[go: up one dir, main page]

NO342815B1 - Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine. - Google Patents

Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine. Download PDF

Info

Publication number
NO342815B1
NO342815B1 NO20076350A NO20076350A NO342815B1 NO 342815 B1 NO342815 B1 NO 342815B1 NO 20076350 A NO20076350 A NO 20076350A NO 20076350 A NO20076350 A NO 20076350A NO 342815 B1 NO342815 B1 NO 342815B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
saccharide
conjugated
menc
group
conjugate
Prior art date
Application number
NO20076350A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20076350L (no
Inventor
Carine Capiau
Jan Poolman
Philippe Denoel
Dominique Boutriau
Pierre Duvivier
Ralph Leon Biemans
Original Assignee
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36716943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342815(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0513071.1A external-priority patent/GB0513071D0/en
Priority claimed from GBGB0513069.5A external-priority patent/GB0513069D0/en
Priority claimed from GB0515556A external-priority patent/GB0515556D0/en
Priority claimed from GB0524204A external-priority patent/GB0524204D0/en
Priority claimed from GB0526040A external-priority patent/GB0526040D0/en
Priority claimed from GB0526041A external-priority patent/GB0526041D0/en
Application filed by Pfizer Ireland Pharmaceuticals filed Critical Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Publication of NO20076350L publication Critical patent/NO20076350L/no
Publication of NO342815B1 publication Critical patent/NO342815B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/099—Bordetella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
    • A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16271—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Abstract

Foreliggende søknad beskriver et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige N. meningitidis kapsulære sakkarider, hvor ett eller flere er valgt fra en første gruppe bestående av MenA, MenC, MenY og MenW som er konjugert gjennom en linker til bærerprotein(er) og ett eller flere forskjellige sakkarider er valgt fra en andre gruppe bestående av MenA, MenC, MenY og MenW som er direkte konjugert til bærerprotein(er).

