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JP2895121B2 - 新規ピペラジニル誘導体 - Google Patents

新規ピペラジニル誘導体

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JP2895121B2
JP2895121B2 JP1336755A JP33675589A JP2895121B2 JP 2895121 B2 JP2895121 B2 JP 2895121B2 JP 1336755 A JP1336755 A JP 1336755A JP 33675589 A JP33675589 A JP 33675589A JP 2895121 B2 JP2895121 B2 JP 2895121B2
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JP
Japan
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compound
formula
piperazinyl
butyl
pharmaceutically acceptable
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JP1336755A
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JPH02225460A (ja
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イエンス・ペレーガールト
ヨハン・ウイリー・ステンベルク
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HAA RUNDOBETSUKU AS
Original Assignee
HAA RUNDOBETSUKU AS
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ピペラジニルブチルインドール，−イン
ダゾール，対応する2,3−ジヒドロ誘導体及び２−イン
ドロンに関し，本発明者は，これがセロトン5HT1A受容
体に対して優先性を示す中枢セロトニン活性を有するこ
とを見い出した。
穏和安定薬バスピロン（buspirone）及び他の臨床的
に研究された化合物，たとえばイプサピロン及びゲピロ
ンに比して，本発明の化合物のほとんどは，受容体の活
性化に関してより小さい副作用を示す5HT1A受容体でよ
り一層低い効率を有する。
更に本発明は酸付加塩，製造方法，薬学的組成物及び
不安，うつ病，攻撃で及びアルコール乱用で又は心臓血
管−，胃腸−及び腎性系に関する疾病の状態で生じるCN
S障害を前記誘導体の投与によって処置する方法を含
む。
2,3−ジヒドロ誘導体及び２−イドロンの立体異性体
の分離及び使用も本発明の一部である。
新規インドール，インダゾール,2−インドロン，及び
その2,3−ジヒドロ誘導体を次式Ｉによってすべて示
す： 〔式中点線は場合による結合を示し， ＸはCH,CH2,N（Ｈ）又はＣ＝０であり， R1は水素，ハロゲン，低級アルキル基，低級アルケニ
ル基，トリフルオロメチル基（低級アルキル基はＣ−原
子数１〜６を有し，分枝又は非分枝である。）であり， R2は水素，場合によりヒドロキシ基１又は２個によっ
て置換されたＣ−原子数１〜６の分枝状又は非分枝状低
級アルキル−又はアルケニル基であり，存在するヒドロ
キシ基は場合によりＣ−原子数２〜24の脂肪族カルボン
酸によってエステル化されている，あるいは次のアシル
基 （式中R3又はR4はハロゲン,C−原子数１〜20の分枝状又
は非分枝状アルキル基,C−原子数３〜６のシクロアルキ
ル基，アダマンチル基,C−原子数４〜13のアラルキル基
である。）であり、 Arは （式中ＹはＯ又はS,Y′はH,0,S又はCH2, ＺはO,S又はCH2、ｎは1,2又は3, R5は水素,C−原子数１〜６の分枝状又は非分枝状低級
アルキル−又はアルケニル基である。） である。〕 なる化合物（但し,R1及びR2の双方が水素原子であり,X
がCHであり，点線が結合を示す場合,Arは２−メトキシ
フェニルであってはならない。）並びにその薬学的に妥
当な酸付加塩及びその立体異性体。
４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル−３−イン
ドールは，すでに次の特許に記載されている：仏国特許
第155108号明細書（Sterling Drug Inc.−1968）；米国
特許第3,135,794号明細書（Sterling Drug Inc.−196
4）；英国特許第944443号明細書（Sterling Drng Inc.
