JP5543039B2

JP5543039B2 - 神経障害治療のためのイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

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Publication number: JP5543039B2
Application number: JP2013554958A
Authority: JP
Inventors: アレンチャッピートーマス; マイケルハンフリージョン; ロバートバーホストパトリック; ヤングエディ; ジョンヘラルクリストファー
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2011-02-23
Filing date: 2012-02-09
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2032-02-09
Also published as: GT201300206A; KR101548443B1; US9200000B2; TWI469983B; CL2013002125A1; SG192576A1; US8598155B2; TW201247673A; AR085304A1; AU2012221828C1; EP2681218A1; KR20130132612A; AU2012221828B2; DOP2013000194A; PE20140236A1; US20140066622A1; US20120214791A1; ZA201306348B; CA2825699A1; CO6751271A2

Description

本発明は、ＰＤＥ２の選択的阻害剤であるイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンに関する。本発明はさらに、そうした化合物、そうした化合物を含む医薬組成物、およびある特定の中枢神経系（ＣＮＳ）または他の障害を治療する方法におけるそうした化合物の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物において、精神病、認知機能の低下、統合失調症、うつ病、認知症、および他の障害を含めた神経変性障害または精神障害を治療する方法に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）をそのそれぞれのヌクレオチド一リン酸にする加水分解に関与する細胞内酵素の一部類である。これらの環状ヌクレオチドは、いくつかの細胞経路において二次メッセンジャーとして働いて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存的タンパク質キナーゼの活性化を始めとする、中枢神経系のニューロン内の一連の細胞内プロセスを調節し、こうした活性化が、引き続いて、シナプス伝達、シナプス可塑性、ニューロンの分化および生存の調節に関与するタンパク質のリン酸化を引き起こす。

これまで、ＰＤＥ２の単一遺伝子であるＰＤＥ２Ａだけが特定されているが、ＰＤＥ２Ａ１、ＰＤＥ２Ａ２、およびＰＤＥ２Ａ３を含む、複数の選択的にスプライシングされたＰＤＥ２Ａアイソフォームが報告されている。ＰＤＥ２Ａは、一次アミノ酸配列および独特な酵素活性に基づいてユニークなファミリーとして特定された。ヒトＰＤＥ２Ａ３配列は、１９９７年に単離された（Ｒｏｓｍａｎら、ＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｃＤＮＡｓｅｎｃｏｄｉｎｇａｃＧＭＰ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ、Ｇｅｎｅ、１９１（１）：８９〜９５、１９９７）。

ＰＤＥ２Ａの阻害は、認知記憶、社会的相互作用、および作動記憶（これらはすべて、統合失調症で欠陥が見られる）の向上を反映する複数の認知能力前臨床モデルで認知機能の強化を示している（Ｂｏｅｓｓら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ２ｉｎｃｒｅａｓｅｓｎｅｕｒｏｎａｌｃＧＭＰ，ｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｍｅｍｏｒｙｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４７（７）：１０８１〜９２、２００４）。ＰＤＥ２Ａ阻害によって、加齢およびアルツハイマー病で発症する認知欠損も改善される（Ｄｏｍｅｋ−ＬｏｐａｃｉｎｓｋａおよびＳｔｒｏｓｚｎａｊｄｅｒ、ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｉｃＧＭＰｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ２ａｎｄ５ｏｎｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｂｒａｉｎｄｕｒｉｎｇａｇｉｎｇ、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、１２１６：６８〜７７、２００８）。バイエル社は、認知障害におけるＰＤＥ２阻害の役割を示唆する、ＢＡＹ６０−７５５０の生化学プロファイルおよび挙動プロファイルを発表している（Ｂｒａｎｄｏｎら、ＰｏｔｅｎｔｉａｌＣＮＳＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４２：４〜５、２００７）。しかし、この化合物は、他のＰＤＥアイソフォームでかなりの効力を示し、クリアランスが高く、脳への浸透が限られており、臨床では進歩していないと考えられる。

ＰＤＥ２阻害剤は、不安およびうつ病の前臨床モデルにおいても有効性を示している（Ｍａｓｏｏｄら、Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｃＧＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＪＰＥＴ３３１（２）：６９０〜６９９、２００９；Ｍａｓｏｏｄら、ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ−ＩｎｄｕｃｅｄＡｎｘｉｅｔｙｂｙＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２ｉｎＭｉｃｅ、ＪＰＥＴ３２６（２）：３６９〜３７９、２００８；Ｒｅｉｅｒｓｏｎら、ＲｅｐｅａｔｅｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｙｃｌｉｃＧＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、４６６（３）：１４９〜５３、２００９）。

神経因性疼痛および炎症性疼痛の過程では、脊髄後角および後根神経節において発現されたＰＤＥ２Ａタンパク質によって、ＰＤＥ２Ａによるこれらの領域中の環状ヌクレオチドレベルのモジュレーションが可能になる（Ｓｃｈｍｉｄｔｋｏら、ｃＧＭＰＰｒｏｄｕｃｅｄｂｙＮＯ−ＳｅｎｓｉｔｉｖｅＧｕａｎｙｌｙｌＣｙｃｌａｓｅＥｓｓｅｎｔｉａｌｌｙＣｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄＮｅｕｒｏｐａｔｈｉｃＰａｉｎｂｙＵｓｉｎｇＴａｒｇｅｔｓＤｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｃＧＭＰ−ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＩ、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２８（３４）：８５６８−８５７６、２００８）。

末梢において、内皮細胞におけるＰＤＥ２Ａの発現は、内皮のバリア機能の調節において肝要な役割を果たすことが示されている。内皮細胞におけるＰＤＥ２Ａの発現レベルは、敗血症および急性呼吸窮迫症候群の状態で、ＴＮＦαなどの炎症性サイトカインに反応して増大し、内皮のバリア機能を崩壊させる一因となる。ＰＤＥ２Ａの阻害は、敗血症において透過性不足を逆転させ、敗血症および内毒素中毒の動物モデルにおいて生存率を高めることが示されている（Ｓｅｙｂｏｌｄら、Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ−｛ａｌｐｈａ｝−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ２：ｒｏｌｅｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ、Ｂｌｏｏｄ、１０５：３５６９〜３５７６、２００５；Ｋａｙｈａｎら、Ｔｈｅａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏ−９−［２−ｈｙｄｒｏｘｙｌ−３−ｎｏｎｙｌ］−ａｄｅｎｉｎｅｄｅｃｒｅａｓｅｓｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｅｐｓｉｓ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｌａｂｏｒａｔｏｒｙｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、ＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅ、１２（５）：Ｒ１２５、２００８）。

ある特定のイミダゾトリアジンは、キナーゼ阻害剤として発表されている。たとえば、「Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｉｍｉｄａｚｏ［５，１−ｆ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」と題された国際特許公開ＷＯ２０１１００５９０９、「ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｉｍｉｄａｚｏｐｙｒａｚｉｎｅｓａｎｄｉｍｉｄａｚｏｔｒｉａｚｉｎｅｓａｓＡＣＫ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題された米国特許公開ＵＳ２００９０２８６７６８、「ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｌｔｆｏｒｍｓ」と題された国際特許公開ＷＯ２００９１１７４８、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ｐｙｒａｚｉｎ−８−ａｍｉｎｅｆｏｒｕｓｅｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｃａｎｃｅｒｓａｎｄｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」と題された国際特許公開ＷＯ２００９００８９９２、「ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｍｉｎｅｓａｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＢｒｕｔｏｎ’ｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ」と題された米国特許公開ＵＳ２００８０１３９５８２、「Ｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］ｐｙｒａｚｉｎ−８−ａｍｉｎｅｉｎｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｎＥＧＦＲｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄａｎａｇｅｎｔｔｈａｔｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｔｏｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＥＧＦＲｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題された国際特許公開ＷＯ２００７１０６５０３、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｅｔｈｙｎｙｌ− ｏｒｖｉｎｙｌ− ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒａｚｉｎｅｓａｎｄｉｍｉｄａｚｏｔｒｉａｚｉｎｅｓａｓｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ」と題された国際特許公開ＷＯ２００７０８７３９５、「ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｉｍｉｄａｚｏｐｙｒａｚｉｎｅｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｍＴＯＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題された米国特許公開ＵＳ２００７０１１２００５、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｉｍｉｄａｚｏｔｒｉａｚｉｎｅｓａｓｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題された米国特許公開ＵＳ２００６００１９９５７、および「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ６，６−ｂｉｃｙｃｌｉｃｒｉｎｇｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」と題された国際特許公開ＷＯ２００５０９７８００。

本発明は、次式の新規化合物

または薬学的に許容できるその塩を対象とする［式中、
「−Ａ−Ｒ^５」は、

であり、
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＮ、−ＳＦ_５、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＨ_２Ｆであり、
Ｒ^２は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、−ＮＨＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、−ＯＲ^８、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、または（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環は、１個の二重または三重結合、および１〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、または（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリール部分は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、および−ＣＦ_３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ^３は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル−Ｒ^９、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル−Ｒ^９、および−（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル−Ｒ^９からなる群から独立して選択され、またはＲ^２が−Ｎ（Ｒ^３）_２であるとき、前記Ｒ^３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよく、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環および（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環は、１個の二重または三重結合、および１〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ^４は、水素、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、または（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^４ａは、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_３〜Ｃ_４）アルキニル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、または（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルであり、
Ｒ^５は、

であり、ここで、ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^６は、水素、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＳＦ_５、−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、および（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールは、１個の二重または三重結合、および１〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ^７は、水素、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^８は、どこに存在しようとも、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、−ＣＦ_３、および−ＣＨＦ_２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ^９は、水素、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環は、１個の二重または三重結合、および１〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリール部分はそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、および−ＣＦ_３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。

本明細書では、用語「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖を含めた飽和脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」、ならびに本明細書で言及する他の基のアルキル部分（たとえば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ）とは、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子１〜６個の線状または分枝状の基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を指す。

本明細書において数値範囲を使用するときは必ず、たとえば、「アルキル」の定義において１〜６を使用するとき、この数値範囲は、アルキル基が、炭素原子６個まで、また６個を含めて、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などを含み得ることを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めて、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有することが好ましい。アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有することがより好ましい。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」とは、限定はしないが、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めて、炭素原子２〜６個の直鎖または分枝鎖不飽和基を意味する。式Ｉの化合物がアルケニル基を含んでいるとき、アルケニル基は、純粋なＥ（エントゲーゲン）型、純粋なＺ（ツザメン）型、またはその任意の混合物として存在し得る。

本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めて、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有することが好ましい。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」は、本明細書では、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、上で定義したとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素アルキニル基を意味するのに使用する。

本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」とは、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の（非芳香族）単環式または二環式炭化水素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニルなどの架橋もしくは縮合系を始めとする二環など）を包含すると定義される。シクロアルキル基は、３〜１５個の炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非集積非芳香族性二重または三重結合、および１〜３個のオキソ基を含んでいてもよい。ビシクロアルキル基は、６〜１５個の炭素原子を有することが好ましい。ビシクロアルキルは、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ビシクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非集積非芳香族性二重または三重結合を含んでいてもよい。