Description

Foreliggende oppfinnelse angår immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine.
De immunogene preparatene omfatter bakterielle kapsulære sakkarider konjugert til et bærerprotein, spesielt sakkarider av N. meningitidis
Neisseria meningitidis er et gram-negativt humant patogen som forårsaker bakteriell meningitt. Basert på organismens kapsulære polysakkarid er tolv serogrupper av N. meningitidis identifisert (A, B, C, H, I, K, L , 29E, W135, X, Y og Z). Serogruppe A (MenA) er den mest vanlige årsak til epidemisk sykdom i sub-Sahara Afrika. Serogrupper B og C er ansvarlige for majoriteten av tilfeller i utviklingsland, idet de resterende tilfeller er forårsaket av W135 og Y).
Immunogene preparater omfattende N. meningitidis-sakkarider konjugert til bærerproteiner er kjent på området; hvor bærerproteinet har den kjente effekt å snu det T-uavhengige polysakkarid antigen til et T-avhengig antigen som er i stand til å trigge en immun-hukommelse-respons. For eksempel beskriver WO 02/58737 en vaksine omfattende rensede kapsulære polysakkarider fra N. meningitidis serogrupper A, C, W135 og Y konjugert til et bærerprotein. Imidlertid angir denne søknad at alle polysakkarider må i det vesentlige være konjugert på samme måte (gjennom samme linker til samme proteinbærer).
WO 2004103400 A2 foreslår å immunisere en pasient med et multivalent meningokokk polysakkarid konjugat.
WO 03080678 A1 D2 gjør kjent modifiserte Neisseria meningitides kapsulære polysakkarider som beholder sin immunogenisitet og som har forbedret stabilitet.
Det er fortsatt et behov for å utvikle forbedrede konjugat-vaksiner mot Neisseria-meningitt. Foreliggende oppfinnelse angår tilveiebringelse av en meningokokk polysakkarid konjugatvaksine hvor konjugering av hvert polysakkarid er tilpasset (istedenfor å være jevne) for å oppnå en effektiv kombinasjonsvaksine.
Spesielt er det fordelaktig å anvende linker-molekyler for å konjugere visse meningokokk-sakkarider til deres proteinbærere i kombinasjon med andre som er direkte konjugert. På denne måten kan polysakkarider som er mindre gode immunogener presenteres til immunsystemet via en linker og de som er meget gode immunogener kan være direkte konjugert slik at de ikke dominerer immunresponsen på kombinasjonen.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig et immunogent preparat omfattende (a) N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid, konjugert til en adipinsyre hydrasidlinker ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi, hvor linkeren er konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved karbodimidkjemi; (b) N.
meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid konjugert til en en adipinsyre hydrasidlinker ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi, hvor linkeren er konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved karbodimidkjemi; (c) N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid direkte konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi; og (d) N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid direkte konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi, hvor sakkariddoseforholdene til N. meningitidis serogruppe A kapsullært, sakkarid N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid, N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid og N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid er 1:1:1:1 (v/v).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et immunogent preparat ifølge krav 1 som videre omfatter en N. meningitidis serogruppe B ytre membran vesikkel preparering eller kapsulært sakkarid.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et immunogent preparat ifølge krav 1 som videre omfatter H. influenzae b kapsulært sakkarid konjugert til et bærerprotein, idet nevnte bærerprotein er valgt fra gruppen bestående av tetanus toksoid, difteri toksoid, kryssreaktivt materiale 197, fragment C av tetanus toksoid og protein D, hvor H. influenzae b konjugatet er tilstede i en lavere dose enn dosen til hvilke som helst annet bakterielt sakkarid konjugat.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et immunogent preparat ifølge krav 3, idet nevnte H. influenzae b kapsulært sakkarid (Hib) er konjugert til tetanus toksoid.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine omfattende trinnet av å blande det immunogene preparatet ifølge krav 1 med en farmasøytisk akseptabel eksipient.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et immunogent preparat ifølge kravene 1-4 for anvendelse for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av Neisseria meningitidis infeksjon.
Det er beskrevet et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige N. meningitidis kapsulære sakkarider, hvor én eller flere er valgt fra en første gruppe bestående av MenA, MenC, MenY og MenW som er konjugert gjennom en linker til bærerprotein(er) og ett eller flere forskjellige sakkarider er valgt fra en andre gruppe bestående av MenA, MenC, MenY og MenW som er direkte konjugert til bærerprotein(er).
I en MenAC-vaksine kan for eksempel MenA være konjugert gjennom en linker og MenC direkte. I en MenCY-vaksine kan MenC være konjugert gjennom en linker og MenY direkte. I en MenACWY-vaksine kan Men A være konjugert gjennom en linker og MenCWY direkte eller MenAC kan være konjugert gjennom en linker og MenWY direkte.
En ytterligere betraktning for en kombinasjonsvaksine omfattende forskjellige sakkarider konjugert til samme bærer er problemet med bærer-immun-undertrykkelse: for meget bærer kan anvendes og immunresponsen kan bli dempet. Ved en jevn metode for konjugering vil bæreren presentere en lignende blanding av B- og T- celleepitoper for immunsystemet. Hvis imidlertid konjugering finner sted ved forskjellige kjemiske grupper innen bærerproteinet for ett sakkarid versus et annet, er proteinbærere sannsynlige i noen grad å være forskjellige i hvorledes de presenterer seg for immunsystemet.
Følgelig, tilveiebringes et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige sakkarider konjugert separat til samme type av bærerprotein (for eksempel tetanustoksoid), hvor ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en første type av kjemisk gruppe på proteinbæreren og ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en andre (forskjellig) type av kjemisk gruppe på proteinbæreren.
De første og andre typer av kjemiske grupper kan være til stede i proteinbæreren på et gjensidig eksklusivt første og andre sett av aminosyrer i proteinbæreren (for eksempel visse asparaginsyre/glutaminsyrerester i ett sett og visse lysinrester i det andre). Ett sakkarid kan være konjugert til en karboksylgruppe på bæreren og et annet for eksempel på en aminogruppe. Slik konjugering kan involvere konjugering på separate B- og/eller T-celle-epitoper for hvert forskjellige konjugat.
For eksempel kan i en MenAC-vaksine, MenA være bundet til en første type av kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenC bundet til en andre (så som amino). I en MenCY-vaksine kan MenC være bundet til en første type av kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenY bundet til en andre (så som amino). I en MenACWY-vaksine kan MenAC være bundet til en første type av kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenWY bundet til en andre (så som amino) eller MenA kan være bundet til en første type av kjemisk gruppe (så som karboksyl) på bærerproteinet og MenCWY bundet til en andre (så som amino).
Det immunogene preparatet ifølge oppfinnelsen eller den fremstilte vaksinen kan anvendelse for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av Neisseria meningitidis.
Beskrivelse av figurer
Figur 1 – A – Stolpediagram som viser GMC-responser i en anti-MenY ELISA.
ENYTT012 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra nativt MenY polysakkarid. ENYTT014 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 40 cykler av mikrofluidisering. ENYTT015bis er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 20 cykler av mikrofluidisering.
- B – Stolpediagram som viser GMT responser i et anti-MenY SBA-forsøk. ENYTT012 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra nativt MenY polysakkarid. ENYTT014 er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 40 cykler av mikrofluidisering. ENYTT015bis er et MenY-TT-konjugat fremstilt fra mikrofluidisert MenY polysakkarid som har gjennomgått 20 cykler av mikrofluidisering.
Detaljert beskrivelse
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige N. meningitidis kapsulære sakkarider, hvor ett eller flere er valgt fra en første gruppe bestående av MenA, MenC, MenY og MenW som er konjugert gjennom en linker til bærerprotein(er) og ett eller flere forskjellige sakkarider er valgt fra en andre gruppe bestående av MenA, MenC, MenY og MenW som er direkte konjugert til bærerprotein(er).
Mer spesifikt kan den første gruppe bestå av MenA og MenC og den andre gruppe bestå av MenC, MenY og MenW. Spesielle utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er immunogene preparater omfattende: MenA kapsulært sakkarid konjugert gjennom en linker til et bærerprotein og MenC kapsulært sakkarid direkte konjugert til et bærerprotein; MenC kapsulært sakkarid konjugert gjennom en linker til et bærerprotein og MenY kapsulært sakkarid direkte konjugert til et bærerprotein; MenA og MenC kapsulære sakkarider konjugert gjennom en linker til bærerprotein(er) og MenY og Men W kapsulære sakkarider direkte konjugert til bærerprotein(er); MenA kapsulært sakkarid konjugert gjennom en linker til et bærerprotein og MenC, MenY og Men W kapsulære sakkarider direkte konjugert til bærerprotein(er). I hvilken som helst av disse utførelsesformer kan et Hib-konjugat også være inkludert, som er bundet til et bærerprotein (se listen over bærere ovenfor og nedenfor, for eksempel TT) direkte eller gjennom en linker.
Betegnelsen “sakkarid” i hele denne beskrivelsen kan angi polysakkarid eller oligosakkarid og omfatter begge. Polysakkarider blir isolert fra bakterier eller isolert fra bakterier og siktet i noen grad ved kjente metoder (se for eksempel EP497524 og EP497525) og eventuelt ved mikrofluidisering. Polysakkarider kan være siktet for å redusere viskositet i polysakkarid-prøver og/eller for å forbedre filtrerbarhet for konjugerte produkter. Oligosakkarider har et lavt antall av repetisjonsenheter (typisk 5-30 repetisjonsenheter) og er typisk hydrolyserte polysakkarider.
Hvert N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulært sakkarid kan være konjugert til et bærerprotein uavhengig valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. En mer fullstendig liste over proteinbærere som kan anvendes i konjugatene ifølge oppfinnelsen er presentert nedenfor. Selv om ett eller flere N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulære sakkarider kan være konjugert til forskjellige bærerproteiner fra de andre, er i én utførelsesform alle konjugert til samme bærerprotein. For eksempel kan de alle være konjugert til samme bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. I denne sammenheng kan CRM197 og DT betraktes å være samme bærerprotein ettersom de avviker bare ved én aminosyre. I en utførelsesform er alle N. meningitidis (og/eller Hib) kapsulære sakkarider til stede konjugert til TT.
Hvis proteinbæreren er lik i 2 eller flere sakkarider i preparatet, kan sakkaridet være konjugert til samme molekyl av proteinbæreren (bærermolekyler som har 2 ytterligere forskjellige sakkarider konjugert til dem) [se for eksempel WO 04/083251; for eksempel kan et enkelt bærerprotein være konjugert til MenA og MenC; MenA og MenW; MenA og MenY; MenC og MenW; MenC og MenY; Men W og MenY; MenA, MenC og MenW; MenA, MenC og MenY; MenA, MenW og MenY; MenC, MenW og MenY; MenA, MenC, MenW og MenY; Hib og MenA; Hib og MenC; Hib og MenW; eller Hib og MenY]. Alternativt kan sakkaridene hvert være separat konjugert til forskjellige molekyler av proteinbæreren (hvert molekyl av proteinbærer som bare har én type sakkarid konjugert til det).
Immunogene preparater ved det første aspekt av oppfinnelsen kan også ha hvilke som helst eller alle de ytterligere karakteristika ved det andre aspekt av oppfinnelsen og vice versa.
I et andre aspekt av oppfinnelsen er det presentert et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige sakkarid-konjugater konjugert separat til samme type bærerprotein, hvor ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en første type kjemisk gruppe på proteinbæreren og ett eller flere sakkarid(er) er konjugert til bærerproteinet via en andre (forskjellig) type kjemisk gruppe på proteinbæreren.
I én utførelsesform involverer 2 konjugater samme sakkarid bundet til samme bærer, men ved forskjellig konjugeringskjemi. I en alternativ utførelsesform er 2 forskjellige sakkarider konjugert til forskjellige grupper på proteinbæreren.
Med “konjugert separat til samme type bærerprotein” menes det at sakkaridene er konjugert til samme bærer individuelt (for eksempel MenA er konjugert til tetanustoksoid gjennom en amingruppe på tetanus-toksoid og MenC er konjugert til tetanustoksoid gjennom en karboksylsyregruppe på et forskjellig molekyl av tetanus-toksoid).
Det (de) kapsulære sakkarid(er) kan være konjugert til samme bærerprotein uavhengig valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. En mer fullstendig liste over proteinbærere som kan anvendes i konjugatene heri er presentert nedenfor. I denne sammenheng kan CRM197 og DT betraktes å være samme bærerprotein ettersom de avviker med bare én aminosyre. I en utførelsesform er alle de kapsulære sakkarider til stede konjugert til TT.
I én utførelsesform er den første og andre type av kjemisk gruppe på proteinbæreren til stede på separate B- og/eller T-celle-epitoper på bærerproteinet. Dvs. de er til stede på et sett av B- og/eller T-celle-epitoper forskjellig fra hverandre. For å forutsi B-celle-epitoper for en bærer kan kjente metoder anvendes så som en av eller begge de følgende to metoder: 2D-struktur prediksjon og/eller antigen-indeks prediksjon.2D-struktur prediksjon kan utføres ved anvendelse av PSIPRED-program (fra David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunel University, Uxbridge UB83PH, UK). Antigen-indeks kan beregnes på basis av metoden beskrevet av Jameson og Wolf (CABIOS 4:181-186 [1988]). Parametrene anvendt i dette program er antigen-indeks og den minimale lengde for et antigenpeptid. En antigen-indeks på 0,9 for minimum 5 påfølgende aminosyrer kan anvendes som terskelen i programmet. T-hjelpercelle-epitoper er peptider bundet til HLA klasse II molekyler og gjenkjent av T-hjelperceller. Prediksjon av anvendelige T-hjelpercelleepitoper kan være basert på kjente teknikker, så som TEPITOPE-metoden beskrevet av Sturniolo at al. (Nature Biotech.17: 555-561 [1999]).
Sakkaridene kan velges fra en gruppe bestående av: N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY), N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid (MenW), H. influenzae type b kapsulært sakkarid (Hib), Gruppe B Streptococcus gruppe I kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe II kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe III kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe IV kapsulært sakkarid, Gruppe B Streptococcus gruppe V kapsulært sakkarid, Staphylococcus aureus type 5 kapsulært sakkarid, Staphylococcus aureus type 8 kapsulært sakkarid, Vi-sakkarid fra Salmonella typhi, N. meningitidis LPS (så som L3 og/eller L2), M. catarrhalis LPS, H. influenzae LPS og fra hvilke som helst av de kapsulære pneumokokk-sakkarider så som fra serotype: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F eller 33F. I én utførelsesform består eller omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen to eller flere forskjellige sakkarider fra samme slekt av bakterier (f.eks. Neisseria, Streptococcus, Staphylococcus eller Haemophilus).
De første og andre kjemiske grupper til stede på proteinbæreren er forskjellige fra hverandre og er ideelt naturlige kjemiske grupper som lett kan anvendes for konjugeringsformål. De kan velges uavhengig fra gruppen bestående av: karboksylgrupper, aminogrupper, sulfydrylgrupper, hydroksylgrupper, imidazolylgrupper, guanidylgrupper og indolylgrupper. I én utførelsesform er den første kjemiske gruppe karboksyl og den andre er amino eller vice versa. Disse grupper er forklart mer detaljert nedenfor.
I en spesifikk utførelsesform omfatter det immunogene preparat minst 2 forskjellige N. meningitidis kapsulære sakkarider, hvor ett eller flere er valgt fra en første gruppe bestående av MenA og MenC som er konjugert til bærerproteinet via den første type av kjemisk gruppe på proteinbæreren (for eksempel karboksyl) og ett eller flere forskjellige sakkarider er valgt fra en andre gruppe bestående av MenC, MenY og MenW som er konjugert til bærerproteinet via den andre type av kjemisk gruppe på proteinbæreren (for eksempel amino).
I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen MenA konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenC konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenC konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenY konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenA konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenC, MenY og MenW konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I en annen utførelsesform omfatter det immunogene preparat MenA og MenC konjugert via den første type av kjemisk gruppe (for eksempel karboksyl) og MenY og MenW konjugert via den andre type av kjemisk gruppe (for eksempel amino).
I hvilken som helst av utførelsesformene ovenfor kan Hib også være til stede konjugert til samme type av proteinbærer. Hib kan være konjugert til bæreren ved den første eller andre type av kjemisk gruppe. I én utførelsesform er den konjugert via en karboksylgruppe.
Generelle betraktninger av aspekter ved oppfinnelsen
Sakkaridene heri (spesielt the N. meningitidis sakkarider og/eller Hib kapsulært sakkarid) omfattet i farmasøytiske (immunogene) preparater ifølge oppfinnelsen er konjugert til et bærerprotein så som tetanus-toksoid (TT), tetanus-toksoid fragment C, ikke-toksiske mutanter av tetanus-toksin [bemerk at alle slike varianter av TT er betraktet å være samme type av bærerprotein for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse], difteri-toksoid (DT), CRM197, andre ikke-toksiske mutanter av difteritoksin [så som CRM176, CRM 197, CRM228, CRM 45 (Uchida et al J. Biol. Chem. 218; 3838-3844, 1973); CRM 9, CRM 45, CRM102, CRM 103 og CRM107 og andre mutasjoner beskrevet av Nicholls og Youle i Genetically Engineered Toxins, Ed:
Frankel, Maecel Dekker Inc, 1992; delesjon eller mutasjon av Glu-148 til Asp, Gln eller Ser og/eller Ala 158 til Gly og andre mutasjoner beskrevet i US 4709017 eller US 4950740; mutasjon av minst én eller flere rester Lys 516, Lys 526, Phe 530 og/eller Lys 534 og andre mutasjoner beskrevet i US 5917017 eller US 6455673; eller fragment beskrevet i US 5843711] (bemerk at alle slike varianter av DT er betraktet å være samme type av bærerprotein for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse), pneumokokk pneumolysin (Kuo et al (1995) Infect Immun 63; 2706-13), OMPC (meningokokk ytre membranprotein – vanligvis ekstrahert fra N. meningitidis serogruppe B – EP0372501), syntetiske peptider (EP0378881, EP0427347), varmesjokk-proteiner (WO 93/17712, WO 94/03208), pertussis-proteiner (WO 98/58668, EP0471177), cytokiner, lymfokiner, vekstfaktorer eller hormoner (WO 91/01146), kunstige proteiner omfattende multiple humane CD4+ T-celle-epitoper fra forskjellige patogen-avledede antigener (Falugi et al (2001) Eur J Immunol 31; 3816-3824) så som N19 protein (Baraldoi et al (2004) Infect Immun 72; 4884-7) pneumokokk overflateprotein PspA (WO 02/091998), jernopptak-proteiner (WO 01/72337), toksin A eller B av C. difficile (WO 00/61761) eller Protein D (EP594610 og WO 00/56360).
I en utførelsesform anvender det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen samme type av bærerprotein (uavhengig) i minst to, tre, fire eller hvert av sakkaridene (f.eks. N. meningitidis kapsulære sakkarider og/eller Hib) inneholdt deri. I en utførelsesform hvor Hib og N. meningitidis kapsulære sakkarider er til stede, kan Hib være konjugert til samme type av bærerprotein som de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis-sakkaridene. For eksempel er 2, 3 eller 4 av N. meningitidissakkaridene (MenA,C,Y,W) uavhengig konjugert til tetanus-toksoid for å fremstille 2, 3 eller 4 konjugater og eventuelt er Hib også konjugert til TT.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et N. meningitidis sakkarid konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D. I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen et Hib-sakkarid konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D.
Det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt minst ett meningokokk-sakkarid- (for eksempel MenA; MenC; MenW; MenY; MenA og MenC; MenA og MenW; MenA og MenY; MenC og Men W; Men C og MenY; Men W og MenY; MenA, MenC og MenW; MenA, MenC og MenY; MenA, MenW og MenY;
MenC, MenW og MenY eller MenA, MenC, MenW og MenY) konjugat som har et forhold av Men-sakkarid til bærerprotein på mellom 1:5 og 5:1, mellom 1:2 og 5:1, mellom 1:0,5 og 1:2,5 eller mellom 1:1,25 og 1:2,5 (vekt/vekt).
Det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt et Hibsakkarid-konjugat som har et forhold av Hib til bærerprotein på mellom 1:5 og 5:1; 1:2 og 2:1; 1:1 og 1:4; 1:2 og 1:3,5; eller rundt eller nøyaktig 1:2,5 eller 1:3 (vekt/vekt).
Forholdet av sakkarid til bærerprotein (vekt/vekt) i et konjugat kan bestemmes ved anvendelse av det steriliserte konjugat. Mengden av protein blir bestemt ved anvendelse av et Lowry-forsøk (for eksempel Lowry et al (1951) J. Biol. Chem.193, 265-275 eller Peterson et al Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)) og mengden av sakkarid blir bestemt ved anvendelse av ICP-OES (induktivt koblet plasma-optisk emisjon-spektroskopi) for MenA, DMAP-forsøk for MenC og Resorcinol-forsøk for MenW og MenY (Monsigny et al (1988) Anal. Biochem.175, 525-530).
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen N. meningitidis sakkarid-konjugat(er) og/eller Hib sakkaridkonjugat hvor N. meningitidis sakkarid(er) og/eller Hib sakkarid er konjugert til bærerproteinet via en linker, for eksempel en bifunksjonell linker. Linkeren er eventuelt heterobifunksjonell eller homobifunksjonell, idet den for eksempel har en reaktiv aminogruppe og en reaktiv karboksylsyregruppe, 2 reaktive aminogrupper eller to reaktive karboksylsyregrupper. Linkeren har for eksempel mellom 4 og 20, 4 og 12, 5 og 10 karbonatomer. En mulig linker er ADH. Andre linkere omfatter B-propionamido (WO 00/10599), nitrofenyletylamin (Gever et al (1979) Med. Microbiol. Immunol.165; 171-288), halogenalkylhalogenider (US4057685), glykosidiske bindinger (US4673574, US4808700), heksan-diamin og 6-aminokapronsyre (US4459286).
Sakkarid-konjugatene til stede i de immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hvilken som helst kjent koblingsteknikk. Konjugeringsmetoden kan være basert på aktivering av sakkaridet med 1-cyano-4-dimetylamino-pyridiniumtetrafluorborat (CDAP) for å danne en cyanatester. Det aktiverte sakkarid kan således være koblet direkte eller via en spacer- (linker) gruppe til en aminogruppe på bærerproteinet. For eksempel kan spaceren være cystamin eller cysteamin, hvilket gir et tiolert polysakkarid som kan kobles til bæreren via en tioeter-binding oppnådd etter omsetning med et maleimid-aktivert bærerprotein (for eksempel ved anvendelse av GMBS) eller et holoacetylert bærerprotein (for eksempel ved anvendelse av jodacetimid eller N-succinimidyl-bromacetatbromacetat). Eventuelt blir cyanatesteren (eventuelt fremstilt ved CDAP-kjemi) koblet med heksan-diamin eller ADH og det amino-derivatiserte sakkarid konjugert til bærerproteinet ved anvendelse av karbodiimid- (f.eks. EDAC eller EDC) kjemi via en karboksylgruppe på proteinbæreren. Slike konjugater er beskrevet i PCT publisert søknad WO 93/15760 Uniformed Services University og WO 95/08348 og WO 96/29094.
Andre egnede teknikker anvender karbiinider, hydrazider, aktive estere, norboran, p-nitrobenzosyre, N-hydroksysuccinimid, S-NHS, EDC, TSTU. Mange er beskrevet i WO 98/42721. Konjugering kan involvere en karbonyl-linker som kan dannes ved omsetning av en fri hydroksylgruppe i sakkaridet med CDI (Bethell et al J. Biol. Chem.1979, 254; 2572-4, Hearn et al J. Chromatogr.1981.218; 509-18) fulgt av omsetning med et protein for å danne en karbamat-binding. Dette kan involvere reduksjon av anomerisk terminus til en primær hydroksylgruppe, eventuell beskyttelse/avbeskyttelse av den primære hydroksylgruppe, omsetning av den primære hydroksylgruppe med CDI for å danne et CDI karbamat-mellomprodukt og kobling av CDI karbamat-mellomproduktet med en aminogruppe på et protein.