−1963）及びまた次の文献にも記載されている:Med.Pha
rm.Chem.5,932−943（1962）,Arch.intern.Pharmacody
n.157（１）67−89（1965）。
これらの特許及び文献は，抗ヒスタミン性，鎮静性，
低血圧性及び精神安定な活性を有し，しかしセロトニン
活性及び神経伝達系に於ける欠乏を伴う疾病を示すこと
のない４−フエニル−１−ピペラジニルエチル−３−イ
ンドールに集中している。特に上記特許及び文献中に記
載された本発明に含まれる唯一のブチル誘導体は,3−
〔１−（２−メトキシフエニル）−４−ピペラジニル〕
−４−ブチルインドール（化合物2a）である。
式Ｉの化合物中，好ましい化合物はジヒドロインドー
ル,2−インドロン及びインダゾール（式中R2は好ましく
は水素又はメチル基,R1は水素，ハロゲン又とトリフル
オロメチル基である。）である。芳香族置換基Arは,2−
低級アルコキシフエニル基,1,4−ベンゾジオキサン−５
−イル基又は2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル基で
ある。
本発明は，非毒性有機酸を用いて形成される式Ｉなる
化合物の薬学的に妥当な塩も包含する。この様な塩は従
来公知の方法によって容易に製造される。塩基と計算量
の有機又は無機酸とを水と混和しうる溶剤，たとえばア
セトン又はエタノール中で反応させ，塩を濃縮及び冷却
によって単離するか又は過剰の酸と水とを混和し得ない
溶剤，たとえばエチルエーテル，酢酸エチル又はジクロ
ロメタン中で反応させ，所望の塩をそのまま分離する。
この様な有機塩の例としては，マレイン酸，フマール
酸，安息香酸，アスコルビン酸，エムボン酸，コハク
酸，シュウ酸，サリチル酸，メタンスルホン酸，エタン
ジスルホン酸，酢酸，プロピオン酸，酒石酸，クエン
酸，グルコン酸，乳酸，リンゴ酸，マンデリン酸，ケイ
酸，シトラコン酸，アスパラギン酸，ステアリン酸，パ
ルミチン酸，イタコン酸，クリコール酸,p−アミノ−安
息香酸，グルタミン酸，ペンゼンスルホン酸，及びテオ
フイリン酸，並びに８−ハロテオフイリン，たとえば８
−ブロモテオフイリンとの塩である。この様な無機塩の
例としては塩酸，臭化水素酸，スルフイン酸，スルフア
ミン酸，リン酸及び硝酸との塩である。当然これらの塩
を適当な塩の二重分解の常法で製造することができる。
この方法は従来公知である。
本発明の方法によれば，式Ｉなる化合物を次の様に製
造する： ａ）式II （式中R1,R2,X及びArは上述の意味を有する。なる化合
物のアミドカルボニルを還元する； ｂ）式III （式中R1,X及びArは上述の意味を有する。） なる化合物をアキル−，アシル−又はフエニルハロゲニ
ド,R2Xでアルキル化，アシル化又はアリール化し，但し
NH基をカルボン酸クロライドでアシル化し，次いでアミ
ドを還元しても式Ｉなる化合物を生じる； ｃ）アリールピペラジン を 次式IV （式中R1,R2及びＸは前述の意味を有し，一方Ｙは離脱
基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートであ
る。） なるアルキル化剤でアルキル化する； ｄ）次式Ｖ （式中R1,R2,X及びArは上述の意味を有する。）なるイ
ンドール又はインダゾール誘導体中で２−３個の二重結
合を還元する； ｅ）式VIなるインドール誘導体を酸化して，式VIIなる
２−インドロンとなす ｆ）ヒドラゾンVIIIを閉環反応させ，インダゾール誘導
体IXとなし， その後形成された式Ｉなる化合物を遊離塩基として単離
し，又はその薬学的に妥当な酸付加塩を所望の場合に個
々の光学的異性体に分ける。
方法ａ）による還元を，不活性有機溶剤，たとえばジ
エチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウムの存在下に還流温度で実施するのが好
ましい。
方法ｂ）によるインドール又はインダゾールの２−３
個の二重結合の還元を，アルコール中で白金を用いて接
触水素化によって又はジボラン又はジボラン前駆体，た
