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DE10230604A1 - Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine - Google Patents

Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine Download PDF

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DE10230604A1
DE10230604A1 DE10230604A DE10230604A DE10230604A1 DE 10230604 A1 DE10230604 A1 DE 10230604A1 DE 10230604 A DE10230604 A DE 10230604A DE 10230604 A DE10230604 A DE 10230604A DE 10230604 A1 DE10230604 A1 DE 10230604A1
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DE
Germany
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alkyl
compounds
salts
substituted
mmol
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Withdrawn
Application number
DE10230604A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Dr. Hendrix
David Dr. Brückner
Arno Dr. Friedl
Irene Dr. Gerlach
Volker Dr. Hinz
Jörg Dr. Keldenich
Frank Dr. Mauler
Ulrich Dr. Niewöhner
Dagmar Schauss
Karl-Heinz Dr. Schlemmer
Adrian Dr. Tersteegen
Özkan Dr. Yalkinoglu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Priority to CA002491921A priority patent/CA2491921A1/en
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinsonschen Krankheit.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinsonschen Krankheit.
  • Die cyclischen Nucleotide cGMP und cAMP gehören zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen. Bei der Regulation der Konzentrationen von cGMP und cAMP spielen Phosphodiesterasen (PDEs) eine wesentliche Rolle. Bisher sind 11 Phosphodiesterase-Isoenzymgruppen bekannt (PDE 1 – 7: Beavo et al. Mol. Pharmacol. 1994, 399–405; PDE 8 – 10: Soderling und Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174–179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S A. 2000, 97, 3702–3707).
  • Die PDE 10A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP (Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438–18445). Transkribierte PDE 10A wurde vor allem in den Putamen- und Caudate Nucleus-Regionen des Gehirns sowie in Schilddrüsen- und Hodengewebe identifiziert. Im Vergleich zu normalem Gewebe wird die PDE 10A-mRNA außerdem verstärkt in bestimmten Tumorgeweben, wie beispielsweise in Geweben von Brust-, Leber-, Colon- und Lungentumoren exprimiert.
  • Die Synthese von 4-Amino-2,5-diphenyl-7-methylthio-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazinen ist aus Synthesis 1989, 843–847 bekannt.
  • Im US 3,941,785 werden 2-Amino-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazine als PDE-Inhibitoren mit spasmolytischer Wirkung zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischem Herzversagen sowie Hauterkrankungen beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00020001

    in welcher
    R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Halogen, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,
    wobei
    R5 und R6 unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist,
    R2 C1-C6-Alkyl oder C3-C4-Cycloalkyl,
    R3 Methyl,
    A Sauerstoff oder NH,
    und
    R4 C6-C10-Aryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, 1,3-Dioxa-propan-1,3-diyl, C1-C6-Alkylthio und -NR7R8 substituiert sein kann,
    worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylcarbonyl,
    bedeuten,
    sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäwe, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

    C1-C6-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
  • C1-C6-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
  • C1-C6-Alkyl)carbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl.
  • C1-C6-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
  • C6-C10-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Phenyl und Naphthyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor, Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.
  • 5- bis 10-liedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen ausgewählt aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
  • 5 bis 8-gliedriger Heterocyclus steht für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei mindestens eines der Heteroatomen bzw. Heterogruppen ein Stickstoffatom ist. 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist 5- bis 7-gliedriges, monocyclisches gesättigtes Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.
  • C3-C4-Cycloalkyl steht für monocyclisches Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl und Cyclobutyl.
  • C1-C6-Hydroxyalkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxylkylarest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxyethyl, 1-, 2- oder 3-n-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxyisopropyl, 1-Hydroxy-tert.butyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-n-Hydroxypentyl und 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-n-Hydroxyhexyl.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, ist, soweit nicht anders spezifiziert, eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Tautomere vorliegen, wie im Folgenden beispielhaft für A = NH gezeigt wird:
    Figure 00060001
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,
    wobei
    R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist,
    R2 C1-C6-Alkyl,
    R3 Methyl,
    A Sauerstoff oder NH,
    und
    R4 Phenyl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten
    sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R1 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,
    wobei R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist, bedeuten und
    R2, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen haben
    sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Thienyl, Furyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die jeweils mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein können,
    wobei R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist, bedeuten und
    R2, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen haben
    sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R1 meta-Pyridyl, das mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann,
    wobei R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder
    R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist, bedeuten und
    R2, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen haben
    sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R2 C1-C6-Alkyl bedeutet und
    R1, R3, R4 und A die obengenannten Bedeutungen haben sowie deren Salze, Solvate sowie Solvate der Salze.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R4 Phenyl, das mit bis zu 3 C1-C6-Alkoxyresten substituiert sein kann, bedeutet und
    R1, R2, R3 und A die obengenannten Bedeutungen haben
    sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
    in welcher
    R4 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet und
    R1, R2, R3 und A die obengenannten Bedeutungen haben
    sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wonach man Verbindungen der Formel
    Figure 00100001
    in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00110001
    in welcher R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze, gegebenenfalls in Gegenwart von Base und/oder Hilfsreagenzien, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Carbonsäureester wie Ethylacetat, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Alkylnitrile wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin, bevorzugt Pyridin, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxid; bevorzugt ist auch eine Reaktion ohne Lösungsmittel in der Schmelze.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Alkalihydride wie Natriumhydrid, organische Amine wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumhydrid, Triethylamin, Kalium-tert.-butylat oder DBU.