Konjugatene kan også fremstilles ved direkte reduktive amineringsmetoder som beskrevet i US 4365170 (Jennings) og US 4673574 (Anderson). Andre metoder er beskrevet i EP-0-161-188, EP-208375 og EP-0-477508.
En ytterligere metode involverer kobling av et cyanogenbromid- (eller CDAP) aktivert sakkarid derivatisert med adipinsyrehydrazid (ADH) til proteinbæreren ved karbodiimid-kondensering (Chu C. et al Infect. Immunity, 1983245256), for eksempel ved anvendelse av EDAC.
I en utførelsesform er en hydroksylgruppe (eventuelt en aktivert hydroksylgruppe for eksempel en hydroksylgruppe aktivert med en cyanat-ester) på et sakkarid bundet til en amino- eller karboksylsyregruppe på et protein enten direkte eller indirekte (gjennom en linker). Når en linker er til stede er en hydroksylgruppe på et sakkarid eventuelt bundet til en aminogruppe på en linker, for eksempel ved anvendelse av CDAP-konjugering. En ytterligere aminogruppe i linkeren (for eksempel ADH) kan være konjugert til en karboksylsyregruppe på et protein, for eksempel ved anvendelse av karbodiimid-kjemi, for eksempel ved anvendelse av EDAC. I en utførelsesform blir Hib eller N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) (eller sakkarid generelt) konjugert til linkeren først før linkeren blir konjugert til bærerproteinet.
Alternativt kan linkeren være konjugert til bæreren før konjugering til sakkaridet.
Generelt kan de følgende typer av kjemiske grupper på en proteinbærer anvendes for kobling/konjugering:
A) Karboksyl (for eksempel via asparaginsyre eller glutaminsyre). I én utførelsesform er denne gruppen bundet til aminogrupper på sakkarider direkte eller til en aminogruppe på en linker ved karbodiimid-kjemi f.eks. ved EDAC.
B) Aminogruppe (for eksempel via lysin). I én utførelsesform er denne gruppen bundet til karboksylgrupper på sakkarider direkte eller til en karboksylgruppe på en linker ved karbodiimid-kjemi f.eks. ved EDAC. I en annen utførelsesform er denne gruppen bundet til hydroksylgrupper aktivert ved CDAP eller CNBr på sakkarider direkte eller til slike grupper på en linker; til sakkarider eller linkere som har en aldehyd-gruppe; til sakkarider eller linkere som har en succinimid-estergruppe.
C) Sulfydryl (for eksempel via cystein). I én utførelsesform er denne gruppen bundet til et brom- eller klor-acetylert sakkarid eller linker ved maleimid-kjemi. I én utførelsesform er denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
D) Hydroksylgruppe (for eksempel via tyrosin). I én utførelsesform er denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
E) Imidazolylgruppe (for eksempel via histidin). I én utførelsesform er denne gruppen aktivert/modifisert med bis-diazobenzidin.
F) Guanidylgruppe (for eksempel via arginin).
G) Indolylgruppe (for eksempel via tryptofan).
På et sakkarid kan generelt de følgende grupper anvendes for kobling: OH, COOH eller NH2. Aldehyd-grupper kan dannes etter forskjellige behandlinger kjent på området så som: perjodat, syrehydrolyse, hydrogenperoksid, etc.
Direkte koblingsmetoder:
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP -----> cyanatester NH2-Prot ----> konjugat Sakkarid-aldehyd NH2-Prot ----> Schiff base NaCNBH3 ----> konjugat Sakkarid-COOH NH2-Prot EDAC ----> konjugat
Sakkarid-NH2 COOH-Prot EDAC ----> konjugat
Indirekte kobling via spacer- (linker) metoder:
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ---> cyanatester NH2----NH2 ----> sakkarid----NH2 COOH-Prot EDAC -----> konjugat
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ----> cyanatester NH2-----SH -----> sakkarid----SH SH-Prot (nativt protein med et eksponert cystein eller oppnådd etter modifikasjon av aminogrupper av proteinet ved for eksempel SPDP) -----> sakkarid-S-S-Prot
Sakkarid-OH CNBr eller CDAP ---> cyanatester NH2----SH -------> sakkarid----SH maleimid-Prot (modifikasjon av aminogrupper) ----> konjugat
Sakkarid-COOH EDAC NH2-----NH2 ---> sakkarid------NH2 EDAC COOH-Prot ----> konjugat
Sakkarid-COOH EDAC+ NH2----SH -----> sakkarid----SH SH-Prot (nativt protein med et eksponert cystein eller oppnådd etter modifikasjon av aminogrupper i proteinet ved for eksempel SPDP) -----> sakkarid-S-S-Prot
Sakkarid-COOH EDAC+ NH2----SH -----> sakkarid----SH maleimid-Prot (modifikasjon av aminogrupper) ----> konjugat
Sakkarid-aldehyd NH2-----NH2 ----> sakkarid---NH2 EDAC COOH-Prot ----> konjugat
Bemerk: istedenfor EDAC ovenfor, kan hvilket som helst egnet karbodiimid anvendes.
Som oppsummering er typer av proteinbærer kjemisk gruppe som generelt kan anvendes for kobling med et sakkarid, aminogrupper (for eksempel på lysinrester), COOH-grupper (for eksempel på asparaginsyre og glutaminsyrerester) og SH-grupper (hvis tilgjengelige) (for eksempel på cysteinrester).
I en utførelsesform er Hib-sakkaridet, når til stede, konjugert til bærerproteinet ved anvendelse av CNBr eller CDAP eller en kombinasjon av CDAP og karbodiimidkjemi (så som EDAC) eller en kombinasjon av CNBr og karbodiimid-kjemi (så som EDAC). Eventuelt er Hib konjugert ved anvendelse av CNBr og karbodiimid-kjemi, eventuelt EDAC. For eksempel blir CNBr anvendt for å binde sakkarid og linker og deretter blir karbodiimid-kjemi anvendt for å binde linker til proteinbæreren.
I en utførelsesform er minst ett av de N. meningitidis kapsulære sakkarider (eller sakkarid generelt) direkte konjugert til et bærerprotein; eventuelt er MenW og/eller MenY og/eller MenC sakkarid(er) direkte konjugert til et bærerprotein. For eksempel er MenW; MenY; MenC; MenW og MenY; MenW og MenC; MenY og MenC; eller MenW, MenY og MenC direkte bundet til bærerproteinet. Eventuelt er minst ett av N. meningitidis kapsulære sakkarider direkte konjugert ved CDAP. For eksempel er MenW; MenY; MenC; MenW og MenY; MenW og MenC; MenY og MenC; eller MenW, MenY og MenC direkte bundet til bærerproteinet ved CDAP (se WO 95/08348 og WO 96/29094). I en utførelsesform er alle N. meningitidis kapsulære sakkarider konjugert til tetanus-toksoid.
I en utførelsesform er forholdet av Men W og/eller Y sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt) og/eller forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein er mellom 1:0,5 og 1:4 eller 1:0,5 og 1:1,5 (vekt/vekt), spesielt hvor disse sakkarider er direkte bundet til proteinet, eventuelt ved anvendelse av CDAP.
I en utførelsesform er minst ett av N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) (eller sakkarid generelt) konjugert til bærerproteinet via en linker, for eksempel en bifunksjonell linker. Linkeren er eventuelt heterobifunksjonell eller homobifunksjonell, har for eksempel en reaktiv amingruppe og en reative karboksylsyregruppe, 2 reaktive amingrupper eller 2 reaktive karboksylsyregrupper. Linkeren har for eksempel mellom 4 og 20, 4 og 12, 5 og 10 karbonatomer. En mulig linker er ADH.
I en utførelsesform er MenA; MenC; eller MenA og MenC konjugert til et bærerprotein (for eksempel tetanus-toksoid) via en linker.
I en utførelsesform er minst ett N. meningitidis sakkarid konjugert til et bærerprotein via en linker ved anvendelse av CDAP og EDAC. For eksempel er MenA; MenC; eller MenA og MenC konjugert til et protein via en linker (for eksempel en med to hydrazinogrupper ved dens ender så som ADH) ved anvendelse av CDAP og EDAC som beskrevet ovenfor. For eksempel blir CDAP anvendt for å konjugere sakkaridet til en linker og EDAC blir anvendt for å konjugere linkeren til et protein. Eventuelt resulterer konjugeringen via en linker i et forhold av sakkarid til bærerprotein på mellom 1:0,5 og 1:6; 1:1 og 1:5 eller 1:2 og 1:4, for MenA; MenC; eller MenA og MenC.
I en utførelsesform er det MenA kapsulære sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjonsenhetene er O-acetylert i minst én stilling. O-acetylering er for eksempel til stede minst i O-3 stilling av minst 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjonsenhetene.
I en utførelsesform er MenC kapsulært sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av ( α2 →9)-bundet NeuNAc repetisjonsenheter er O-acetylerte i minst én eller to stillinger. O-acetylering er for eksempel til stede i O-7 og/eller O-8 stilling av minst 30%.40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjonsenhetene.
I en utførelsesform er det MenW kapsulære sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjonsenhetene er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er for eksempel til stede i O-7 og/eller O-9 stilling av minst 30%.40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjonsenhetene.
I en utførelsesform er det MenY kapsulære sakkarid, når til stede, minst delvis O-acetylert slik at minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjonsenhetene er O-acetylert i minst én eller to stillinger. O-acetylering er til stede i 7- og/eller 9-stilling av minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% eller 98% av repetisjonsenhetene.
Prosentdelen av O-acetylering angir prosentdelen av repetisjonsenheter inneholdende O-acetylering. Dette kan måles i sakkaridet før konjugering og/eller etter konjugering.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er det immunogene preparat, sakkarid til stede eller hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid til stede, konjugert til TT. I en ytterligere utførelsesform er hvert N. meningitidis kapsulært sakkarid separat konjugert til et separat bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform har hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugat et sakkarid:bærer forhold på 1:5-5:1 eller 1:1-1:4 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugat(er) direkte konjugert til et bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform er MenW og/eller MenY, MenW og/eller MenC, MenY og/eller MenC eller MenW og MenC og MenY direkte konjugert til et bærerprotein. I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis sakkarid-konjugat(er) direkte konjugert ved CDAP-kjemi. I en ytterligere utførelsesform er forholdet av MenW og/eller Y sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein mellom 1:0,5 og 1:2 (vekt/vekt). I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to eller tre N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) konjugert til bærerproteinet via en linker (som kan være bifunksjonell så som å ha to reaktive aminogrupper (så som ADH) eller to reaktive karboksylgrupper eller en reaktiv aminogruppe ved én ende og en reaktiv karboksylgruppe ved den andre). Linkeren kan ha mellom 4 og 12 karbonatomer. I en ytterligere utførelsesform er det eller hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) konjugert via en linker, konjugert til linkeren ved CDAP-kjemi. I en ytterligere utførelsesform er bærerproteinet konjugert til linkeren ved anvendelse av karbodiimidkjemi, for eksempel ved anvendelse av EDAC. I en ytterligere utførelsesform er det eller hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid konjugert til linkeren før bærerproteinet er konjugert til linkeren. I en ytterligere utførelsesform er MenA konjugert til et bærerprotein via en linker (forholdet av MenA sakkarid til bærerprotein kan være mellom 1:2 og 1:5 (vekt/vekt)). I en ytterligere utførelsesform er MenC konjugert til et bærerprotein via en linker (forholdet av MenC sakkarid til bærerprotein kan være mellom 1:2 og 1:5 (vekt/vekt)).
Oppfinnerene har også registrert at fokus på området er å anvende oligosakkarider for letthet av konjugat-produksjon. Oppfinnerene har funnet at ved anvendelse av native eller svakt siktede polysakkarid-konjugater, kan én eller flere av de følgende fordeler realiseres: 1) et konjugat som har høy immungenisitet som er filtrerbart gjennom et 0,2 mikron filter; 2) immun-hukommelse kan forbedres (som i eksempel tre); 3) endring av forholdet av polysakkarid til protein i konjugatet slik at forholdet av polysakkarid til protein (vekt/vekt) i konjugatet kan økes (dette kan resultere i en reduksjon av bærer-undertrykkelseseffekt); 4) immunogene konjugater tilbøyelige til hydrolyse (så som MenA-konjugater) kan stabiliseres ved anvendelse av større polysakkarider for konjugering. Anvendelse av større polysakkarider kan resultere i mer kryssbinding med konjugatbærer og kan minke frigjøring av fritt sakkarid fra konjugatet. Konjugatvaksiner beskrevet i tidligere teknikk tenderer til å depolymerisere polysakkaridene før konjugering for å forbedre konjugering.
Foreliggende oppfinnere har funnet at meningokokk (eller sakkarid) konjugat-vaksiner som beholder en større størrelse av sakkarid kan gi en god immunrespons mot meningokokk-sykdom.
Det immunogene preparat kan således omfatte ett eller flere sakkaridkonjugater hvor den gjennomsnittlige størrelse av hvert sakkarid før konjugering er over 50kDa, 75kDa, 100kDa, 110kDa, 120kDa eller 130kDa. I én utførelsesform må konjugatet etter konjugering være lett filtrerbart gjennom et 0,2 mikronfilter slik at et utbytte på mer enn 50, 60, 70, 80, 90 eller 95% blir oppnådd etter filtrering sammenlignet med prefiltreringsprøven.
Spesielt omfatter det immunogene preparat N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor den gjennomsnittlige størrelse (vekt-gjennomsnittlig molekylvekt; Mw) av minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er over 50kDa, 60kDa, 75kDa, 100kDa, 110kDa, 120kDa eller 130kDa.
Det immunogene preparat kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er enten et nativt sakkarid eller er siktet med en faktor opptil x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 eller x10 i forhold til vekt gjennomsnittlig molekylvekt av det native polysakkarid.
For formålene ifølge oppfinnelsen angir “nativt polysakkarid” et sakkarid som ikke blir underkastet en prosess hvor formålet er å redusere størrelsen av sakkaridet. Et polysakkarid kan bli litt redusert i størrelse under normale rensingsprosedyrer. Et slikt sakkarid er fortsatt nativt. Bare hvis polysakkaridet er underkastet siktingsteknikker vil polysakkaridet ikke være betraktet nativt.
For formålene ved oppfinnelsen betyr “siktet med en faktor opptil x2” at sakkaridet er underkastet en prosess ment å redusere størrelsen av sakkaridet men å beholde en størrelse mer enn halve størrelsen av det native polysakkarid. X3, x4 etc. skal tolkes på samme måte dvs. sakkaridet blir underkastet en prosess ment å redusere størrelsen av polysakkaridet men å beholde en størrelse mer enn en tredjedel, en fjerdedel etc. av størrelsen av det native polysakkarid.
I et aspekt ved oppfinnelsen omfatter det immunogene preparat N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er nativt polysakkarid.
I et aspekt ved oppfinnelsen omfatter det immunogene preparat N. meningitidis kapsulære sakkarider fra minst én, to, tre eller fire av serogrupper A, C, W og Y konjugert til et bærerprotein, hvor minst ett, to, tre eller fire eller hvert N. meningitidis sakkarid er siktet med en faktor opptil x1,5, x2, x3, x4, x5, x6, x7, x8, x9 eller x10.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen omfatter eventuelt konjugater av: N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid (MenC), serogruppe A kapsulært sakkarid (MenA), serogruppe W135 kapsulært sakkarid (MenW), serogruppe Y kapsulært sakkarid (MenY), serogruppe C og Y kapsulære sakkarider (MenCY), serogruppe C og A kapsulære sakkarider (MenAC), serogruppe C og W kapsulære sakkarider (MenCW), serogruppe A og Y kapsulære sakkarider (MenAY), serogruppe A og W kapsulære sakkarider (MenAW), serogruppe W og Y kapsulære sakkarider (Men WY), serogruppe A, C og W kapsulære sakkarider (MenACW), serogruppe A, C og Y kapsulære sakkarider (MenACY); serogruppe A, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenAWY), serogruppe C, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenCWY); eller serogruppe A, C, W135 og Y kapsulære sakkarider (MenACWY). Dette er definisjonen av “én, to, tre eller fire” eller “minst én” av serogrupper A, C, W og Y eller av hvert N. meningitidis sakkarid hvor nevnt her.
I en utførelsesform er den gjennomsnittlige størrelse av minst ett, to, tre, fire eller hvert N. meningitidis sakkarid mellom 50KDa og 1500kDa, 50kDa og 500kDa, 50 kDa og 300 KDa, 101kDa og 1500kDa, 101kDa og 500kDa, 101kDa og 300kDa som bestemt ved MALLS.
I en utførelsesform har MenA-sakkarid, når til stede, en molekylvekt på 50-500kDa, 50-100kDa, 100-500kDa, 55-90KDa, 60-70kDa eller 70-80kDa eller 60-80kDa.
I en utførelsesform har MenC sakkarid, når til stede, en molekylvekt på 100-200kDa, 50-100kDa, 100-150kDa, 101-130kDa, 150-210kDa eller 180-210kDa.
I en utførelsesform har MenY sakkarid, når til stede, en molekylvekt på 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa eller 110-140kDa, 50-100kDa, 100-140kDa, 140-170kDa eller 150-160kDa.
I en utførelsesform har MenW sakkarid, når til stede, en molekylvekt på 60-190kDa, 70-180kDa, 80-170kDa, 90-160kDa, 100-150kDa, 110-140kDa, 50-100kDa eller 120-140kDa.
Molekylvekten eller gjennomsnittlig molekylvekt av et sakkarid her angir vektgjennomsnittlig molekylvekt (Mw) av sakkaridet målt før konjugering og blir målt ved MALLS.
MALLS-teknikken er velkjent på området og blir typisk utført som beskrevet i eksempel 2. For MALLS-analyse av meningokokk-sakkarider, kan to kolonner (TSKG6000 og 5000PWxl) anvendes i kombinasjon og sakkaridene elueres i vann.
Sakkarider blir detektert ved anvendelse av en lysspredningsdetektor (for eksempel Wyatt Dawn DSP utstyrt med en 10mW argonlaser ved 488 nm) og et inferometrisk refraktometer (for eksempel Wyatt Otilab DSP utstyrt med en P100-celle og et rødt filter ved 498 nm).
I en utførelsesform er N. meningitidis sakkarider native polysakkarider eller native polysakkarider som er redusert i størrelse under en normal ekstraksjonsprosess.
I en utførelsesform blir N. meningitidis-sakkaridene siktet ved mekanisk spaltning, for eksempel ved mikrofluidisering eller ultralydbehandling. Mikrofluidisering og ultralydbehandling har fordelen å redusere størrelsen av de større native polysakkarider tilstrekkelig til å gi et filtrerbart konjugat (for eksempel gjennom et 0,2 mikron filter). Sikting skjer ved en faktor på ikke mer enn x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3, x2 eller x1,5.
I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat N. meningitidiskonjugater som er fremstilt fra en blanding av native polysakkarider og sakkarider som er siktet med en faktor på ikke mer enn x20. For eksempel er sakkarider fra MenC og/eller MenA native. For eksempel er sakkarider fra MenY og/eller MenW siktet med en faktor på ikke mer enn x20, x10, x8, x6, x5, x4, x3 eller x2. For eksempel inneholder et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra MenY og/eller MenW og/eller MenC og/eller MenA som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert. For eksempel inneholder et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenA og/eller MenC og/eller MenW og/eller MenY. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC og MenA som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert. For eksempel omfatter et immunogent preparat et konjugat fremstilt fra nativ MenC og MenY som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10 og/eller er mikrofluidisert.
I en utførelsesform er polydispersitet av sakkaridet 1-1,5, 1-1,3, 1-1,2, 1-1,1 eller 1-1,05 og etter konjugering til et bærerprotein er polydispersitet av konjugatet 1,0-2,5, 1,0-2,0.1,0-1,5, 1,0-1,2, 1,5-2,5, 1,7-2,2 eller 1,5-2,0. Alle polydispersitet-målinger er ved MALLS.
Sakkarider er eventuelt siktet opptil 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 eller 20 ganger fra størrelsen av polysakkarid isolert fra bakterier.
I én utførelsesform er hvert N. meningitidis-sakkarid enten et nativt polysakkarid eller er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er hvert N. meningitidis kapsulært sakkarid et nativt polysakkarid. I en ytterligere utførelsesform er minst ett, to, tre eller fire N. meningitidis kapsulære sakkarid(er) siktet ved mikrofluidisering. I en ytterligere utførelsesform er hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er N. meningitidis-konjugater fremstilt fra en blanding av native polysakkarider og sakkarider som er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er det kapsulære sakkarid fra serogruppe Y siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er kapsulære sakkarider fra serogrupper A og C native polysakkarider og sakkarider fra serogrupper W135 og Y er siktet med en faktor på ikke mer enn x10. I en ytterligere utførelsesform er den gjennomsnittlige størrelse av hvert N. meningitidis kapsulært sakkarid mellom 50 kDa og 300 KDa eller 50kDa og 200kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenA kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller en gjennomsnittlig størrelse på mellom 50-100kDa eller 55-90KDa eller 60-80kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenC kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 100-200kDa, 100-150kDa, 80-120kDa , 90-110kDa, 150-200kDa, 120-240kDa, 140-220kDa, 160-200kDa eller 190-200kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenY kapsulært sakkarid, som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 60-190kDa eller 70-180kDa eller 80-170kDa eller 90-160kDa eller 100-150kDa , 110-145kDa eller 120-140kDa. I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et MenW kapsulært sakkarid som har en gjennomsnittlig størrelse på over 50kDa, 75kDa, 100kDa eller mellom 60-190kDa eller 70-180kDa eller 80-170kDa eller 90-160kDa eller 100-150kDa, 140-180kDa, 150-170kDa eller 110-140kDa.
Det immunogene preparat kan omfatte et H. influenzae b kapsulært sakkarid (Hib) konjugert til et bærerprotein. Dette kan være konjugert til et bærerprotein valgt fra gruppen bestående av TT, DT, CRM197, fragment C av TT og protein D, for eksempel TT. Hib-sakkaridet kan være konjugert til samme bærerprotein som minst ett, to, tre eller alle N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugater, for eksempel TT. Forholdet av Hib til bærerprotein i Hib kapsulært sakkarid-konjugat kan være mellom 1:5 og 5:1 (vekt/vekt), for eksempel mellom 1:1 og 1:4, 1:2 og 1:3,5 eller rundt 1:3 (vekt/vekt). Det Hib-kapsulære sakkarid kan være konjugert til bærerproteinet via en linker (se ovenfor). Linkeren kan være bifunksjonell (med to reaktive aminogrupper, så som ADH eller to reaktive karboksylsyregrupper eller en reaktiv aminogruppe ved én ende og en reaktiv karboksylsyregruppe ved den andre enden). De kan ha mellom 4 og 12 karbonatomer. Hib-sakkarid kan konjugeres til bærerproteinet eller linkeren ved anvendelse av CNBr eller CDAP. Bærerproteinet kan konjugeres til Hib-sakkaridet via linkeren ved anvendelse av en metode omfattende karbodiimid-kjemi, for eksempel EDAC-kjemi (således ved anvendelse av karboksyl kjemisk gruppe på bæreren).
Dosen av Hib-sakkarid-konjugatet kan være mellom 0,1 og 9 μg, 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg av sakkarid.
I en ytterligere utførelsesform omfatter det immunogene preparat et Hib sakkarid-konjugat og minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater hvor Hib-konjugatet er til stede i en lavere sakkarid-dose enn gjennomsnittlig sakkarid- dose av de minst to N. meningitidis sakkarid-konjugater. Alternativt er Hib-konjugatet til stede i en lavere sakkarid-dose enn sakkarid-dosen av hvert av de minst to N. meningitidis sakkaridkonjugater. For eksempel kan dosen av Hib-konjugatet være minst 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% eller 80% lavere enn gjennomsnittet eller laveste sakkarid-dose av de minst to ytterligere N. meningitidis sakkarid- konjugater.
Gjennomsnittlig dose blir bestemt ved addisjon av dosene av alle ytterligere sakkarider og divisjon med antallet ytterligere sakkarider. Ytterligere sakkarider er alle sakkaridene i det immunogene preparat bortsett fra Hib og kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarider. “Dosen” er den mengde av immunogent preparat eller vaksine som blir administrert til et menneske.
Et Hib-sakkarid er polyribosylfosfat (PRP) kapsulært polysakkarid av Haemophilus influenzae type b eller et oligosakkarid avledet derfra.
