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JP5280199B2 - 免疫原性組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、担体タンパク質とコンジュゲートした髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなる免疫原性組成物に関する。本発明はさらに、髄膜炎菌多糖類コンジュゲートを含んでなるワクチンおよびワクチンキット、免疫原性組成物およびワクチンを作る方法および本発明のワクチンおよび免疫原性組成物の治療における使用に関する。本発明はまた、髄膜炎菌多糖類コンジュゲートを用いて髄膜炎菌感染に対して免疫感作する方法および髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの医薬品の製造における使用に関する。
髄膜炎菌は細菌性髄膜炎の原因となるグラム陰性ヒト病原体である。生物の莢膜多糖類に基づいて、12の髄膜炎菌血清群が同定されている（A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、YおよびZ）。血清群A（MenA）はアフリカ亜サハラ地方における伝染病の最も一般的な原因である。血清群BおよびCは発展途上国における大部分の事例に関わり、残りの事例はW135およびYが原因である。
担体タンパク質とコンジュゲートした髄膜炎菌糖類を含んでなる免疫原性組成物は当技術分野で公知である。例えば、WO 02/58737は、担体タンパク質とコンジュゲートした髄膜炎菌血清群A、C、W135およびY由来の精製莢膜多糖類を含むワクチンを開示している。しかし、この出願は、抽出した髄膜炎菌莢膜多糖類を、過酸化水素中で加熱して脱重合した後にコンジュゲートすべきであるとを教示している。
WO03/07985は、血清群A、C、W135およびYから選択される髄膜炎菌糖類を含むコンジュゲートワクチンを開示している。髄膜炎菌莢膜多糖類を抽出し次いで加水分解し、そして莢膜多糖類由来のオリゴ糖類を選択して利用し、担体タンパク質とのコンジュゲーションを行う。
WO 04/103400はまた、髄膜炎菌血清群A、C、W135およびY由来の莢膜多糖類を含有する多価の髄膜炎菌由来の多糖類-タンパク質コンジュゲートを開示している。この出願は、大きい天然の莢膜多糖類を用いる代わりに、小さいサイズの髄膜炎菌多糖類の使用が好ましいことを教示している。同出願は、莢膜多糖類を穏やかな酸化条件を用いて部分的に脱重合して、100,000ダルトン未満、好ましくは12,000〜25,000ダルトンの平均サイズを与えることを示唆する。
髄膜炎菌に対する改良コンジュゲートワクチンを開発する必要性はなお残っている。本発明は、多糖類のサイズが文献に教示されたものより大きい髄膜炎菌多糖類コンジュゲートワクチンの提供に関する。当技術分野の焦点はコンジュゲート生産を容易にするためにオリゴ糖類を用いることに集中されてきた。本発明者らは、天然のまたは僅かにサイジングした多糖類コンジュゲートを用いることにより、次の１以上の利点を実現しうることを見出した：1）高い免疫原性を有する濾過可能なコンジュゲート；2）免疫記憶を増強しうること（実施例３のように）；3）コンジュゲートの多糖類-対-タンパク質の比（w/w）の増加が可能であるコンジュゲートの多糖類-対-タンパク質の比の改変（これにより担体抑制効果の低下が得られる）；4）加水分解しがちの免疫原性コンジュゲート（MenAコンジュゲートのように）を、より大きいコンジュゲーション用多糖類の使用により安定化しうること。より大きい多糖類の使用によりコンジュゲート担体とのさらなる架橋がもたらされ、従ってコンジュゲートから無結合の糖の切断を少なくすることができる。従来の技術で記載されたコンジュゲートワクチンは、コンジュゲーションを改善するためにコンジュゲーションの前に多糖類を脱重合しがちである。本発明は異なる計画を目指すものであって、意外にも、より大きいサイズの多糖類を保持する髄膜炎菌コンジュゲートワクチンが髄膜炎菌性疾患に対して優れた免疫応答を与えることを示す。
従って、本発明の一態様においては、担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とする前記免疫原性組成物が提供される。
本発明のさらなる態様により、本発明の免疫原性組成物および製薬上許容される担体を含むワクチンが提供される。
本発明のさらなる態様により、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌および髄膜炎菌が原因の疾患に対する保護を宿主に与える２つの多価免疫原性組成物を含む、同時または逐次投与用のワクチンキットであって、
破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、および全細胞または無細胞性百日咳成分を含む第１の容器、
ならびにそれぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とする、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからなる髄膜炎菌莢膜多糖類を含む第２の容器を含んでなる前記ワクチンキットが提供される。
本発明のさらなる態様により、本発明の免疫原性組成物またはワクチンを作る方法であって、それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とする、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからなる髄膜炎菌莢膜多糖類を、任意に製薬上許容される賦形剤と共に、混合するステップを含んでなる前記方法が提供される。
本発明のさらなる態様により、髄膜炎菌が原因である疾患に対して宿主を免疫感作する方法であって、本発明の免疫原性組成物またはワクチンの免疫保護用量を宿主に投与するステップを含んでなる前記方法が提供される。
本発明のさらなる態様により、髄膜炎菌が原因である疾患の治療または予防に用いるための本発明の免疫原性組成物が提供される。
本発明のさらなる態様により、髄膜炎菌が原因である疾患の治療または予防用医薬品の製造における、本発明の免疫原性組成物またはワクチンの使用が提供される。
詳細な説明
本発明の免疫原性組成物は担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３もしくは４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズ（重量平均分子量；Mw）が50kDa、60kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超える。
本発明の独立した態様において、免疫原性組成物は担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３もしくは４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類が天然の多糖類であるかまたは天然の多糖類の重量平均分子量と比較してx1.5、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9またはx10までのファクターでサイジングされている。
本発明の目的に対して、「天然の多糖類」は、その目的が多糖類のサイズを低下させることにある方法で処理されてない多糖類を意味する。多糖類は通常の精製過程において僅かにサイズが減少しうる。かかる多糖類もなお天然である。多糖類がサイジング技法で処理されているときにのみ、その多糖類は天然でないとみなされうる。
本発明の目的に対して、「x2までのファクターでサイジングする」は、多糖類のサイズを低下させるが、天然の多糖類のサイズの半分より大きいサイズを保持することを意図する方法で処理することを意味する。X3、x4などは同じように、すなわち、多糖類を、それぞれ、多糖類のサイズを低下させるが、天然の多糖類のサイズの3分の1、4分の1より大きいサイズを保持することを意図する方法で処理すると解釈されるものとする。
本発明のある態様において、免疫原性組成物は、担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３もしくは４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類は天然の多糖類である。
本発明のある態様において、免疫原性組成物は担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３もしくは４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類はx1.5、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9またはx10までのファクターによりサイジングされている。
本発明の免疫原性組成物は、任意に、髄膜炎菌血清群C莢膜多糖類（MenC）、血清群A莢膜多糖類（MenA）、血清群W135莢膜多糖類（MenW）、血清群Y莢膜多糖類（MenY）、血清群CおよびY莢膜多糖類（MenCY）、血清群CおよびA莢膜多糖類（MenAC）、血清群CおよびW莢膜多糖類（MenCW）、血清群AおよびY莢膜多糖類（MenAY）、血清群AおよびW莢膜多糖類（MenAW）、血清群WおよびY莢膜多糖類（MenWY）、血清群A、CおよびW莢膜多糖類（MenACW）、血清群A、CおよびY莢膜多糖類（MenACY）、血清群A、W135およびY莢膜多糖類（MenAWY）、血清群C、W135およびY莢膜多糖類（MenCWY）、または血清群A、C、W135およびY莢膜多糖類（MenACWY）のコンジュゲートを含んでなる。これは、本明細書に述べられる、血清群A、C、WおよびYの、またはそれぞれの髄膜炎菌多糖類の「１、２、３もしくは４つ」、または「の少なくとも1つ」の定義である。
ある実施形態においては、少なくとも１、２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズ（または分子量）は、MALLSにより測定して、50KDa〜1500kDa、50kDa〜500kDa、50kDa〜300KDa、101kDa〜1500kDa、101kDa〜500kDa、または101kDa〜300kDaである。
ある実施形態においては、存在するMenA多糖類は、MALLSにより測定して、50〜500kDa、50〜100kDa、100〜500kDa、55〜90KDa、60〜70kDaまたは70〜80kDaまたは60〜80kDaの分子量である。
ある実施形態においては、存在するMenC多糖類は、MALLSにより測定して、100〜200kDa、50〜100kDa、100〜150kDa、101〜130kDa、150〜210kDaまたは180〜210kDaの分子量である。
ある実施形態においては存在するMenY多糖類は、MALLSにより測定して、60〜190kDa、70〜180kDa、80〜170kDa、90〜160kDa、100〜150kDaまたは110〜140kDa、50〜100kDa、100〜140kDa、140〜170kDaまたは150〜160kDaの分子量である。
ある実施形態においては存在するMenW多糖類は、MALLSにより測定して、60〜190kDa、70〜180kDa、80〜170kDa、90〜160kDa、100〜150kDa、110〜140kDa、50〜100kDaまたは120〜140kDaの分子量である。
本明細書において多糖類の分子量または平均分子量は、コンジュゲーション前に測定しかつMALLSにより測定した多糖類の重量平均分子量（Mw）を意味する。
MALLS技法は当技術分野で周知であり、典型的には実施例に記載の通り行う。
髄膜炎菌糖類をMALLS分析するために２つのカラム（TSKG6000および5000PWxl TOSOH Bioscience）を組み合わせて用いてもよく、そして糖類を水中で溶出させる。糖類を光散乱検出器（例えば、488nmの10mWアルゴンレーザーを装備したWyatt Dawn DSP）および干渉型屈折計（例えば、P100セルおよび498nm赤色フィルターを装備したWyatt Optilab DSP）を用いて検出する。
ある実施形態において、髄膜炎菌多糖類は天然の多糖類または正常な抽出過程においてサイズが低下した天然の多糖類である。
ある実施形態において、髄膜炎菌多糖類は、機械的切断により、例えば、ミクロ流動化(microfluidization)または超音波処理によりサイジングしたものである。ミクロ流動化および超音波処理は、より大きい天然の多糖類を、濾過可能なコンジュゲートを提供するために十分なサイズに低下させる利点を有する。サイジングはx20、x10、x8、x6、x5、x4、x3、x2またはx1.5以下のファクターで行う。
ある実施形態において、免疫原性組成物は、天然の多糖類とx20以下のファクターでサイジングした多糖類の混合物から作られた髄膜炎菌コンジュゲートを含む。例えば、MenCおよび／またはMenAからの多糖類は天然である。例えば、MenYおよび／またはMenWからの多糖類を、x20、x10、x8、x6、x5、x4、x3、x2またはx1.5以下のファクターでサイジングする。例えば、ある免疫原性組成物は、x20、x10、x8、x6、x5、x4、x3、x2またはx1.5以下のファクターでサイジングしおよび／またはミクロ流動化したMenYおよび／またはMenWおよび／またはMenCおよび／またはMenAから作られたコンジュゲートを含有する。例えば、ある免疫原性組成物は、天然のMenAおよび／またはMenCおよび／またはMenWおよび／またはMenYから作られたコンジュゲートを含有する。例えば、ある免疫原性組成物は天然のMenCから作られたコンジュゲートを含む。例えば、ある免疫原性組成物は天然のMenC、およびx20、x10、x8、x6、x5、x4、x3、x2またはx1.5以下のファクターでサイジングしおよび／またはミクロ流動化したMenAから作られたコンジュゲートを含む。例えば、ある免疫原性組成物は、天然のMenC、およびx20、x10、x8、x6、x5、x4、x3、x2またはx1.5以下のファクターでサイジングしおよび／またはミクロ流動化したMenYから作られたコンジュゲートを含む。
ある実施形態においては、多糖類の多分散度は、1〜1.5、1〜1.3、1〜1.2、1〜1.1または1〜1.05であり、そして担体タンパク質とのコンジュゲーション後のコンジュゲートの多分散度は1.0〜2,5、1.0〜2.0.1.0〜1.5、1.0〜1.2、1.5〜2.5、1.7〜2.2または1.5〜2.0である。全ての多分散度測定値はMALLSによる。
多糖類は、任意に、細菌から単離した多糖類のサイズから、任意に、x1.5、2、4、6、8、10、12、14、16、18または20までサイジングする。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はさらに髄膜炎菌血清群Bからの抗原を含む。抗原は任意に髄膜炎菌血清群B（MenB）からの莢膜多糖類またはサイジングしたそれ由来の多糖類またはオリゴ糖類である。抗原は任意にEP301992、WO 01/09350、WO 04/14417、WO 04/14418およびWO 04/14419に記載の髄膜炎菌血清群Bからの外膜小胞調製物である。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はさらに担体タンパク質とコンジュゲートしたヘモフィルス・インフルエンザb型菌（Hib）莢膜の糖を含む。