本明細書で使用するとき、用語「アリール」とは、共役π電子系を有する、全部が炭素の単環式または縮合環多環式の基を包含すると定義される。アリール基は、（１または複数の）環中に６、８、または１０個の炭素原子を有する。より一般には、アリール基は、（１または複数の）環中に６〜１０個の炭素原子を有する。より一般には、アリール基は、環中に６個の炭素原子を有する。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの、６〜１０個の炭素原子を含んでいる芳香族基を意味する。アリール基は、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環中に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を有する、単環式または縮合環多環式の芳香族ヘテロ環基を包含すると定義される。ヘテロアリール基は、１〜１３個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜５個のヘテロ原子を含めた５〜１４個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含めた５〜１０個の環原子を有することが好ましい。ヘテロアリール基は、１〜３個のオキソ基も含んでいる。ヘテロアリール基は、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含めた５〜８個の環原子を有することがより好ましい。特に対象とする単環式ヘテロアリールとしては、１〜３個のヘテロ原子を含めた５個の環原子を有するもの、または１個または２個の窒素ヘテロ原子を含めた６個の環原子を有するものが挙げられる。特に対象とする縮合二環式ヘテロアリールとしては、１〜４個のヘテロ原子を含む、縮合した２つの５員および／または６員単環が挙げられる。

適切なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環」とは、１〜１３個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜５個のヘテロ原子とを含む、単環式、架橋多環式、または縮合多環式の飽和または不飽和の非芳香族３〜１４員環系を包含すると定義される。ヘテロ環基は、１〜３個のオキソ基も含む。このようなヘテロシクロアルキル環の例として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンなどが挙げられる。前記ヘテロシクロアルキル環の別の例として、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、オキサゾリジノンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環は、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロ環としては、５員および６員単環式または９員および１０員縮合二環式の環が挙げられる。

本明細書で使用するとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」基とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を包含すると定義される。

上で言及したとおり、式Ｉの化合物は、たとえば、式Ｉの化合物の酸付加塩や塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在してもよい。「薬学的に許容できる（１または複数の）塩」という表現は、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、式Ｉの化合物において存在し得る酸付加塩または塩基塩を包含する。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。

適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。

適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。

酸および塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を生成してもよい。

適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩の製造方法は、当業者に知られている。

本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ」および「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」とは、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、代謝産物、ならびにプロドラッグを含めた式Ｉの化合物のすべての形態を包含すると定義される。

式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在することも、溶媒和した形態で存在することもある。溶媒または水が固く結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物でのように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が一般的となる。

式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在することもある。本発明の範囲内には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、薬物−ホスト包接錯体などの錯体が含まれる。化学量論量とも非化学量論量ともなり得る２種以上の有機および／または無機成分を含有する式Ｉの錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５、６４、１２６９〜１２８８を参照されたい。

本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。式Ｉの代謝産物として、Ｒ^１がヒドロキシ−アルキルである化合物が挙げられる。

式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線の直線（−）、実線の楔形（

）、または点線の楔形（

）を使用して示す場合がある。実線の直線を使用した不斉炭素原子への結合の表記は、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものである。実線または点線いずれかの楔形を使用した不斉炭素原子への結合の表記は、示した立体異性体だけが含まれることを示すものである。式Ｉの化合物が、２個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。そうした化合物において、実線の直線を使用した不斉炭素原子への結合の表記は、考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すものである。たとえば、別段記載しない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体やジアステレオ異性体として存在しても、またはそのラセミ体や混合物として存在してもよいものとする。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合が実線の直線を使用して表記され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合が実線または破線いずれかの楔形を使用して表記されるのは、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものである。

式Ｉの立体異性体には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体、たとえば、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなど）が含まれる。また、対イオンが、光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。

ラセミ体が結晶するとき、異なる２つのタイプの結晶が考えられる。１つ目のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種類の均質な形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。２つ目のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種類の形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集成物である。

式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Ｉの化合物は、エノール型とイミン型、およびケト型とエナミン型を始めとするいくつかの互変異性体型、幾何異性体、ならびにその混合物として存在することがある。このようなすべての互変異性体型が、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、一方の互変異性体が優勢であるのが普通である。一方の互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。

本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられていること以外、上の式Ｉにおいて列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、限定はしないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出性がよいため、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減がもたらされる場合もあり、したがって、状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、スキームおよび／または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。

本発明の詳細な実施形態は、式Ｉの化合物

または薬学的に許容できるその塩に関する［式中、
「−Ａ−Ｒ^５」は、

であり、
Ｒ^１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（より特定すればメチルまたはエチル、さらにより特定すればメチル）であり、
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^３または−Ｎ（Ｒ^３）_２であり、
各Ｒ^３は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル−Ｒ^９、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル−Ｒ^９、および−（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル−Ｒ^９（より特定すれば−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、さらにより特定すればメチル）からなる群から独立して選択され、またはＲ^２が−Ｎ（Ｒ^３）_２であるとき、前記Ｒ^３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、および（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基（より特定すれば、水素、フルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８である、さらにより特定すれば、水素、フルオロ、メトキシ、またはメチルカルバメートである、１個または２個の置換基）で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^４ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル（より特定すれば、メチルまたはエチル、さらにより特定すればメチル）であり、
Ｒ^５は、

であり、ここで、ｎは、０、１、２、３または４であり（より特定すれば、ｎは、０、１または２であり）、（より特定すれば、Ｒ^７は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、またはシアノであり、さらにより特定すれば、Ｒ^６は、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、ＮＯ_２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_３、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、またはイソプロピルである］。

本発明の詳細な実施形態は、式Ｉが基Ａ１Ｒ^５を含んでいる、式Ｉａのいわゆる５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、式Ｉが基Ａ２Ｒ^５を含んでいる、式Ｉｂのいわゆる５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、式Ｉが基Ａ３Ｒ^５を含んでいる、式Ｉｃのいわゆる５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいフェニルとして示される、式Ｉｄのいわゆる５−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいフェニルとして示される、式Ｉｅのいわゆる５−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいフェニルとして示される、式Ｉｆのいわゆる５−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリジン−２−イルとして示される、式Ｉｇのいわゆる５−［５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリジン−２−イルとして示される、式Ｉｈのいわゆる５−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、それぞれ、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリジン−２−イルとして示される、式Ｉｉのいわゆる５−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリジン−３−イルとして示される、式Ｉｊのいわゆる５−［５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリジン−３−イルとして示される、式Ｉｋのいわゆる５−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリジン−３−イルとして示される、式Ｉｌのいわゆる５−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピラジン−２−イルとして示される、式Ｉｍのいわゆる５−［５−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピラジン−２−イルとして示される、式Ｉｎのいわゆる５−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピラジン−２−イルとして示される、式Ｉｏのいわゆる５−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリミジン−２−イルとして示される、式Ｉｐのいわゆる５−［５−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリミジン−２−イルとして示される、式Ｉｑのいわゆる５−［１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリミジン−２−イルとして示される、式Ｉｒのいわゆる５−［４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリダジン−３−イルとして示される、式Ｉｓのいわゆる５−［５−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリダジン−３−イルとして示される、式Ｉｔのいわゆる５−［１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリダジン−３−イルとして示される、式Ｉｕのいわゆる５−［４−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリミジン−５−イルとして示される、式Ｉｖのいわゆる５−［５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリミジン−５−イルとして示される、いわゆる５−［１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物Ｉｗに関する。

本発明の別の詳細な実施形態は、Ｒ^５が、置換されていてもよいピリミジン−５−イルとして示される、式Ｉｘのいわゆる５−［４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物に関する。

特に対象とする別の実施形態は、Ｒ^２が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、−ＮＨＲ^３、−Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、または−ＯＲ^８である、式Ｉ（および式Ｉａ〜Ｉｘ）の化合物に関する。特に対象とする詳細なＲ^２基として、−ＮＨＲ^３（特に、Ｒ^３が、メチル、エチル、またはプロピルであるもの）、および−Ｎ（Ｒ^３）_２（特に、２個のＲ^３基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいアゼチジニル基を形成しており、特に、置換されていてもよいとき、置換基が、水素、フルオロ、ジフルオロ、またはメトキシから選択されるもの）が挙げられる。他のより詳細なＲ^２として、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９および−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、特に、Ｒ^９が、水素、フルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、または−ＣＦ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるものが挙げられる。別に、本発明は、Ｒ^２が−ＯＲ^８、特に、Ｒ^８が、水素、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、メチル、またはエチルであるものである化合物も包含する。

特に対象とする別の実施形態は、Ｒ^２が、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、または（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環が、１個または２個の二重または三重結合、および１〜３個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよい、より特定すれば、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環または（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールが、１個または２個の窒素原子を含んでいる、式Ｉ（および式Ｉａ〜Ｉｘ）の化合物に関する。

特に対象とする別の実施形態は、Ｒ^６が、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＨ_２Ｆである、より特定すれば、Ｒ^６がハロである、式Ｉ（および式Ｉａ〜Ｉｘ）の化合物に関する。代替として、特定の対象とする化合物は、フルオロメチル置換基である−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＨ_２Ｆを含む。

特に対象とする別の実施形態は、Ｒ^６が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、または−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８である、より特定すれば、Ｒ^６が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＯＲ^８、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２である、式Ｉ（および式Ｉａ〜Ｉｘ）の化合物に関する。別に、本発明は、いわゆるアミノ化合物であるＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、または−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８を企図する。別に、本発明は、いわゆるチオ化合物である−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８を企図する。

特に対象とする別の実施形態は、Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールである、より詳細には、Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、または（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルである、式Ｉ（および式Ｉａ〜Ｉｘ）の化合物に関する。別に、本発明は、環化合物である（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_１４）ヘテロアリールを企図する。

対象とする別の実施形態は、少なくとも１個の置換基がＳＦ_５部分を含む、式Ｉ（および式Ｉａ〜Ｉｘ）の化合物に関する。

前述の実施形態はそれぞれ、単一の実施形態として、ならびに先の前述の実施形態のそれぞれと組み合わされた実施形態（たとえば、各Ｒ^６実施形態が、Ｒ^２と、また式Ｉａ〜Ｉｘと一緒になっている）として解釈されるものである。

別の実施形態では、本発明はまた、本明細書の実施例の部において実施例１〜８６として記載する化合物、およびそれらの薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
７−メチル−Ｎ−（ｄ_３）メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−アゼチジン−１−イル−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−アゼチジン−１−イル−５−［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；または
Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンである式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容できる塩に関する。

別の実施形態では、本発明は、
５−（５−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−５−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−５−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
Ｎ，７−ジメチル−５−（１−メチル−５−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
５−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
５−（５−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
Ｎ，７−ジメチル−５−（１−メチル−５−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
５−（５−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
５−（５−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
５−（１，３−ジメチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（１，３−ジメチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（１，３−ジメチル−５−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
３−（１−メチル−４−（７−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン；
５−（５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−４−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
７−シクロプロピル−５−（５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアセテート；
４−（４−（４−メトキシ−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル；
炭酸水素７−メチル−５−（１−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル；
メチル４−（１−メチル−４−（７−メチル−４−（２−メチルシクロペンチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート；
４−（４−（４−（シクロペンタ−１，３−ジエン−１−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルアニリン；
５−（５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−４−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
５−（５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
２−メチル−４−（２−メチル−５−（４−（ピロリジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアセテート；
４−（５−（４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
１−（５−（５−（４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）エタノン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（５−エチルピラジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（５，６−ジメチルピリダジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（１−（４−フルオロ−２−メチルピリミジン−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
の群から選択される、さらに調製される式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容できる塩に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物または許容できるその塩を含む組成物（たとえば、医薬組成物）に関する。したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容できる担体、および場合により、少なくとも１種の追加の医薬または薬剤を場合により含む、式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、追加の医薬または薬剤は、以下で述べるような抗統合失調症薬である。

薬学的に許容できる担体は、従来の医薬担体または賦形剤を含むものでよい。適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の溶媒（水和物や溶媒和物など）が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。すなわち、経口投与については、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケートなどの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤も、しばしば打錠目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルにも用いることができる。したがって、材料の非限定的な例として、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または染料、および所望であれば、乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。

医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、もしくは懸濁剤としての経口投与に適する形態、滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤としての非経口注射に適する形態、軟膏剤もしくはクリーム剤としての局所投与に適する形態、または坐剤としての直腸投与に適する形態にすることができる。

