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MX2007016237A - Composicion inmunogenica. - Google Patents

Composicion inmunogenica.

Info

Publication number
MX2007016237A
MX2007016237A MX2007016237A MX2007016237A MX2007016237A MX 2007016237 A MX2007016237 A MX 2007016237A MX 2007016237 A MX2007016237 A MX 2007016237A MX 2007016237 A MX2007016237 A MX 2007016237A MX 2007016237 A MX2007016237 A MX 2007016237A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
saccharide
immunogenic composition
hib
kda
dose
Prior art date
Application number
MX2007016237A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Denoel
Jan Poolman
Ralph Leon Biemans
Dominique Boutriau
Carine Capiau
Pierre Duvivier
Original Assignee
Glaxosmithkline Biolog Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36716943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007016237(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0513071.1A external-priority patent/GB0513071D0/en
Priority claimed from GBGB0513069.5A external-priority patent/GB0513069D0/en
Priority claimed from GB0515556A external-priority patent/GB0515556D0/en
Priority claimed from GB0524204A external-priority patent/GB0524204D0/en
Priority claimed from GB0526040A external-priority patent/GB0526040D0/en
Priority claimed from GB0526041A external-priority patent/GB0526041D0/en
Application filed by Glaxosmithkline Biolog Sa filed Critical Glaxosmithkline Biolog Sa
Publication of MX2007016237A publication Critical patent/MX2007016237A/es

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Abstract

La presente solicitud da a conocer una composicion inmunogenica, la cual comprende un conjugado de sacarido de Hib y cuando menos dos conjugados de sacaridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib esta presente en una dosis de sacarido mas baja que la dosis de sacarido promedio de todos los cuando menos dos conjugados de sacaridos bacterianos adicionales.

Description

COMPOSICIÓN 1NMUNOGEN1CA La presente solicitud se refiere a composiciones inmunogénicas y a vacunas que comprenden un conjugado de sacárido Hib y cuando menos dos conjugados de sacárido bacterianos adicionales, a procesos para elaborar estas composiciones inmunogénicas y vacunas, a usos y métodos de inmunización utilizando la composición inmunogénica y la vacuna. Se ha demostrado que los polisacáridos bacterianos son inmunógenos efectivos para utilizarse en vacunas, en particular cuando se conjugan con una proteína portadora. Hay vacunas conjugadas comerciales disponibles contra Haemophilus influenzae tipo b (Hibtiter® Wyeth-Lederle), polisacáridos neumocócicos (Prevnar® -Wyeth-Lederle) y polisacáridos meningocócicos (Meningitec® - Wyeth-Lederle and Menactra®- Sanofi). También se han descrito composiciones inmunogénicas y vacunas que comprenden un conjugado de Hib y otros conjugados de sacáridos bacterianos. Por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 02/00249 da a conocer composiciones inmunogénicas qUe comprenden un conjugado de Hib PRP y otros conjugados de polisacáridos u oligosacáridos, en donde los conjugados de polisacáridos no son adsorbidos sobre el adyuvante, en particular las sales de aluminio. Los resultados del estudio clínico presentados utilizan las mismas dosis de todos los polísacáridos bacterianos. Choo y colaboradores, en Pediatr. Infect. Dis. J. (2000) 19; 854-62 describe la inoculación de niños pequeños con una vacuna de conjugado neumocócico 7-valente mezclada con una vacuna de conjugado de Haemophilus influenzae tipo b(hib) conocida como HbOC . La dosis del conjugado de hib administrada fue 5 veces más alta que la dosis de cada uno de los conjugados de polisacárido neumocócico administrados. La presente invención se refiere a la provisión de una vacuna de combinación, la cual comprende un conjugado de Hib y otros conjugados de sacáridos bacterianos, la cual es capaz de provocar una mejor respuesta inmunogénica debido a la optimización de las dosis del conjugado de Hib y otros conjugados de pollsacáridos bacterianos. De conformidad con lo anterior, un primer aspecto de la invención proporciona una composición inmunogénica que comprende un conjugado de sacárido de Hib y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. Descripción Detal lada La composición inmunogénica de la invención comprende un conjugado de sacárido de Hib y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. De una manera alternativa, el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido de cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. Por ejemplo, la dosis del conjugado de Hib puede ser de cuando menos el 10 por ciento, el 20 por ciento, el 30 por ciento, el 40 por ciento, el 50 por ciento, el 60 por ciento, el 70 por ciento o el 80 por ciento más baja que la dosis de sacárido promedio o más baja de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. El término "sacárido" incluye polisacáridos u oligosacáridos.
Los polisacáridos se aislan a partir de bacterias o se aislan a partir de bacterias y se dimensionan hasta algún grado mediante métodos conocidos (véase, por ejemplo, las Patentes Europeas N úmeros EP497524 y EP497525) , y opcionalmente mediante microfluidización. Los polisacáridos se pueden dimensionar con el objeto de reducir la viscosidad en muestras de polisacáridos y/o para mejorar la posibilidad de filtración para los productos conjugados . Los oligosacáridos tienen un bajo número de unidades de repetición (típicamente de 5 a 30 u nidades de repetición) , y son típicamente los polisacáridos hidrolizados. La "dosis promedio" se determina mediante la adición de las dosis de todos los polisacáridos adicionales, y dividiendo entre el número de polisacáridos adicionales. La "dosis" está en la cantidad de composición inmunogénica o vacuna que se administra a un ser humano.
Los polisacáridos se dimensionan opcionalmente hasta 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 ó 20 veces desde el tamaño del polisacárido aislado de las bacterias. "Dimensionado por un factor de hasta x2" significa que el polisacárido está sujeto a un proceso pretendido para reducir el tamaño del polisacárido, pero para retener un tamaño de más de la mitad del tamaño del polisacárido nativo. X3, x4 etc. se van a interpretar de la misma manera, es decir, el polísacárido está sujeto a un proceso pretendido para reducir el tamaño del polisacárido, pero para retener un tamaño mayor de una tercera parte, de una cuarta parte, etc., del tamaño del polisacárido nativo, respectivamente. El tamaño del sacárido MenA es, por ejemplo, de 5-200kDa, 10-20kDa, 5-10kDa, 20-30kDa, 20-40kDa, 40-80kDa, 60-80kDa, 60-70kDa ó 70-80kDa. El tamaño del sacárido MenC es, por ejemplo, de 5-200kDaJ0-20kDa, 5-10kDa, 5-15kDa, 20-50kDa, 50-100kDa, 100-150kDa, 150-210kDa. El tamaño del sacárido MenW es, por ejemplo, de 5-200kDa, 10-20kDa, 5-10kDa, 20-50kDa, 50-100kDa, 100-150kDa ó 120- 140kDa. El tamaño del sacárido MenY es, por ejemplo, de 5-200kDa, 10-20kDa, 5-10kDa, 20-50kDa, 50-100kDa, 100-140kDa, 140-170kDa ó 150-160kDa, determinado mediante MALLS. En una modalidad, la polidispersidad de los sacáridos es de 1- 1 .5, 1 -1 .3, 1 -1 .2, 1 - 1 .1 ó 1 -1 .05, y, después de la conjugación con una proteína portadora, la polidispersidad del conjugado es de 1 .0-2.0. 1 .0-1 .5, 1 .0-1 .2 ó 1 .5-2.0. Todas las mediciones de polidispersidad son mediante MALLS . Para el análisis MALLS de los sacáridos meningocócicos, se pueden utilizar dos columnas (TSKG6000 y 5000PWxl TOSOH Bioscience) en combinación , y los sacárídos se eluyen en agua. Los sacáridos se detectan utilizando un detector de dispersión de luz (por ejemplo, Wyatt Dawn DSP equipado con un dispositivo de láser de argón de 1 0 mW a 488 nanómetros) , y un refractómetro inferométrico (por ejemplo, Wyatt Otílab DSP equipado con una celda P100 y un filtro rojo a 498 nanómetros) . Un sacárido de Hib es el polisacárido u oligosacárido capsular de fosfato de poli-ribosilo (PRP) de Haemophilus influenzae tipo b. "Cuando menos dos conjugados de sacárídos bacterianos adicionales" se refiere a cuando menos dos conjugados de sacáridos en donde los sacáridos son diferentes de Hib y uno del otro. Los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales se pueden derivar a partir de uno o más de Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Estreptococos del Grupo A, Estreptococos del Grupo B, S. typhi, Staphylococcus aureus o Staphylococcus epidermidis. En una modalidad, la composición inmunogénica comprende polisacáridos u oligosacárídos capsulares derivados a parti r de uno o más de los serogrupos A, B, C, W135 e Y de Neisseria meningitidis. Una modalidad adicional comprende polisacáridos u oligosacáridos capsulares derivados a partir de Streptococcus pneumoniae. Los antígenos de polísacáridos u oligosacáridos capsulares neumocócicos se seleccionan opcionalmente a partir de los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F (por ejemplo a partir de los serotipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F). Una modalidad adicional comprende los polisacáridos u oligosacáridos capsulares Tipo 5, Tipo 8 ó 336 de Staphylococcus aureus. Una modalidad adicional comprende los polisacáridos capsulares Tipo I, Tipo II ó Tipo lll de Staphylococcus epidermidis. Una modalidad adicional comprende el sacárido Vi (oligosacárido poli-u) de S. typhi. Una modalidad adicional comprende los polisacáridos u oligosacáridos capsulares Tipo la, Tipo le, Tipo II ó Tipo lll de Estreptococos del Grupo B. Una modalidad adicional comprende los polisacáridos u oligosacáridos capsulares de estreptococos del Grupo A, comprendiendo además opcionalmente cuando menos una proteína M o múltiples tipos de proteína M. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención comprende además un antígeno de N. meningitidis serogrupo B. El antígeno es opcionalmente un polisacárido capsular de N. meningitidis serogrupo B (MenB) o polisacárido u oligosacárido dímensionado derivado del mismo. El antígeno es opcionalmente una preparación de vesícula de membrana externa de N. meningitidis serogrupo B como se describe en las Patentes Números EP301992, WO 01/09350, WO 04/14417, WO 04/14418 y WO 04/14419.
