin, N~szubsztituált pipettáin és az N-szuhsztitoált pirrolidin,
Áz első megkötésben a „kizárólag” fogalmán azt értjük, hogy ha az összes feltételek teljesülnek, akkor X nem lehet egy fenilgyürű, amely a megkötésben foglalt szubsztituensek közül csak az egyik vagy két :««»* κ ♦ szubsztítuensnek a kombinációja. így például, ha az első megkötés valamennyi feltétele érvényes, akkor X nem lehet hidroxíicsoporttal és alkilcsoportokkal diszubsztituált fenilgyűrű, azonban, lehet egy halogénatommal és merkaptoegységekkel diszubsztituált fenilgyűrű,
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak; ilyen esetekben a találmány szerinti vegyületek mind az egyedi diasztereomerek, racemátok, valamint az egyedi (individuális) R és S enanfiomerjeik lehetnek.
Á (9) általános képletű vegyületek. előállítását az alábbi 1. reakciővázlatban szemléltetjük, ahol R<, R3, R4 és X jelentése a definíció szerinti, jelentése l-ó szénatomos alkilcsoport (előnyösen izobutilcsoport), és R2 5 jelentése (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), (ff), (gg), (hh), (fi), (y)s (kk), (11), (mm) vagy (nn) általános képletű csoport, ahol R$, Rs, J, s, r, u és v jelentése a definíció szerinti. Az 1. reakcióvázlatban bemutatott reak» cíósor szerint egy (2) általános képletű 5-nítroantranilonitrilt körülbelül 1ÖÖ °C hőmérsékleten melegítünk oldószerben vagy' oldószer nélkül, N,Ndimetiíformamid-dhnefilacetal felesleg jelenlétében, és így egy (3) általános képletű amidinhez jutunk. A (3) képletű amidin oldatát egy (4) képletű amimnél ecetsavban 1-5 órán át melegítve az (5) képletű 6~nitro~4~ -aniíinokmazolinokhoz jutunk. Az (5) képletű vegyület nitrocsoportját valamilyen redukálószerrei, például vassal, ecetsavas-alkoholos eiegyben, vagy vizes ammőnium-klorid-metanol keverékben magasabb hőmérsékleten redukálva, vagy katalitikus hidrogénezés útján a (6) általános képletö ő-am.ino-4-anifinokinazolmokat kapjuk. Egy (6) általános képletű vegyületet egy (7) általános képletű savkloriddal vagy (8) képletű vegyes anhidriddel acilezve (mely utóbbit a megfelelő karbonsavból állítjuk elő) inért oldószerben, például THF-ben szerves bázis, például pindin, diizo» propfi-etfi-amin, N-metilmorfohn vagy trietil-amin jelenlétében acüezve (9) képletü vegyületeket .kapunk. Olyan esetekben, amidőn (?) vagy (8) képletü vegyüíetek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor ezek alkalmazhatok racemát formájában vagy egyedi R vagy S enantíomerek alakjában, és ennek megfelelően a találmány szerinti vegyüíetek racérn, vagy R és S optikailag tiszta formában lesznek jelen. A (2) általános képletü 5-nitm-antranilonitrílek - amelyek a találmány szerinti vegyüíetek előállításához szükségesek - ismertek, vagy a szakterületen ismert eljárások útján előállíthatok; ez a következő irodalmi helyeken megtalálhatók; Baudot, Red, Trav. Chim. Pays-Bas, 43,710 (1924); Hartmans, Red, Trav. Chim. Pays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor et ab, J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor et ah, J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1.960); Deshpande; Seshadri, Indián J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky Alán ,R.,; Laurenzo Kathleen S,, J. Org. Chem., 51, 5039-5040 (1986); Niclas, Hans-Joachim; Bohle, Matthlas; Rick, Jens-Detlev; Zeuner Frank; Zoelcb Lothar, Z. Chem,, 25(4), 137-138 (.1985), Ha az R2’ egység primer vagy szekunder amiooesoportokat tartalmaz, akkor ezeket az ammocsoportokat az anhídrid vagy savklorid kialakítása előtt meg kell védenünk, E célra megfelelő védőcsoportok például (azonban azok korlátozása nélkül); a terc-buíoxikarboml (BOC) vagy a benziloxikarbonil (CBT) védőcsoportok, Az előbbi védocsoport a (9) képletü végtermékekből valamilyen savval, például triöuomcetsawai, míg az utóbbi védőcsoport katalitikus hidrogénezés útján távolítható el. Ha az R2* egység hidroxilcsoportokat tartalmaz, akkor ezeket a csoportokat az anhídrid vagy a savklorid kialakítása, előtt meg kell védeni. E célra alkalmas védőesoportok (azonban korlátozás nélkül) a t-buíildimeti!szibl-, tetrahidropiranil- vagy benzilcsoport, Az első két védocsoport a (9) képletü. végtermékekből valamilyen savval, például ecetsavval vagy sósavval távolítható el; míg az utóbbi védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel hasítható le. Olyan esetekben, ha a
X « (ő) képletű közbenső termék X csoportja primer vagy szekunder aminoesoportot vagy hidroxilcsoportokat tartalmaz, akkor szükségessé válhat ezeknek a csoportoknak a megvédése a (6) képletű vegyüietnek (7) anhidriddel vagy (8) savkloriddal végbemenő reakciója előtt. E célra a fentebb bírt védőcsoportokat alkalmazhatjuk, majd az így kapott (9) képletű termékekből a védőcsoportok a fentebb leírt módon távolíthatók el. Ha vagy R4 az (5) képletű közbenső termékben primer vagy szekunder aminocsoportokat vagy hidroxilcsoportokat tartalmaz, akkor indokolt tehet ezeknek a csoportoknak, a védelme az (5) általános képletű vegyöleteknek a (6) általános képletű vegyütetekké végbemenő redukciója előtt. Erre a célra a fentebb már leírt védőcsoportokat használhatjuk, és a fenti leírás szerint távolíthatjuk el a (9) általános képletű termékekből.
A találmány szerinti (12) általános képletű vegyületek előállítását a
2. reakcióvázlatban közöljük, ahol fej, R3, R4, Rs> X és n jelentése a fenti. A 2. reakcióvázlatban körvonalazott reakció értelmében egy (10) általános képletű ó-ammokinazolinszármazékot (amelyet az L reakcióvázlat szerint állítunk elő) egy (11) képletű gyűrűs anhidriddel aeilezünk közömbös oldószerben, például THF-hen, valamilyen bázisos katalizátor, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. Ha primer vagy szekunder aminoesoportot tartalmaz, akkor ezeket az aminocsoportokat az anhidrid képzése előtt meg kell védenünk. E célra megfelelő védőcsoportok (azonban korlátozás nélkül) a terc-butoxikarbonil és a benzíloxikarbonii védőcsoportok. A (12) általános képletű végtermékekből az előbbi védőcsoport valamilyen savval, például trifíuorecetsavval, míg az utóbbi védőcsoport katalitikus hídrogénezés útján távolítható el. Olyan esetekben, amidőn Rs hidroxitesoportokat tartalmaz, akkor ezeket a hidroxilcsoporíokat az anhidrid kialakítása előtt meg kell védenünk. E célra alkalmas védőcsoport (azonban korlátozás nélkül) a t-butildimetilszilil-, tetra16 hidroplranil- vagy benzil-védocsoport A (12) általános képletű végtermékekből az első két védőcsoport eltávolítható valamilyen .savval, például ecetsavval vagy sósavval végzett kezelés útján; míg az utóbbi védőcsoport katalitikus hidrogénezés útján hasítható le. Ha a (.1(1) képletű közbenső tennék X csoportja primer vagy szekunder aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, indokolt lehet ezeknek a csoportoknak a védelme a (10) képletű vegyületnek a (11) képletö anhidriddel végbemenő reakciója előtt. E célra a fentebb már leírt védőcsoportok alkalmazhatók, és a (12) általános képletű termékekből a fentebb leírtak szerint távolíthatók el. Ha Rb Bj vagy .&$ csoportok a (10) képletű közbenső termékben primer vagy szekunder aminocsoportokat vagy hidroxilcsoportokat tartalmaznak, akkor indokolt lehet ezeknek a csoportoknak, a védelme a (IG) és (11) képletű termékek reakciója előtt. Erre a célra a fentebb leírt védőcsoportok használhatók, majd a (12) képletű termékekből a fentebb leírtak szerint eltávolíthatók.
A (18) általános képletö vegyületek. közé tartozó találmány szerinti termékek előállítását az alábbi 3. reakcióvázlathan írjuk le, ahol R{, R3, R4, Rio,. Z, n és X jelentése a definíció szerinti, és R2* jelentése a fenti. A
3. reakeíóvázlatban szemléltetett reakciók értelmében egy (10) képletö 4~ klór-ő-niírokinazölmt [J.S. Morley és Simpson: J. Chem. Soc., 360 (1948)] reagáltatunk egy (11) képletű aminnal vagy' amimnél inért oldószerben, például· THF-ben, butanolban vagy metoxietanolban, s így olyan (.14) képletö vegyületekhez jutunk, ahol. Z jelentése ~NH- csoport. Egy (10) képletű terméknek merkaptánnal vagy (12) képletö tiofenollal inért oldószerben végbemenő reakcióját valamilyen bázis, például nátriumhidrid alkalmazásával végezhetjük, s így olyan (14) képletű vegyülethez jutunk, ahol Z jelentése ~S~ csoport A (10) képletö vegyületnek (12) képletű alkohollal vagy fenollal inért oldószerben végbemenő reakcióját valamilyen bázis, például nátrium-hidrid alkalmazásával végezhetjük, s így olyan (14) képletű vegyűieteket kaphatunk, ahol Z jelentése -O~ csoport.
Egy (14) képletű vegyület (1.5) képletű 6~amino~4~klórkinazolhmá redukálható valamilyen redukálószer, például nátrium-hídroszulfit alkalmazásával THF-bőI és vízből álló, kétfázisú rendszerben, csekély mennyiségű fázisátvivő (fázistranszfer) katalizátor jelenlétében, vagy vas alkalmazásával ecetsavat vagy ammóníum-klorldot tartalmazó, forró próíikus oldószerben. Ha egy (15) képletű vegyületet (16) képletű savkloriddal vagy (17) képletű vegyes anhidriddel (amelyet a megfelelő karbonsavból álhtunk elő) inért oldószerben, például THF-ben valamilyen szerves bázis, például piridin, írieűl-amin, diizopropll-etíl-amln vagy N-metilmorfoün jelenlétében aeilezünk, akkor a találmány szerinti (18) képletű vegyületekhez jutunk. Ha a (16) vagy' (17) képletű vegyületben aszimmetrikus szénatom van, akkor ezek alkalmazhatók racemát formájában, vagy az egyedi R vagy S enantiomerek alakjában, és ebben az esetben a találmány szerinti vegyületek racemátok, vagy R, illetve S optikailag tiszta alakokként lesznek jelen. Olyan esetekben, amidőn R2* primer vagy szekunder aminocsoportokat tartalmaz, az aminocsoportokat az anbidrid vagy savklorid kialakítása előtt meg kell védenünk.. E célra alkalmas védőcsoportok például (azonban korlátozás nélkül) a t-butoxíkarbon!! (BOC) és a benziloxikarboml (CBZ) védőcsoportok.. A (18) képletű végtermékekből az első védőcsoport savval, például trifíuorecetsavval végzett kezeléssel távolítható el; míg az utóbbi védőcsoport katalitikus bidrogénezés útján hasítható le. Olyan esetekben, amidőn az R/ csoport hídrox i {csoportot tartalmaz, akkor ezeket a csoportokat esetleg az anbidrid vagy a savklorid képzése előtt védenünk kelt E célra alkalmas védőcsoport (azonban korlátozás nélkül) a t-butildimetilszihl-, tetrabidropíranh- vagy benzil-védőcsoport. A. (18) képletű végtermékekből az első két védőcsoport savval, például ecetsawaS vagy sósavval távolítható el; míg az utóbbi védőcsoport katalitikus hidrogénezés útján hasítható le. Olyan esetekben - igy a (11), (12) vagy 03) közbenső termékekben, ahol X primer vagy szekunder aminocsoportot vagy hldroxílesoportot tartalmaz - indokolt lehet ezen csoportok védelme a (10) képletű reagenssel végbemenő átalakulás előtt. Erre a célra a fentebb leírt, aminocsoportot vagy alkoholcsoportot védő csoportok alkalmazhatók, és a (18) képletű termékekből a fentebb leírtak szerint hasíthatok le.
A (26) általános képletű, találmány szerinti vegyületek. előállítását az alábbi 4. reakcióvázlatban közöljük, ahol Rb R5, .10, Rjö, n és X jelentése a definíció szerinti, és R2’ jelentése a fenti. A 4. reakeióvázlatban körvonalazott reakciók értelmében egy (19) képletű anilinvegyöletet közömbös oldószerben DMF-acetállal hevítve (20) képletű vegyidéihez jutunk. A (20) képietö vegyület nitroesoportját a megfelelő (21) képletű aminovegyületté redukáljuk valamilyen palládiumkatalizátor és hidrogénforrás alkalmazásával, amely önmagában véve hidrogén vagy ciklohexén lehet. Ha egy (21) képietö vegyületet egy (22) képletű savkloriddal vagy (23) képletű vegyes anfeidriddel (amelyet megfelelő karbonsavból állítunk elő) nehezünk ínért oldószerben, például THF-ben valamilyen szerves bázis, például plridin vagy N-metilmorfoIin jelenlétében, akkor (24) képletű vegyületekhez jutunk. Ha (22) vagy (23) termék aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor alkalmazható raeemát alakjában, vagy az egyedi R, illetve S enantiomer formájában, ebben az esetben a találmány szerinti vegyületet raeemát vagy R, illetve S optikailag aktív alakban nyerhetjük. Ha egy (24) képletű vegyületet (25) képletű anilinnel vagy benztlaminnal inért oldószerben, például ecetsavban melegítünk, akkor a (26) képletű találmány szerinti vegyületekhez jutunk. Olyan estekben, ha primer vagy szekunder amíncsoportokat tartalmaz, az amínocsoportokat az anhídrid vagy savklorid képzése előtt védenünk kelt E célra megfelelő védőcsoport (azonban korlátozás nélkül) a t-bntoxikarhonll (BOC) és a henziloxikarbonil (CBZ) védőcsoport Az előbbi védőcsoport a (26) képiéin végtermékekből valamilyen savval, például tífiuoreeetsavval távolítható el; míg az utóbbi védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel hasítható le, Olyan esetekben, ahol R2’ hidroxilcsoportokat tartalmaz, ezeket a hidroxilcsoportokat a savanhidrid vagy savklorid kialakítása előtt meg kell védeni. E célra alkalmas védőcsoport (azonban korlátozás nélkül) a i~butildimetilszilil~, tetrahidropiranil- vagy benzil-védőesoport, A (26) képletű végtermékekből az első két típusú védőcsoport valamilyen savval, például ecetsavval vagy sósavval kezelve távolítható el; míg az utóbbi védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel hasítható le. Ha a (25) képiéin közbenső termékben X. primer vagy szekunder aminocsoportokat vagy hidroxilcsoportokat tartalmaz, indokolt lehet ezen csoportok védelme a (21) képletű csoportnak a (23) képletű anbidriddel vagy (22) képletű savkloriddal végbemenő reakciója előtt., E célra a fentebb leírt védőcsoportok alkalmazhatók, majd a (26) képletű termékekből a fentebb leírtak szerint távolíthatók et Olyan esetekben, amidőn a (19) képletű közbenső termékben R{, Rj vagy R$ primer vagy szekunder aminocsoportokat vagy hidroxilcsoportokat tartalmaz, indokolt lehet ezeknek a csoportoknak a védelme a (19) képletű vegyületnek DMF-acetállal végbemenő reakciója előtt, E célra a fentebb leírt védőcsoportokkal azonos csoportok alkalmazhatok, majd a (26) általános képletű vegyüíetekből a fentebb leírtak szerint Iehasítbatök,
A fenti 1-4. reakcíővázlatokban leírt módszereken kívül az alábbi szabadalmi bejelentésekben közölt eljárások felhasználhatók számos ó-aminokinazoíinszátmazék [például a (6), (15) és (10) képletű 6-ammokinazolinszarmazékok] előállítására, amelyek találmányunk szerinti
X* χ· » vegyüietek előállításához szükségesek: WO-9633981, WO9633979, WO-9Ó33978, WÖ-96169ÓÖ, WO-9609294, WO-963Ö347, WO9615118, WO~9őÖ9294, EP-Ő355Ö7, EP-Ő02851 és EP-52Ö722.
A találmány szerinti vegyüietek. előállításának céljára bizonyos aminek szükségesek, amelyeket az alább az „A” listában mutatunk be» ahol R&, p és r jelentése a fenti. Ezek az aminok kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy a kémiai irodalomban isméitek, vagy egyszerű, a szakterületen jól ismert módszerekkel előállíthatok. Egyes esetekben ezekben az aminokban aszimmetrikus szénatomok lehetnek jelen; ezek felhasználhatók racemát formájában, vagy rezolválhatók és felhasználhatók az egyedi R, illeme S enantiomerek alakjában, mely utóbbi esetben a találmány szerinti vegyüietek racemát alakban, illetve optikailag aktív alakban lesznek jelen. Az alábbiakban bemutatott reakcióvázlatokban a leírásunkban ezeket az aminokat az alábbi generikus szerkezetekkel jelöljük: (R’)2NH általános képletü vegyüietek, ahol ez a képlet egy primer vagy szekunder aminvegyületet jelent. Ebben a listába tartoznak az. (Ré)2NH, (oo), (pp), (rr), (ss), (tt), (un), (vv), (ww), (xx), (yy), (zz), (ab), (se), (ad), (ae), (aí), (ag), (ah), (ai), (aj), (ak), (al), (am), (an), (ao), (ap) vagy (ar) általános képletü vegyüietek.
A találmány szerinti vegyüietek előállítása céljából bizonyos alkoholok szükségesek, amelyeknek képletét az alábbi ,3” listában soroljuk fel, ahol R&, p és r jelentése a fenti. Ezek az alkoholok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy a kémiai irodalomból ismertek, vagy egyszerű, folyamatok útján előállíthatok, amelyek a szakterületen jól ismertek. Egyes esetekben ezek az alkoholok aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak, így racemát formában használhatók, vagy rezolválhatók, mint egyedi R. vagy S enantiomerek, és ebben az esetben a találmány szerinti vegyüietek racém, illetve optikailag aktív alakban lesznek.. Az »fi * V fi* filfifi* fi fi fi fi fi fi X ·» * * fi fi fi* * fi fi fi fi* fi* fi fi fi fifi-fi fi X alább bemutatott reakcióvázlatokban leírásunk egész tegedehnében ezeket az alkoholokat
ROH általános képietű, generikus szerkezettel tüntetjük fel.
„B” lista
A listában az Ϊζ-ΟΗ, ÍWSÍ-CCCRshVOH (as) általános képletö csoport, valamint (at), (du), (av), (aw), (ax), (ay), (az), (aaa), (bbb) és (cec) általános képietű csoport megjelöléseket alkalmazzuk.
Egyes találmány szerinti vegyületek előállításához bizonyos (31), (34) és (38) általános képletö. vegyes anhidridek szükségesek; ezeket az alábbiakban feltüntetett módon ~~ amint ezt. az 5. és 6, reakcióvázlatok szemléltetik ~~ állítjuk elő, ahol Rg, X, Z, n és s jelentése a fenti; Γ jelentése .halogénatomként klór-, bróm- vagy jódatom; vagy jelentése tozilátcsoport (p-toluolszulfbnát) vagy mezÍlátcsoport (metánszulíonát). Bgy (27) általános képletö vegyidet reakcióját egy „A” listába tartozó aminnal úgy végezzük, hogy közömbös oldószerben, például tetrahidroforánban vagy DM.F-ben melegítjük, vagy kálium- vagy cézium-karbonátot alkalmazunk acetonhan. A hőmérséklet és a melegítésnek az időtartama a (27) képietű vegyület reakcióképességétől függ; ha s nagyobb 1-nél vagy azzal egyenlő, akkor hosszabb reakcióidő és magasabb hőmérséklet válhat szükségessé. Ha (28) képietű vegyületet alkd-litium reagenssel kezelünk, majd ezt kővetően száraz szén-dioxid atmoszférával a reakciót leállítjuk, akkor (29) általános képletö karbonsavakhoz juthatunk. Ezek a karbonsavak a (31) képletö vegyes anhidridekké alakíthatók olyan reagens alkalmazásával, mint például az izobutil-klórformiát, inért oldószerben, például THF-hen bázis, például N-metilmorfohn jelenlétében. Ezek az anhidridek a továbbiakban felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására, ahogyan ezt a fentebb, az 1., 3. és 4, reakeióvázlatokban szemléltettük. Egy (27) képletű vegyületnek „8” listába tartozó alkohollal végbemenő reakcióját nátrium-hidrid vagy más, nem-nukleofíl bázis, például kálium- vagy cézium-karbonát alkalmazásával, inért oldószerben, például THF-ben, acetonban vagy DMF-ben végezhetjük. Ha egy (32) képletű terméket alkil-híium reagenssel kezelünk, majd a reakciót száraz szén-dioxidos atmoszférából leállítjuk, akkor (33) képletű karbonsavakhoz jutunk. Ezek valamilyen reagens, például izobutil-klórformiát alkalmazásával, inért oldószerben, például THF-ben, valamilyen bázis, például N-metilmorfolin jelenlétében (34) képletű vegyes anhidridekké alakíthatók. Ezek az anhidrídek azután félhasználhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására, amint ezt fentebb az 1., 3. és 4. reaketóvázlatokban szemléltettük.