例示的な非経口投与形態としては、活性化合物を滅菌水溶液、たとえばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中に含有する液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝剤処理してもよい。

医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適する単位剤形にすることができる。当業者であれば、複数回用量が想定されるような治療量以下の投与量で組成物を製剤してもよいこと理解されるはずである。

好ましい一実施形態では、組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物を含み、薬学的に許容できる担体を場合により含む。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて統合失調症または精神病を治療する方法であって、前記哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を包含する。

本発明の別の実施形態は、ＰＤＥ２の媒介による障害の治療方法であって、その必要のある哺乳動物（好ましくはヒト）に、ＰＤＥ２の阻害において有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップ、より好ましくは、ＰＤＥ２の選択的な阻害において有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を包含する。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（たとえば、偏頭痛、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳損傷、卒中、脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を含める）、認知障害（健忘、老年認知症、ＨＩＶと関連する認知症、アルツハイマー病と関連する認知症、ハンチントン病と関連する認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、譫妄、および軽度認知機能障害を含める）、精神薄弱（ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含める）、睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含める）、および精神障害（たとえば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含める）、虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含める）、衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含める）、気分障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合情動状態（ｍｉｘｅｄａｆｆｅｃｔｉｖｅｓｔａｔｅ）、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、および産後うつ病を含める）、精神運動障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、および妄想障害を含める）、薬物依存（麻薬依存、アルコール中毒、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物禁断症候群を含める）、摂食障害（食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、過食、および氷食症を含める）、および小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を含める）を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、統合失調症の治療方法を包含する。

本発明の別の実施形態は、統合失調症と関連する認知機能障害の治療方法を包含する。

用語「治療有効量」とは、本明細書で使用するとき、治療する障害の１つまたは複数の症状をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。統合失調症の治療に関して、治療有効量とは、統合失調症と関連する１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは除去する）効果を有する量を指す。

用語「治療する」とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害または状態の１つまたは複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」とは、直前で定義したとおりである。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。

式Ｉの化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするどんな方法によって実施してもよい。そうした方法には、経口経路、鼻腔内経路、吸入経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）、局所、および直腸投与が含まれる。

本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、好ましくは、経口経路によって実施することができる。

投与レジメンは、所望の最適な反応を得るために調整することができる。たとえば、単回ボーラス投与を施してもよいし、いくつかの分割した用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による必要に応じて用量を比例的に増減してもよい。投与量単位形態の非経口組成物を製剤することは、投与が容易であり、投与量が均等になるため、特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書で使用するとき、治療を受ける哺乳動物対象用の単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位が、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の活性化合物を含有している。本発明の投与量単位形態の明細は、（ａ）化学療法剤の独特の特徴および実現しようとする特定の治療または予防効果、および（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって必然的に決まり、またこれらに直接左右される。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、好ましくは、ヒトの治療に使用することができる。

投与量の値は、緩和しようとする状態のタイプおよび重症度によって様々となる場合があり、単回または複数回の用量を包含し得ることを留意すべきである。任意の特定の対象について、詳細な投与レジメンは、個々の要求および組成物の投与を管理監督する者の熟練した判断に従って、時間と共に調整すべきであること、ならびに本明細書に記載する投与量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実用を限定するものではないことも、さらに理解すべきである。たとえば、用量は、薬動学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、パラメータとしては、毒作用および／または臨床検査値などの臨床効果を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内での用量漸増を包含する。化学療法剤の投与に適する投与量およびレジメンの決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書で開示する教示が一度示されれば、当業者によって包含されると理解されるであろう。

式Ｉの化合物の投与量は、治療を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方する医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効な投与量は、単回または分割の用量で、体重１ｋｇあたり１日約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、有効な投与量は、約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の量となる。ある例では、前述の範囲の下限より少ない投与量レベルで、十分に足りることもあり、一方他の場合では、１日を通して投与される数回分の少ない容量にまず分けるという前提で、さらに多い用量を、いかなる有害な副作用も引き起こさずに用いることもある。

本明細書で使用するとき、用語「併用療法」とは、式Ｉの化合物の、少なくとも１種の追加の薬剤または医薬（たとえば、抗統合失調症薬）との、順次または同時の投与を指す。

上で言及したとおり、式Ｉの化合物は、以下で記載する１種または複数の追加の抗統合失調症薬と組み合わせて使用してもよい。併用療法を使用するとき、１種または複数の追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物と順次または同時投与することができる。一実施形態では、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物の投与より前に哺乳動物（たとえば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物の投与後に哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（たとえば、ヒト）に投与する。

本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において統合失調症を治療するための医薬組成物であって、一定量の上で規定したとおりの式Ｉの化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、または薬学的に許容できるその塩を含める）を、ジプラシドン、リスペルドン（ｒｉｓｐｅｒｄｏｎｅ）、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、イロペリドンなどの１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗統合失調症薬と組み合わせて含み、活性薬剤と組合せ薬の量が、全体として考えたとき、統合失調症の治療に治療上有効である、医薬組成物に関する。

式Ｉの化合物は、以下の反応スキームおよび付随する論述に従って調製することができる。別段指摘しない限り、反応スキームおよびそれに続く論述において、Ｒ^１からＲ^８、Ａ、およびｎ、ならびに構造式Ｉは、上で規定したとおりである。一般に、本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれている記述に照らして、化学分野で知られているものと類似した方法を含む方法によって生成することができる。本発明の化合物を製造するためのある特定の方法を、本発明のさらなる特色として提供し、以下の反応スキームによって説明する。他の方法については、実験の部で記載する場合もある。

スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を示すものである。スキーム１に関して、Ｒ^５が、基Ａ中の炭素原子に結合している式Ｉの化合物は、「Ａ−Ｘ」が

であり、Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートである式ＩＩの化合物から、パラジウムを触媒とした、式Ｒ^５ａ〜Ｒ^５ｇの試薬：

とのカップリング反応によって調製される。

用いる反応のタイプに応じて、Ｚは、Ｂｒ、Ｂ（ＯＨ）_２もしくはＢ（ＯＲ）_２、またはトリアルキルスズ部分となり得る。たとえば、Ｘがハロゲンまたはトリフレートであり、Ｒ^５試薬がボロン酸またはボロン酸エステルであるとき、鈴木反応を使用することができる［Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７〜２４８３；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８］。より詳細には、式ＩＩのヘテロ芳香族ヨウ化物、臭化物、またはトリフレートを、エタノールなどの適切な有機溶媒中で、１〜３当量のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステル、および２〜５当量の炭酸ナトリウムなどの適切な塩基と合わせる。０．０１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を加え、反応混合物を６０〜１００℃の範囲の温度に１〜２４時間加熱する。場合によっては、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中にて、１〜２当量の塩化銅（Ｉ）および１〜２当量の臭化カリウムを鈴木反応に用いることが有利となり得る。代替として、カップリング反応は、ＸがＨであり、ＺがＢｒである式ＩＩを、１，４−ジオキサンなどの適切な有機溶媒中にて、０．０１〜０．５当量の塩化アリルパラジウム二量体、および２〜４当量の炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、１〜３当量の（Ｒ^５）−Ｂｒ試薬と反応させることにより実施できる。反応は、１００〜１６０℃の範囲の温度で２４〜７２時間実施することができる。Ｘがハロゲンまたはトリフレートであり、Ｚがトリアルキルスズであるとき、スティルカップリングを用いることができる［Ｖ．Ｆａｒｉｎａら、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ１９９７、５０、１〜６５２］。より詳細には、Ｘが臭化物、ヨウ化物、またはトリフレートである式ＩＩの化合物を、トルエンなどの適切な有機溶媒中にて、０．０５当量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で、１．５〜３当量のＲ^５スタナンと合わせることができ、反応液を、１００〜１３０℃の範囲の温度に１２〜３６時間加熱することができる。ＸがＢｒ、Ｉ、またはトリフレートであり、ＺがＢｒまたはＩであるとき、根岸カップリングを使用することができる［Ｅ．Ｅｒｄｉｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９２、４８、９５７７〜９６４８］。より詳細には、Ｘが臭化物、ヨウ化物、またはトリフレートである式ＩＩの化合物は、１〜１．１当量のアルキルリチウム試薬に続いて、１．２〜１．４当量の塩化亜鉛をテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶かした溶液で、−８０〜−６５℃の範囲の温度にて処理することにより、金属交換反応にかけることができる。１０〜３０℃の間の温度に温めた後、反応液をＲ^５−Ｚ試薬で処理し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒を加えて５０〜７０℃で加熱することができる。反応は、１〜２４時間の範囲の時間で実施することができる。これらの反応はどれも、他の数多くの条件を使用することもできるので、上述の溶媒、塩基、または触媒を用いることに限定されない。

代替として、スキーム１に関して、ＡＸ１またはＡＸ３のＲ^５ａ〜Ｒ^５ｇのいずれかとのカップリング反応の極性を反対にすることもできる。この場合では、ＡＸ１またはＡＸ３のＸ基は、ボロン酸、ボロネート、またはトリアルキルスズ部分であり、Ｒ^５ａ〜Ｒ^５ｇのＺ基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートである。炭素−炭素結合を作るのに用いる化学事象は、上述のものと同じである。

スキーム１に関して、Ｒ^５が、基Ａ中の窒素原子に結合している追加の式Ｉの化合物は、Ｐ．Ｙ．Ｓ．Ｌａｍら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９８、３９、２９４１〜２９４４の方法、またはＺ．Ｘｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００８、６４、４２５４〜４２５９の方法に従い、「Ａ−Ｘ」が

であり、ＸがＨである式ＩＩの化合物から、Ｚがボロン酸基であるか、またはＺがＣｌもしくはＢｒである式Ｒ^５ａからＲ^５ｇの試薬との、銅を触媒としたカップリングによって調製される。

スキーム２は、式Ｉの化合物の別の調製を示すものである。スキーム２に関して、Ｒ^２がＮ（Ｒ^３）_２またはＨＮＲ^３である式Ｉの化合物は、Ｌがトリアゾールまたはクロロである式ＩＩＩの化合物から、ジクロロメタンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中にて、場合により炭酸セシウムなどの塩基の存在下、１．１〜４当量の第一級または第二級アミンＨ_２ＮＲ^３またはＨＮ（Ｒ^３）_２と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、２０分〜４８時間である。代替として、Ｒ^２がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、スキーム１において式ＩＩの式Ｉへの変換について記載したように、適切なアリールまたはヘテロアリールヨウ化物、臭化物、トリアルキルスズ誘導体、亜鉛誘導体、ボロン酸、またはボロン酸エステルと反応させて、式Ｉの化合物を生成することにより調製できる。代替として、Ｒ^２がアルキルである式Ｉの化合物は、Ｌがクロロである式ＩＩＩの化合物から、スキーム１において式ＩＩの式Ｉへの変換について上述したように、根岸反応において適切な亜鉛試薬と反応させることにより調製できる（Ｒ．Ｔ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９、１９、４１０〜４１４も参照されたい）。代替として、Ｒ^２がアルキル、シクロアルキル、またはヘテロ環である式Ｉの化合物は、Ｌがクロロである式ＩＩＩの化合物から、Ｌ．Ｋ．Ｏｔｔｅｓｅｎら、ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔ．２００６、８、１７７１〜１７７３に記載されているように、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートの存在下で適切なグリニャール試薬と反応させることにより調製できる。

スキーム２に関して、Ｒ^２が−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９または−ＯＲ^８である式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物から、対応するハロゲン化物でのアルキル化によって、または必要なアルコールを用いた光延反応によって直接調製することができる。Ｓ．Ｂ．Ｂｏｄｅｎｄｉｅｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、４４、１８３８〜１８５２；Ａ．Ｆ．Ｋｈａｔｔａｂら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６、３６、２７５１〜２７６１；Ｇ．Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１、８０５７〜８０６７を参照されたい。

Ｌがクロロまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から、場合により１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの存在下、オキシ塩化リンで処理することにより調製できる。より詳細には、−１０℃〜５℃の間の温度のアセトニトリルやジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中の２〜４当量のオキシ塩化リンおよび８〜１１当量の１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、１２〜１５当量のトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理する。１当量の式ＩＶのイミダゾトリアジノンを加えた後、反応混合物を２〜２４時間２５℃〜還流温度の範囲の温度に保って、Ｌが１Ｈ−１，２，４−トリアゾールである式ＩＩＩの化合物を得ることができる。１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを反応から省く場合、反応は、この場合、溶媒としてのトルエン中で実施することができ、生成物は、Ｌがクロロである式ＩＩＩの化合物である。式ＩＩＩの中間体を単離することはすべての場合において必要ではなく、適切なアミン試薬と直接反応させる場合もある。Ｌがトリフレートである式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から、標準的な方法によって調製することができる。Ｂ．Ｔ．Ｓｈｉｒｅｍａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、２１０３〜２１０８を参照されたい。これらの反応は、他の数多くの条件を使用することもできるので、上述の溶媒または塩基を用いることに限定されない。

スキーム３は、Ｒ^２がＨＮＲ^３またはＮ（Ｒ^３）_２である式ＩＩの化合物の調製を示すものである。式ＩＩの化合物は、スキーム１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム３に関して、式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から、スキーム２における式ＩＩＩを式Ｉに変換する方法と類似した方法によって調製することができる。Ｌがクロロまたは１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである式Ｖの化合物は、ＸがＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである式ＶＩの化合物から、スキーム２における式ＩＶの化合物のＩＩＩへの変換と類似した方法によって調製することができる。

スキーム４は、Ｒ^２がＨＮＲ^３またはＮ（Ｒ^３）_２であり、ＸがＨまたはＣｌである式ＩＩの化合物の別の調製を示すものである。式ＩＩの化合物は、スキーム１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム４に関して、式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩのブロモ化合物から、適切に置換された式ＺＡＸのヘテロ芳香族化合物：

との、パラジウムを触媒としたカップリングによって調製することができる。

式ＩＩの化合物、Ｘは、化合物ＺＡＸ１およびＺＡＸ３ではＨであり、ＺＡＸ２では、Ｘは、Ｈでもよく、または当業者によく知られている、窒素の適切な保護基、たとえば、Ｂｏｃ、ｐ−メトキシベンジル、アリル、２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルでもよい。ＺがＢ（ＯＨ）_２またはＢ（ＯＲ）_２であるとき、炭素−炭素結合によるカップリングは、鈴木反応について上述した条件下で実施することができる。当業者であれば、この化学事象は、ＸがＲ^５である場合も有効となり、その場合、生成物は式Ｉの化合物となることがわかるはずである。Ｒ^２がＨＮＲ^３またはＮ（Ｒ^３）_２である式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、スキーム２における式ＩＩＩの化合物の式Ｉへの変換と類似した方法によって調製することができる。式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物から、スキーム２における式ＩＶの化合物の式ＩＩＩへの変換と類似した方法によって調製することができる。

スキーム５は、式ＩＶの化合物の調製を示すものである。式ＩＶの化合物は、スキーム２の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム５に関して、式ＩＶの化合物は、ＸがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート、ボロン酸、ボロネート、またはトリアルキルスズである式ＶＩの化合物から、スキーム１において式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換について記載したのと同じようにして調製することができる。

スキーム６は、「Ａ−Ｘ」が

であり、ＸがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート、ボロン酸、ボロネート、またはトリアルキルスズである式ＶＩの化合物の調製を示すものである。式ＶＩの化合物は、スキーム３に続いてスキーム１、またはスキーム５に続いてスキーム２に記載の方法を使用して、式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム６に関して、式ＶＩの化合物は、式Ｘの化合物から、１，４−ジオキサンやテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、１．１〜３当量の１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）を４０〜７０℃の範囲の温度で１〜４時間作用させることにより生成できる。

式Ｘの化合物は、化合物式ＸＩから、２−ブタノールなどの溶媒中にて、２〜５当量の酢酸ホルムアミジンによって６０〜１００℃の範囲の温度で１〜１２時間処理することにより調製できる。式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から、保護基Ｐ^１［Ｐ^１は、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、または当業者に知られている別の適切な保護基でよい］を、アミドもしくはカルバメート基の塩基性加水分解によって、またはＰ^１が−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルである場合、ジクロロメタン溶媒中にて１５〜３５℃の範囲の温度で過剰のトリフルオロ酢酸と反応させることにより除去して、調製することができる。式ＸＩＩの化合物は、ＸがＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート、ボロン酸、ボロネート、またはトリアルキルスズであり、ＬＧがＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＸＩＩＩの化合物から、１．１〜２当量の式

のＮ保護されたＲ^１−イミドヒドラジド化合物［式中、Ｐ^１は、−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、または当業者に知られている別の適切な保護基である］と反応させることにより調製できる。この反応は、２−メチルテトラヒドロフランおよび／または１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中にて、２〜４当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、６０〜９０℃の範囲の温度で実施することができる。イミドヒドラジド試薬ＸＩＸは、Ｄ．Ｈｕｒｔａｕｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００１、２４３５〜２４４０の方法に従って、必要なアシルヒドラジンを適切なイミノエーテルと反応させることにより調製できる。

スキーム７は、ＸがＨまたはＣｌである式ＶＩの化合物の調製を示すものである。式ＶＩの化合物は、スキーム３に続いてスキーム１、またはスキーム５に続いてスキーム２に記載の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。式ＩＸの化合物は、スキーム４に続いてスキーム１に記載するとおり、式Ｉの化合物の調製に使用することができる。スキーム７に関して、式ＶＩの化合物は、式ＩＸの化合物から、適切に置換された式ＺＡＸのヘテロ芳香族化合物

との、パラジウムを触媒とした反応によって合成することができる。

この場合、Ｘは、化合物ＺＡＸ１およびＺＡＸ３ではＨまたはＣｌであり、ＺＡＸ２では、Ｘは、Ｈでもよく、または当業者によく知られている窒素の適切な保護基、たとえば、ＢＯＣ、ｐ−メトキシベンジル、アリル、２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルなどでもよく、Ｚは、Ｂ（ＯＨ）_２またはＢ（ＯＲ）_２である。炭素−炭素のカップリング反応は、スキーム４において化合物ＶＩＩの式ＩＩの化合物への変換について記載したのと同様にして実施することができる。

式ＩＸの化合物は、Ｐ^２が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである式ＸＩＶの化合物を、１００〜１８０℃の範囲の温度で２〜２０時間、１〜３０当量のホルムアミドと反応させることにより調製できる。式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物から、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基で脱プロトン化し、引き続いてＯ−（４−ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミンやＯ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンなどの試薬でアミノ化することにより調製できる。注意：Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンは、周囲条件下で爆発的に分解し得ることが示されている、非常にエネルギーのある物質である。その使用は、注意深く監視すべきである。式ＸＶの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、炭酸水素カリウムなどの塩基の影響下、６０〜９０℃の範囲の温度で臭素を使用し、Ｔ．ＬＧｒａｎｇｅら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００７、４８、６３０１〜６３０３の方法に従って、式ＸＶＩの化合物を臭素化することにより調製できる。式ＸＶＩの化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な不活性溶媒中にて、たとえば、マイクロ波反応器において１５０〜１９０℃で３０分〜３時間加熱することにより実施される、式ＸＶＩＩの化合物の環化によって生成することができる。式ＸＶＩＩの化合物は、プロピオール酸エステルを式ＸＶＩＩＩのＮ’−ヒドロキシイミドアミドと反応させることにより得られ、この反応は、メタノールやエタノールなどの溶媒中にて還流温度で２〜２４時間実施することができる。式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ｘ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、５３、１０１５〜１０２２で報告されているように、対応するニトリルから容易に取得される。

キラル中心を有する式Ｉの化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することもある。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が挙げられる。代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性を有する適切な化合物、たとえばアルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１または複数の）鏡像異性体に変換することができる。キラルな式Ｉの化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体集成物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、その開示の全体が参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。適切な立体選択的な技術は、当業者によく知られている。

式Ｉの化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。

性質が塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として最初に単離し、次いで後者をアルカリ試薬での処理によって単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、引き続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中にて、塩基化合物を実質上等しい量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより調製できる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から沈殿させることもできる。

本発明化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当分野で利用可能な適切な任意の方法によって、たとえば、遊離塩基を、無機酸、たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、たとえば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、パントテン酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔｒｉｃａｃｉｄ）、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などで処理することにより調製できる。

性質が酸性である式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例として、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。こうした塩は、すべて従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩の調製に試薬として使用される化学塩基は、酸性の式Ｉの化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。こうした塩は、適切な任意の方法によって、たとえば、遊離酸を、無機塩基または有機塩基、たとえば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製できる。こうした塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥することにより調製してもよい。代替として、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混ぜ合わせ、次いで、得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥することにより、こうした塩を調製することもできる。どちらの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確保するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。

本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された式Ｉの化合物も包含する。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、またはそうでなく用いられる標識していない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用する、本明細書に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。

以下の実施例および調製例において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」はセルシウス度を意味し、「Ｐａ」はパスカルを意味し、「ＵＶ」は紫外を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味する。

実験手順
実験は、一般に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒を含めて、一般にそれ以上精製せずに使用した（一般に、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。生成物は、一般に、さらなる反応に進めるまたは生物学的試験にまわす前に真空乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で示す。

他の実施例または方法の手順を基準とする合成については、反応条件（反応の長さおよび温度）が変わる場合もある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合、後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲ_ｆまたは保持時間が得られるように選択した。

（実施例１）

４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
ステップ１．２−ブロモ−１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンの合成
Ａ．１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−メチルベンゼン（１．９６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．０５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５５７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）と１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）の混合物中で合わせ、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物が冷えた後、それをＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとに分配し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜５０％の酢酸エチル）にかけると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：１．１５ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 173.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (br AB 四重線, J_AB=8 Hz, Δν_AB=18 Hz, 4H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H).

Ｂ．４−ヨード−１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９５％、７５６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去すると残渣が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜５０％の酢酸エチル）にかけて、生成物を褐色の油状物として得た。収率：６３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 299.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.44 (br s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.57 (s, 1H).

Ｃ．１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンの調製
４−ヨード−１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（７６８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（９８％、２７９ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に混ぜた混合物に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（９５％、１．３９ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％〜５０％の酢酸エチル）にかけると、生成物が無色の油状物として得られた。収率：４６０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、８３％。
LCMS m/z 215.3 (M+1). ¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ2.17 (s, 3H), 2.45 (br s,
3H), 3.69 (s, 3H), 7.28 (br AB 四重線, J_AB=8
Hz, Δν_AB=28 Hz, 4H),
7.99 (s, 1H).

Ｄ．２−ブロモ−１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノンの合成
１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（４２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）溶液に、臭素（９７％、０．１０４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間激しく撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を無色の油状物として得た。収率：３５３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 293.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.46 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.31 (br AB 四重線, J_AB=8 Hz, Δν_AB=23 Hz, 4H), 8.05 (s, 1H).

ステップ２．Ｎ’−エタンイミドイルアセトヒドラジドの合成
水酸化ナトリウム（２．５９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に混ぜた混合物を、５０℃で２０分間撹拌して溶解させた。溶液を０℃に冷却し、エタンイミド酸エチル塩酸塩（８．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、沈殿した塩を濾過によって除去し、濾液を室温にてアセトヒドラジド（４．８０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間８０℃に加熱し、次いで１８時間かけて冷ました。沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収率：４．４ｇ、３８ｍｍｏｌ、５９％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 特徴的ピーク: δ1.78 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).