Minst to ytterligere bakterielle sakkarid-konjugater skal bety to ytterligere bakterielle sakkarid-konjugater i tillegg til et Hib-konjugat. De to ytterligere bakterielle konjugater kan omfatte N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugater.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan omfatte ytterligere sakkarid-konjugater avledet fra én eller flere av Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Gruppe A Streptokokker, Gruppe B Streptokokker, S. typhi, Staphylococcus aureus eller Staphylococcus epidermidis. I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat kapsulære sakkarider avledet fra én eller flere av serogrupper A, C, W135 og Y av Neisseria meningitidis. En ytterligere utførelsesform omfatter kapsulære sakkarider avledet fra Streptococcus pneumoniae. De pneumokokk kapsulære sakkarid-antigener er eventuelt valgt fra serotyper 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F (eventuelt fra serotyper 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F og 23F). En ytterligere utførelsesform omfatter Type 5, Type 8 eller 336 kapsulære sakkarider fra Staphylococcus aureus. En ytterligere utførelsesform omfatter Type I, Type II eller Type III kapsulære sakkarider fra Staphylococcus epidermidis. En ytterligere utførelsesform omfatter Vi-sakkarid fra S. typhi. En ytterligere utførelsesform omfatter Type Ia, Type Ic, Type II, Type III eller Type V kapsulære sakkarider fra Gruppe B streptococcus. En ytterligere utførelsesform omfatter de kapsulære sakkarider fra Gruppe A streptococcus, eventuelt ytterligere omfattende minst ett M-protein og eventuelt multiple typer av M-protein.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan også omfatte en DTPa eller DTPw vaksine (for eksempel én inneholdende DT, TT og enten en helcelle pertussis-(Pw) vaksine eller en acellulær pertussis- (Pa) vaksine (omfattende for eksempel pertussis-toksoid, FHA, pertactin og, eventuelt agglutinoginer 2 og 3). Slike kombinasjoner kan også omfatte en vaksine mot hepatitt B (for eksempel kan den omfatte hepatitt B overflate-antigen [HepB], eventuelt adsorbert på aluminium-fosfat). I én utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen en DTPwHepBHibMenAC-vaksine hvor HibMenAC-komponenten er som beskrevet ovenfor.
De immunogene preparater ifølge oppfinnelsen kan omfatte eventuelt ytterligere virale antigener som gir beskyttelse mot sykdom forårsaket av meslinger og/eller kusma og/eller røde hunder og/eller vannkopper. For eksempel inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen antigener fra meslinger, kusma og røde hunder (MMR) eller meslinger, kusma, røde hunder og vannkopper (MMRV). I en utførelsesform er disse virale antigener eventuelt til stede i samme beholder som meningokokk og/eller Hib sakkarid-konjugat(er). I en utførelsesform er disse virale antigener lyofiliserte.
I en utførelsesform kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen videre omfatte et antigen fra N. meningitidis serogruppe B. Antigenet er eventuelt et kapsulært polysakkarid fra N. meningitidis serogruppe B (MenB) eller et siktet polysakkarid eller oligosakkarid avledet derfra, som kan være konjugert til en proteinbærer. Antigenet er eventuelt et ytre membran vesikkel-preparat fra N. meningitidis serogruppe B som beskrevet i EP301992, WO 01/09350, WO 04/14417, WO 04/14418 og WO 04/14419.
Generelt kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen omfatte en dose av hvert sakkaridkonjugat mellom 0,1 og 20 μg, 2 og 10 μg, 2 og 6 μg eller 4 og 7 μg av sakkarid.
I en utførelsesform kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen inneholde hvert N. meningitidis kapsulære sakkarid i en dose på mellom 0,1-20 μg; 1-10 μg; 2-10 μg, 2,5-5 μg, rundt eller nøyaktig 5 μg; eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg. I en utførelsesform omfatter det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen MenA, MenC, MenW og MenY (eventuelt konjugert til tetanus-toksoid) i doser på henholdsvis 2,5, 2,5, 2,5 og 2,5 μg, henholdsvis, 5, 5, 5 og 5 μg eller henholdsvis 5, 5, 2,5 og 2,5 μg.
I en utførelsesform kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen inneholde for eksempel Hib sakkarid-konjugat i en sakkarid-dose mellom 0,1 og 9 μg; 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg. I en ytterligere utførelsesform kan det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen inneholde for eksempel Hib sakkaridkonjugat i en sakkarid-dose mellom 0,1 og 9 μg; 1 og 5 μg eller 2 og 3 μg eller rundt eller nøyaktig 2,5 μg og hvert av N. meningitidis polysakkarid-konjugatene i en sakkariddose på mellom 2 og 20 μg, 3 og 10 μg eller mellom 4 og 7 μg eller rundt eller nøyaktig 5 μg.
“Rundt” eller “omtrent” er definert som innenfor 10% mer eller mindre av det gitte tall for formålene ved oppfinnelsen.
I en utførelsesform kan det immunogene preparatet ifølge oppfinnelsen inneholde en sakkarid-dose av Hib sakkarid-konjugat som for eksempel er mindre enn 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% eller 10% av gjennomsnittlig sakkarid-dose av minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene. Sakkarid-dosen av Hib-sakkaridet er for eksempel mellom 20% og 60%, 30% og 60%, 40% og 60% eller rundt eller nøyaktig 50% av gjennomsnittlig sakkarid-dose av minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene.
I en utførelsesform inneholder det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen en sakkarid-dose av Hib sakkarid-konjugatet som for eksempel er mindre enn 90%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% eller 10% av den laveste sakkarid-dose av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugatene. Sakkarid-dosen av Hib-sakkaridet er for eksempel mellom 20% og 60%, 30% og 60%, 40% og 60% eller rundt eller nøyaktig 50% av den laveste sakkarid-dose av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugater.
I en utførelsesform er sakkarid-dosen av hvert av de minst to, tre, fire eller hvert av N. meningitidis sakkarid-konjugater eventuelt samme eller omtrent samme.
Eksempler på immunogene preparater ifølge oppfinnelsen er preparater bestående av eller omfattende:
Hib konjugat og MenA konjugat og MenC konjugat, eventuelt i et sakkarid-doseforhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkariddosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenC.
Hib konjugat og MenC konjugat og MenY konjugat, eventuelt i et sakkarid-doseforhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenC større enn sakkarid-dosen av MenY.
Hib konjugat og MenC konjugat og MenW konjugat, eventuelt i et sakkarid-doseforhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenC større enn sakkarid-dosen av MenW.
Hib konjugat og MenA konjugat og MenW konjugat, eventuelt i et sakkarid-doseforhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8;4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenW.
Hib konjugat og MenA konjugat og MenY konjugat, eventuelt i et sakkarid-doseforhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:4:2, 1:4:1, 1:8:4, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenA større enn sakkarid-dosen av MenY.
Hib konjugat og MenW konjugat og MenY konjugat, eventuelt i et sakkarid-doseforhold på 1:2:2, 1:2:1, 1:1:2, 1:4:2, 1:2:4, 1:4:1, 1:1:4, 1:3;6, 1:1:3, 1:6:3, 1:3:3, 1:4:4, 1:5:5, 1:6:6 (vekt/vekt). Eventuelt er sakkarid-dosen av MenY større enn sakkarid-dosen av MenW.
MenA, MenC, MenW og MenY i et sakkarid-doseforhold på 1:1:1:1 eller 2:1:1:1 eller 1:2:1:1 eller 2:2:1:1 eller 1:3:1:1 eller 1:4:1:1 (vekt/vekt).
I en utførelsesform blir det immunogene preparat ifølge oppfinnelsen regulert til eller bufret ved eller regulert til mellom pH 7,0 og 8,0, pH 7,2 og 7,6 eller rundt eller nøyaktig pH 7,4.
De immunogene preparater eller vaksiner er eventuelt lyofilisert i nærvær av et stabiliseringsmiddel, for eksempel en polyol så som sukrose eller trehalose.
Eventuelt inneholder det immunogene preparat eller den fremstilte vaksinen ifølge oppfinnelsen en mengde av et adjuvans tilstrekkelig til å forbedre immunresponsen på immunogenet. Egnede adjuvantia omfatter, men er ikke begrenset til, aluminiumsalter (aluminium-fosfat eller aluminiumhydroksid), squalenblandinger (SAF-1), muramyl-peptid, saponin-derivater, mykobakterie celleveggpreparater, monofosforyl lipid A, mykolsyrederivater, ikke-ioniske blokk-kopolymer overflateaktive midler, Quil A, kolera-toksin B subenhet, polyfosfazen og derivater og immunostimulerende komplekser (ISCOM) så som de beskrevet av Takahashi et al. (1990) Nature 344:873-875.
For N. meningitidis eller HibMen-kombinasjonene beskrevet ovenfor, kan det være fordelaktig ikke å anvende noe aluminiumsalt-adjuvans eller noe adjuvans i det hele tatt.
Som med alle immunogene preparater eller vaksiner, må de immunologisk effektive mengder av immunogenene bestemmes empirisk. Faktorer som skal betraktes omfatter immunogenisiteten, hvorvidt eller ikke immunogenet vil være kompleksert med eller kovalent bundet til et adjuvans eller bærerprotein eller annen bærer, administreringsvei og antallet immuniseringsdoser som skal administreres.
Det aktive midlet kan være til stede i varierende konsentrasjoner i det farmasøytiske preparatet eller fremstilte vaksinen ifølge oppfinnelsen. Typisk er minimum konsentrasjon av substansen en mengde nødvendig for å oppnå den tilsiktede anvendelse, mens maksimal konsentrasjon er maksimal mengde som vil forbli i løsning eller homogent suspendert i den innledende blanding. For eksempel er minimumsmengden av et terapeutisk middel eventuelt én som vil gi en enkel terapeutisk effektiv dose. For bioaktive substanser er minimum konsentrasjon en mengde nødvendig for bioaktivitet ved rekonstituering og maksimal konsentrasjon er punktet ved hvilket en homogen suspensjon ikke kan holdes. I tilfellet av enkle doserte enheter, er mengden den for en enkel terapeutisk anvendelse. Generelt er det forventet at hver dose vil omfatte 1-100 μg av protein-antigen, eventuelt 5-50 μg eller 5-25 μg. For eksempel er doser av bakterielle sakkarider 10-20 μg, 5-10 μg, 2,5-5 μg eller 1-2,5 μg av sakkarid i konjugatet.
Vaksinepreparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å beskytte eller behandle et pattedyr (for eksempel en human pasient) mottagelig for infeksjon, ved hjelp av administrering av nevnte vaksine via systemisk eller mukosal rute. En human pasient er eventuelt et spedbarn (under 12 måneder), et lite barn (12-24, 12-16 eller 12-14 måneder), et barn (2-10, 3-8 eller 3-5 år), en ungdom (12-21, 14-20 eller 15-19 år) eller en voksen. Disse administreringer kan omfatte injeksjon via intramuskulær, intraperitoneal, intradermal eller subkutan rute; eller via mukosal administrering til oral/fordøyelse-, respiratorisk, genitourinær kanal. Intranasal administrering av vaksiner for behandling av lungebetennelse eller otitis media er foretrukket (ettersom nasofaryngeal bæring av pneumokokker kan være mer effektivt forhindret, og således svekke infeksjon i dens tidligste stadium). Selv om vaksinen ifølge oppfinnelsen kan administreres som en enkel dose, kan komponenter derav også være samadministrert sammen samtidig eller på forskjellige tider (for eksempel hvis sakkarider er til stede i en vaksine kan disse administreres separat samtidig eller 1-2 uker etter administrering av en bakteriell protein-vaksine for optimal koordinering av immunresponser med hensyn til hverandre). I tillegg til en enkel administreringsvei kan 2 forskjellige administreringsmetoder anvendes. For eksempel kan virale antigener administreres ID (intradermalt), mens bakteriell proteiner kan administreres IM (intramuskulært) eller IN (intranasalt). Hvis sakkarider er til stede kan de administreres IM (eller ID) og bakterielle proteiner kan administreres IN (eller ID). I tillegg kan vaksinene ifølge oppfinnelsen administreres IM for primingsdoser og IN for booster-doser.
Vaksine-fremstilling er generelt beskrevet i Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (ed. Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press New York). Innkapsling i liposomer er beskrevet av Fullerton, US Patent 4,235,877.
Et vaksinesett kan dannes for ledsagende eller sekvensiell administrering omfattende to multi-valente immunogene preparater for å gi beskyttelse hos en vert mot sykdom forårsaket av Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae and Neisseria meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende én eller flere av:
tetanus-toksoid (TT),
difteri-toksoid (DT) og
helcelle eller acellulære pertussis-komponenter
og en andre beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Det kan dannes et vaksinesett for ledsagende eller sekvensiell administrering omfattende to multi-valente immunogene preparater for å gi beskyttelse hos en vert mot sykdom forårsaket av Streptococcus pneumoniae og Neisseria meningitidis og eventuelt Haemophilus influenzae. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende:
ett eller flere konjugater av et bærerprotein og et kapsulært sakkarid fra Streptococcus pneumoniae [hvor det kapsulære sakkarid eventuelt er fra en pneumokokk serotype valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F].
og en andre beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Eksempler på Hib-konjugat og N. meningitidis polysakkarid-konjugater er som beskrevet ovenfor.
Typisk vil Streptococcus pneumoniae vaksine i vaksinesettet (eller i hvilke som helst immunogene preparater ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor) omfatte sakkaridantigener (eventuelt konjugerte), hvor sakkaridene er avledet fra minst fire serotyper av pneumococcus valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F. Eventuelt omfatter de fire serotyper 6B, 14, 19F og 23F. Eventuelt er minst 7 serotyper inkludert i preparatet, for eksempel de avledet fra serotyper 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F og 23F. Eventuelt er mer enn 7 serotyper inkludert i preparatet, for eksempel minst 10, 11, 12, 13 eller 14 serotyper. For eksempel omfatter preparatet i én utførelsesform 10 eller 11 kapsulære sakkarider avledet fra serotyper 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F og 23F og eventuelt 3 (alle eventuelt konjugert). I en utførelsesform er minst 13 sakkaridantigener (eventuelt konjugert) inkludert, selv om ytterligere sakkarid-antigener, for eksempel 23 valente (så som serotyper 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F).
Pneumokokk-sakkarider er uavhengig konjugert til hvilket som helst kjent bærerprotein, for eksempel CRM197, tetanus-toksoid, difteri-toksoid, protein D eller hvilke som helst andre bærerproteiner som nevnt ovenfor.
Eventuelt omfatter vaksinesettet en tredje komponent. For eksempel omfatter settet eventuelt en første beholder omfattende én eller flere av:
tetanus-toksoid (TT),
difteri-toksoid (DT) og
helcelle eller acellulære pertussis-komponenter
og en andre beholder omfattende :
ett eller flere konjugater av et bærerprotein og et kapsulært sakkarid fra Streptococcus pneumoniae [hvor det kapsulære sakkarid eventuelt er fra en pneumokokk serotype valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F og 33F],
og en tredje beholder omfattende:
et immunogent preparat ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor (for eksempel de omfattende Men eller HibMen sakkarid-konjugat-kombinasjoner).
Det er mulig å immunisere en human vert mot sykdom forårsaket av bakterier, for eksempel N. meningitidis- og eventuelt Haemophilus influenzae-infeksjon omfattende administrering til verten av en immunobeskyttende dose av det immunogene preparat eller vaksine eller sett heri, eventuelt ved anvendelse av en enkel dose.
Det er mulig å immunisere en human vert med et immunogent preparat omfattende minst 2 forskjellige N. meningitidis kapsulære sakkarid-konjugater valgt fra gruppen bestående av serogruppe A, C, W og Y (eventuelt MenA, C, W og Y) hvor en enkel dose- administrering (eventuelt til tenåringer, voksne eller barn) resulterer i en blodtest tatt én måned etter administrering som gir over 50%, 60%, 70%, 80%, 90% eller 95% respondere i et SBA-forsøk som måler nivåer av respons mot MenA, MenC, MenW og/eller MenY. Eventuelt er SBA-forsøket som beskrevet i Eksempel 9 med respondere bedømt som beskrevet i Eksempel 9.
Det er videre mulig med et immunogent preparat omfattende MenA , MenC, MenW og/eller MenY konjugater som kan fremkalle en immunrespons etter en enkel dose slik at over 50%, 60%, 70%, 80%, 90% eller 95% av mennesker (barn, tenåringer eller voksne) inokulert er klassifisert som respondere i et SBA-forsøk på blod tatt en måned etter inokulering (eventuelt ved anvendelse av kriteriene beskrevet i eksempel 9).
Et slikt immunogent preparat har eventuelt de ytterligere strukturelle karakteristika beskrevet her.
Det immunogene preparatet ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av bakterier, for eksempel N. meningitidis- og eventuelt Haemophilus influenzae- infeksjon.
Det er mulig å anvende det immunogene preparat eller den fremstilte vaksinen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer forårsaket av bakterier, for eksempel N. meningitidis- og eventuelt Haemophilus influenzae-infeksjon.
Betegnelsene “omfattende”, “omfatte” og “omfatter” er her av oppfinnerene ment eventuelt å kunne erstattes med betegnelsene henholdsvis “bestående av”, “bestå av” og “består av”, i hvert tilfelle.
Oppfinnelsen er illustrert i de ledsagende eksempler. Eksemplene nedenfor blir utført ved anvendelse av standard teknikker, som er velkjente og rutinemessige for fagfolk på området, bortsett fra hvor ellers beskrevet i detalj. Eksemplene er illustrative.
Eksempler
Eksempel 1 – fremstilling av polysakkarid-konjugater
Kovalent binding av Haemophilus influenzae (Hib) PRP-polysakkarid til TT ble utført ved en koblingskjemi utviklet av Chu et al (Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256). Hib PRP-polysakkarid ble aktivert ved tilsetning av CNBr og inkubering ved pH 10,5 i 6 minutter. pH ble senket til pH 8,75 og adipinsyre-dihydrazid (ADH) ble tilsatt og inkubering fortsatt i ytterligere 90 minutter. Det aktiverte PRP ble koblet til renset tetanus-toksoid via karbodiimid-kondensering ved anvendelse av 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (EDAC). EDAC ble satt til det aktiverte PRP for å nå et endelig forhold på 0,6 mg EDAC/mg aktivert PRP. pH ble regulert til 5,0 og renset tetanus-toksoid ble tilsatt for å nå 2 mg TT/mg aktivert PRP. Den resulterende løsningen fikk stå i tre dager med svak omrøring. Etter filtrering gjennom en 0,45 μm membran ble konjugatet renset på en sephacryl S500HR (Pharmacia, Sverige) kolonne ekvilibrert i 0,2M NaCl.
MenC –TT konjugater ble produsert ved anvendelse av native polysakkarider (på over 150kDa som målt ved MALLS) eller ble svakt mikrofluidisert. MenA-TT konjugater ble produsert ved anvendelse av enten nativt polysakkarid eller svakt mikrofluidisert polysakkarid på over 60kDa som målt ved MALLS-metode i eksempel 2. MenW og MenY-TT konjugater ble produsert ved anvendelse av siktede polysakkarider på rundt 100-200kDa som målt ved MALLS (se eksempel 2). Sikting ble utført ved mikrofluidisering ved anvendelse av et homogenisator Emulsiflex C-50 apparat.
Polysakkaridene ble deretter filtrert gjennom et 0,2 μm filter.
Aktivering og kobling ble utført som beskrevet i WO96/29094 og WO 00/56360. Kort angitt ble polysakkarid i en konsentrasjon på 10-20 mg/ml i 2M NaCl pH 5,5-6,0 blandet med CDAP-løsning (100 mg/ml nyfremstilt i acetonitril/WFI, 50/50) til et endelig CDAP/polysakkarid-forhold på 0,75/1 eller 1,5/1. Etter 1,5 minutter ble pH hevet med natriumhydroksid til pH 10,0. Etter tre minutter ble tetanus-toksoid tilsatt for å nå et protein/polysakkarid-forhold på 1,5/1 for MenW, 1,2/1 for MenY, 1,5/1 for MenA eller 1,5/1 for MenC. Reaksjonen fortsatte i én til to timer.
Etter koblingstrinnet ble glycin tilsatt til et endelig forhold av glycin/PS (vekt/vekt) på 7,5/1 og pH ble regulert til pH 9,0. Blandingen fikk stå i 30 minutter.
Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm Kleenpak filter og ble deretter fylt på en Sephacryl S400HR kolonne ved anvendelse av en elueringsbuffer av 150mM NaCl, 10mM eller 5mM Tris pH7,5. Kliniske partier ble filtrert på en Opticap 4 steriliseringsmembran. De resulterende konjugater hadde et gjennomsnittlig polysakkarid:protein forhold på 1:1-1:5 (vekt/vekt).
Eksempel 1a – fremstilling av MenA og MenC polysakkarid- konjugater ifølge oppfinnelsen
MenC –TT konjugater ble produsert ved anvendelse av native polysakkarider (på over 150kDa som målt ved MALLS) eller ble svakt mikrofluidisert. MenA-TT konjugater ble produsert ved anvendelse av enten native polysakkarid eller svakt mikrofluidisert polysakkarid på over 60kDa som målt ved MALLS-metoden i eksempel 2. Sikting ble utført ved mikrofluidisering ved anvendelse av et homogenisator Emulsiflex C-50 apparat. Polysakkaridene ble deretter filtrert gjennom et 0,2 μm filter.
For å konjugere MenA kapsulært polysakkarid til tetanus-toksoid via en spacer ble den følgende metode anvendt. Kovalent binding av polysakkaridet og spaceren (ADH) blir utført ved en koblingskjemi ved hvilken polysakkaridet blir aktivert under kontrollerte betingelser med et cyanyleringsmiddel, 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium-tetrafluorborat (CDAP). Spaceren reagerer med cyanylert PS gjennom dens hydrazinogrupper, for å danne en stabil isourinstoffbinding mellom spaceren og polysakkaridet.
En 10 mg/ml løsning av MenA (pH 6,0) [3,5 g] ble behandlet med en nyfremstilt 100 mg/ml løsning av CDAP i acetonitril/vann (50/50 (volum/volum)) for å oppnå et CDAP/MenA-forhold på 0,75 (vekt/vekt). Etter 1,5 minutter ble pH hevet til pH 10,0. Tre minutter senere ble ADH tilsatt for å oppnå et ADH/MenA forhold på 8,9. pH i løsningen ble redusert til 8,75 og reaksjonen fortsatt i 2 timer under opprettholdelse av denne pH (med temperatur holdt ved 25°C).
PSAAH-løsning ble konsentrert til en fjerdedel av dens innledende volum og deretter diafiltrert med 30 volumer av 0,2M NaCl ved anvendelse av en Filtron Omega membran med avkutting på 10kDa og retentatet ble filtrert.
Før konjugerings- (karbodiimid-kondensering) reaksjonen ble den rensede TT-løsning og PSAAH-løsningen fortynnet for å nå en konsentrasjon på 10 mg/ml for PSAAH og 10 mg/ml for TT.
EDAC (1-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl) karbodiimid) ble satt til PSAH-løsningen (2 g sakkarid) for å nå et endelig forhold på 0,9 mg EDAC/mg PSAAH. pH ble regulert til 5,0. Det rensede tetanus-toksoid ble tilsatt med en peristaltisk pumpe (i 60 minutter) for å nå 2 mg TT/mg PSAAH. Den resulterende løsningen fikk stå 60 min ved 25°C under omrøring for å oppnå en endelig koblingstid på 120 min. Løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av 1M Tris-HCl pH 7,5 (1/10 av det endelige volum) og fikk stå 30 minutter ved 25°C og deretter natten over ved 2°C til 8°C.
Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm filter og ble renset ved anvendelse av en Sephacryl S400HR kolonne (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble ekvilibrert i 10 mM Tris-HCl (pH 7,0), 0,075 M NaCl og konjugatet (ca.660 ml) ble lastet på kolonnen (+2°C til 8°C). Elueringspoolen ble valgt som en funksjon av optisk densitet ved 280 nm. Oppsamling startet når absorbans øket til 0,05. Høsting fortsatte inntil Kd nådde 0,30. Konjugatet ble filtersterilisert ved 20°C, og deretter lagret ved 2°C til 8°C. Det resulterende konjugat hadde et polysakkarid:proteinforhold på 1:2-1:4 (vekt/vekt).
For å konjugere MenC kapsulært polysakkarid til tetanus-toksoid via en spacer ble den følgende metode anvendt. Kovalent binding av polysakkaridet og spaceren (ADH) blir utført ved en koblingskjemi ved hvilken polysakkaridet blir aktivert under kontrollerte betingelser med et cyanyleringsmiddel, 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium-tetrafluorborat (CDAP). Spaceren reagerer med cyanylert PS gjennom dens hydrazinogrupper, for å danne en stabil isourinstoff-binding mellom spaceren og polysakkaridet.
En 20 mg/ml løsning av MenC (pH 6,0) (3,5 g) ble behandlet med en nyfremstilt 100 mg/ml løsning av CDAP i acetonitril/vann (50/50 (volum/volum)) for å oppnå et CDAP/MenC-forhold på 1,5 (vekt/vekt). Etter 1,5 minutter ble pH hevet til pH 10,0. Ved aktiverende pH ble 5M NaCl tilsatt for å oppnå en endelig konsentrasjon på 2M NaCl. Tre minutter senere ble ADH tilsatt for å oppnå et ADH/MenC-forhold på 8,9. pH i løsningen ble redusert til 8,75 og reaksjonen fortsatt i 2 timer (holdt ved 25°C).
PSCAH-løsningen ble konsentrert til et minimum på 150 ml og deretter diafiltrert med 30 volumer av 0,2M NaCl ved anvendelse av en Filtron Omega membran med en avkutting på 10kDa og retentatet ble filtrert.
Før konjugeringsreaksjonen ble den rensede TT-løsning og PSCAH-løsning (2 g skala) fortynnet i 0,2M NaCl for å nå en konsentrasjon på 15 mg/ml for PSCAH og 20 mg/ml for TT.
Det rensede tetanus-toksoid ble satt til PSCAH-løsningen for å nå 2 mg TT/mg PSCAH. pH ble regulert til 5,0. EDAC (16,7 mg/ml i Tris 0,1M pH 7,5) ble tilsatt med en peristaltisk pumpe (i 10 minutter) for å nå et endelig forhold på 0,5 mg EDAC/mg PSCAH. Den resulterende løsningen fikk stå 110 min ved 25°C under omrøring og pH-regulering for å oppnå en endelig koblingstid på 120 min. Løsningen ble deretter nøytralisert ved tilsetning av 1M Tris-HCl pH 9,0 (1/10 av endelig volum) og fikk stå 30 minutter ved 25°C deretter natten over ved 2°C til 8°C.
Konjugatet ble klaret ved anvendelse av et 10 μm filter og ble renset ved anvendelse av en Sephacryl S400HR kolonne (Pharmacia, Sverige). Kolonnen ble ekvilibrert i 10 mM Tris-HCl (pH 7,0), 0,075 M NaCl og konjugatet (ca.460 ml) ble lastet på kolonnen (+2°C til 8°C). Elueringspoolen ble valgt som en funksjon av optisk densitet ved 280 nm. Oppsamling startet når absorbansen øket til 0,05. Høsting fortsatte inntil Kd nådde 0,20. Konjugatet ble filtersterilisert ved 20°C, deretter lagret ved 2°C til 8°C. Det resulterende konjugat hadde et polysakkarid:protein-forhold på 1:2-1:4 (vekt/vekt).