Amint az alábbiakban a ó. reakcióvázlatban látható - ahol Rb R3, R4> R>, Rio, X, Ζ, n és s jelentése a fenti - a (35) képletű alkoholok a t-hutildimetítszilll védőcsoporttal végbemenő reakciójuk utján védhetők úgy, hogy a megfelelő szilikkloridot trietíl-amin és 4~N,N~dimetiiaminoplridm (DMAP) jelenlétében DKM-ben reagáltatjuk, Az így kapott (36) képletű, védett alkoholokat az acetilénes Grignard-reagensekké alakítjuk, amelyeket száraz szén-dioxidos atmoszférából tartva jutunk a (37) képletű karbonsavakhoz. Amint fentebb közöltük, ezeket a (38) képletű vegyes anhidridekké alakítjuk, amelyeket (39) képletű ó-amínokinazolmokkal reagáltatunk (amint ezt fentebb az 1., 3. és 4. reakcióvázlatokban bemutattuk). A reakciósor utolsó lépésében a szilil-védőcsoportot erős savval, prótikus oldószerelegyben kezelve eltávolítjuk, s igy a (41) képletű találmány szerinti vegyületeket kapjuk:. A találmány szerinti vegyületek az alábbi 7. reakciővázlatban szemléltetett módon Is előállíthatok, ahol Rb R3, R4, Rg, Rio, X, Ζ, n és s jelentése a fenti; P jelentése balogénatomként klór-, brórn- vagy jódatom; vagy tozílát- vagy mezilátcsoport. Ha egy (42) képletö vegyületet alacsony hőmérsékleten alkil-lítium reagenssel kezelünk, majd száraz szén-dioxiddal a reakciót leállítjuk akkor (43) képletö karbonsavakat kapunk. Ezek a (44) képletű vegyes anhidridekké alakíthatók valamilyen reagens, példán! izobutil-klőrformiát használatával inért oldószerben, például THF-ben, bázis, például N-metilmorfólin jelenlétében. Ezek az anhidridek felhasznál hatók a találmány szerinti vegyületek előállítására úgy, hogy azokat a (45) képletű 6-aminokinazolinokkal reagáltatjuk, amint ezt fentebb az L, 3. és 4. reakció vázlatokban szemléltettük. Egy (46) képletö vegyület JET listába tartozó alkohollal végbemenő reakcióját úgy érjük el, hogy nátrium-hidridet vagy más, nemnukleofíl bázist alkalmazunk Inért oldószerben, például THF-ben vagy DMF-ben, s Igy a (47) képletö találmány szerinti vegyűletekhez jutunk. Egyes esetekben a „B” listába tartozó alkohol Önmagában az oldószer szerepét is játszhatja. Egy (46) képletö vegyület reakciója egv „A” listába tartozó aminnal, amely a (48) képletö. találmány szerinti termékeket szolgáltatja, úgy valósítható meg, hogy a komponenseket közömbös oldószerben, például THF-ben vagy DMF-ben melegítjük, vagy káliumvágy cézium-karbonátot alkalmazunk acetonban. A melegítés hőmérséklete és időtartama a (46) képletű vegyület reakcióképességétől függ; ha s l-nél nagyobb, akkor hosszabb reakcióidők, és magasabb hőmérsékletek szükségesek.
Más karbonsavkloddokat és anhidrideket, amelyek egyes találmány szerinti vegyületek előállításához szükségesek, az alábbi 8. reakcióvázlat szerint állítunk elő, ahol R& R$, Ríö, X, Z, 3’, n és s jelentése a fenti, Q’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Á (49), (53) vagy (57) képletű észterek bázissal, például báríum-hídroxiddal hidrolizálva a megfelelő· (50), (54) vagy (58) képletű karbonsavakat szolgáltatják.. Ezek a savak a megfelelő (51), illetve (56) képletö karhonsavklorldokká alakíthatók oxaiii24 ♦ * «» * * * * * » ♦ %··> « * Φ * * φ »ν „ Φ«,> V «%Λ·* t klorid és katalitikus mennyiségű DMF alkalmazásával inért oldószerben; vagy a megfelelő (55), illetve (59) képlete vegyes anhidridekké formálhatok izobutil-klőrformiát és valamilyen szerves bázis, például N-mefilmorfblin használatával. Az (52) képlete vegyöletekben lévő kilépő csoport az „A” lista aminjaival vagy a „B” lista alkoholjaival kicserélhető előzőleg alkalmazott olyan folyamatok útján, amelyekről leírtuk, hogy az (57), illetve (53) képietű közbeeső termékekhez vezetnek. Ezek az (5.1) és (56) képlete karhonsavkloridok, valamint (55) és (59) képietű anhidridek felhasználhatók egyes találmány szerinti vegyüietek előállítására a fentebb 1., 3. és 4. reakeióvázlatokban szemléltetett módszerekkel.
A fenti B reakeiőváziathan bemutatott módszerekkel azonos eljárások alkalmazásával lehetővé válik analóg karhonsavkloridok és karbonsavanhidridek előállítása, amelyeket az alábbiakban a „C” listában adunk meg, ahol R§, Rs, p és s jelentése az előbbi. G jelentése ~-€(-O)~Cl vagy -C(~O)~C(—G)-ÖR|o általános képietű csoport. A jelentése ~N(R*^, -OR’ vgy Γ képietű csoport, ahol ~N(R’)2 csoport az „A” lista aminjaiból származik, -OR’ a „B” lista alkoholjaiból származik, és Γ jelentése a fentebb definiált, kilépő csoport. Ezeknek a karbonsavkloridoknak és karbonsavanbidrideknek a felhasználásával, a fentebb 1., 3. és 4. reakcióvázlatokban szemléltetett módszerek követésével, valamint az alábbiakban részletesen leírt példák felhasználásával számos találmány szerinti vegyidet állítható elő. Ilyenek például a „C” listában foglal vegyüietek, amelyeket a (ddd), (eee), (ifi), (ggg), (hhh), (ni), (jjj), (kkk), (111), (mmm), (nnn), (ooo), (ppp), (rrr), (sss), (ttt), (uuu) és (vvv) általános képletekkel fejeztünk ki.
A (62)-(03) képiéin találmány szerinti vegyüietek a 9. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő, ahol Rh R3, R$, Rs, Ríö, X, Ζ, Γ, n és s jelentése a fenti. A (60) képietű karhonsavkloridok és a (61) képietű 6~aminokinazolinok reakciója valamilyen szerves bázis és inért + * oldószer jelenlétében a (62) általános képletü, találmány szerinti vegyületekhez vezet. Ha egy (62) képletü vegyöietet „B” listába tartozó alkohollal reagáltatunk nátrium-hidrid vagy más, nem-nukleofil bázis, például kálium- vagy cézium-karbonát alkalmazásával valamilyen inért oldószerben, például THF-ben, acetonban vagy DMF-ben, akkor (63) képletü találmány szerinti vegyüietet nyerünk. Egyes esetekben a „B” listába tartozó alkohol a reakció oldószerének szerepét is játszbatja. Egy (62) képletü vegyöietet „A” listába tartozó aminnal reagáltatva (64) képletü, találmány szerinti vegyüietet kapunk; ezt úgy valósítjuk meg, hogy a komponenseket inért oldószerben, például THF-ben vagy DMF-ben melegítjük. A melegítés hőmérséklete és időtartama a (62) komponens reakcióképességétől függ; ha s 1-aél nagyobb, akkor hosszabb reakcióidő és magasabb reakeíöhőmérseklet szükséges, Ehhez járul, hogy ennek a módszernek az alkalmazásával a „Cn listában felsorolt karbonsavkloridok és vegyes anhidridek felhasználhatok találmány szerinti analóg vegyületek előállítására.
Egyes találmány szerinti vegyületek az alábbi szkéma szerint - amint ezt a 1Ö. reakcióvázlat mutatja, ahol Rb R3, R*, R$, Rlö, X, Z, Γ, n és r jelentése a fenti - állíthatók elő. A (65) képletü acetilénes alkoholok a (66) képletü halogenidekkel, mezilátökkal vagy tozilátokkal kapcsolhatók úgy, hogy valamilyen bázist, például nátrium-hidridet közömbös oldószerben, például THF-ben alkalmazunk. Áz így kapott (67) képletü acetilénszármazékot alacsony hőmérsékleten valamilyen alkil-líúum reagenssel kezeljük. A reakcióelegyet szén-dioxid atmoszférában tartva a (68) képletü karbonsavakhoz jutunk. Ez utóbbiakat (69) képletü ö-aminokmazolinokkal reagáltatjuk a vegyes anhidridek módszerével, s így (70) képletü, találmány szerinti vegyületeket nyerünk.. Egy más módon eljárva a (67) képletö közbenső termékek ügy is előállíthatok, hogy egy (71) képletü alkoholból *** indulunk ki, amelyet előbb egy bázissal, például nátrium-hidriddel inért oldószerben, például THF-ben kezelünk, majd (72) képletű. acetilént adunk .hozzá, amely utóbbi megfelelő kilépő csoporttal rendelkezik, Hasonló módon a (72) képletű általános képletű. aminoalkoholok a (72) képletű vegyületekkel reagáltatva a. 10, reakcióvázlatban feltüntetett kémiai úton alakíthatók a találmány szerinti (xxx) általános képletű vegyületekké.
A találmány szerinti (76) és (77) általános képletű vegyületeket a
11. reakciővázlatban alább szemléltetett módon állítjuk elő - ahol R?, R3, Rh Kg és n jelentése a fenti - a HN(R”)2 általános képletű (ab), (ae) és (R^NH képletű aminek reakciójával.
(73) és (74) oldószerben, például etanolhan forralva a (75) közbenső terméket eredményezi, amely etanol forráspontján valamilyen amínnal reagáltatva vezet a (76) általános képletű, találmány szerinti vegyűletekhez. Ha egy (75) képletű terméket nátrium-alkanoláttal valamilyen, inért oldószerben vagy olyan oldószerben, amelyből az alkanolátot származtatjuk, a nátrium-alkanolát feleslegével kezelünk, akkor találmány szerinti (77) képletű vegyüietet kapunk.
A találmány szerinti (83) képletű vegyületek a 12, reakciővázlatban szemléltetett módon állíthatók elő, ahol Rj, R3, R*, R^s RSí R38, X, Z, n és r jelentése a fenti. A (78) képletű merkapto-karbonsav (79) képletű reagenssel végbemenő reakciója a (80) képletű vegyüietet eredményezi. Egy más úton a (80) képletű vegyület előállítható az RsSH képletű merkapfánból a (78) képletű merkapto-sav, trietü-amin és 2,2’~dlpiridinil~ diszuífid használatával. Ezt követően kialakítjuk a (81) képletű vegyes anhidrídet, ezt: kondenzáljuk a (82) képletű ó-antinokinazohnszármazékkal, és így jutunk a találmány szerinti vegyül etekhez.
A találmány szerinti (86)-(88) képletű vegyületek a 13. reakció27 vázlatban feltüntetett módon állíthatók elő, ahol Rt, R3, R4, R$, Γ, X, Z és 11 jelentése a fenti. Q’ jelentése 1.-6 szénatomos hidrogénatomos alkiicsoport, l~ő hidrogénatomos alkoxicsoport, hidroxllcsoport vagy hidrogénatom. A (84) képlett! termékek a (85) képletü ő-aminokinazolinokkal úgy alkíiezhetok, hogy azokat inért oldószerben, például DMF-ben bázis, például kálium-karbonát alkalmazásával hevítjük, s így jutunk a (86) képletü, találmány szerinti vegyületekhez. Ha Q’ jelentése alkoxicsoport, akkor az észtercsoport savvá hidrolizálható bázis, például metanoíos nátriumhidroxid alkalmazásával. Hasonló módon a (89) és (90) képletü közbenső termékek alkalmazásával állíthatók elő a (87) és (88) képletü, találmány szerinti vegyületek.
A (93) képletü, találmány szerinti vegyületek a 14. reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatók elő, ahol Rí, R3,84, Rs, X, Z és n jelentése a fenti. A (91) képletü reagenst a (92) képletü 6-aminokmazolinszármazékkal ügy reagáltatjuk, hogy valamilyen szerves bázist, például trietil-amin feleslegét, valamint inért oldószert, például THF-t alkalmazunk, s így (93) képletü találmány szerinti vegyületekhez jutunk .
Rendelkezésre, állnak bizonyos, funkciós csoportokat érintő módosítások, amelyek felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására, s amelyek különböző intermedier kinazoiinszármazékok, és ugyanúgy találmány szerinti végtermékek előállítására hasznosíthatók. Ezek a. módosítások olyan Rb R3 vagy R4 szubsztituensekre vonatkoznak, amelyek a fenti reakcióvázlatokban bemutatott kinazolinszármazékokban találhatók. Az alábbiakban néhány ilyen, a funkciós csoportokat érintő módosítást közlünk.
Ha egy vagy több Rb R3 vagy R* jelentése aiíroesoport, akkor ez a megfelelő aminoesoporttá alakítható redukció utján, például olyan redukálószerrei, mint a vas és ecetsav, vagy katalitikus hidrogénezés útján. Ha • 44 4 4 * egy VW több Rb R2 vagy R4 jelentése amínocsoport, akkor az a megfelelő, 2-12 szénatomos dia&ílammocsoporttá alakítható úgy, hogy legalább két ekvivalens, l~ö szénatomos alkil-halogeniddel alkilezést végzünk ínért oldószerben végzett hevítéssel vagy reduktív alkilezés útján 1-6 szénatomos aldehid és valamilyen redukálószer, példán! nátrium-(ciano~ trihidroborát) használatával. Ha egy vagy több R{, Rs vagy jelentése metoxicsoport, akkor ez hidroxílesoporttá alakítható valamilyen demetllezőszerrel, például bór-tribromiddal valamilyen inért oldószerben; vagy piridinium-kloriddal, oldószerben vagy anélkül. Ha egy vagy több Rj, R3 vagy K4 jelentése amínocsoport, akkor ez a megfelelő aikiiszulfonanxido-, alkenilszulfonamído- vagy alkbnlszulfonamidoesoporttá változtatható (amelyek 2-6 szénatomosak) alkilszulfonil-kloriddal, alkenilszulfonilkloriddal vagy alkiniiszulfonil-kloriddai végzett reakció útján inért oldószerben, bázisos katalizátor, így trietíl-amin vagy piridin használatával. Ha egy vagy több Rt, R3 vagy R4 jelentése amínocsoport, akkor ez a megfelelő 1-6 szénatomos alkilaminocsoporttá alakítható úgy, hogy egy ekvivalens 1-6 szénatomos alkil-halogeniddel alkilezést végzünk inért oldószerben melegítéssel; vagy reduktív alkilezést végzünk 1-6 szénatomos aldehiddel és valamilyen redukálószerrel, például nátrium-(ciano~trihidridoboráttal) prőtíkus oldószerben, például vízben vagy alkoholban vagy ezek keverékeiben. Amennyiben egy vagy több Rb R3 vagy R4 jelentése hidroxílcsoport, akkor ez a megfelelő 1-6 szénatomos csoportot tartalmazó alkanoiloxicsoporttá alakítható a megfelelő karbonsav-kloriddal, anhidriddel vagy vegyes anhidriddel végzett reakció útján ínért oldószerben, piridin vagy trialkil-amin, mint katalizátor alkalmazásával. Ha egy vagy több Rb R3 vagy R* jelentése hídroxilesoport, akkor ez a megfelelő, 1-6 szénatomos aikenoíloxiesoportot tartalmazó származékká alakítható úgy, hogy megfelelő karbónsavkloriddal, anhidriddel vagy vegyes anhidriddel reagáltatjuk ínért oldószerben, katalizátorként piridin vagy trialkil-amin használatával. Ha egy vagy több R|, R3 vagy R« jelentése hídroxilcsoport, akkor ez a megfelelő 1-6 szénatomos alkinoiloxicsoportot tartalmazó származékká alakítható ügy, hogy megfelelő karbonsavkloriddal, anhidriddel vagy vegyes anhidriddel ínért oldószerben reagáltatjuk katalizátorként piridin vagy valamilyen triaíkilamín felhasználásával. Ha egy vagy több Rb R3 vagy R4 jelentése 2-7 szénatomos karboxílesoport vagy karböalkoxiesoport, akkor ez a megfelelő hidroximetílesoporttá alakítható úgy, hogy megfelelő redukálószerrel - például koránnal, litium-bórhidriddel vagy lítium-alumíninm-hickiddel - inért oldószerben redukáljuk; ezzel kapcsolatban a hidroxímetilesoport a megfelelő halogénmetifcsoporttá alakítható úgy, hogy ínért oldószerben valamilyen haíogénezőszerrel, például tószfor-tribromiddal reagáltatjuk, s így brőmmetílesoporthoz jutunk; vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk, s így klórmetílesoportot kapunk. A hidroxímetilesoport megfelelő savkíoriddal, anbidriddel vagy vegyes anbidriddel ínért oldószerben, pirldin vagy trialkil-amin alkalmazásával aeílezhető, s Így találmány szerinti olyan vegyületeket kapunk, amelyek a megfelelő 2-7 szénatomos alkanoiloximetilcsoportot, 2-7 szénatomos alkenoíloximetilcsoportot vagy 2-7 szénatomos alkinoiloximetilcsoportot tartalmazzák, Ha egy vagy több Rb R3 vagy R4 jelentése halogénmetílcsoport, akkor ez 2-7 szénatomos alkoximetilesoporttá alakítható úgy, hogy a halogénatomot inért oldószerben nátrium-alkanoláttal kicseréljük. Ha egy vagy több R{, R3 vagy R4 jelentése balogénmetilcsoport, akkor ez átalakítható aminometifcsoporttá, 2-7 szénatomos N-alkílaminometífcsoporttá vagy 3-14 szénatomos N,N-dialkilaminometÍlcsoporttá úgy, hogy a halogénatomot ammóniával, primer vagy szekunder aminnal, inért oldószerben kicseréljük.
A fentebb leírt módszereken kívül számos szabadalmi bejelentés áll rendelkezésre, amelyek a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazható módszereket írnak le. A WO-9633981 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben kémiai eljárásokat közölnek, amelyek felhasználhatok az ezen találmányunkban alkalmazott olyan kmazolin közbenső termékek előállítására, ahol Rb R3 vagy BU jelentése alkoxíalkilammocsoport. A WO9633980 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt kémiai eljárások felhasználhatók a találmányban alkalmazható (alkalmazott.) olyan kmazoün közbenső termékek előállítására, ahol Ru R3 vagy Rí jelentése amínoalkilalkoxicsoport. A WÖ-9633979 számú bejelentésben közölt kémiai eljárások felhasználhatók a találmányban alkalmazott olyan kinazoün közbenső termékek előállítására, ahol R?» R3 vagy R4 jelentése alkoxialküammo-esoport. A WO-9633978 számú bejelentésben leírt kémiai eljárások felhasználhatók a találmányunkban alkalmazott olyan kinazoün közbenső termékek előállítására, ahol Rb R3 vagy R? jelentése aminoaltólamíno-csoportot jelent. A W0-9633977 számú bejelentésben közölt kémiai eljárások felhasználhatók a találmányunkban alkalmazott olyan kínazoíin közbenső termékek előállítására, ahol Rb R3 vagy R4 jelentése aminoalkiialkoxi-esoport. Jóllehet a fenti szabadalmi bejelentések olyan vegyületeket közölnek, ahol a jelzett funkciós csoportot a kinazolingymrö 6-helyzetében vezették be, ugyanolyan kémiai módszer alkalmazható azonos csoportok bevezetésére a találmány szerinti vegyületek RF, R3 vagy R4 jelentése szubsztítuensek által elfoglal helyzeteibe.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületeket több standard farmakológia! tesztvizsgálattal értékeltük ki; ezek megmutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek a protein-tírozín-kinázok gátlóiként jelentős aktivitással rendelkeznek, és hatékony, sejtszaporodást (burjánzást) gátló anyagok. A standard fannakolőgiat vizsgálatokban mutatott aktivitás alapján a találmány szerinti vegyületek tehát antineopiasztikus ható31 t X * * anyagokként alkalmazhatok. Alkalmazott vizsgálati módszereinket és az így kapott eredményeinket az alábbiakban közöljük.
Az epídermáiis szaporodási (növekedési) faktor receptor-kináz (BGF-R) gátlása
Értékeltük a vizsgálati vegyületek azon képességét, amelynek útján egy peptidszubsztrátum tirozinmaradékának az epidennális szaporodási faktor receptor-kináz enzim által katalizált íoszíbrilezését gátolni képesek. A peptidszubsztrátum (RR-5RC) szekvenciája arg-arg-leu-ile-glu-asp-alaglu-fyr-ala-ala-arg-gly. Az enzimet A431 sejtek kivonataként (membránkivonataként) kaptuk (American Type Culture Collectíon, Rockviile, MD). Áz Á431 sejteket TI75 lombikokban 80%-os elfolyósodásig tenyésztettük. A sejteket kétszer mostuk €a :~t nem tartalmazó, foszfáttal pufí'erolt konybasóoldattal (PBS). A lombikokat 1,5 órán át forgattuk. 1,0 mM etiléndiammtetraecetsavat (EDTA) tartalmazó 20 ml FBS-vel szobahőmérsékleten, majd 600 g-vel 10 percig centrifugáltuk. A sejteket 1 ml per 5x106 sejt koncentrációban jéghideg lízispufíerral szolubilizáltuk (összetétele: 10 mM 4-(2-hidröxiettl)-l-pípemzinetánszulfbnsav (HEPES), pH-7,ó, 10 mM NaCI, 2 mM EDTA, 1 mM. fenilmetifezulfonil-fluorid (PMSE), 10 mg/ml aprotínin, 10 mg/ml leupeptin, 0,1 mM nátrium-ortovanadát) Dounee homogenizáló berendezésben jégen végzett 10 csapással. A lizátumot Ő00 g-mal 1.0 percig centrifugáitok a sejttöredékek eltávolítására, utána a felülűszót tovább centrifugáltuk 100 000 g-mal 30 percig 4 °C hőmérsékleten. A membránpelletet 1,5 ml HNG pufferban szuszpendáltuk (összetétele: 50 mM HEPES, pH 7,6, 125 mM NaCI, .10% glicerin). A membránkivonatot alikvotokra osztottuk, folyékony nitrogénben azonnal fagyasztottuk és -70 °C hőmérsékleten tároltuk.
A vizsgálati vegyületeket 100%-os dimetilszulfoxiddal (DMSÖ) készítettük elő .10 mg/ml koncentrációjú törzsoldatok alakjában. Á kísérlet ♦ * kezdete előtt a törzsüldatokat. 100%-os DMSO-val 500 μΜ koncentrációra hígítottuk, majd HEPES puffénál (30 mM HEPES, pH~7,4) sorozathígítottuk a kívánt koncentrációra.