ステップ３．Ｎ−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミドの合成
２−ブロモ−１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（２５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、Ｎ’−エタンイミドイルアセトヒドラジド（１４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（９９％、１８１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷まし、次いでジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率：２３６ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 310.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃),
回転異性体混合物と推定: δ2.10および1.77 (2 s, 3H), 2.25および2.36 (2 s, 3H), 2.44および2.46 (2 s, 3H), 3.69および3.72 (2 s, 3H), 6.21
(s, 1H), 7.22-7.33 (4H, m, 溶媒ピークにより、一部不明確と推定), 7.96 (br
s, 1H).

ステップ４．２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−アミンの合成
Ｎ−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド（２３６ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（１Ｎ、７．０ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で３０分間加熱した。追加の１Ｎ塩酸水溶液（２．０ｍＬ）を加え、さらに３０分間加熱を続けた。冷却した後、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、混合物を、１％のメタノールを含有する酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収率：１４８．５ｍｇ、０．５５５５ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 268.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.39 (s, 3H), 2.45 (br s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (br s, 2H), 6.26
(s, 1H), 7.24-7.32 (m, 4H, 溶媒ピークにより、一部不明確と推定), 7.97 (s,
1H).

ステップ５．Ｎ−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝イミドホルムアミドの合成
２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン（１４８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、イミドギ酸エチル塩酸塩（６０８ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で６６時間加熱した。追加のイミドギ酸エチル塩酸塩（３００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８時間続けた。イミドギ酸エチル塩酸塩（３００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を最後に入れた後、反応液をさらに１８時間７５℃に保った。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１０％のメタノール）を使用して精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率：７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 295.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD),
回転異性体または互変異性体の混合物と推定: δ2.20および2.25 (2 s, 3H), 2.43 (br s, 3H), 3.68 (s, 3H), 6.14および6.30 (2 s, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.35 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.84および7.81 (2 s, 1H).

ステップ６．７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
Ｎ−｛２−メチル−４−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝イミドホルムアミド（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１０分間加熱した。反応液を冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、次いで１８時間１００℃に加熱した。反応液を室温に冷却した後、それを水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜１０％のメタノール）にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率：５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 321.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ2.34 (br s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.22 (br
d, J=8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).

ステップ７．７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を微粉砕し、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）と混合し、０℃に冷却した。オキシ塩化リン（５８．２μＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加えたのに続き、１分後、トリエチルアミン（０．３４９ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１０分経過後、氷浴を取り外し、５分後、７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間室温に保ち、次いで０℃に冷却し、水でクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗材料を次のステップにそのまま送った。LCMS m/z 372.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ2.27 (br s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.86 (br
d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (s 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53
(s, 1H), 8.84 (s, 1H).

ステップ８．４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（前の反応からの材料、≦０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、アゼチジン（２７．０μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７％、２０２ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％のメタノール）を使用して精製した後、ヘプタンと共沸させると、生成物が白色の固体として得られた。収率：３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、２ステップで６１％。LCMS m/z 360.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.20-2.28 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.5-3.9 (v br m, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.9-4.3 (v br m, 2H), 7.21 (AB 四重線, J_AB=8.1
Hz, Δν_AB=32.1 Hz,
4H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).

（実施例２）

４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−エタンイミドイルヒドラジンカルボキシレートの合成
水酸化ナトリウム（１６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を６０℃で無水エタノール（１０００ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、エタンイミド酸エチル塩酸塩（５０ｇ、４００ｍｍｏｌ）の数回に分けて処理し、１０分後、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．９ｇ、４００ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を７０℃に温め、７０℃で２．５時間撹拌した。次いで混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）で処理した。シード添加後、混合物を１８時間撹拌し、その後、沈殿した固体を濾過によって収集し、氷冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を２−メチルテトラヒドロフラン：メタノール（９：１混合物、３００ｍＬ）に溶解させ、溶液を濃縮乾燥した。残渣をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、生成物を非常に淡い黄色の固体として得た。収率：５０．２ｇ、２９０ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 174.3 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ1.47 (s, 9H), 1.88 (s, 3H).

ステップ２．２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの合成
Ａ．１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４１．３ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１６０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃の反応混合物に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４０．９ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下添加した後、冷却浴を４時間かけて０℃に温めた。次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウムで処理し、３０分間撹拌した後、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（材料は最小量のジクロロメタンに入れた。勾配：ヘプタン中５％〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の油状物を得たが、静置すると凝固した。収率：２８．５ｇ、２３０ｍｍｏｌ、５７％。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).

Ｂ．２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの合成
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（２８．５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を、無水エタノール（１００ｍＬ）で希釈し、三臭化ピリジニウム（９５％、７７．３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の数回に分けて処理した。反応液を室温で３時間撹拌し、その間に反応液は凝固し、混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム（５ｇ）で処理し、１０分間撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過によって収集し、再び水で洗浄し、乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率：４１．６ｇ、２０５ｍｍｏｌ、８９％。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.97-7.98 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95-3.96 (m, 3H).

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル［２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−エタンイミドイルヒドラジンカルボキシレート（１７．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（１６．８９ｇ、８３．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．９ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を、氷冷２−メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を加熱還流した。２．５時間後、反応液を冷却し、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を温酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させ、室温に冷まし、次いで３０分間５℃に冷却した。得られた固体を濾過によって収集し、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、生成物を非常に淡い黄色の固体として得た。収率：１６．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 278.5 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.49 (br s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.51 (s,
1H), 7.60 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H).

ステップ４．２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン、トリフルオロ酢酸塩の合成
塩化メチレン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルバメート（８．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を室温で２．５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を１：１の酢酸エチル／ヘプタン中で１８時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離して、生成物を白色の固体として得た。収率：５．３ｇ、１８ｍｍｏｌ、６２％。母液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘプタン／ジエチルエーテルの１：１：１混合物（５０ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濾過すると、追加の生成物が白色の固体として得られた。合わせた収率：７．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、９２％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ2.54 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.55 (br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (d,
J=0.7 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H).

ステップ５．Ｎ−［２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］イミドホルムアミドの合成
２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン、トリフルオロ酢酸塩（１０３．０ｇ、３５３．７ｍｍｏｌ）とホルムアミジン酢酸塩（９８％、１３１ｇ、１．２３ｍｏｌ）を、２−ブタノール（３５０ｍＬ）中で合わせた。反応液を３時間１００℃に加熱し、３時間の時点で室温に冷まし、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液／飽和塩化ナトリウム水溶液の２：１混合物（３００ｍＬ）で希釈した。激しく撹拌した後、層を分離し、水層を２−ブタノール（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（５５０ｍＬ）でスラリー化し、室温で２時間撹拌し、濾過した。集めた固体を無水アセトニトリル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中にて４０℃で２時間乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率：６１．５ｇ、３０１ｍｍｏｌ、８５％。母液を濃縮乾燥し、次いでアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させ、１８時間静置した。得られた固体を濾過によって単離して、追加の生成物をオフホワイト色の固体として得た。合わせた収率：６４．８ｇ、３１７ｍｍｏｌ、９０％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD), 回転異性体または互変異性体の混合物と推定: δ2.25および2.29 (2 s,
3H), 3.88および3.88 (2 s, 3H), 7.03および7.19 (2 s, 1H), 7.39および7.94 (2 s, 1H), 7.69および7.67 (2 s, 1H), 7.77および7.75 (2 s, 1H).

ステップ６．７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ１）の合成
テトラヒドロフラン（１１４０ｍＬ）中にて、６３℃で、Ｎ−［２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］イミドホルムアミド（５８．３ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（９８％、５９．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）と合わせ、懸濁液を６５℃で２．５時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、得られた固体をメタノール（４００ｍＬ）でスラリー化し、２０分間還流温度に温め、７℃に冷却した。固体を集めて、Ｃ１を淡黄色の固体として得た。収率：４５．９ｇ、１９９ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 231.1 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ2.48 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.08 (s,
1H), 8.37 (s, 1H), 11.59 (br s, 1H).

ステップ７．４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ２）の合成
細かく粉砕した１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２７８ｇ、４．０２ｍｏｌ）をアセトニトリル（７００ｍＬ）と混合し、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（６２．４ｍＬ、６６９ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、その間内部温度は１５℃未満に保った。懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、激しく撹拌しながらトリエチルアミン（６０７ｍＬ、４．３５ｍｏｌ）の滴下によって処理し、その間内部温度は４８℃未満に保った。反応液を１５分間撹拌し、それにつれて反応液は４１℃に冷め、次いで７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７７．１ｇ、３３５ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理した。添加が完了した時点で、反応液を１時間７３℃に温め、次いで室温に冷却し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中１０％のメタノール）により、トリアゾールで置換された中間体に完全に変換されたことが示された。反応スラリーをトリエチルアミン（２７９ｍＬ、２．００ｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（９４．０ｇ、１．００ｍｏｌ）で続けて処理し、内部温度は、１０分かかって１８℃から３８℃に上昇した。混合物を１時間撹拌し、１５〜２０℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトニトリル（６００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られたペーストを水（６５０ｍＬ）に続いて水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、４５０ｍＬ）で希釈した。このスラリーをジクロロメタン（３×３５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾液を、ジクロロメタン（１Ｌ）に続いて酢酸エチル中１０％メタノール（１Ｌ）を溶離液としながら、シリカゲルプラグ（２３０〜４００メッシュ、１５０ｇ）に通した。生成物を含有する溶離液を合わせて真空中で濃縮し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で洗浄し、濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を水（２００ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、２５０ｍＬ）でもう１回希釈した。混合物をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍＬ）で洗浄し、濾過によって収集して、Ｃ２を淡黄褐色の固体として得た。収率：８２．１５ｇ、３０５ｍｍｏｌ、９１％。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ2.23-2.30 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 4H),
7.61 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H).

ステップ８．４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
反応フラスコにおいて、４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６．８ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）、および粉砕した炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素パージし、脱気した１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）で処理した。この混合物に、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（６９３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、系を再び窒素パージした。反応液を３６時間１０２℃に加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と塩酸水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）とに分配した。水相を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１Ｎクエン酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｄａｒｃｏ（登録商標）活性炭で処理した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶かし、濃厚な油状物になるまで減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌すると、固体が沈殿し始め、撹拌を室温で１時間続け、次いで白色の固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をアルミナカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中７０％の酢酸エチル）にかけることにより、母液中の追加の生成物を単離した。カラムからの生成物をヘプタン中の２０％温酢酸エチルから再結晶させて、追加の生成物を白色の固体として得た。合わせた収率：５．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、３５％。この材料を同様の反応の生成物と合わせ（合計１５．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、次のようにしてさらに精製した。材料を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物に室温で溶解させた。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）チオール（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、１．３５ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｇ）を加え、混合物を２０時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液をＤａｒｃｏ（登録商標）活性炭（５００ｍｇ）で処理し、１５分間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物と共沸させて、オフホワイト色の固体を得、ヘプタン（１００ｍＬ）と混合し、室温で６時間撹拌した。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。精製収率：１４．４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 415.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.17-2.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.3-3.8 (v br m, 2H), 3.8-4.3 (v br
m, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H),
8.95-8.96 (m, 1H).

（実施例３）

Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
ステップ１．エチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成
臭化銅（ＩＩ）（９９％、２０．０ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０％、１４．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６５ｍＬ）中で合わせ、６５℃に加熱した。エチル５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと数回に分けて添加し｛注意：気体発生！｝、反応液を２４時間６５℃に保った。混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（３Ｎ、６００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液、３２％で５分保持）によって精製して、生成物を淡黄色の固体として得た。収率：９．１０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 233.3 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.93
(s, 1H).

ステップ２．５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
エチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、水酸化リチウム一水和物（３．１７ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去すると、白色の固体残渣が得られ、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２．５に調整した。濃厚な懸濁液を２−メチルテトラヒドロフラン（２×１２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率：６．４９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 205.2 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ3.86 (s, 3H), 7.91 (s, 1H), 12.64 (br s, 1H).