En una modalidad , los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden opcionalmente el sacárido capsular de N. meningitidis serogrupo C (MenC) , sacáridos capsulares serogrupos C e Y (MenCY) , sacáridos capsulares serogrupos C y A (MenAC) , sacáridos capsulares serogrupos C y W (MenCW), sacárido capsular serogrupo A e Y (MenAY), sacáridos capsulares serogrupos A y W (MenAW) , sacárídos capsulares serogrupos W e Y (Men WY) , sacáridos capsulares serogrupos A, C y W (MenACW) , sacáridos capsulares serogrupos A, C e Y (MenACY) ; sacáridos capsulares serogrupos A, W1 35 e Y (MenAWY) , sacáridos capsulares serogrupos C, W1 35 e Y (MenCWY) ; o sacáridos capsulares serogrupos A, C, W135 e Y (MenACWY), sacáridos capsulares serogrupos B y C (MenBC), sacáridos capsulares serogrupos B, C e Y (MenBCY) , sacáridos capsulares serogrupos B, C y A (MenABC) , sacáridos capsulares serogrupos B, C y W (MenBCW) , sacáridos capsulares serogrupos A, B e Y (MenABY) , sacáridos capsulares serogrupos A, B y W (MenABW), sacáridos capsulares serogrupos B, W e Y (MenBWY) , sacárídos capsulares serogrupos A, B, C y W (MenABCW) , sacáridos capsulares serogrupos A, B, C e Y (MenABCY) ; sacáridos capsulares serogrupos A, B, W1 35 e Y (MenABWY) , sacáridos capsulares serogrupos B, C, W1 35 e Y (MenBCWY) ; o sacáridos capsulares serogrupos A, B, C, W1 35 e Y (MenABCWY) . La composición inmunogénica de la invención contiene opcionalmente el conjugado de sacárido de Hib en una dosis de sacárido de entre OJ y 9 microgramos; de entre 1 y 5 microgramos, o de entre 2 y 3 microgramos , o de alrededor o exactamente 2.5 microgramos, y cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos adicionales en una dosis de entre 2 y 20 microgramos, de entre 3 y 1 0 microgramos, o de entre 4 y 7 microgramos, o de alrededor o exactamente 5 microgramos. "Alrededor" o "aproximadamente" se definen como dentro del 1 0 por ciento más o menos de la cifra dada para los propósitos de la invención . La composición ¡nmunogénica de la invención contiene una dosis de sacárido del conjugado de sacárido de Hib la cual es, por ejemplo, menor del 90 por ciento, del 80 por ciento, del 75 por ciento, del 70 por ciento, del 60 por ciento, del 50 por ciento, del 40 por ciento, del 30 por ciento, del 20 por ciento o del 10 por ciento de la dosis de sacárido promedio de los cuando menos dos conjugados de sacáridos adicionales. La dosis de sacárido del sacárido de Hib es, por ejemplo, de entre el 20 por ciento y el 60 por ciento, de entre el 30 por ciento y el 60 por ciento, de entre el 40 por ciento y el 60 por ciento, o de alrededor o exactamente el 50 por ciento de la dosis de sacárido promedio de los cuando menos dos conjugados de sacáridos adicionales. La composición inmunogénica de la invención contiene una dosis de sacárido del conjugado de sacárido de Hib, la cual es, por ejemplo, menor del 90 por ciento, del 80 por ciento, del 75 por ciento, del 70 por ciento, del 60 por ciento, del 50 por ciento, del 40 por ciento, del 30 por ciento, del 20 por ciento o del 10 por ciento de la dosis de sacárido más baja de los cuando menos dos conjugados de sacáridos adicionales. La dosis de sacárido del sacárido de Hib es, por ejemplo, de entre el 20 por ciento y el 60 por ciento, de entre el 30 por ciento y el 60 por ciento, de entre el 40 por ciento y el 60 por ciento, o de alrededor o exactamente el 50 por ciento de la dosis de sacárido más baja de los cuando menos dos conjugados de sacáridos adicionales. En una modalidad de la invención, la dosis de cada uno de los dos o más sacáridos adicionales es opcionalmente la misma, o aproximadamente la misma. Los ejemplos de las composiciones inmunogénicas de la invención son composiciones que consisten en, o que comprenden: Un conjugado de Hib y un conjugado de MenA y un conjugado de MenC, opcionalmente en proporciones de dosis de sacáridos de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (peso/peso).
Opcionalmente, la dosis de sacárido de MenA es mayor que la dosis de sacárido de MenC. Un conjugado de Hib y un conjugado de MenC y un conjugado de MenY, opcionalmente en proporciones de dosis de sacáridos de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (peso/peso). Opcionalmente, la dosis de sacárido de MenC es mayor que la dosis de sacárido de MenY. Un conjugado de Hib y un conjugado de MenC y un conjugado de MenW, opcionalmente en proporciones de dosis de sacáridos de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (peso/peso). Opcionalmente la dosis de sacárido de MenC es mayor que la dosis de sacárido de MenW. Un conjugado de Hib y un conjugado de MenA y un conjugado de MenW, opcionalmente en proporciones de dosis de sacáridos de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (peso/peso). Opcionalmente, la dosis de sacárido de MenA es mayor que la dosis de sacárido de MenW. Un conjugado de Hib y un conjugado de MenA y un conjugado de MenY, opcionalmente en proporciones de dosis de sacáridos de 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (peso/peso). Opcionalmente la dosis de sacárido de MenA es mayor que la dosis de sacárido de MenY. Un conjugado de Hib y un conjugado de MenW y un conjugado de MenY, opcionalmente en proporciones de dosis de sacáridos de 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (peso/peso). Opcionalmente la dosis de sacárido de MenY es mayor que la dosis de sacárido de MenW. Hib y los cuando menos dos sacáridos adicionales incluidos en las composiciones farmacéuticas de la invención se conjugan con una proteína portadora, tal como toxoide de tétanos, fragmento C de toxoide de tétanos, mutantes no tóxicos de toxina de tétanos, toxoide de difteria, CRM197, otros mutantes no tóxicos de toxina de difteria [tales como CRM176, CRM 197, CRM228, CRM 45 (Uchida y colaboradores, J. Biol. Chem. 218; 3838-3844, 1973); CRM 9, CRM 45, C RM 102, CRM 103 y C RM 1 07 y otras mutaciones descritas por Nicholls y Youle en Genetically Engineered Toxins, Editor: Frankel, Maecel Dekker I nc, 1 992; supresión o mutación desde Glu-1 48 hasta Asp, Gln o Ser y/o Ala 1 58 hasta Gly, y otras mutaciones que se dan a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica N úmeros US 4709017 o US 4950740; mutación de cuando menos uno o más residuos Lys 516, Lys 526, Phe 530 y/o Lys 534 y otras mutaciones que se dan a conocer en las Patentes de los Estados U nidos de Norteamérica Números US 591701 7 o US 6455673; o el fragmento que se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 584371 1 ], neumolisína neumocócica, OMPC (proteína de membrana externa meningócica - usualmente extraída de N. meningitidis serogrupo B - Patente Europea Número EP0372501 ), péptidos sintéticos (Patentes Europeas Números EP0378881 y EP0427347) , proteínas de choque por calor (Publicaciones I nternacionales Números WO 93/1 771 2 y WO 94/03208) , proteínas de tosferina (Publicación Internacional Número WO 98/58668, Patente Europea Número EP0471 177) , citoquinas, linfocinas, factores de crecimiento u hormonas (Publicación Internacional N úmero WO 91 /01 1 46) , proteínas artificiales que comprenden múltiples epítopos de células T CD4+ humanos a partir de diferentes antígenos derivados de patógenos (Falugi y colaboradores (2001 ) Eur. J. I mmunol. 31 ; 381 6-3824) tales como proteína N 19 (Baraldoi y colaboradores (2004) Infect. Immun. 72; 4884-7) , proteína superficial neumocócica PspA (Publicación Internacional N úmero WO 02/091 998) , neumolisina (Kuo y colaboradores ( 1 995) Infect. I mmun . 63; 2706-13), proteínas de absorción de hierro (Publicación Internacional Número WO 01/72337) , toxina A o B de C. difficile (Publicación Internacional Número WO 00/61 761 ) o Proteína D (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica N úmero US6342224). En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención utiliza la misma proteína portadora (independientemente seleccionada) en el conjugado de Hib y los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, opcionalmente en el conjugado de Hib y cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales (por ejemplo, todos los otros conjugados de sacáridos presentes en la composición inmunogénica) . En una modalidad, la composición inmunqgéníca opcionalmente comprende un conj ugado de sacárido de Hib y un conjugado de polisacárido de MenA, un conjugado de sacárido de Híb y un conjugado de polisacárido de MenC, un conjugado de sacando de Hib y un conjugado de polisacárido de MenW, un conjugado de sacárido de Hib y un conjugado de polisacárido de MenY, un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenA y MenC , un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenA y MenW, un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenA y MenY, un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenC y MenW, un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenC y MenY, un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenW y MenY, un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenA, MenC y MenW, un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenA, MenC y MenY, un conjugado de sacárído de Hib y conjugados de polisacáridos de MenA, MenW y MenY, un conjugado de sacárido de H ib y conjugados de polisacáridos de MenC, MenW y MenY, o un conjugado de sacárido de Hib y conjugados de polisacáridos de MenA, MenC, MenW y MenY. En una modalidad , una sola proteína portadora puede llevar más de un antígeno de sacárido (Publicación Internacional Número WO 04/083251 ) . Por ejemplo, una sola proteína portadora se podría conjugar con Hib y MenA, Hib y MenC, H ib y MenW, Hib y MenY, MenA y MenC, MenA y MenW, MenA y MenY, MenC y MenW, MenC y MenY, o Men W y MenY. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención comprende un sacárido de Hib conjugado con una proteína portadora seleccionada a partir del grupo que consiste en TT, DT, CRM 197, fragmento C de TT, y proteína D. Cuando la proteína portadora es TT o un fragmento de la misma para Hib y los cuando menos dos sacáridos adicionales, la dosis total de portadora es de entre 2.5 y 25 microgramos , de entre 3-20 mícrogramos, de entre 4 y 1 5 microgramos, de entre 5 y 12.5 microgramos, de entre 1 5 y 20 microgramos, de entre 1 6 y 1 9 microgramos o de entre 17 y 18 microgramos. En una modalidad, la composición inmunogéníca de la invención comprende cuando menos dos sacáridos bacterianos adicionales conjugados con una proteína portadora seleccionada a partir del grupo que consiste en TT, DT, CRM197, fragmento C de TT, y proteína D. La composición inmunogénica de la invención opcionalmente comprende un conjugado de sacárido de Hib que tiene una proporción de Hib a la proteína portadora de entre 1:5 y 5:1; de entre 1:2 y 2:1; de entre 1:1 y 1:4; de entre 1:2 y 1:3.5; o de alrededor o exactamente 1 :2.5 ó 1 :3 (peso/peso). La composición inmunogénica de la invención opcionalmente comprende cuando menos un conjugado de sacárido meningocócico (por ejemplo, MenA y/o MenC y/o MenW y/o MenY) que tiene una proporción de sacárido de Men a la proteína portadora de entre 1:5 y 5:1, de entre 1:2 y 5:1, de entre 1:0.5 y 1:2.5 o de entre 1:1.25 y 1 :2.5 (peso/peso). La proporción del sacárido a la proteína portadora (peso/peso) en un conjugado se puede determinar utilizando un conjugado esterilizado. La cantidad de proteína se determina empleando un ensayo de Lowry (por ejemplo, Lowry y colaboradores (1951) J. Biol.