Egy alikvot A431 membránkivonatot (10 mg/mi) 30 mM HEPESben (pH~7,4) hígítva 50 μ§/^1 proteinkoncentrációt állítottunk be. 4 μΐ enzimkészitményhez EGF-t (1 pl 12 pg/ml mellett) adtunk. 10 percig, jégen inkubáltuk, majd 4 μί vizsgálati vegyületet vagy puffért adtunk hozzá; ezt a keveréket jégen 30 percig inkubáltuk, Az így kapott elegyhez adtuk a 33P-ATP-t (10 mCi/ml) 1:10 arányban mérőpufferral hígítva a pepiidszubsztrátummal együtt 0,5 mM koncentrációban (a konttollreakdőkban vizsgálati vegyületetet nem alkalmaztunk), és a reakciót 30 percig 20 °C hőmérsékleten hagytuk végbemenni. A reakciót 1034-os TCA-val (triklórecetsavvai) leállítottuk, és az elegyet legalább 10 percig jégen hagytuk, majd a csöveket 10 percig teljes sebességgel mikrocentrifogáltuk. A felüluszókről 20 μΐ-es részleteket foltalakban P81 foszfocellulóz-korongokra adagoltunk, és kétszer mostuk 1%-os ecetsawal, majd vízzel 5 percig, és mindegyik Időpontban szcintilláeiós számlálást végeztünk. A találmány szerinti reprezentatív vegyüietek gátlást adatait az alábbi 1, táblázatban összegeztük. Az IC50 érték a vizsgálati vegyületeek az a koncentrációja, amely a foszforilezett szubsztrátum összes mennyiségének 50%-os csökkentéséhez szükséges. A vizsgálati vegyüiet százalékos gátlását legalább három különböző koncentrációban határoztuk meg, és az IC50 értékét a dózis-válasz görbéből értékeltük ki. A gátlás százalékos értékét a következő képlettel számítottuk:
gátlás% ~ 1Ö0~{CPM (haíóanyagXCFM (kontroll)] x 100, ahol a CPM (hatóanyag) jelenti egységnek véve a beütések számát percenként, és ez a szám kifejezi a radiojelzett ÁTP (y-33P) azon mennyiségét, amely az RR-S.RC peptidszubsztrátumba az enzim hatására « * ·» X « « * * * > * beépül 30 pere alatt 30 °C hőmérsékleten a vizsgálati vegyidet jelenlétében folyadék szcíntillációs számlálással végzett mérés alapján. A CPM (kontroll) egységként a beütések percenkénti számát jelenti és az a szám, ·>>
amely kifejezi a radiojelzett ATP (γΑ P) azon mennyiségét, amely az RRSRC peptídszubsztrátumba beépül az enzim hatására 30 perc alatt 30 °C hőmérsékleten vizsgálati vegyidet nélkül, folyadékszcmtillációs számlálás mérése alapján. A CPM értékeket az ATP által enzimes reakció jelenléte nélkül termelt háttérbeütésszámmal korrigáltuk. Az L táblázatban közölt ICso értékek a megadott számban végrehajtott, tesztek átlagértékét jelentik.
1, táblázat (Sejtmembránkészítmény)
| Vegyidet | & (pM) | A tesztek száma |
| 59. példa | ........ 0,00126 | ——~—«.«—---------} 4 |
| 1 60. példa | 0,034 | 3 |
| 69. példa | lxlö-6 | 2 |
| 71. példa | 7x10-6 | 3 |
| 73. példa | 0,00084 | 3 |
| 5; 75. példa | 0,001 | 6 í |
| 77, példa | 0,003 | 1 |
| 79. példa | 0,0014 | 3 |
Az epldermáiis szaporodási (növekedési) faktor reeeptor-kináz (EGF-R) gátlásának vizsgálata rekombináns enzim alkalmazásával
Vizsgáltuk a találmány szerinti reprezentatív vegyüíetek azon képességét, amelynek útján egy psptidszubsztrátum tirozinmaradékának epidémiáiig szaporodási faktor receptor-kmáz enzim által katalizált foszfbrilezését gátolják. A peplidszuhsztrátum (ER-SRC) szekvenciája arg-arg-len-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. Ebben a vizsgálatunkban az EGER His-jelölésű citoplazmás területét alkalmaztuk enzimként. Rekombináns baculovírust (vHcEGFR52) szerkesztettünk, amely a Met-Ala-(Eös)g által megelőzött 645-1186 aminosavakat kódoló EGER cDNS-t tartalmaztak. Sf9 sejteket 100 mm méretű lemezekre 10 pfu/sejt mennyiségben oltottunk, majd a sejteket 48 órával a fertőzés után összegyűjtöttük. Citoplazmás kivonatot állítottunk elő 1%-os Triton X~1ÖG alkalmazásával, és a kivonatot Ni-KTA oszlopra vittük fel. Az oszlopot 20 mM ímidazollal mostuk, utána 250 mM imidazollaí (50 mM Na2HPO4, pH~8,Ö, 300 mM NaCI) eluáltuk, majd az összegyűjtött frakciókat díaHzáltuk egy olyan eleggyei szemben, amelynek összetétele: 10 mM HEPES, pH-7,0, 50 mM NaO, 10% glicerin, 1 pg/ml antípain és leupeptin, valamint 0,1 mM Pefabloc SC. A proteint szárazjég és metanol keverékével fagyasztottuk és ~7Ö °C hőmérsékleten tároltuk,
A vizsgálati vegyületeket 10 mg/rnl koncentrációban készítettük elő 100%»os dimetil-szulfoxiödal (DMSO) törzsoldatok alakjában. A kísérlet kezdete előtt a törzsoldatokat 500 pM koncentrációra hígítottuk 100%-os DMSOval, majd a kívánt koncentrációra sorozathígítottuk (HEPES pufferral, 30 mM HEPES, pH-7,4).
Az enzimreakció céljából 10 pl térfogatú gátló anyagot (különböző koncentrációkban) adtunk egy 9ő~üregu lemez minden egyes üregébe. Ehhez 3 μί enzimet adtunk (1:10 hígítás 10 mM HBPES-ben, pH~7,4, 1:120 végső koncentráció elérése). Ezt az elegyet ülepedni hagytuk 10 percig jégen, majd ezt kővetően 5 pl pepiidet (8ö pM végső koncentráció), 10 pl 4X pufferoldatot (A táblázat), 0,25 pl 33P-ÁTP-i és 12 μί vizet adtunk hozzá. A reakciót szobahőmérsékleten 90 percig hagytuk lejátszódni, majd ezt követően a teljes térfogatot foltok alakjában vittük fel előre kivágott.
***♦ ίψψ ♦* A <w sz&őkorongokat kétszer mostok 0,5%-os
illáciős számlálóeszközzel mer
IC összegeztük a találmány szerinti jellemző Az. ICso a vizsgálati vegyületnek az a nlezett sznhsztrátnm teljes mennyiségének .. vizsgálati vegyület százalékos gátlást meg, és az lk ki, A gátlást százalékot az ahol CPM (hatóanyag) a beütések száma percenként (mint egység), és ez a 33*
végzett mérés a (γ~ P) azon mennyiséget, amely az enzim >a 90 perc alatt szobahőmérvegyüiet jelenlétében, ÍolYadékszcintiUáeiős
A CPM (kontroll szintén egység, és ez a szám kifejezi a radíojelzett ATP azon mennyiségét (y-^'P), amely az enzim hatására az RR-SCR pepii dszubszfrá'tumba beépül 90 perc alatt szobahőmérsékleten vizsgálati vegyület nélkül, folyadékszcintíliációs számlálással végzett mérés alapján, A CPM *
♦ * X 4 X x*« ♦* 4β»* * >
* *· által enzimes reakció nélkül létrehozott háttér-beütésszámra vonatkozólag korrigáltuk, Á 2. táblázatban közölt ÍC5Ö értékek a végrehajtott tesztek eredményeinek átlagértékét jelentik.
2> táblázat (Rekombináns enzimmel)
Az epidermális szaporodási faktor reeeptor-kináz gátlása
| 1 Vegyület | | A tesztek száma | |
| j 12. példa j | 0,005 | 7 Aj |
| 15. példa | 0,006 | i |
| 16. példa | 0,008 | 1 |
| 19. példa | 0,05 | 2 |
| 21. példa | 0,065 | 2 |
| 23. példa | 0,00031 | υώ |
| 25, példa | | 0,014 | 2 |
| 28. példa | | 0,0055 | 2 |
| 31. példa j | 0,002 | 2 |
| 34, példa | | 0,035 | 2 |
| | 37, példa | | 0,0045 | 2 |
| 1 40. példa | | 0,0035 | 7 |
| ί 43. példa j | 0,004 | 1 |
| i 47. példa j 0,0003 | 1 | |
| i 48. példa | 0,002 | ------------------- i | |
| 49. példa J | 04 | 1 |
| 1 50. példa | ÍXÖÖCW | 1 |
| j 51. példa | 0,007 | ............Ί |
| í 52. példa | | 0 | 1 |
| 53. példa ) | 0,06 | 2 |
| 55, példa í | 0,002 | 1 |
| 57. példa 1 | 0,008 | 1 |
| 58. példa | 0,08 | 1 |
| ól. példa | 0,08 | 1 |
| 63. példa | | 5x10-6 | 2 |
| 65, példa | | 1x10-5 | Ϊ |
| 66. példa | | Sx!Ö~7 | 2 |
| 67. példa | | 7,5x10-5 | 2 |
| 81. példa 1 | 0,0007 | 7 |
| 82. példa 1 | 0,001 | 1 |
χ-χ * »
Ráksejtek szaporodásának a gátlása Emberi daganatsejttörzset oltottunk 96-üregü lemezekre (250 μΐ/öreg, l-öx.104 sejt/mí) RPMI 1640 közegben, amely 5% borjómagzatszérumot tartalmazott. A lemezfertőzés, után 24 órával a vizsgálati vegyületeket öt nagyságrendben (0,01-100 mg/ml) koncentrációkban) vagy még hatékonyabb vegyületek esetében alacsonyabb koncentrációkban adtuk az elegyhez. A vizsgálati vegy ületek 48 órás behatása után a sejteket triklőreeetsawal üzáltuk, és Sídforhodamine B~vel megfestettük. Triklőreeetsawal végzett mosás után a megkötött festékanyagot 10 mM Tris bázisban szolubilizáltuk, és az optikai sűrűséget lemezleolvasó eszközzel meghatároztuk. A mérés körülményei között az optikai sűrűség az üregben lévő sejtek számával arányosnak adódott. Az ICso értékeket (azaz a sejtszaporodás 50%-os gátlását előidéző koncentrációkat) a szaporodás és gátlás összefüggését ábrázoló görbékből állapítottuk meg. Ezt a vizsgálati eljárást részleteiben közölték Philip Shekan és munkatársai: X Natl, Canc. Inst 82, 1107-1112 (1990). Adatainkat az alábbi 3. táblázatban szemléltetjük. Ezekben a vizsgálati, eljárásokban alkalmazott sejttörzsek közül néhánynak az adatai elérhetők a következő jegyzékből: American Type Coheetion: Cell Lines and Hybridomas, 1994., Reference Guide, 8íh Edition.
ί<>χ «
X ♦ »** *·♦ X* ·»· X** * H < χ * *4 le** 'λ ν
3.
φ* • « X
X
Φ» Ka
Emberi epidermold tumorok (Α431) növekedésének a gátlása in vivő körülmények között
E kísérleteinkben m vrno standard fánnakológiai vizsgálati eljárásokban BALB/c nu/nu nőstény egereket (Charles Ríver, Wilmington, MA) alkahnatunk. A humán epídermoid Ά-431 karcinómasejtekef (American Type Culture Collection, Rockvílíe, Maryiand #CRL~155) m vitro körülmények között a fentebb leírtak szerint tenyésztettük. Egy 5xl 06 sejtből álló egységet szubkután (s,c,) úton egerekbe oltottunk. Amikor a daganatok tömege a 1ÖÖ mg és 150 mg közötti értéket elérte, akkor az egereket kezelési csoportokra osztottuk (0. nap) randomízálf módon (véletlenszerűen). Az egereket íntraperitoneálisan (kp.) vagy orálisan (p.o.) naponta egyszer vagy az t, 5. és 9. napokon vagy az 1-10. napokon a daganatképzés után 8Ö, 40 vagy 20 vagy 10 mg/kg/dozísban kezeltük a 0,2% Klueellel előkészített vizsgálati vegyulelekkel, A kontrollálíatoknak hatóanyagot nem adtunk, Á tumor tömegét 7 naponként meghatároztuk: [hosszúság szorozva a szélesség négyzetével, és az így kapott érték osztva, kettővel] a daganatképzés után 28 napon át A relatív tumomövekedést (az átlagos tumortömeg a 7., 14., 21, és 28. napon osztva a tumor átlagos tömegével a 0. napon) értéket minden egyes kezelési csoportra vonatkozóan meghatároztuk. A %T/C (tumor/kontroli) értéket úgy határoztuk meg, hogy a kezelt csoport relatív tumomövekedést osztottuk a plaeebocsoport relatív tumomövekedésével, és az így kapott értéket Í00~zal szoroztuk, Egy vegyületet akkor tekintettük aktívnak, ha %TZC értékét 100%-nak találtuk.
Az alábbi 4. táblázatban szemléltetjük a 21. példa szerint előállított vegyület azon képességét, hogy az emberi epláermold tumorok (A431) növekedését % vivő körülmények között gátolja.
* * « ' *
Κ ν ♦<*·» * * » *·'
4. táblázat
Emberi epídermoid tumorok (A431) növekedésének a gátlása a 21. példában előállított vegyület által egereken m vivő körülmények között
| D&js (w+g-tfefey p.O- | RTG5’ ?. nap | T/C<: (%> | RTCP 16, nap | τ/σ {%) | RTCÓ 21. nap | T/Ce (%) | . ... RTCé 28. sáp | τ/σ (%) | S/T5 |
| Kontroll | 5,6S | 10,27 | 12,86 | 13,94 | - 10/10 | ||||
| 40 | 4,51 | 70 | 8,58 | 84 | 8,54 | 66 | 9,08 | 65 | 5/5 |
| 20 | 5,67 | 100 | 8,30 | 1 82 | 8,27 | 64 | 10,07 | 72 | 5/5 |
| i i io | 3,06 | 70 | 5,80 | 56 | 5,36 | 42 | 5,02 | 42 | 5/5 |
A tábla a) Az 1-10, napokon kp. adagolt hatóanyagok ~ t p ádagos .tumortömeg a 7,.,. 14,,21 napon ) Relatív tumornovekedes placehoesoport relatív tumomövekedése c>0. A kezelt csoport relatív tumomövekedése )/oT/C- pja^e^ss^pöjt relatív tumomövekedése 4 Ιθθ d) SZP ~ túlélők száma/a daganatképzés utáni +28, napon kezeltek száma
Az 5. táblázatban bemutatott eredmények alapján a 25. példa szerinti vegyület hatékonyan gátolja a tumor növekedését /« v/vo körülmények között, tehát rák kezelésére alkalmazható.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületekkel kapott eredmények, alapján a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak neoplazmák kezelésében, növekedésük gátlásában vagy megszüntetésükben. A találmány szerinti vegyületek. konkrétan alkalmazhatók neoplazmák kezelésében, növekedésük gátlásában vagy megszüntetésükben, amelyek például EGFR-t fejeznek ki; ilyenek például az emlő, vese, húgyhólyag, száj,
X- A φ*' « X «*»
«.Φ X‘ «
A v «
Φ* V «*\A v dául BGPR~t fejeznek ki; ilyenek például az emlő, vese, húgyhólyag, száj, gége nyelőcső, gyomor, vastagbél, petefészek és tüdő rákbetegsége. Ehhez járni, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emlő és más olyan szerves neoplazmáinak kezelésében, növekedésének gátlásában vagy megszüntetésükben, amely szervek az erbB2 (Her2)onkogén által termelt receptor-proteint kifejezik. Ehhez járul, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók egyes vesebetegségek, például a policisztas vesebetegség kezelésében, súlyosbodásának gátlásában vagy megszüntetésében, amelyek legalább részben az EGER hibáival járnak.
A találmány szerinti vegyületek kiszerelhetek önmagukban, vagy egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálhatok adagolás céljára. így például oldószerek, higítószerek és hasonló anyagok orálisan adagolhatok olyan gyógyszerformákban, mint a tabletták, kapszulák, diszpergálható porok, szemcsék vagy sznszpenziók, amelyek például körülbelül 0,05-5% szuszpendáíőszed tartalmaznak; vagy szirupok formájában, amelyek például körülbelül 10-50% cukrot tartalmaznak; valamint elixírek alakjában,, amelyek például körülbelül 20-50% etanoit tartalmaznak; vagy parenterálisan, steril injekciós oldat vagy szuszpenzió alakjában, amelyek izotóníás közegben körülbelül 0,05-5% szttszpendálószert tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények körülbelül 0,05-90% hatásos komponenst tartalmazhatnak vivőanyaggaí kombinálva; vagy szokásosabban 5% és 60% közötti mennyiséget tartalmazhatnak.
Az alkalmazott hatásos vegyület hatásos adagja az adott, felhasználásra kerülő vegyüleltől, az adagolás módjától és a kezelendő kóros állapot súlyosságától függ; általában azonban kielégítő eredményeket kapunk, ha a találmány szerinti vegyületeket körülbelül 0,5 mg/testtömeg-kgtői körülbelül 1000· mgóesttőmeg-kg-ig terjedő napi adagban alkalmazzuk, amelyet adott esetben naponta 2-4 adagra elosztva, vagy késleltetett <« felszabadulást biztosító módon adagolunk. A legtöbb nagytermetű emlősállat esetében a teljes napi adag körülbelül 1-1ÖOÖ mg, előnyösen körülbelül 2-500 mg. A belső alkalmazásra alkalmas gyógyszerformák körülbelül 0,5-1000 mg hatásos vegyületet tartalmaznak szilárd vágyfolyékony, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, alkotott belső keverék alakjában. Az adagolási rend ügy állítható be (úgy szabályozható), hogy optimális terápiás választ kapjunk. így például a terápiás helyzet igényeinek megfelelően naponta több részdózist adagolhatunk, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük.
Ezek az aktív vegyüietek adagolhatok orálisan, valamint intravénás, intramuszkniárisa vagy szubkntán úton. A szilárd vivöanyagok közé tartoznak például: a keményítő, laktőz, dí kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, szacharóz és kaolin; folyékony vivőanyagok közé tartoznak például: a steril víz, poiietilénglikolok, nemionos .nedvesítőszerek és táplálkozásra alkalmas olajok, így a kukoricaolaj, mogyoró- és szezámolaj, amint ezt a hatásos komponens jellege és a kívánt, adott adagolási forrna megkívánja. A készítménybe előnyösen a gyógyászati készítmények előállításában szokásosan alkalmazott segédanyagok is előnyösen beépíthetők, amilyenek például az ízesítőszerek, színező-, konzerválőszerek, valamint antioxidánsok, például E vitamin, aszkorbinsav, BHT és BHA.
Az előállítás és adagolás szempontjából előnyösek a szilárd gyógyászati készítmények, különösen a tabletták és a keménytöltésű, valamint, folyadékkal töltött kapszulák. Adagolás szempontjából a vegyüietek orális adagolása előnyös.
Egyes esetekben kívánatos lehet a vegyüietek közvetlen adagolása a légutakba aeroszol formájában.
Ezek az aktív vegyüietek továbbá parenterálisan vagy intraperitoneálisan is adagolhatok. Ezeknek az aktív vegyületefcnek a szabad bázis * « *>Χ » * * Μ * * * * * φ* formájában vagy gyógyászati szempontból elfogadható sofórmájáből oldatok vagy szuszpenziók állíthatók elő vízben, célszerűen valamilyen felületaktív szerrel, például hidroxipropilcellulőzzal alkotott keverékben. Diszperziók előállíthatok továbbá glicerinben, folyékony polietilénghkólókban és ezek keverékeiben is olajok alakjában. A tárolás és felhasználás általános körülményei között ezek a készítmények egy tartósítószert is tartalmaznak mikroorganizmusok szaporodásának, a megakadályozása céljából.
Az injekciós célra alkalmas gyógyszerformák közé tartoznak a steril vizes oldatok és diszperziók, valamint a steril injekciós oldatok vagy diszperziók helyben történő előállítására alkalmazható steril porok is. A gyógyszeriomiának minden esetben sterilnek és gördülékenynek kell lennie olyan mértékben, hogy a fecskendőben könnyen alkalmazható legyen; továbbá stabilisnak kell lennie mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák szennyező hatásával szemben. A vivőanyag például olyan oldószer vagy diszperziós közeg lehet, amely például vizet, etanolt, valamilyen polkát (például glicerint, propilénghkolt és folyékony polietilénglikolt) vagy ezek megfelelő keverékeit és növényi olajokat tartalmaz.
A rák kezelésének céljára a találmány szerinti vegyületek más dagaganatgátlő anyagokkal vágj'' besugárzással kombinálva is alkalmazhatok. Ezek a más anyagok vagy a besngárzásos kezelés végrehajtható a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezeléssel azonos időpontban vagy különböző Időpontokban. Áz ilyen kombinált terápiával színergetikus hatást érhetünk el, ami fokozott hatékonyságban nyilvánulhat meg, így például a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a mítózist gátló anyagokkal - például taxollai vagy vinbiaszünnai - aikilezőszerekkel, például ciszplatínnal vagy ciklofoszfamiddal kombinálva; antimetabolilokkal., például 5-íluoruracíllal vagy hidroxikarhamiddal kombinálva;
«*« V «,χχ w*# *
DNS ínterkelátorokkal, például adriamicmnel vagy bleomicmnel kombinálva; topoizomeráz-gátlokkal, például etopozlddal vagy kamptotecínnei kombinálva; valamint aníiösztrogénekkel, például tamoxiíennel alkotott kombinációban.
Az alábbiakban példákat adunk meg & találmány szerinti, jellemző vegyületek előállítására.
1, példa
N?42-CIaao-4-nitrofeniI)-N^<-dimetllformamidín 40, 8 g 5-niíro-antranilomtrih és 40 ml N,N’dimetllform.am.id-d.ímetilacetált gőzfördon 2 órán át melegítünk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklórmetánban (röviden: DKM) felvesszük. Ezt az oldatot Magnesolon vezetjük át, majd az oldószert bepároljuk, Éterrel végzett mosás után 50,8 g cím szerinti terméket kapunk.
2, példa
N-(3-Srómfeuil)-ő-nltro-4-kmazolinamm 23,74 g 3-brómamlin, 40,5 g N’^-ciano-d-nitrofenilj-N^N-dimetilformamidin és 100 ml jégénél oldatát olajitlrdőn 148 °C-on 1,5 órán át keverjük. Lehűlés után a kapott szilárd terméket szögük, s így kvantitatív termeléssel a cím szerinti terméket kapjuk, MS (m/e): 345.
3, példa
NA3-BrómfenilM»6-kinazulmdiamín
34,5 g N-CŐ-brömfenílj-ó-nltro^-kinazolmamm, lő,9 g vaspor,
150 ml etanol és 150 ml jégecet keverékét olaj fürdőn 120 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, a szilárd anyag kiszűrése után a szőriéihez szilárd nátrium-karbonátot adunk, így szilárd anyagot kapunk. Ezt leszűrjük, és a szilárd anyagot metanollal ex&aháljuk. Az extraktumot csontszénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot éterrel mossuk, így 27,5 g, dm szerinti terméket kapunk, MS (m/e): 315.