ステップ３．２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの合成
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を水浴に浸し、ナトリウムメトキシド（９５％、１．８６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）で１回で処理し、室温で３０分間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、ヘプタン（１００ｍＬ）から２回ナトリウム塩を濃縮した。次いでそれをジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、塩化オキサリル（３．１５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）に続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。反応液を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。固体残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁させ、ジエチルエーテル中（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ、３９．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、臭化水素（酢酸中３３％、２１．９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１時間経過後、反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘプタン（２５０ｍＬ）と混合し、濃縮し直した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と共に激しく撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン１２％〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を、ＬＣＭＳ分析による純度が約８５％であるオフホワイト色の固体として得た。収率：８．１０ｇ、約７８％（純度について補正したもの）。LCMS m/z 282.8 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ3.93 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 8.01 (s, 1H).

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−エタンイミドイルヒドラジンカルボキシレート（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（前のステップからのもの、８．００ｇ、約２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）と１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）の混合物中で還流加熱した。２．５時間後、反応液を冷却し、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。水層を２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン０％〜８％のメタノール）にかけ、精製した材料（７．５ｇ）をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（４滴）で処理し、結晶させた。得られた固体を集め、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を非常に淡いピンク色の固体として得た。収率：６．４９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２ステップで５９％。LCMS m/z 358.4 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.49 (br s, 9H), 2.16 (br s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.89
(s, 1H), 8.8-9.3 (v br s, 1H).

ステップ５．４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン、トリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルバメート（５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２０．９ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、油性残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率：４．９８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 256.3 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ2.65 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).

ステップ６．Ｎ−［４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］イミドホルムアミドの合成
２−ブタノール（４０ｍＬ）中で、４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン、トリフルオロ酢酸塩（４．９０ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）を酢酸ホルムアミジン（９８％、４．９２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）と合わせ、反応混合物を１００℃で６時間加熱し、次いで室温に冷まし、１８時間撹拌した。オフホワイト色の固体を濾過によって収集し、２−プロパノールに続いてジエチルエーテルで洗浄した。次いで固体を水酸化アンモニウム水溶液（７．５Ｍ、４０ｍＬ）で摩砕し、濾過すると白色の固体が得られ、これを２−プロパノールに続いてジエチルエーテルで洗浄して、生成物を得た。収率：２．７０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、７２％。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD), 回転異性体または互変異性体の混合物と推定: δ2.26および2.31 (2 s,
3H), 3.89および3.89 (2 s, 3H), 7.26および7.40 (2 s, 1H), 7.41および7.96 (2 br s, 1H),
7.85および7.82 (2 s, 1H).

ステップ７．５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（Ｃ３）の合成
１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）（９０％、２．６９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）とＮ−［４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］イミドホルムアミド（２．６９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６３ｍＬ）中で合わせ、混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで１時間５０℃に加熱した。追加の１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）（９０％、１．３４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３０分間続けた。１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）（９０％、２６９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をさらに加えた後、５０℃での加熱をさらに７５分間行った。反応液を室温に冷まし、次いで、その元の体積の半分に濃縮し、沈殿を収集し、酢酸エチルで洗浄して、白色の固体を得た。これをメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、濃縮乾燥し、水（２５ｍＬ）で摩砕した。固体を収集した後、それを２−プロパノールに続いてジエチルエーテルで洗浄して、Ｃ３を白色の固体として得た。収率：１．９５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 309.4 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ2.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.17 (s,
1H), 11.69 (br s, 1H).

ステップ８．５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．４９ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）と混合し、０℃に冷却した。オキシ塩化リン（１．７８ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１０．９ｍＬ、７８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、温度を３０分間１５〜２０℃に保った。この時点で、５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、次いで１８時間７０℃に加熱した。反応液を冷却し、１０℃のリン酸カリウム（９７％、６．５６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）水（３０ｍＬ）溶液中に注いだ。５分間撹拌した後、混合物を固体塩化ナトリウム（５ｇ）で処理し、さらに５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で溶媒を除去すると、粗生成物が橙色のペースト（２．１ｇ、^１ＨＮＭＲによると多少のトリエチルアミンを含有していた）として得られ、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 生成物のピーク: δ2.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.66 (s, 1H),
7.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).

ステップ９．５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｃ４）の合成
炭酸セシウム（９．７８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（前の反応からのもの、２．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に混ぜた混合物に、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液４．３１ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。それを水と飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してＣ４を得た。収率：１．６５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、２ステップで７８％。LCMS m/z 322.1 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ2.70 (s, 3H), 3.10 (d, J=4.9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.46-5.52 (m,
1H), 7.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).

ステップ１０．Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１３．２６ｇ、４１．１６ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（９８％、９．７２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１２６ｍＬ）中で合わせ、得られたスラリーをリン酸カリウム（９８％、１１．１３ｇ、５１．３９ｍｍｏｌ）の水（４２ｍＬ）溶液で処理し、バブラーで激しい窒素流を適用しながら、４０分かけて７０℃に温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を還流温度で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。混合物を綿栓で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（２×２００ｍＬ）を加えて濃縮し直した。残渣を２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で戻し、塩酸水溶液（１Ｍ、７０ｍＬ、２０分間撹拌した）で抽出した。水層（ｐＨ約２〜３）を廃棄した［このステップにより、脱臭素化された出発材料の大部分が除去され、ＨＣｌ洗液のｐＨが≧２であることが重要である］。次いで有機層を１Ｍ塩酸水溶液で２回（最初は１００ｍＬ（４０分間撹拌する）、次いで７５ｍＬ（２０分間撹拌する））抽出した。１００ｍＬの水層を２−メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ、３０分間撹拌した）で逆抽出して、多少の色を除去した。２つの塩酸層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、３５．５ｍＬ）で処理し、これによりｐＨが６に調整された。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムプラグ（７４ｇ）に通し、真空中で濃縮して、体積をおおよそ１５０ｍＬとした。これをＤａｒｃｏ（登録商標）Ｇ−６０活性炭（５．０３ｇ）で処理し、ロータリーエバポレーターにおいて５０℃の水浴中で１時間スピンにかけた。温かい溶液を、２−メチルテトラヒドロフランですすぎながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた淡黄色の泡沫をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で処理し、５０℃の水浴中で５分間旋回させ、次いで撹拌しながら１時間かけて室温に冷却した。得られたスラリーを氷浴で冷却し、さらに３０分間保持した。固体を濾過によって収集し、冷やしたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（氷−飽和塩化ナトリウム水溶液の浴で冷却したもの、７９ｍＬ）ですすぎ、次いでヘプタン（１５０ｍＬ）にスラリー化した。この混合物を真空中で少ない体積に濃縮し、ヘプタン（２×１５０ｍＬ）を加えて濃縮し直して、最終体積を約５０ｍＬとした。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：１１．９１ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 388.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.65 (br s, 3H), 3.00 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.49-5.57 (m,
1H), 7.61 (br AB 四重線, J_AB=8.2 Hz, Δν_AB=41.4 Hz, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.91
(br s, 1H).

（実施例４）
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ステップ１．４−クロロ−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１１．９８ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（１８０ｍＬ）中スラリーに、オキシ塩化リン（１６．０７ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．０４ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、この時点で、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了していないことが示され、追加のオキシ塩化リン（３．９８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で２２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２４ｍＬ）で希釈し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、トリエチルアミン（５８ｍＬ）、トルエン（６０ｍＬ）、および水（１２０ｍＬ）からなる混合物に５０分かけて加え、その間内部温度は３４℃未満に保った。撹拌をさらに１５分間続けた。水層をトルエン（１２０ｍＬ）で１回抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムプラグ（７１ｇ）に通して乾燥させた。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を暗橙色の固体（９．７７ｇ）として得、これをテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）で処理し、１５分間加温還流して、溶液を得た。これを３０分かけて室温に冷却し、３０分間粒状化し、次いで氷浴で冷却し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、濾過ケークを、予め冷やしたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（氷−飽和塩化ナトリウム水溶液の浴で冷却したもの、６５ｍＬ）ですすいだ。生成物が明るい橙色の固体として得られた。収率：７．５９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、５９％。
LCMS m/z 249.0 (M+1). ¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ2.75 (s, 3H), 3.99 (s,
3H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).

ステップ２．４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
４−クロロ−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３８．１４ｇ、１５３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１０ｍＬ）溶液に、アゼチジン（９．２１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を加えた。５分間撹拌した後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（０．８９Ｍ、２６０ｍＬ、２３１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間激しく撹拌した。相が分離した後、白色の固体を濾過によって収集し、水およびジクロロメタンと混合したが、完全には溶解しなかった。濾過して２番目の水／ジクロロメタン混合物を得、これを最初の濾液と合わせた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フラスコに固体が生成し始めるまで、濾液をロータリーエバポレーターにおいて４５℃で濃縮した。撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）を加え、混合物を１時間粒状化した。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：３６．０７ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ、８７％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.23-2.31 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 4H),
7.61 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).

ステップ３．４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
反応フラスコにおいて、４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１４．２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）、新たに粉砕した炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、および塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（９７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を合わせ、次いで真空中でフラスコを排気し、窒素でフラッシュした。１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）を加え、反応液を室温で撹拌した。混合物を真空中で脱気し、窒素を５分間それにバブルした。排気−窒素パージ手順をさらに２回繰り返した。反応液を７２時間１００℃に加熱し、次いで室温に冷却し、５．０ｇの４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンで実施された同一の反応液と合わせた。合わせた反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに懸濁させた後、残渣を、Ｃｅｌｉｔｅで覆われたシリカゲルパッドにかけた。パッドを、酢酸エチル（１．５Ｌ）に続いて酢酸エチル／メタノールの９：１混合物（１Ｌ）で溶離した。溶離液を合わせて真空中で濃縮して油状物（２５ｇ）を得、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。２つの有機層を合わせ、クエン酸水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で洗浄し、クエン酸水溶液層を酢酸エチル（８×１００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／飽和塩化ナトリウム水溶液の１：１混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘプタン（約１００ｍＬ）と酢酸エチル（約１５ｍＬ）の熱い混合物中で撹拌し、室温に冷却し、１６時間撹拌した。固体を濾過によって単離して白色の粉末（１０．６ｇ）を得た。残留するパラジウム（ＱＴＩＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳｅｒｖｉｃｅｓ分析によれば０．３％）を除去するために、この材料を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合物に室温で溶解させ、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）チオール（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、１．３５ｍｍｏｌ／ｇ、５ｇ、６．７５ｍｍｏｌの活性）で処理した。混合物を２０時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液をＤａｒｃｏ（登録商標）活性炭（５００ｍｇ）で処理し、１５分間撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物と共沸させて白色の固体（９．９ｇ）を得、これを還流温度にてヘプタン（８０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物で摩砕し、次いで室温に冷却し、さらに３６時間撹拌した。濾過すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：９．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 380.0 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ2.21-2.28 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.4-4.4 (v br m, 4H), 3.90 (s, 3H),
7.31-7.36 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).

（実施例５）
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

表題生成物の合成は、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−ブロモ−５−クロロピリジンを使用したことを除き、実施例２における４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成についての手順に従って実施した。この場合では、クエン酸で洗浄した後、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色の固体を得、次いでこれをメタノールから再結晶させた。固体を２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルで処理し、１８時間撹拌した。Ｄａｒｃｏ（登録商標）活性炭（２ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、この時点でそれをＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収率：１７．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 381.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.16-2.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.3-3.8 (v br m, 2H), 3.8-4.3 (v br
m, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.40 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 2.5 Hz,
1H), 7.64 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.65 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H).