Chem. 193, 265-275, o Peterson y colaboradores, Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)), y la cantidad de sacárido se determina utilizando ICP-OES (espectroscopia de emisión óptica de plasma inductivamente acoplada) para MenA, el ensayo DMAP para MenC, y ensayo de Resorcinol para MenW y MenY (Monsigny y colaboradores ( 1 988) Anal. Biochem . 175, 525-530) . En una modalidad de la composición ¡nmunogénica de la invención, el sacárido de Hib se conj uga con la prote ína portadora por medio de un enlazador, por ejemplo un enlazador bifuncional . El enlazador es opcionalmente heterobifuncional u homobifuncional, teniendo, por ejemplo, un grupo amino reactivo y un grupo de ácido carboxílico reactivo, 2 grupos amino reactivos o dos grupos de ácido carboxílico reactivos. El enlazador tiene, por ejemplo, entre 4 y 20, entre 4 y 12, entre 5 y 1 0 átomos de carbono. Un posible enlazador es ADH . Otros enlazadores incl uyen B-propionamido ( Publicación I nternacional Número WO 00/1 0599), nitro-fenil-etil-amina (Gever y colaboradores ( 1 979) Med. Microbiol. Immunol . 165; 1 71 -288) , haluros de halo-alquilo (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4057685), enlaces glicosídicos (Patentes de los Estados U nidos de Norteamérica Números US4673574 y US4808700) , y ácido 6-amino-caproico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4459286) . Los conjugados de sacáridos presentes en las composiciones inmunogénicas de la invención se pueden preparar mediante cualquier técnica de acoplamiento conocida. Por ejemplo, el sacárido se puede acoplar mediante un enlace de tioéter. El método de conjugación se puede apoyar en la activación del sacárido con tetrafluoroborato de 1 -ciano-4-dimetil-amino-piridínio (CDAP) para formar un éster de cianato. El sacárido activado se puede acoplar de esta manera directamente o por medio de un grupo espaciador (enlazador), con un grupo amino sobre la proteína portadora. Opcionalmente, el éster de cianato se acopla con hexan-diamina o ADH, y el sacárido amino-derivado se conjuga con la proteína portadora utilizando química de heteroligamiento que involucra la formación del enlace de tioéter, o se conjuga con la proteína portadora utilizando la química de carbodi-imida (por ejemplo, EDAC o EDC). Estos conjugados se describen en la Solicitud del TCP publicada Número WO 93/15760 de Uniformed Services University, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 95/08348 y WO 96/29094. Otras técnicas adecuadas utilizan carbiinidas, hidrazidas, esteres activos, norborano, ácido p-nitro-benzoico, N-hidroxisuccinimida, S-NHS, EDC, TSTU. Muchas se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/42721. La conjugación puede involucrar un enlazador de carbonilo, el cual se puede formar mediante la reacción de un grupo hidroxilo libre del sacárido con CDl (Bethell y colaboradores, J. Biol. Chem. 1979, 254; 2572-4, Hearn y colaboradores, J. Chromatogr. 1981. 218; 509-18), seguida por la reacción con una proteína para formar un enlace de carbamato. Esto puede involucrar la reducción del término anomérico hasta un grupo hidroxilo primario, la protección/desprotección opcional del grupo hidroxílo primario, la reacción del grupo hidroxilo primario con CDl para formar un intermediario de carbamato de CDl, y el acoplamiento del intermediario de carbamato de CDl con un grupo amino sobre una proteína. Los conjugados también se pueden preparar mediante métodos de aminación reductiva directa, como se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 4365170 (Jennings) y US 4673574 (Anderson). Otros métodos se describen en las Patentes Europeas Números EP-0-161 -188, EP-208375 y EP-0-477508. Un método adicional involucra el acoplamiento de un bromuro de sacárido activado por bromuro de cianógeno (o CDAP) derivado con hidrazida de ácido adípico (ADH) con la proteína portadora mediante condensación de carbodi-imida (Chu C. y colaboradores, Infect. Immunity, 1983245256), por ejemplo utilizando EDAC. En una modalidad, se enlaza un grupo hidroxilo de un sacárido con un grupo amino o carboxílico de una proteína, ya sea directa o indirectamente (a través de un enlazador). Cuando está presente un enlazador, opcionalmente se enlaza un grupo hidroxilo de un sacárido con un grupo amino de un enlazador, por ejemplo utilizando conjugación de CDAP. Se puede conjugar un grupo amino adicional del enlazador (por ejemplo, ADH) con un grupo de ácido carboxílico de una proteína, por ejemplo utilizando la química de carbodi-imida, por ejemplo, utilizando EDAC. En una modalidad, el Hib o cuando menos dos sacáridos adicionales se conjugan con el enlazador primero, antes de que se conjugue el enlazador con la proteína portadora. En una modalidad, el sacárido de Hib se conjuga con la proteína portadora utilizando CNBr, ó CDAP, o una combinación de CDAP y la química de carbodi-imida (tal como EDAC), o una combinación de CNBr y la química de carbodi-imida (tal como EDAC). Opcionalmente, se conjuga Hib con CNBr y la química de carbodi-imida (tal como EDAC). Por ejemplo, se utiliza CNBr para unir el sacárido y el enlazador, y luego se utiliza la química de carbodi-imida para unir el enlazador con la proteína portadora. En una modalidad, cuando menos uno de los cuando menos dos sacáridos adicionales se conjuga directamente con una proteína portadora, opcionalmente se conjugan directamente los sacáridos Men W y/o MenY y/o MenC con una proteína portadora. Por ejemplo, MenW; MenY; MenC; MenW y MenY; MenW y MenC; MenY y MenC; o MenW, MenY y MenC, se enlazan directamente con la proteína portadora. Opcionalmente cuando menos uno de los cuando menos dos sacáridos adicionales se conjuga directamente mediante CDAP. Por ejemplo, MenW; MenY; MenC; MenW y MenY; MenW y MenC; MenY y MenC; o MenW, MenY y MenC, se enlazan directamente con la proteína portadora mediante CDAP (véanse las Publicaciones Internacionales Números WO 95/08348 y WO 96/29094). En una modalidad, la proporción del sacárido Men W y/o Y a la proteína portadora es de entre 1:0.5 y 1:2 (peso/peso), o la proporción del sacárido MenC a la proteína portadora es de entre 1:0.5 y 1:2 ó 1:1.25 y 1:1.5 ó 1:0.5 y 1:1 (peso/peso), en especial en donde estos sacáridos se enlacen directamente con la proteína, opcionalmente utilizando CDAP.
En una modalidad, cuando menos uno de los cuando menos dos sacáridos adicionales se conjuga con la proteína portadora mediante un enlazador, por ejemplo un enlazador bifuncional. El enlace es opcionalmente heterobifuncional o homobifuncional, teniendo, por ejemplo, un grupo amino reactivo y un grupo de ácido carboxílico reactivo, dos grupos amino reactivos o dos grupos de ácido carboxílico reactivos. El enlazador tiene, por ejemplo , entre 4 y 20, entre 4 y 1 2, entre 5 y 1 0 átomos de carbono. Un posible enlazador es ADH . En una modalidad, MenA; MenC; o MenA y MenC se conjuga con una proteína portadora por medio de un enlazador. En una modalidad, el sacárido adicional se conjuga con una proteína portadora por medio de un enlazador utilizando CDAP y EDAC. Por ejemplo, MenA; MenC; o MenA y MenC se conjugan con una proteína por medio de un enlazador (por ejemplo, aquéllos con dos grupos amino en sus extremos, tales como ADH) , utilizando CDAP y EDAC, como se describe anteriormente. Por ejemplo, se utiliza CDAP para conjugar el sacárido con un enlazador, y se utiliza EDAC para conjugar el enlazador con una proteína. Opcionalmente, la conjugación por medio de un enlazador da como resultado una proporción del sacárido a la proteína portadora de entre 1 :0.5 y 1 :6, de entre 1 : 1 y 1 :5 , ó de entre 1 :2 y 1 :4, para MenA; MenC ; o MenA y MenC. En una modalidad de la invención, la composición inmunogénica comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis, a partir de cuando menos uno, dos, tres o cuatro de los serogrupos A, C, W, e Y, conjugados con una proteína portadora, en donde cuando menos uno, dos, tres, o cuatro, o cada polisacárido de N. meningitidis, es un polisacárido nativo, o bien se dímensíona mediante un factor de hasta x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9, x10 ó x20. Por ejemplo, el tamaño promedio de cuando menos uno, dos, tres, o cuatro, o cada polisacárido de N. meningitidis, es mayor de 50 kDa, 60 kDa, 75 kDa, 100 kDa, 110 kDa, 120 kDa ó 130 kDa. "Polisacárido nativo" se refiere a un polisacárido que no se ha sometido a un proceso, cuyo propósito sea reducir el tamaño del polisacárido. En un aspecto de la invención, la composición ¡nmunogénica comprende polisacáridos capsulares de N. meningitidis a partir de cuando uno, dos, tres, o cuatro de los serogrupos A, C, W, e Y, conjugados con una proteína portadora, en donde cuando menos uno, dos, tres, o cuatro, o cada polisacárido de N. meningitidis es un polisacárido nativo. En un aspecto de la invención, la composición inmunogénica comprende polisacárídos capsulares de N. meningitidis a partir de cuando menos uno, dos, tres, o cuatro de los serogrupos A, C, W, e Y, conjugados con una proteína portadora, en donde cuando menos uno, dos, tres, o cuatro, o cada polisacárido de N. meningitidis se dimensiona por un factor de hasta x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 ó x10. En una modalidad, el tamaño promedio de cuando menos uno, dos, tres, cuatro, o cada polisacárido de N. meningitidis, cuando esté presente, es de entre 50 kDa y 1,500 kDa, de entre 50 kDa y 500 kDa, de entre 50 kDa y 300 kDa, de entre 101 kDa y 1,500 kDa, de entre 101 kDa y 500 kDa, de entre 101 kDa y 300 kDa, como sea determinado mediante MALLS. En una modalidad, el sacárido MenA, cuando esté presente, tiene un peso molecular de 50-500 kDa, 50-100 kDa, 100-500 kDa, 55-90 KDa, 60-70k Da ó 70-80 kDa ó 60-80 kDa. En una modalidad, el sacárido MenC, cuando esté presente, tiene un peso molecular de 100-200 kDa, 50-100 kDa, 100-150 kDa, 101-130 kDa, 150-210 kDa ó 180-210 kDa. En una modalidad, el sacárido MenY, cuando esté presente, tiene un peso molecular de 60-190 kDa, 70-180 kDa, 80-170 kDa, 90-160 kDa, 100-150 kDa ó 110-140 kDa, 50-100 kDa, 100-140 kDa, 140-170 kDa ó 150-160 kDa. En una modalidad, el sacárido MenW, cuando esté presente, tiene un peso molecular de 60-190 kDa, 70-180 kDa, 80-170 kDa, 90-160 kDa, 100-150 kDa, 110-140 kDa, 50-100 kDa ó 120-140 kDa. Los pesos moleculares del sacárido se refieren al peso molecular del polisacárido medido antes de la conjugación, y se mide mediante MALLS. En una modalidad, cualesquiera sacáridos de N. meningitidis presentes, son polisacáridos nativos, o polisacáridos nativos que se han reducido en su tamaño durante un proceso de extracción normal. En una modalidad, cualesquiera sacáridos de N. meningitidis presentes, se dimensionan mediante disociación mecánica, por ejemplo mediante microfluidización o sonicación . La microfluidización y la sonicación tienen la ventaja de disminuir el tamaño de los polisacáridos nativos más grandes suficientemente para proporcionar un conjugado filtrable. En una modalidad, la polidispersidad del sacárído es de 1 -1 .5, 1 -1 .3, 1 -1 .2 , 1 -1 J ó 1 -1 .05, y después de la conjugación con una proteína portadora, la polidispersidad del conjugado es de 1 .0-2,5, 1 .0-2.0. 1 .0-1 .5, 1 .0-1 .2, 1 .5-2.5, 1 .7-2.2 ó 1 .5-2.0. Todas las mediciones de polidispersidad son mediante MALLS. Para el análisis MALLS de los sacáridos meningocósicos, se pueden utilizar dos colum nas (TSKG6000 y 5000PWxl TOSOH Bioscience) en combinación , y los sacáridos se eluyen en agua. Los sacáridos se detectan utilizando un detector de dispersión de luz (por ejemplo, Wyatt Dwan DSP equipado con un dispositivo de láser de argón de 1 0mW a 488 nanómetros) , y un refractómetro inferométrico (por ejemplo, Wyatt Otilab DSP equipado con una celda P 100 y un filtro rojo a 498 nanómetros) . En una modalidad, el sacárido MenA, cuando esté presente, es cuando menos parcialmente O-acetilado, de tal manera que cuando menos el 50 por ciento, el 60 por ciento, el 70 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, o el 98 por ciento de las unidades de repetición están O-acetiladas en cuando menos una posición . La O-acetilación, por ejemplo, está presente cuando menos en la posición O-3.