  • Hilfsreagenzien sind beispielsweise Kaliumfluorid oder Dimethylaminopyridin oder/und Kronenether, bevorzugt 15-Krone-5, 18-Krone-8 oder 12-Krone-4.
  • Die Verbindungen (III) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Zur Herstellung der Verbindungen (II) können Verbindungen der Formel
    Figure 00120001
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, bevorzugt Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid und/oder Thionylchlorid, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 20°C bei Normaldruck (vgl. z.B. Knutsen et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935).
  • Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Pyridin, Trichlormethan, Diethylphenylamin, Dioxan oder Acetonitril.
  • Bevorzugt Basen sind Triethylamin, Pyridin oder Diethylphenylamin.
  • Zur Herstellung der Verbindungen (IV) können Verbindungen der Formel
    Figure 00130001
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    mit geeigneten Dehydratisierungsreagenzien (z.B. Lewis-Säuren), bevorzugt Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Methylsulfonsäurechlorid umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40 bis 80°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. Charles et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139).
  • Als inertes Lösungsmittel ist 1,2-Dichlorethan bevorzugt.
  • Zur Herstellung der Verbindungen (V) können Verbindungen der Formel
    Figure 00140001
    oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid-Salze, in welcher R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00140002

    in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
    Y1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht, umgesetzt werden.
  • Falls Y1 für Halogen steht, kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen.
  • Als inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bevorzugt.
  • Als Base ist Triethylamin bevorzugt.
  • Falls Y1 für Hydroxy steht, kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder Kondensationsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen.
  • Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid), Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, Propanphosphonsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU) oder 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) oder Benzotriazol-1-yloxytris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) oder Mischungen aus diesen Verbindungen.
  • Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
  • Besonders bevorzugt sind die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), sowie die Kombination von Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) und Triethylamin.
  • Die Verbindungen (VII) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Zur Herstellung der Verbindungen (VI) können Verbindungen der Formel
    Figure 00160001
    in welcher R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    mit einer Säure umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 100°C bei Normaldruck erfolgen.
  • Neben den bereits erwähnte inerten Lösungsmitteln können bei dieser Reaktion Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, verwendet werden.
  • Säuren sind beispielsweise organische Säuren wie Essigsäure und Trifluoressigsäure oder anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser; besonders bevorzugt ist Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff/Wasser.
  • In einem alternativen Verfahren können zur Herstellung der Verbindungen (V) Verbindungen der Formel
    Figure 00160002
    oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salze, in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, in der ersten Stufe mit Hydrazin und das resultierende Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel
    Figure 00170001
    in welcher
    R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
    R9 für (C1-C4)-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung der ersten Stufe kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –10°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583).
  • Die Umsetzung der zweiten Stufe kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 120°C bei Normaldruck erfolgen.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid; bevorzugt sind Methanol oder Ethanol.
  • Die Verbindungen (Va) können unter Verwendung von Verbindungen (VIII) und Verbindungen (IX), in welcher R2 für Methyl steht, unter den gleichen Bedingungen wie die Verbindungen (V) hergestellt werden.
  • Zur Herstellung der Verbindungen (VIII) können Verbindungen der Formel
  • R1-Y2 (X) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
    Y2 für Alkoxycarbonyl, bevorzugt Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, oder Cyano steht,
    mit Trimethylaluminium umgesetzt werden.
  • Bevorzugt kann die Umsetzung in geradkettigen Kohlenwasserstoffen, z. B. Hexan als inertem Lösungsmittel und unter Zugabe von Ammoniumsalzen wie Ammoniumchlorid erfolgen.
  • Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von zunächst bei -20°C und anschließend bei 20°C bis 80°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. für Cyano: R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1969–1972; für Alkoxycarbonyl: H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewöhner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419–421).
  • Als inertes Lösungsmittel ist bevorzugt Toluol.
  • Falls Y2 für Cyano steht, kann die Umsetzung in einem alternativen Verfahren mit Ammoniumbromid oder -chlorid und gasförmigem Ammoniak bei 140°C bis 150°C im Autoklaven oder mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amin und Chlorwasserstoff in Diethylether erfolgen (vgl. R.T. Boeré, et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161–167).
  • Die Verbindungen (X) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Anstelle der Verbindungen (VIII) können auch Verbindungen der Formel
    Figure 00190001
    in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    eingesetzt werden. Die Verbindungen (XI) können nach K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 hergestellt werden.
  • Zur Herstellung der Verbindungen (IX) können Verbindungen der Formel
    Figure 00190002
    in welcher R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00190003
    in welcher R9 die oben angegebene Bedeutung aufweist und X' für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Base und/oder eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 80°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. Charles, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139).
  • Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Diethylether.
  • Die Verbindungen (XIII) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Zur Herstellung der Verbindungen (XII) können Verbindungen der Formel
    Figure 00200001
    in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
    mit Verbindungen der Formel
    Figure 00200002
    in welcher
    R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
    X2 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umgesetzt werden.
  • Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und Trimethylsilylchlorid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von –10 bis 60°C bei Normaldruck erfolgen.
  • Bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in einer Mischung mit Wasser, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate wie Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie DBU, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Mischung mit Wasser.
  • Die Verbindungen (XIV) und (XV) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
  • Für die Synthesen von Zwischenprodukten für die Herstellung der Verbindungen (I) finden gegebenenfalls auch die in WO 99/24433 und EP-A-1 092 719 beschriebenen Methoden Verwendung.