本発明の医薬組成物に含まれる髄膜炎菌多糖類（および任意にHib莢膜糖類）は担体タンパク質にコンジュゲートされていて、かかる担体タンパク質としては、破傷風トキソイド、破傷風トキソイド断片C、無毒の破傷風毒素突然変異体、ジフテリアトキソイド、CRM197、他の無毒のジフテリア毒素突然変異体［例えば、CRM176、CRM197、CRM228、CRM45（Uchidaら, J. Biol. Chem. 218； 3838-3844、1973）；NichollsおよびYoule, Genetically Engineered Toxins, Frankel編, Maecel Dekker Inc、1992に記載のCRM9、CRM45、CRM102、CRM103およびCRM107ならびに他の突然変異；米国特許第4709017号または米国特許第4950740号に開示のGlu-148の欠失またはGlu-148のAsp、GlnまたはSerへのおよび／またはAla-158のGlyへの突然変異ならびに他の突然変異；米国特許第5917017号または米国特許第6455673号に開示の少なくとも１以上の残基Lys516、Lys526、Phe530および／またはLys534の突然変異ならびに他の突然変異；または米国特許第5843711号に開示の断片］、肺炎球菌ニューモリシン、OMPC（通常、髄膜炎菌血清群Bから抽出される髄膜炎菌外膜タンパク質-EP0372501）、合成ペプチド（EP0378881、EP0427347）、熱ショックタンパク質（WO 93/17712、WO 94/03208）、百日咳タンパク質（WO 98/58668、EP0471177）、サイトカイン、リンホカイン、成長因子またはホルモン（WO 91/01146）、様々な病原体由来の抗原からの複数のヒトCD4＋T細胞エピトープを含む人工タンパク質（Falugiら, (2001) Eur J Immunol 31； 3816-3824）例えば、N19タンパク質（Baraldoiら, (2004) Infect Immun 72； 4884-7）、肺炎球菌表面タンパク質PspA（WO 02/091998）、ニューモリシン（Kuoら, (1995) Infect Immun 63; 2706-13）、鉄摂取タンパク質（WO 01/72337）、C. difficile菌の毒素AまたはB（WO 00/61761）またはプロテインD（EP594610およびWO 00/56360）などが挙げられる。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、髄膜炎菌多糖類の少なくとも２、３、４つまたはそれぞれにおいて同じ担体タンパク質を（独立して）用いる。Hibが存在するある実施形態において、Hibは髄膜炎菌多糖類の少なくとも１、２、３、４つまたはそれぞれと同じ担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい。例えば、髄膜炎菌多糖類の１、２、３または４つは独立して破傷風トキソイドとコンジュゲートして、１、２、３または４つのコンジュゲートを作る。
ある実施形態においては、単一の担体タンパク質が１以上の糖類抗原を保持してもよい（WO 04/083251）。例えば、単一の担体タンパク質が、MenAおよびMenC；MenAおよびMenW；MenAおよびMenY；MenCおよびMenW；MenCおよびMenY；MenWおよびMenY；MenA、MenCおよびMenW；MenA、MenCおよびMenY；MenA、MenWおよびMenY；MenC、MenWおよびMenY；MenA、MenC、MenWおよびMenY；HibおよびMenA；HibおよびMenC；HibおよびMenW；またはHibおよびMenYとコンジュゲートしていてもよい。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はTT、DT、CRM197、TTの断片C、およびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とコンジュゲートした髄膜炎菌多糖類を含む。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はTT、DT、CRM197、TTの断片C、およびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とコンジュゲートしたHib糖類を含む。
本発明の免疫原性組成物は、任意に、1：5〜5：1、1：2〜5：1、1：0.5〜1：2.5または1：1.25〜1：2.5（w/w）のMen糖類-対-担体タンパク質の比を有する、少なくとも1つの髄膜炎菌糖類（例えばMenA；MenC；MenW；MenY；MenAおよびMenC；MenAおよびMenW；MenAおよびMenY；MenCおよびMenW；MenCおよびMenY；MenWおよびMenY；MenA、MenCおよびMenW；MenA、MenCおよびMenY；MenA、MenWおよびMwnY；MenC、MenWおよびMenY；またはMenA、MenC、MenWおよびMenY）コンジュゲートを含む。
本発明の免疫原性組成物は、任意に、1：5〜5：1、1：2〜2：1、1：1〜1：4、1：2〜1：3.5、またはほぼまたは正確に1：2.5もしくは1：3（w/w）のHib-対-担体タンパク質の比を有するHib糖類コンジュゲートを含む。「ほぼ」は記載した比の10％以内を意味する。
コンジュゲートにおける糖類-対-担体タンパク質の比（w/w）は、無菌化したコンジュゲートを用いて決定することができる。タンパク質の量はLowryアッセイ（例えば、Lowryら, (1951) J. Biol. Chem. 193、265-275またはPetersonら, Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)）を用いて決定し、そして糖類の量はICP-OES（誘導結合高周波プラズマ発光分光分析装置）を用いてMenAを、DMAPアッセイを用いてMenCを、そしてレゾルシノールアッセイ（Monsignyら, (1988) Anal. Biochem. 175、525-530）を用いてMenWおよびMenYを決定する。
本発明の免疫原性組成物のある実施形態において、髄膜炎菌多糖類および／またはHib糖類は担体タンパク質とリンカー、例えば二官能性リンカーを介してコンジュゲートしている。リンカーは、任意に、ヘテロ二官能性またはホモ二官能性であり、例えば、反応性アミノ基と反応性カルボン酸基、２つの反応性アミノ基、または２つの反応性カルボン酸基を有する。リンカーは、例えば4〜20、4〜12、5〜10個の炭素原子を有する。リンカーはADHであってもよい。他のリンカーには、B-プロピオアミド（WO 00/10599）、ニトロフェニル-エチルアミン（Gever ら, （1979） Med. Microbiol. Immunol. 165； 171-288）、ハロアルキルハロゲン化物（米国特許第4057685号）グリコシド連鎖（米国特許第4673574号、米国特許第4808700号）、ヘキサンジアミンおよび6-アミノカプロン酸（米国特許第4459286号）が含まれる。
本発明の免疫原性組成物中に存在する多糖類コンジュゲートはいずれかの公知のカップリング技法により調製することができる。コンジュゲーション方法は、1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（CDAP）を用いる糖類の活性化に依ってシアン酸エステルを生成してもよい。活性化した糖類を次いで直接またはスペーサー（リンカー）基を介して、担体タンパク質上のアミノ基とカップリングさせることができる。例えば、スペーサーはシスタミンまたはシステアミンであってチオーレート多糖類を得て、これを、マレイミド活性化担体タンパク質（例えばGMBSを用いる）またはハロアセチレート担体タンパク質（例えばヨードアセチミドまたはN-スクシンイミジルブロモアセテートを用いる）との反応後に得たチオエーテル連鎖を介して担体とカップリングしてもよい。任意に、シアン酸エステル（任意に、CDAP化学により作った）をヘキサンジアミンまたはADHとカップリングし、アミノ誘導体化した糖類を、チオエーテル連鎖の形成に関わるヘテロライゲーション化学を用いて担体タンパク質とコンジュゲートするか、またはカルボジイミド（例えば、EDACまたはEDC）化学を用いて担体タンパク質とコンジュゲートする。かかるコンジュゲートは、PCT公開出願WO 93/15760 Uniformed Services UniversityおよびWO 95/08348およびWO 96/29094に記載されている。
他の好適な技法は、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、p-ニトロ安息香酸、N-ヒドロキシスクシンイミド、S-NHS、EDC、TSTUを用いる。WO 98/42721に多数記載されている。コンジュゲーションは、糖類の遊離ヒドロキシル基のCDIとの反応により形成できるカルボニルリンカー（Bethellら, J. Biol. Chem. 1979、254； 2572-4、Hearnら, J. Chromatogr. 1981. 218； 509-18）と続いてのカーバメート連鎖を形成するタンパク質との反応に関わってもよい。これは、アノマー端末の一級ヒドロキシル基への還元、任意の一級ヒドロキシル基の保護／脱保護、一級ヒドロキシル基のCDIとの反応によるCDIカーバメート中間体の生成、およびCDIカーバメート中間体のタンパク質上のアミノ基とのカップリングに関わりうる。
コンジュゲートはまた、米国特許第4365170号（Jennings）および米国特許第4673574号（Anderson）に記載の、直接還元アミノ化方法により調製してもよい。他の方法は、EP-0-161-188、EP-208375および EP-0-477508に記載されている。
さらなる方法は、臭化シアン（またはCDAP）活性化したアジピン酸ヒドラジド（ADH）を用いて誘導体化した糖類の、例えばEDACを用いる、カルボジイミド縮合による担体タンパク質へのカップリング（Chu C.ら, Infect. Immunity, 1983 245 256）に関わる。
ある実施形態においては、糖類上のヒドロキシル基（任意に、活性化ヒドロキシル基、例えばシアン酸エステルにより活性化したヒドロキシル基）をタンパク質上のアミノまたはカルボン酸基と直接または間接に（リンカーを介して）連結させる。リンカーが存在する場合、糖類上のヒドロキシル基を、任意に、リンカー上のアミノ基と、例えば CDAP コンジュゲーションを用いて連結する。リンカー、例えばADH中のさらなるアミノ基を、タンパク質上のカルボン酸基と、例えば、カルボジイミド化学を用いることにより、例えば、EDACを用いることによりコンジュゲートしてもよい。ある実施形態においては、Hibまたは髄膜炎菌多糖類を最初にリンカーとコンジュゲートした後に、リンカーを担体タンパク質とコンジュゲートする。
ある実施形態においては、存在するHib糖類を、CNBr、またはCDAP、またはCDAPとカルボジイミド化学（EDACなど）の組合わせ、またはCNBrとカルボジイミド化学（EDACなど）の組合わせを用いて担体タンパク質とコンジュゲートする。任意に、Hibを、CNBrおよびカルボジイミド化学、任意にEDAC、を用いてコンジュゲートする。例えば、CNBrを用いて糖類とリンカーを接合し、次いでカルボジイミド化学を用いてリンカーを担体タンパク質と接合する。
ある実施形態においては、髄膜炎菌莢膜多糖類の少なくとも1つを担体タンパク質と直接コンジュゲートする；任意に、MenWおよび／またはMenYおよび／またはMenC糖類を担体タンパク質と直接コンジュゲートする。例えばMenW；MenY；MenC；MenWおよびMenY；MenWおよびMenC；MenYおよびMenC；またはMenW、MenYおよびMenCを担体タンパク質と直接連結する。任意に、髄膜炎菌莢膜多糖類の少なくとも1つをCDAPにより直接コンジュゲートする。例えばMenW；MenY；MenC；MenWおよびMenY；MenWおよびMenC；MenYおよびMenC；またはMenW、MenYおよびMenCをCDAPにより担体タンパク質と直接連結する。（WO 95/08348およびWO 96/29094を参照）。ある実施形態においては、全ての髄膜炎菌莢膜多糖類を破傷風トキソイドとコンジュゲートする。
とりわけこれらの糖類をタンパク質と、任意にCDAPを用いて、直接連結する場合、任意に、MenWおよび／またはY糖類-対-担体タンパク質の比は、1：0.5〜1：2（w/w）であり、および／またはMenC糖類-対-担体タンパク質の比は1：0.5〜1：4または1：1.25〜1：1.5または1：0.5〜1：1.5（w/w）である。
ある実施形態において、髄膜炎菌莢膜多糖類の少なくとも1つはリンカー、例えば二官能性リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしている。リンカーは、任意にヘテロ二官能性またはホモ二官能性であり、例えば反応性アミン基と反応性カルボン酸基、２つの反応性アミン基および２つの反応性カルボン酸基を有する。リンカーは例えば、4〜20、4〜12、5〜10個の炭素原子を有する。リンカーはADHであってもよい。
ある実施形態において、MenA；MenC；またはMenAおよびMenCは担体タンパク質（例えば、破傷風トキソイド）とリンカーを介してコンジュゲートしている。
ある実施形態において、少なくとも１つの髄膜炎菌多糖類は、担体タンパク質とリンカーを介してCDAPおよびEDACを用いてコンジュゲートしている。例えば、MenA；MenC；またはMenAおよびMenCは、前記の通り、担体タンパク質とリンカー（例えば、ADHのようにその両末端の２つのヒドラジノ基をもつ）を介してCDAPおよびEDACを用いてコンジュゲートしている。例えば、CDAPを用いて糖類をリンカーとコンジュゲートし、かつEDACを用いてリンカーをタンパク質とコンジュゲートしている。任意に、リンカーを介するコンジュゲーションは、MenA；MenC；またはMenAおよびMenCに対して、1:0.5〜1:6；1:1〜1:5；または1:2〜1:4の多糖類-対-担体タンパク質の比を得る。
ある実施形態においては、存在するMenA莢膜多糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも反復ユニットの50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は例えば、反復ユニットの少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％の少なくともO-3位置に存在する。
ある実施形態において、存在するMenC莢膜多糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも（α2→9）連結のNeuNAc反復ユニットの少なくとも30％.40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つまたは２つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は、例えば、反復ユニットの少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％のO-7および／またはO-8位置に存在する。
ある実施形態において、存在するMenW莢膜多糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも反復ユニットの30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つまたは２つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は、例えば、反復ユニットの少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または 98％のO-7および／またはO-9位置に存在する。