** A «
4. példa
4-n3Brómfenii)ammo1~ö-irinarolinii1-aminoMOxo-{Z)-2~buténgay ~ΓΓΓΓΓΓΓι:ΜΒΓυί>ιι.ΐΜΜηι^Γηι>Βι)ι)·--~”^·ΰΐΜΐτΐΓΛηΓΐ;ιιι;ιΐι;ιΐίΓΓίωι~ΓΛΛ-^Γ-Γ-ΓΓΓττ~ηηηπιιηηΓθθΓτηη:ΐίΐΓ·Ί<>κ»>κιτιτιηικ·κι<ΐί·ΓποηηηιτιπηΓΤητιίΐτΙι)ι--Λ-ΤΓΓΤτττΓηηηιφΓΓΓΓ<<»χ·»»»»τρρττι*,*,*,*~·
1,6 g N-(3-brórafeml)~4,6~kinazolindiamin és 0,6 g maleínsavanhidrid degyéhez 15 ml piridinf adunk. Éjszakán át végzett keverés után az oldószereket rotavaporon eltávolítjuk. Á szilárd anyagot körülbelül 400 ml forró etanolban felvesszük és az oMatlan. anyagot leszűrjük. így 0,33 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M3~H)413,415.
5. példa
6-Ámiuo-4-klórlönazolin
3,25 g 4-klőr-6-nítrokmazolin, 10,8 g nátrium-hidroszulfit, 0,3 g fázistranszfer katalizátor [(C^<n)jNCH3+Cr]s 97 ml tetrahldroferán (THF) és 32 ml víz keverékét 2 órán át gyorsan keverjük. A keveréket éterrel hígítjuk és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist tömény konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot egy kis szilíkagéí oszlopon vezetjük át Az oldószert 30 °C hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk, így a dm szerinti terméket kapjuk, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.
6. példa {4~:KIór-6-kinazollnil)~2-bntinamid
1,64 g 2-butinsav és 46 ml THF oldatát jégfördőbert lehűtjük, és 2,34 ml izobutil-klórfbrmiátot, majd 4,13 ml N-metilmorfelint adunk hozzá. Körülbelül 10 perc után ezt az oldatot ó-amino-4-klórklnazolin 46 ml THF-fel készült oldatába Öntjük. Ezt az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, Á keveréket tömény konyhasóoldat és telített nátriumbikarbónát -elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, így színes olaj formájában a cím szerinti terméket kapjuk, amely a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható.
N-<4-í(3-Brómfeníö-aminol-6-lduazolinilH2-butinamid
1,76 g (4~klőr-6”kínazoiínil>2~butlnamíd és 1,23 g 3-bróm.anilín oldatát ínért védőgáz alatt 23 ml izopropanolban 40 percig forraljuk. A keveréket szobahőmérsékletre hatjuk és 200 ml étert adunk hozzá, így 0,4 g cím szerinti terméket kapunk hidrokieridső alakjában. Nátrium-bikarbonátoidartal való semlegesítés, etilaeetátos extrahálás és az oldószer eltávolítása után a terméket 1-butanollal átkristályosítva a cím szerinti bázist kapjuk.
8, példa
NM4~Amm<F2-elaaofe»iI>NJ4-dímetiIformamldla
6,0 g (27.5 mmol) N’-(2-cÍano-4“mtrofeml)-N,N-dimetilformamidÍn,
33,9 g (41,8 ml, 412,4 mmol) cíklohexán és 0,6 g lö%»os paíládíumszén keverékét 360 ml metanolban 4 órán át forraljuk. A forró oldatot Celíten szögük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kloroform és széntetraklorid «legyéből átkristályosítjuk, így 4,9 g (95¾) hozammal a cím szerinti termékei kapjuk halványszürke kristályok alakjában; MS (elefctroporlasztás) (mZe): 188,9 (M+H),
9. példa
N-13-Ciano-4-ííídimetiIamino)metiIénlaminolféniI|-2-butiuamicS
2,01. g (23,9 mmol) 2-butmsav és 2,9 ml (22,3 mmol) ízobutil-klőrforrnia! oldatát 30 ml THF-ben <5 *C-on keverjük nitrogén alatt, miközben
2,42 g (2,63 ml, 22,3 mmol) N-metíimorfohnt adunk hozzá 3 perc alatt, 15 pere keverés után N’-(4“amino-2-cianofeniI)“N,N-dímetílformamidin és
1,6 g (1,75 ml, 15,9 mmol) N-metilmorfblm oldatát adjuk hozzá 25 ml THF-ben 4 perc alatt. A keveréket 30 percig Ö °C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, A keveréket 70 ml etllaeetáttal hígítjuk és tömény konyhasóoldat és telített nátrium-bikarbónát keverékébe öntjük. A /’./ * ♦ * > χ «ί ♦ X * ♦ ♦♦ X·’ szerves fázist magnézium-szulfáton szántjuk, szihkagélrétegen szűrjük. .Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 50 ml éterrel keverjük. A szilárd szuszpenziőt összegyűjtjük, s így 3,Öl g (89%), majdnem fehér, szilárd terméket kapunk, MS (elektroporlasztás) (m/e): 255,0 (ΜΑΗ).
10, példa
N-<4-Í<3-Brómfenil)aminol-6~kinazolínil|-2-butinamld 3,0 g (11,8 mmol) N-{3-clano-4-[[(dimetiiamino)metÍlén3amino]fenil}~2~butmamid és 2,23 g (12,98 mmol) 3-brómanilin oldatát 18 ml ecetsavban keverés közben nitrogénáramhan I óra 15 percen át enyhén forraljuk. A keveréket jégfürdőben lehűtjük, így szilárd tömeg képződik. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük és éter- és acetonítrii 1:1 arányú elegyével mossuk, így sárga, szilárd terméket kapunk, mely ©tanéiból való átkristályosítás után 2,51 g cím szerinti terméket ad: tomegspektrum MS (m/e): 381, 383.
á-R'lór-but-X-ms&v ml (26,84 mmol) propargil-kloridot 40 ml THF-ben oldunk nitrogén alatt és -78 °C-ra hütjük. 5,4 ml (13,42 mmol) 2,5 moláris n-he~ xános n-burií-lítiumot adunk hozzá és száraz szén-dioxid áram bevezetésével —78 °C“ön 2 órán át 15 percig keverjük, A reakcióelegyet szűrjük,
3,5 ml lö%~os .kénsavval semlegesítjük. Az oldatot bepótoljuk, a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A száraz éteres oldatot bepároljuk, Így 0,957 g (60%) olajos terméket kapunk. ESMS (m/z); 1.16,6 (M-tFíf.
12. példa
4~Klór-but-2-insav-í4-(3~hrőmfenibminolldnazoliu-6-iIl-amid
0,542 g (4,58 mmol) 4-klór-but-2~insav és 7 ml THF jéghűtütt oldatához nitrogén alatt 0,625 g (4,58 mmol) izobutii-kloroíormíátot és * X ♦ * * ♦ X
XX «♦ ΦΧΧ β* ν»·Χ » *
4S
0,506 g (5,00 mmol) N-metil-morfolint adunk. 30 perc keverés után 0,72 g (2,287 mmol) N~(3-brőmfen.il)-4,6-kinazolmdiamin 3,35 ml píridinnel készült oldatát adjuk hozzá és a keveréket 0 °C~on 1 órán át keverjük. A reakciót jeges vízzel elbontjuk, A terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 0,537 g barna, szilárd terméket kapunk; BSMS (m/z): 417,0 ((M+H)*.
13, példa
3Áferc-BurildimetlI-szilanlloxi)-but-2-m
31,8 g (0,211 mmol) terc~buűídimettlszird~klorid, 23,5 g (0,23· mól) trietil-amm, 0,103 g (0,83 mmol) 4-N,N~dímetüpiridin és 65 mi DKM jégbe hűtött oldatához 10,6 g (0,192 mól) propargllalkohol és 15 ml DKM oldatát csepegtetjük. 21 órás keverés után szobahőmérsékleten a reakcióelegyet konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk. Desztillálás után 22,87 g (0,135 mól) terméket kapunk; CIMS (m/z): 171,2 (M+H)'. Irodalom: Tetrahedron, 37,3974 (1981).
.14» nélda
4-(ΙθΓθ-Βη<11<1Ι^ο1ιΚ§ζί1ηη0οχΙ-6ηί·21η§ην 5 g (29,4 mmol) 3-(terc~butildimetiI-szilaniloxi)“but~2-mt 50 ml
THF-ben oldva 1.1 ml (294 mmol) 3 moláris éteres meti!~magnézium~ bromid oldatába csepegtetjük 0 °C~on. Másfél órán át 0 °C~on, majd 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben száraz szén-díoxíd-áramot vezetünk a sárga oldaton át 2 órán keresztül. Áz oldatot 2 g ammőniúmklorid 9 ml vizes oldatával és 200 ml etilacetáttal kezeljük. A keveréket 1% sósavval 5,0 pH értékig titráljuk. Áz etiiacetátos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után 6,28 g terméket kapunk; HRMS (m/z) 215,1096 (M+H)\
15. példa d-Herc-Rutildimetü-gziboiioxO-but-l-msay-ld-Q-brőmfenifemme)kinazolm-ő-Olamid
0,639 g (4,68 mmol) izofeutil-kloroformiátoí és 0,555 g (5,487 mmol) N-metümorfolmt adunk 1 g (4,673 mmol) 4~(terc-butildimetll-sziianiloxí)but-2-insav és 32 ml THF jégbehűtott oldatához nitrogén alatt. 30 percig keverjük, majd 0,9797 g (3,108 mmol) NX3-brőmfenil)-4,6-kinazolin~ diámra 4 ml piridines oldatát adjuk hozzá és a keveréket 0 °C~on 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel leállítjuk, a reakcióelegyet etilacetátha öntjük és telített nátrium-bikarbónát- és konyhasőoldattal mossuk. A terméket összegyűjtjük és gyorsoszíöpkromatográfiával tisztítjuk (fiash) (eluálőszer 60% etilaeetátot tartalmazó hexán), igy 0,8 g cím szerinti terméket kapunk, HRMS (m/z): 511,1145 (ΜΗίΓ.
4-ffidroxibut-2-lnsav~í4-(3-brómfenifamiuo)-kinazoiíu-6illaraid
3ÖÖ mg (0,587 mmol) 4-(tere-buti.ldimetii-szllaniloxi)-but-2-insav[4“(3-brőmfenílamlno)-kinazolirt“ő“il3-amidot ecetsav, víz és THF 3:1:1 arányú, őö ml ©legyében oldjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet hideg konyhasőoldattal kezeljük és etilaeetáttal extraháljuk. Áz etilacetátos oldatot nátrium-bikarbonát-oldattal és tömény sóoldattal mossuk. A száraz etilacetátos oldatot bepároijuk, így 275 mg terméket kapunk; HRMS (m/z) 397,0258 (MHif.
17. példa
Hexa-2,4-dűasavamO g (230 mmol) morfohn és 75 g (230 mmol) cézium-karbonát 350 ml acetonnal képzett keverékéhez 27,3 g (230 mmol) propargilhromidot csepegtetünk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten kever50 * φ** jük nitrogéngáz alatt. A szervetlen savakat leszűrjük és az oldószert hepároljuk. A maradékot telített nátrium-bikarbonát-oldatban oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat bepároljuk, így IS g cím szerinti terméket kapunk; MS (tn/e); (M+H) 126,
18. példa
4-(Morfein~4~iI)-but-2-iasav g (128 mmol) hexa-2,4-dién-savárni d és 200 ml THF elegyéhez 51 ml 2,5 moláris n-hexános oldatot lassan hozzáadunk nitrogénáramban. A keveréket -78 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd száraz széndioxidot vezetünk át éjszakán át. Á kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így a nyers savat kapjuk. A száraz savat metanolban oldjuk és az oldhatatlan sőt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 13 g dm szerinti terméket kapunk; M8 (m/e): M-H 168.
19. példa
4-(Morfofín-4-iö-bnt-2msaVí4-(3-hrómfenÍlamino|-klnazolin-6-íllamid
0,343 g (2,5 mmol) izohutil-klörformiátot és 0,322 g (3,1.8 mmol) N-metilmorfblmt adunk 0,540 g (3,18 mmol) 4~(mörfolin~4-i.l)-but-2“ÍHsav és 50 ml THF jéghideg oldatához nitrogéngáz alatt.. 30 perc keverés után 0.500 g N-(3-brómfenil)~4,6-kinazoiindiamin 10 ml piridlnnel készült elegyet adjuk hozzá, és a keveréket 0 °€~on 2 órán át követjük. A reakciót ezután jeges vízzel leállítjuk, telített nátrium-bíkarhonát-oldatba öntjük, és a terméket etilacetáttal extraháljuk, Szillkagéloszlopon történő kromatografálás után (eluálószer metanol/etilacetát 15:85 arányú elegye) 0,240 g dm szerinti vegyületet kapunk; MS (m/e); (MTH)4óó.
20. példa
4-lMmetiIamino-bot-2-Insav
51.
ml 2,5 moláris hexános n-buiil-litmm oldatát lassan adagoljuk 20 g (240 mmol) l~dimetilamino~2~propin 100 ml THF-fel készült oldatához nítrogéngáz alatt, A keveréket 1 órán át -78 °C~on keverjük, majd száraz szén-díoxidot vezetünk át éjszakán keresztül, A kapott oldatot vízbe öntjük és etllacetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így nyers savat kapunk. A száraz, savat metanolban oldjuk, és az oldhatatlan sőt szűréssel eltávolítjuk. A szürfetet összegyűjtjük: és vákuumban szárítjuk, így 15,6 cím szerinti terméket kapunk; MS (m/e): (M+H) 126.
21» példa
4~PimeriIamino-bat~2~bsav |4H3-hrómfenIIambo)-Idnazolm-6-il1amid
0,235 g (1,72 mmol) izobutil-klórfonniátot és 0,534 g (5,28 mmol) H-metílmorfolint adunk 0,336 g (2,64 mmol) 4~dimetilammo~hut-2-insav 30 ml THF-fel. készült jéghideg oldatához nitrogéngáz alatt. 30 pere keverés után 0,416 g N-(3-brómfeaÍi)-4,6-kinazoli.ndiamÍn 10 ml piridinnel készült oldatát adjuk hozzá és a keveréket 0 °C-on 2 órán át keverjük. A reakciót ezután jeges vízzel leállítjuk, telített nátrium-bikarbonátra öntjük és a terméket etílacetáttal extraháljuk. A kivonat kromatografálása után (eluálószer metanol/etilaeetát 15:85 arányú elegye) 0,155 g cím szerinti vegyületet kapunk; MS (m/e): (M+H) 424.
4-Metoxl-but-2-ínsav ml 3,0 M metil-magnézium-bromid éteres oldatát lassan hozzáadjuk 20 g (280 mmol) metil-propargil-éteres 300 ml THF elegyéhez nitrogéngáz alatt. A keveréket l órán át -78 °C-on keverjük, majd száraz szén-díoxidot vezetünk keresztül éjszakán át. A kapott oldatot 0 °C-ra hütjük és 125 ml hideg 10%-os kénsavat adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. A vizes fázist etílacetáttal extraháljuk, a ♦ * «V V « X *· « * χ»» * * ♦ * * * * ♦ *** ·♦* ν W kivonatot bepároljuk, és a maradékot vákuumban frakclonáljuk. A kívánt termék forráspontja 40 Pa nyomáson 87-90 ÖC, a hozam 15,6 g cím. szerinti termék.
23» példa
4-Metoxi-but-24usav-í443-brömfeniIamino)-kinazolin~6-ill~amld
0,432 g (3,2 mmol) izobutil-klórformiátot és 0,959 g (9,48 mmol) N-metilmorfolmt adunk 0,720 g (6,32 mmol) 4~metoxibut~2~msav és 30 mí THF jéghideg oldatához nitrogénáramban. 30 perc forralás után 0,500 g N-(brómfeníl)-4,6-kinazolmdiamin 8 mí piridinnel készült oldatát adjuk hozzá és a keveréket 0 °C-on 2 órán át keverjük. A reakciót jeges vízzel leállítjuk, az eíegyet telített nátrium-hikarbonát-oldatba öntjük és a terméket etilacetáttal extraháljuk., A kivonatot sziiíkagéta kromatografaljuk, metanol és etiiacetát 15:85 arányú elegyével eluáljuL így 0,270 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 411,
24. példa
4-PbtiIamimdmf”24nsay ml 2,5 moláris hexános n~butil~lííí um oldatot lassan, adagolunk 15 g (35 mmol) l~dieíilamino-2~propin 60 ml THF-fei készült oldatához nitrogéngáz. alatt A keveréket 1 órán át -78 °C-on keverjük, majd éjszakán át száraz szén-díoxidot vezetünk át. A kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így a nyers savat kapjuk. A száraz savat metanolban oldjuk, és az oldatta savat szűréssel eltávolítjuk. A szúríetet összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 9,2 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 156,
25, példa
4-Ptetiiaminobut-2-insav-I4-(3-brómfenilamlno)kiuazolin-6411~amid .1,975 g (7,14 mmol) izobutil-klőrformlátot és 1,500 g (14,3 mmol) N-metilmorfolmt .adunk 2,200 g (14,3 mmol) 4-dietilaminö-buí~2-insav és
125 ml THF jéghideg oldatához nitrogéngáz alatt. 30 perces keverés, majd szűrés után 1,500 g N-(3-brémfenil)-4,ő-kinazolmdiamm 12 ml píridinsel készölt oldatát adjuk hozzá, és a keveréket ö Χλόη 2 órán át keverjük. A reakciót jeges vízzel leállítjuk, telített nátrium-blkarbonát-oldatba öntjük, s a terméket etilacetáttai extrabáljuk. A kivonatot szilikagélen kromatografáljuk, eluáiószerként metanol és etílacetát 15:85 arányú elegyét használjuk. így 750 g cím. szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (MH~H) 452.
26« példa l-EtiI-4-(prop-2-mil>pipernzin
20,8 g (175 mmol) propargil-bromidot csepegtetünk 20 g (175 mól) l-etilpiperazin, 57 g (175 mól) cézium-karbonát és 350 ml aceton elegyéhez. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük nitrogéngáz alatt., A szervetlen savakat kiszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-bikarbonát-oldatban oldjuk és etilacetáttai extrabáljuk. A szerves kivonatokat bepároljuk, így 19 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 153 .
4-(4-Etilpiperazin-l-il)bnt-2-insav ml 2,5 moláris bexános n-butíMítium oldatot lassan adagolunk, l ő g (105 mmol) l-etií-4-pmp-2-tnil-piperazm 80 ml THF-fel készült oldatához nitrogéngáz alatt. A keveréket -78 °C-on I órán át keverjük, majd éjszakán át száraz szén-dloxidot vezetísuk keresztül. A kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttai mossuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így a nyers savat kapjuk. A száraz savat metanolban oldjuk, és az oidatlan sót szűréssel eltávolítjuk. A szürletet összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 18 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M-H) 195.
V
28, példa
4-<4-ltíloíperazin~Í-il)bub2-m8avÍ-14“(3-br‘6mfenilamino)Idnazo1in-b· ·* ;*,,r~~rri*i^hnfWM^w,i*i*ft*i*fffifiwinnnrprciwwMwwwwÍÍI)l)WIIOOOOi)J]lJtiiJi)OOUMiJmrriJinnnn.nnnjiji^mnmrÍ' ill-amid
WtMWWAMAMMMMMtMOee»
0,847 g (6,2 mmol) izobutil-klórformiátot és 1,460 g (14,4 mmol) M-meiilmorfolint adunk 1,900 g (9,52 mmol) 4-(4-etllplperazin~l~il)but~2~ insav és $Ö ml THE jégbehűtött oldatához nitrogéngáz alatt. 30 perces keverés után 1500 g N-(3~brómfenll)-4,6“ldnazolindiamín 10 ml piridines oldatát adjuk hozzá és a keveréket 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciót ezután jeges vízzel leállítjuk, telített nátrium-bikarbonát-oldatba Öntjük és a terméket etilacetáttal extraháljuk, Az extraktumot szllikagélen kromatografáíjuk, eluálószerként metanol/etilaeetát 30:70 arányú elegyét alkalmazva 1,450 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (MÉH) 493.
29, példa
BísZ(2~meforietiI>nron-24nü~amm
17,8 g (150 mmol) propargíl-bromidot csepegtetünk 20 g (150 ml) bisz-(2-metoxíeöl)-amin, 49 g (150 mmol) cézium-karbonát és 350 ml aceton keverékéhez. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük nitrogéngáz alatt. A szervetlen sókat szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-bíkarbonát-oldatban oldjuk, és etilacetáttal exfraháljuk. A szerves kivonatokat bepároljuk, így 20 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (Μ*Η) 172 .
39, példa
4-ÍBisz(2“metoxietiI)aminolbnt-2-insav ml (2,5 moláris hexános n-bulil-lítiurn oldatot lassan adagolunk 18 g (105 mmol) bisz(2-metoxietil>prop-2-iníl-amm és 80 ml THF oldatához nitrogéngáz alatt. A keveréket 1 órán át -78 °C-on keverjük, maid száraz szén-dioxidot vezetünk keresztül éjszakán át. A kapott oldatot *«ί« *·'' vízbe öntjük és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így nyers savat kapunk. A száraz savat metanolban oldjuk, és az oldhatatlan sót szűréssel eltávolítjuk. A szörfetet összegyűjtjük, vákuumban szárítjuk, így 18 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M~H) 214.
31» példa
4~(Bigz{2metoxieti0%mmoi~but~2~msa¥44rí3~brómfemIamimti~ kmazdmAHQnmlti
0,845 g (6,2 mmol) izobutil-klórforntiátot és 0,963 g (9,52 mmol) N-metilmorfotint adunk 2,100 g (9,52 mmol) 4-[bisz(2-metoxietil)amínojbut-2-msav és 50 ml THF jégbe hűtött oldatához nitrogéngáz alatt. 30 perces keverés után 1500 g N~(3-brómtenil)-4,ő-lrinazolíndíamin és 10 ml píridin oldatát adjuk hozzá és a keveréket 2 órán át 0 °C~on keverjük. A reakciót jeges vízzel leállítjuk, telített nátrium-bikarbonát-oldatha öntjük és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és etilacetát 15:85 arányú elegyét alkalmazva 0,660 g dm szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 512.