  • Funktionelle Gruppen werden gegebenenfalls während der Synthesen durch Schutzgruppen geschützt, die anschließend wieder abgespalten werden können (vgl. z.B. T.W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.Aufl., Wiley; New York, 1991).
  • Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata beispielhaft erläutert werden: Schema 1
    Figure 00220001
    Schema 2
    Figure 00230001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie zeichnen sich als PDE 10A-Inhibitoren aus.
  • Es konnte erstmals eine selektive PDE 10A-Inhibition in Tiermodellen gezeigt werden, die einen Zusammenhang zwischen PDE 10A-Inhibitoren und der Parkinson'sche Krankheit herstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention der Parkinsonschen Erkrankung und von Krebs eingesetzt werden.
    •
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:
  • In vitro Enzym-Inhibitionstests:
  • Inhibition der PDE 10A
  • PDE 10A (WO 01/29 199, 1A) wird in Sf9 Insektenzellen (Invitrogen, Carlsbad, CA) mit Hilfe des Bac-to-BacTM Baculovirus Expressionssystems von Life Technologies (Gaithersburg, MD) rekombinant in voller Länge exprimiert. 48 h nach der Infektion werden die Zellen geerntet und in 20 mL (pro 1 L Kultur) Lysispuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1.5 mM EDTA, 10% Glycerin plus 20 μL Protease Inhibitor Cocktail Set III [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspendiert. Die Zellen werden bei 4°C für 1 Minute mit Ultraschall behandelt und anschließend für 30 Minuten bei 4°C mit 10000 Upm zentrifugiert. Der Überstand (PDE 10A Präparat) wurde gesammelt und bei –20°C aufbewahrt.
  • Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an PDE 10A in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 10A Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 10A Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat, [5',8-3H] Adenosin-3',5'-cyclic-phosphat (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei 20 °C inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei 20°C stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. IC50-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
  • Die PDE 10A-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mögen folgende Beispiele zeigen:
    Figure 00250001
  • Inhibition der PDEs 1 – 5, 7 – 9 und 11
  • Rekombinante PDE 1C (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796–806), PDE 2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89–95), PDE3B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996 36, 476–485), PDE 4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993 129, 239–247), PDE 5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998 216, 139–147), PDE 7B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000 97, 472–476), PDE 8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570–577), PDE 9A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002606, Fisher et al. J. Biol. Chem. 1998 273, 15559– 15564), PDE 11A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci 2000 97, 3702–3707) wurden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sie Zellen exprimiert.
  • Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE 3B, PDE 4B, PDE 7B, PDE 8A und PDE 11A wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen Testprotokoll bestimmt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE 1C, PDE 2A, PDESA und PDE 9A wird das Protokoll wie folgt angepaßt: Bei PDE 1C werden zusätzlich Calmodulin (10–7 M) und CaCl2 (3 mM) zum Reaktionsansatz gegeben. PDE 2A wird im Test durch Zugabe von cGMP (1 μM) stimuliert und mit einer BSA Konzentration von 0,01 % getestet. Für PDE 5A und PDE 9A wird als Substrat [8-3H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
  • Haloperidol-Katalepsie der Ratte
  • Das Neuroleptikum Haloperidol ist ein hochaffiner Antagonist am Dopamin D2-Rezeptor. Bei Menschen und Tieren bewirkt die Gabe einer höheren Dosis Haloperidol eine transiente Blockade der dopaminergen Neurotransmission. Diese Blockade führt zu einer Störung der extrapyramidalen Motorik, der sogenannten Katalepsie, bei der eine vorgegebene Haltung länger beibehalten wird als normal. Die durch Neuroleptika induzierte Katalepsie bei Tieren wird allgemein als Modell für die Bewegungsarmut und Rigidität bei Parkinson-Patienten angesehen (Elliott et al., J Neural Transm [P-D Sect] 1990; 2:79–89). Die Zeit, die ein Tier benötigt, um eine vorgegebene Position zu verändern, wird als Index fizr den Grad der Katalepsie verwendet (Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988; 102:748–59).
  • In den Katalepsie-Experimenten werden männliche Ratten zufällig auf Gruppen verteilt, denen entweder Vehikel oder unterschiedliche Dosierungen der zu testenden Verbindungen appliziert werden. Jede Ratte erhält eine intraperitoneale Injektion von 1.5 mg/kg Haloperidol. Das kataleptische Verhalten der Tiere wird 120 min nach der Haloperidol-Gabe registriert. Die zu prüfenden Verbindungen werden den Ratten in einem solchen zeitlichen Abstand vor dem Katalepsietest appliziert, dass zum Zeitpunkt des Verhaltenstests die maximale Plasmakonzentration erreicht ist.
  • Für die Messung des kataleptischen Verhaltens wird das Tier mit beiden Vorderpfoten auf einen Holzblock von 9 x 5.5 x 5.5 cm Höhe x Tiefe x Breite gelegt. Die Zeit, die ein Tier benötigt, um beide Pfoten vom Holzblock zu nehmen, wird als Katalepsie-Dauer registriert. Nach 180 sec werden die Tiere vom Block genommen.
  • 6-Hydroxydonamine (6-OH-DA)-Läsion an der Ratte
  • Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neurotransmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinsonschen Erkrankung dar. Das Krankheitsbild der Parkinsonschen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.