Eksempel 2 – bestemmelse av molekylvekt ved anvendelse av MALLS
Detektorer ble koblet til en HPLC størrelseeksklusjon-kolonne fra hvilken prøvene ble eluert. På den ene side målte laser lysspredningsdetektor lys-intensiteter spredt ved 16 vinkler av den makromolekylære løsning og på den annen side tillot et interferometrisk refraktometer plassert on-line bestemmelse av mengden av prøve eluert. Fra disse intensiteter kan størrelse og form av makromolekylene i løsning bestemmes.
Gjennomsnittlig molekylvekt i vekt (Mw) er definert som summen av vektene av alle artene multiplisert med deres respektive molekylvekt og dividert med summen av vektene av alle artene.
a) Vekt-gjennomsnittlig molekylvekt: -Mw-
b) Nummer-gjennomsnittlig molekylvekt: -Mn-
c) kvadratisk middelverdi radius: -Rw- og R<2>w er kvadrat radius definert ved:
(-mi- er massen til et spredningssenter i og -ri- er distansen mellom spredningssenter i og senter av gravitasjon av makromolekylet).
d) Polydispersitet er definert som forholdet -Mw / Mn-.
Meningokokk-polysakkarider ble analysert ved MALLS ved lasting på to HPLC-kolonner (TSKG6000 og 5000PWxl) anvendt i kombinasjon.25 μl av polysakkaridet ble lastet på kolonnen og ble eluert med 0,75 ml filtrert vann. Polysakkaridene blir detektert ved anvendelse av en lysspredning-detektor ( Wyatt Dawn DSP utstyrt med en 10mW argonlaser ved 488nm) og et inferometrisk refraktometer (Wyatt Otilab DSP utstyrt med en P100 celle og et rødt filter ved 498nm).
Molekylvekt-polydispersiteter og gjenvinning av alle prøver ble beregnet ved Debye-metoden ved anvendelse av en polynomial tilpasningsorden på 1 i Astra 4.72 programvare.
Eksempel 3 – klinisk forsøk som sammenligner immunisering med Meningitec eller et større-siktet MenC-TT-konjugat
En fase II, åpen, kontrollert studie ble utført for å sammenligne GSK Biologicals meningokokk serogruppe C konjugat-vaksine (MenC) med GSK Biologicals Haemophilus influenzae b-meningokokk serogruppe C konjugatvaksine (Hib-MenC) eller Meningitec ®. Hver dose av Meningitec ® inneholder 10 μg av meningokokk serogruppe C oligosakkarid konjugert til 15 μg av CRM197 og er produsert av Wyeth. GSK MenC konjugater inneholdt native polysakkarider på ca.200kDa konjugert til tetanus-toksoid (TT).
Undersøkelsen besto av fem grupper, hver planlagt å omfatte 100 individer, fordelt til to parallelle grener som følger:
I denne studien mottok alle individer i begge grener én-femtedel (1/5) av en dose av Mencevax™ ACWY og en ledsagende dose av Infanrix™ hexa ved 12-15 måneders alder (Studie Måned 0). To blodprøver ble oppsamlet fra alle individer (Studie Måned 0 og Studie Måned 1). Gren 1 besto av fire grupper fra en primær vaksinasjonsstudie som ble primet i en alder på 3, 4 og 5 måneder med de følgende vaksiner:
● Gruppe K: MenC (10 μg), ikke-adsorbert (ikke-ads), tetanus-toksoid (TT) konjugat og Infanrix™ hexa (MenC10-TT Infanrix™ hexa)
● Gruppe L: Hib (10 μg)-MenC (10 μg), ikke-ads TT konjugat og Infanrix™ penta (Hib10-MenC10-TT Infanrix™ penta)
● Gruppe M: Hib (5 μg)-MenC (5 μg), ikke-ads, TT konjugat og Infanrix™ penta (Hib5-MenC5-TT Infanrix™ penta)
● Gruppe N: Meningitec™ og Infanrix™ hexa (Meningitec™ Infanrix™ hexa)
De to Hib-MenC-TT vaksinegrupper (Grupper L og M) ble holdt blindet i boosterstudien med hensyn til den nøyaktige formulering av kandidat-vaksinen.
Gren 2-(Gruppe O) besto av alders-matchede individer ikke tidligere vaksinert med en meningokokk serogruppe C vaksine (naïve) men som hadde mottatt rutinemessige pediatriske vaksiner i henhold til German Permanent Commission on Immunization.
Kriterier for evaluering:
Immunogenisitet: Bestemmelse av baktericide antistoff-titere mot meningokokk C (SBA-MenC) ved en baktericid test (avkutting: en fortynning på 1:8) og ELISA-måling av antistoffer mot meningokokk serogruppe C (forsøks-avkutting: 0,3 μg/ml), Hib polysakkarid PRP (forsøks-avkutting: 0,15 μg/ml) og tetanus-toksoid (forsøksavkutting: 0,1 IU/ml) i blodprøver oppnådd før vaksinasjon og omtrent én måned etter vaksinasjon fra alle individer.
Statistiske metoder:
Demografi: Bestemmelse av gjennomsnittlig alder i måneder (med median, område og standard avvik [SD]) og rase- og kjønn-sammensetning av ATP og Totale vaksinerte grupper.
Immunogenisitet:
To analyser av immunogenisitet ble utført basert på ATP-gruppen for immunogenisitet (for analyser av immun-hukommelse og booster-respons) eller ATP-gruppen for sikkerhet (for analyse av persistens). Disse omfattet:
Evaluering av immun-hukommelse for MenC og booster-respons for Hib og Tetanus (før og én måned etter administrering av 1/5 dose av den enkle polysakkarid-vaksine): ● Bestemmelse av geometrisk gjennomsnittlige titere og konsentrasjoner (GMT og GMC) med 95% konfidensintervaller (95% CI)
● Bestemmelse av prosentdelen av individer med antistoff-titer/konsentrasjon over den foreslåtte avkutting med nøyaktig 95% CI (seropositivitet/serobeskyttelses-grad)
● Undersøkelse av antistoff-titer/konsentrasjon etter vaksinasjon ved anvendelse av reverse kumulative kurver
● Beregning av standardisert asymptotisk 95% CI for forskjellen i seropositivitet/serobeskyttelsesgrad
● mellom den primede gruppe (Grupper K, L, M og N) og den uprimede gruppe (Gruppe O)
● Bestemmelse av det geometriske gjennomsnitt av individuelle forhold av SBA-MenC titer over anti-PSC konsentrasjon, med 95% CI
● Bestemmelse av 95% CI for post-vaksinasjon GMT/C forhold mellom gruppene K, L, M og kontrollgruppen N for anti-PRP og anti-tetanus og mellom hver primet gruppe (Grupper K, L, M og N) og den uprimede gruppe (Gruppe O) for SBA-MenC og anti-PSC ved anvendelse av en ANOVA-modell
Resultater
Tabell 1. SBA-MenC titere og anti-PSC antistoff-konsentrasjon etter boostervaksinasjon
Gruppe K: individer primet med MenC10-TT Infanrix.hexa; Gruppe L: individer primet med Hib10-MenC10-TT Infanrix.penta; Gruppe M: individer primet med Hib5-MenC5-TT Infanrix.penta; Gruppe N: individer primet med Meningitec. Infanrix.hexa;
Gruppe O: kontroll-individer (dvs. individer ikke primet med MenC konjugat-vaksine) N: antall individer med tilgjengelige resultater.
Høyere titere av antistoffer mot MenC og høyere SBA-titere ble oppnådd ved priming med de større størrelse MenC polysakkarid konjugat-vaksiner (grupper K, L og M) sammenlignet med Meningitec oligosakkarid konjugat-vaksine.
Tabell 2: Geometrisk gjennomsnittlig forhold for SBA_MenC titere/anti-PSC
konsentrasjon
I alle fire primede grupper (Grupper K, L, M og N), øket GMR betydelig fra pre til post booster-vaksinasjon som indikerer tilstedeværelse av antistoff-modning og funksjonalitet. GMR i gruppen M (primet med Hib5-MenC5-TT) var høyere enn i gruppen N (primet med Meningitec™).
Tabell 3: Persistens ved 12-15 måneders alder like før administrering av boostervaksiner
Gruppe K: individer primet med MenC10-TT Infanrix™ hexa; Gruppe L: individer primet med Hib10-MenC10-TT Infanrix™penta; Gruppe M: individer primet med Hib5-MenC5-TT Infanrix™penta; Gruppe N: individer primet med Meningitec™ Infanrix™hexa;
N: antall individer med tilgjengelige resultater
Høyere SBA-titere mot MenC ble oppnådd ved priming med den større størrelse av MenC (grupper K, L og M) sammenlignet med priming med MenC-oligosakkarid-konjugat Meningitec™.
Immun-hukommelse (ATP-gruppe for immunogenisitet)
Administrering av 1/5 dose av den enkle polysakkarid ACWY-vaksine fremkalte meget høy SBA-MenC titer i alle fire primede grupper med 98,7-100% og 97,5-100% av individer primet med et kandidat-vaksine-regime som har titere henholdsvis ≥1:8 og ≥1:128. I gruppen primet med Meningitec™ regime var det en trend med en lavere prosentdel av individer med titere ≥1:128 (91,8%). Til sammenligning hadde 17,6% av uprimede individer SBA MenC titere ≥ 1:8 og ≥1:128.
Eksempel 4 Fase II klinisk forsøk med HibMenAC –TT konjugat-vaksine blandet med DTPw-HepB
Studieutforming: Åpen, randomisert (1:1:1:1:1), enkel-senter studie med fem grupper. De fem grupper mottok det følgende vaksinasjonsregime 6, 10 og 14 uker gamle. ● Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 2,5/2,5/2,5: heretter referert til som 2,5/2,5/2,5 ● Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 2,5/5/5: heretter referert til som 2,5/5/5
● Tritanrix™-HepB/Hib-MenAC 5/5/5: heretter referert til som 5/5/5
● Tritanrix™-HepB Hiberix™: heretter referert til som Hiberix
● Tritanrix.-HepB/Hiberix™ Meningitec™: heretter referert til som Meningitec Blodprøver ble tatt på tidspunktet for den første vaksinedose (Pre) og én måned etter den tredje vaksinedose (Post-dose 3).
Tritanrix er en DTPw vaksine markedsført av GlaxoSmithKline Biologicals S.A.
105 individer ble anvendt i hver av de fem grupper hvilket gir totalt 525 individer i undersøkelsen.
Tabell 4 Innhold av GSK vaksine-formuleringer
* 2,5/2,5/2,5 vaksinen var en dose-fortynning av GSK Biologicals Hib-MenAC 5/5/5 vaksine inneholdende 2,5 μg av hver av PRP-TT, MenA-TT og MenC-TT.
Hib-MenAC vaksine-formuleringer ble blandet ekstemporant med Tritanirix-HepB. GSK Biologicals kombinerte difteri-tetanus-helcelle Bordetella pertussis – hepatitt B (DTPw-HB) vaksine (Tritanrix-HepB) inneholder ikke mindre enn 30 Internasjonale enheter (IU) av difteri-toksoid, ikke mindre enn 60 IU av tetanus-toksoid, ikke mindre enn 4IU av drept Bordetella pertussis og 10 μg av rekombinant hepatitt B overflate-antigen.
Referanse-terapi, dose, administreringsmetode, parti nr.:
Vaksinasjonsskjema/sted: én gruppe mottok Tritanrix.-HepB vaksine intramuskulært i venstre lår og Hiberix. intramuskulært i høyre lår 6, 10 og 14 uker gamle. En annen gruppe mottok Tritanrix.-HepB/Hiberix. vaksine intramuskulært i venstre lår og Meningitec. vaksine intramuskulært i høyre lår 6, 10 og 14 uker gamle.
Vaksine/sammensetning/dose/partinummer: Tritanrix.-HepB vaksinen anvendt var som beskrevet ovenfor.
Én dose (0,5 ml) av GSK Biologicals Haemophilus influenzae type b konjugat-vaksine: Hiberix™ inneholdt 10 µg av PRP konjugert til tetanus-toksoid. I Hiberix™ gruppen ble den blandet med sterilt fortynningsmiddel og i Meningitec™ gruppen ble den blandet med Tritanrix™-HepB.
Én dose (0,5 ml) av Wyeth Lederle’s MENINGITEC™ vaksine inneholdt: 10 µg av kapsulært oligosakkarid av meningokokk gruppe C konjugert til 15 µg av Corynebacterium diphtheria CRM197 protein og aluminium som salter.
Resultater – immunresponser dannet mot Hib, MenA og MenC
Tabell 5a Anti – PRP ( μg/ml)
Tabell 5b SBA –MenC
Tabell 5c SBA MenA
Tabell 5d Anti-PSC ( μg/ml)
Tabell 5e Anti – PSA ( μg/ml)
Konklusjon
En sammenligning av immunogenisitetsresultater oppnådd ved anvendelse av oligosakkarid MenC-CRM197 konjugat-vaksinen og de tre GSK-formuleringer som inneholder polysakkarid MenA-TT og MenC –TT konjugater viste at polysakkarid Menkonjugater var i stand til å fremkalle en god immunogen respons lignende den oppnådd ved anvendelse av oligosakkarid konjugat-vaksinen Meningitec. Alle formuleringer testet ga en respons på MenC hos 100% av pasientene.
Eksempel 5 – Fase II klinisk forsøk ved administrering av Hib MenCY samtidig med Infanrix penta i henhold til et 2, 3 og 4 måneder skjema
Studieutforming: En Fase II, åpen (delvis dobbel-blind*) randomisert kontrollert multisenter studie med 5 grupper som mottok et tre-dose primært skjema med vaksiner som følger:
Gruppe Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5 ) Infanrix™ penta
Gruppe Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) Infanrix™ penta
Gruppe Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) Infanrix™ penta
Gruppe Hib-MenC: Hib-MenC (5/5) Infanrix™ penta
Gruppe Menjugat: Menjugat™** Infanrix™ hexa (kontroll).
*Hib-MenCY 2,5/5/5, Hib-MenCY 5/10/10 og Hib-MenC ble administrert på en dobbelblind måte mens Hib-MenCY 5/5/5 gruppen og Menjugat-gruppen var åpen.2,5/5/5, 5/10/10 og 5/5/5 formuleringer av Hib-MenCY inneholder MenC native polysakkarider og MenY polysakkarider som er mikrofluidisert.
**Menjugat™ inneholder 10 μg av MenC oligosakkarider konjugert til 12,5-25 μg av CRM197 pr. dose og er produsert av Chiron.
Vaksinasjon ved /- 2, 3, 4 måneders alder (Studie Måned 0, Måned 1 og Måned 2) og blodprøver (3,5 ml) fra alle individer før og én måned etter primær vaksinasjon (Studie Måned 0 og Måned 3).
Studievaksine, dose, administreringsmetode, parti nummer: Tre doser injisert intramuskulært med én måneds intervaller, ved omtrent 2, 3 og 4 måneders alder som følger:
Tabell 6: Vaksiner administrert (studie og kontroll), gruppe, skjema/sted og dose
Immunogenisitet: Måling av antistoff-titere/konsentrasjoner mot hvert vaksineantigen:
Før den første dosen (Måned 0) og omtrent én måned etter den tredje dosen (Måned 3) hos alle individer for: SBA-MenC og SBA-MenY, anti-PSC og anti-PSY, anti-PRP, anti-T, anti-FHA, anti-PRN og anti-PT. Ved anvendelse av serum baktericid aktivitet mot N. meningitidis serogrupper C og Y (SBA-MenC og SBA-MenY avkutting: 1:8 og 1:128); ELISA-forsøk med avkutting: ≥0,3 μg/ml og ≥2 μg/ml for anti- N. meningitidis serogrupper C og Y polysakkarider (anti-PSC IgG og anti-PSY IgG); ≥0,15 μg/ml og ≥1,0 μg/ml for Hib polysakkarid polyribosil-ribitol-fosfat (anti-PRP IgG);
5EL.U/ml for anti-FHA, anti-PRN, anti-PT; ≥0,1 IU/ml anti-tetanus-toksoid (anti-TT). Bare ved én måned etter den tredje dose (Måned 3) hos alle individer for: anti-D, anti-HBs og anti-polio 1, 2 og 3. Ved anvendelse av ELISA-forsøk med avkutting: 0,1 IU/ml for anti-difteri (anti-D); ≥10 mIU/ml for antihepatitt B (anti-HBs); og mikronøytraliserings-test avkutting: 1:8 for anti-polio type 1, 2 og 3 (anti-polio 1, 2 og 3).
Statistiske metoder:
Serobeskyttelse/seropositivitetsgrad og geometrisk gjennomsnittlige konsentrasjoner/titere (GMC/GMT) med 95% konfidensintervaller (95% CI) ble beregnet pr. gruppe for SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY, anti-PRP, anti-Tetanus, anti-PT, anti-FHA og anti-PRN før og én måned etter vaksinasjon; for antidifteri, anti-HBs, anti-Polio 1, anti-Polio 2 og anti-Polio 3 én måned etter vaksinasjon. Vaksine-respons (fremkomst av antistoffer hos individer initielt seronegative eller minst opprettholdelse av antistoff-konsentrasjoner hos individer initielt seropositive) med 95% CI for anti-PT, anti-PRN og anti-FHA ble også beregnet én måned etter vaksinasjon. Reverse kumulative kurver for hvert antistoff ved Måned 3 er også presentert.
Forskjellene mellom Hib-MenCY- og Hib- MenC-grupper, sammenlignet med Menjugat™ kontroll-gruppen ble evaluert på en utforskende måte for hvert antistoff, bortsett fra for SBA-MenY og anti-PSY, når det gjelder (1) forskjellen mellom Menjugat™ gruppe (minus) Hib-MenCY og Hib-MenC grupper for prosentdelen av individer over den spesifiserte avkutting eller med en vaksinerespons med deres standardiserte asymptotiske 95% CI, (2) GMC- eller GMT-forhold av Menjugat™ gruppen over Hib-MenCY og Hib-MenC grupper med deres 95% CI. Samme sammenligninger ble utført for å bedømme forskjellen mellom hvert par av Hib-MenCY formuleringer for anti-PRP, SBA-MenC, anti-PSC, SBA-MenY, anti-PSY og anti-TT antistoffer.
De totale tilfeller med lokalt og generelt fremkalte symptomer ble beregnet pr. gruppe i henhold til typen symptom, deres intensitet og relasjon til vaksinasjon (som prosentdeler av individer som rapporterte generelle, lokale og hvilke som helst fremkalte symptomer innen 8 dager etter vaksinasjon og deres nøyaktige 95% CI). Tilfeller med spontane symptomer ble beregnet pr. gruppe. For Grad 3 symptomer, som begynte ≤48 timer ble medisinsk tilsyn, varighet, relasjon til vaksinasjon og resultater angitt. Alvorlige ugunstige hendelser ble fullstendig beskrevet.
Serobeskyttelse/seropositivitetsgrad &GMC/T (ATP-gruppe for immunogenisitet)
Tabell 7a Anti – PRP ( μg/ml)
Tabell 7b SBA –MenC (Titer)
Tabell 7c Anti-PSC ( μg/ml)
Tabell 7d SBA-MenY (Titer)
Tabell 7e Anti – PSY ( μg/ml)
Tabell 7f Anti-tetanus (IU/ml)
Gruppe Hib-MenCY 2,5/5/5: Hib-MenCY (2,5/5/5) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenCY 5/10/10: Hib-MenCY (5/10/10) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenCY 5/5/5: Hib-MenCY (5/5/5) Infanrix™penta Gruppe Hib-MenC: Hib-Men (5/5)+ Infanrix™hexa
Gruppe Menjugat: Menjugat™ Infanrix™penta
N = antall individer med tilgjengelige resultater.% = prosentdel av individer med konsentrasjon/titere innen det spesifiserte område
GMC/T: geometrisk gjennomsnittlig konsentrasjon/titer 95% CI = 95% konfidensintervall; LL = Nedre grense; UL = Øvre grense
Konklusjon
MenC og Y polysakkarid-konjugater produserte en god immunrespons hos alle individer med 100% av individer som produserte over 0,3 μg/ml responser mot MenC og MenY.
Eksempel 6 – Fase II klinisk forsøk som sammenligner tre formuleringer av MenACWY-TT med Meningitec MenC-CRM197 oligosakkarid-konjugat-vaksine.
Dette eksemplet angir en fase II, åpen (delvis-blind), randomisert, kontrollert dose-område studie for å bedømme immunogenisiteten av tre forskjellige formuleringer av GlaxoSmithKline Biologicals meningokokk serogrupper A, C, W-135, Y tetanustoksoid konjugat- (MenACWY-TT) vaksine sammenlignet med en MenC oligosakkarid-CRM197 konjugat-vaksine (Meningitec™) når gitt som én dose til barn i alderen12-14 måneder.
Det kliniske forsøk var en åpen (delvis dobbel-blind*), kontrollert, multisenter studie hvor egnede individer på 12-14 måneder ble randomisert (1:1:1:1) til én av fire parallelle grupper av 50 individer for å motta en enkel primær dose ved Visitt 1 som følger:
Form 1T: MenACWY-TT i en dose på 2,5 μg av MenA polysakkarid konjugert til tetanus-toksoid (TT), 2,5 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 2,5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 2,5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Form 2T: MenACWY-TT i en dose på 5 μg av MenA polysakkarid konjugert til TT, 5 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Form 3T: MenACWY-TT i en dose på 2,5 μg av MenA polysakkarid konjugert til TT, 10 μg av MenC polysakkarid konjugert til TT, 2,5 μg av MenW polysakkarid konjugert til TT og 2,5 μg av MenY polysakkarid konjugert til TT.
Ktrl T: 10 μg MenC oligosakkarid konjugert til 12,5-25 μg CRM197 (Meningitec).
*De tre forskjellige MenACWY-TT formuleringer ble administrert på en dobbel-blind måte.
Vaksinasjonsskjema/sted: En enkel vaksinedose ble administrert intramuskulært i venstre deltoid ved Visitt 1 (Studie Måned 0) i henhold til randomisert fordeling. Alle kandidatvaksiner ble levert som lyofilisert pellet i et monodose medisinglass (0,5 ml etter rekonstituering med det leverte saltløsnings-fortynningsmiddel).
Immunogenisitet: Måling av titere/konsentrasjoner av antistoffer mot meningokokk vaksine-antigen-komponenter i blodprøver oppnådd før studie-vaksinedosen (Måned 0) og omtrent én måned etter studie-vaksinedose (Måned 1) for alle individer.
Bestemmelse av baktericide antistoff-titere mot N. meningitidis serogrupper A, C, W-135 og Y (SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW og SBA-MenY) ved en baktericid test (forsøksavkutting: en fortynning på 1:8 og 1:128) og ELISA-måling av antistoffer mot N. meningitidis serogrupper A, C, W-135 og Y (anti-PSA, anti-PSC, anti-PSW og anti-PSY, forsøksavkuting ≥0,3µg/ml og ≥2µg/ml) og tetanus-toksoid (anti-tetanus, forsøksavkutting 0,1 IU/ml).
Resultater
Antistoff-respons når det gjelder prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinasjon (det primære endepunkt) er vist i Tabell 8. En respons er definert som større enn eller lik en 4 ganger økning for seropositive individer eller seroomdannelse for seronegative individer før vaksinasjon.
Tabell 8: Vaksine-responser for SBA-antistoff én måned etter vaksinasjon
Tabell 9 viser antallet av individer som oppnår SBA-titere over avkuttingspunkter på 1:8 og 1:128 så vel som GMT.
Tabell 9: Seropositivitetsgrad og GMT for SBA-antistoffer én måned etter vaksinasjon
Vaksinasjon med alle tre formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugat førte til gode SBA-responser mot MenA, MenC, MenW og MenY med 95-100% av individer med titere større enn 1:8. Spesielt produserte 5/5/5/5 og 2,5/10/2,5/2,5 formuleringer av polysakkarid-konjugatene en høyere respons mot MenC enn oligosakkarid Meningitic™ vaksine som sett ved en høyere andel av individer som har en titer større enn 1:128 og GMT-avlesninger.
Tabell 10 Seropositivitetsgrad og GMC for anti-polysakkarid-antistoffer én måned etter vaksinasjon
Alle tre formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugat-vaksinen produserte gode immunresponser mot MenA, MenC, MenW og MenY med mellom 93% og 100% av individer som oppnådde titere større enn 0,3 μg/ml. Høyere GMC-avlesninger ble oppnådd ved anvendelse av 5/5/5/5 og 2/5/10/2,5/2,5 formuleringer av ACWY-TT polysakkarid konjugat-vaksine sammenlignet med Meningitec™.
Eksempel 7 – sammenligning av immunogenisitet av native og siktede MenY polysakkarid-konjugater
Hunnmus (DBA/2 på 6-8 uker) mottok to injeksjoner, 2 uker fra hverandre, av PSY-TT ved subkutan rute. Blodprøver ble tatt 14 dager etter den andre injeksjon for å utføre anti-PSY ELISA og SBA ved anvendelse av S1975 MenY stamme. Pr. injeksjon mottok musene 1 µg av PSY-TT( lyo ikke-ads formulering).
Konjugatene beskrevet i tabell 11 ble anvendt .
Tabell 11
Resultater
Resultatene (Figur 1) viser en trend mot høyere immunogenisitet for konjugater fremstilt ved anvendelse av siktet PSY. Figur 1A viser GMC-resultater oppnådd i en ELISA for antisera fremkalt mot konjugater fremstilt fra nativ MenY (ENYTT012), mikrofluidisert MenY – 40 cykler (ENYTT014) og mikrofluidisert MenY – 20 cykler (ENYTT015 bis). Høyere GMC ble oppnådd hvor MenY-TT ble fremstilt fra mikrofluidisert MenY.
Lignende resultater ble oppnådd når antisera ble bedømt ved SBA-forsøk (Figur 1B). Igjen ble høyere GMT-verdier oppnådd ved anvendelse av konjugater fremstilt fra mikrofluidisert MenY.
Eksempel 8 – Klinisk forsøk som bedømmer effekten av en linker i MenA i en MenACWY konjugat-vaksine
En enkel dose av forskjellige formuleringer av MenACWY-vaksine ble administrert til tenåringer på 15-19 år i 5 grupper på 25 individer i et 1:1:1:1:1 randomisert forsøk. Formuleringene testet var:
F1 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA-konjugat inneholdende en AH spacer – 5/5/5/5 μg
F2 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA konjugat inneholdende en AH spacer – 2,5/5/2,5/2,5 μg
F3 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA konjugat inneholdende en AH spacer – 5/5/2,5/2,5 μg
F4 – MenACWY konjugert til tetansus-toksoid med ingen spacer i hvilket som helst konjugat – 5/5/5/5 μg
Kontroll-gruppe – Mencevax™ ACWY
På dag 30 etter inokulering ble en blodprøve tatt fra pasientene.
Blodprøvene ble anvendt for å bedømme prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW135 og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinedosen. En vaksine-respons ble definert som 1) for initielt seronegative individer – en postvaksinasjon antistoff-titer ≥ 1/32 ved 1 måned eller 2) for initielt seropositive individer – antistoff-titer ≥ 4 ganger pre-vaksinasjon antistoff-titer.
Resultater
Som vist i Tabell 13 førte anvendelse av en spacer i MenA-konjugat til en øket immunrespons mot MenA. Prosentdelen av respondere steg fra 66% til 90-95% når AH-spacer ble tilsatt. Dette ble reflektert i en økning i SBA GMT fra 4335 til 10000 og en økning i GMC fra 5 til 20-40. Overraskende førte anvendelse av en AH-spacer også til en øket immunrespons mot MenC som sett ved en økning i prosentdelen av respondere og en økning i SBA GMT. En økning kunne også sees i SBA-GMT mot MenY (6742-7122) og mot MenW (4621-5418) når en spacer ble innført.
Tabell 12
Eksempel 9 – Kliniske forsøk som bedømmer effekten av en linker i MenA og MenC konjugater i en MenACWY konjugat-vaksine
En enkel dose av forskjellige formuleringer av MenACWY-vaksine ble administrert til tenåringer på 15-19 år i 5 grupper på 25 individer i et 1:1:1:1:1 randomisert forsøk. Formuleringene testet var:
F1 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 2,5/2,5/2,5/2,5 μg
F2 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 5/5/2,5/2,5 μg
F3 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA og MenC konjugater inneholdende en AH spacer – 5/5/5/5 μg
F4 – MenACWY konjugert til tetanus-toksoid med MenA konjugat inneholdende en AH spacer– 5/5/5/5 μg
Kontrollgruppe – Mencevax™ ACWY
På dag 30 etter inokulering ble en blodprøve tatt fra pasientene.
Blodprøvene ble anvendt for å bedømme prosentdelen av SBA-MenA, SBA-MenC, SBA-MenW135 og SBA-MenY respondere én måned etter vaksinedosen. En vaksinerespons ble definert som 1) for initielt seronegative individer – en post-vaksinasjon antistoff-titer ≥ 1/32 ved 1 måned eller 2) for initielt seropositive individer – antistoff-titer på ≥ 4 ganger pre-vaksinasjon antistoff-titer.
Resultater
Innføring av en AH spacer i MenC konjugat førte til en økning i immunresponsen mot MenC som vist i Tabell 14. Dette er demonstrert ved en økning i SBA GMT fra 1943 til 4329 og en økning i anti-PSC GMC fra 7,65 til 13,13. Gode immunresponser mot MenA, MenW og MenY ble holdt.
Tabell 13