（実施例６）

５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
ステップ１．２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃ５）の合成

Ａ．１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼンの合成。４−ブロモベンズアルデヒド（３７．７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（４６ｇ、０．２９ｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、反応混合物を還流温度で１時間加熱した。次いでそれを室温に冷まし、１８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３７７ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。二相性の混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。水層をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、金色の油状物を得た。６０グラムバッチの４−ブロモベンズアルデヒド（合計出発材料：６３８ｇ、３．４５ｍｏｌ）で反応をさらに１０回繰り返し、得られた油状物を合わせ、蒸留（３７ｍｍＨｇで沸点１０２℃）によって精製して、生成物を無色の油状物として得た。収率：５７７．３ｇ、２．７９ｍｏｌ、８１％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ6.62 (t, J=56.3 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (br d,
J=8.6 Hz, 2H).

Ｂ．２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１６０ｇ、０．７７ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３９２．５ｇ、１．５５ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３０３ｇ、３．０９ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．４２Ｌ）に混ぜた脱気した混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．２５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を１８時間１００℃に加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３Ｌ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。５０ｇ、１６０ｇ、および１５６ｇバッチの１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（合計出発材料、５２６ｇ、２．５４ｍｏｌ）で反応をさらに３回繰り返し、粗生成物を合わせてシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜３％の酢酸エチル）によって２回精製して、黄白色の固体（８０３ｇ）を得た。これを−２０℃でメタノール（１．６Ｌ）から再結晶させ、濾液を濃縮してその元の体積の２分の１とし、冷却し、得られた固体を濾過によって収集した。合わせた固体（４２６ｇ）を−２０℃でヘプタン（５００ｍＬ）から再結晶させ、次いで融解させ、メタノール−氷浴で冷却したメタノール（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物を砕き、濾過して、Ｃ５を固体として得た。収率：２５０．７ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、３９％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.37 (s, 12H), 6.65 (t, J=56.4 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.1 Hz, 2H),
7.92 (br d, J=8.0 Hz, 2H).

ステップ２．５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
［５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１３．０１ｇ、４０．３８ｍｍｏｌ）と２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．７５ｇ、５０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１２６ｍＬ）中で合わせ、得られたスラリーを、リン酸カリウム（９８％、１１．０４ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ）の水（４２ｍＬ）溶液で処理し、バブラーで激しい窒素流を適用しながら、３０分かけて７０℃に温めた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８１ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。混合物を綿栓で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで２−メチルテトラヒドロフラン（２×１５０ｍＬ）で濃縮し直した。残渣を２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で戻し、塩酸水溶液（１Ｍ、７０ｍＬ、２０分間撹拌した）で抽出した。水層（ｐＨ約２〜３）を廃棄した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液で２回（最初は１００ｍＬ（１時間間撹拌する）、次いで７５ｍＬ（２０分間撹拌する））抽出した。１００ｍＬの水層を２−メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ、２０分間撹拌した）で逆抽出して、薄い黄色の色を除去し、この有機層から固体が沈殿し、それを集め、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルですすいで、Ｘ線品質の結晶を得た。単結晶Ｘ線分析により、この材料が生成物の塩酸塩の一水和物であることが明らかになった。２つの塩酸層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、３５．５ｍＬ）で処理し、これによりｐＨが６に調整された。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムプラグ（５８ｇ）に通し、真空中で濃縮して、体積をおおよそ１５０ｍＬとした。この黄色の溶液をＤａｒｃｏ（登録商標）Ｇ−６０活性炭（５．０３ｇ）で処理し、ロータリーエバポレーターにおいて５０℃の水浴で１．５時間スピンにかけた。温かい溶液をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた薄い黄色の固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で処理し、ロータリーエバポレーターにおいて５５℃の水浴で１時間スピンにかけた。ロータリーエバポレーターを使用して、およそ１００ｍＬの溶媒を除去し、得られた混合物を撹拌しながら１時間かけて室温に冷却した。次いでスラリーを氷浴で冷却し、さらに３０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷やしたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（氷−飽和塩化ナトリウム水溶液浴で冷却したもの、５０ｍＬ）ですすいで、生成物を白色の粉末状固体として得た。収率：１１．２７ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 370.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.65 (br s, 3H), 2.98 (d, J=5.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.48-5.55 (m,
1H), 6.65 (t, J=56.3 Hz, 1H), 7.52 (br AB 四重線, J_AB=8.4
Hz, Δν_AB=17.9 Hz,
4H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H).

（実施例７）

Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
ステップ１．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｃ６）の合成
生成物は、アゼチジン塩酸塩の代わりに１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを利用し、後処理を若干変更したことを除き、実施例２において４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの調製について記載したのと同様にして合成した。スラリーをジクロロメタンで抽出した後、有機層を合わせて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、短いシリカゲルカラム（溶離液：酢酸エチル中５％のメタノール）に通した。溶離液を減圧下で濃縮し、得られた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに続いてジエチルエーテルで洗浄して、Ｃ６を得た。収率：３６．０ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 364.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.67 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.66 (s,
2H), 6.82 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62
(s, 1H), 7.89 (s, 1H).

ステップ２．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．４ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、および粉末炭酸カリウム（１１．４ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中で合わせ、還流温度で１０分間加熱した。塩化アリルパラジウム二量体（９８％、５１４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、Ｑ−Ｔｕｂｅ（商標）（ＱＬａｂｔｅｃｈ）キャップ付きの封管において反応液を１６０℃で２２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜１００％の酢酸エチル）にかけると、淡い褐色の泡沫（７．８５ｇ）が得られ、これをヘプタン（約１００ｍＬ）および酢酸エチル（約５ｍＬ）から結晶させて、生成物を淡い褐色の粉末として得た。収率：７．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 509.1 (M+1). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (br s,
2H), 6.76 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.95-8.96 (m,
1H).

ステップ３．Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）およびメトキシベンゼン（９９．７％、７．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４０℃で４時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物（１２ｇ）を得、これを、この反応の追加の２回の実施からの粗生成物と合わせた（合計出発材料：１８．０９ｇ、３５．５７ｍｍｏｌ）。合わせた材料を熱メタノールに溶解させ、少し冷まし、Ｄａｒｃｏ（登録商標）活性炭（８ｇ）で処理し、この混合物を５０℃で１時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液の体積を減らし、溶液を１８時間結晶させておいた。得られたベージュ色の結晶は、^１ＨＮＭＲによって、残留メトキシベンゼンを含有することが明らかになった。ジエチルエーテルで摩砕すると、生成物が白色の固体として得られた。合わせた収率：８．７３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 389.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ2.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 7.38 (br d, J=8.3 Hz, 1H),
7.73 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 9.02-9.04 (m, 1H).

Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの代替調製法
ステップ１．５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１０．００ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を、オキシ塩化リン（９．０５ｍＬ、９７．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．２ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した後、混合物を１０５℃で２４時間加熱した。反応液を室温に冷まし、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（３０ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）、および水（８０ｍＬ）からなる溶液に１０分かけて加え、その間内部温度は３６℃未満に保った。さらに２０分間撹拌した後、相を分離し、水層（ｐＨ約７）をトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてクエン酸水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収率：９．８０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 328.9 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.78 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).

ステップ２．５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−クロロ−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（９．８０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（４．５２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、さらに１時間撹拌した。次いで有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を固体として得た。収率：１２．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 443.9 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.71 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.67 (br s,
2H), 6.82 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.92
(s, 1H).

ステップ３．Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３．３５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ヘキシルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液、３．４６ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）で５分かけて処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、塩化亜鉛（９９．５％、１．３０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液で１回で処理した。−７８℃で５分間撹拌した後、反応液を３０分かけて室温に温めた。２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を５０℃に加熱し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９．９％、８７．９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流温度に保った。反応液を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、生成物溶液を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％の酢酸エチル）によって精製すると、淡黄色の油状物（２．３ｇ）が得られ、これをヘプタンから結晶させて、生成物を白色の粉末として得た。収率：１．５８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、４１％。APCI m/z 509.5 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (br s,
2H), 6.76 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.94-8.96 (m,
1H).

（実施例８）
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

ステップ１．４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ７）の合成
５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５．０２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、オキシ塩化リン（７．５０ｍＬ、８０．５ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃に加熱した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ）を、４等分にして、別の分を加える前に発熱が収まるのを待ちながら加えた。反応混合物を４２時間９５℃に加熱し、３５℃に冷却し、同じく３５℃でリン酸カリウム水溶液（２．５Ｍ、４５．０ｍＬ）に４回で加え、加える間、温度は６３℃に上昇した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、次いでこれを追加のトルエンですすいだ。濾液の有機層をクエン酸水溶液（０．５７Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して体積を約１００ｍＬとした。これをアゼチジン（２．３４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で、それを炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６５Ｍ、１２５ｍＬ）中に、激しく撹拌しながら４回で注いだ。水層をトルエン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、体積を約７５ｍＬとした。激しく撹拌しながらヘプタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間粒状化し、次いで氷浴で１５分間冷却した。得られた固体を真空濾過によって収集して、Ｃ７を得た。収率：４．４５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、７９％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.24-2.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.5-4.5 (v br m, 4H), 3.96 (s, 3H),
7.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).

ステップ２．４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物（９８％、５７１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９．９％、６５．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）と合わせ、マイクロ波反応器において１５０℃で６０分間加熱した。この反応混合物を、他の３つの同一の反応からの粗反応生成物と合わせ、水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール混合物、９０：１５：１０に続いて６０：３０：１０、４５：５５：１０、３０：７０：１０の比）によって精製すると、生成物が固体として得られた。合わせた収率：５０８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 390.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.08 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.79
(s, 3H), 3.8-4.2 (v br m, 4H), 6.72-6.76 (m, 2H), 7.17-7.24 (br m, 1H), 7.67
(s, 1H), 7.78 (s, 1H).

（実施例９）
［４−（メチルアミノ）−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］メタノール

Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを、５０μＭの基質濃度で、ラット肝臓ミクロソームおよびＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）（タンパク質濃度２１．１ｍｇ／ｍＬ、インキュベート体積２５ｍＬ）と共に１時間インキュベートした。インキュベート物を４体積のアセトニトリルで抽出した。３４００ｒｐｍで遠心分離した後、上清をＴｕｒｂｏｖａｐにおいて２５℃で蒸発にかけた。残渣を５％アセトニトリル水溶液で戻し、分取逆相ＨＰＬＣ精製（カラム：ＺｏｒｂａｘＲｘ−Ｃ８［Ａｇｉｌｅｎｔ］、２５０×９．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：５ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ３；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％〜９０％のＢ；２５４ｍｍでのＵＶ検出）にかけた。Ｍ＋１６代謝産物を含有する画分を完全に乾燥させて、生成物を固体として得た。MS m/z 404 (M+H). ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ2.71 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (br q,
J=4.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H),
7.85 (s, 1H).

（実施例１０）
７−メチル−Ｎ−（メチル−ｄ_３）−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

ステップ１．７−メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（９６％、１２８ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２０６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中で合わせ、１３０℃で４５分間のマイクロ波照射にかけ、次いで１００℃で１８時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜１００％の［５％メタノール／５％トリエチルアミン／９０％酢酸エチル］）によって精製して、生成物を得た。収率：９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 375.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ2.47 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.56 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H),
7.71 (br d, J=8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H).

ステップ２．７−メチル−Ｎ−（メチル−ｄ_３）−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
アゼチジン塩酸塩の代わりにメチル−ｄ_３−アミンを使用したことを除き、実施例２の４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成についての一般手順に従って、７−メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを生成物に変換した。この場合では、真空中で溶媒を除去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することにより、反応を後処理した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％の［５％メタノール／５％トリエチルアミン／９０％酢酸エチル］）を使用して精製して、生成物をゴム質の油状物として得た。収率：２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 391.4 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ2.57 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.51 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.70 (br d,
J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)

（実施例１１）

４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
ステップ１．５−クロロ−３−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジンの合成
密封可能な管において、２，５−ジクロロ−３−フルオロピリジン（９８％、２５４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。ヘキサメチルジスタナン（９９％、０．３４６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９％、１３８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルアルシン（９７％、４７．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで管を窒素でフラッシュし、密封し、８０℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜２０％の酢酸エチル）に２回かけて、生成物を得た。収率：３９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 296.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ0.34-0.49 (m, 9H), 7.29 (dd, J=6.5, 1.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=2.0,
2.0 Hz, 1H).