  • Für die beschriebenen Experimente werden männliche Ratten (Harlan Winkelmann, Deutschland; Gewicht zu Versuchsbeginn: 180 – 200 g) unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere haben – sofern sie sich nicht in einem Experiment befinden – freien Zugang zu Wasser und Futter.
  • Den Tieren werden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg/kg i.p.) und Desmethylimipramin-Hydrochlorid (Sigma; 25 mg/kg i.p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Struk turen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch Natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.) werden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert. Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschieht durch eine unilaterale, einmalige Injektion von 8 μg 6-0H-DA-Hydrobromid (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 μl einer 0.01 %ige Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wird langsam injiziert (1 μl/min). Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, 2.7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neurotoxins zu erleichtern.
  • Nach der Operation werden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach dem Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige gebracht, wo sie Futter und Wasser ad libidum erhielten.
  • In der Verum-Gruppe werden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt.
  • Solcherart 6-OHDA-lädierte Tiere werden auf verschiedene Behandlungsgruppen verteilt, die entweder Vehikel oder verschiedene Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung erhalten. Zu Vergleichszwecken wird auch eine Gruppe scheinlädierter Tiere (statt 6-OHDA wird 0.9%ige Natriumchlorid-Lösung in Wasser injiziert) mitgeführt.
  • Die aus der Läsion resultierenden motorischen Ausfälle werden mit den folgenden Tests, wie in der jeweiligen Literatur beschrieben, quantifiziert:
  • a) Staircase Test (Koordinations-Test der Vorderpfoten)
  • Barnéoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837 – 848.
  • b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test)
  • Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 – 410.
  • c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten
  • Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 – 4.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln hergestellt, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhalation über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays, oder topisch über die Haut erfolgen.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
  • Abkürzungen
    • abs. absolut ACN Acetonitril a.q wässrig Bn Benzyl Boc tert.-Butoxycarbonyl BSA Bovine Serum Albumin CDI N,N'-Carbonyldiimidazol CH Cyclohexan DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en DC Dünnschichtchromatographie DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DCM Dichlormethan DCI Diisopropylcarbodiimid DIEA N,N-Diisopropylethylamin DMA N,N-Dimethylacetamid DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin DMF N,N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl EDTA Ethylenediamine-tetra-acetic acid EE Ethylacetat (Essigsäureethylester) EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) Eq Äquivalent(e) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat
    • HBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat HOBt 1-Hydroxy-1H-benzotriazol x H2O HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie Konz. konzentriert Kp. Siedepunkt LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie LDA Lithium-N,N-diisopropylamid Lit. Literatur(stelle) Lsg. Lösung MG Molekulargewicht MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie PyBOP Benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- Hexafluorophosphat RF Rückfluß Rf Retentionsindex (bei DC) RP reverse phase (bei HPLC) RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Tetrafluoroborat TEA Triethylamin TFA Trifluoressigsäure TRIS Tris-(hydroxymethyl)aminomethan THF Tetrahydrofuran v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt wäßr. wässrig Zers. Zersetzung
  • HPLC und LC-MS-Methoden
  • Methode 1 (LCMS)
  • Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10 % A → 4.0 min 90 % A → 6.0 min 90 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 2 (LCMS)
  • Instrument: Finnigan MAT 9005, TSP: P4000,AS3000,UV3000HR; Säule: Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0.3 g 35%ige HCl, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2 % A → 2.5 min 95 % A → 5 min 95 % A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3 (LCMS)
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 10% B → 3.5 min 90% B → 5.5 min 90% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4 (LCMS)
  • Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 5 (LCMS)
  • Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 %A → 9.0 min 10 %A → 10.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 6 (LCMS)
  • Instrument: Micromass Platform LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A → 4.0 min 10 % A → 6.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode 7 (LCMS)
  • Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 % B → 5.0 min 10 % B → 6.0 min 10 % B; Temperatur: 50°C; Fluss: 1.0ml/min; UV-Detektion: 210nm.
  • Methode 8 (HPLC)
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 μm; Eluent: A = 5ml HClO4/l H2O, B = ACN; Gradient: 0 min 2 % B, 0.5 min 2 % B, 4.5 min 90 % B, 6.5 min 90 % B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.:30°C; Detektion UV 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen
  • 3-Thiophencarboximidamid Hydrochlorid Beispiel 1A
    Figure 00350001
  • 29.40 g (549.7 mmol) Ammoniumchlorid werden in einem Dreihalskolben mit Thermometer, Kühler, Tropftrichter und mechanischen Rührer unter Argonatmosphäre in 200 ml Toluol suspendiert und mit Petrolether/Trockeneis bei 0°C gekühlt. 247 ml (494 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan werden zugetropft, und der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (ca. 1.5 Stunden). Zu dieser Mischung gibt man anschließend schnell 20.0 g (183 mmol) 3-Thiophencarbonitril, und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 80°C gerührt.
  • Nach dem Abkühlen wird die Mischung bei 0°C tropfenweise mit Methanol versetzt und im Anschluss bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt und der Rückstand 5 mal mit je 60 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol (10:1) aufgeschlämmt. Der unlösliche Rest von Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat erneut eingeengt und getrocknet.