32» jpéidn l-MetíM-ípirop-2-iniO-mperazln
23,8 g (200 mmol) propargil-hromidoí csepegtetünk 20 g (200 mmol) l-meti!~piperazm, 65 g (200 mmol) cézium-karbonát, és 350 ml aceton oldatához, A keveréket nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten éjszakán át. keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-bikarbónát oldatban oldjuk és etilacetáttal extraháljuk, A szerves kivonatokat bepároljuk, így 7,5 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 139.
33» példa
4-f4~MetiIpinerazm—l~il)bnt-2-iasav
17,2 ml 2,5 moláris hexános n-butil-lítlum oldatot lassan dagolunk — ·♦ <;%:
• * « X ««» Ι + Φ φ >* «» «
6,0 g (43,5 mmol) l-metil-4-(prop-2-inü)-piperazin és 40 ml THF oldatához nitrogéngáz .alatt. A keveréket 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd száraz széu-dioxidot vezetünk keresztül éjszakán át A kapott oldatot vízbe öntjük és efilacetáttal mossuk, a vizes fázist vákuumban bepároljuk, így a nyers savhoz jutunk, A száraz savat metanolban oldjuk és az oldhatatlan sőt szűréssel eltávolítjuk. A szürletet összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk. így 7 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 181.
34. példa
4-( 4-Metil piperazin- í-ö))-but-2 Ansav- í4-(3-bramfenibmino>
kinazoKn~6~íl1amid
0,905 g (6,6 mmol) izobutíl-klőrformiátot és 1,550 g (15,3 mmol) N-metÍlmorfolint adunk 1,900 g (10,71 mmol) 4-(4~metilpÍperazin-l-il)but~2~ínsav és 150 ml THF jégbe hütött oldatához nitrogéngáz alatt. 30 perc keverés után 1,500 g N~(3~hrőmfeníi)~4,6~kinazoiindiamm 12 ml piridines oldatát adjuk hozzá és a keveréket 0 °C hőmérsékleten 2 órán át levetjük. Á reakciót jeges vízzel leállítjuk, majd telített nátrium-bikarbonát-oldatba öntjük, és a terméket ettiacetáttaí extraháljuk. A kivonatot szüikagélen kromatogralaljuk, eluálószerként metanol és etílacetát 30:70 arányú eiegyét alkamazva 0,590 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 479.
35. példa (2-Metozietíl)“metiMnron~2-inil)-amm
26,8 g (225 mmol) propargilbromidot csepegtetünk 20 g (225 mmol) N-(2~metoxietil)~metíl~amin, 73 g (225 mmol) cézium-karbonát és 350 ml acélon keverékéhez. A keveréket éjszakán át nítrogénáramban szobahőmérsékleten keverjük. Á szervetlen savakat kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-bikarbonát-oldafhan oldjuk és etüacetáttal extraháljuk. xA szerves kivonatokat bepároljuk, így 14 g cím szerinti tér57 méket kapunk, MS (m/'e): (M+H) 127.
3ő» példa
4Jj2^Metoxfotil)metib^inpj4mi^dS5Sk
37,8 ml 2,5 moláris hexános n-butil-lítium oldatot lassan adagolunk 12,0 g (94,5 mmol) (2“metoxietil)-metil-(prop2-iml)~amin és 90 ml THF elegyéhez nitrogéngáz alatt A keveréket 1 órán át -78 °C-on keverjük, majd száraz szén-dioxídot vezetünk keresztül éjszakán át, A kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal mossuk, A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így a nyers savat kapjuk- A száraz savat metanolban oldjuk és az oldhatatlan sőt szűréssel eltávolítjuk. A szürletet összegyűjtjük és vákuumban megszárítjuk, így 15 g dm szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M-H) 170.
37, példa <2-Metoxietíl)~metiI-ammo-but-2-msav-I4-{3~brómfeniTamíao)0,845 g (6,2 mmol) izobutil-klóríbrmiátot és 1,2 g (11,9 mmol) N-metilmorfolint 1,6 g (9,5 mmol) (2-.metoxietiI)-metil-aminobut-2-insav és 50 ml T® jégbe hűtött oldatához adjuk nitrogéngáz alatt., 30 percig keverjük és 1,5 g N-(3~brómfenil)-4,6-kinazolináíamin 15 ml piridines oldatát adjuk hozzá és a keveréket 0 °C~on 2 órán át keverjük- A reakciót leállítjuk jeges vízzel, és etilacetáttal extraháljuk, A kivonatot szilikagélen kromatografáljuk, eíuálőszerként metanol és etiíacetát 15:85 arányú elegyét alkalmazva 0,560 g cím szerinti terméket kapunk, MS (mZe): (M+H) 468.
38« példa lzonropil-metil-nroo-2-lnil-amm ~ ~ ~ ~ ~ ~ιη~>ηηΊΓι~.~ ~ ~ΓΓητ-ΊΊΊΓΜΊΓΜΊο<~^<~ rrrrrf c^wwww>»»^^«uiTnirir J J Γ77ιιτη_~Γ r r rinr^MW»ii-w,-.irwwwVrfww><xwwwMMMw'.>. . . un·
32,5 g (273 mmol) pmpargil-bromidot csepegtetünk 20 g (273 mmol) izopropil-metil-amin, 89 g (273 mmol) cézium-karbonát és 350 ml acélon keverékéhez, A keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át * * * ** A « . .. „ « * * Φ »* *«·'*· ««A A* nitrogénáramban keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük és az oldószert eltávolítjuk, A maradékot telített hikarbonát-oldatban oldjuk és etilacetáttal extraháljuk, A szerves kivonatokat bepároljuk, így 6 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M>H) HL
39» példa
4-lgopropilifte01amino)fout-2-msav
18,4 mii 2,5 moláris hexános n~bulil~lítíum oldatot lassan adagolunk 54 g (46 mmol) izöpropilmetil~(prop~2~inll)-amin és 50 ml THF keverékéhez nitrogéngáz alatt. Á keveréket -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd éjszakán át száraz szén-dioxidot vezetünk keresztül. A kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így nyers savat kapunk. A száraz, savat metanolban oldjuk és az oldhatatlan sót szűréssel eltávolítjuk, A szűrletet összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 5,5 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M-H) 154.
40» példa fzopram.LmetiLnmíno-buL2~insav-í4-(3-brénrfenilamino)-ldna~ zoüa-6-ilIamid
0,845 g (6,2 mmol) izobutil-klórfórmíátot és 1,0 g (9,9 mmol) N-metilmorfolínt adunk 1,5 g (9,67 mmol) (izopropílmetil)-amino~hut~2insav és 70 ml THF jéghideg oldatához nítrogéngáz alatt. 30 percig követjük, majd 1,5 g N~(3“brómfenil)-4,6-kinaz,olindíamm. 15 ml piridines oldatát adjuk a keverékhez és 0 °€~on 2 órán át keverjük» A reakciót jeges vízzel leállítjuk, telített nátrium-hikarbonáLoldatba öntjük és a terméket etilacetáttal extraháljuk., A kivonatot szílikagélen kromatografáljuk, eluáiőszerként metanol és etiíacetát 15:85 arányú elegyét alkalmazva 0,870 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (.Mri-H) 452,
41, példa
IMbopropil-(prop--2-indFamin
23,5 g (197 mmol) propargíl-bromidot csepegtetünk 20 g (197 mmol) dhzopropílamin, 64 g (197 mmol) cézium-karbonát és 350 ml acélon keverékéhez. A keveréket szobahőmérsékleten, éjszakán át nitrogénáramban keverjük. A szervetlen savakat kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot telített nátrinm-bikarbonát-oldatban oldjuk és etilaeetáttai exiraháíjuk. A szerves fézist bepároíjuk, így 12 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (ΜΉΗ) 139.
42. példa
4-ön%epropilamim>hut~2insav
28,8 ml 2,5 moláris hexános n-butil-btíum oldatot lassan adagolunk 10,0 g (72 mmol) diizopropil-(prop~2-míl)-amin és 70 ml THF keverékéhez nitrogéngáz alatt. A keveréket -78 °C-on, 1 órán át keverjük, majd éjszakán át száraz szén-díoxidot vezetünk keresztül. A kapott oldatot vízbe Öntjük és etilaeetáttai mossuk, A vizes fázist vákuumban bepároíjuk, így a nyers savhoz jutunk. A száraz savat metanolban oldjuk és az oldhatatlan sót szűréssel eltávolítjuk, A szűrletet összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 11 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M-H) 182.
példa öiizonropilamlnobnt-2-msav-|4-(3-brómfenibmmo)-kinazoIín~Olaurid
0,845 g (6,2 mmol) izobutil-klóriermiátöt és 1,0 g (9,9 mmol) M-metilmorfolint adunk 1,8 g (9,67 mmol) dhzopropilaminobnt-2-insav és 100 ml THF jégbe hűtött oldatához nitrogéngáz alatt, 39 percig keverjük, majd 1,5 g N-(3-brőmfenil)-456~kmazolindÍamin 15 ml piridines oldatát adjuk hozzá, és a keveréket Ö °C-on 2 órán át keverjük. A reakcót jeges vízzel leállítjuk, telített nátr'mm-bikarbonát-oldatba öntjük és a terméket etilaeetáttai extraháljuk. A kivonatot szílikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és etilacetái 5:95 arányú elegyét alkalmazva 1,54 g cím. szerinti terméket kapunk, MS· (m/e): (M+H) 480.
44. példa
33.4 g (281 mmol) propargit-bromídot csepegtetünk 20 g (281 mmol) izopropilmetíl-amin, 90 g (281 mmol) cézium-karbonát és 350 ml aceton keverékéhez. A keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át nitrogénáramban keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-hikarbonát-oldatban oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat bepároljuk, így 4,6 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e); (M+H) 110.
45. példa
4dAllil-mefíl-ammo)-bui-2-ínsav
16.4 ml, 2,5 moláris hsxános n-butil-htium oldatot lassan adagolunk
4,5 g (46 mmol) allil-metil-(prop~2-iml)-amin és 50 ml THF keverékéhez nitrogéngáz alatt. A keveréket -78 ®C~on 1 órán át keverjük, majd éjszakán át száraz szén-díoxidot vezetünk keresztül Á kapott oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, így a nyers savat kapjuk. Á száraz savat metanolban oldjuk és az oldhatatlan sőt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 4,1 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e); (M-H) 152.
46. példa
Állíl-metll-ammo-bnt2-insav-H-(3-brőmfeníbmino)-kinazoiin-641Iamid
0,845 g (6,2 mmol) izobutil-klórfbrmiátot és 1,0 g (9,9 mmol) N-metilmorfoiint adunk 1,53 g (10,0 mmol) aHil~metil~arninohut~2-insav és 100 ml THF jégbe hűtött oldatához nitrogénáramban. 30 perces keverés után 1,5 g N-(3-brómfenil)-4,6-kinazohndiamín 15 ml piridmss oldatát adjuk hozzá, és a keveréket ö °C-on 2 órán át keverjük. A reakcót jeges vízzel leállítjuk, majd telített nátrium-bikarbonát-oldatba öntjük és a termeket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot sziíikagéien kromatografáljufc, eluálöszerként metanol és etilacetát 5:95 arányú elegyét alkalmazzuk, így 0,750 g cím szerinti terméket kapunk, MS (m/e): (M+H) 450.
47. példa í(3-BrőmfeniI)amine1-ó-kmazoliniO-3<E)-ldór-2-pronénamid
2,2 g N-(3-brőmfenil)-4,ő-kÍnazolmdiamin, 1,13 g diizopropil-metílamin és 25 ml THF oldatát jégfíiráöben hütjük és 5 pere alatt 1,0 g 3-ciszklór-akrilöil-kloridot adunk hozzá. 30 perces hűtés és keverés, majd további 30 percig szobahőmérsékletű keverés után a keveréket tömény konyhasóoldat és telített nátrium-hikarbonát elegyébe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot sziíikagéien kromatografáljuk. Eluálöszerként kloroform és etilacetát elegyelt alkalmazva a cím szerinti terméket sárgás, szilárd anyagként kapjuk. MS (m/e): (M+H) 404,7.
48. példa
3-Í4—(3”Brómfenlbmino)-ldnazolin-6-il-aminnM-etoxi-eiklobut-3-én-fűNökm
1,08 g 3,4~dietoxi~3~eiklobutén-l,2~dioo, 1,0 g N-(3-hrómfeniI)-4>ő~ -kinazolindíamm és 10 ml etanol oldatát 3 órán át forraljuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűljük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és etanolial mossuk. így 0,9 g cím szerinti terméket kapunk sárga por alakjában. MS (m/e): (M+H) 441,1.
49. példa
3-Í4—(3-BrómfenilamÍno)-kiaazolin-6-il-ammo1-4dimefiIaminoeÍRlobut-3~én-Í,2riion
0,8 g 3-[4-(3-brómfenilamino)-.kinazölin-6-il-amino3~4-etoxi-cÍklo~ hut~3~én~l,2-díon, 8 ml 40%-os. dimetilamin, és 8 ml etanol keverékét 2 órán át forraljuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, etanoiial és éterrel mossuk, így 0,7 g cím szerinti terméket kapunk, sárga por alakjában. MS (m/e) ; (ΜΉΝ) 438,1,440,1.
344—(3Brómfenítemino)-ldnazolln-6-ll-amino1-4-metibminoeildobut-3-én-l,2-dSon
0,8 g 3-(4~(3-brómfembmino)”.kinazolm-6~il-ammo]-4-etoxi-cíklobut-3-én4,2-dion, 15 ml 33%-os metil-amin, 5 ml víz és 5 ml etanol keverékét 5 órán át forraljuk, A keveréket szobahőmérsékletre hűljük és a szilárd terméket összegyűjtjük, etaaollal és éterrel mossuk, így 0,45 g cím szerinti terméket kapunk sárga por alakjában. MS (m/e); (M+H) 426,0.
5í. példa
3-Amlao-4-j4—O-Brómfeníbminobkinazolíu-ó-il-aminoi-cikiobut-ö-éu-14-dion
0,8 g 3~[4~(3-brómfenilamino)-kinazölin-6-il-amino]-4-etoxÍ-cÍklohut~3-én-!,2-dion, 8 ml ammőmum-hidroxid és 8 ml etanol elegyét 1 órán át forraljuk. A keveréket szobahőmérsékletre hütjük, a szilárd terméket összegyűjtjük, etaaollal és éterrel mossak, így 0,65 g cím szerinti terméket kapunk sárga por alakjában. MS (m/e): (M+H) 4.12,1.
52. példa
344—(3-BTOmfegiÍamíno)-Idnazolin-6-il-am.inol-(4-morfolm-4”lÍ)” eiklobut-3-én-1,2-dioa
0,8 g 3-(4-(3 -brömfemlamíno)-kmazolin-ó-Íl~amino}~4-etoxi-ciklo~ but-3-én-Í ,2-dion, 4 ml morfolin és 20 ml etanol elegyét 2 órán át forraljuk. Á keveréket szobahőmérsékletre hütjük és a szilárd anyagot összegyűjtjük, etanolbl és éterrel mossuk, így 8,69 g cím szerinti terméket kapunk sárgapor alakjában. MS (m/e): (M+H) 480,1,482,1, ♦ ♦♦
53» példa l-Metil-l»2,5A-tefrafeidropÍridla-3-karbonsav-í4-(3-brómfenítemínob kinazobn-ó-iHamid
0,75 g N-{3~brórafemI)-4,ő«kinazokndiamin, 1,5 g N,N-diizopropil~ metil-amin és 15 ml THF oldatát 0 ®C-on keverjük és szilárd N-metil-l,2,5,ó~tetrahidronikofmoll“kiorid hidrokloridot adunk hozzá. A keverést 0 °C~on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Á. keveréket náfriunt-bikarbonát és tömény konyhasóoldat keverékébe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Áz oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etílacetát. és metanol elegyét alkalmazva. A termék, melyet 1% trietil-amint tartalmazó etílacetát és metanol 4:1 arányú elegyével eluálunk, 0,9 g cím szerinti anyagot ad világossárga por alakjában. MS (m/e): (M+H) 438,3,440,3.
54. példa
4-(2-M.efoxÍetoxi)hut-24nsav ő g 6ö%~os ásványolajos nátrium-hidrid és 200 ml 1HF 0 °C-os szuszpenziójához nitrogéngáz alatt keverés közben 10 g metoxietanoit csepegtetünk 15 perc alatt. A keveréket további 1 órán át keverjük. A Ö °C~os keverékhez 19,54 g propargil-bromidot (80% tőkről) adunk keverés közben. A keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. A keveréket szűrjük és az oldószert a szörféiből eltávolítjuk. A maradékot desztilláljuk, a desztillátumot 250 ml éterben oldjuk. Áz oldatot -78 °C-ra hütjük nitrogéngáz alatt keverés közben és 2,5 moláris hexános n-bntil-lítium oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt. Á keverést további 1,5 órán át folytatjuk. Száraz szén-díoxidoi vezetünk a kevert felületen keresztül, amíg --78 °C-ről szobahőmérsékletre melegszik a kevert reakcíóeíegy. A keveréket éjszakán *♦* * ·> X X át szén-dioxid atmoszférában keverjük. Á keveréket 1ÖÖ ml ammóniámkiorid és nátrium-klorid keverékébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk. Ás oldószert eltávolítjuk és a maradékot 100 °C-on 5 Fa nyomáson tartjuk 1 órán át így 11,4 g cím szerinti terméket kapunk.
55. példa
4-(2->fetoxietoxi)but-2-in§av-H-(3-hrómfenilaminn>kbazoIin-6illamid
0,72 g 4-(2”meíuxbtoxi}but-2-insav5 0,57 ml izobuíii-klórfermíát és 15 ml ΊΉΡ 0 °C~ra hűtött oldatához keverés közben 0,5 ml N-metílmorfölint, majd 1,2 g szilárd N-Q-brómfenilM^-kÍnazolindiammt adunk hozzá. A keverést 0 °C-on 1 órán át, majd 30 percig szobahőmérsékleten folytatjuk. A keveréket éjszakán át -~10 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Á keveréket telített nátrium-blkarbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal extrabáljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szílikagélen kromatograSljuk. Eluálószerként etilacetát, kloroform és metanol keverékeit alkalmazva 0,55 g cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag alakjában, MS (m/e): (M+H) 454,9, 456,9.
56. példa
4~Metoximetexihot~2~bsav
8,2 g 60%-os ásványolajos nátrium-hldrid és 271 ml THE szuszpenziójához 0 °€~on nitrogénáramban keverés közben 10 g propargilalkohoit adunk 15 pere alatt. A keveréket további 30 percen át kevertük. A kevert elegyhez 0 °C-on 15,8 g klőrmetil-metii-étert adunk. A keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatunk. A keveréket szűrjük és az oldószert a szőriéiből eltávolítjuk.. A maradékot 35-38 °C-on 530 Fa nyomáson desztilláljuk, így 8,5 g folyadékot kapunk. A desztillátumot «Φ ** χ.
200 ml éterben oldjuk. Az oldatot nitrogéngáz alatt -78 °C~ra hűtjük és
34,1 ml 2,5 moláris hexános n-butíl-lítium oldatot adunk hozzá 15 perc alatt. A keverést további 1,5' órái át folytatjuk. A kevert reakcióelegy felületén száraz szén-dioxídot vezetünk át, amíg hőmérséklete ~-78 °C-ról szobahőmérsékletre emelkedik. A keveréket éjszakán át szén-dioxid atmoszférában keverjük, majd 14 mi sósav és 24 ml víz keverékébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 100 °C~on 5 Fa nyomáson 1 órán át tartjuk. így
10,4 g cím szerinti terméket kapunk.
57, példa
4Metoximefoxibnt-2~msav-í4A3~brómfenllamino)-ldnazoliu-6-lIlamid
0,66 g 4-metoxhnetoxibut-2-insav, 0,60 ml ízohutil-klórformíát és ló mi TSF 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 0,5 ml N-metilmorfolint és 1,2 g szilád .N-(3-brómfenil)-4,6~kinazohndíamint adunk. A keverést 0 °€~οη i órán át, majd 30 percig szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a fentiek szerint készült, vegyes anbidrid egy másik egyenlő mennyiségét adjuk hozzá, A keveréket további 30 percig keverjük, majd éjszakán át —10 °C-on állni hagyjuk. A keveréket telített uátrium-bikarbonátba öntjük és etllaeetáttal extrabáljuk. Á szerves oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk.. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szüikagélen kromatografáljuk, eluáiőszerként etilacetát és kloroform elegyeit alkalmazva, így 0,35 g cím szerinti terméket kapunk rozsdabarna szilárd anyag formájában, MS (m/e): (M+H) 441,0.
58. példa
4~Metoxl-but-24usav-f4~(3”brőmfenlkmmo)-kiuazoiln-6-iilamid g metiÍ-4-brómki'Ofonát (4-brőm-krotonsav-metilészfer), 30,2 g kalciumkarbonát és 200 ml metanol keverékét 5 napon át forraljuk. A keveréket szögük és az oldószert a szőriéiből eltávolítjuk. A maradékot éterben oldjuk és nyomnyi sósavat tartalmazó vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot desztilláljuk, így 30,ó g 4-metoxikrotonsav~metilés2tert kapunk. Ezt az anyagot 170 ml I N náíriom-hidroxiddal 3 percig keverjük. Az oldatot éterrel mossuk és a vizes fázist kénsavval savanyítjuk. Á keveréket többszőr extraháljuk éterrel Az. egyesített kivonatokat tömény konyhasóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az. oldószert eltávolítjuk, így 4-metoxíkrotonsavat kapunk szilárd, kristályos alakban. Ebből a savból egy 10 g-os részt 50 ml benzollal Ö °C-on keverünk és 8,3 ml oxalil-kloridot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten desztilláljuk, így 4-metoxikrotonoil-kloridot kapunk színtelen folyadék alakjában.
1,0 g N-(3-brőmfenil)-4,ő-kinazolmdiamín, 0,62 g diizopropilmetilamin, 21 ml THF 0 °C hőmérsékletű oldatához 0,62 g 4-metoxíkroíonoil-kloridot adónk keverés közben. A keveréket 0 °C-on 1,5 órán át, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket telített nátriumbikarbónát és telített konyhasóoldat keverékébe öntjük és etilacetáttal. extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szilikagélen szögök és az oldatot eltávolítjuk. A maradékot 1 butanolból átkristályosítjuk, így 1,25 g cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd formában, MS (m/e); (M-tH)415,0.