ステップ２．４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
密封可能な管において、４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（５９．５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で合わせ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９％、３．５０ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）で処理した。管を密閉し、反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応液を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。減圧下で濾液から溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中１％のメタノール）によって精製して、生成物を固体として得た。収率：２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 399.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.21-2.30 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.86-4.14 (br m, 4H), 3.98 (s, 3H),
7.40 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H).

（実施例１２）

４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップ１．メチル２−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレートの合成
メチル２−（エトキシメチレン）ヒドラジンカルボキシレート（Ｎ．Ｓｈａｏら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００６、４７、６７４３〜６７４６の方法に従って調製したもの、５．００ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（４．４４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液を２時間５０℃に加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。濾過すると、生成物が固体として得られた。収率：４．８０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、５９％。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ3.69 (br s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.27 (br s, 2H), 6.80および7.62 (2 br s, 1H), 6.89 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19-7.28 (br m, 2H).

ステップ２．メチル２−［２−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−ホルミルヒドラジンカルボキシレートの合成
メチル２−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチレン｝ヒドラジンカルボキシレート（３．２８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（３．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１．１６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９．５％、２．３０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応液を８０℃で１８時間加熱し、この時点で水を加え、加熱を１０分間続けた。真空中で溶媒を除去した後、水性残渣を水と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％の酢酸エチル）を使用して精製すると、多少の不純物が混入した生成物（１．２０ｇ）が得られた。この材料を次のステップにそのまま送った。LCMS m/z 319.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ, 生成物のピーク: 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.82
(br s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).

ステップ３．メチル［４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルバメートの合成
メチル２−［２−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル］−２−ホルミルヒドラジンカルボキシレート（１．２０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（１．１６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（４ｍＬ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）と混合した。反応液を１３０℃に加熱し、アセトニトリルを１０分間煮沸除去した。加熱をさらに４時間続けた。水を加えた後、粗混合物を酢酸エチルで８回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％の［１０％のメタノール酢酸エチル溶液］）によって精製すると、生成物がピンク色がかった固体として得られた。収率：８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、２ステップで１９％。LCMS m/z 299.8 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ3.80 (br s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.52 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77 (d,
J=1.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).

ステップ４．４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−アミンの合成
メチル［４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］カルバメート（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却した後、水性混合物を２−ブタノールで５回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物をベージュ色の固体として得た。収率：３１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９６％。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ3.89 (s, 3H), 7.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.82
(s, 1H).

ステップ５．５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
酢酸ホルムアミジン（９８％、１３２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と４−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−アミン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、１１０℃で３時間加熱した。追加の酢酸ホルムアミジン（９８％、１３２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに１８時間続けた。反応液が冷めた後、水および酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体アミジンを白色の固体（２６０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）として得た。LCMS m/z 269.1 (M+1). これを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）（２１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を７０℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタンおよびメタノールを加えた後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムにかけ、溶離させて（勾配：ヘプタン中０％〜１００％の［９０：５：５酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノール］）、生成物を得た。収率：５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 295.0 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ3.95 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).

ステップ６．４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（Ｃ８）の合成
５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、オキシ塩化リン（０．０４６ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９．５％、０．１４９ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、アゼチジン（０．０２３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。６６時間後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜１０％のメタノール）によって精製して、Ｃ８を得た。収率：２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 336.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ2.26-2.34 (m, 2H), 3.5-4.4 (v br m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.70 (s, 1H),
7.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).

ステップ７．４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（９．５０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．６ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（９．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．０５％のＴＦＡアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％のＢ）によって精製した。収率：４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２４％。保持時間：２．３２分（カラム：ＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．０５％のＴＦＡアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）；勾配：直線、４．０分かけて５％〜９５％のＢ；流量：２ｍＬ／分）。LCMS m/z 400.2 (M+1).

方法Ａ
マイクロ波条件下での鈴木反応：Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの代替合成法

マイクロ波対応容器において、５−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（５９０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）を合わせた。反応液を１３０℃で４５分間、２００Ｗでのマイクロ波照射にかけた。反応液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中２０％のテトラヒドロフラン）によって精製すると、生成物が薄い黄色の固体として得られた。収率：４２３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 388.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.62 (s, 3H), 2.99 (d, J=4.9 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.46-5.53 (m,
1H), 7.60 (br AB 四重線, J_AB=8 Hz, Δν_AB=48 Hz, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (s,
1H).

方法Ｂ
カルボニル基のフッ素化：５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの代替合成法

ステップ１．４−｛１−メチル−４−［７−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．１８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（６０４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７７６ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％の［１８：１：１酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン］）によって精製すると、粗生成物（９００ｍｇ）が得られ、これを次のステップにそのまま送った。LCMS m/z 348.2 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD),
生成物のピークのみ: δ2.57 (s, 3H), 2.82
(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.51 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),
7.92 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H).

ステップ２．５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
４−｛１−メチル−４−［７−メチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアルデヒド（前のステップからのもの、９００ｍｇ）をジクロロメタン（８．６ｍＬ）に溶解させ、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．３４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１８時間撹拌した後、追加の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をもう１回入れた後、１時間撹拌した。次いで、反応液をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％の｛１８：１：１酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン｝）によって精製すると、生成物がベージュ色の泡沫として得られた。収率：３７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、２ステップで２７％。LCMS m/z 370.1 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ2.57 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.76 (t, J=56.1 Hz, 1H),
7.50 (br AB 四重線, J_AB=8 Hz, Δν_AB=54 Hz, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (s,
1H).

生物学的アッセイおよびデータ
式Ｉ（および式Ｉａ〜Ｉｘ）の化合物は、ＰＤＥ２活性をモジュレートまたは阻害するのに有用である。本発明のある特定の化合物は、他のＰＤＥ受容体サブタイプと比べると、ＰＤＥ２の選択的モジュレーターまたは阻害剤である。したがって、こうした本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて認知障害、統合失調症、認知症などの中枢神経系の疾患または状態を予防および／または治療するのに有用である。

用語「ＰＤＥ２を阻害する」とは、本明細書で使用するとき、ＰＤＥ２活性の予防、または治療上有意な低減を意味する。当業者なら、化合物がＰＤＥ２活性を阻害するかどうかを容易に判定することができる。たとえば、ＰＤＥ２阻害を評価するために好都合に使用することのできるアッセイは、その全体が参照により本明細書に援用される２００６年７月１３日に公開された米国特許出願公開第２００６／０１５４９３１号（ＵＳＳＮ１１／３２６，２２１）で見ることができる。一般に、物質は、ＩＣ_５０が約１０μＭ以下、好ましくは約０．１μＭ以下である場合、ＰＤＥ２活性を有効に阻害するとみなされる。

「選択的ＰＤＥ２阻害剤」は、たとえば、物質によるＰＤＥ２活性阻害能を、他のＰＤＥファミリーからのＰＤＥ酵素に対するその阻害能と比較することにより特定することができる。たとえば、物質を、それによるＰＤＥ２活性、ならびにＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、およびＰＤＥ１１活性の阻害能について、アッセイすることができる。一実施形態では、選択的ＰＤＥ２阻害剤は、ＰＤＥ２の阻害についてのＫ_ｉが、他の任意のＰＤＥ酵素の阻害についてその物質が有するＫ_ｉの約１０分の１以下である、本発明の化合物である。言い換えれば、化合物は、他の任意のＰＤＥ酵素の阻害に必要な濃度の約１０分の１以下の濃度で同程度にＰＤＥ２活性を阻害する。

ＳＰＡ技術による組換え型ヒトＰＤＥ２Ａ３阻害の測定
本アッセイでは、ヒト全長ＰＤＥ２Ａ３酵素に対する試験物質の活性を、ＡｍｅｒｓｈａｍＴＲＫＱ７１００の指示（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、米国）を変更した［^３Ｈ］−ｃＧＭＰシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して求めた。ＰＤＥ２Ａ３タンパク質は、ｓｆ２１昆虫細胞のＦＬＡＧ精製から、このタグ（抗ＦＬＡＧＭ２、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）に対する標準的なアフィニティー精製手順を使用して取得した。簡潔に述べると、ＳＰＡアッセイは、環状ヌクレオチドであるｃＧＭＰと比べて、線状ヌクレオチドであるＧＭＰに優先的に結合する、ＰＤＥＳＰＡケイ酸イットリウムビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＲＰＮＱ００２４）を使用して実施した。^３Ｈ−ＧＭＰ産物は、ＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して検出した。反応時間は、酵素によって基質の１０〜２０％が加水分解された時間を基準にして選択した。

アッセイは、代表的な本発明の化合物を試験する前に、ＰＤＥ２選択的な文献化合物であるエリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）およびＢＡＹ６０−７５５０を対照として使用し、検証した（Ｐｏｄｚｕｗｅｉｔら、ＩｓｏｚｙｍｅｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃＧＭＰ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓｂｙｅｒｙｔｈｒｏ−９−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｏｎｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌ、７（７）：７３３〜８、１９９５、Ｂｏｅｓｓら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ２ｉｎｃｒｅａｓｅｓｎｅｕｒｏｎａｌｃＧＭＰ，ｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｍｅｍｏｒｙｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４７（７）：１０８１〜９２、２００４）。得られたＩＣ_５０値は、文献の値（ＥＨＮＡについては１．７μＭ、ＢＡＹ６０−７５５０については４．６６ｕＭ）の３倍以内であった。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての対応するＩＣ_５０値は、濃度−効果曲線から、非線形回帰によって求めた。

Claims

式Ｉの化合物

または薬学的に許容できるその塩［式中、
「−Ａ−Ｒ^５」が、

であり、
Ｒ^１が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^２が、−ＮＨＲ^３または−Ｎ（Ｒ^３）_２であり、
各Ｒ^３が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−Ｒ^９、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル−Ｒ^９、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル−Ｒ^９、および−（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル−Ｒ^９からなる群から独立して選択され、またはＲ^２が−Ｎ（Ｒ^３）_２であるとき、前記Ｒ^３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよく、水素、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２ −Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、３〜１４員ヘテロ環、および５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルおよび３〜１４員ヘテロ環は、１個の二重または三重結合、および１〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^４ａが、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^５が、

であり、ここで、ｎは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ^６は、水素、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＳＦ_５、−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、３〜１４員ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルおよび３〜１４員ヘテロ環は、１個の二重または三重結合、および１〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ^７は、水素、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^８は、どこに存在しようとも、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、−ＣＦ_３、および−ＣＨＦ_２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ^９は、水素、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、３〜１４員ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および５〜１４員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルおよび３〜１４員ヘテロ環は、１個の二重または三重結合、および１〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキル、３〜１４員ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、および５〜１４員ヘテロアリール部分はそれぞれ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ、および−ＣＦ_３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
Ｒ^５が、

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^５が、

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^５が、

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^６が、水素、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、または−ＣＨ_２Ｆである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^６が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−ＯＲ^８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^８）_２、−ＳＲ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、ＮＨ_２、−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル］_２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^８、または−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ^８である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^６が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３〜Ｃ_１５）シクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^６が、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、３〜１４員ヘテロ環、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、または５〜１４員ヘテロアリールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
７−メチル−Ｎ−（ｄ_３）メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−アゼチジン−１−イル−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；
４−アゼチジン−１−イル−５−［５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン；または
Ｎ，７−ジメチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
である、化合物または薬学的に許容できるその塩。
ヒトにおいて統合失調症と関連する認知機能障害を治療するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
である化合物。
４−（アゼチジン−１−イル）−７−メチル−５−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
である化合物または薬学的に許容できるその塩。
偏頭痛の治療のための、請求項１１に記載の医薬組成物。