    Ausbeute: 19.28 g (64 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 4): Rt = 0.48 min
    MS (EI): m/z = 126 (M+H-HCL)+
  • Imino(5-methyl-3-pyridinyl)methanaminiumchlorid Beispiel 2A
    Figure 00360001
  • Herstellung analog Beispiel 1A mit 13.59 g (254.0 mmol) Ammoniumchlorid, 127 ml (254 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan und 9.60 g (63.51 mmol) Methyl 5-methylnicotinat.
    Ausbeute: 8.07 g (74 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 0.37 min
    MS (EI): m/z = 135 (M+H-HCL)+
  • Imino(6-methyl-3-pyridinyl)methanaminiumchlorid Beispiel 3A
    Figure 00360002
  • Herstellung analog Beispiel 1A mit 14.15 g (264.6 mmol) Ammoniumchlorid, 132 ml (264 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan und 10.0 g (66.15 mmol) Methyl-6-methylnicotinat.
    Ausbeute: 11.20 g (88 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 4): Rt = 2.01 min
    MS (EI): m/z = 135 (M+H-HCL)+
  • Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat Beispiel 4A
    Figure 00370001
  • Eine Lösung von N-Acetyl-alanin (4.92 g, 37. 5 mmol), 9.10 ml Pyridin und 150 mg DMAP in 200 ml Tetrahydrofuran wird zum Sieden gebracht. In der Siedehitze werden 8.6 ml (10.5 g, 75 mmol) Ethyloxalylchlorid zugetropft, und nach beendeter Zugabe wird für weitere 3 Stunden in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 600 ml Eiswasser gegeben, mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml gesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird ohne Verzögerung in Ethanol gelöst und weiter umgesetzt.
  • N-{1-[5-Oxo-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid Beispiel 5A
    Figure 00370002
  • Eine Lösung von 9.60g (60.91 mmol) 2-Pyridincarboximidamid-Hydrochlorid in Ethanol wird mit 3.66 g (3.56 ml; 73.10 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Der Ansatz wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 17.10 g (91.37 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat (aus Beispiel 4A, gelöst in Ethanol) zugegeben. Zur besseren Löslichkeit wird etwas Dimethylsulfoxid dazugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei 70–80°C gerührt. Der Ansatz wird abge kühlt, eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 30:1 – 1:1) gereinigt.
    Ausbeute: 12.44 g (32 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 1): Rt = 0.37 min
    MS (EI): in/z = 282 (M+Na)+
  • N-{1-[3-(2-Furyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid Beispiel 6A
    Figure 00380001
  • Herstellung analog Beispiel 5A mit 10.0 g (68.22 mmol) 2-Furancarboximidamid-Hydrochlorid, 4.10 g (3.98 ml; 81.87 mmol) Hydrazinhydrat und 19.16 g (102.34 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A.
    Ausbeute: 5.34 g (28 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 1): Rt = 0.36 min
    MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)+.
  • N-{1-[3-(2-Methyl-l,3-thiazol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}-acetamid Beispiel 7A
    Figure 00380002
  • Herstellung analog Beispiel 5A mit 10.90 g (61.35 mmol) 2-Methyl-l,3-thiazol-5-carboximidamid-Hydrochlorid, 3.69 g (3.58 ml; 73.62 mmol) Hydrazinhydrat und 17.23 g (92.03 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A.
    Ausbeute: 4.69 g (27 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 2): Rt = 1.52 min
    MS (EI): m/z = 280 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 5.01 (quint, 1H), 5.75 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
  • N-{1-[5-Oxo-3-(3-thienyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethylacetamid Beispiel 8A
    Figure 00390001
  • Herstellung analog Beispiel 5A mit 19.23 g (118.23 mmol) 3-Thiophencarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 1A, 7.10 g (6.90 ml; 141.88 mmol) Hydrazinhydrat und 39.84 g (212.82 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A.
    Ausbeute: 4.60 g (15 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 1): Rt = 1.17 min
    MS (EI): m/z = 287 (M+Na)+
    1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = 1.46 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.17 (q, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H).
  • Herstellung analog Beispiel 5A
    Figure 00400001
    Figure 00410001
  • 6-(1-Aminoethyl)-3-(3-pyridinyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-on Beispiel 14A
    Figure 00410002
  • eine Lösung von 2.43 g (9.37 mmol) N-{1-[5-Oxo-3-(3-pyridinyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-y]ethyl}acetamid aus Beispiel 11A in 50 ml 2 molarer Salzsäure wird 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit 1 molarer Natronlauge alkalisch gestellt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20:2–10:1–5:1) gereinigt.
    Ausbeute: 1.25 g (55 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 5): Rt = 0.35 min
    MS (EI): m/z = 217 (M-H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (d, 3H), 4.44 (q, 1H), 7.39–7.79 (m, 3H), 8.49 (dt, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).
  • 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)imidazo[5,1-f][ 1,2,4]triazin-4(3H)-on Beispiel 15A
    Figure 00420001
  • Eine Lösung von 1.70 g (6.56 mmol) N-{1-[5-Oxo-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 5A in 20 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 3.02 g (1.83 ml; 19.67 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und wieder abgekühlt. Dazu gibt man 5 ml wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und zur Entfernung des restlichen Wassers wird Toluol zugegeben und wieder zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird flashchromatographisch (Dichlormethan/-Methanol 10:1) gereinigt und die saubere Fraktion mit Diethylether/Toluol 10:1 verrührt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 175 mg (10 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 1): Rt = 2.40 min
    MS (EI): m/z = 242 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.65 (t, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 11.22 (br. s, 1H).