ある実施形態において、存在するMenY莢膜多糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも反復ユニットの20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つまたは２つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は、反復ユニットの少なくとも20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％のO-7および／またはO-9位置に存在する。
O-アセチル化の百分率はO-アセチル化を含有する反復ユニットの百分率を意味する。これは、コンジュゲートする前および／または後の多糖類で測定することができる。
さらなる実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、Hib糖類コンジュゲートおよび少なくとも２つの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートを含む免疫原性組成物であって、Hibコンジュゲートが少なくとも２つの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの平均糖類用量より低い糖類用量で存在する前記免疫原性組成物を含む。あるいは、Hibコンジュゲートが少なくとも２つの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートのそれぞれの糖類用量より低い糖類用量で存在する。例えば、Hibコンジュゲートの用量は、少なくとも２つのさらなる髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの平均または最低糖類用量より少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％低くてもよい。
用語「糖類」は多糖類もしくはオリゴ糖類を含む。多糖類は細菌から単離されるか、または細菌から単離されかつ公知の方法（例えば、EP497524およびEP497525を参照）により、任意にミクロ流動化により、ある程度までサイジングされる。多糖類は、多糖類サンプルの粘度を低下するおよび／またはコンジュゲート生成物の濾過性を改善するためにサイジングしてもよい。オリゴ糖類は、典型的には、小数の反復ユニット（典型的には 5〜30反復ユニット）をもつ加水分解された多糖類であることにより特徴付けられる。
「平均用量」は、全てのさらなる多糖類の用量を加えかつさらなる多糖類の数によって除することにより決定される。さらなる多糖類は、Hibは別にして、免疫原性組成物内の全ての多糖類であり、髄膜炎菌莢膜多糖類を含みうる。「用量」は、ヒトに投与される免疫原性組成物またはワクチンの量である。
Hib糖類はヘモフィルス・インフルエンザb型菌のポリリボシルリン酸（PRP）莢膜多糖類もしくはそれ由来のオリゴ糖類である。
「少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲート」は、Hibコンジュゲートに加えて少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートを意味すると解釈される。少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートは髄膜炎菌莢膜多糖類コンジュゲートを含んでもよい。
本発明の免疫原性組成物は、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、チフス菌、黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌由来の１以上のさらなる糖類コンジュゲートを含んでもよい。ある実施形態において、免疫原性組成物は髄膜炎菌の血清群A、C、W135およびYの１以上に由来する莢膜多糖類もしくはオリゴ糖類を含む。さらなる実施形態は、肺炎連鎖球菌由来の莢膜多糖類もしくはオリゴ糖類を含む。肺炎球菌の莢膜多糖類もしくはオリゴ糖類抗原は、任意に、血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33F（任意に、血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fから）から選択される。さらなる実施形態は、黄色ブドウ球菌の5型、8型または336莢膜多糖類もしくはオリゴ糖類を含む。さらなる実施形態は、表皮ブドウ球菌のI型、II型またはIII型莢膜多糖類を含む。さらなる実施形態は、チフス菌からのVi糖類（ポリまたはオリゴ糖類）を含む。さらなる実施形態は、B群連鎖球菌のIa型、Ic型、II型、III型またはV型莢膜多糖類またはオリゴ糖類を含む。さらなる実施形態は、A群連鎖球菌の莢膜多糖類またはオリゴ糖類を含み、任意にさらに少なくとも１つのMタンパク質および任意に複数の型のMタンパク質を含む。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は0.1〜20μg；1〜10μg；2〜10μg、2.5〜5μg、ほぼまたは正確に5μg；またはほぼまたは正確に2.5μgの用量のそれぞれの髄膜炎菌莢膜多糖類を含有する。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は例えば、糖類用量0.1〜9μg；1〜5μgもしくは2〜3μgまたはほぼもしくは正確に2.5μgのHib糖類コンジュゲートおよび2〜20μg、3〜10μg、もしくは4〜7μgまたはほぼもしくは正確に5μgの糖類用量のそれぞれの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートを含有する。
「ほぼ」または「近似的に」は本発明の目的に対する所与の数字の多かれ少なかれ10％として定義される。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの平均糖類用量の例えば90％、80％、75％、70％、60％、50％、40％、30％、20％または10％未満であるHib糖類コンジュゲートの糖類用量を含有する。Hib糖類コンジュゲートの糖類用量は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの平均糖類用量の、例えば20％〜60％、30％〜60％、40％〜60％または、ほぼもしくは正確に50％である。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの最低糖類用量の、例えば90％、80％、75％、70％、60％、50％、40％、30％、20％または10％未満であるHib糖類コンジュゲートの糖類用量を含有する。Hib糖類コンジュゲートの糖類用量は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの最低糖類用量の例えば、20％〜60％、30％〜60％、40％〜60％または、ほぼもしくは正確に50％である。
本発明のある実施形態において、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの糖類用量は、任意に同じかまたは近似的に同じである。
本発明の免疫原性組成物の例は、次から成るかまたは次を含む組成物である：
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenAコンジュゲートおよびMenCコンジュゲート（任意に、MenAの糖類用量はMenCの糖類用量より大きい）、
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenCコンジュゲートおよびMenYコンジュゲート（任意に、MenCの糖類用量はMenYの糖類用量より大きい）、
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenCコンジュゲートおよびMenWコンジュゲート（任意に、MenCの糖類用量はMenWの糖類用量より大きい）、
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenAコンジュゲートおよびMenWコンジュゲート（任意に、MenAの糖類用量はMenWの糖類用量より大きい）、
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8：4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6 （w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenAコンジュゲートおよびMenYコンジュゲート（任意に、MenAの糖類用量はMenYの糖類用量より大きい）、
任意に、1：2：2、1：2：1、1：1：2、1：4：2、1：2：4、1：4：1、1：1：4、1：3；6、1：1：3、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenWコンジュゲートおよびMenYコンジュゲート（任意に、MenYの糖類用量はMenWの糖類用量より大きい）、ならびに
1：1：1：1または2：1：1：1または1：2：1：1または2：2：1：1または1：3：1：1または1：4：1：1（w/w）の比の糖類用量の、MenA、MenC、MenWおよびMenY。
本発明のさらなる態様は、本発明の免疫原性組成物および製薬上許容される賦形剤を含むワクチンである。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はpH 7.0〜8.0、pH 7.2〜7.6またはほぼまたは正確にpH 7.4に緩衝化または調節されている。
本発明の免疫原性組成物またはワクチンは任意に、安定化剤例えばスクロースまたはトレハロースなどのポリオールの存在のもとで凍結乾燥される。
任意に、本発明の免疫原性組成物またはワクチンは免疫原に対する免疫応答を促進するのに十分な量のアジュバントを含有する。好適なアジュバントとしては、限定されるものでないが、アルミニウム塩（リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウム）、スクワレン混合物（SAF-1）、ムラミルペプチド、サポニン誘導体、放線菌細胞壁調製物、モノホスホリル脂質A、ミコール酸誘導体、非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤、QuilA、コレラ毒Bサブユニット、ポリホスファゼンおよび誘導体、および、Takahashiら, （1990） Nature 344：873-875に記載の免疫刺激性複合体（ISCOM）が挙げられる。
以上考察した髄膜炎菌またはHibMen組合わせについては、いずれのアルミニウム塩アジュバントまたはいずれのアジュバントも全く使用しないことが有利でありうる。
全ての免疫原性組成物またはワクチンについて、免疫原の免疫学的に有効な量は実験によって決定しなければならない。考慮すべき因子としては、免疫原性、免疫原をアジュバントもしくは担体タンパク質もしくは他の担体と複合するかまたは共有結合させるかどうか、投与の経路、および投与する免疫感作用量の数が挙げられる。かかる因子はワクチン技術の分野で公知であり、不要な実験をすることなくかかる決定を行うことは十分に免疫関係者の技能に包含される。
活性薬は、本発明の医薬組成物またはワクチン中に様々な濃度で存在しうる。典型的には、その物質の最小濃度はその意図する用途を達成するために十分な量である一方、最大濃度は、最初の混合物中に溶液でまたは均一に懸濁して残りるうる最大量である。例えば、治療薬の最小量は、任意に、単一の治療上有効な用量を提供しうる量である。生理活性物質について、最小濃度は再構成したときに生理活性に必要な量であり、最大濃度は均一な懸濁液を維持することができない点である。単一投与単位の場合、その量は単一治療に施用する量である。一般的に、各用量は1〜100μg、任意に、5〜50μgまたは5〜25μgのタンパク質抗原を含みうると予想される。細菌性糖類の用量の例は10〜20μg、5〜10μg、2.5〜5μgまたは1〜2.5μgである。その物質の好ましい量は、物質毎に変化するが、当業者は容易に決定しうる。
本発明のワクチン調製物は、全身または粘膜経路を介して前記ワクチンを投与する手法により、感染に感受性のある哺乳動物（例えば、ヒト患者）を保護または治療するために利用することができる。ヒト患者は、任意に、乳児（12ヶ月未満）、幼児（12〜24、12〜16または12〜14ヶ月）、小児（2〜10、3〜8または3〜5年）、青年（12〜25、14〜21または15〜19年）または成人（12、15、18または21を超える年齢）である。これらの投与は、筋肉内、腹腔内、皮内または皮下経路を介する注入；または、経口／消化、呼吸器、尿生殖器管への粘膜を介する投与を含みうる。肺炎または中耳炎を治療するためにはワクチンの鼻腔内投与が好ましい（肺炎球菌の鼻咽頭保因をより効果的に防止し、そして、その最初の段階に感染を減弱化できる）。本発明のワクチンを単一用量で投与することはできるが、その諸成分を一緒に同時にまたは異なる時点に共投与してもよい（例えば、もし糖類がワクチン中に存在すれば、これらを別々に、同時にまたは細菌性タンパク質ワクチンの投与後1〜2週に投与して、お互いに関する免疫応答が最適となるように調整してもよい）。単一投与の経路だけでなく、２つの異なる投与経路を用いることができる。例えば、ウイルス抗原をID（皮内）投与してもよい一方、細菌性タンパク質をIM（筋肉内）またはIN（鼻腔内）投与してもよい。もし糖類が存在すれば、それらをIM（またはID）投与してもよく、そして細菌性タンパク質をIN（またはID）投与してもよい。さらに、本発明のワクチンを、初回刺激投与にはIM投与しかつブースター投与にはIN投与してもよい。
ワクチン調製の概要は、Vaccine Design, "The subunit and adjuvant approach（サブユニットおよびアジュバント手法）", Powell M.F. & Newman M.J.編, (1995) Plenum Press New Yorkに記載されている。リポソーム内のカプセル封入は、Fullerton、米国特許第4,235,877号に記載されている。
本発明のさらなる態様は、同時または逐次投与用のワクチンキットであって、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、および髄膜炎菌ならびに任意にヘモフィルス・インフルエンザ菌が原因である疾患に対して宿主に保護を与える２つの多価免疫原性組成物を含むワクチンキットである。例えば、前記キットは、任意に、
破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、および全細胞または無細胞性百日咳成分の１つ以上を含む第１の容器、
ならびに
それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とし、任意に凍結乾燥された、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３もしくは４つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類
または
Hib糖類コンジュゲート、および
それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とし、任意に凍結乾燥された、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３もしくは４つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類を含む第２の容器を含んでなる。
Hibコンジュゲートおよび髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの製剤例は前記の通りである。