Claims (6)

P A T E N T K R A V
1. Immunogent preparat omfattende (a) N. meningitidis serogruppe A kapsulært sakkarid, konjugert til en adipinsyre hydrasidlinker ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi, hvor linkeren er konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved karbodimidkjemi; (b) N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid konjugert til en en adipinsyre hydrasidlinker ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi, hvor linkeren er konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved karbodimidkjemi; (c) N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid direkte konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi; og (d) N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid direkte konjugert til tetanus toksoidbærerprotein ved 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorboratkjemi, hvor sakkariddoseforholdene til N. meningitidis serogruppe A kapsullært, sakkarid N. meningitidis serogruppe C kapsulært sakkarid, N. meningitidis serogruppe W kapsulært sakkarid og N. meningitidis serogruppe Y kapsulært sakkarid er 1:1:1:1 (v/v).
2. Immunogent preparat ifølge krav 1 som videre omfatter en N. meningitidis serogruppe B ytre membran vesikkel preparering eller kapsulært sakkarid.
3. Immunogent preparat ifølge krav 1 som videre omfatter H. influenzae b kapsulært sakkarid konjugert til et bærerprotein, idet nevnte bærerprotein er valgt fra gruppen bestående av tetanus toksoid, difteri toksoid, kryssreaktivt materiale 197, fragment C av tetanus toksoid og protein D, hvor H. influenzae b konjugatet er tilstede i en lavere dose enn dosen til hvilke som helst annet bakterielt sakkarid konjugat.
4. Immunogent preparat ifølge krav 3, idet nevnte H. influenzae b kapsulært sakkarid (Hib) er konjugert til tetanus toksoid.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine omfattende trinnet av å blande det immunogene preparatet ifølge krav 1 med en farmasøytisk akseptabel eksipient.
6. Immunogent preparat ifølge kravene 1-4 for anvendelse for behandling eller forebygging av sykdom forårsaket av Neisseria meningitidis infeksjon.
NO20076350A 2005-06-27 2007-12-11 Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine. NO342815B1 (no)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0513071.1A GB0513071D0 (en) 2005-06-27 2005-06-27 Immunogenic composition
GBGB0513069.5A GB0513069D0 (en) 2005-06-27 2005-06-27 Immunogenic composition
GB0515556A GB0515556D0 (en) 2005-07-28 2005-07-28 Immunogenic composition
GB0524204A GB0524204D0 (en) 2005-11-28 2005-11-28 Immunogenic composition
GB0526040A GB0526040D0 (en) 2005-12-21 2005-12-21 Immunogenic composition
GB0526041A GB0526041D0 (en) 2005-12-21 2005-12-21 Immunogenic composition
PCT/EP2006/006269 WO2007000342A2 (en) 2005-06-27 2006-06-23 Immunogenic composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20076350L NO20076350L (no) 2008-03-26
NO342815B1 true NO342815B1 (no) 2018-08-13