  • 2-(2-Furyl)-5,7-dimethylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on Beispiel 16A
    Figure 00430001
  • Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.00 g ( 8.06 mmol) N-{1-[3-(2-Furyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 6A, 30 ml 1,2- Dichlormethan und 3.71 g (2.25 ml; 24.17 mmol) Phosphorylchlorid.
    Ausbeute: 1.07 g (58 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 2): Rt = 1.51 min
    MS (EI): m/z = 231 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.85 (br. s, 1H).
  • 5,7-Dimethyl-2-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)imidazo[5,1-f][ 1,2,4]triazin-4(3H)-on Beispiel 17A
    Figure 00430002
  • Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.00 g ( 7.16 mmol) N-{1-[3-(2-Methyl-l,3-thiazol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 7A, 1,2-Dichlormethan und 3.29 g (2.00 ml; 21.48 mmol) Phosphorylchlorid.
    Ausbeute: 362 mg (19 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 2): R, = 1.60 min
    MS (EI): m/z = 262 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 8.52 (s, 1H), 12.01 (br. s, 1H).
  • Herstellung analog Beispiel 15A
    Figure 00440001
    Figure 00450001
  • 7-Isopropyl-5-methyl-2-(3-pyridinyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on
  • Beispiel 24A
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung von 543 mg (2.50 mmol) 6-(1-Aminoethyl)-3-(3-pyridinyl)-1,2,4-triazin-5(4H)-on aus Beispiel 14A in 12 ml Dimethylformamid gibt man 758 mg (7.50 mmol) Triethylamin. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt. Dazu tropft man 532.76 mg (5.00 mmol) Isobuttersäurechlorid und lässt 3 Stunden bei RT rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 12 ml Dioxan gelöst und mit 1150 mg (7.50 mmol) Phosphorylchlorid versetzt; die Reaktionsmischung wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Beim Abkühlen wird soviel Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft, bis keine Gasentwicklung mehr auftritt. Danach wird die Mischung mit 1 molarer Natronlauge alkalisch gestellt (ca. pH 10) und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch (Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt.
    Ausbeute: 347 mg (52 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 1): Rt = 2.90 min
    MS (EI): m/z = 270 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.49 (sept., 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.32 (dt, 1H), 8.75 (dd, 1H), 9.12 (d, 1H), 11.98 (br. s, 1H).
  • 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin Beispiel 25A
    Figure 00470001
  • 228 mg (0.14 ml; 1.49 mmol) Phosphorylchlorid werden zu einer Lösung von 120 mg (0.50 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 15A in 3 ml trockenem Pyridin bei RT getropft, und der Ansatz wird 90 Minuten gerührt. Anschließend wird 309.2 mg (4.48 mmol) 1,2,4-Triazol zugegeben, und der Ansatz wird nach beendeter Zugabe bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird vorsichtig mit lml Wasser versetzt, und man lässt 30 Minuten nachrühren. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit 20 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10:1). Die saubere Fraktion wird mit Diethylether verrührt,; die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 68 mg (47 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 1): Rt = 2.80 min
    MS (EI): m/z = 293 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.89 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 7.44–7.52 (m., 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.42 (s, 1H).
  • Beispiel 26A 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin
    Figure 00480001
  • Herstellung analog Beispiel 25A mit 810 mg (3.52 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 16A, 10 ml Pyridin, 1618 mg (10.55 mmol) Phosphorylchlorid und 2187 mg (31.66 mmol) 1,2,4-Triazol.
    Ausbeute: 230 mg (23 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 1): Rt = 3.30 min
    MS (EI): m/z = 282 (M+H)+
    300 MHz, CDCl3): 6 = 2.80 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 6.61 (dd., 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
  • Herstellung analog Beispiel 25A
    Figure 00480002
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Beispiel 35A 6-Chlor-3-pyridincarboximodamid Hydrochlorid
    Figure 00510002
  • Herstellung analog Beispiel 1A aus 14.8 g (86.3 mmol) 6-Chlor-3-pyridincarbonsäuremethylester, 11.5 g (215.6 mmol) Ammoniumchlorid und 108 ml (215.6 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan.
    Ausbeute: 9.0 g (67 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 6): Rt = 3.23 min
    MS (ESI): m/z = 156 (M+H-HCL)+
  • N-{1-[3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid Beispiel 36A
    Figure 00520001
  • Herstellung analog Beispiel 5A aus 9.0 g (46.9 mmol) 6-Chlor-3-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 35A, 2.74 ml (2.82 g; 56.2 mmol) Hydrazinhydrat und 13.2 g (70.3 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A. Ausbeute: 2.20 g (16 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 4): Rt = 2.24 min
    MS (ESI): m/z = 294 (M+H)+.
    300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 5.05 (quint., 1H), 7.77 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.01 (d, 1H).
  • 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on Beispiel 37A
    Figure 00520002
  • Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.20 g (7.49 mmol) N-{1-[3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 36A und 2.1 ml (22.5 mmol) Phosphorylchlorid in 50 ml Dioxan.
    Ausbeute: 719 mg (35 % d. Th.).
    LC/MS (Methode 3): Rt = 1.75 min
    MS (ESI): m/z = 276 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 12.1 (br. s, 1H).
  • 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin Beispiel 38A
    Figure 00530001
  • Herstellung analog Beispiel 25A aus 100 mg (0.36 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 37A, 0.10 ml (1.09 mmol) Phosphorylchlorid, 301 mg (4.35 mmol) 1,2,4-Triazol und 0.59 ml (7.2 mmol) Pyridin in 5 ml Dioxan.