本発明のさらなる態様は、同時または逐次投与用のワクチンキットであって、肺炎連鎖球菌および髄膜炎菌および任意にヘモフィルス・インフルエンザ菌が原因である疾患に対して宿主に保護を与える２つの多価免疫原性組成物を含むワクチンキットである。例えば前記キットは、任意に、
担体タンパク質と肺炎連鎖球菌由来の莢膜糖類［ここで、莢膜糖類は、任意に、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび 33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型由来である］の１以上のコンジュゲートを含む第１の容器、
ならびに
それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とし、任意に凍結乾燥された、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３もしくは４つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類
または
Hib糖類コンジュゲート、および
それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とし、任意に凍結乾燥された、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３もしくは４つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類を含む第２の容器を含んでなる。
Hibコンジュゲートおよび髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの例は前記の通りである。
典型的には、本発明のワクチンキット中の肺炎連鎖球菌ワクチンは、多糖類が1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群より選択される肺炎球菌の少なくとも4種類の血清型由来である糖類抗原（任意にコンジュゲートされた）を含みうる。任意に、4種類血清型は6B、14、19Fおよび23Fを含む。さらに任意に、少なくとも7種類の血清型がその組成中に含まれ、例えば血清型4、6B、9V、14、18C、19F、および23F由来のものである。さらに任意に、7種類より多い血清型、例えば少なくとも10、11、12、13または14種類の血清型がその組成中に含まれる。例えば、一実施形態における前記組成は、血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23F由来の11種類の莢膜多糖類（任意にコンジュゲートした）を含む。本発明のある実施形態においては、少なくとも13種類の多糖類抗原（任意にコンジュゲートされた）が含まれるが、さらなる多糖類抗原、例えば23価（血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fなどの）も本発明で考えられている。
肺炎球菌糖類は独立して、担体タンパク質、例えばCRM197、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、プロテインDまたは上述したいずれかの他の担体タンパク質とコンジュゲートしている。
任意に、本発明のワクチンキットは第３成分を含む。
例えば、前記キットは任意に
破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、および全細胞または無細胞性百日咳成分の１つ以上を含む第１の容器、
ならびに
担体タンパク質と肺炎連鎖球菌由来の莢膜糖類［ここで、莢膜糖類は、任意に、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型由来である］の１以上のコンジュゲートを含む第２の容器
ならびに
それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とし、任意に凍結乾燥された、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３もしくは４つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類
または
Hib糖類コンジュゲート、および
それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とし、任意に凍結乾燥された、担体タンパク質とコンジュゲートした、血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３もしくは４つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類を含む第３の容器を含んでなる。
髄膜炎菌コンジュゲートを含む免疫原性組成物、例えばHibMenC、HibMenAC、HibMenAW、HibMenAY、HibMenCW、HibMenCY、HibMenWY、MenAC、MenAW、MenAY、MenCW、MenCY、MenWYまたはMenACWYは、以上に記載したのと類似の組成のキットを含めて、任意に、麻疹および／またはおたふく風邪および／または風疹および／または水痘由来の抗原を含む。例えば、髄膜炎菌免疫原性組成物は、麻疹、おたふく風邪および風疹または麻疹、おたふく風邪、風疹および水痘由来の抗原を含有する。ある実施形態においては、これらのウイルス抗原は、任意に、髄膜炎菌および／またはHib糖類コンジュゲートと同じ容器中に存在する。ある実施形態において、これらのウイルス抗原は凍結乾燥されている。
本発明のさらなる態様は本発明の免疫原性組成物を作製する方法であって、担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２または３つからの髄膜炎菌莢膜多糖類を細菌性糖類コンジュゲートと混合するステップを含み、その場合、それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超える前記方法である。
ワクチン調製の概要は、Vaccine Design, "The subunit and adjuvant approach（サブユニットおよびアジュバント手法）", Powell M.F. & Newman M.J.編, (1995) Plenum Press New Yorkに記載されている。リポソーム内のカプセル化はFullerton、米国特許第4,235,877号に記載されている。
本発明のさらなる態様は、髄膜炎菌感染および、任意に、ヘモフィルス・インフルエンザ菌感染が原因である疾患に対してヒト宿主を免疫感作する方法であって、宿主に本発明の免疫原性組成物またはワクチンまたはキットの免疫保護用量を投与するステップを含んでなる前記方法である。
本発明のさらなる態様は、髄膜炎菌および、任意に、ヘモフィルス・インフルエンザ菌が原因である疾患の治療または予防に使用するための本発明の免疫原性組成物である。
本発明のさらなる態様は、髄膜炎菌および、任意に、ヘモフィルス・インフルエンザ菌が原因である疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、本発明の免疫原性組成物またはワクチンまたはキットの使用である。
本明細書において本発明者らは、用語「含む（comprise）」が、任意に、用語「から成る（consist of）」とそれぞれ、全事例において、置換しうることを意図する。
本特許明細書に引用された全ての参考文献または特許出願は本明細書に参照により組み入れられる。
本発明を、付随する実施例で説明する。以下の実施例は、特に断らない限り、当業者にとっては周知のかつ日常的である標準技法を用いて実施した。実施例は説明のためのものであって、本発明を限定するものではない。
実施例
実施例１ 多糖類コンジュゲートの調製
ヘモフィルス・インフルエンザ菌（Hib）PRP多糖類のTTとの共有結合は、Chuら（Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256）が開発したカップリング化学により行った。Hib PRP多糖類を、CNBrを加えることにより活性化し、6分間、pH 10.5にてインキュベートした。pHをpH 8.75に低下し、アジピン酸ジヒドラジド（ADH）を加えてインキュベーションをさらに90分間続けた。活性化PRPを精製破傷風トキソイドと、1-エチル-3-（3-ジメチル-アミノプロピル）カルボジイミド（EDAC）を用いて、カルボジイミド縮合を介してカップリングした。EDACを活性化PRPに加えて0.6mg EDAC/mg 活性化PRPの最終比に到達させた。pHを5.0に調節し、精製破傷風トキソイドを加えて、2mg TT/mg活性化PRPに到達させた。得られる溶液を3日間穏やかに攪拌しながら放置した。0.45μm膜を通して濾過した後に、そのコンジュゲートを0.2M NaClで平衡化したセファクリルS500HR（Pharmacia、Sweden）カラム上で精製した。
MenC-TTコンジュゲートは、天然の多糖類（MALLSにより測定して150kDa超）を用いて作った。MenA-TTコンジュゲートは、天然の多糖類または僅かにミクロ流動化した多糖類（実施例２のMALLSにより測定して60kDa超）を用いて作った。MenWおよびMenY-TTコンジュゲートは、サイジングした多糖類（実施例２のMALLSにより測定してほぼ100〜200kDa）を用いて作った。サイジングはミクロ流動化により、ホモジナイザーEmulsiflex C-50装置を用いた。次いで、多糖類を0.2μmフィルターを通して濾過した。
活性化およびカップリングを、WO 96/29094およびWO 00/56360に記載の通り実施した。概要を述べると、2M NaCl pH 5.5〜6.0中に10〜20mg/mlの濃度の多糖類を、CDAP溶液（アセトニトリル/WFI、50/50中に新しく調製した100mg/ml）と混合して、CDAP／多糖類の最終比を0.75/1または1.5/1とした。1.5分後に、pHを水酸化ナトリウムを用いてpH10.0とした。3分後に破傷風トキソイドを加えて、タンパク質／多糖類比を、MenWについては1.5/1、MenYについては1.2/1、MenAについては1.5/1、またはMenCについては1.5/1に到達させた。反応を1〜2時間続けた。
カップリングステップの後にグリシンを加えて、グリシン/PS（w/w）の最終比を7.5/1にそしてpHを9.0に調節した。混合物を30分間放置した。コンジュゲートを、10μm Kleenpakフィルターを用いて清澄化し、次いで150mM NaCl、10mMまたは5mM Tris pH 7.5の溶出バッファーを用いてセファクリルS400HRカラムに供給した。臨床ロットはOpticap 4無菌化膜上で濾過した。得られるコンジュゲートは1：1〜1：5（w/w）の平均多糖類：タンパク質比を有した。
MenA莢膜多糖類を破傷風トキソイドとスペーサーを介してコンジュゲートするために、次の方法を用いた。多糖類とスペーサー（ADH）の共有結合は、多糖類を制御した条件下でシアニル化剤、1-シアノ-4-ジメチルアミノ-ピリジニウムテトラフルオロボレート（CDAP）により活性化するカップリング化学により、行った。スペーサーはシアニル化PSとヒドラジン基を介して反応し、スペーサーと多糖類の間に安定したイソウレア結合を形成した。
MenAの10mg/ml溶液を、新しく調製したアセトニトリル／水（50/50(v/v)）中のCDAP 100mg/ml溶液を用いて処理し、0.75(w/w)のCDAP／MenA比を得た。1.5分後、pHをpH 10.0に上げた。3分後に、ADHを加えて8.9のADH／MenA比を得た。溶液のpHを8.75に低下させ、反応を2時間続けた。
コンジュゲーション反応の前に、精製TT溶液およびPSAAH溶液を希釈して、PSAAHについて10mg/mlおよびTTについて10mg/mlの濃度に到達させた。
0.9mg EDAC/mg PSAAHの最終比に到達するために、EDACをPSAAH溶液に加えた。pHを5.0に調節した。精製破傷風トキソイドをぜん動ポンプを用いて（60分間で）加え、2mg TT/mg PSAAHに到達させた。得られる溶液を60分間、＋25℃にて攪拌したまま放置し、120分間の最終カップリング時間を得た。コンジュゲートを10μmフィルターを用いて清澄化し、セファクリルS400HRカラムを用いて精製した。
実施例２ MALLSを用いる分子量の決定
検出器を、サンプルを溶出するHPLCサイズ排除カラムに結合した。一方で、レーザー光散乱検出器は巨大分子溶液により16の角度に散乱された光強度を測定し、他方で、ライン上に配置された干渉型屈折計が溶出したサンプルの量の測定を可能にした。これらの強度から溶液中の巨大分子のサイズと形状を決定することができる。
重量基準の平均分子量は、全ての種の重量にそれらのそれぞれの分子量を乗じたものの和を、全ての種の重量の和により除したものとして定義される。
a）重量平均分子量：-Mw-は、次式で定義される：
Figure 0005280199
b)数分子量：-Mn-は、次式で定義される：
Figure 0005280199
c)根平均二乗半径（Root mean square radius）：-Rw-については、R2wは次式で定義される二乗半径である：
Figure 0005280199
［式中、-mi-は散乱中心の質量であり、-ri-は散乱中心iと巨大分子の重心との間の距離である］
d)多分散度は比-Mw/Mn-として定義される。
髄膜炎菌多糖類を、併用された２つのHPLCカラム（TSKG6000および5000PWxl）に供給することにより、MALLSによって分析した。25μlの多糖類をカラムに供給し、0.75mlの濾過水により溶出した。多糖類を、光散乱検出器（488nmの10mWアルゴンレーザーを装備したWyatt Dawn DSP）および干渉型屈折計（P100セルおよび498nmの赤色フィルターを装備したWyatt Optilab DSP）を用いて検出した。
分子量多分散度および全サンプルの回収率を、Astra 4.72ソフトウエアにおいて1のオーダーの多項式フィットを用いるDebye法により計算した。
実施例３ Meningitecまたはより大きくサイジングしたMenC-TTコンジュゲートによる免疫感作を比較する臨床試験
フェーズII、オープン、制御された研究を実施して、GSK Biologicals髄膜炎菌血清群Cコンジュゲートワクチン（MenC）を、GSK Biologicalsヘモフィルス・インフルエンザ菌b-髄膜炎菌血清群Cコンジュゲートワクチン（Hib-MenC）またはMeningitec(登録商標)と比較した。Meningitec(登録商標)の各用量は15μgのCRM197とコンジュゲートした10μgの髄膜炎菌血清群Cオリゴ糖類を含有し、Wyethにより製造されたものである。GSK MenCコンジュゲートは、破傷風トキソイド（TT）とコンジュゲートした約200kDaの天然の多糖類を含有した。
本研究はそれぞれ100被験者を含むように計画された5グループからなり、２つ平行したアームに次のように割り当てた：
本研究において、両アームの全ての被験者に、5分の1（1/5）用量のMencevaxTM ACWYおよび併用用量のInfanrixTM hexaを12-15月齢（研究第0月）に受給した。２つの血液サンプルを全被験者から採集した（研究第0月および研究第1月）。アーム1は、3、4および5月齢に次のワクチンを初回刺激された一次ワクチン接種研究の4グループから構成された：
・グループK：MenC（10μg）、アルミニウム塩に吸着されてない（non-ads）、破傷風トキソイド（TT）コンジュゲートおよびInfanrixTM hexa（MenC10-TT+Infanrix TM hexa）
・グループL：Hib（10μg）-MenC（10μg）、non-adsTTコンジュゲートおよびInfanrixTM penta（Hib10-MenC10-TT+InfanrixTM penta）