En una modalidad, el sacárido MenC, cuando esté presente, es cuando menos parcialmente O-acetilado, de tal manera que cuando menos el 30 por ciento, el 40 por ciento, el 50 por ciento, el 60 por ciento, el 70 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, o el 98 por ciento de unidades de repetición de NeuNAc enlazado con (a2?9) están O-acetiladas en cuando menos una o dos posiciones. La O-acetilación está presente , por ejemplo, en la posición 0-7 y/u 0-8. En una modalidad , el sacárido MenW, cuando esté presente, es cuando menos parcialmente O-acetilado, de tal manera que cuando menos el 30 por ciento, el 40 por ciento, el 50 por ciento, el 60 por ciento, el 70 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, o el 98 por ciento de las unidades de repetición están O-acetiladas en cuando menos una o dos posiciones. La O-acetilación está presente, por ejemplo, en la posición O-7 y/o O-9. En una modalidad, el sacárido MenY, cuando esté presente, es cuando menos parcialmente O-acetilado, de tal manera que cuando menos el 40 por ciento, el 50 por ciento, el 60 por ciento, el 70 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, o el 98 por ciento de las unidades de repetición están O-acetiladas en cuando menos una o dos posiciones . La O-acetilación está presente en la posición 7 y/o 9. El porcentaje de O-acetilación se refiere al porcentaje de las unidades de repetición que contienen O-acetilación. Éste se puede medir en el sacárido antes de conjugarse y/o después de la conjugación. Un aspecto adicional de la invención es una vacuna que comprende la composición inmunogénica de la invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, la composición inmunogénica o la vacuna contiene una cantidad de un adyuvante suficiente para mejorar la respuesta inmune al inmunógeno. Los adyuvantes adecuados incluyen , pero no se limitan a, sales de aluminio (fosfato de aluminio o hidróxido de aluminio) , mezclas de escualeno (SAF-1 ), péptido de muramilo, derivados de saponina , preparaciones de paredes celulares de micobacterias, monofosforil-lípido A, derivados de ácido micólico, tensoactivos de copolímeros de bloque no iónicos, Quil A, subunidad B de toxina de cólera, polifosfazeno y sus derivados , y complejos inmunoestimulantes (ISCOMs) , tales como los descritos por Takahashi y colaboradores ( 1990) Nature 344:873-875. Para las combinaciones de HibMen discutidas anteriormente, puede ser conveniente no utilizar ningún adyuvante de sal de aluminio, o ningún adyuvante en general. En una modalidad, la composición inmunogénica comprende un sacárido de Hib conjugado con toxoide de tétanos por medio de un enlazador, y un sacárido MenC conjugado con toxoide de tétanos, ya sea directamente o a través de un enlazador, y un sacárido MenY conjugado con toxoide de tétanos. En una modalidad, la composición inmunogénica de la invención se regula, o se aj usta, hasta un pH de 7.0 y 8.0, hasta un pH de entre 7.2 y 7.6, o hasta un pH de alrededor o exactamente 7.4. La composición inmunogénica o las vacunas de la invención opcionalmente se liofilízan en la presencia de un agente estabilizante, por ejemplo un poliol, tal como sacarosa o trehalosa. Como con todas las composiciones inmunogénicas o vacunas, las cantidades ¡nmunológicamente efectivas de los inmunógenos se deben determinar empíricamente. Los factores que se deben considerar incluyen la inmunogenicidad, ya sea o no que el inmunógeno vaya a formar complejo con, o se vaya a unir covalentemente a, un adyuvante o a una proteína portadora o a otro portador, las vías de administración , y el número de dosificaciones inmunizantes que se vayan a administrar. Estos factores son conocidos en la técnica de las vacunas, y están bien dentro de la experiencia de los inmunólogos hacer estas determinaciones sin una indebida experimentación . El agente activo puede estar presente en diferentes concentraciones en la composición farmacéutica o en la vacuna de la invención. Típicamente, la concentración m ínima de la sustancia es una cantidad necesaria para lograr su uso pretendido, mientras que la concentración máxima es la cantidad máxima que permanecerá en solución u homogéneamente suspendida dentro de la mezcla inicial . Por ejemplo, la cantidad mínima de un agente terapéutico, es una que proporcione una sola dosificación terapéuticamente efectiva. Para las sustancias bioactivas, la concentración m ínima es una cantidad necesaria para la bioactividad después de la reconstitución, y la concentración máxima está en el punto en donde no se puede mantener una suspensión homogénea. En el caso de las unidades de una sola dosis, la cantidad es aquélla de una sola aplicación terapéutica. En términos generales, se espera que cada dosis comprenderá de 1 a 100 microgramos de antígeno de proteína, por ejemplo de 5 a 50 microgramos, o de 5 a 25 microgramos. En una modalidad, las dosis de los sacáridos bacterianos individuales son de 10 a 20 microgramos, de 10 a 5 microgramos, de 5 a 2.5 microgramos, o de 2.5 a 1 microgramo. La cantidad preferida de la sustancia varía de sustancia a sustancia, pero es fácilmente determinable por un experto en este campo. Las preparaciones de vacuna de la presente invención se pueden utilizar para proteger o tratar a un mam ífero (por ejemplo, a un paciente humano) susceptible a la infección, por medio de la administración de la vacuna mediante la vía sistémica o mucosa. Estas administraciones pueden ¡nclui r inyección mediante las vías intramuscular, intraperitoneal , intradérmica, o subcutánea; o mediante administración mucosa a los tractos oral/alimentario, respiratorio, genitourinario. Se prefiere la administración intranasal de las vacunas para el tratamiento de neumonía u otitis medía (debido a que se puede prevenir más efectivamente la portación nasofaríngea de neumococos, atenuando de esta manera la infección en su etapa más temprana) . Aunque la vacuna de la invención se puede administrar como una sola dosis, los componentes de la misma también se pueden co-administrar juntos al mismo tiempo o en diferentes tiempos (por ejemplo, si hay sacáridos presentes en una vacuna, éstos se podrían administrar por separado al mismo tiempo, o de una a dos semanas después de la administración de una vacuna de proteína bacteriana para coordinación óptima de las respuestas inmunes una con respecto a la otra) . En adición a una sola vía de administración, se pueden emplear dos vías de administración diferentes. Por ejemplo, los antígenos virales se pueden administrar ID (intradérmicamente), mientras que las proteínas bacterianas se pueden administrar I M (intramuscularmente) o IN (intranasalmente) . Si hay sacáridos presentes, se pueden administrar intramuscularmente (o intradérmicamente) , y las proteínas bacterianas se pueden administrar ¡ntranasalmente (o intradérmicamente) . En adición, las vacunas de la invención se pueden administrar intramuscularmente para las dosis de preparación, e intranasalmente para las dosis de refuerzo. La preparación de la vacuna en general se describe en Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (editores: Powell M . F. & Newman M. J .) ( 1 995) Plenum Press, Nueva York) . La encapsulación dentro de liposomas es descrita por Fullerton , Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,235,877. Un aspecto adicional de la invención es un kit de vacuna para su administración concomitante o en secuencia, el cual comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped contra la enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. Por ejemplo, el kit opcionalmente comprende un primer recipiente que comprende uno o más de: toxoide de tétanos (TT) , toxoide de difteria (DT) , y componentes de tosferina de células enteras o acelulares, y un segundo recipiente que comprende cualquiera de: conjugado de sacárido de Hib, y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de todos los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales; o un conjugado de sacárido de Hib, y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales (por ejemplo, en una dosis de sacárido más baja que cualquier sacárido presente en la composición) . Los ejemplos del conjugado de Hib y los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales son como se describen anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención es un kit de vacuna para su administración concomitante o en secuencia, el cual comprende dos composiciones ¡nmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped contra las enfermedades causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. Por ejemplo, el kit comprende opcionalmente un primer recipiente que comprende: uno o más conjugados de una proteína portadora, y un sacárido capsular a partir de Streptococcus pneumoniae [en donde los sacáridos capsulares son opcionalmente a partir de un serotipo neumocócico seleccionado a partir del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F], y un segundo recipiente que comprende cualquiera de: un conjugado de sacárido de Hib, y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de todos los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales; o un conjugado de sacárido de Hib, y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales (por ejemplo, en una dosis de sacárido más baja que cualquier sacárido presente en la composición). Los ejemplos del conjugado de Hib y los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales son como se describen anteriormente. Típicamente, la vacuna de Streptococcus pneumoniae en el kit de vacuna de la presente invención comprenderá antígenos de polisacáridos (opcionalmente conjugados) , en donde los polisacáridos se derivan a partir de cuando menos cuatro serotipos de neumococo seleccionados a partir del grupo que consiste en 1 , 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N , 9V, 1 0A, 1 1 A, 12F, 14, 1 5B, 17F, 1 8C, 1 9A, 1 9F, 20, 22F, 23F y 33F. Opcionalmente, los cuatro serotipos incluyen 6B, 1 4, 1 9F, y 23F. Más opcionalmente, se incluyen cuando menos siete serotipos en la composición, por ejemplo aquéllos derivados a partir de los serotipos 4, 6B, 9V, 1 4, 18C, 19F, y 23F. Opcionalmente se incluyen más de siete serotipos en la composición, por ejemplo cuando menos 10, 1 1 , 1 2, 1 3, ó 1 4serotipos . Por ejemplo, la composición en una modal idad incluye 1 1 pollsacáridos capsulares derivados a partir de los serotipos 1 , 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 1 4, 1 8C, 1 9F y 23F (opcionalmente conjugados). En una modalidad de la invención , se incluyen cuando menos 1 3 antígenos de polisacáridos (opcionalmente conjugados) , aunque la invención también contempla antígenos de polísacáridos adicionales, por ejemplo, 23-valentes (tales como los serotipos 1 , 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F). Los sacáridos neumocócicos se conjugan con cualquier proteína portadora conocida, por ejemplo CRM197, toxoide de tétanos, toxoide de difteria, proteína D, o cualesquiera otras proteínas portadoras, como se menciona anteriormente. Opcionalmente, los kits de vacunas de la invención comprenden un tercer componente. Por ejemplo, el kit comprende opcionalmente un primer recipiente que comprende uno o más de: toxoide de tétanos (TT), toxoide de difteria (DT), y componentes de tosferina de células enteras o acelulares, y un segundo recipiente que comprende: uno o más conjugados de una proteína portadora y un sacárido capsular a partir de Streptococcus pneumoniae [en donde el sacárído capsular es opcionalmente a partir de un serotipo neumocócico seleccionado a partir del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11 A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F], y un tercer recipiente que comprende: un conjugado de sacárido de Hib, y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde eL conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de todos los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales; o un conjugado de sacárido de Hib, y cuando menos dos conjugados de sacárídos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales (por ejemplo, en una dosis de sacárido más baja que cualquier sacárido presente en la composición) . Las composiciones inmunogénicas que comprenden conjugados meningocósicos, por ejemplo Hib-MenC , HibMenAC, HlbMenAW, HibMenAY, HibMenCW, HibMenCY, HibMenWY, MenAC, MenAW, MenAY, MenCW, MenCY, MenWY ó MenACWY, incluyendo los kits de una composición similar a las descritas anteriormente, comprenden opcionalmente antígenos de sarampión y/o paperas y/o rubéola y/o varicela. Por ejemplo, la composición inmunogénica meningocósica contiene antígenos de sarampión, paperas , y rubéola, o de sarampión, paperas, rubéola, y varicela. En una modalidad, estos antígenos virales están opcionalmente presentes en el mismo recipiente que los conjugados meningocósicos y/o de sacáridos de Hib. En una modalidad, estos antígenos virales están liofilizados. Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la fabricación de la composición inmunogénica de la invención, el cual comprende el paso de mezclar un conjugado de sacárido de Hib con cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, para formar una composición en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. La preparación de vacuna se describe en general en Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (editores: Powell M . F. & Newman M. J .) ( 1 995) Plenum Press, Nueva York) . La encapsulación dentro de liposomas es descrita por Fullerton, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,235,877. Un aspecto adicional de la invención es un método para inmunizar a un huésped humano contra una enfermedad causada por Haemophilus influenzae, y opcionalmente una infección por N. meningitidis, el cual comprende administrar al huésped una dosis inmunoprotectora de la composición inmunogénica o vacuna o kit de la invención . Un aspecto adicional de la invención es una composición inmunogénica de la invención para utilizar en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad causada por Haemophilus influenzae, y opcionalmente N. meningitidis. Un aspecto adicional de la invención es el uso de la composición inmunogénica o vacuna o kit de la invención, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las enfermedades causadas por Haemophilus influenzae, y opcionalmente N. meningitidis. Los inventores pretenden que los términos "comprendiendo", "comprenden", y "comprende", en la presente, sean opcionalmente sustituibles con los términos "consistiendo en", "consisten en", y "consiste en", respectivamente, en cada caso. Todas las referencias o solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva de patente se incorporan a la presente como referencia. La invención se ilustra en los ejemplos acompañantes . Los siguientes Ejemplos se llevan a cabo empleando técnicas convencionales, las cuales son bien conocidas y de rutina para los expertos en la materia, excepto en donde se describa con detalle de otra manera. Los ejemplos son ilustrativos, pero no limitan la invención. Ejemplos Eiemplo 1 - Preparación de conjugados de pol isacárídos Se llevó a cabo el enlace covalente del polisacárido PRP de Haemophilus influenzae (Hib) con TT mediante la química de acoplamiento desarrollada por Chu y colaboradores (Infection and Immunity 1 983, 40 81 ); 245-256) . El polisacárido PRP de Hib se activó mediante la adición de CNBr, e incubando a un pH de 10.5 durante 6 minutos. El pH se redujo hasta un pH de 8.75, y se agregó dihidrazida de ácido adípico (ADH) , y se continuó la incubación durante 90 minutos adicionales. El PRP activado se acopló con toxoide de tétanos purificado por medio de condensación de carbodi- imida, utilizando 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodí-¡m¡da (EDAC). La EDAC se agregó al PRP activado para alcanzar una proporción final de 0.6 miligramos de EDAC/miligramo de PRP activado. El pH se ajustó a 5.0, y se agregó el toxoide de tétanos purificado para alcanzar 2 miligramos de TT/miligramo de PRP activado. La solución resultante se dejó durante 3 días con agitación leve. Después de la filtración a través de una membrana de 0.45 mieras, el conjugado se purificó en una columna Sephacryl S500HR (Pharmacia, Suecia) equilibrada en NaCI 0.2M. Se produjeron conjugados de MenC-TT utilizando polisacáridos nativos (de más de 150 kDa, medidos mediante MALLS). Se produjeron conjugados de MenA-TT utilizando polisacáridos nativos, o bien el polisacárido ligeramente microfluidizado de más de 60 kDa, medidos mediante el método MALLS del Ejemplo 2. Se produjeron los conjugados MenW y MenY-TT utilizando polisacáridos dimensionados de alrededor de 100 a 200 kDa, medidos medíante MALLS (ver el Ejemplo 2). El dimensionamiento se hizo mediante microfluidización utilizando un aparato homogeneizador Emulsiflex C-50. Entonces los polisacáridos se filtraron a través de un filtro de 0.2 mieras. La activación y el acoplamiento se llevaron a cabo como se describe en las Publicaciones Internacionales Números WO96/29094 y WO 00/56360. Dicho de una manera breve, el polisacárido en una concentración de 10 a 20 miligramos/mililitro en NaCI 2M, pH de 5.5 a 6.0, se mezcló con la solución de CDAP (100 miligramos/mililitro recién preparada en acetonitrilo/WFI, 50/50), hasta una proporción final de CDAP/polisacárido de 0.75/1 ó de 1.5/1. Después de 1.5 minutos, el pH se elevó con hidróxido de sodio hasta un pH de 10.0. Después de 3 minutos, se agregó el toxoide de tétanos para alcanzar una proporción de la proteína/polisacárido de 1.5/1 para MenW, de 1.2/1 para MenY, de 1.5/1 para MenA, o de 1.5/1 para MenC. La reacción se continuó durante 1 a 2 horas. Después del paso de acoplamiento, se agregó lisina hasta una proporción final de glicina/PS (peso/peso) de 7.5/1, y el pH se ajustó a un pH de 9.0. La mezcla se dejó durante 30 minutos. El conjugado se aclaró utilizando un filtro Kleenpak de 10 mieras, y luego se cargó en una columna Sephacryl S400HR, utilizando un regulador de elución de NaCI 150 mM, Tris 10 mM ó 5 mM, pH de 7.5. Los lotes clínicos se filtraron sobre una membrana esterilizante Opticap 4. Los conjugados resultantes tuvieron una proporción promedio del polisacárido:proteína de 1:1-1:5 (peso/peso). Con el objeto de conjugar el polisacárído capsular MenA al toxoide de tétanos por medio de un espaciador, se empleó el siguiente método. El enlace covalente del polisacárido y el espaciador (ADH) se lleva a cabo mediante la química de acoplamiento, mediante la cual se activa el polisacárido bajo condiciones controladas mediante un agente cianílante, tetrafluoroborato de 1 -ciano-4-dimetil-amino-piridínio (CDAP). El espaciador reacciona con el polisacárido cíanilado a través de sus grupos hidrazino, para formar un enlace de isourea estable entre el espaciador y el polisacárido. Una solución de 10 miligramos/mililitro de MenA se trató con una solución recién preparada de 100 miligramos/mililitro de CDAP en acetonitrilo/agua (50/50) (volumen/volumen)), para obtener una proporción de CDAP/MenA de 0.75 (peso/peso). Después de 1.5 minutos, el pH se elevó a un pH de 10.0. Tres minutos después, se agregó ADH para obtener una proporción de ADH/MenA de 8.9. El pH de la solución se disminuyó hasta 8.75, y la reacción procedió durante 2 horas. Antes de la reacción de conjugación, se diluyeron la solución de TT purificada y la solución de PSAAH para alcanzar una concentración de 10 miligramos/mililitro para PSAAH, y de 10 miligramos/mililitro para TT. Se agregó EDAC a la solución de PSAAH con el objeto de alcanzar una proporción final de 0.9 miligramos de EDAC/miligramo de PSAAH- El pH se ajustó a 5.0. El toxoide de tétanos purificado se agregó con una bomba peristáltica (en 60 minutos) para alcanzar 2 miligramos de TT/miligramo de PSAAH. La solución resultante se dejó durante 60 minutos a +25°C con agitación, para obtener un tiempo de acoplamiento final de 120 minutos. El conjugado se aclaró utilizando un filtro de 10 mieras, y se purificó utilizando una columna Sephacryl S400HR. Eiemplo 2 - Determinación del peso molecular utilizando MALLS Los detectores se acoplaron a una columna de exclusión de tamaños de HPLC, de donde se eluyeron las muestras. Por una parte, el detector de dispersión de luz de láser midió las intensidades de luz dispersadas en 16 ángulos por la solución macromolecular, y por otra parte, un refractómetro interferométrico colocado en línea permitió hacer la determinación de la cantidad de muestra eluida. A partir de estas intensidades, se pueden determinar el tamaño y la forma de las macromoléculas en solución. El peso molecular promedio en peso (Mw) se define como la suma de los pesos de todas las especies, multiplicada por su peso molecular respectivo, y dividida entre la suma de los pesos de todas las especies. a) Peso molecular promedio en peso: -Mw- b) Peso molecular promedio en número: -Mn- M, /.., m. c) Radio de raíz cuadrada promedio: -Rw- y R2w es el radio cuadrado definido por: (-m,- es la masa del centro de dispersión i, y -r,- es la distancia entre el centro de dispersión i y el centro de gravedad de la macromolécula). d) La polidispersidad se define como la proporción -Mw/Mn-. Los polisacáridos meningocósícos se analizaron mediante MALLS cargándose sobre dos columnas de HPLC (TSKG6000 y 5000PWxl) utilizadas en combinación. Se cargaron 25 microlitros del polisacárido sobre la columna, y se eluyó con 0.75 mililitros de agua filtrada. Los polisacáridos se detectan utilizando un detector de dispersión de luz (Wyatt Dawn DSP equipado con un dispositivo de láser de argón de 10 mW a 488m nanómetros), y un refractómetro inferométrico (Waytt Otilab DSP, equipado con una celda P100, y un filtro rojo a 498 nanómetros). El peso molecular, las polidispersidades, y las recuperaciones de todas las muestras, se calcularon mediante el método de Debye, utilizando un orden de ajuste polinómico de 1 en el software Astra 4.72. Eiemplo 3 - Estudio clínico en fase 11 sobre la vacuna de conjugado de HibMenAC-TT mezclada con DTTw-HepB Diseño del estudio: estudio de un solo centro, abierto, de selección aleatoria (1:1:1:1:1) con cinco grupos. Los cinco grupos recibieron el siguiente régimen de vacunación, respectivamente, a las 6, 10, y 14 semanas de edad. TritanrixMR-HepB/Hib-MenAC 2.5/2.5/2.5: y por consiguiente, referido como 2.5/2.5/2.5. TritanrixMR-HepB/Hib-MenAC 2.5/5/5: y por consiguiente, referido como 2.5/5/5. ° TritanrixMR-HepB/Hib-MenAC 5/5/5: y por consiguiente, referido como 5/5/5. o TritanrixMR-HepB + HiberixMR: y por consiguiente, referido como Hiberix. Tritanrix R-HepB/HiberixMR + MeningitecMR: y por consiguiente, referido como Meningitec. Se tomaron muestras de sangre en el momento de la primera dosis de vacuna (Pre), y un mes después de la tercera dosis de vacuna (posterior a la dosis 3). Tritanrix es una vacuna de DTPw comerciada por GlaxoSmithKIine Biologícals S.A. Se utilizaron 105 sujetos en cada uno de los cinco grupos, dando un total de 525 sujetos en el estudio. Tabla 1 *La vacuna 2.5/2.5/2.5 fue una dilución de la dosis de la vacuna Hib- MenAC 5/5/5 de GSK Biologicals conteniendo 2.5 microgramos de cada uno de PRP-TT, MenA-TT, y MenC-TT. Las formulaciones de vacuna de Hib-MenAC se mezclaron extemporáneamente con Tritanrix-HepB. La vacuna combinada de Bordetella Pertussis de células enteras de difteria-tétanos - hepatitis B (DTPw-HB) (Tritanrix-HepB) contiene no menos de 30 Unidades Internacionales (IU) de toxoide de difteria, no menos de 60 Unidades Internacionales de toxoide de tétanos, nos menos de 4 Unidades Internacionales Bordetella pertussis muertas, y 10 microgramos de antígeno superficial de hepatitis B recombinante. Terapia de referencia, dosis, modo de administración, número de lote: Programa/sitio de vacunación: Un grupo recibió la vacuna Tritanrix-HepB intramuscularmente en el muslo izquierdo, y Hiberix intramuscularmente en el muslo derecho a las 6, 10, y 14 semanas de edad. Otro grupo recibió la vacuna TritanrixMR-HepB/HiberixMR intramuscularmente en el muslo izquierdo, y la vacuna Meningitec R intramuscularmente en el muslo derecho a las 6, 10, y 14 semanas de edad. Vacuna/composiciónídosisínúmero de lote: La vacuna TritanrixMR-HepB utilizada fue como se describe anteriormente. Una dosis (0.5 mililitros) de vacuna conjugada de Haemophilus influenzae tipo b de GSK Bíologicals: HiberixMR contuvo 10 microgramos de PRP conjugado con toxoide de tétanos. En el grupo de HiberixMR, se mezcló con diluyente estéril, y en el grupo de MeningitecMR se mezcló con TritanrixMR-HepB. Una dosis (0.5 mililitros) de vacuna MENINGITECMR de Wyeth Lederle contuvo: 10 microgramos de polisacárido capsular del grupo meningocósico C conjugado con 15 microgramos de proteína CRM197 de Corynebacterium diphtheria, y aluminio como sales.
Resultados - Respuestas inmunes generadas contra Hib, MenA, y MenC Tabla 2a. Anti-PRP (microgramos/milili.ro) Tabla 2b. SBA- enC Tabla 2c. SBA-Men.
Tabla 2d. Anti-PSC (microgramos/mililitro) Tabla 2e. Anti-PSA (microgramos/mililitro) Conclusión La vacuna conjugada de Hib-MenAC con la formulación 2.5/5/5, dio consistentemente respuestas inmunes tituladas más altas contra PRP, MenA, y MenC, que las formulaciones de vacuna conjugada con cantidades iguales de sacáridos de Hib, MenA, y MenC. Este efecto también se vio en los ensayos bacteriocidas de suero (SBA), en donde se alcanzaron las mejores respuestas contra MenA y MenC, utilizando la formulación 2.5/5/5 de la vacuna conjugada de Hib-MenAC. Eiemplo 4 - Estudio clínico de HibMenAC - preparación con conjugados de Hibft/ienAC Se llevó a cabo un estudio abierto en fase II, de selección aleatoria, para evaluar la memoria inmune inducida por el curso de vacunación primaria de la vacuna TritanrixMR-HepB/HibMenAC, y para evaluar la inmunogenicidad y la reactogenicidad de una dosis de refuerzo de la vacuna TritanrixMR-HepB de GSK Biologicals mezclada ya sea con la vacuna conjugada de Hib-MenAC de GSK Biologicals, o bien con la vacuna de Hib2.s de GSK Biologicals, a los 15 a 18 meses de edad, en sujetos vacunados con TritanrixMR-HepB/Hib-MenAC. Cinco grupos recibieron los regímenes de vacunación primaria a las 6, 10, y 14 semanas de edad, como se presenta en la Tabla 3.