Family

ID=36716943

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076343A NO345422B1 (no) 2005-06-27 2006-06-23 Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom.
NO20076302A NO344452B1 (no) 2005-06-27 2007-12-07 Immunogent preparat, vaksine, vaksinesett samt fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen.
NO20076350A NO342815B1 (no) 2005-06-27 2007-12-11 Immunogent preparat og fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine.
NO20076363A NO345305B1 (no) 2005-06-27 2007-12-12 Metode for konjugering av et sakkarid til en proteinbærer ved anvendelse av karbodiimid kondenseringskjemi samt sakkarid-protein bærerkonjugat

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076343A NO345422B1 (no) 2005-06-27 2006-06-23 Immunogent preparat, vaksine omfattende immunogent preparat, fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen og anvendelse av immunogent preparat for behandling eller forebygging av sykdom.
NO20076302A NO344452B1 (no) 2005-06-27 2007-12-07 Immunogent preparat, vaksine, vaksinesett samt fremgangsmåte for fremstilling av vaksinen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20076363A NO345305B1 (no) 2005-06-27 2007-12-12 Metode for konjugering av et sakkarid til en proteinbærer ved anvendelse av karbodiimid kondenseringskjemi samt sakkarid-protein bærerkonjugat

Country Status (36)

Country Link
US (13) US9931397B2 (no)
EP (11) EP2201961B1 (no)
JP (9) JP2008543907A (no)
KR (7) KR101351870B1 (no)
CN (3) CN103083657B (no)
AP (1) AP2436A (no)
AR (3) AR056397A1 (no)
AT (3) ATE536884T1 (no)
AU (7) AU2006263936B2 (no)
BE (1) BE2012C042I2 (no)
BR (5) BRPI0612655B1 (no)
CA (5) CA2612963C (no)
CY (5) CY1109996T1 (no)
DE (1) DE602006013313D1 (no)
DK (7) DK2351578T3 (no)
EA (4) EA012214B1 (no)
ES (9) ES2898451T3 (no)
FR (1) FR22C1008I2 (no)
HR (4) HRP20110567T4 (no)
HU (7) HUE047211T2 (no)
IL (8) IL187924A (no)
LT (2) LT2351578T (no)
LU (2) LU92085I2 (no)
MA (4) MA29602B1 (no)
MX (5) MX2007016402A (no)
MY (3) MY148110A (no)
NL (2) NL300549I2 (no)
NO (4) NO345422B1 (no)
NZ (6) NZ564607A (no)
PE (6) PE20110072A1 (no)
PL (8) PL3009146T3 (no)
PT (8) PT1896061T (no)
SI (8) SI1896063T1 (no)
TW (5) TW201336507A (no)
UA (2) UA95237C2 (no)
WO (6) WO2007000341A2 (no)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ3399A1 (fr) * 2000-06-29 2002-01-03 Smithkline Beecham Biolog Composition de vaccin polyvalent
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
CN101926988B (zh) 2003-01-30 2014-06-04 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
GB0408977D0 (en) * 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US7955605B2 (en) * 2005-04-08 2011-06-07 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
UA95237C2 (uk) 2005-06-27 2011-07-25 Ґлаксосмітклайн Байолоджікалз С.А. Імуногенна композиція
AU2012261764B2 (en) * 2005-09-01 2016-09-08 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg Multiple vaccination including serogroup C meningococcus
EP2308505A3 (en) 2005-09-01 2011-11-30 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Multiple vaccines including serogroup C meningococcus
PT1973564T (pt) 2005-12-22 2017-01-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacina compreendendo conjugados polissacarídicos capsulares de streptococcus pneumoniae
DK2004225T3 (da) 2006-03-22 2012-08-06 Novartis Ag Programmer for vaccination med meningocockonjugater
US10828361B2 (en) * 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
GB0612854D0 (en) 2006-06-28 2006-08-09 Novartis Ag Saccharide analysis
US8956625B2 (en) 2006-09-07 2015-02-17 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Inactivated polio vaccines
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
GB0700136D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700135D0 (en) * 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2008267208B2 (en) * 2007-06-26 2012-01-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
US20160228500A9 (en) * 2007-07-23 2016-08-11 Martina Ochs Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
ATE553774T1 (de) 2007-10-19 2012-05-15 Novartis Ag Meningokokkenimpfstoffformulierungen
MX2011002267A (es) * 2008-08-28 2011-03-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
SI2349520T1 (sl) 2008-10-27 2016-08-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Postopek čiščenja za ogljikohidrat iz Streptococcus skupine A
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
JP2012512240A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ノバルティス アーゲー ヘモグロビン受容体を含む髄膜炎菌ワクチン
WO2010109324A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Novartis Ag Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates
NZ595234A (en) 2009-03-24 2013-12-20 Novartis Ag Adjuvanting meningococcal factor h binding protein
JP5593626B2 (ja) * 2009-03-31 2014-09-24 凸版印刷株式会社 計量スプーン
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
RU2536248C2 (ru) * 2009-04-30 2014-12-20 Коули Фармасьютикал Груп, Инк. Пневмококковая вакцина и ее применения
GB0910046D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compositions
CN102481352A (zh) 2009-06-22 2012-05-30 惠氏有限责任公司 金黄色葡萄球菌抗原的免疫原性组合物
SG177310A1 (en) * 2009-06-22 2012-02-28 Wyeth Llc Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions
US9950062B2 (en) 2009-09-02 2018-04-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Compounds and compositions as TLR activity modulators
EP2475385A1 (en) 2009-09-10 2012-07-18 Novartis AG Combination vaccines against respiratory tract diseases
BR112012010223A2 (pt) * 2009-10-30 2016-12-06 Novartis Ag purificação de staphylococcus aureus tipo 5 e tipo 8 sacarídeos capsulares
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
TW201136603A (en) * 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003333D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
GB201003922D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
GB201003924D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB201005625D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
US10478483B2 (en) 2010-06-25 2019-11-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Combinations of meningococcal factor H binding proteins
MX350142B (es) 2010-08-23 2017-08-28 Wyeth Llc * Formulaciones estables de antigenos rlp2086 de neisseria meningitidis.
CN103313725B (zh) 2010-09-01 2016-06-29 诺华有限公司 免疫增强剂吸附不溶性金属离子
SG187912A1 (en) 2010-09-10 2013-04-30 Wyeth Llc Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens
US9259462B2 (en) 2010-09-10 2016-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Developments in meningococcal outer membrane vesicles
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
CA2828844C (en) 2011-03-02 2020-07-14 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
GB201114923D0 (en) 2011-08-30 2011-10-12 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
JP2013112653A (ja) * 2011-11-30 2013-06-10 Jnc Corp 新規重合体およびその製造方法
GB201121301D0 (en) 2011-12-12 2012-01-25 Novartis Ag Method
BR112014016223A8 (pt) 2011-12-29 2017-07-04 Novartis Ag combinações adjuvantes de proteínas de ligação de fator h meningocócico
EP2809349B1 (en) * 2012-01-30 2018-12-19 Serum Institute Of India Private Limited Immunogenic composition
WO2013113917A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Novartis Ag Promoters for increased protein expression in meningococcus
CN102569723A (zh) * 2012-02-13 2012-07-11 华为技术有限公司 锂离子电池正极材料及其制备方法、正极及锂离子电池
EP2822586A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
MX372965B (es) 2012-03-08 2020-04-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Formulaciones adyuvadas de vacunas de difteria, tetanos y tos ferina (dtp) de refuerzo.
CN104159603A (zh) 2012-03-08 2014-11-19 诺华股份有限公司 带有tlr4激动剂的联合疫苗
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
KR101763625B1 (ko) 2012-03-09 2017-08-01 화이자 인코포레이티드 수막염균 조성물 및 이의 사용 방법
KR102057217B1 (ko) 2012-06-20 2020-01-22 에스케이바이오사이언스 주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
EP2892553A1 (en) 2012-09-06 2015-07-15 Novartis AG Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
ITMI20121597A1 (it) * 2012-09-25 2014-03-26 Beta Pharma S A Coniugato tra frammento di parete cellulare batterica ed un veicolo mucopolisaccaridico e suoi usi in ambito medico
CA2885625A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Nonlinear saccharide conjugates
AU2013351182C1 (en) 2012-11-30 2018-11-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
KR20140075196A (ko) 2012-12-11 2014-06-19 에스케이케미칼주식회사 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
CA2894260A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Conjugates for protecting against diphtheria and/or tetanus
CN105188747A (zh) 2013-02-01 2015-12-23 葛兰素史密斯克莱生物公司 包含toll样受体激动剂的免疫组合物的皮内递送
WO2014136064A2 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
CN105188743A (zh) 2013-03-18 2015-12-23 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 治疗方法
CA2923129C (en) 2013-09-08 2020-06-09 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
IN2014DE02450A (no) 2013-09-25 2015-06-26 Suzuki Motor Corp
RU2535122C1 (ru) * 2013-11-06 2014-12-10 Федеральное казенное учреждение здравоохранения "Российский научно-исследовательский противочумный институт "Микроб" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека ("РосНИПЧИ "Микроб") Способ получения холерогена-анатоксина
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP3607966A1 (en) * 2014-01-21 2020-02-12 Pfizer Inc Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
EP2921856B1 (en) 2014-03-18 2016-09-14 Serum Institute Of India Private Limited A quantitative assay for 4-pyrrolidinopyridine (4-ppy) in polysaccharide-protein conjugate vaccines
EP3131576B1 (en) * 2014-04-17 2021-06-30 Medizinische Hochschule Hannover Means and methods for producing neisseria meningitidis capsular polysaccharides of low dispersity
CN107249626A (zh) 2015-02-19 2017-10-13 辉瑞大药厂 脑膜炎奈瑟球菌组合物及其方法
KR102225282B1 (ko) * 2015-07-21 2021-03-10 화이자 인코포레이티드 접합된 캡슐형 사카라이드 항원을 포함하는 면역원성 조성물, 그를 포함하는 키트 및 그의 용도
US20170333546A1 (en) * 2015-12-08 2017-11-23 Jl Medical Corporation Method for Producing and Vaccine Composition of Neisseria Meningitidis Serogroups A, C, Y, and W-135 Oligosaccharides Conjugated to Glycan-Free Carrier Protein
KR102428253B1 (ko) * 2016-03-15 2022-08-02 엠에스디 웰컴 트러스트 힐레맨 랩스 피브이티. 리미티드 신규한 다당류-단백질 접합체 및 이의 제조방법
WO2018042015A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccines for neisseria gonorrhoeae
PL3506935T3 (pl) 2016-09-02 2024-06-10 Sanofi Pasteur, Inc. Szczepionka przeciwko Neisseria meningitidis
TW202247855A (zh) 2016-09-13 2022-12-16 美商愛力根公司 非蛋白梭菌毒素組成物
US11027005B2 (en) * 2016-10-20 2021-06-08 Km Biologics Co., Ltd. Method for producing Hib conjugate vaccine using PRP with lowered molecular weight
US11951165B2 (en) 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
ES3024474T3 (en) 2016-12-30 2025-06-04 Vaxcyte Inc Polypeptide-antigen conjugates with non-natural amino acids
PE20191107A1 (es) 2017-01-31 2019-08-26 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y metodos respectivos
CN117018172A (zh) 2017-09-07 2023-11-10 默沙东有限责任公司 肺炎球菌多糖及其在免疫原性多糖-载体蛋白缀合物中的用途
US11524076B2 (en) 2017-09-07 2022-12-13 Merck Sharp & Dohme Llc Pneumococcal polysaccharides and their use in immunogenic polysaccharide-carrier protein conjugates
WO2019145981A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Novel meningococcal vaccine composition and process thereof
WO2019198096A1 (en) * 2018-04-11 2019-10-17 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Tetravalent meningococcal vaccine composition and process to prepare thereof
JOP20200214A1 (ar) 2019-09-03 2021-03-03 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبات مولدة للمناعة ضد الأمراض المعوية وطرق لتحضيرها
CA3155669A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2021099982A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Dosage and administration of a bacterial saccharide glycoconjugate vaccine
MX2023005517A (es) 2020-11-13 2023-08-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novedosos portadores y métodos de conjugación.
RU2770877C1 (ru) * 2021-04-08 2022-04-22 Федеральное бюджетное учреждение науки "Ростовский научно-исследовательский институт микробиологии и паразитологии" Способ получения антигенной конъюгированной субстанции гемофильного типа b микроба для создания вакцинных препаратов
GB202215414D0 (en) 2022-10-18 2022-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine
WO2025021710A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic composition

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080678A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Chiron Srl Modified saccharides having improved stability in water
WO2004103400A2 (en) * 2003-05-07 2004-12-02 Aventis Pasteur,Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and corresponding vaccines