・グループM：Hib（5μg）-MenC（5μg）、non-ads、TTコンジュゲートおよびInfanrixTM penta（Hib5-MenC5-TT+InfanrixTM penta）
・グループN：MeningitecTM およびInfanrixTM hexa（MeningitecTM +InfanrixTM hexa）
２つのHib-MenC-TTワクチングループ（グループLおよびM）はブースター研究において候補ワクチンの正確な製剤についてブラインドのままとした。アーム2（グループO）は、予め髄膜炎菌血清群Cワクチンによりワクチン接種されていない（未処置）が、免疫化に関するドイツ常設委員会（the German Permanent Commission）に従う通例の小児ワクチンを受給した、年齢に整合した被験者から構成された。
評価のための判定基準：
免疫原性： 全患者のワクチン接種前、およびワクチン接種後ほぼ1ヶ月に得た血液サンプル中の、殺菌試験（カットオフ：1:8の希釈）による髄膜炎菌C（SBA-MenC）に対する殺菌抗体力価の決定および髄膜炎菌血清群C（アッセイカットオフ：0.3μg/ml）、Hib多糖類PRP（アッセイカットオフ：0.15μg/ml）および破傷風トキソイド（アッセイカットオフ：0.1 IU/ml）に対する抗体のELISA測定。
統計学的方法：
個体群統計学：平均月齢（メジアン、範囲および標準偏差［SD］とともに）の決定、ならびにATPおよび全ワクチン接種コホートの人種および性別組成。
免疫原性：
免疫原性の２つの分析を、免疫原性（免疫記憶およびブースター応答の分析）に対するATPコホートまたは安全（持続性の分析）に対するATPコホートに基づいて実施した。これらには次が含まれた：
MenCに対する免疫記憶ならびにHibおよび破傷風に対するブースター応答（単味多糖類ワクチンの1/5用量の投与前および投与後1ヶ月）の評価：
・95％信頼区間（95％CI）による幾何平均力価および濃度（GMTおよびGMC）の決定
・正確な95％CIによる提起カットオフを超える抗体力価／濃度（血清陽性／血清保護率）をもつ被験者の百分率の決定
・逆累積曲線を用いるワクチン接種後の抗体力価/濃度の研究
・血清陽性/血清保護率の相違に対する標準化漸近95％CIの計算
・初回刺激グループ（グループK、L、MおよびN）と初回刺激無しのグループ（グループO）の間
・95％CIによる、SBA-MenC力価-対-抗PSC濃度の個々の比の幾何平均の決定
・ANOVAモデルを用いるワクチン接種後のGMT/C比に対する95％CIの決定：抗-PRPおよび抗-破傷風に対するグループK、L、Mと対照グループNの間、ならびにSBA-MenCおよび抗-PSCに対するそれぞれの初回刺激したグループ（グループK、L、MおよびN）と初回刺激してないグループ（グループO）の間。
結果
Figure 0005280199
グループK：MenC10-TT+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；グループL：Hib10-MenC10-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループM：Hib5-MenC5-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループN：Meningitec.+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；グループO：対照被験者（すなわちMenCコンジュゲートワクチンにより初回刺激していない被験者）；N：利用しうる被験者数。
Meningitecオリゴ糖類コンジュゲートワクチンと比較して、MenCに対する抗体のより高い力価およびより高いSBA力価が、より大きくサイジングしたMenC多糖類コンジュゲートワクチン（グループK、LおよびM）による初回刺激により達成された。
Figure 0005280199
全ての初回刺激したグループ（グループ K、L、MおよびN）において、GMRはブースターワクチン接種の前から後へ有意に増加し、抗体成熟および機能性の存在を示した。グループM（Hib5-MenC5-TTにより初回刺激した）のGMRは、グループN（MeningitecTM により初回刺激した）のGMRより高かった。
Figure 0005280199
グループK：MenC10-TT+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；グループL：Hib10-MenC10-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループM：Hib5-MenC5-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループN：Meningitec.+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；N：利用しうる被験者数。
より大きいサイズのMenC（グループK、LおよびM）による初回刺激により、MenC-オリゴ糖類コンジュゲートMeningitecによる初回刺激と比較して、MenCに対してより高いSBA力価を達成した。
免疫記憶（免疫原性に対するATPコホート）
単味多糖類ACWYワクチンの1/5用量の投与は、それぞれ力価≧1：8および≧1：128を示す候補ワクチン体制により初回刺激した被験者の98.7〜100％および97.5〜100％とともに、全４つの初回刺激したグループにおいて、非常に高いSBA-MenC力価を誘発した。MeningitecTM 体制を用いて初回刺激したグループにおいては、力価≧1：128（91.8％）の被験者の百分率は低い傾向があった。対照的に、初回刺激しなかった被験者の17.6％はSBAMenC力価≧1：8および≧1：128を有した。
実施例４ DTPw-HepBと混合したHibMenAC-TTコンジュゲーションワクチンに対するフェーズII臨床試験

研究設計：５グループによる、オープン、ランダム化（1：1：1：1：1）単一センター研究。
５グループは次のワクチン接種体制をそれぞれ、6、10および14週齢に受給した。
TritanrixTM-HepB／Hib-MenAC 2.5μg/2.5μg/2.5μg（以後、2.5/2.5/2.5と呼ぶ）
TritanrixTM-HepB／Hib-MenAC 2.5μg/5μg/5μg（以後、2.5/5/5と呼ぶ）
TritanrixTM-HepB／Hib-MenAC 5μg/5μg/5μg（以後、5/5/5と呼ぶ）
TritanrixTM-HepB ＋ HiberixTM（以後、Hiberixと呼ぶ）
TritanrixTM-HepB／HiberixTM ＋ MeningitecTM（以後、Meningitecと呼ぶ）
血液サンプルは、最初のワクチン投与時（プレ）および第３のワクチン投与後１ヶ月（ポスト投与3）に採取した。
血液サンプルは、最初のワクチン投与時（プレ）および第３のワクチン投与後１ヶ月（ポスト投与3）に採取した。
Tritanrixは、GlaxoSmithKline Biologicals S.A.により市販されているDTPw ワクチンである。
各５グループは105被験者から成り、全525被験者が本研究に関わった。
Figure 0005280199
*2.5/2.5/2.5ワクチンはGSK BiologicalsのHib-MenAC 5/5/5ワクチンの1用量希釈物であり、PRP-TT、MenA-TTおよびMenC-TTをそれぞれ2.5μg含有した。
Hib-MenACワクチン製剤を用事調製によってTritanirix-HepBと混合した。GSK Biologicals社の複合ジフテリア-破傷風-全細胞百日咳菌-肝炎B（DTPw-HB）ワクチン（Tritanrix-HepB）は、30国際ユニット（IU）以上のジフテリアトキソイド、60 IU以上の破傷風トキソイド、4 IU以上の死滅百日咳菌および10μgの組換え肝炎B表面抗原を含有する。
対照治療、用量、投与方式、ロット番号：
ワクチン接種スケジュール／部位：１グループはTritanrix-HepBワクチンを左大腿の筋肉内におよびHiberixを右大腿の筋肉内に、6、10および14週齢に受給した。他のグループはTritanrix-HepB／HiberixTMワクチンを左大腿の筋肉内におよびMeningitecTMを右大腿の筋肉内に、6、10および14週齢に受給した。
ワクチン／組成／用量／ロット番号：使用したTritanrixTM-HepBワクチンは前記の通りであった。
GSK Biologicalsのヘモフィルス・インフルエンザb型菌コンジュゲーションワクチン：HiberixTMの1用量（0.5ml）は10μgの破傷風トキソイドとコンジュゲートしたPRPを含有した。HiberixTMグループでは、無菌希釈剤と、そしてMeningitecTMグループではTritanrixTM-HepBと混合した。
Wyeth LederleのMENINGITECTMワクチンの1用量（0.5ml）は、15μgのジフテリア菌CRM197タンパク質とコンジュゲートした10μgの髄膜炎菌グループCの莢膜多糖類および塩としてのアルミニウムを含有した。
結果：Hib、MenAおよびMenCに対する免疫応答
Figure 0005280199
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 結論
オリゴ糖類MenC-CRM197コンジュゲートワクチンおよび多糖類MenA-TTおよびMenC-TTコンジュゲートを含有する３つのGSK製剤を用いて達成した免疫原性結果の比較は、多糖類Menコンジュゲートがオリゴ糖類コンジュゲートワクチンMeningitecを用いて達成したのと類似した優れた免疫原性応答を誘発できることを示した。試験した全ての製剤は患者の100％においてMenCに対する応答を与えた。
実施例５ 2、3および4ヶ月スケジュールに従ってHibMenCYをInfanrix pentaと同時投与する、フェーズII臨床試験
研究設計：フェーズII、オープン（部分的に二重盲検＊）、ランダム化した制御されたマルチセンターであって、5グループが3用量の一次スケジュールのワクチンを次の通り受給する：
Hib-MenCY 2.5/5/5グループ：Hib-MenCY（2.5/5/5）＋InfanrixTM penta
Hib-MenCY 5/10/10グループ：Hib-MenCY（5/10/10）＋InfanrixTM penta
Hib-MenCY 5/5/5グループ：Hib-MenCY（5/5/5）＋InfanrixTM penta
Hib-MenCグループ：Hib-MenC（5/5）＋InfanrixTM penta
Menjugateグループ：MenjugateTM**＋InfanrixTM hexa（対照）。
*Hib-MenCY 2.5/5/5、Hib-MenCY 5/10/10およびHib-MenCは二重盲検の方式で投与される一方、Hib-MenCY 5/5/5グループおよびMenjugateグループはオープンであった。Hib-MenCYの2.5/5/5、5/10/10および5/5/5製剤はMenC天然の多糖類およびミクロ流動化したMenY多糖類を含有する。
**MenjugateTMは、1用量当たりCRM197の12.5〜25μgとコンジュゲートしたMenCオリゴ糖類の10μgを含有し、Chironにより製造されている。
ワクチン接種を+/-2、3、4月齢（研究第0月、第1月および第2月）に行い、そして全被験者からの血液サンプリング（3.5ml）を一次ワクチン接種の前および1ヶ月後（研究第0月および第3月）に行った。
研究ワクチン、用量、投与方式、ロット番号：3用量を筋肉内に、1ヶ月間隔で、ほぼ2、3および4月齢に、次の通り注射した。
Figure 0005280199
免疫原性：各ワクチン抗原に対する抗体力価／濃度の測定：
第1用量の前に（第0月）および第3用量後ほぼ1ヶ月に（第3月）に全被験者において、SBA-MenCおよびSBA-MenY、抗-PSCおよび抗-PSY、抗-PRP、抗-T、抗-FHA、抗-PRNおよび抗-PTについて測定。髄膜炎菌血清群CおよびYに対しては血清殺菌活性（SBA-MenCおよびSBA-MenYカットオフ：1：8および1：128）を用い；ELISAアッセイのカットオフは：抗-髄膜炎菌血清群CおよびY多糖類（抗-PSC IgGおよび抗-PSY IgG）に対して≧0.3μg/mlおよび≧2μg/ml；Hib多糖類ポリリボシル-リビトール-リン酸（抗-PRPIgG）に対して≧0.15μg/mlおよび≧1.0μg/ml；抗-FHA、抗-PRN、抗-PTに対して5EL.U/ml；抗-破傷風トキソイド（抗-TT）に対して≧0.1 IU/mlを用いた。全被験者において、第3用量の1ヶ月後（第3月）にだけ：抗-D、抗-HBおよび抗-ポリオ1、2および3について測定。ELISAのカットオフは：抗-ジフテリア（抗-D）に対して0.1 IU/ml；抗-肝炎B（抗-HB）に対して≧10mIU/ml；およびミクロ中和試験カットオフ：抗-ポリオ1、2および3型（抗-ポリオ1、2および3）に対して1：8を用いた。
統計学的方法：
95％信頼区間（95％CI）の血清保護／血清陽性率および幾何平均濃度／力価（GMC/GMT）を、グループ当たり、SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSY、抗-PRP、抗-破傷風、抗-PT、抗-FHAおよび抗-PRNに対してワクチン接種前および後1ヶ月に；抗-ジフテリア、抗-HBs、抗-ポリオ1、抗-ポリオ2および抗-ポリオ3に対してワクチン接種後1ヶ月に計算した。95％ CIでの抗-PT、抗-PRNおよび抗-FHAに対するワクチン応答（最初血清陰性の被験者における抗体の出現または最初血清陽性の被験者における少なくとも抗体濃度の維持）もワクチン接種後1ヶ月に計算した。第3月における各抗体に対する逆累積曲線も提示した。SBA-MenYおよび抗-PSYを除く各抗体に対して、Hib-MenCYおよびHib-MenCグループ間の差をMenjugateTM対照グループと比較して、探索的な方法で次の項目について評価した：(1)規定したカットオフを超えるかまたはそれらの標準化された漸近95％CIのワクチン応答をもつ被験者の百分率について、MenjugateTMグループ（マイナス）Hib-MenCYおよびHib-MenCグループの間の差、(2)95％CIでHib-MenCYおよびHib-MenCグループ-対-MenjugateTMグループのGMCまたはGMT比。同じ比較を行って、抗-PRP、SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSYおよび抗-TT抗体に対してHib-MenCY製剤のそれぞれの対との間の差を評価した。
血清保護／血清陽性率およびGMC／T（免疫原性用のATPコホート）
Figure 0005280199
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 グループHib-MenCY 2.5/5/5：Hib-MenCY(2.5/5/5)＋InfanrixTMpenta
グループHib-MenCY 5/10/10：Hib-MenCY(5/10/10)＋InfanrixTMpenta
グループHib-MenCY 5/5/5：Hib-MenCY(5/5/5)＋InfanrixTMpenta
グループHib-MenC：Hib-Men(5/5)＋InfanrixTMhexa
グループMenjugate：MenjugateTM＋InfanrixTMpenta
N＝結果を利用しうる被験者数。％＝規定した範囲内の濃度／力価をもつ被験者の百分率
GMC／T：幾何平均濃度／力価；95％ CI＝95％信頼区間；LL＝下限、UL＝上限
結論
MenCおよびY多糖類コンジュゲートは全患者に優れた免疫応答を産生し、患者の100％についてMenCおよびMenYに対して0.3μg/mlを超える応答を産生した。