    Ausbeute: 73 mg (62% d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.63 min
    MS (ESI): m/z = 327 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.84 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.58 (dd, 1H), 9.3 5 (d, 1H), 9. 3 7 (m, 1H).
  • 2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on Beispiel 39A
    Figure 00530002
  • Unter Argonatmosphäre werden 3ml wasserfreies Methanol vorgelegt und mit 56 mg (2.45 mmol) Natrium versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 134 mg (0.49 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 37A hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 56 mg (42 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 1.55 min
    MS (ESI): m/z = 272 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 11.8 (br. s, 1H).
  • 2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin Beispiel 40A
    Figure 00540001
  • Herstellung analog Beispiel 25A aus 215 mg (0.79 mmol) 2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 39A, 0.22 ml (2.38 mmol) Phosphorylchlorid, 657 mg (9.51 mmol) 1,2,4-Triazol und 1.3 ml (15.9 mmol) Pyridin in 10 ml Dioxan.
    Ausbeute: 118 mg (46 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.65 min
    MS (ESI): m/z = 323 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.82 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
  • Herstellungsbeispiele
  • 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin Beispiel 1
    Figure 00560001
  • Eine Lösung von 52.23 mg (0.28 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 31.82 mg (0.28 mmol) Kalium-tert.-Butylat versetzt. Man lässt 10 Minuten rühren und fügt 41.45 mg (0.14 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 25A zu. Es wird 5 Stunden auf 65°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 15 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 26 mg (45 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 1): Rt = 2.80 min
    MS (EI): m/z = 408 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.75 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.65 (s, 2H), 7.32–7.41 (m, 1H), 7.71–7.79 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.78 (m, 1H).
  • 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin Beispiel 2
    Figure 00570001
  • Herstellung analog Beispiel 1 mit 123.1 mg (0.67 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol, 75 mg (0.67 mmol) Kalium-tert.-butylat und 94 mg (0.33 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 26A. Zur Aufarbeitung fällt man die Kristalle mit Acetonitril und Wasser aus, filtriert sie ab und trocknet sie.
    Ausbeute: 111 mg (84 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 1): Rt = 3.80 min
    MS (EI): m/z = 397 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
  • Herstellung analog Beispiel 1
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amin Beispiel 11
    Figure 00610001
  • Eine Lösung von 128.55 mg (0.70 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 96.74 mg (0.70 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man lässt 10 Minuten rühren und fügt 98.68 mg (0.35 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 26A zu. Man erhitzt 48 Stunden auf 90°C. Es wird mit Toluol versetzt und weitere 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 15 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 111 mg (80 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 1): Rt = 3.30 min
    MS (EI): m/z = 396 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.53 (dd, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.56–7.59 (m, 1H).
  • 5,7-Dimethyl-2-(2-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amin Beispiel 12
    Figure 00620001
  • Herstellung analog Beispiel 11 mit 70.38 mg (0.19 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin, 53.1 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat und 60 mg (0.19 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 27A in 2 ml DMF bei 80°C. Zur Aufarbeitung wird das Produkt mit Methanol verrührt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und die Kristalle werden getrocknet.
    Ausbeute: 53 mg (65% d. Th.)
    LC/MS (Methode 1): Rt = 3.26 min
    MS (EI): m/z = 427 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6 = 2.66 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
  • Herstellung analog Beispiel 12
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • 5,7-Dimethyl-2-(1-oxido-3-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin Beispiel 20
    Figure 00650002
  • Eine Lösung von 55 mg (0.13 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 7 in 3 ml Dichlormethan vorgelegt wird mit 39.94 mg (0.16 mmol) 3-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Um die Reaktion zu vervollständigen, werden nach 3 Stunden weitere 0.5 eq. 3-Chlor-perbenzoesäure hinzugefügt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 36 mg (63 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 7): Rt = 2.25 min
    MS (EI): m/z = 424 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.95 (dt, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.99 (m, 1H).
  • 7-Isopropyl-5-methyl-2-(1-oxido-3-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-imidazo [5,1-f] [ 1,2,4]triazin Beispiel 21
    Figure 00660001
  • Herstellung analog Beispiel 20 mit 40 mg (0.09 mmol) 7-Isopropyl-5-methyl-2-(3-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 10, 3 ml Dichlormethan und 27.17 mg (0.11 mmol) und 11.32 mg (0.05 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure.
    Ausbeute: 25 mg (60 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 7): Rt = 2.63 min
    MS (EI): m/z = 452 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.47 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.67 (quint. 1H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.27–7.34 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.99 (s, 1H).
  • Herstellung analog Beispiel 20
    Figure 00670001
  • 2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo [5,1-f][1,2,4]triazin-4-amin Beispiel 24
    Figure 00680001
  • Herstellung analog Beispiel 12 aus 45 mg (0.25 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin, 34 mg (0.25 mmol) Kaliumcarbonat und 40 mg (0.12 mmol) 2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 40A in 2 ml DMF bei 80°C. Anschließend wird die Rohlösung direkt durch HPLC getrennt.
    Ausbeute: 37 mg (68 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 3.24 min
    MS (ESI): m/z = 438 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.72 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (3H), 3.94 (6H), 4.00 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.05–7.11 (m, 3H), 8.45 (dd, 1H), 9.12 (d, 1H).