59. példa
2-(14-(3-¾ rómfeniIamino)-kbazolin-6-ilaminolmetiI|-akrilsav~ metilészter
3,15 g (0,01 mólos) N-(3-hrómfeml)-4,ó-kmazolindiamin, 1,32 ml (1,96 g, 0,011 mól) 2-brómmetil-akrilsav-metilésztor, 2,76 g (0,02 mól) káliumkarbonát és 20 mi DMF keverékét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakeióeíegyet vízbe öntjük és a kapott keveréket, kétszer etilacetáttal extraháljuk. Az eíilacetátos oldatot közvetlenül a kroma67 ♦ «* * <· X Λ tograSló oszlopra öntjük, és az oszlopot etllacetáttai eluáljuk, Két nagyobb termék jön le az oszlopról: a második tartalmazza a kívánt terméket. Az oldószer eltávolítása után a maradékot DKM-nal fonatjuk. Kevés hexán hozzáadására szilárd anyag képződik, melyet leszűrünk, a szűrletet bepótoljuk,. amíg szilárd fonnál ölt így 0,88 g cím szerinti terméket kapunk, amely 157-162 °C-on olvad, MS (MW)413, 415.
60« példa íBM-H-(3~BrómfemIamma)-kmazelm-óíIamínol-b«t~2-éagavmetilészter
3,15 g (0,01 mólos) N-(3-brómfeníl)-4,6-kinazolbdiamin, 1,38 ml (1,96 g, 0,011 mól, 85% tisztaságú) 4-brőmkrötonsav-metilészter, 2,76 g (0,02 mól) káliumkarbonát és 20 ml DMF elegyét keverjük és melegítjük oiajíurdöben 80 °C-on 1 órán át Á reakcióelegyet vízbe öntjük és a kapott keveréket 3-szór 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat
5-50 ml részletekben vízzel, majd 25 ml tömény konyhasóoldattal mossuk. Az etilaeetátos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk. Szárításkor gumi képződik vákuumban. Ezt a gam.it DKM-nal triturálva 0,875 g (21%) CL 151757 képződik, op.: 185-190 °C, MS (M+H)413,415.
61. példa
Bat-2-litsav-í4-(3-dlmetibmino-fegilami«o)-ldnazoiStt-6-iilamid
2,54 g (0,01 mól) but-2-msav-[3-ciano-4-(dimetiiamino-metilénaminö)fenirj-amíd, 2,40 g (0,0115 mól) N,N-dímetil~l,3-feniléndiamm dihidroklorid, 1,59 g (0,0115 mól) káliumkarbonát, 2,5 ml jégecet és 5 ml acélomtól keverékét 1 órán át forraljuk. A lehűléskor képződött szilárd terméket szűrjük és metilcelloszolvból átkrístályosltjuk. így 2,02 g (58%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 252-254 °C, MS (MHftó 346,1.
*>«.*· «ί * 4 » X < * χ>
- 4 4 * X X * * * + 4 ** *'* **4 *“ ·%β4>4 4
CL.példa
2-Morfelln-4rilmeíil-akrilsav
6,6 g (0,22 ekvivalens) paraformaldehid, 10,4 g (0,1 mól) malonsav és 100 ml dioxán elegyéhez 8,8 ml (8,8 gs 0,1 mól) morfoünt adunk Krawczyk módszere szerint jHenryk Krawczyk: Synthetic Communications 25, 641-650 (1995)]. Másfél órán át olaj fürdőn 70 °C~on melegítjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetonban oldjuk, és a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban olajos állagig pároljuk. Ezt. az olajat szilikagélen kromatografáljuk. Eluáiószerként metanol és DKM 1:19 arányú elegyét alkalmazva 5,51 g (32%)terméket kapunk, amely 121-125 °C-on olvad.
63. példa
N-|4-í3-Brómfenílamino)-ldnazolm-6-Hl~2-morfoEn-4-iImetiÍakrilamid
2,06 g (0,12 mól) 2-morfolin-4-íimetÍlakrilsav és 25 ml THF oldatát jégvízíurdőben hűtjük, és 1,56 ml (1,64 g; 0,012 mól) izobutíl-klórfórmiátot adunk hozzá. Csapadék képződik. Ezt követően 1,32 ml (1,22 g; 0,012 mól) N-metíimorfoünt adunk hozzá. 2 perc múlva 3,15 g (0,01 mól) N-(3-brómfeníl)-4,ó-kmazolíndiamínt adunk hozzá 25 ml plridlnnel készült oldatban. A hűtést és a keverést másfél órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet. jég és 25 ml etílacetát keverékébe öntjük. A kapott keveréket háromszor extraháljuk etilacetáttai. Az egyesített etilacetátos kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban olajat kapunk. Ezt vízzel mossuk és szilikagélen kromatograíaljuk. Az oszlopot olyan gradienssel eluáljuk, amely 1:1 arányú etílacetát - hexán elegyektöl 1:19 arányban metanolt tartalmazó etikcetátíg terjed. Az öt frakció 0,733 g (15%) kívánt terméket tartalmaz. MS (m/e): (MMI) 235,5.
·** *'*» *' ' ικ4-Brém-krotonsav
Braun módszere szerint [Giza Braun: J. Am. Chem. 8oc., 52, 3167 (1930)1 11,76 ml (17,9 g; 0,1 mól) 4-bróm-krotonsav-metilészfcert 32 ml etanolban és vízben -11 °€~ra hűtünk és a reakcióelegyet erélyesen keverjük, majd 15,77 g (0,05 mól) finomra porított bárium-hidroxidot adagolunk hozzá körülbelül 1 óra alatt. Á hűtést és az erélyes keverést körülbelül 16 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 100 ml éterrel extraháljuk. Á vizes fázist 2,67 ml (4,91 g; 0,05 mól) koncentrált kénsavvaí kezeljük. A kapott keveréket háromszor extraháljuk 100 ml éterrel, az egyesített éteres kivonatot 50 ml tömény konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban olajos konzisztenciáig pároljuk. Ezt az olajat körülbelül 400 ml forró heptánban felvéve gumiszerü terméket kapunk. A heptános oldatot elkülönítjük, és körülbelül 50 m l-re pároljuk. Hűtéssel 3,46 g terméket kapunk.
65. példa ^Bróm-bat-S-ensav-Í^TS^brómfemlaminnlldnazoIm^illamid
2,88 ml (4,19 g; 0,033 mól) oxalil-klorídot adunk 2,47 g (0,015 mól) 4-brőmkrotonsav és 25 ml DKM szuszpenziójához, Ehhez 3 csepp M,N-di~ metilformamidot adunk. Másfél órás keverés után az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradék olajat 20 ml THF-ben oldjuk. Az oldatot jégfürdóben lehűtjük, és 4,72 g (0,015 mól) N-(3-brómfenil>4,6kmazölíndiaraín 50 ml THF-fel készült oldatát csepegtetjük hozzá.. Ezt követi 2,61 ml (1,99 g; 0,015 mól) diízopropil-etilamm 10 ml THF-fel készült oldatának becsepegtetése állandó hűtés közben. Egy órai hűtés és keverés után 80 ml etilaeetátot és 100 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml 1:1 arányú THF és etiiacetát oldatával extraháljuk. Áz egyesített szerves fázist 50 ml tömény konyhasőoldattal mossuk, nátriumszulfMon szárítjuk. Az oldatot vákuumban szilárd konzísztenciáig pároljuk. Ezt a szilárd anyagot 1 órán át 100 mí etílacetáttaí digeráljuk, így 5,87 g (84%) terméket kapunk. MS (m/e): (MAH) 460,8, 462,8,464,8.
66. példa
4-BjmetiIamínobut-2-énsav-í4-{3-brómfe«itemmo)ldttazoIín-6-IHamld ml 2 N dimetilamint THF-ben keverünk és jégfördőhen hűtjük, miközben 1,16 g (2,5 mmol) 4~bfóm~but-2-énsav, (4-brómbut~2-énsav-[4-(3-brőmfeniIammo)kinazolín“ó“il)amld, 20 ml THF és 10 ml DMF eiegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 45 ml etilacetátot és 30 ml telített, vizes nátrium-bikarbonát-oldatot adunk hozzá és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 25 ml tömény sóoldattal extrabáljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban olaj szerűre pároljuk. Az olajos terméket szilikagélen kromatografaljuk, elnálásra metanol és DKM 1:4 arányú eiegyét alkalmazzuk, s így 475 mg (44%) kívánt terméket kapunk, op.: 215-217 °C. MS (m/e): (MA2H) 213,4,214,4. (MAH) 426,1.
67. példa
4-PietiIaminobut-2-éusav-í4A3“br6mfenibmmo)ldnazolin-6Tllamid
5,17 ml (3,65 g (50 mmol) dietilamín és 20 ml THF oldatát jégfördőhen keverjük és hűtjük, és 1,16 g (2,5 mmol) 4-hrómbut-2~énsav[4-(3-brőmfenilamino)kinazolin-6-il]amld, 10 ml THF és 5 ml DMF elegyet csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 44 ml etilacetát és 30 ml telített vizes nátrium-bikarbonát-oldat keverékét adjuk hozzá, és a lázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 25 ml tömény sóoldattal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban objsurűségűre pároljuk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografaljuk, eluálószerként metanol és DKM 1:9 arányú eiegyét alkalmazzuk, s így 677 mg (59%) cím szerinti vegyüietet kapunk, op.: 196-199 °C. MS (m/e): M+2H 228.5.
68, példa
Medldíszulf&niieeetsav
0,82 ml merkaptoecetsavat 50 mi vízzel keverünk, majd jégfurdőben Ö °C-ra Ildijük. Ehhez az oldathoz 1,33 ml meid-metántíoszuifbnátot csepegtetünk 20 ml etanoilal készült oldatban. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd másnapig keverjük. Ekkor az elegyhez 20 ml telített, vizes konyhasóoídatot adunk, és az elegyet kétszer 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist 30 ml telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éter lepárlása után 2,43 g enyhén sárgás olajat kapunk. Golyőscsőves berendezésben végzett desztillációval 1,23 g színtelen olajszeru terméket kapunk, 5H~NMR (CDCb) δ: 10,08 (s, 1H); 3,54 (s, 2H); 2,5 (s, 3H).
MS (El): m/z 137,9 (M').
Jf
Átvéve T.F. Parson és munkatársai közleményéből: J, Org, Chem,, 30, 1923 (1965).
69» példa
N-i4-(3-Brémfenlbmino'bkinnznlin-6-dí-2-metiIdisznlfanil-acetamíd
1,23 g 68. példából származó diszulfidsav és 30 ml THF oldatát jégfurdőben hütjük, és előbb 1,15 ml Izobutil-klőrformiátot, majd 0,98 ml N-metílmorfólint adunk hozzá. A reakcioelegyet 5 percig 0 °C-on keverjük, majd 0,93 g 6-amino~4-(3-brómanilino)kinazoimt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, A maradékhoz DKM-t teszünk, utána a DKM réteget vízzel mossuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálásra metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így Ö, 11 g terméket kapunk.
'H-NMR (DMSO) δ: 10,55 (s, ÍH); 9,98 (s, 1H); 8,71 (d, 1H, J=í,8);
8,58 (s, 1H); 8,15 (t, 1H, J=l,9); 7,87 (tn, 3H); 7,35 (m, 2H); 3,74 (s, 2H);
2,44 (s, 3.Η).
MS (ES): m/z 435,1,437,1 (MMíf.
Elemanalízis a C^H^BrNXMb képletre:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| j számított: | 46,90 | 3,47 | 12,87 | |
| ! talált: | 46,79 | 3,32 | 12,47 j |
70. példa
3-MetildiszulfanlIproníonsav
0,9 ml 3-merkaptopropionsavat 50 ml vízben keverve jégíurdővel 0 °C-ra hütünk, és 1,11 ml medl-meíántioszulíonái' és 20 ml etanol oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és másnapig keverjük. Ekkor az eiegyhez 30 ml telített konyhasóoldatot adunk, és kétszer 150 ml éterrel extraháljuk a vizes oldatot Az egyesített éteres kivonatokat. 30 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatok, bepárlása után halványsárga olajat kapunk. Golyóscsöves berendezésben végzett desztíllációval
1,5 g színtelen olajat nyerünk, *H-NMR (COClj) S: 8,85 (s, b); 2,9 (t, 2H, >6); 2,8 (t, 2H, 3-6), 2,45 (s, 3H).
71. példa
N-14-(3BrómfeniIamind|ldnazolin-6-iIl-3-metildisznlfaníferoptonamid
1,5 g 70. példából származó diszulfidsav és 30 ml THF oldatát jégfürdőben hűljük, hozzáadunk, előbb 1,28 ml izobutil-klórformiátot, majd 1,08 mi N-meiilmorfolinl, és a reakcioelegyet 5 percig 0 °C~on keverjük, majd 0,77 g 6-amÍno-4-(3“brőman.ilino)kinazolint adunk hozzá. A reakció73 elegyet 3 órán át 0 °C-on
Á reakciót vízzel leállítjuk, és a roljuk. A maradékhoz DKM-t adunk, utána a DR és az oldószert íepárolva nyers termékhez
THF-t vákuumban lepáM. réteget vízzel mossuk, k, A nyers terméket
8,58
3-7.
vb k, így 0,22 g halványsárga ) §: 10,42 (s, IH); 9,94 (s, IH), 8,73 (d, IH, 3-1,5); 3-1,8); 7,85 (m, 3H); 7,33 (m, 2H); 30,6 (t, 2H,
2); 42,85 (t, 2H, 3-6,6); 2,46 <s, 3H).
(ES): m/z 449,1, 451,1
1,25 g 2-mer fürdővel 0 °C~ra hűtjük. Ehhez az oída és 20 ml etanol ol degedni é:
adunk hozzá, és kéts visszamosok 30 ml k ríjuk. így 2
Ή-NMR (CDCh.) δ: 3,55 (
3H, 3-7,1 Hz).
MS (ES): m/z 151 keverünk, és jég1,57 ml metil-metántioszulíonát :, majd 20 ml telített, hideg kirázzuk 150 ml éterrel. Az éteres
3-7,1 Hz); 2,46 (s, 3H); dl,5:
xw* * »♦* xx *
Elemanalízis a C^H
| c (%) | | H(%) | I N(%) | |
| számított: | 46,90 1 | 3,47 | 1 12,87 |
| talált: i_____________ | 46,79 | | 3,32 | 1 12,47 |
73» példa
N-í4-(3-Br6mfenilamino)klnazolm-6-il1-2--metiIdiszuIfanllnroníouamíd g 72. példából származó diszuihd-sav és 50 ml THF jégfürdoben hőtjük, és előbb 1,7 ml izofeutil-kíórformíátot, majd 1,4 ml N-metilmorfohnt adunk hozzá. Áz elegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd dót vízzel leállít! uk és a
THF-ΐ y* fázist vízzel mossuk, szil
DKM-t adunk, utána a DKM az oldószert lepároljuk, s így nyers terméket omatograíáljuk, eluálásra metanolt tartalmazó
DRM-t használunk, így 0,7 g fehér szilárd terméket nyerünk.
5H~NMR (DMSO) ó: 10,54 (s, IH); 9,98 (s, IH); 8,74 (d, IH, J-1,8);
8,58 (s, IH); 8,15 (s, IH); 7,87 (m, 3H); 7,33 (m, 2H); 3,90 (q, IH, J-7,0);
2,43 (s, 3H); 1,50 (d, 3Ή, >6,9).
MS (ES); m/z 449,1,451,1 (M+H)í lízis a CsglTí ?BrN4OS2 képletre:
| I € (%) | H(%) | J | N(%) | |
| 1 számított; | 1 48,11 | 1 3,81 | 12,47 |
47,74
3.67
12,32 terc-Bntildiszulfanilecetsav
1.1 g (50 mmol) 2,25~dípiridil-diszulfid, 8,4 ml (60 mmol) metil-amin és 100 ml THF oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,8 ml (40 mmol) merkaptoecetsav és 5 ml THF oldatát adjuk. A jégfürdőt eltávolítjuk, és 1 óra múlva 6,8 ml (65 mmol) terc-butíldioit adunk a reakeióelegyhez. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk és háromszor mossuk l N vizes sósavoldattad.. Ekkor a terméket 10%~os vizes nátronlűgoldattai kivonjuk. A vizes fázist éterrel kétszer mossuk, majd sósavval körülbelül 33 pH~ra savanyítjuk. A terméket éterrel extraháijuk, nátriumszul falon szárítjuk, szikjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket golyóscsö-készülékben desztillálva 6,6 g (37 mmol, 92%) részlegesen tisztított terméket nyerünk. Ezt az anyagot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk..
75. példa
N~f4A8”Bromfemfomm<0Rma£olm~64I12~terc~bodIdbzulfamheetamíd
2,7 g 74, példából származó díszulftd-savat 25 ml TRE-ben oldva jégfördöben hűtünk, és előbb 1,9 ml izobutll-klórformiátot, majd utána
1,6 ml N-metümorfoHnt adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percig ö ®€-on keverjük, majd 1,0 g N-(3-brómfenil)-4,ó-kinazolindlamint teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át ö °C«on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciót vízzel leállítjuk, majd a ΊΉΈ-t vákuumban lepároljuk, A maradékhoz BKM~t adunk, a DKM réteget vízzel mossuk, és az oldószert bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáij uk. Eluálásra metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, így 0,3 g fehér szilárd terméket kapunk.
» *»* · * ♦ ♦ ♦ * *. *♦* » ·** «*«. „ * bH-NMR (DMSO) δ: 10,50 (s, 1H); 9,97 (s, 1H); 8,71 (d, 1H, J-1,8);
8,58 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,84 m, 3H); 7,34 (m, 2H); 3,75 (s, 2H); 1,34 (d, 9H).
MS (ES): m/z 477,1, 479,1 (MTH)h
Elemanalízis a képletre:
| - | C (%) | H(%) | — N(%) |
| ......................... számított: | 50,31 | 4,43 | 11,73 |
| 1 talált: i......................... | 49,73 | 4,16 | 11,62 |
76. példa
Izobutildlsznlfauileeetav g (50 mmol) 2,2’-dipíridí1-diszulfid és 10,5 ml (75 mmol) trietilamin 100 ml THF-fel készült oldatához 0 öC-on 3,5 ml (50 mmol) merkaptoecetsav és 5 ml THE oldatót adjuk. A jégfurdőt eltávolítjuk és 1 óra múlva 5,5 ml (50 mmol) izohutiltiolt adunk az elegybez. A reakeióelegyet másnapig környezed hőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk, és 1 N vizes sósavoidattal háromszor mossuk. Ekkor a terméket 10%-os vizes nátronlógöldattai kivonjuk. A vizes fázist kétszer mossuk éterrel, majd körülbelül 3,5 pH~ra savanyítjuk sósavval. A terméket éterrel kivonjuk, a szerves fázist nátríumszulfiaton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott anyagút golyőscsö-berendezéshen desztillálva 3,0 g (17 mmol, 33%) részben tisztított terméket kapunk. Ezt az anyagot a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
77. példa
N-í4-(3-BrémfenÍlaminolldnazoím6-ii1-2izobutiIdísznlfenibeetamid
3,0 g 76. példából származó diszulíid-sav és 50 ml THF oldatát jégfíirdőben hűljük, és előbb 2,1 ml izobutil-klórformiátot, majd 1,8 ml £ κ <· :ig 0 °C-on
Nmietilmoríolúü adunk hozzá, Az elegyet 5 ekkor 0,85 g ő~ammo-4-(3~bré elegyet 3 órán. át Ö °C«on keverjük, il A reakciót vízzel leálUtiuK, es a újuk. A maradékhoz DKM-t aöunK, a szerves o kérőijük. Az így tsra metanolt ~t vál vízzel mossuk, és az így 0,15 g fehé
M * ·** V ' δ: 11,0 (s, ÍH); 9,98 (s ,1H); 8,71 (s, ÍH), 8,58 (s, H); 7,84 (m, 3H); 7,32 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 2,70 (d, 2H, >ő,9); 1,92 (m, 1H); 0,92 (d, 6H, J-ó,ő).
MS (ES): m/z 477,2,479,2 (M+H)2
!2,2’· «, ő,4 ml ( és 100 ml THF oldatához 0 &€-on 2,8 ml (40 mmol 5 ml THF oldatát adíuk. A iézíürdőt eltávolítjuk.
trietil-amin és es I óra múlva az utána éterrel hígítjuk, és mossuk 1 N vizes sósavoldattak Ezután a terméket 10%-os vizes nátronlúggal kivonjuk, A vizes fázist kétszer mossuk éterrel, majd sósavval körülbelül 3,5 pH-ra savanyítjuk, A terméket éterrel kivonjuk, nátriumszul78 ***> ♦♦·.* φ« ttfMA » Jt fóron szárítjuk, szögük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers terméket golyóscsö-berendezésben desztillálva 3,5 g (21 mmol, 42%) részben tisztított terméket nyerőnk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő lépésben.
79» példa
Ní4“(3-Brémfenilamino)ldnazolin-6-il1-2-izopropíldisznlfenlIaeetamid
1,4 g 78. példából származó diszulfid-sav és 30 ml. THF oldatát jégfürdőben hütjük, és előbb 1,1 ml ízobutil-klőrformiátot, majd utána 0,9 ml N-metilmoríoíint adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percig ö °C-on keveguk, majd 0,66 g N-(3-brómfenil)-4,6-kínazoiíndiamint teszünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keveguk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciót vízzel leállítjuk, és a THF-t vákuumban íepároljuk. .A maradékhoz DKM-t adunk, a DKM réteget vízzel mossuk és az oldószert lepároljuk. Az így kapott nyers terméket szílikagélen kromatografáljuk, az eiuáíást metanolt tartalmazó DKM-meí végezzük, így 0,01 g terméket nyerünk.
lH~NMR (DMSO) Ő: 10,65 (s, 1H); 10,01 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,59 (bs, 1H); 8,18 (m, 1H); 7,95 (m, ÍH): 7,85 (m, 2H); 7,35 (m, 2.H); 3,73 (s, 2.H); 3,15 (m, ÍH); 1,27 (d, ÓH, >6,6).
MS (ES): m/z 463,1,465,1 (MAH)\
KRMS (El): számított: 462,0184; talált: 462,0140.