実施例６ MenACWY-TTの３製剤をMeningitecMenC-CRM197オリゴ糖類-コンジュゲートワクチンと比較するフェーズII臨床試験
本実施例は、12〜14月齢の小児への1用量として与える場合に、GlaxoSmithKline Biologicalの髄膜炎菌血清群A、C、W-135、Y-破傷風トキソイドコンジュゲート（MenACWY-TT）ワクチンの３つの異なる製剤の免疫原性を、MenCオリゴ糖類-CRM197コンジュゲートワクチン（Meningitec）と比較して評価するための、フェーズII、オープン（部分的にブラインド）、ランダム化、制御された用量範囲研究を報じる。
前記臨床試験はオープン（部分的に二重盲検*）、制御された、多センター研究であり、その場合、12〜14ヶ月の適格な被験者は、50被験者の４つの平行グループの１つに対してランダム化され（1：1：1：1）、来診1における単一の一次用量を次のように受給した：
剤形1T（MenACWY-TT）：破傷風トキソイド（TT）とコンジュゲートしたMenA多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenC多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenW多糖類の2.5μgおよびTTとコンジュゲートしたMenY多糖類の2.5μgの用量にて。
剤形2T（MenACWY-TT）：TTとコンジュゲートしたMenA多糖類の5μg、TTとコンジュゲートしたMenC多糖類の5μg、TTとコンジュゲートしたMenW多糖類の5μgおよびTTとコンジュゲートしたMenY多糖類の5μgの用量にて。
剤形3T（MenACWY-TT）：TTとコンジュゲートしたMenA多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenC多糖類の10μg、TTとコンジュゲートしたMenW多糖類の2.5μgおよびTTとコンジュゲートしたMenY多糖類の2.5μgの用量にて。
対照T（MeningitecTM）：CRM197の12.5〜25μgとコンジュゲートしたMenCオリゴ糖類の10μg。
*３つの異なるMenACWY-TT製剤を二重盲検方式で投与した。
ワクチン接種スケジュール／部位：単一ワクチン用量を左大腿の筋肉内に訪院１に（研究第0月）ランダム化した割当てに従って投与した。全ての候補ワクチンは単用量バイアル（補給した生理食塩水希釈剤を用いて再構成後0.5ml）に入った凍結乾燥ペレットとして補給した。
免疫原性：全被験者について、研究ワクチン用量の前（第0月）および研究ワクチン用量後ほぼ1ヶ月（第1月）に得た血液サンプル中の髄膜炎菌のワクチン抗原成分に対する抗体の力価/濃度の測定。殺菌試験（アッセイカットオフ：1：8および1：128の希釈）による髄膜炎菌血清群A、C、W-135およびY（SBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenWおよびSBA-MenY）に対する細菌の抗体力価の定量、および髄膜炎菌血清群A、C、W-135およびYに対する抗体のELISA測定（抗-PSA、抗-PSC、抗-PSWおよび抗-PSY、アッセイカットオフ≧0.3μg/mlおよび≧2μg/ml）、および破傷風トキソイド（抗-破傷風、アッセイカットオフ0.1 IU/ml）。
結果
ワクチン接種後1ヶ月（一次終点）のSBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenWおよびSBA-MenY応答者の百分率の項目で抗体応答を表８に示した。応答は、血清陽性被験者については4倍増加以上、またはワクチン接種前の血清陰性被験者については血清陽転として定義した。
Figure 0005280199
表９は、1：8および1：128のカットオフ点を越えるSBA力価を達成する被験者数ならびにGMTを示す。
Figure 0005280199
ACWY-TT 多糖類コンジュゲートの３製剤によるワクチン接種は全て、MenA、MenC、MenWおよびMenYに対して優れたSBA応答をもたらし、1：8より大きい力価をもつ被験者は95〜100％であった。特に、多糖類コンジュゲートの5/5/5/5および2.5/10/2.5/2.5 製剤はMenCに対してオリゴ糖類Meningitic ワクチンより高い応答を産生し、これは1：128より大きい力価を有する被験者の高い比率およびGMT読取値に見られた。
Figure 0005280199
ACWY-TT多糖類コンジュゲートワクチンの３製剤はMenA、MenC、MenWおよびMenYに対して全て優れた免疫応答を産生し、被験者の93〜100％は0.3μg/mlより大きい力価を達成した。MeningitecTM と比較して、ACWY-TT 多糖類コンジュゲートワクチンの5/5/5/5および2/5/10/2.5/2.5製剤を用いて高いGMC読取値を達成した。
実施例７ 天然とサイジングしたMenY多糖類コンジュゲートの免疫原性の比較
マウス（6〜8週齢の雌性DBA/2）は、PSY-TTの2回注射を、2週離れて、皮下経路により受けた。血液サンプルを2回目の注射後14日に採取して、抗-PSY ELISAおよびS1975 menY菌株を用いるSBAを実施した。1注射当たり、マウスは1μgのPSY-TT（lyo non-ads製剤）を受給した。
表１１に記載のコンジュゲートを用いた。
Figure 0005280199
結果
結果（図1）は、サイジングしたPSYを用いて調製したコンジュゲートは高い免疫原性を有する傾向を示す。図1Aは、天然のMenY（ENYTT012）、ミクロ流動化したMenY-40サイクル（ENYTT014）およびミクロ流動化したMenY-20サイクル（ENYTT015 bis）から調製したコンジュゲートに対して産生した抗血清について、ELISAで得たGMC結果を示す。MenY-TTをミクロ流動化MenYから調製した場合、より高いGMCが得られた。
抗血清をSBAアッセイにより試験した場合に、類似した結果を得た（図1B）。再び、ミクロ流動化したMenYから調製したコンジュゲートを用いると、高いGMT値を達成した。
Aのバーチャートは、抗-MenY ELISAにおけるGMC応答を示す。ENYTT012は天然のMenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT014は40サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT015bisは20サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。Bのバーチャートは、抗-MenY SBAアッセイにおけるGMT応答を示す。ENYTT012は天然のMenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT014は40サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT015bisは20サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。

Claims (22)

  1. 破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とシアン酸エステルの形成により、またはカルボジイミド化学によりコンジュゲートして髄膜炎菌莢膜多糖類コンジュゲートを形成した、100kDaを超える平均サイズを有する髄膜炎菌血清群C莢膜多糖類を含む血清群A、C、W135およびYの少なくとも１つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、それぞれの髄膜炎菌多糖類の平均サイズが50kDaを超えることを特徴とする、前記免疫原性組成物。
  2. TT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とシアン酸エステルの形成により、またはカルボジイミド化学によりコンジュゲートして髄膜炎菌莢膜多糖類コンジュゲートを形成した、血清群A、C、W135およびYの少なくとも１つ由来の髄膜炎菌莢膜多糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、それぞれの髄膜炎菌多糖類が天然の多糖類であるかまたは髄膜炎菌莢膜多糖類が天然の多糖類の少なくとも10分の1のサイズを保持するようにサイジングされたことを特徴とする、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  3. それぞれの髄膜炎菌莢膜多糖類が天然の多糖類である、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
  4. 少なくとも1つの髄膜炎菌莢膜多糖類がミクロ流動化によりサイジングされた、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
  5. それぞれの髄膜炎菌莢膜多糖類は、該髄膜炎菌莢膜多糖類が天然の多糖類の少なくとも10分の1のサイズを保持するようにサイジングされたものである、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
  6. 髄膜炎菌コンジュゲートは天然の多糖類と、髄膜炎菌莢膜多糖類が天然の多糖類の少なくとも10分の1のサイズを保持するようにサイジングされた多糖類との混合物から作られたものである、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
  7. 血清群Yからの莢膜多糖類は、該髄膜炎菌莢膜多糖類が天然の多糖類の少なくとも10分の1のサイズを保持するようにサイジングされたものである、請求項６に記載の免疫原性組成物。
  8. 血清群AとCからの莢膜多糖類が天然であり、かつ血清群W135とYからの多糖類は、該髄膜炎菌莢膜多糖類が天然の多糖類の少なくとも10分の1のサイズを保持するようにサイジングされたものである、請求項６または７に記載の免疫原性組成物。
  9. それぞれの髄膜炎菌莢膜多糖類の平均サイズが50kDa〜300KDaまたは50kDa〜200kDaである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  10. 50kDa、75kDa、100kDaを超える平均サイズまたは50〜100kDaまたは55〜90KDaまたは60〜80kDaの平均サイズを有するMenA莢膜多糖類を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  11. 100kDaを超えるまたは100〜200kDa、100〜150kDa、80〜120kDa、90〜110kDa、150〜200kDa、120〜240kDa、140〜220kDa、160〜200kDaもしくは190〜200kDaの平均サイズを有するMenC莢膜多糖類を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  12. 50kDa、75kDa、100kDaを超える、または60〜190kDaもしくは70〜180kDaもしくは80〜170kDaもしくは90〜160kDaもしくは100〜150kDa、110〜145kDaもしくは120〜140kDaの平均サイズを有するMenY莢膜多糖類を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  13. 50kDa、75kDa、100kDaを超える、または60〜190kDaもしくは70〜180kDaもしくは80〜170kDaもしくは90〜160kDaもしくは100〜150kDa、140〜180kDa、150〜170kDaもしくは110〜140kDaの平均サイズを有するMenW莢膜多糖類を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  14. それぞれの髄膜炎菌莢膜多糖類がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される同じ担体タンパク質とシアン酸エステルの形成により、またはカルボジイミド化学によりコンジュゲートしている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  15. TT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質と臭化シアン（CNBr）、1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（CDAP）、またはカルボジイミド化学のいずれか１つを用いることによりコンジュゲートしているヘモフィルス・インフルエンザb型菌莢膜糖類をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  16. Hib糖類コンジュゲートが少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートの平均用量より低い用量で存在することを特徴とする、Hib糖類コンジュゲートおよび少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートを含む、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
  17. Hib糖類コンジュゲートが少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートのそれぞれの用量より低い用量で存在することを特徴とする、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
  18. TT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される同じ担体タンパク質がHibコンジュゲートと少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートのうちの２以上に用いられる、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  19. 髄膜炎菌血清群B外膜小胞調製物または莢膜糖類を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物および製薬上許容される担体を含むワクチン。
  21. 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌および髄膜炎菌が原因である疾患に対して宿主に保護を与えるための２つの多価免疫原性組成物を含む同時または連続投与用のワクチンキットであって、
    破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、および全細胞または無細胞性百日咳成分を含む第１の容器；ならびに
    請求項１〜１９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物を含む第２の容器を含んでなる前記ワクチンキット。
  22. 髄膜炎菌感染が原因である疾患の治療または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物の使用。
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Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1695A (en) * 2000-06-29 2006-12-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Multivalent vaccine composition.