  • 2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5,1-1.2.4]triazin Beispiel 25
    Figure 00680002
  • Herstellung analog Beispiel 1 aus 46 mg (0.25 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol, 28 mg (0.25 mmol) Kalium-tert.-butylat und 40 mg (0.12 mmol) 2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazirt aus Beispiel 40A in 4 ml Tetrahydrofuran.
    Ausbeute: 24 mg (44 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.70 min
    MS (EI): m/z = 437 (M+H)+
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H).
  • 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amin Beispiel 26
    Figure 00690001
  • Herstellung analog Beispiel 12 aus 56 mg (0.31 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin, 42 mg (0.31 mmol) Kaliumcarbonat und 50 mg (0.15 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin aus Beispiel 38A in 2 ml DMF bei 80°C. Anschließend wird die Rohlösung direkt durch HPLC getrennt.
    Ausbeute: 42 mg (62 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.92 min
    MS (ESI): m/z = 441 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (br. s, 1H), 7.41 (d, 1H), 8 . 5 5 (dd, 1H), 9. 3 0 (d, 1H).
  • 5,7-Dimethyl-2-[6-(4-morpholinyl)-3-pyridinyl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imid-azo [5,1-f][1,2,4]triazin-4-amin Beispiel 27
    Figure 00700001
  • Ieine Mischung aus 2 ml Morpholin, 20 mg (0.05 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amin aus Beispiel 26 und 13 mg (0.10 mmol) Kaliumcarbonat wird über Nacht auf 135°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 7.4 mg (33 % d. Th.)
    LC/MS (Methode 3): Rt = 2.27 min
    MS (ESI): m/z = 492 (M+H)+
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 6.65 (d, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 7.09 (s, 2H), 8.3 8 (dd, 1H), 9.15 (d, 1H).

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00710001
    in welcher R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Halogen, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für C1-C6-A1ky1 oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist, R2 C1-C6-Alkyl oder C3-C4-Cycloalkyl, R3 Methyl, A Sauerstoff oder NH, und R4 C6-C10-Aryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, 1,3-Dioxa-propan-1,3-diyl, C1-C6-Alkylthio und -NR7R8 substituiert sein kann, worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylcarbonyl, bedeuten, sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein kann, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebe nenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist, R2 C1-C6-Alkyl, R3 Methyl, A Sauerstoff oder NH, und R4 Phenyl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, wobei R1 Thienyl, Furyl, Thiazolyl oder Pyridyl, die jeweils mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und -NR5R6 substituiert sein können, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Hydroxyalkyl substituiert ist, R2 C1-C6-Alkyl, R3 Methyl, A Sauerstoff oder NH, R4 Phenyl, das mit bis zu 3 C1-C6-Alkoxyresten substituiert ist, bedeuten sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00740001
    in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Verbindungen der Formel
    Figure 00740002
    in welcher R4 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
  7. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die neurodegenerative Erkrankung die Parkinson'sche Krankheit ist.
  9. Verfahren zur Bekämpfung von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen in Mensch oder Tier durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen aus Ansprüchen 1 bis 3.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die neurodegenerative Erkrankung die Parkinson'sche Krankheit ist.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7271167B2 (en) * 2002-10-11 2007-09-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
ES2326808T3 (es) 2003-04-01 2009-10-20 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de imidazotriazina para el tratamiento de enfermedades cancerosas.
BRPI0415395A (pt) * 2003-10-15 2006-12-12 Osi Pharm Inc composto, métodos para inibir a atividade da proteìna quinase e para tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase, e, composição
EP2305682A1 (de) 2004-04-02 2011-04-06 OSI Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bizyklische ringsubstituierte heterobizyklische Proteinkinasehemmer
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
EP1812439B2 (de) * 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinaseinhibitoren
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
JP2011510018A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 癌治療のためのイミダゾピラジノール誘導体
EP2283020B8 (de) * 2008-05-19 2012-12-12 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituierte imidazopyr- und imidazotriazine
JP6022158B2 (ja) 2008-05-21 2016-11-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドの塩及びそれを調製することに関する方法
EP2421837A1 (de) 2009-04-20 2012-02-29 OSI Pharmaceuticals, LLC Herstellung von c-pyrazinmethylaminen
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
ES2608329T3 (es) 2010-02-03 2017-04-07 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas como inhibidores de c-Met
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
TW201202246A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as JANUS kinase inhibitors
US8772316B2 (en) 2011-02-18 2014-07-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE10A)
EP2681218A1 (de) * 2011-02-23 2014-01-08 Pfizer Inc IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINE ZÜR BEHANDLUNG VON NEUROLOGISCHEN ERKRANKUNGEN
JP2014231475A (ja) * 2011-08-25 2014-12-11 田辺三菱製薬株式会社 新規化合物及びそのｐｄｅ１０阻害薬としての使用
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
JP6263606B2 (ja) 2013-05-02 2018-01-17 ファイザー・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としてのイミダゾ−トリアジン誘導体
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
CA2431326A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-20 Bayer Aktiengesellschaft Pyrrolo (2.1-a) dihydroisoquinolines and their use as phosphodiesterase 10a inhibitors
IL149106A0 (en) * 2001-04-20 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Therapeutic use of selective pde10 inhibitors
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
DE10130151A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Neue Verwendung für PDE 10A-Inhibitoren

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