W. példa
23”Epexipropionsav
2,0 g glicídol és 20,0 g nátrinm-peqodát 27 ml acetonítrilt és 40,5 ml vizet tartalmazó szuszpenziójához szobahőmérsékleten RuCI3(H2O)3~at adunk. Áz így kapott reakcióelegyet 2 órán át erélyesen keverjük, majd 270 ml éterrel hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist háromszor extrabáljuk ÍÖÖ ml éterrel, Áz egyesített szerves fázist nátrium79 szulfáton szárítjuk, majd cehtrétegen szűrjük. Áz oldószer eltávolítása után kapott nyers terméket gyorskromatográfiával („flasfa”) tisztítva 1,12 g epoxisavat kapunk folyadékformában 47% hozammal
8L példa
Qxírán-2-fearbopsav-í4-(3-brómfenilamino)ldnazoIin-6-iIUmid
280 mg 2,3-epoxipropionsav és 2,0 ml THF oldatát jégfürdőben hűtjük, és előbb 0,42 ml izobuflkklóríormiátot, majd 0,48 ml W-metilmorfolint adunk hozzá. Öt perc múlva 500 mg N-(3-bromfenil)~4,ó~kinazolindiamm és 4 ml THF szuszpenzióját adjuk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk. Á vizes oldatot 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Áz elkülönített, egyesített szerves- fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott, szilárd maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítva 109,9 mg terméket kapunk 18% hozammal, sárga, szilárd alakban, op„: 228-300 °€; MS (m/e): 385,0264.
SX példa
Eténszulfensa¥-í4~{3~hrémfembmmo)kmazolm~6--ilíanrid
315 mg (1 mmol) N-(3“brőmfénil)-4,6-kinazoHndíamin, 0,5 ml tri~ etilamin és 50 ml THF oldatához 0 °C-on 490 mg (3 mmol) 2-klóretíl-szulfomí-kloridot csepegtetünk, majd az oldatot 0 °C-on 10 percig keverjük, és utána szilikagéien kromatográfiaijuk. Eíuálószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, így 212 mg eténszulfonsav-[4~(3-brómfenilamino)kinazoíin-6-ií]amidot kapunk halványsárga, szilárd termék alakjában.
HRMS (m/e); MA 403,9937. Módosított módszer: A.Á. Goldberg: J. Cbem. Soc„ 464 (1945).
Claims (24)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (1) általános képiéin vegyületek, aholX jelentése 3-7 szénatomos eikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, 1-6 szénatomos alkllesoporttal szubsztítuálva lehet; vagy ptudinil-, pirimídiml- vagy fenílcsoport, ahol a piridiml-, pirimidínilvagy fenílgyürű adott esetben halogénatommal, 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal, 2-6 szénatomos aikenilesoportíal, 2-6 szénatomos alkínilesoporttal, azido-, 1-6 szénatomos hidroxialkil-, halogénmetil-, 2-7 szénatomos alkoximetil-, 2-7 szénatomos alkanoiloximetilesoporttal,1- 6 szénatomos alkoxiesoporttal, 1-6 szénatomos alkiltioesoporttal, hidroxil-, trifluonnetil-, ciano-, nltro-, karboxil-, 2-7 szénatomos karhoalkoxi-, 2-7 szénatomos karboalkil-, fenoxi-, fenik, tiofenoxi-, benzolt-, benzil-, amino-, 1-6 szénatomos alkilamino-, 2-12 szénafomos diaiküamino-, femlamino-, henzilamino-, 1-6 szénatomos alkanoilamíno-, 3-8 szénatomos alkenoilamino-, 3-8 szénatomos alkinoilamino-,
- 2- 7 szénatomos karboxialklk, 3-8 szénatomos karboalkoxialkll-, aminőmet!!-, 2-7 szénatomos N-alkilaminometil-, 3-7 szénatomos N,N-dlalkilaminomefil-, merkapto-, metilmerkapto- vagy benzoilaminocsoportta! adott esetben mono-, dl- vagy triszubsztituáít lehet;Z jelentése -NH-, ~O~, -S- vagy -MR- képiéin csoport;R jelentése 1-6 szénatomos alkilesoport vagy 2-7 szénatomos karboalkilcsoport;Rí, Ej és jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom; 1 -6 szénafomos alkii-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-6 szénatomos alkeniioxi-, 2-6 szénatomos aikiniloxiesoport; hidroximefil-, halogénmetilesoport; 1-6 szénatomos alkarnáloxi-, 3-8 szénatomos alkenoiloxi-, 3-8 szénatomos alkinoiloxi-, 2-7 szénatomos alkanoiloximetilcsoport; 4-9 szénatomos alkenoiloximetii-,. 4-9 szénatomos alkinoiloximetil-, 2-7 szénatomos alkoximetil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkíltíocsoport; 1-6 szénatomos alkilszulfínil-,1- 6 szénatomos alkilsznlfonil-, .1-6 szénatomos alkilszulfonamido-, 2~6 szénatomos alkenílszulíbnamido-, 2-6 szénatomos alkimlszulfonamidocsoport; hidroxil-, trifluormetil-, ciano-, nitro-, karbox.il-, 2-7' szénatomos karboalkoxicsoport; 2-7 szénatomos karboalkilcsoport; fenoxi-, feníl-, tiofenoxi-» benzíl-, amino-, hidroxíamino-, 1-4 szénatomos alkoxiammo-, 1-6 szénatomos aikUamino-, 2-12 szénatomos dialkilamino-, 4-12 szénatomos N-alkílkarbamoil·, N,N-diaÍkükarba~ moll-, N-alkil-N-alke.n.iiamino-csoport, 6-12 szénatomos N,N-dialkeni.lami.no-, fenilamino-, henzílaminocsoport; R7-[C(Rg)2]g-Y’“, RrlCCR^jp-M-íCCR^rY- vagy Het-W-[C(R«)2]rY- általános képlett! csoport;Y jelentése -O- vagy -N{R$)- általános képletö divalens csoport;R? jelentése -NR§R$ vagy -ORs általános képletö csoport;M jelentése NR$, -O-, N~(€ jR^j^NR^R* általános képletö csoport vagyN-(C(R6)2)p-OR$ általános képletei csoport;W jelentése NR&, -O- képiéin csoport vagy kémiai kötés;Hét jelentése adott esetben a szén- vagy nitrogénatomon R^-tal mono- vagy díszubsztitoált, és adott esetben a szénatomon -CHsOFU csoporttal ffionoszuhsztiíuált heterociklus, amely heterocikhis morfohn, tiomorfolm, tíomorfolm-S-oxid, tiomorfolin-S, S-dioxid, piperidin, pirrolidin, aziridin, ímidazol, 1,2,3-triazoi, 1,2,4-triazol, tetrazol, piperazín, tetrahidrofurán vagy tetrahidropírán lehet;R, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenit-,2- 6 szénatomos alkinilcsoport; 1-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-7 szénatomos karboalkilcsoport, 2-7 szénatomos karboxialkilcsoport,Φ» fenllcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxícsoporttal, trifluormetiH mnino-, 1-3 szénatomos alkdammio-, 2-6 szénatomos dlalkilamíno-, nítro-, ciano-, azído-, halogénmetil-, 2-7 szénatomos alkoximetií-, 2-7 szénatomos alkanoíloximetil-, 1-6 szénatomos alkiltlo-, hidrox.il-, karboxii-, 2-7 szénatomos karboalkoxi-, fenoxi- feni!-, tiofenoxi-, benzoil-, benzíl-, feniiami.no-, benzilamíno-, 1-6 szénatomos alkanoíl-amino- vagy 1-6 szénatomos állatcsoporttal szubsztituáit fenllcsoport;R2 jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (pX OX (XX ΟΧ M (v), (w), (x), (y) vagy (z) általános képletó csoport;R5 jelentése függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, karboxii-, 1-6 szénatomos karboalkoxícsoport, fenii- vagy 2-7 szénatomos karboalkllcsoport, R7~(€(R6)2)S-, Rr<C(IU)2)p-M-<C(R6)2.)r,RgR9-€H~M-(C(R42)r- vagy' fíet-W-(C(R6)2X- ak~ általános képletó csoport;Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül XCCR^XNRgRé vagy XCfRshXClRö általános képletü csoport;J jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluor» vagy brómatom;Q jelentése 1-6 szénatomos alkiicsoport. vagy hidrogénatom; a értéke 0 vagy 1;g értéke 1-től 6-ig terjedő egész szám;k értéke O-tól 4~íg terjedő egész szám;n értéked vagy 1;p értéke 2-től 4-ig terjedő egész szám;q értéke Ö-tól 4-ig terjedő egész szám;r értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám;s értéke 1 -töl 6-ig terjedő egész szám;u értéke 0-től 4-ig terjedő egész szám és v értéke ö~íól 4~ig terjedő egész szám, ahol az- u+v összeg értéke 2-4;valamint azok gyógyá: léssel, hogy haSOI,R jelentése (a), (b), (e), (d), (e), (f) vagy (g) általános kqR5 jelentése függetlenül és kizárólagosan hidrogénatom, l-ő szénatomos alkil-, karboxil-, 1-6 szénatomosΙ- vagy 2-7 szénatomos karboalkilesoport;Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, l~ó szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport;oaénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-61-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, sse akkor vagy lagosan egy vagy töl l-ő szénatomos alkox metíl-» ciano-» nitro-» karboxil-, 2-7 szénatomos karboalkoxicsoporttal, 2-7 szénatomos I hogy ha R2 jelentése (a) ál képletö továbbá csoport, vagy R5 jelentése vagy 1-6 szénatomos eltérő;Ré jelentése 2-7 szénatomos alkenil- vagy' 2-7 szénatomos aikinilesoport, akkor ezek az alkenil- vagy alkinílegységek egy telített szénatom útján kapcsolódnak a nitrogén- vagy oxigénatomhoz;áriéke 2-től 6-ig terjedő egész szám;csoport, ése —O- és R7 jelentése -tői 4-lg terjedő egész szám;szám;a egesz szám; es akkor k értéke 2~Y jelentése ~~ü~ csoport és M vagy W jel akkor k értéke 1 -tői jelentése i ' és Y jelentése -O- csoport vagy 4~rg terjedő egész szám.2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 0, Z jelentése NH- képletű csoport, és X jelentése szubsztituálatlan ienilgyürü, vagy halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált fenilgyűrű, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rb R5 és R
- 4 jelentése íz 1. igénypont szerinti vegyület - amely 4-dimetilamrnobut~2-énsav-[4-(3-brómfeni.lammo)kinazolm-641]amid - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sói.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyöletek, amelyek: 4~morfoHn-4~il-but~ 2-insav-(4-(3-brómfenilammo).kinazohn-6-ilj-amid, 4-di metilaminobut-2Ínsa.v~(4-(3-brórafenílamino}kmazolin-6~Íljamrd, 4-dÍetllaminobut-2-insav-(3~brőmfenÍlamino)kisazolín~6-Íl]amid, 4-(4-metilpiperaztn-1 -il)-insav-í4-(3-brőmfeniíatnino)kinazohn-6-íllamid, 4~íbisz{2-metoxi-et2-metoxi85 «< « « etil)-metiÍammöbufe2-insav-[4-(3“bFŐmfemlamino)kraazolin-6-il]-amid, ízopropil--metibminobnt”2-insav-[4-(3-brómfomlamino)klnazolin-6“iÍ]“ amid, díizopropiíaminobut-2-insav-[4~(3-brómfenilamino)kinazolin~ő~ii]~ amid, aU.ii“metiIaminöbut-2-msav-[4-(3-brőmiemlamino)kinazolin~ő~il]amid, hut~2-msav-[4~(3~dimetilaminofemiamino)kmazölm~ó~il]amid, valamint a fend vegyüietek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
- 6. Az L igénypont szerinti vegyüietek, amelyek: 4-metoxibnt-2~ msav-[4~(3~brómfenílamino)kinazoim-ő-il}amíd, 4~(2-metoxietoxi)but-2~ insav-[4~(3-brómfeniIamino)kinazolin-ó-IÍjamíd, 4-metoximetoxibnt-2-insav-[4-(3-brómíenlIambo)kinazolin-ő-H]amid, valamint a fenti vegyüietek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek: 3-[4-(3-brőmienilamino)klnazolin»ó-ibniino J-4~etoxieiklobut-3«én-1,2-dion, 3-[4~{3-brómfeniiamino)kinazoiin“6-ilamÍnoj-4-dimetílaminoeiklobut:-3-én-l,2-dion,3-{4~(3-brómfeniIammo)kinazolm-6-ilamino]-4“metIlaminoeiklobut-3~én1,2-dion, 3-amino-4-[4»(3-brómfeniÍamino]-4-metilammocikfohnt~3-én1,2-dion, 3~[4~(3~brómfémlamfoo)kinazolm~ó~iiamino]~4-morfolm-4~ii~ ciklohut“3-én~l,2~dion, valamint a fenti vegyüietek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek: 4~metoxihut~2énsav-[4~(3-brómfenÍIamfoo)kmazolin-6~ÍÍjamíd, 1-metil» 1,2,5,0-tetrahidropIridín-3-karbonsav»4»(3-brómfenibmino)kinazolin-ö-I0amid> valamint a fenti vegyüietek gyógyászati szempontból elfogadható sói,
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek: N-(4~(3-brómfenli~ aminojkinazoiln-ó-ill^-morfoiln-d-Ilmetil-akriiamid, 4~díetÍbminobnt-2énsav-[4-(3”brómfenílamino)kinazoim-ó-il]amId, valamint a fenti vegyüleek gyógyászati szempontból elfogadható sói,
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek: N-{4~(3-brómfenil86 « » ♦ « · ♦ amino)kinazoIÍn-b-Íl]-2-metildIsz'uÍfaníl-propionamId, N-[4-(3 >ő-ÍÍ]~3-metÍidíszulfenil-propionamíd, .N-[4~(3~brómienil»N- [4«(3-brómfeml N-[4-(3-hnh valamint a fenti vegyüietek gyógyászati sze:amino)kinazolm-'6-üp2-metitóiszulfaníbaceta· amino).kittazolin-6~il]-2~terc-butildiszulfe3íl-acetar amÍno)kinazoHn”ó“II]~2-ízobutildIszalfenÍl-acetamId, N-[4-(3’ amÍno)kmazolin-'6-I.I}~2-Í2öpFopíldis^Ifanil-acetaraíd, valamint a fenti vegyüietek gyógyászati szempontból elfogadható- sói.
- 11. Az 1, igénypont szerinti vegyüietek, amelyek: 2-{(4-(-brómfenilammo)kinazolm-ó-ilamino}metil}-akrílsav-metilészter, (£)-4-(4-(3-brómfenilamino)kínazoIínó-iÍamino]meíil)but-2-énsav~metÍlészter, valamint a fenti vegyüietek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek: 4-klörbut-2-insav-[4-(3-brőmfenllamino)kinazolin-6-il]amid, 4-bidroxibut~2-Ínsav-[4~(3-brómfenilamino)kinazolin-6~il]amld, N~(4-((3-brőmfenII)amino]~6-kÍnazoiínií}~3(E)-klór-2”propénamId, 4-brómbut-2~énsav-[4-(3-brómfenÍlamInojkinaxolm-ö-iljsmid, oxirán-2-karbonsav~[4-(3-brómfenÍlamino)kína“ zoHn-ó-illamid, eténszaÍfonsav-(4~(3-brómfenIlamIno)kina2'olIn-6-il]amÍd, aunató sói .
- 13. Gyógyászati készítmény, amely egy az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü vegyületet valamint gyógyászati szempontból alkalmas vivóanyagot tartalmaz.
- 14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü vegyidet gyógyászati vagy terápiás anyagként történő alkalmazásra.
- 15. A 14, igénypont szerinti vegyüietek hibásan .szabályzód; (szabályzásától megfosztott) protein-tirozin-kináz biológiai hatásainak gátlására történő alkalmazásra, ilyen kezelésre szoruló emlős állatnál.
- 16. A 14. igénypont szerinti vegyüietek neoplazmák kezelésére, növekedésének gátlására vagy megszüntetésére történő alkalmazásra, ilyenA szelesre szón
- 17, A ló. igénypont szerinti vegyületek. neoplazmák kezelésére, növekedésének gátlására vagy megszüntetésére történő alkalmazásra, ahol a neoplazma EGER vagy erhB2 (H.er2) gént expresszál
- 18, A 16, igénypont szerinti vegyületek neoplazmák kezelésére, növekedésének meggátlására vagy megszüntetésére történő alkalmazásra, ahol a neoplazma az emlő, vese, hólyag, száj, gége, nyelőcső, gyomor, vastagbél petefészek vagy tüdő neoplazmája.
- 19, A 14, igénypont szerinti vegyületek polieisztás vesebetegség kezelésére, súlyosbodásának gátlására vagy megszüntetésére történő alkalmazásra. Ilyen kezelésre szoruló emlős állatnál.
- 20, Eljárás az 1-1.2. igénypontok bármelyike szerinti (l) általános képletö vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (45), vagy (6) vgy (21) általános képletű vegyületet - ahol Rs, R3, R4, X és n jelentése a lenti - egy (22) vagy (23) vagy (11) általános képletű vegyülettel - ahol R$ jelentése a fonti, Rjo jelentése l~ó szénatomos alkilcsoport, és R2’ jelentése (aa), (bb}> (cc), (dd), (ee), (:S), (gg), (hit), (n), (jj), (kk), (11), (ram) vagy (nn) általános képletö csoport, amelyekben Ra, R&, I, s, r, u és v jelentése a fenti - inért oldószerben és-szerves. bázis jelenlétében reagáltatunk, ntajd az így kapott (24) általános képletű vegyületet tovább reagáltatjuk egy (25) általános képletű vegyülettel ínért oldószer jelenlétében, és adott esetben az így kapott (1) képletö vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sóját képezzük.
- 21, A 20, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (45) vagy (6) vagy (21) általános képletö vegyületet ~ amelyekben Rb R3, R,b X és n jelentése a 20, igénypont szerinti - úgy állítjuk elő, hogy egy (14) vagy (5) vagy (20) általános képletű, megfelelő vegyületet redukálőszerrel * Λ reagáltatunk.
- 22. Α 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (5) általános képletű vegyületet - ahol Rb R3, R4, X és n jelentése a 21, igénypont szerinti.rv egy mq >ruetu vegy (2) általános naoaí reagaitatnnK, és az így kapott (20) általános képletű vegyületet egy X-N'HU képletű anílinnel ~~ ahol X jelentése a 21. igénypont szerinti - reagáltatok.
- 23, A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (14) általános képletű vegyületet ahol Rb R3, R^ X és n jelentése a 21. igénypont szerinti - úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő (10) általános képletű vegyületet egy (25), vagy (12) vagy (13) általános képletű vegyüiettel reagáltatunk, ahol X és n jelentése a 21. igénypont szerinti.