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
WO2004067030A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Chiron Srl Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
GB0408977D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7955605B2 (en) * 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CA2612980C (en) * 2005-06-27 2019-01-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition comprising a haemophilus influenzae type b saccharide conjugate
EP2308504A3 (en) * 2005-09-01 2011-11-30 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Multiple vaccines including serogroup C meningococcus
AU2012261764B2 (en) * 2005-09-01 2016-09-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg Multiple vaccination including serogroup C meningococcus
ES2707499T3 (es) 2005-12-22 2019-04-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacuna de conjugado de polisacárido neumocócico
ES2670231T3 (es) 2006-03-22 2018-05-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Regímenes para inmunización con conjugados meningocócicos
US10828361B2 (en) * 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
GB0612854D0 (en) 2006-06-28 2006-08-09 Novartis Ag Saccharide analysis
EA016417B1 (ru) 2006-09-07 2012-04-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Способ получения вакцины
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
ES2626662T3 (es) * 2007-06-26 2017-07-25 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacuna que comprende conjugados de polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
US20160228500A9 (en) * 2007-07-23 2016-08-11 Martina Ochs Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CA2925217A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Novartis Ag Meningococcal vaccine formulations
US8846080B2 (en) * 2008-08-28 2014-09-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
PL2349520T3 (pl) 2008-10-27 2017-08-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Sposób oczyszczania węglowodanów z paciorkowców grupy a
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
JP2012512240A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ノバルティス アーゲー ヘモグロビン受容体を含む髄膜炎菌ワクチン
HRP20201076T1 (hr) 2009-03-24 2020-10-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuvantni vezujući protein meningokokalnog faktora h
CN102438649A (zh) 2009-03-24 2012-05-02 诺华有限公司 脑膜炎球菌h因子结合蛋白和肺炎球菌结合糖的组合物
JP5593626B2 (ja) * 2009-03-31 2014-09-24 凸版印刷株式会社 計量スプーン
NZ595689A (en) 2009-04-14 2014-03-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aureus
CA2757620C (en) * 2009-04-30 2016-04-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pneumococcal vaccine and uses thereof
GB0910046D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compositions
ES2642076T3 (es) 2009-06-22 2017-11-15 Wyeth Llc Composiciones inmunogénicas de antígenos de Staphylococcus aureus
ES2959890T3 (es) * 2009-06-22 2024-02-28 Wyeth Llc Composiciones y procedimientos para preparar composiciones inmunogénicas de conjugado de polisacárido capsular de serotipo 8 de Staphylococcus aureus
CA2772916C (en) 2009-09-02 2019-01-15 Novartis Ag Immunogenic compositions including tlr activity modulators
SG178904A1 (en) 2009-09-10 2012-04-27 Novartis Ag Combination vaccines against respiratory tract diseases
JP5914344B2 (ja) 2009-10-30 2016-05-11 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ５型および８型の莢膜糖の精製
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003333D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
GB201003924D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB201003922D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
GB201005625D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
US10478483B2 (en) 2010-06-25 2019-11-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Combinations of meningococcal factor H binding proteins
HRP20210242T4 (hr) 2010-08-23 2024-05-10 Wyeth Llc Stabilne formulacije antigena iz bakterije neisseria meningitidis rlp2086
CA2810011A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Novartis Ag Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
RU2546873C2 (ru) 2010-09-10 2015-04-10 УАЙТ ЭлЭлСи Нелипидизированные варианты антигенов neisseria meningitidis orf2086
CA2810971C (en) 2010-09-10 2020-11-03 Novartis Ag Developments in meningococcal outer membrane vesicles
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
EP2680885B8 (en) 2011-03-02 2018-07-25 GlaxoSmithKline Biologicals SA Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
GB201114923D0 (en) 2011-08-30 2011-10-12 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
RU2636350C2 (ru) 2011-11-07 2017-11-22 Новартис Аг МОЛЕКУЛА, СОДЕРЖАЩАЯ SPR0096 и SPR2021
JP2013112653A (ja) * 2011-11-30 2013-06-10 Jnc Corp 新規重合体およびその製造方法
GB201121301D0 (en) 2011-12-12 2012-01-25 Novartis Ag Method
WO2013098589A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Novartis Ag Adjuvanted combinations of meningococcal factor h binding proteins
JP6042455B2 (ja) * 2012-01-30 2016-12-14 セラム インスティチュート オブ インディア プライベイト リミテッド 免疫原性組成物の調製方法
CN104114706A (zh) 2012-02-02 2014-10-22 诺华股份有限公司 用于脑膜炎球菌中增加的蛋白表达的启动子
CN102569723A (zh) * 2012-02-13 2012-07-11 华为技术有限公司 锂离子电池正极材料及其制备方法、正极及锂离子电池
WO2013131983A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
WO2013132043A1 (en) 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Combination vaccines with tlr4 agonists
EP2822581A2 (en) 2012-03-08 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of dtp booster vaccines
JP5925342B2 (ja) 2012-03-09 2016-05-25 ファイザー・インク 髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）組成物およびその方法
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
KR102057217B1 (ko) 2012-06-20 2020-01-22 에스케이바이오사이언스 주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
RU2015106930A (ru) 2012-09-06 2016-10-20 Новартис Аг Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с
ITMI20121597A1 (it) * 2012-09-25 2014-03-26 Beta Pharma S A Coniugato tra frammento di parete cellulare batterica ed un veicolo mucopolisaccaridico e suoi usi in ambito medico
US20160101187A1 (en) 2012-10-02 2016-04-14 Novartis Ag Nonlinear saccharide conjugates
LT2925355T (lt) 2012-11-30 2018-03-26 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pseudomonas antigenai ir antigenų deriniai
KR20140075196A (ko) 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
BR112015014250A2 (pt) 2012-12-18 2017-07-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa método para imunizar um bebê, vacina de combinação e, kit
CA2899787A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
EP2964665B1 (en) 2013-03-08 2018-08-01 Pfizer Inc Immunogenic fusion polypeptides
DK2976101T3 (da) * 2013-03-18 2020-11-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Behandlingsfremgangsmåde
MX380129B (es) 2013-09-08 2025-03-11 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y sus metodos
IN2014DE02450A (ja) 2013-09-25 2015-06-26 Suzuki Motor Corp
RU2535122C1 (ru) * 2013-11-06 2014-12-10 Федеральное казенное учреждение здравоохранения "Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека ("РосНИПЧИ "Микроб") Способ получения холерогена-анатоксина
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2015110941A2 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP2921856B1 (en) 2014-03-18 2016-09-14 Serum Institute Of India Private Limited A quantitative assay for 4-pyrrolidinopyridine (4-ppy) in polysaccharide-protein conjugate vaccines
EP3131576B1 (en) * 2014-04-17 2021-06-30 Medizinische Hochschule Hannover Means and methods for producing neisseria meningitidis capsular polysaccharides of low dispersity
RU2723045C2 (ru) 2015-02-19 2020-06-08 Пфайзер Инк. Композиции neisseria meningitidis и способы их получения
JP6994453B2 (ja) * 2015-07-21 2022-01-14 ファイザー・インク コンジュゲート化莢膜糖類抗原を含む免疫原性組成物、それを含むキットおよびこれらの使用
US20170333546A1 (en) * 2015-12-08 2017-11-23 Jl Medical Corporation Method for Producing and Vaccine Composition of Neisseria Meningitidis Serogroups A, C, Y, and W-135 Oligosaccharides Conjugated to Glycan-Free Carrier Protein
AU2017234319B2 (en) * 2016-03-15 2021-11-04 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Novel polysaccharide-protein conjugates and process to obtain thereof
FI3506935T3 (fi) * 2016-09-02 2024-04-17 Sanofi Pasteur Inc Neisseria meningitidis -rokote
US12109259B2 (en) 2016-09-02 2024-10-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccines for Neisseria gonorrhoeae
MX2019002835A (es) 2016-09-13 2019-09-04 Allergan Inc Composiciones no proteínicas de toxina clostridial.
CN109922828A (zh) * 2016-10-20 2019-06-21 Km生物医药股份公司 使用具有降低了的分子量的PRP的Hib结合疫苗的制造方法
US11951165B2 (en) 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
IL317054A (en) 2016-12-30 2025-01-01 Vaxcyte Inc Polypeptide-antigen conjugates with unnatural amino acids
IL303108B2 (en) 2017-01-31 2024-07-01 Pfizer NEISSERIA MENINGITIDIS preparations and methods therefor
WO2019050816A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTI-PNEUMOCOCCAL POLYSACCHARIDES AND THEIR USE IN IMMUNOGENIC CONJUGATES POLYSACCHARIDE-PROTEIN CARRIER
US11524076B2 (en) 2017-09-07 2022-12-13 Merck Sharp & Dohme Llc Pneumococcal polysaccharides and their use in immunogenic polysaccharide-carrier protein conjugates
WO2019145981A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Novel meningococcal vaccine composition and process thereof
WO2019198096A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Tetravalent meningococcal vaccine composition and process to prepare thereof
JOP20200214A1 (ar) 2019-09-03 2021-03-03 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبات مولدة للمناعة ضد الأمراض المعوية وطرق لتحضيرها
US12383611B2 (en) 2019-09-27 2025-08-12 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
BR112022008761A2 (pt) 2019-11-22 2022-07-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Dosagem e administração de uma vacina de glicoconjugado de sacarídeo
CA3201450A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Bacterial protein carriers and conjugation methods
RU2770877C1 (ru) * 2021-04-08 2022-04-22 Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" Способ получения антигенной конъюгированной субстанции гемофильного типа b микроба для создания вакцинных препаратов
GB202215414D0 (en) 2022-10-18 2022-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine
WO2025021704A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB513069A (en) 1937-04-24 1939-10-03 Linde Air Prod Co Improvements in method of and apparatus for the treatment of metallic bodies by oxidising gas
GB505518A (en) † 1938-02-03 1939-05-12 Daniel Morgan Skeins Improvements in or relating to envelopes
US4057685A (en) 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4123520A (en) * 1977-08-01 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method for preparing high molecular weight meningococcal Group C vaccine
DE2748132A1 (de) * 1977-10-27 1979-05-03 Behringwerke Ag Stabilisator fuer polysaccharid
US4235994A (en) * 1978-06-26 1980-11-25 Merck & Co., Inc. High molecular weight meningococcal group C vaccine and method for preparation thereof
US4235877A (en) * 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
EP0027888B1 (en) 1979-09-21 1986-04-16 Hitachi, Ltd. Semiconductor switch
DE3040825A1 (de) 1980-10-30 1982-09-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) * 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
HU193083B (en) * 1984-02-22 1987-08-28 Sandoz Ag Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds
US4695624A (en) 1984-05-10 1987-09-22 Merck & Co., Inc. Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency
US4808700A (en) 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
IT1187753B (it) 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
DE3526940A1 (de) 1985-07-27 1987-02-12 Siegfried Fricker Anker zum einbetonieren in schwere lasten
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US4727136A (en) 1985-10-01 1988-02-23 Canadian Patents And Development Ltd. Modified meningococcal group B polysaccharide for conjugate vaccine
US4950740A (en) * 1987-03-17 1990-08-21 Cetus Corporation Recombinant diphtheria vaccines
JPH01125328A (ja) 1987-07-30 1989-05-17 Centro Natl De Biopreparados 髄膜炎菌ワクチン
US5180815A (en) 1988-04-13 1993-01-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Modified protein for carrying hapten
US5115924A (en) 1988-05-31 1992-05-26 Beatrice Konig-Haug Shelf system
DE3841091A1 (de) 1988-12-07 1990-06-13 Behringwerke Ag Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES2055785T3 (es) 1989-01-17 1994-09-01 Eniricerche Spa Peptidos sinteticos y su uso como vehiculos universales para la preparacion de conjugados inmunogenos aptos para el desarrollo de vacunas sinteticas.
FI920131A0 (fi) 1989-07-14 1992-01-13 Praxis Biolog Inc Cytokin- och hormonbaerare foer konjugatvaccin.
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
WO1991008772A1 (en) 1989-12-14 1991-06-27 National Research Council Of Canada Improved meningococcal polysaccharide conjugate vaccine
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
DE69113564T2 (de) 1990-08-13 1996-05-30 American Cyanamid Co Faser-Hemagglutinin von Bordetella pertussis als Träger für konjugierten Impfstoff.
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
CA2059693C (en) 1991-01-28 2003-08-19 Peter J. Kniskern Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae
CA2059692C (en) 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
GB2264352A (en) 1992-01-31 1993-08-25 Richards Eng Ltd Incineration apparatus
ES2204900T3 (es) 1992-02-11 2004-05-01 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Estructura inmuinogena de doble vector.
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
WO1993021769A1 (en) * 1992-05-06 1993-11-11 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin receptor-binding region
EP0835663B1 (en) 1992-05-23 2009-09-30 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
ES2126616T3 (es) 1992-10-27 1999-04-01 American Cyanamid Co Vacuna pediatrica combinada, con una inmunogenecidad aumentada de cada componente de la vacuna.
DE69317556T2 (de) 1992-12-14 1998-07-09 I/O Exploration Products (Usa), Inc., Stafford, Tex. Hydraulischer seismischer aktuator
US5849301A (en) 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
AU678613B2 (en) 1993-09-22 1997-06-05 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Method of activating soluble carbohydrate using novel cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs
DE4416166C2 (de) * 1994-05-06 1997-11-20 Immuno Ag Stabiles Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
GB9422096D0 (en) * 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
EP0814833B1 (en) 1995-03-22 2003-05-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluble carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
PT1090642E (pt) 1995-06-07 2008-09-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacinas compreendendo um conjugado de antigénio polissacarídico - proteína veículo e proteína veículo livre
IL122588A (en) 1995-06-23 2001-12-23 Smithkline Beecham Biolog A combination vaccine containing a polysaccharide conjugated antigen attached to a phosphate aluminum and one or more additional antibodies
SE9601158D0 (sv) 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
EP1006514B1 (en) 1996-10-23 2003-01-02 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical disk
JP4469026B2 (ja) 1996-10-31 2010-05-26 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの抗原およびワクチン
AU1420897A (en) 1996-12-18 1998-07-15 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Conjugate vaccine for (salmonella paratyphi) a
US6299881B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts
FR2763244B1 (fr) 1997-05-14 2003-08-01 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale multivalente a porteur mixte
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
GB9717953D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
ES2257769T3 (es) 1997-09-15 2006-08-01 Sanofi Pasteur Msd Metodo para la preparacion de vacunas multivalentes.