Tabla 3 Se tomaron muestras de sangre de los Grupos 1, 3, 5, 7, y 9 en el momento del refuerzo con el polisacápdo llano (PS) (es decir, Pre- PS - mes 10), y un mes después del refuerzo con el polisacápdo llano (es decir, post-PS - mes 11) Nota: Se han presentado los resultados de inmunogenicidad obtenidos en los cinco grupos que recibieron el refuerzo con polisacápdo llano (es decir, los Grupos 1, 3, 5, 7, y 9) Número de sujeto: Planeado 450 (45 sujetos por grupo) Inscritos en los 1, 3, 5, 7, y 9 que recibieron el refuerzo con polisacápdo llano, se inscribieron un total de 193 sujetos (42 en el grupo 1, 39 en el grupo 3, 37 en el grupo 5, 36 en el grupo 7, y 39 en el grupo 9) Terminaron No aplicable Inmunogenicidad Cohorte inscrita total = 193 sujetos Nota: En este estudio, la cohorte inscrita total = cohorte vacunada total Diagnóstico y criterios para inclusión: Un sujeto macho o hembra de 10 meses de edad que hubiera terminado el curso de vacunación primaria de tres dosis descrito en el Ejemplo 1, libre de problemas de salud obvios, que no hubiera recibido vacunación de refuerzo previa contra difteria, tétanos, tosferina, hepatitis B, los serogrupos meningocósicos A ó C, y/o enfermedad de Hib desde la cita de la conclusión del estudio primario. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito del progenitor/tutor del sujeto antes de entrar al estudio. Vacunas del estudio, dosis, modo de administración, número de lote: Todas las vacunas utilizadas en este estudio fueron desarrolladas y fabricadas por GSK Biologicals. Programa/sitio de vacunación: Los sujetos de los Grupos 1, 3, 5, 7, y 9 recibieron la vacuna combinada de polisacárido A y polisacárido C, 1/5 de la dosis de MencevaxMR AC, y 10 microgramos del PRP llano como una inyección intramuscular en el muslo anterolateral izquierdo y derecho a los 10 meses de edad, respectivamente. Duración del tratamiento: La duración de todo el estudio fue de aproximadamente 6 a 9 meses por sujeto, que incluyó la vacunación de refuerzo administrada a los 15 a 18 meses de edad.
Se hizo un análisis interino en el mes 11 (es decir, un mes después de la administración del refuerzo de polisacárido llano en el mes 10).
Criterios para la evaluación: Antes de, y un mes después de, la administración del refuerzo con polisacárido llano, los criterios para la evaluación de los Grupos 1, 3, 5, 7, y 9 fueron como sigue: titulación de anticuerpo SBA-MenA > 1:8. titulación de anticuerpo SBA-MenC > 1:8. concentración de anticuerpo anti-PSA > 0.3 microgramos/mililitro. concentración de anticuerpo anti-PSC > 0.3 microgramos/mililitro. concentración de anticuerpo anti-PRP > 0J5 microgramos/mililitro. Métodos estadísticos: El análisis interino se basó en la cohorte inscrita total. Todos los análisis fueron puramente descriptivos, y no se calculó ninguna inferencia estadística sobre cualesquiera puntos finales. Los análisis se llevaron a cabo solamente para los cinco grupos (es decir, Grupos 1, 3, 5, 7, y 9) que recibieron el refuerzo con polisacárido llano a los 10 meses de edad. Aunque estos cinco grupos fueron subgrupos de los grupos principales en el estudio primario, los resultados se presentan igual que para la asignación del grupo de estudio primario. Análisis de inmunogenicidad: En este ejemplo se han presentado los resultados obtenidos en los tres puntos del tiempo, es decir - un mes después de la tercera dosis de vacuna en el estudio de vacunación primaria (Ejemplo 1), antes de la administración del refuerzo con polisacárido (es decir, a los 10 meses de edad), para la evaluación de la persistencia de la respuesta inmune después de la vacunación primaria, y un mes después de la administración del refuerzo con polisacárido (es decir, a los 1 1 meses de edad) , para la evaluación de la memoria inmune inducida por la vacunación primaria. En cada punto del tiempo: se tabularon las concentraciones o titulaciones medias geométricas de anticuerpo (GMCs o GMTs) con intervalos de confianza (C ls) del 95 por ciento para el estudio bactericida de suero (SBA)-MenC , SBA-MenA, anti-PSC, anti-PSA, y anti-PRP. Se calcularon los índices de seropositividad o seroprotección con intervalos de confianza del 95 por ciento exactos para cada anticuerpo. Se investigaron las concentraciones o titulaciones de anticuerpos antes del refuerzo con polisacárido, y un mes después del refuerzo con polisacárido, utilizando las curvas acumulativas i nversas (RCCs) para cada antígeno y serotipo. Resultados Resultados demográficos: La edad promedio de la cohorte inscrita total fue de 43.2 semanas con una desviación estándar de 6.5 semanas. La proporción de machos a hembras fue de 1 .3 (1 1 0/83) . Todos los sujetos pertenecían a la raza asiática oriental o asiática sur-oriental . Resultados de inmunogenicidad: Los resultados de inmunogenicidad para la cohorte inscrita total se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4a 95% CL: I ntervalo de confianza del 95 por ciento ; LL: Límite inferior; UL: Límite superior; GMC/G MT: concentración media geométrica/titulación media geométrica. Pl 11 (M 3) : Muestra de sangre después de la vacunación obtenida un mes después de la tercera dosis de la vacunación primarla de tres dosis. PRE-PS: Muestra de sangre obtenida antes del refuerzo con polisacárído llano en el mes 1 0. POST-PS: Muestra de sangre obtenida un mes después del refuerzo con polisacárído llano.
Tabla 4b 95% CL: Intervalo de confianza del 95 por ciento; LL: Límite inferior; UL: Límite superior; GMC/GMT: concentración media geométrica/titulación media geométrica. Pl 11 (M 3):Muestra de sangre después de la vacunación obtenida un mes después de la tercera dosis de la vacunación primaria de tres dosis. PRE-PS: Muestra de sangre obtenida antes del refuerzo con polisacárido llano en el mes 10. POST-PS: Muestra de sangre obtenida un mes después del refuerzo con polisacárido llano. Conclusión La formulación de la vacuna conjugada de Híb MenAC 2.5/5/5 que contenía una cantidad más baja de Hib, tendió a dar una mejor respuesta de memoria inmune a MenA y MenC en los ensayos SBA que las formulaciones de vacuna que contenían cantidades iguales de los tres conjugados. Esto se puede ver a partir de una comparación de las lecturas de POST-PS. Por consiguiente, el uso de la formulación 2.5/5/5 en la preparación da como resultado una respuesta de memoria inmune superior. Viendo los datos de PIII(M3), se vieron lecturas más altas para la formulación 2.5/5/5 para Hib (22.5 contra 17) y MenC (76 contra 48 ó 56 y 5339 contra 3342 ó 3863 mediante SBA). Eiemplo 5a: Estudio clínico utilizando HibMenCY dado de una manera concomitante con Infanrix penta y Prevenaír en bebés a los 2, 4. y 6 meses Diseño del estudio: Estudio de múltiples centros, en fase II, abierto (parcialmente doble-ciego*), de selección aleatoria (1:1:1:1:1), controlado, con cinco grupos paralelos que recibieron vacunas concomitantes como sigue, como un curso de vacunación primaria de tres dosis, a los 2, 4, y 6 meses de edad: Grupo Hib-MenCY 2.5/5/5: Hib-MenCY (2.5/5/5) + Infanrix® penta + Prevenar®. Grupo Hib-MenCY 5/10/10 : Hib-MenCY (5/10/10) + Infanrix® penta + Prevenar®. - Grupo Hib-MenCY 5/5/5 : Hib-MenCY (5/5/5) + Infanrix® penta + Prevenar®. Grupo Menjugate : Menjugate® + Act HIB® + Infanrix® penta**. Grupo ActHlB : ActHlB® + Infanrix® penta + Prevenar® *Hib-MenCY (2.5/5/5) y Hib-MenCY (5/10/10) se administraron de una manera doble-ciega. La formulación de Hib-MenCY (5/5/5) no se pudo administrar en un doble-ciego, debido a que se preparó reconstituyendo una formulación de Hib-MenCY (10/10/10) con 1.0 mililitro de diluyente (la mitad de la solución se desechó, y se administraron los 0.5 mililitros restantes), mientras que las formulaciones de HibMenCY (2.5/5/5) y HibMenCY (5/10/10) se administraron después de la reconstitución con 0.5 mililitros de díluyente. **A los sujetos de este grupo se les ofrecerán dos dosis de una vacuna conjugada neumocócíca con licencia al final del estudio del refuerzo 792014/002 de acuerdo con la información de la prescripción. Se obtuvieron muestras de sangre (4.0 mililitros) de todos los sujetos antes de, y un mes después de, la terminación del curso de vacunación primaria (mes del estudio 0 y mes del estudio 5). El estudio se plato para ser sobre 400 sujetos, con 80 sujetos en cada uno de los cinco grupos. El estudio se completó con un total de 398 sujetos (Grupo Hib-MenCY 2.5/5/5:80; Grupo HibMenCY 5/10/10:81; Grupo Hib-MenCY 5/5/5:78; Grupo Menjugate: 81; Grupo ActHIB:78). Programaísitio de vacunación: Tres dosis inyectadas intramuscularmente a intervalos de dos meses, a aproximadamente los 2, 4, y 6 meses de edad, como sigue: Tabla 5. Vacunas administradas y sitio Tabla 6. Formulación de vacuna candidata y números de Dote *La Hib-MenCY 5/5/5 se preparó disolviendo la formulación de HibMenCY 10/10/10 con 1.0 mililitro de diluyente; se administraron 0.5 mililitros, y se desecharon los 0.5 mililitros restantes.