- 24. A 20-23. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az R/, X, Rs, R3 vagy R4 csoportok jelentése primer vagy szekunder amino- vagy hidroxílcsoport, azzal jellemezve, hogy ezeket a csoportokat a reakciósor végrehajtása előtt védőcsoporttal látjuk el, majd a védőcsoportot elíá~ vol
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90494297A | 1997-08-01 | 1997-08-01 | |
| PCT/US1998/015789 WO1999009016A1 (en) | 1997-08-01 | 1998-07-29 | Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002893A2 HUP0002893A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP0002893A3 HUP0002893A3 (en) | 2001-07-30 |
| HU228305B1 true HU228305B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=25420014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002893A HU228305B1 (en) | 1997-08-01 | 1998-07-29 | Substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1000039B1 (hu) |
| JP (3) | JP4988984B2 (hu) |
| KR (1) | KR100511700B1 (hu) |
| CN (2) | CN1271349A (hu) |
| AR (1) | AR015416A1 (hu) |
| AT (1) | ATE268761T1 (hu) |
| AU (1) | AU757418B2 (hu) |
| BE (1) | BE2014C023I2 (hu) |
| BR (1) | BR9811805A (hu) |
| CA (1) | CA2299632C (hu) |
| DE (1) | DE69824418T2 (hu) |
| DK (1) | DK1000039T3 (hu) |
| ES (1) | ES2222599T3 (hu) |
| FR (1) | FR14C0024I2 (hu) |
| HU (1) | HU228305B1 (hu) |
| IL (1) | IL134013A (hu) |
| LU (1) | LU92407I2 (hu) |
| NO (1) | NO317093B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ519387A (hu) |
| PT (1) | PT1000039E (hu) |
| RU (1) | RU2227798C2 (hu) |
| SI (1) | SI1000039T1 (hu) |
| TW (1) | TW436485B (hu) |
| WO (1) | WO1999009016A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA986905B (hu) |
Families Citing this family (300)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69710712T3 (de) | 1996-04-12 | 2010-12-23 | Warner-Lambert Co. Llc | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| US6294532B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-25 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| HRP20010119B1 (hr) | 1998-08-18 | 2008-05-31 | The Regents Of The University Of California | Sprječavanje stvaranja sluzi u dišnim putevima primjenom antagonista egf-r |
| US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
| HU230728B1 (hu) | 1998-09-29 | 2017-12-28 | Wyeth Holdings Llc | Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai |
| HK1039126B (en) | 1998-10-08 | 2005-09-30 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | Quinazoline derivatives |
| KR20020068261A (ko) * | 1999-02-27 | 2002-08-27 | 베링거 잉겔하임 파르마 카게 | 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 변환에 대한 억제효과를 갖는 4-아미노-퀴나졸린 및 퀴놀린 유도체 |
| RU2001131356A (ru) * | 1999-04-21 | 2003-06-27 | Американ Цианамид Компани (US) | Замещенные 3-циано-[1.7], [1.5] и [1.8] нафтиридиновые ингибиторы тирозинкиназ |
| MEP45508A (en) * | 1999-06-21 | 2011-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
| EP1676845B1 (en) | 1999-11-05 | 2008-06-11 | AstraZeneca AB | New quinazoline derivatives |
| DK1274692T3 (da) | 2000-04-07 | 2006-10-30 | Astrazeneca Ab | Quinazolinforbindelser |
| US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| CA2403152C (en) * | 2000-04-08 | 2008-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| RU2283311C2 (ru) | 2000-06-28 | 2006-09-10 | Астразенека Аб | Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов |
| CA2419301C (en) | 2000-08-21 | 2009-12-08 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| DE10042062A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
| US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| DE10042060A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6653305B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| AU2001292137A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| AU2001292138A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6562319B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
| WO2002085895A1 (en) | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| US20070122406A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-05-31 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE10217689A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| US20050276812A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| DE10230751A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
| ES2392525T3 (es) | 2002-07-15 | 2012-12-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tratamiento del cáncer con el anticuerpo dirigido contra ErbB2 rhuMAb 2C4 |
| CA2494061C (en) | 2002-07-31 | 2011-06-14 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004029207A2 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Xencor Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
| AU2003273675A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| US7109337B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| AU2003285614B2 (en) | 2002-12-20 | 2009-05-14 | Pfizer Products, Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| KR20050122199A (ko) * | 2003-01-23 | 2005-12-28 | 티.케이. 시그널 리미티드 | 표피성장인자 수용체 티로신 키나제의 비가역성 억제제 및 그의 용도 |
| US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
| GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| BRPI0410634A (pt) | 2003-05-30 | 2006-06-13 | Astrazeneca Uk Ltd | processo |
| KR100753385B1 (ko) * | 2003-06-10 | 2007-08-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 1,3,4-트리아자-페날린 및 1,3,4,6-테트라아자페날린유도체 |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| AU2004253967B2 (en) | 2003-07-03 | 2010-02-18 | Cytovia, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
| US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| DK1660090T3 (da) | 2003-08-14 | 2012-12-17 | Array Biopharma Inc | Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer |
| WO2005023315A2 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled anilinoquinazolines and their use in radioimaging and radiotherapy |
| US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| PT2489364E (pt) | 2003-11-06 | 2015-04-16 | Seattle Genetics Inc | Compostos de monometilvalina conjugados com anticorpos |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| CN1960731B (zh) * | 2004-02-20 | 2011-12-07 | 诺华疫苗和诊断公司 | 调节炎性和转移过程的方法 |
| EP2439285B1 (en) | 2004-03-31 | 2019-05-08 | The General Hospital Corporation | Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments |
| AU2005231507B2 (en) | 2004-04-08 | 2012-03-01 | Targegen, Inc. | Benzotriazine inhibitors of kinases |
| AP2204A (en) | 2004-05-06 | 2011-02-07 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides. |
| WO2005111024A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| JP2007537230A (ja) | 2004-05-14 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常細胞増殖の処置用のピリミジン誘導体 |
| JP2007537238A (ja) | 2004-05-14 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体 |
| CN103172731A (zh) | 2004-07-15 | 2013-06-26 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体 |
| NZ553500A (en) | 2004-09-23 | 2009-11-27 | Genentech Inc Genentech Inc | Cysteine engineered antibodies and conjugates withCysteine engineered antibodies and conjugates with a free cysteine amino acid in the heavy chain a free cysteine amino acid in the heavy chain |
| US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| AU2005304624B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-10-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| US7947676B2 (en) | 2004-12-14 | 2011-05-24 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents |
| KR100735639B1 (ko) | 2004-12-29 | 2007-07-04 | 한미약품 주식회사 | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| UA94899C2 (ru) | 2005-01-21 | 2011-06-25 | Дженентек, Инк. | Фиксированное дозирование антител к her |
| EP1850874B1 (en) | 2005-02-23 | 2013-10-16 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab |
| TW200716204A (en) | 2005-04-19 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Cork Ltd | Pharmaceutical composition |
| WO2007034144A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2007041635A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
| HUE028987T2 (hu) | 2005-11-01 | 2017-01-30 | Targegen Inc | Kinázok BI-aril-meta-pirimidin-inhibitorai |
| WO2007054550A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| CN101448778A (zh) * | 2006-05-26 | 2009-06-03 | 艾博特公司 | Polo样激酶的抑制剂 |
| HRP20140331T1 (hr) | 2006-08-14 | 2014-05-09 | Xencor, Inc. | Optimizirana antitijela usmjerena na cd19 |
| ES2530438T3 (es) | 2006-09-12 | 2015-03-02 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético |
| NZ576065A (en) | 2006-09-18 | 2011-12-22 | Boehringer Ingelheim Int | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| EP2118075A1 (de) | 2007-02-06 | 2009-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP2132573B1 (en) | 2007-03-02 | 2014-04-23 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her dimerisation inhbitor based on low her3 expression |
| EP2708557A1 (en) | 2007-05-30 | 2014-03-19 | Xencor, Inc. | Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells |
| DK2171090T3 (da) | 2007-06-08 | 2013-06-10 | Genentech Inc | Genekspressionsmarkører for tumorresistens over for HER2-inhibitorbehandling |
| WO2009045761A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Absolute Science, Inc. | Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases |
| WO2009046606A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas | Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as ppar agonists |
| PL2235059T3 (pl) | 2007-12-26 | 2015-08-31 | Xencor Inc | Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN |
| US8466151B2 (en) | 2007-12-26 | 2013-06-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
| CN101939316B (zh) | 2008-02-07 | 2013-10-02 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 螺环杂环化合物、含有所述化合物的药物、其用途及其制备方法 |
| US12492253B1 (en) | 2008-02-25 | 2025-12-09 | Xencor, Inc. | Anti-human C5 antibodies |
| BRPI0912170A2 (pt) | 2008-05-13 | 2015-10-13 | Astrazeneca Ab | composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente |
| US8273534B2 (en) | 2008-05-14 | 2012-09-25 | Genomic Health, Inc. | Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors |
| CA2730890C (en) | 2008-07-17 | 2018-05-15 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8648191B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| ITMI20082336A1 (it) * | 2008-12-29 | 2010-06-30 | Univ Parma | Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa |
| US9073916B2 (en) * | 2009-03-11 | 2015-07-07 | Auckland Uniservices Limited | Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy |
| ES2572728T3 (es) | 2009-03-20 | 2016-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HER biespecíficos |
| PT2451445T (pt) | 2009-07-06 | 2019-07-10 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para secagem de bibw2992, dos seus sais e de formulações farmacêuticas sólidas compreendendo este ingrediente ativo |
| US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| MX336332B (es) * | 2009-09-02 | 2016-01-15 | Auckland Uniservices Ltd | Inhibidores de cinasa, formas de profarmaco de los mismos y su uso en terapia. |
| WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
| KR20120103587A (ko) | 2009-11-12 | 2012-09-19 | 제넨테크, 인크. | 수상돌기 소극 밀도를 증진시키는 방법 |
| EP3778917A3 (en) | 2009-12-04 | 2021-06-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods |
| TW201129565A (en) | 2010-01-12 | 2011-09-01 | Hoffmann La Roche | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
| CN102892779B (zh) | 2010-02-18 | 2016-12-21 | 基因泰克公司 | 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途 |
| EP2542692B1 (en) | 2010-03-04 | 2016-08-24 | Carpén, Olli | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
| CA2793024A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
| WO2011120135A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Zymeworks, Inc. | Antibodies with enhanced or suppressed effector function |
| EP2552915B1 (en) | 2010-04-01 | 2017-07-19 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| WO2011130654A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Genentech, Inc. | Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy |
| WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| RU2013114360A (ru) | 2010-08-31 | 2014-10-10 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения |
| CA2812087A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
| WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| EP2637692A4 (en) | 2010-11-12 | 2014-09-10 | Scott & White Healthcare | ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8 |
| JP2013542966A (ja) | 2010-11-19 | 2013-11-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用 |
| CN102485735B (zh) * | 2010-12-02 | 2014-09-24 | 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 | 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途 |
| WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
| SG10201913982WA (en) | 2011-03-04 | 2020-03-30 | Newgen Therapeutics Inc | Alkyne Substituted Quinazoline Compound And Methods Of Use |
| EP2683740B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-07-04 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
| CN102918029B (zh) * | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| EP3783028A1 (en) | 2011-08-12 | 2021-02-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
| CA2843499A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indazole compounds, compositions and methods of use |
| MX2014001766A (es) | 2011-08-17 | 2014-05-01 | Genentech Inc | Anticuerpos de neuregulina y sus usos. |
| KR20140082710A (ko) | 2011-09-20 | 2014-07-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이미다조피리딘 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
| IN2014CN03469A (hu) * | 2011-11-21 | 2015-07-03 | Basf Se | |
| CN106987620A (zh) | 2011-11-30 | 2017-07-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 癌症中的erbb3突变 |
| MX2014010750A (es) | 2012-03-08 | 2015-02-05 | Halozyme Inc | Anticuerpos receptores del factor de crecimiento anti-epidermico condicionalmente activos y metodos de uso de los mismos. |
| JP2015514710A (ja) | 2012-03-27 | 2015-05-21 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療 |
| JP2016509045A (ja) | 2013-02-22 | 2016-03-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法 |
| WO2014138364A2 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| MX2015011898A (es) | 2013-03-13 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolo y usos de los mismos. |
| WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| CA2903480A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
| MX2015011899A (es) | 2013-03-15 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer. |
| CA2922925A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
| HK1226081A1 (zh) | 2013-09-12 | 2017-09-22 | Halozyme, Inc. | 修饰的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法 |
| CN105764921B (zh) | 2013-09-17 | 2020-06-30 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 用于诱导免疫反应的糖疫苗组合物及其治疗癌症的用途 |
| TW201605857A (zh) | 2013-10-03 | 2016-02-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途 |
| CA2925598A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Genentech, Inc. | Anti-rspo antibodies and methods of use |
| KR20240017102A (ko) | 2013-12-17 | 2024-02-06 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법 |
| BR112016013963A2 (pt) | 2013-12-17 | 2017-10-10 | Genentech Inc | terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1 |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| WO2015148531A1 (en) | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Genentech, Inc. | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
| KR20160146747A (ko) | 2014-03-31 | 2016-12-21 | 제넨테크, 인크. | 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법 |
| EP3126394B1 (en) | 2014-03-31 | 2019-10-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
| JP6814730B2 (ja) | 2014-09-05 | 2021-01-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
| JP2017529358A (ja) | 2014-09-19 | 2017-10-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用 |
| JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
| MX2017005750A (es) | 2014-11-03 | 2017-12-15 | Genentech Inc | Ensayos para detectar subgrupos inmunes de células t y sus métodos de uso. |
| EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
| WO2016073282A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
| MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| EP3218376B1 (en) | 2014-11-10 | 2019-12-25 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| SG11201703605QA (en) | 2014-11-17 | 2017-06-29 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
| US9763922B2 (en) | 2014-11-27 | 2017-09-19 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3081443A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of egfr and pi3k |
| SG11201704707PA (en) | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
| CN107208138A (zh) | 2014-12-30 | 2017-09-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症预后和治疗的方法和组合物 |
| JP6889661B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-06-18 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用 |
| EP3242872B1 (en) | 2015-01-09 | 2019-07-03 | Genentech, Inc. | (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer |
| WO2016112298A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
| EP3250571B1 (en) | 2015-01-29 | 2022-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| WO2016123387A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| EP3280736A1 (en) | 2015-04-07 | 2018-02-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
| HRP20201900T4 (hr) | 2015-05-12 | 2024-06-07 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka |
| IL294138A (en) | 2015-05-29 | 2022-08-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| CA2985483A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
| US20170000885A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
| IL256080B2 (en) | 2015-06-17 | 2025-06-01 | Genentech Inc | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
| ES2862727T3 (es) | 2015-08-26 | 2021-10-07 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio | Compuestos tricíclicos condensados como inhibidores de proteínas quinasas |
| HK1256912A1 (zh) | 2015-09-04 | 2019-10-04 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 聚糖阵列以及使用方法 |
| NZ739750A (en) | 2015-09-25 | 2019-11-29 | Genentech Inc | Anti-tigit antibodies and methods of use |
| WO2017106647A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer |
| JP6983661B2 (ja) * | 2015-12-24 | 2021-12-17 | 協和キリン株式会社 | α、β不飽和アミド化合物 |
| EP3400246B1 (en) | 2016-01-08 | 2020-10-21 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
| US10710968B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-07-14 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof |
| KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
| CN109311995A (zh) | 2016-03-29 | 2019-02-05 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 抗体、药物组合物和方法 |
| US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
| EP3865511A1 (en) | 2016-04-14 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
| CN109154613A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
| EP3443120A2 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods for monitoring and treating cancer |
| WO2017180581A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| RU2018140976A (ru) | 2016-04-22 | 2020-05-22 | Оби Фарма, Инк. | Иммунотерапия рака путем иммунной активации или иммунной модуляции через антигены серии globo |
| US20190151346A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-05-23 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
| JP7160688B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-10-25 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用 |
| JP7014736B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-02-01 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 |
| JP2019527037A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-26 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんのための診断及び治療方法 |
| EP3468997B1 (en) | 2016-06-08 | 2023-09-13 | Xencor, Inc. | Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b |
| KR20230117482A (ko) | 2016-07-27 | 2023-08-08 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도 |
| KR102528998B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-05-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 인간 항체, 제약 조성물 및 방법 |
| WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
| WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| JP7579056B2 (ja) | 2016-10-06 | 2024-11-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんのための治療方法及び診断方法 |
| CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
| CN110290800A (zh) | 2016-11-21 | 2019-09-27 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 缀合生物分子、医药组合物及方法 |
| EP3589754B1 (en) | 2017-03-01 | 2023-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| AU2018250875A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
| CA3069469A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| AU2018316343B2 (en) | 2017-08-11 | 2025-06-12 | Genentech, Inc. | Anti-CD8 antibodies and uses thereof |
| CN107400094B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-04-03 | 贾玉庆 | 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途 |
| KR102811888B1 (ko) | 2017-09-08 | 2025-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 진단 및 치료 방법 |
| EP3710001B1 (en) | 2017-10-27 | 2025-06-18 | University Of Virginia Patent Foundation | Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting avil expression |
| ES2984919T3 (es) | 2017-11-06 | 2024-10-31 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
| JP7236164B2 (ja) | 2018-01-15 | 2023-03-09 | エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 治療法に対する応答を予測する薬剤及び方法 |
| EP4647127A3 (en) | 2018-01-26 | 2025-12-17 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| WO2019148043A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| IL302626B2 (en) | 2018-01-26 | 2025-12-01 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| KR20200135313A (ko) | 2018-02-26 | 2020-12-02 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약 |
| CN112771177A (zh) | 2018-05-21 | 2021-05-07 | 纳米线科技公司 | 分子基因标签及其使用方法 |
| SG11202012446UA (en) | 2018-06-23 | 2021-01-28 | Genentech Inc | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
| WO2020006176A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
| EP3823611A1 (en) | 2018-07-18 | 2021-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
| CN112805267B (zh) | 2018-09-03 | 2024-03-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物 |
| CA3111401A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
| AU2019342133B8 (en) | 2018-09-21 | 2025-08-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
| MX2021003517A (es) | 2018-09-25 | 2021-08-16 | Black Diamond Therapeutics Inc | Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso. |
| AU2019362972A1 (en) | 2018-10-17 | 2021-05-20 | The University Of Queensland | Epigenetic biomarker and uses therefor |
| AU2019361983A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-05-20 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
| CN109608334B (zh) * | 2019-01-11 | 2021-07-13 | 盐城通海生物科技有限公司 | 一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法 |
| EP3921443A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| US20220146495A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-05-12 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
| CA3130695A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
| WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
| MX2021013222A (es) | 2019-05-03 | 2022-01-06 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer con un anticuerpo anti-pd-l1. |
| CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
| AU2020328598A1 (en) | 2019-08-15 | 2022-03-03 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
| EP4025608A1 (en) | 2019-09-04 | 2022-07-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cd8 binding agents and uses thereof |
| US12371428B2 (en) | 2019-09-26 | 2025-07-29 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
| CR20220127A (es) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | Genentech Inc | Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
| EP4051674A1 (en) | 2019-10-29 | 2022-09-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
| IL292458A (en) | 2019-11-06 | 2022-06-01 | Genentech Inc | Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer |
| EP4058435A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-09-21 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| EP4072584B1 (en) | 2019-12-13 | 2026-01-28 | Genentech, Inc. | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
| CA3164995A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| TW202142230A (zh) | 2020-01-27 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法 |
| WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
| JP2023520515A (ja) | 2020-04-03 | 2023-05-17 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんに対する治療方法及び診断方法 |
| JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
| KR20230025691A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-22 | 제넨테크, 인크. | 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물 |
| AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
| WO2022002873A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
| JP7741831B2 (ja) | 2020-06-30 | 2025-09-18 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法 |
| CN111848584A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-30 | 江南大学 | 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用 |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
| EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| CN116847887A (zh) | 2020-08-27 | 2023-10-03 | 伊诺西治疗公司 | 治疗自身免疫性疾病和癌症的方法和组合物 |
| EP4217071A1 (en) | 2020-09-23 | 2023-08-02 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| CA3193952A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Bernard Martin Fine | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| JP2024501995A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-17 | メカニスティク・セラピューティクス・エルエルシー | Ｅｇｆｒ及び／又はｐｉ３ｋ阻害剤としての置換アミノベンジルヘテロアリール化合物 |
| CA3210553A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer |
| CA3211063A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
| WO2022225238A1 (ko) * | 2021-04-22 | 2022-10-27 | 보로노이 주식회사 | 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| JP2024520457A (ja) | 2021-05-25 | 2024-05-24 | エラスカ・インコーポレイテッド | 硫黄含有ヘテロ芳香族三環式ｋｒａｓ阻害剤 |
| WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
| JP2024528697A (ja) | 2021-07-20 | 2024-07-30 | エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | 微細藻類由来の細胞外小胞、その調製および使用 |
| TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性ｋｒａｓ抑制劑 |
| CN115894455B (zh) * | 2021-09-30 | 2024-04-19 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用 |
| US12110276B2 (en) | 2021-11-24 | 2024-10-08 | Genentech, Inc. | Pyrazolo compounds and methods of use thereof |
| US12275745B2 (en) | 2021-11-24 | 2025-04-15 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| WO2023128350A1 (ko) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | 주식회사 비투에스바이오 | 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
| IL315770A (en) | 2022-04-01 | 2024-11-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
| AU2022458320A1 (en) | 2022-05-11 | 2024-11-28 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| IL317449A (en) | 2022-06-07 | 2025-02-01 | Genentech Inc | Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist |
| JP2025523020A (ja) | 2022-07-13 | 2025-07-17 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与 |
| IL318252A (en) | 2022-07-19 | 2025-03-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
| JP2025526727A (ja) | 2022-08-11 | 2025-08-15 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体 |
| CN119677732A (zh) | 2022-08-11 | 2025-03-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双环四氢氮杂䓬衍生物 |
| JP2025526683A (ja) | 2022-08-11 | 2025-08-15 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体 |
| CN119677733A (zh) | 2022-08-11 | 2025-03-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双环四氢硫氮杂䓬衍生物 |
| WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
| EP4608424A1 (en) | 2022-10-24 | 2025-09-03 | AGS Therapeutics SAS | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
| WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
| WO2024173842A1 (en) | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitors |
| TW202448949A (zh) | 2023-05-05 | 2024-12-16 | 美商建南德克公司 | 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 |
| WO2024254455A1 (en) | 2023-06-08 | 2024-12-12 | Genentech, Inc. | Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
| WO2025024257A1 (en) | 2023-07-21 | 2025-01-30 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2025049277A1 (en) | 2023-08-25 | 2025-03-06 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist |
| WO2025176847A1 (en) | 2024-02-21 | 2025-08-28 | Ags Therapeutics Sas | Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles |
| CN118834200A (zh) * | 2024-06-27 | 2024-10-25 | 辽宁大学 | 含酰胺结构的4-苯胺基喹唑啉类化合物及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP2994165B2 (ja) * | 1992-06-26 | 1999-12-27 | ゼネカ・リミテッド | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 |
| GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (hu) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| DE69710712T3 (de) * | 1996-04-12 | 2010-12-23 | Warner-Lambert Co. Llc | Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen |
| TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
-
1998
- 1998-07-28 TW TW087112356A patent/TW436485B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 WO PCT/US1998/015789 patent/WO1999009016A1/en not_active Ceased
- 1998-07-29 KR KR10-2000-7001084A patent/KR100511700B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 HU HU0002893A patent/HU228305B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-07-29 IL IL13401398A patent/IL134013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 AU AU86023/98A patent/AU757418B2/en not_active Expired
- 1998-07-29 CN CN98809541A patent/CN1271349A/zh active Pending
- 1998-07-29 CN CN201010147617A patent/CN101857573A/zh active Pending
- 1998-07-29 EP EP98937275A patent/EP1000039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 DE DE69824418T patent/DE69824418T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 DK DK98937275T patent/DK1000039T3/da active
- 1998-07-29 SI SI9830658T patent/SI1000039T1/xx unknown
- 1998-07-29 BR BR9811805-6A patent/BR9811805A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-29 ES ES98937275T patent/ES2222599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 JP JP2000509699A patent/JP4988984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 AT AT98937275T patent/ATE268761T1/de active
- 1998-07-29 PT PT98937275T patent/PT1000039E/pt unknown
- 1998-07-29 RU RU2000105243/04A patent/RU2227798C2/ru active
- 1998-07-29 CA CA2299632A patent/CA2299632C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-30 AR ARP980103783A patent/AR015416A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-31 ZA ZA9806905A patent/ZA986905B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-31 NO NO20000487A patent/NO317093B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-06 NZ NZ519387A patent/NZ519387A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-16 JP JP2012060909A patent/JP2012162538A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-03-14 BE BE2014C023C patent/BE2014C023I2/fr unknown
- 2014-03-17 FR FR14C0024C patent/FR14C0024I2/fr active Active
- 2014-03-19 LU LU92407C patent/LU92407I2/fr unknown
- 2014-05-12 JP JP2014098765A patent/JP5830573B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228305B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6251912B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives | |
| CA2832504C (en) | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers | |
| US8883759B2 (en) | Anti-tumor effect potentiator | |
| US9353062B2 (en) | Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinases inhibitors | |
| CZ2001957A3 (cs) | Substituované deriváty 3-kyanochinolinu jako inhibitory proteintyrosinkináz | |
| HU229549B1 (en) | Substituted 3-cyano quinolines, process for producing them and use of them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20100116206A (ko) | Ｈｓｐ90 저해제로서의 옥심 유도체 | |
| BRPI0721058A2 (pt) | Derivados de heteroaril piridopirimidona substituídas | |
| DE10042060A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| ES2355756T3 (es) | Derivados de pirimidona bicíclicos sustituidos. | |
| EP2766356B1 (en) | Quinazoline derivatives as kinases inhibitors and methods of use thereof | |
| EP4306518A1 (en) | Novel pyrimidine derivative showing inhibition effect on growth of cancer cells | |
| JP2024515204A (ja) | ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途 | |
| EP3478671B1 (en) | Pyridazinone-based broad spectrum anti-influenza inhibitors | |
| US20040259881A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| HK1026209B (en) | Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors | |
| MXPA00000950A (en) | Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Erratum | ||
| GB9A | Succession in title |
Owner name: WYETH HOLDINGS LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): AMERICAN CYANAMID COMPANY, US; WYETH HOLDINGS CORPORATION, US |
|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: AFATINIB; REG. NO/DATE: EU/1/13/879 20130925 Spc suppl protection certif: S1400016 Filing date: 20140317 Expiry date: 20180729 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: AFATINIB; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/13/879 20130925 Spc suppl protection certif: S1400016 Filing date: 20140317 Expiry date: 20180729 Extension date: 20230729 |