WO1999013905A1 (en) 1997-09-18 1999-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Receptor-binding pocket mutants of influenza a virus hemagglutinin for use in targeted gene delivery
US5965714A (en) * 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
CA2264970A1 (en) 1998-03-10 1999-09-10 American Cyanamid Company Antigenic conjugates of conserved lipolysaccharides of gram negative bacteria
GB9806456D0 (en) 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9808932D0 (en) * 1998-04-27 1998-06-24 Chiron Spa Polyepitope carrier protein
CA2329897A1 (en) * 1998-04-28 1999-11-04 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide-antigen conjugates
ATE446107T1 (de) 1998-08-19 2009-11-15 Baxter Healthcare Sa Immunogenes beta-propionamido-gebundenes polysaccharid-protein konjugat geeignet als impfstoff und hergestellt bei verwendung von n- acryloyliertem polysaccharid
AU1626199A (en) † 1998-12-04 2000-06-26 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The A vi-repa conjugate vaccine for immunization against salmonella typhi
US6582706B1 (en) 1998-12-21 2003-06-24 Medimmune, Inc. Vaccine compositions comprising Streptococcus pneumoniae polypeptides having selected structural MOTIFS
US6146902A (en) * 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
WO2000050006A2 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Chiron Corporation Microemulsions with adsorbed macromoelecules and microparticles
EP1880735A3 (en) * 1999-03-19 2008-03-12 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
EP1165796A2 (en) 1999-04-09 2002-01-02 Techlab, Inc. Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines
EP1192242B1 (en) * 1999-06-25 2010-05-05 Wyeth Holdings Corporation Production of the lipidated form of the peptidoglycan-associated lipoproteins of gram-negative bacteria
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
WO2001041800A2 (en) 1999-12-02 2001-06-14 Chiron Corporation Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0007432D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Proteins for use as carriers in conjugate vaccines
AP1695A (en) 2000-06-29 2006-12-17 Glaxosmithkline Biologicals Sa Multivalent vaccine composition.
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
MXPA03000822A (es) * 2000-07-27 2004-11-01 Childrens Hosp & Res Ct Oak Vacunas para proteccion de espectro amplio contra enfermedades causadas por neisseria meningitidis.
GB0103170D0 (en) * 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
MX357775B (es) * 2000-10-27 2018-07-20 J Craig Venter Inst Inc Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos.
ES2544979T3 (es) * 2001-01-23 2015-09-07 Sanofi Pasteur Inc. Vacuna de conjugado de polisacárido-CRM197 meningocócica tri- o tetravalente
GB0107661D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
GB0107658D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Streptococcus pneumoniae
WO2002091998A2 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Aventis Pasteur, Inc. Novel meningitis conjugate vaccine
US6615062B2 (en) 2001-05-31 2003-09-02 Infraredx, Inc. Referencing optical catheters
GB0115176D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
AR045702A1 (es) * 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
MX339524B (es) * 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
CU23031A1 (es) 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
IL163988A0 (en) 2002-03-15 2005-12-18 Wyeth Corp Mutants of the p4 protein of nontypable haemophilus influenzae with reduced enzymatic activity
ATE419278T1 (de) 2002-03-26 2009-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Modifizierte saccharide mit verbesserter stabilität in wasser
GB0210128D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
MXPA04011248A (es) 2002-05-14 2005-02-17 Chiron Srl Vacunas mucosales en combinacion para la meningitis bacteriana.
DE60328481D1 (de) 2002-05-14 2009-09-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Schleimhautapplizierter impfstoff, der das adjuvanz chitosan und menigokokkenantigene enthält
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
GB0211118D0 (en) * 2002-05-15 2002-06-26 Polonelli Luciano Vaccines
WO2004011027A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Baxter International Inc. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0220199D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Univ Utrecht Mutant protein and refolding method
SI2255826T1 (sl) 2002-08-02 2016-07-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Neisserijski vakcinski sestavki, ki obsegajo kombinacijo antigenov
GB0220194D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
PT2353608T (pt) * 2002-10-11 2020-03-11 Novartis Vaccines And Diagnostics S R L Vacinas de polipéptidos para protecção alargada contra linhagens meningocócicas hipervirulentas
CN1401328A (zh) * 2002-10-18 2003-03-12 北京绿竹生物技术有限责任公司 流行性脑脊髓膜炎多糖－蛋白结合疫苗
SI1556477T1 (sl) * 2002-11-01 2017-12-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Sušilni postopek
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CN1168501C (zh) 2002-12-27 2004-09-29 北京绿竹生物技术有限责任公司 一种多糖-蛋白结合疫苗
WO2004067030A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Chiron Srl Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
BRPI0408094A (pt) * 2003-03-13 2006-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa processo para purificação de uma citolisina bacteriana, citolisina bacteriana, conjugado de polissacarìdeo capsular-pneumolisina bacteriano, composição imunogênica, vacina, processo de produção da vacina, método de tratamento ou prevenção de infecção por streptococcus pneumoniae, e, uso da pneumolisina ou do conjugado de polissacarìdeo-pneumolisina bacteriano
EP1603950A2 (en) 2003-03-17 2005-12-14 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
CN1852733A (zh) * 2003-05-07 2006-10-25 安万特巴斯德公司 多价脑膜炎球菌衍生的多糖－蛋白质缀合物及疫苗
ES2596553T3 (es) 2003-06-02 2017-01-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones inmunogénicas a base de micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
BRPI0411875A (pt) 2003-06-23 2006-08-08 Sanofi Pasteur Inc método de imunização contra os sorogrupos a e c de neisseria meningitidis
KR101034055B1 (ko) 2003-07-18 2011-05-12 엘지이노텍 주식회사 발광 다이오드 및 그 제조방법
US8048432B2 (en) * 2003-08-06 2011-11-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-protein conjugate vaccines
CA2535043A1 (en) * 2003-08-06 2005-04-28 Ellen Jessouroun Process for preparing polysaccharide-protein conjugate vaccines
JP2007502980A (ja) * 2003-08-21 2007-02-15 アプレラ コーポレイション Ｍａｌｄｉ質量分析法のためのマトリックス干渉の軽減
DE602004028262D1 (de) * 2003-10-02 2010-09-02 Glaxosmithkline Biolog Sa B. pertussis antigene und ihre verwendung bei der vakzinierung
SI1961426T1 (sl) * 2003-10-02 2011-10-28 Novartis Ag Kombinirana cepiva proti meningitisu
EP1706481A2 (en) * 2003-12-23 2006-10-04 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
GB0405787D0 (en) 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
RU2347586C2 (ru) * 2004-04-05 2009-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Микрофлюидизированные эмульсии типа "масло в воде" и вакцинные композиции
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
MXPA06011994A (es) 2004-04-30 2007-01-25 Chiron Srl Vacunacion con conjugado de meningococos.
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
AU2005287532B2 (en) * 2004-09-22 2011-09-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
US20060121055A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Becton, Dickinson And Company, Inc. Compositions with enhanced immunogenicity
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
ES2569654T3 (es) * 2005-02-18 2016-05-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteínas y ácidos nucleicos de la meningitis / sepsis asociada a la Escherichia coli
GB0505518D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US20070184072A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CN113198012B (zh) * 2005-04-08 2024-09-17 惠氏有限责任公司 多价肺炎球菌多糖－蛋白质缀合物组合物
CN101282984B (zh) 2005-05-06 2013-05-08 诺华疫苗与诊断股份有限公司 A型脑膜炎疫苗的免疫原
CA2612980C (en) * 2005-06-27 2019-01-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition comprising a haemophilus influenzae type b saccharide conjugate
CN1709505B (zh) 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
EP2308504A3 (en) * 2005-09-01 2011-11-30 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Multiple vaccines including serogroup C meningococcus
EP1922546B1 (en) 2005-09-05 2010-10-20 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Serum bactericidal assay for n. meningitidis specific antisera
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
ES2707499T3 (es) 2005-12-22 2019-04-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacuna de conjugado de polisacárido neumocócico
WO2007071786A2 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugate vaccines
KR101947794B1 (ko) * 2006-03-17 2019-02-13 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법
US20100021503A1 (en) * 2006-03-30 2010-01-28 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
AR060188A1 (es) * 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Procedimiento de conjugacion
BRPI0713904A2 (pt) 2006-06-29 2013-06-25 Novartis Ag polipeptÍdeos a partir de neisseria meningitidis
US7491517B2 (en) * 2006-07-19 2009-02-17 Jeeri R Reddy Method of producing meningococcal meningitis vaccine for Neisseria meningitidis serotypes A,C,Y, and W-135
US20080171061A1 (en) 2006-07-21 2008-07-17 Douglas Nixon Human endogenous retrovirus polypeptide compositions and methods of use thereof
EA016417B1 (ru) 2006-09-07 2012-04-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Способ получения вакцины
GB0700135D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB0700136D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
WO2008111374A1 (ja) 2007-03-14 2008-09-18 Konica Minolta Business Technologies, Inc. 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置
WO2008135514A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
CA2688268A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Novartis Ag Formulation of meningitis vaccines
ES2626662T3 (es) 2007-06-26 2017-07-25 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacuna que comprende conjugados de polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
US8846080B2 (en) 2008-08-28 2014-09-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
GB0816447D0 (en) * 2008-09-08 2008-10-15 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US8259461B2 (en) * 2008-11-25 2012-09-04 Micron Technology, Inc. Apparatus for bypassing faulty connections
MX373250B (es) * 2009-09-30 2020-05-04 Glaxosmithkline Biologicals S A Star Conjugación de polisacáridos capsulares de tipo 5 y de tipo 8 de staphylococcus aureus.
TW201136603A (en) 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003922D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
ES2663872T3 (es) * 2010-03-11 2018-04-17 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composición inmunogénica o vacuna contra infección o enfermedad bacteriana gramnegativa, por ejemplo, por Neisseria
JP5144836B2 (ja) 2010-06-11 2013-02-13 パナソニック株式会社 語音聴取の評価システム、その方法およびそのプログラム
RU2636350C2 (ru) * 2011-11-07 2017-11-22 Новартис Аг МОЛЕКУЛА, СОДЕРЖАЩАЯ SPR0096 и SPR2021
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
JP6042455B2 (ja) * 2012-01-30 2016-12-14 セラム インスティチュート オブ インディア プライベイト リミテッド 免疫原性組成物の調製方法
RU2014151567A (ru) 2012-05-22 2016-07-10 Новартис Аг Конъюгат менингококка серогруппы х
WO2014001328A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Nadiro A/S A lifeboat deployment unit
CN104884081A (zh) * 2012-12-05 2015-09-02 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 免疫原性组合物
GB201310008D0 (en) * 2013-06-05 2013-07-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition for use in therapy
CN108064174A (zh) * 2014-08-05 2018-05-22 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 抗原的载体分子
TWI715617B (zh) * 2015-08-24 2021-01-11 比利時商葛蘭素史密斯克藍生物品公司 對抗腸道外病原性大腸桿菌之免疫保護之方法及組合物
GB201518684D0 (en) * 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
FI3506935T3 (fi) * 2016-09-02 2024-04-17 Sanofi Pasteur Inc Neisseria meningitidis -rokote
US11951165B2 (en) * 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
IL303108B2 (en) * 2017-01-31 2024-07-01 Pfizer NEISSERIA MENINGITIDIS preparations and methods therefor
KR102657910B1 (ko) * 2017-07-18 2024-04-18 세럼 인스티튜트 오브 인디아 프라이비트 리미티드 개선된 안정성, 강화된 면역원성과 감소된 반응원성을 갖는 면역원성 조성물 및 그의 제조 방법

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US10166287B2 (en) 2019-01-01
CN103083657B (zh) 2016-06-08
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AU2006263944A1 (en) 2007-01-04
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JP5037503B2 (ja) 2012-09-26
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CA2611960C (en) 2015-05-05
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US9358279B2 (en) 2016-06-07
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EP1896066B8 (en) 2022-01-19
NO342815B1 (no) 2018-08-13
JP2008543908A (ja) 2008-12-04
WO2007000342A3 (en) 2007-05-31
US20180064806A1 (en) 2018-03-08
JP2013018798A (ja) 2013-01-31
US9486515B2 (en) 2016-11-08
US20200000911A1 (en) 2020-01-02
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