Criterios para la evaluación: Inmunogenicidad: Medición de titulaciones/concentraciones de anticuerpos contra cada antígeno de vacuna antes de la primera dosis (mes 0), y aproximadamente un mes después de la tercera dosis (mes 5) en todos los sujetos. Determinación de titulaciones de anticuerpos bactericidas contra N. meningitidis serogrupos C e Y (SBA-MenC y SBA-MenY) mediante una prueba bactericida (cortes del ensayo: una dilución de 1:8 y de 1:128), y medición ELISA de los anticuerpos contra N. meningitidis serogrupos C e Y (anti-PSC y anti-PSY, cortes de ensayo >0.3 microgramos/mililitro y >2 microgramos/mililitro), el polisacárido PRP de Hib (anti-PRP, cortes de ensayo >0J5 microgramos/mililitro y >1.0 microgramos/mililitro), los tres antígenos de tosferina (anti-HBs, anti-FHA, anti-PRN, corte de ensayo >5 EL. U/mililitro), anticuerpos para el antígeno superficial de hepatitis B (anti-HBs, corte de ensayo > 10 míliunidades internacionales/mil ilitro) , toxoides de difteria y tétanos (anti-difteria y anti-tétanos, corte de ensayo OJ Unidades Internacionales/mililitro); anti-virus de polio tipos 1 , 2, y 3 (corte de ensayo de 1 :8) ; siete serotipos neumocócicos anti-4, anti-6B, antí-9V, anti-1 4, anti-1 8C, anti-19F, anti-23F (corte ensayo de 0.05 microgramos/mililitro) . La respuesta de la vacuna primaría a los antígenos de tosferina se definió como seropositividad (anticuerpos detectables) después de la tercera dosis en los sujetos con anticuerpos previamente indetectables, o cuando menos el mantenimiento de la concentración de anticuerpo antes de la vacunación en los sujetos que fueron inicialmente seropositivos. Seguridad (criterios para la evaluación) : seguimiento de 8 días (días 0 a 7) , después de la administración de cada dosis de vacuna, de los síntomas locales solicitados (dolor, enrojecimiento, hinchamiento) y generales (mareos, fiebre, irritabilidad, y pérdida de apetito) reportados en tarjetas de diario por los progenitores/tutores de los sujetos; seguimiento de 31 días (días 0 a 30) , después de cada dosis de vacuna, de los eventos adversos no severos no solicitados ; y de los eventos adversos severos (SAEs) durante todo el período de estudio. Métodos estadísticos: Inmunogenicidad Se tabularon las concentraciones o titulaciones medias geométricas de anticuerpos (GMC/Ts) con intervalos de confianza (Cis) del 95 por ciento para cada antígeno. El cálculo de GMC-Ts se llevó a cabo tomando el anti-logaritmo en la base 10 (anti-log10) de la media de las transformaciones de concentración o titulación Iog1 0. Las concentraciones o titulaciones de anticuerpos debajo del corte del ensayo recibieron un valor arbitrario de la mitad del corte para el propósito del cálculo de GMC/T. Se calcularon los porcentajes de sujetos con una concentración/titulación de anticuerpos arriba de los cortes de ensayo especificados, o con una respuesta de vacuna con un intervalo de confianza exacto del 95 por ciento. Se investigaron las concentraciones/titulaciones de anticuerpos utilizando las curvas de anticuerpos acumulativas inversas para cada antígeno después de la vacunación. Se tabuló la distribución de la concentración de anticuerpos para los siete antígenos neumocócicos. Se evaluaron las diferencias entre los grupos de HibMenCY, comparándose con el grupo de control, de una manera exploratoria para cada anticuerpo, excepto para SBA-MenY y anti-PSY, en términos de: (1 ) la diferencia entre el grupo de control (menos) los grupos de Hib-MenCY para el porcentaje de sujetos arriba de los cortes especificados, o con una respuesta de vacuna con su intervalo de confianza del 95 por ciento asintótico estandarizado, (2) las proporciones de GMC o GMT del grupo de control sobre los grupos de Hib-MenCY con su intervalo de confianza del 95 por ciento. El grupo de control fue Menjugate para SBA-MenC y anti-PSC ; el grupo de control para todos los demás antígenos fue el grupo ActH lB. Se hicieron las mismas comparaciones para evaluar la diferencia entre cada par de formulaciones de Hib-MenCY para los anticuerpos anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, y anti-tétanos. índices de seroprotección/seropositividad y GWIC/Ts (cohorte de ATP para inm unogenicidad).
Tabla 7a. Anti-PRP (microgramos/mililitro) Grupo N %¡>0.15 LL UL =1 LL UL GMC LL UL Hib MenCY 25/5/5 74 1000 95 1 1000 973 906 997 6441 5315 7805 Hib MenCY 76 1000 953 1000 987 929 1000 7324 5877 9 127 5/10/10 Hib MenCY 5/5/5 70 1000 949 1000 929 84 1 976 5577 4375 7110 Menjugate 74 986 927 1000 892 798 952 4465 3399 5865 ActHIBMR 74 1000 951 1000 946 867 985 5714 4538 7195 Tabla 7b. SB-MenC (1/Dil) Grupo N °/<=\ B LL UL >1:128 LL UL GMT LL UL Hib MenCY 25/5/5 69 1000 948 1000 986 922 1000 12931 10277 16271 Hib MenCY 5/10/10 76 1000 953 1000 974 908 997 10656 8588 13223 Hib MenCY 5/5/5 72 1000 953 1000 958 883 99 1 9684 7708 12166 MenjugateMR 74 1000 95 1 1000 986 927 1000 1931 9 1541 2 2421 6 ActHIB R 76 1 3 00 71 00 00 47 42 38 45 Tabla 7c. Anti-PSC (micirogramos/mililitiro) Grupo N %=0.3 LL UL >2 LL UL GMC LL UL Hib MenCY 25/5/5 63 1000 943 1000 984 915 1000 1202 990 1459 Hib MenCY 5/10/10 65 1000 945 1000 1000 945 1000 1209 1059 1381 Hib MenCY 5/5/5 61 1000 941 1000 984 912 1000 995 834 1187 MenjugateMR 62 1000 942 1000 1000 942 1000 1536 1267 1862 ActHIBMR 63 16 00 85 00 00 57 015 015 016 Tabla 7d. SBA-MenY (1/Dil) Grupo N %¿1:8 -L UL >1:128 LL UL GMT LL UL Hib MenCY 25/5/5 67 985 920 1000 955 875 991 8435 640.1 11117 Hib MenCY 5/10/10 68 1000 947 1000 971 898 996 10200 790.0 13168 Hib MenCY 5/5/5 69 986 922 1000 899 802 958 7418 538.0 10229 MenjugateMR 68 147 73 254 88 33 182 69 50 95 ActHIBMR 74 162 87 266 95 39 185 73 5.2 101 Tabla 7e. Anti-PSY (microgramos/mililitro) Grupo N °/<¿0.3 1 -L UL >2 LL UL GMC LL UL Hib MenCY 25/5/5 67 1000 9461000 1000 946 1000 1922 1542 2395 Hib MenCY 510/10 70 1000 9491000 986 923 1000 1909 1544 2359 Hib MenCY 5/5/5 72 1000 9501000 972 903 997 1583 1264 1982 Menjugate R 66 30 04 105 00 00 54 016 015 017 ActHIBMR 69 00 00 52 00 00 52 015 015 015 Conclusión Las formulaciones 2.5/5/5 y 5/1 0/1 0 dieron como resultado titulaciones más altas contra Híb, MenA, y MenC en términos de ¡nmunogenicidad y resultados de SBA. Por consiguiente, la inclusión de dosis más bajas del conjugado de Hib en una vacuna conjugada combinada dio resultados superiores. La co-administración de Hib-MenCY con Infanrix penta y Prevenar dio resultados satisfactorios. Eiemplo 5b - Efecto de la co-administración de HibMenCY con Prevenar sobre la respuesta a los polisacáridos neumocócicos Un aspecto adicional del estudio del Ejemplo 3 fue investigar el nivel de anticuerpos reproducidos contra los 7 polisacáridos neumocócicos presentes en la vacuna Prevenar con el objeto de evaluar el efecto de la co-administración de HibMenCY sobre la titulación de anticuerpos reproducidos contra los polisacáridos neumocócicos. Las GMCs y los porcentajes de los sujetos con los anticuerpos para los siete serotipos neumocócicos >0.05 microgramos/mililitro y >0.2 microgramos/mililitro, se muestran en la Tabla 8. Con excepción del serotipo 6B, los índices de seropositividad para los componentes 7vPn estuvieron en el intervalo del 95.5 al 100 por ciento (concentraciones de anticuerpos >0.05 microgramos/mililitro) y del 93.9 al 100 por ciento (concentraciones de anticuerpos >0.2 microgramos/mililitro) a través de los grupos. Para el serotipo 6B, los índices de seropositividad estuvieron en el intervalo de 88.4 a 98.6 por ciento (concentraciones de anticuerpos >0.05 microgramos/mililítro) y del 81.2 al 91.4 por ciento (concentraciones de anticuerpos >0.2 microgramos/mililitro) a través de los grupos (grupo de ActHlB: 92.3 por ciento >0.05 microgramos/mililitro; 86.2 por ciento >0.2 microgramos/mililitro). Tabla 8a. Anti-4 Tabla 8b. Anti-6B Tabla 8c. Anti-9V Tabla 8d. Anti-14 Tabla 8e. Anti-18C Tabla 8f. Anti-19F Tabla 8g. Anti-23F Conclusión La co-administración de las tres formulaciones de HlbMenCY con Prevenar condujo a respuestas inmunes satisfactorias contra los siete serotipos neumocócicos. El serotipo 6B es un inmunógeno difícil contra el cual provocar una respuesta. En el caso del 6B, se alcanzó una GMC y un porcentaje más altos de sujetos que llegaron a los dos niveles umbral utilizando las formulaciones de dosis más baja de Hib de HibMenC. Por consiguiente, los usos de vacunas conjugadas de Hib de dosis más baja para la co-admínistración con los conjugados de polísacáridos neumocócicos conduce a una mejor respuesta contra el antígeno 6B. Eiemplo 6 - Estudio clínico en fase 11 administrando HibMenCV de una manera concomitante con Infanrix penta de acuerdo con un programa de 2, 3, y 4 meses Diseño del estudio: Un estudio de múltiples centros controlado, en fase II, abierto (parcialmente doble-ciego*), de selección aleatoria, con cinco grupos recibiendo un programa primario de tres dosis con vacunas como sigue: Grupo Hib-MenCY 2.5/5/5: Hib-MenCY (2.5/5/5 ) + lnfanrixMR penta. Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + lnfanríxMR penta. Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) + lnfanrixMR penta. Grupo Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) + lnfanrixMR penta. Grupo Menjugate: MenjugateMR** + lnfanrixMR hexa (control). *Hib-MenCY 2.5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 y Hib-MenC se administraron de una manera doble-ciega, mientras que el grupo de HibMenCY 5/5/5 y el grupo de Menjugate fueron abiertos. **MenjugateMR fue la vacuna que se administró a todos los sujetos en el grupo. Vacunación a los +/- 2, 3, 4 meses de edad (mes del estudio 0, mes 1, y mes 2), y muestras de sangre (3.5 mililitros) de todos los sujetos antes de, y un mes de, la vacunación primaria (mes del estudio 0, y mes 3).
Vacuna de estudio, dosis, modo de administración, número de lote: Tres dosis inyectadas intramuscularmente a intervalos de un mes, a aproximadamente los 2, 3, y 4 meses de edad, como sigue: Tabla 8. Vacunas administradas (estudio y control), grupo, programa/sitio, y dosis Inmunogenicidad: Medición de titulaciones/concentraciones de anticuerpos contra cada antígeno de vacuna: Antes de la primera dosis (mes 0), y aproximadamente un mes después de la tercera dosis (mes 3) en todos los sujetos para: SBA-MenC y SBA-MenY, anti-PSC y anti-PSY, anti-PRP, anti-T, anti-FHA, anti-PRN y anti-PT. Utilizando la actividad bactericida en suero contra los serogrupos C y Y de N. meningitidis (SBA-MenC y SBA-MenY, corte: 1:8 y 1:128); ensayos ELISA con cortes: >0.3 microgramos/mililitro y >2 microgramos/mililitro para los polisacáridos anti-/V. meningitidis serogrupos C y Y (anti-PSC IgG y anti-PSY IgG); >0J5 microgramos/mililitro y =1.0 microgramos/mililitro para el polisacárido de poli-ribosil-ribitil-fosfato de Hib (anti-PRP IgG); 5EL. U/mililitro para anti-FHA, anti-PRN, anti-PT; >0J Unidades Internacionales/mililitro de anti-toxoide de tétanos (anti-TT). Solamente un mes después de la tercera dosis (mes 3) en todos los sujetos para: anti-D, anti-HBs, y anti-polio 1, 2, y 3. Utilizando ensayos ELISA con cortes: OJ Unidades Internacionales/mililitro para anti-difteria (antí-D); >10 miliunidades internacionales/mililitro para anti-hepatitis B (anti-HBs); y corte de prueba de microneutralización: 1:8 para anti-polio tipo 1, 2, y 3 (anti-polio 1, 2, y 3). Métodos estadísticos: Se calcularon los índices de seroprotección/seropositivídad y las concentraciones/titulaciones medias geométricas (GMCs/GMTs) con intervalos de confianza del 95 por ciento (95% Cl) por grupo, para SBAS-MenC, antí-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, anti-PRP, antitétanos, anti-PT, anti-FHA, y anti-PRN, antes de, y un mes después de, la vacunación; para anti-difteria, anti-HBs, anti-Polio 1, anti-Polio 2, y anti-Polio 3 un mes después de la vacunación. También se calculó la respuesta de la vacuna (aparición de anticuerpos en sujetos inicialmente seronegativos, o cuando menos mantenimiento de las concentraciones de anticuerpos en los sujetos inicialmente seropositivos) con un intervalo de confianza del 95 por ciento para anti-PT, anti-PRN, y anti-FHA, un mes después de la vacunación. También se presentan las curvas acumulativas inversas para cada anticuerpo en el mes 3. Se evaluaron las diferencias entre los grupos de HibMenCY y HibMenC, comparándose con el grupo de control de MenjugateMR, de una manera exploratoria para cada anticuerpo, con la excepción de SBAMenY y anti-PSY, en términos de: (1) la diferencia entre el grupo de MenjugateMR (menos) los grupos de HibMenCY y HibMenC, para el porcentaje de sujetos arriba de los cortes especificados, o con una respuesta de vacuna con su intervalo de confianza del 95 por ciento asintótico estandarizado, (2) las proporciones de GMC ó GMT del grupo de Menjugate R sobre los grupos de HibMenCY y HibMenC con su intervalo de confianza del 95 por ciento. Se hicieron las mismas comparaciones para evaluar la diferencia entre cada par de formulaciones de Hib-MenCY para los anticuerpos anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, y anti-TT. Se calcularon las incidencias globales de los síntomas locales y generales solicitados por grupo de acuerdo con el tipo de síntoma, su intensidad, y su relación con la vacunación (como porcentajes de los sujetos que reportaron síntomas generales, locales, y cualesquiera síntomas solicitados dentro de los 8 días en seguida de la vacunación, y su intervalo de confianza del 95 por ciento exacto). Se calcularon las incidencias de síntomas no solicitados por grupo.