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB513069A (en) 1937-04-24 1939-10-03 Linde Air Prod Co Improvements in method of and apparatus for the treatment of metallic bodies by oxidising gas
GB505518A (en) † 1938-02-03 1939-05-12 Daniel Morgan Skeins Improvements in or relating to envelopes
US4057685A (en) * 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4123520A (en) * 1977-08-01 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method for preparing high molecular weight meningococcal Group C vaccine
DE2748132A1 (de) * 1977-10-27 1979-05-03 Behringwerke Ag Stabilisator fuer polysaccharid
US4235994A (en) * 1978-06-26 1980-11-25 Merck & Co., Inc. High molecular weight meningococcal group C vaccine and method for preparation thereof
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
EP0027888B1 (en) * 1979-09-21 1986-04-16 Hitachi, Ltd. Semiconductor switch
DE3040825A1 (de) * 1980-10-30 1982-09-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues tridekapeptid, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4459286A (en) 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
HU193083B (en) * 1984-02-22 1987-08-28 Sandoz Ag Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds
US4695624A (en) 1984-05-10 1987-09-22 Merck & Co., Inc. Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency
US4808700A (en) 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
IT1187753B (it) 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
DE3526940A1 (de) 1985-07-27 1987-02-12 Siegfried Fricker Anker zum einbetonieren in schwere lasten
IL78929A0 (en) * 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US4727136A (en) * 1985-10-01 1988-02-23 Canadian Patents And Development Ltd. Modified meningococcal group B polysaccharide for conjugate vaccine
US4950740A (en) 1987-03-17 1990-08-21 Cetus Corporation Recombinant diphtheria vaccines
JPH01125328A (ja) 1987-07-30 1989-05-17 Centro Natl De Biopreparados 髄膜炎菌ワクチン
US5180815A (en) * 1988-04-13 1993-01-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Modified protein for carrying hapten
US5115924A (en) 1988-05-31 1992-05-26 Beatrice Konig-Haug Shelf system
DE3841091A1 (de) 1988-12-07 1990-06-13 Behringwerke Ag Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA2006700A1 (en) 1989-01-17 1990-07-17 Antonello Pessi Synthetic peptides and their use as universal carriers for the preparation of immunogenic conjugates suitable for the development of synthetic vaccines
EP0482068A1 (en) 1989-07-14 1992-04-29 American Cyanamid Company Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
WO1991008772A1 (en) 1989-12-14 1991-06-27 National Research Council Of Canada Improved meningococcal polysaccharide conjugate vaccine
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
DE69113564T2 (de) 1990-08-13 1996-05-30 American Cyanamid Co Faser-Hemagglutinin von Bordetella pertussis als Träger für konjugierten Impfstoff.
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
CA2059692C (en) 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
CA2059693C (en) 1991-01-28 2003-08-19 Peter J. Kniskern Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae
GB2264352A (en) 1992-01-31 1993-08-25 Richards Eng Ltd Incineration apparatus
ATE245446T1 (de) 1992-02-11 2003-08-15 Jackson H M Found Military Med Dualer träger für immunogene konstrukte
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
CA2135052A1 (en) 1992-05-06 1993-11-11 R. John Collier Diphtheria toxin receptor-binding region
RU2160120C2 (ru) 1992-05-23 2000-12-10 Смитклайн Бичам Байолоджикалс С.А. Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
EP0594950B1 (en) 1992-10-27 1999-01-27 American Cyanamid Company Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component
CA2128895C (en) 1992-12-14 1999-04-13 John M. Crowell Removable piston bore liner for hydraulically actuated seismic vibrator
US5849301A (en) 1993-09-22 1998-12-15 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Producing immunogenic constructs using soluable carbohydrates activated via organic cyanylating reagents
JP3828145B2 (ja) 1993-09-22 2006-10-04 ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法
DE4416166C2 (de) * 1994-05-06 1997-11-20 Immuno Ag Stabiles Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen
US5869058A (en) * 1994-05-25 1999-02-09 Yeda Research And Development Co. Ltd. Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
US6455673B1 (en) 1994-06-08 2002-09-24 President And Fellows Of Harvard College Multi-mutant diphtheria toxin vaccines
GB9422096D0 (en) 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
ATE241384T1 (de) 1995-03-22 2003-06-15 Jackson H M Found Military Med Herstellung von immunogenen konstrukten unter verwendung von löslichen kohlehydraten, die durch organische cyanylierungs-reagenzien aktiviert wurden
ATE205724T1 (de) 1995-06-07 2001-10-15 Smithkline Beecham Biolog Vakzine mit einem polysaccharide antigen- trägerprotein konjugat und freien trägerprotein
CZ288908B6 (cs) 1995-06-23 2001-09-12 Smithkline Beecham Biologicals S. A. Kombinovaná vakcína, tato vakcína ve formě sady, způsob její výroby a její použití
SE9601158D0 (sv) 1996-03-26 1996-03-26 Stefan Svenson Method of producing immunogenic products and vaccines
WO1998018121A1 (en) 1996-10-23 1998-04-30 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical disc
US6420135B1 (en) 1996-10-31 2002-07-16 Human Genome Sciences, Inc. Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences
WO1998026799A1 (en) 1996-12-18 1998-06-25 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for salmonella paratyphi a
US6299881B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts
FR2763244B1 (fr) 1997-05-14 2003-08-01 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale multivalente a porteur mixte
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
GB9717953D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
BR9714980A (pt) 1997-09-15 2001-11-06 Pasteur Merieux Msd Vacinas multivalentes
WO1999013905A1 (en) 1997-09-18 1999-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Receptor-binding pocket mutants of influenza a virus hemagglutinin for use in targeted gene delivery
US5965714A (en) 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
CA2264970A1 (en) 1998-03-10 1999-09-10 American Cyanamid Company Antigenic conjugates of conserved lipolysaccharides of gram negative bacteria
GB9806456D0 (en) 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9808932D0 (en) * 1998-04-27 1998-06-24 Chiron Spa Polyepitope carrier protein
WO1999055715A2 (en) * 1998-04-28 1999-11-04 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide-antigen conjugates
WO2000010599A2 (en) 1998-08-19 2000-03-02 North American Vaccine, Inc. IMMUNOGENIC β-PROPIONAMIDO-LINKED POLYSACCHARIDE PROTEIN CONJUGATE USEFUL AS A VACCINE PRODUCED USING AN N-ACRYLOYLATED POLYSACCHARIDE
WO2000033882A1 (en) † 1998-12-04 2000-06-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A vi-repa conjugate vaccine for immunization against salmonella typhi
JP4689044B2 (ja) 1998-12-21 2011-05-25 メディミューン，インコーポレーテッド ワクチン用の肺炎連鎖球菌タンパク質と免疫原断片
US6146902A (en) * 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
JP2002537102A (ja) 1999-02-26 2002-11-05 カイロン コーポレイション 吸着された高分子および微粒子を有するミクロエマルジョン
DE122009000054I1 (de) 1999-03-19 2009-12-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Impfstoff gegen bakterielle antigene
EP1165796A2 (en) 1999-04-09 2002-01-02 Techlab, Inc. Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines
EP1192242B1 (en) * 1999-06-25 2010-05-05 Wyeth Holdings Corporation Production of the lipidated form of the peptidoglycan-associated lipoproteins of gram-negative bacteria
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
CA2393298C (en) 1999-12-02 2011-02-01 Chiron Corporation Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization
FR2806304B1 (fr) 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0007432D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Proteins for use as carriers in conjugate vaccines
DZ3399A1 (fr) 2000-06-29 2002-01-03 Smithkline Beecham Biolog Composition de vaccin polyvalent
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
WO2002009643A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Children's Hospital & Research Center At Oakland Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
GB0103170D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
NZ594877A (en) 2000-10-27 2012-07-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
KR100947757B1 (ko) 2001-01-23 2010-03-18 아벤티스 파스퇴르 다가 수막구균 폴리사카라이드―단백질 접합체 백신
GB0107658D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Streptococcus pneumoniae
GB0107661D0 (en) * 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
US20030035806A1 (en) 2001-05-11 2003-02-20 D'ambra Anello J. Novel meningitis conjugate vaccine
US6615062B2 (en) 2001-05-31 2003-09-02 Infraredx, Inc. Referencing optical catheters
GB0115176D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
AR045702A1 (es) * 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
CU23031A1 (es) * 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
NZ535754A (en) * 2002-03-15 2007-01-26 Wyeth Corp Mutants of the P4 protein of nontypable haemophilus influenzae with reduced enzymatic activity
GB0210128D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
MXPA04011248A (es) 2002-05-14 2005-02-17 Chiron Srl Vacunas mucosales en combinacion para la meningitis bacteriana.
DE60328481D1 (de) * 2002-05-14 2009-09-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Schleimhautapplizierter impfstoff, der das adjuvanz chitosan und menigokokkenantigene enthält
GB0302218D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
GB0211118D0 (en) * 2002-05-15 2002-06-26 Polonelli Luciano Vaccines
AU2003257003A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-16 Baxter Healthcare S.A. Chimeric multivalent polysaccharide conjugate vaccines
GB0220199D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Univ Utrecht Mutant protein and refolding method
CA2493977A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine composition comprising lipooligosaccharide with reduced phase variability
GB0220194D0 (en) * 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
EP2351579B1 (en) 2002-10-11 2016-09-21 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Polypeptide vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
CN1401328A (zh) 2002-10-18 2003-03-12 北京绿竹生物技术有限责任公司 流行性脑脊髓膜炎多糖－蛋白结合疫苗
AU2003278166B2 (en) * 2002-11-01 2009-01-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
GB0227346D0 (en) * 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CN1168501C (zh) 2002-12-27 2004-09-29 北京绿竹生物技术有限责任公司 一种多糖-蛋白结合疫苗
CN101926988B (zh) * 2003-01-30 2014-06-04 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
KR101052996B1 (ko) * 2003-03-13 2011-07-29 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 박테리아 세포용해소에 대한 정제 공정
CA2519511A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
ES2328697T5 (es) 2003-06-02 2017-07-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Composiciones inmunogénicas basadas en micropartículas que comprenden toxoide adsorbido y un antígeno que contiene un polisacárido
GB0313916D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
US20050019337A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-27 Ryall Robert P. Immunization method against Neisseria meningitidis serogroups A and C
KR101034055B1 (ko) 2003-07-18 2011-05-12 엘지이노텍 주식회사 발광 다이오드 및 그 제조방법
US9173931B2 (en) * 2003-08-06 2015-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Process for preparing polysaccharide-protein conjugate vaccines
US8048432B2 (en) * 2003-08-06 2011-11-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-protein conjugate vaccines
EP1656687A2 (en) * 2003-08-21 2006-05-17 Applera Corporation Reduction of matrix interference for maldi mass spectrometry analysis
AU2004277342B2 (en) * 2003-10-02 2010-12-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pertussis antigens and use thereof in vaccination
JP4738339B2 (ja) * 2003-10-02 2011-08-03 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 複数の髄膜炎菌血清群についての液体ワクチン
JP5173194B2 (ja) * 2003-12-23 2013-03-27 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
GB0405787D0 (en) 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
DK1742659T3 (da) * 2004-04-05 2013-06-03 Zoetis P Llc Mikrofluidiserede olie-i-vand-emulsioner og vaccinesammensætninger
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
NZ550533A (en) * 2004-04-30 2010-02-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Meningococcal conjugate vaccination comprising N. meningitidis and diphtheria toxin
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
AU2005287505A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Biosynexus Incorporated Staphylococcal immunogenic compositions
US20060121055A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Becton, Dickinson And Company, Inc. Compositions with enhanced immunogenicity
GB0428394D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
DK2351772T3 (en) 2005-02-18 2016-09-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis-associated Escherichia coli
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
US20070184072A1 (en) * 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
CN104815327A (zh) * 2005-04-08 2015-08-05 惠氏有限责任公司 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物
ES2533248T3 (es) * 2005-05-06 2015-04-08 Novartis Ag Inmunógenos para vacunas contra Meningitidis A
UA95237C2 (uk) 2005-06-27 2011-07-25 Ґлаксосмітклайн Байолоджікалз С.А. Імуногенна композиція
CN1709505B (zh) 2005-07-13 2010-06-16 北京绿竹生物制药有限公司 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗
EP2308505A3 (en) 2005-09-01 2011-11-30 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Multiple vaccines including serogroup C meningococcus
CA2621578C (en) * 2005-09-05 2014-07-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Serum bactericidal assay for n. meningitidis specific antisera
GB0522765D0 (en) * 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
PT1973564T (pt) 2005-12-22 2017-01-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacina compreendendo conjugados polissacarídicos capsulares de streptococcus pneumoniae
BRPI0620418A2 (pt) * 2005-12-23 2011-11-08 Glaxosmithkline Biolog Sa método para imunizar um paciente humano contra uma doença, usos de pelo menos dois e de pelo menos sete, dez, onze, treze ou quatorze conjugados e das vacinas, e, kit
KR20150038626A (ko) * 2006-03-17 2015-04-08 더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카 에즈 레프리젠티드 바이 더 세크러테리 오브 더 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈 복합 다가 면역원성 콘쥬게이트의 제조 방법
BRPI0710210A2 (pt) * 2006-03-30 2011-05-24 Glaxomithkline Biolog S A composição imunogênica, vacina, métodos para preparar a vacina, e para prevenir ou tratar infecção estafilocócica, uso da composição imunogênica, e, processo para conjugar oligassacarìdeo ou polissacarìdeo capsular
AR060187A1 (es) 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica
MX2008016280A (es) * 2006-06-29 2009-03-26 Novartis Ag Polipeptidos a partir de neisseria meningitidis.
US7491517B2 (en) 2006-07-19 2009-02-17 Jeeri R Reddy Method of producing meningococcal meningitis vaccine for Neisseria meningitidis serotypes A,C,Y, and W-135
AU2007275693A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Albert Einstein College Of Medicine Human endogenous retrovirus polypeptide compositions and methods of use thereof
US8956625B2 (en) 2006-09-07 2015-02-17 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Inactivated polio vaccines
GB0700135D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB0700136D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
JP4858611B2 (ja) 2007-03-14 2012-01-18 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 情報埋め込み方法、そのプログラムおよび情報埋め込み装置
CA2685506A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
JP5637848B2 (ja) 2007-06-04 2014-12-10 ノバルティス アーゲー 髄膜炎ワクチンの製剤化
AU2008267208B2 (en) 2007-06-26 2012-01-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
GB0714963D0 (en) * 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
MX2011002267A (es) 2008-08-28 2011-03-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
GB0816447D0 (en) * 2008-09-08 2008-10-15 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
US8259461B2 (en) * 2008-11-25 2012-09-04 Micron Technology, Inc. Apparatus for bypassing faulty connections
MX373250B (es) * 2009-09-30 2020-05-04 Glaxosmithkline Biologicals S A Star Conjugación de polisacáridos capsulares de tipo 5 y de tipo 8 de staphylococcus aureus.
TW201136603A (en) 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
GB201003922D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
ES2663872T3 (es) * 2010-03-11 2018-04-17 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composición inmunogénica o vacuna contra infección o enfermedad bacteriana gramnegativa, por ejemplo, por Neisseria
JP5144836B2 (ja) 2010-06-11 2013-02-13 パナソニック株式会社 語音聴取の評価システム、その方法およびそのプログラム
MX354924B (es) * 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
GB2495341B (en) * 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
EP2809349B1 (en) * 2012-01-30 2018-12-19 Serum Institute Of India Private Limited Immunogenic composition
WO2013174832A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Novartis Ag Meningococcus serogroup x conjugate
WO2014001328A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Nadiro A/S A lifeboat deployment unit
LT3513806T (lt) * 2012-12-05 2023-04-11 Glaxosmithkline Biologicals Sa Imunogeninė kompozicija
GB201310008D0 (en) * 2013-06-05 2013-07-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition for use in therapy
CN108064174A (zh) * 2014-08-05 2018-05-22 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 抗原的载体分子
TWI715617B (zh) * 2015-08-24 2021-01-11 比利時商葛蘭素史密斯克藍生物品公司 對抗腸道外病原性大腸桿菌之免疫保護之方法及組合物
GB201518684D0 (en) * 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
PL3506935T3 (pl) * 2016-09-02 2024-06-10 Sanofi Pasteur, Inc. Szczepionka przeciwko Neisseria meningitidis
US11951165B2 (en) * 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
PE20191107A1 (es) * 2017-01-31 2019-08-26 Pfizer Composiciones de neisseria meningitidis y metodos respectivos
GEP20227386B (en) * 2017-07-18 2022-06-10 Serum Institute Of India Pvt Ltd Immunogenic composition having improved stability, enhanced immunogenicity and reduced reactogenicity and process for preparation thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003080678A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-02 Chiron Srl Modified saccharides having improved stability in water
WO2004103400A2 (en) * 2003-05-07 2004-12-02 Aventis Pasteur,Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and corresponding vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20100211T1 (hr) 2010-05-31
CA2611960A1 (en) 2007-01-04
KR20080018226A (ko) 2008-02-27
KR101359953B1 (ko) 2014-02-21
MA29993B1 (fr) 2008-12-01
EP1896063A1 (en) 2008-03-12
SI3009146T1 (sl) 2022-02-28
DK1896063T3 (da) 2012-03-19
NO345305B1 (no) 2020-12-07
US20090041802A1 (en) 2009-02-12
WO2007000343A2 (en) 2007-01-04
ES2621780T3 (es) 2017-07-05
NO345422B1 (no) 2021-01-25
EP1896065B2 (en) 2014-09-03
US20130004532A1 (en) 2013-01-03
CY2012027I1 (el) 2015-10-07
JP5037503B2 (ja) 2012-09-26
US20080199490A1 (en) 2008-08-21
MX2007016403A (es) 2008-03-07
MY148110A (en) 2013-02-28
IL188045A0 (en) 2008-03-20
EP1896062A1 (en) 2008-03-12
AR053935A1 (es) 2007-05-23
HK1116413A1 (en) 2008-12-24
EA200702576A1 (ru) 2008-06-30
EP2201961B1 (en) 2018-01-24
EP1896063B2 (en) 2016-03-02
SI2283857T1 (sl) 2019-11-29
BRPI0612670B8 (pt) 2021-05-25
IL188072A0 (en) 2008-03-20
MX2007016405A (es) 2008-03-07
CA2612957A1 (en) 2007-01-04
FR22C1008I1 (fr) 2022-04-29
NZ564370A (en) 2011-10-28
DK1896062T3 (da) 2010-06-28
AU2006263936B2 (en) 2010-05-20
LU92085I9 (no) 2019-01-04
AU2006263964A1 (en) 2007-01-04
BRPI0612670B1 (pt) 2020-04-28
EP2351578B1 (en) 2017-01-18
ATE536884T1 (de) 2011-12-15
AU2010203115C1 (en) 2013-05-02
EA013374B1 (ru) 2010-04-30
CY2012027I2 (el) 2015-10-07
ES2898451T3 (es) 2022-03-07
KR20080030577A (ko) 2008-04-04
US20150044253A1 (en) 2015-02-12
LTC1896065I2 (lt) 2025-06-10
HK1206587A1 (en) 2016-01-15
MX2007016237A (es) 2008-03-07
EP1896061B1 (en) 2019-06-12
PE20142165A1 (es) 2015-01-09
US20170065714A1 (en) 2017-03-09
CN103083657A (zh) 2013-05-08
CY1111827T1 (el) 2015-10-07
PT1896065E (pt) 2011-08-31
JP5731737B2 (ja) 2015-06-10
NO20076343L (no) 2008-03-25
US10245317B2 (en) 2019-04-02
US9789179B2 (en) 2017-10-17
CA2611964A1 (en) 2007-01-04
EA200702574A1 (ru) 2008-06-30
US20090136541A1 (en) 2009-05-28
NZ564371A (en) 2010-05-28
JP2008543905A (ja) 2008-12-04
EP1896066B8 (en) 2022-01-19
CA2612963C (en) 2016-10-18
EP2283857B1 (en) 2019-07-24
CN102526723A (zh) 2012-07-04
SI1896065T2 (sl) 2014-12-31
UA95238C2 (uk) 2011-07-25
IL213795A (en) 2013-05-30
HRP20170457T1 (hr) 2017-05-19
NL300549I2 (no) 2017-01-03
AU2010203115A1 (en) 2010-08-12
KR20080025184A (ko) 2008-03-19
BRPI0612656A2 (pt) 2010-11-30
EP1896063B1 (en) 2011-12-14
IL188046A (en) 2012-03-29
TW200738259A (en) 2007-10-16
CA2612957C (en) 2016-07-19
HUE047211T2 (hu) 2020-04-28
JP5965512B2 (ja) 2016-08-03
TWI407970B (zh) 2013-09-11
PT3009146T (pt) 2021-11-30
EP3009146A1 (en) 2016-04-20
LUC00247I2 (no) 2024-10-04
HRP20110567T4 (xx) 2015-01-16
BRPI0612656A8 (pt) 2018-01-23
PT1896062E (pt) 2010-05-17
US9931397B2 (en) 2018-04-03
EP3009146B1 (en) 2021-10-20
LTPA2012019I1 (lt) 2012-11-26
UA95237C2 (uk) 2011-07-25
ES2747025T3 (es) 2020-03-09
JP2015134829A (ja) 2015-07-27
AU2010212417A1 (en) 2010-09-09
BRPI0612655A8 (pt) 2018-01-30
PL1896065T5 (pl) 2014-12-31
IL214657A0 (en) 2011-09-27
EP2878307A1 (en) 2015-06-03
IL187924A (en) 2011-11-30
IL213795A0 (en) 2011-07-31
ES2741529T3 (es) 2020-02-11
KR20080018216A (ko) 2008-02-27
WO2007000343A3 (en) 2007-05-31
MY147783A (en) 2013-01-31
KR101321056B1 (ko) 2013-10-30
TWI537001B (zh) 2016-06-11
PL2351578T3 (pl) 2017-07-31
BRPI0612669A2 (pt) 2010-11-30
DK2283857T3 (da) 2019-10-28
US8846049B2 (en) 2014-09-30
DK2351578T3 (en) 2017-04-24
US8398983B2 (en) 2013-03-19
AR056396A1 (es) 2007-10-10
JP2008543909A (ja) 2008-12-04
PE20110096A1 (es) 2011-03-07
ATE462444T1 (de) 2010-04-15
ES2340711T3 (es) 2010-06-08
US20100215686A1 (en) 2010-08-26
WO2007000327A1 (en) 2007-01-04
AU2006263965A1 (en) 2007-01-04
CN102526723B (zh) 2017-07-07
NZ564606A (en) 2010-10-29
PE20070163A1 (es) 2007-03-01
KR101351870B1 (ko) 2014-02-17
US20080193476A1 (en) 2008-08-14
NO20076302L (no) 2008-03-26
PL2878307T3 (pl) 2020-01-31
CA2612980A1 (en) 2007-01-04
EA200702577A1 (ru) 2008-06-30
NZ564605A (en) 2011-01-28
PL1896062T3 (pl) 2010-08-31
NZ590204A (en) 2012-02-24
WO2007000314A2 (en) 2007-01-04
PT1896061T (pt) 2019-08-01
LT2351578T (lt) 2017-04-10
IL188072A (en) 2017-07-31
CN103083657B (zh) 2016-06-08
CA2611960C (en) 2015-05-05
JP5297800B2 (ja) 2013-09-25
BRPI0612654A2 (pt) 2012-10-02
PL1896065T3 (pl) 2011-12-30
JP2013209395A (ja) 2013-10-10
EA012528B1 (ru) 2009-10-30
TWI422386B (zh) 2014-01-11
AP2436A (en) 2012-08-31
US20180064806A1 (en) 2018-03-08
HUE046905T2 (hu) 2020-03-30
EP2351578A1 (en) 2011-08-03
EA200702575A1 (ru) 2008-06-30
HRP20110567T1 (en) 2011-09-30
US8431136B2 (en) 2013-04-30
HK1114011A1 (en) 2008-10-24
CA2612963A1 (en) 2007-01-04
PL2283857T3 (pl) 2020-02-28
SI1896063T1 (sl) 2012-03-30
AU2006263963A1 (en) 2007-01-04
DK1896061T3 (da) 2019-08-26
US9358279B2 (en) 2016-06-07
PL3009146T3 (pl) 2022-02-07
KR101532068B1 (ko) 2015-06-29
PE20070123A1 (es) 2007-02-08
EP1896066B1 (en) 2021-10-27
US20130171188A1 (en) 2013-07-04
JP2008543908A (ja) 2008-12-04
TWI477283B (zh) 2015-03-21
EP2283857A1 (en) 2011-02-16
HUE031380T2 (en) 2017-07-28
ES2662651T3 (es) 2018-04-09
HUS000497I2 (hu) 2021-03-29
IL213718A0 (en) 2011-07-31
TW201336507A (zh) 2013-09-16
ATE516816T1 (de) 2011-08-15
IL213718A (en) 2013-07-31
JP5280199B2 (ja) 2013-09-04
AU2006263936A1 (en) 2007-01-04
US9486515B2 (en) 2016-11-08
IL188046A0 (en) 2008-03-20
HUE056842T2 (hu) 2022-03-28
BRPI0612670A2 (pt) 2010-11-30
IL222346A (en) 2015-07-30
SI1896062T1 (sl) 2010-07-30
WO2007000342A2 (en) 2007-01-04
WO2007000342A8 (en) 2008-07-10
JP2013107913A (ja) 2013-06-06
WO2007000314A3 (en) 2007-05-31
DK2878307T3 (da) 2019-10-07
EP1896065B1 (en) 2011-07-20
US20200000911A1 (en) 2020-01-02
WO2007000342A3 (en) 2007-05-31
NO344452B1 (no) 2019-12-09
NL301151I2 (nl) 2025-12-15
MA29569B1 (fr) 2008-06-02
ES2901378T3 (es) 2022-03-22
ES2750243T3 (es) 2020-03-25
NO20076350L (no) 2008-03-26
PL1896061T3 (pl) 2020-02-28
PE20070499A1 (es) 2007-05-21
EP1896062B1 (en) 2010-03-31
AU2006263964B2 (en) 2010-05-20
BRPI0612654B1 (pt) 2021-05-04
SI1896061T1 (sl) 2019-10-30
ES2377075T5 (es) 2016-04-29
AP2007004274A0 (en) 2007-12-31
US8329184B2 (en) 2012-12-11
WO2007000322A1 (en) 2007-01-04
MX2007016402A (es) 2008-03-07
TW201414490A (zh) 2014-04-16
KR20130122810A (ko) 2013-11-08
BE2012C042I2 (no) 2021-07-19
SI1896065T1 (sl) 2011-10-28
US20090252759A1 (en) 2009-10-08
ES2377075T3 (es) 2012-03-22
MA29603B1 (fr) 2008-07-01
AU2010203115B2 (en) 2012-03-15
DK1896065T4 (da) 2014-10-20
IL187924A0 (en) 2008-03-20
SI2351578T1 (sl) 2017-05-31
PT2351578T (pt) 2017-04-07
WO2007000341A2 (en) 2007-01-04
PL1896063T3 (pl) 2012-04-30
KR20080024222A (ko) 2008-03-17
BRPI0612655A2 (pt) 2010-11-30
EP1896061A2 (en) 2008-03-12
CY1109996T1 (el) 2014-09-10
US10166287B2 (en) 2019-01-01
TW200730187A (en) 2007-08-16
AU2006263944B2 (en) 2012-03-01
BRPI0612669B8 (pt) 2021-05-25
EP1896065A2 (en) 2008-03-12
JP2008543907A (ja) 2008-12-04
JP5718960B2 (ja) 2015-05-13
CN102218138A (zh) 2011-10-19
CA2611964C (en) 2016-11-08
EA012506B1 (ru) 2009-10-30
AU2006263944A1 (en) 2007-01-04
AU2006263965B2 (en) 2012-09-13
BRPI0612655B1 (pt) 2021-06-15
US11241495B2 (en) 2022-02-08
AR056397A1 (es) 2007-10-10
KR20130086087A (ko) 2013-07-30
JP2008543904A (ja) 2008-12-04
HUS2200002I1 (hu) 2022-12-28
EA012214B1 (ru) 2009-08-28
HUE045482T2 (hu) 2019-12-30
KR101408113B1 (ko) 2014-06-16
US20190298822A1 (en) 2019-10-03
PT2878307T (pt) 2019-10-24
EP2201961A1 (en) 2010-06-30
DK1896065T3 (da) 2011-08-29
NZ564607A (en) 2011-06-30
HUS1200023I1 (hu) 2021-03-29
MY147490A (en) 2012-12-14
JP5769688B2 (ja) 2015-08-26
EP1896066A2 (en) 2008-03-12
KR101351873B1 (ko) 2014-02-17
EP1896064A2 (en) 2008-03-12
MA29602B1 (fr) 2008-07-01
BRPI0612669B1 (pt) 2019-08-13
HRP20120102T1 (hr) 2012-02-29
PT2283857T (pt) 2019-10-24
CY1112698T1 (el) 2016-02-10
PT1896063E (pt) 2012-02-13
BRPI0612656B1 (pt) 2021-09-08
DE602006013313D1 (de) 2010-05-12
US8883163B2 (en) 2014-11-11
MX2007016236A (es) 2008-03-07
HK1116414A1 (en) 2008-12-24
AU2006263963B2 (en) 2010-05-13
JP2013018798A (ja) 2013-01-31
NO20076363L (no) 2008-03-26
CY1118646T1 (el) 2017-07-12
BRPI0612654B8 (pt) 2021-05-25
FR22C1008I2 (fr) 2024-01-19
PE20110072A1 (es) 2011-02-04
EP2878307B1 (en) 2019-07-24
WO2007000341A3 (en) 2007-05-31
LU92085I2 (fr) 2012-12-19
SI2878307T1 (sl) 2019-11-29
CA2612980C (en) 2019-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10245317B2 (en) Immunogenic composition
CN101208103B (zh) 免疫原性组合物
AU2012203419B2 (en) Immunogenic composition
HK1116412B (en) Immunogenic composition
HK1206587B (en) Immunogenic composition

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, IE