Para los síntomas de Grado 3, se proporcionaron establecimiento <48 horas, atención médica, duración, relación con la vacunación, y resultados. Se describieron completamente los Eventos Adversos Severos. índices de seroprotección/seropositividad y GMC/Ts (cohorte de ATP para la inm unogenicidad). Tabla 9a. Anti-PRP (microgramos/mililitro) Grupo N =0.15 LL UL >1 LL UL GMC LL UL Hib MenCY 2.5/5/5 67 100.0 94.6 100.0 98.5 92.0 100.0 9.01 7.25 1121 Hib MenCY 5/10/10 67 100.0 94.6 100.0 98.5 92.0 100.0 9.49 7.72 11.65 Hib MenCY 5/5/5 70 100.0 94.9 100.0 98.6 92.3 100.0 8.08 6.53 9.98 Hib MenC 74 100.0 95.1 100.0 98.6 92.7 100.0 10.44 8.49 12.83 MenjugateMR 71 100.0 94.9 100.0 80.3 69.1 88.8 2.60 1.97 3.43 Tabla 9b. SBA-MenC (Titulación) Grupo N °/< 1:8 LL UL >1:128 LL UL Gi T LL UL Hb MenCY 2.556 70 100.0 94.9 100.0 95.7 88.0 99.1 1005.8 773.5 1308.0 Hfc> MenCY SIMO 67 100.0 94.6 100.0 94.0 85.4 98.3 1029.8 799.7 1326.0 Hib MenCY 556 71 100.0 94.9 100.0 94.4 86.2 98.4 906.9 691.3 1189.8 HibMenC 74 100.0 95.1 100.0 95.9 88.6 992 871.0 677.3 1120.0 MenjugateM R 71 100.0 94.9 100.0 100.0 94.9 100.0 3557.6 2978.8 4248.8 Tabla 9c. Anti-PSC (microgramos/mililitro) Grupo N °/<¿0.3 LL UL >2 LL UL GMC LL UL Hib MenCY 2.5/5/5 69 100.0 94.8 100.0 100.0 94.8 100.0 21.70 18.36 25.65 Hib MenCY 6 10 10 66 100.0 94.6 100.0 100.0 94.6 100.0 2726 2326 31.95 Hib MenCY 55/5 70 100.0 94.9 100.0 100.0 94.9 100.0 19.02 16.49 21.93 Hib MenC 74 100.0 95.1 100.0 100.0 95.1 100.0 21.08 1824 24.35 MenjugateM R 71 100.0 94.9 100.0 100.0 94.9 100.0 38.49 33.64 44.05 Tabla 9d. SBA-MenY (Titulación) Grupo N °/<¿1:8 LL UL >1:128 LL UL GMT LL UL Hb MenCY 2.555 69 97.1 89.9 99.6 92.8 83.9 97.6 470.7 351.1 6312 Hb MenCY 5/10 10 66 97.0 89.5 99.6 86.4 75.7 93.6 437.1 322.0 593.4.8 Hb MenCY 566 71 98.6 92.4 100.0 95.8 88.1 99.1 635.3 501.5 804.8 HbMenC 74 21.6 12.9 32.7 13.5 6.7 23.5 9.3 6.3 13.7 MenjugateM R 71 19.7 11.2 30.9 9.9 4.1 19.3 7.5 5.4 10.4 Tabla 9e. Anti-PSY (microgramos/mililitro) Grupo N °/?0.3 LL UL 2 LL UL GMC LL UL Hb MenCY 2556 69 100.0 94.8 100.0 100.0 94.8 100.0 26.86 22.86 31.56 Hb MenCY 5/1C 10 66 100.0 94.6 100.0 100.0 94.6 100.0 37.02 31.84 43.04 Hb MenCY 565 70 100.0 94.9 100.0 100.0 94.9 100.0 23.57 19.94 27.86 Hb MenC 74 8.1 3.0 16.8 4.1 0.8 11.4 0.19 0.15 025 Menjugate 71 5.6 1.6 13.8 1.4 0.0 7.6 0.17 0.15 0.19 Tabla 9f. Anti-tétanos (DU/ml) Grupo N %=0J LL UL GMC LL UL Hib MenCY 2.5/5/5 68 100.0 94.7 100.0 3.06 2.63 3.55 Hib MenCY 5/10/10 67 100.0 94.6 100.0 3.25 2.88 3.68 Hib MenCY 5/5/5 70 100.0 94.9 100.0 2.97 2.59 3.41 Hib MenC 74 100.0 95.1 100.0 3.15 2.73 3.64 MenjugateMR 71 100.0 94.9 100.0 1.66 1.39 1.97 Grupo Hib-MenCY 2.5/5/5: Hib-MenCY (2.5/5/5) + lnfanrixMR penta.
Grupo Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) + lnfanrixMR penta.
Grupo Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) +lnfanrixMR penta. Grupo Hib-MenC: Hib-Men (5/5)+ lnfanrixMR hexa. Grupo Menjugate: MenjugateMR + lnfanrixMR penta. N = Número de sujetos con resultados disponibles. % = porcentaje de sujetos con concentración/titulación dentro del intervalo especificado. GMC/T: Concentración/titulación media geométrica; 95% Cl = ¡ntervalo de confianza del 95 por ciento; LL = límite inferior; UL = límite superior. Conclusión Las respuestas inmunes contra Hib y MenC fueron superiores utilizando las dos formulaciones con dosis reducidas de Hib. Para MenY, se vio una mejor respuesta de SBA utilizando las formulaciones 2.5/5/5 y 5/10/10, comparándose con la formulación 5/5/5.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición inmunogénica, la cual comprende un conjugado de sacárido de Hib, y cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de todos los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales . 2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 , en donde el conjugado de Hib está presente en una dosis de sacárído más baja que la dosis de sacárido de cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. 3. La composición in munogénica de la reivindicación 1 ó 2, en donde los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden un sacárido capsular de N. meningitidis derivado a partir de una cepa seleccionada a parti r del grupo que consiste en los serogrupos A, B, C, W135, e Y. 4. La composición inmunogénica de la reivindicación 3, en donde los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden el sacárido capsular de N. meningitidis serogrupo C (MenC) . 5. La composición inmunogénica de la reivindicación 3 ó 4, en donde los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden el sacárido capsular de N. meningitidis serogrupo Y (MenY) . 6. La composición i nmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden el sacárido capsular de N. meningitidis serogrupo A (MenA). 7. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden el sacárido capsular de N. meningitidis serogrupo W135 (MenW) . 8. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende una preparación de vesícula de membrana externa de N. meningitidis serogrupo B. 9. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden un sacárído capsular de S. neumoconiae derivado a parti r de una cepa seleccionada a partir del grupo que consiste en los serotipos 1 , 2 , 3, 4, 5, 6A, 6B , 7F, 8, 9N , 9V, 10A, 1 1 A, 12F, 14, 1 5B, 17F, 18C, 1 9A, 1 9F, 20, 22F, 23F y 33F. 10. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales comprenden un sacárido capsular de S. typhi Vi. 1 1 . La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de sacárido del conjugado de sacárido de H ib es de entre OJ y 9 microgramos, de entre 1 y 5 microgramos, o de entre 2 y 3 microgramos de sacárido. 12. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de sacárido de cada uno de los cuando menos dos conjugados de sacáridos adicionales es de entre 2 y 20 microgramos, de entre 3 y 1 0 microgramos, o de entre 4 y 7 microgramos de sacárido. 13. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde se utiliza la misma proteína portadora en el conjugado de Hib y dos o más de los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. 14. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sacárido de Hib se conjuga con una proteína portadora seleccionada a partir del grupo que consiste en TT, DT, CR M1 97, fragmento C de TT, proteína D, OMPC y neumolisina. 15. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los cuando menos dos sacáridos bacterianos adicionales se conjugan con una proteína portadora seleccionada a partir del grupo que consiste en TT, DT, C RM 197, fragmento C de TT, proteína D , OMPC, y neumolisina. 16. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sacárido MenC, cuando está presente, tiene un peso molecular mayor de 50 kDa, 75 kDaJ OO kDa, o un tamaño promedio de entre 1 00 y 200 kDa, de entre 100 y 1 50 kDa, o de entre 1 50 y 200 kDa. 17. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sacárido MenY, cuando está presente, tiene un peso molecular mayor de 50 kDa, 75 kDa, 100 kDa, o un tamaño promedio de entre 60 y 1 90 kDa, de entre 70 y 180 kDa, de entre 80 y 170 kDa, de entre 90 y 1 60 kDa, de entre 100 y 1 50 kDa, o de entre 1 1 0 y 1 40 kDa. 18. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde MenC, cuando está presente, está cuando menos parcialmente O-acetilado, de tal manera que cuando menos el 30 por ciento de las unidades de repetición están O-acetiladas en cuando menos una posición. 19. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde MenY, cuando está presente, está cuando menos parcialmente O-acetilado, de tal manera que cuando menos el 20 por ciento de las unidades de repetición están O-acetiladas en cuando menos una posición . 20. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual no contiene sales de aluminio. 21 . La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual no tiene adyuvante. 22. U na vacuna, la cual comprende la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 23. U n kit de vacuna para su administración concomitante o en secuencia, el cual comprende dos composiciones inmunogénicas multivalentes para conferir protección en un huésped contra una enfermedad causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, y Haemophilus influenzae, comprendiendo este kit un primer recipiente que comprende: toxoide de tétanos (TT) , toxoide de difteria (DT) , y componentes de tosferina de células enteras o acelulares; y un segundo recipiente que comprende la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 . 24. El kit de vacuna de la reivindicación 23, en donde el primer recipiente comprende además antígeno superficial de hepatitis B, opcionalmente adsorbido sobre fosfato de alu minio. 25. El kit de vacuna de la reivindicación 23 ó 24, en donde el primero o segundo recipiente comprende además virus de polio inactivado ( I PV) . 26. Un proceso para fabricar la composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , el cual comprende el paso de mezclar un conjugado de sacárido de Hib con cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales, para formar una composición en donde el conjugado de H ib está presente en una dosis de sacárido más baja que la dosis de sacárido promedio de todos los cuando menos dos conjugados de sacáridos bacterianos adicionales. 27. U n método para inmunizar a un huésped humano contra meningitis, el cual comprende administrar al huésped una dosis inmunoprotectora de la composición ¡nmunogénica, vacuna, o kit de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25. 28. Un método para inmunizar a un huésped humano contra una enfermedad causada por Haemophilus influenzae, el cual comprende administrar al huésped una dosis inmunoprotectora de la composición inmunogénica, vacuna, o kit de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25. 29. La composición inmunogénica, vacuna, o kit de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de meningitis. 30. La composición inmunogénica, vacuna, o kit de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad causada por Haemophilus influenzae. 31. El uso de la composición inmunogéníca, vacuna, o kit de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de meningitis. 32. La composición inmunogénica, vacuna, o kit de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad causada por Haemophilus influenzae.
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