とえばトリメチルアミン又はジメチルスルフィッド錯体
とテトラヒドロフラン又はジオキサン中で０℃〜還流温
度でハイドロホウ素化，次いで中間体ボラン誘導体の酸
触媒加水分解によって行うのが好都合である。
方法ｃ）によるアリールピペラジンのアルキル化は，
不活性有機溶剤，たとえば過度に沸騰するアルコール又
はケトン中で好ましくは塩基（炭酸カリウム又はトリエ
チルアミン）の存在下還流温度で行われるのが好まし
い。
Ｌ−アリールピペラジンを市場で入手するか又はマー
チン（Martin）等，J.Med.Chem.,32 1052−1056（198
9）の方法に従って好都合に製造することができる。
３−インドール酪酸は，インドール酪酸アミド（式I
I,X＝CH）の製造及びインドールブチル誘導体（式IV,X
＝CH）のアルキル化のための好都合な出発化合物であ
る。酪酸をドイツ特許公開第3421641号公報又はハンガ
リー特許第187127号明細書に従って製造する。
更にカルボン酸を次の反応式に従って反応させる： 式VIIのビドラゾンを次の反応式に従って得るのが好
適である。
次に本発明の方法をいくつかの例によって説明する
が，本発明はこれによって限定される： 例１ 方法ｉ）及びａ） ５−フルオロ−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−インド
ール，1a． 乾燥THF200ml中に５−フルオロ−３−（３−カルボキ
シプロピル）−1H−インドール（11g）を有する溶液に,
1−（２−メトキシフエニル）ピペリジン（9.6g）を，
次いでN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（12.5g）
及び４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（0.5g）を
加える。混合物を一晩撹拌し，濾過し，溶剤を減圧で蒸
発する。残存する油状物を酢酸エチル（200ml）中に溶
解し，ブライン（２×100ml）で濾過し，最後に蒸発し
て粘性油状物19gが残る。生成物を，酢酸エチルを用い
てシリカゲル（900g）を通して溶離し，油状物としてカ
ルボン酸アミド9.8gが生じる。
乾燥THF（100ml）中にアミド（9.8g）を，乾燥THF（8
0ml）中にLiAlH4（5g）を有する懸濁液に滴加する。混
合物を２時間還流する。氷浴中で冷却後，水10％を含有
するTHFを，撹拌しながら滴加する。固形NH4Cl（25g）
を加え，沈殿した無機塩を濾過する。溶剤を蒸発し，残
存する水を２回トルエンと共に蒸発して除去する。残留
物（9.2g）をイソプロピルエーテル中で溶解する。目的
化合物を冷凍によって結晶化する。収量:7.4g。融点98
−100℃。
同一方法で次の化合物も製造する。
６−クロロ−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−インド
ール，1b．融点135−138℃。
例２ 方法ｇ）及びｃ） ３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−ブチル〕−1H−インドール，2a． ジエチルエーテル（300ml）中に３−（３−カルボキ
シプロピル）−1H−インドール（20g）を含有する溶液
を，ジエチルエーテル（200ml）中にLiAlH4（12g）を有
する懸濁液に滴加する。反応混合物を２時間還流し,10
℃に冷却する。混合物を水の慎重な添加によって加水分
解し，最後に濾過する。濾過ケーキを十分にTHFで洗滌
する。溶剤を蒸発して，粗ブタノール誘導体17gが生じ
る。
ジクロロメタン（200ml）中にブタノール（8g）を有
する溶液に，トリエチルアミン（9ml）を加える。５℃
に冷却後，ジクロロメタン（35ml）中のメタンスルホニ
ルクロライド（4.5ml）を５−10℃で滴加する。撹拌を
もう1/2時間続ける。混合物を酢酸エチル／ジクロロメ
タン（1:1）中に溶解し，シリカゲルを通して濾過す
る。溶剤を蒸発して，メタンスルホン酸エステル9gが得
られる。
乾燥アセトン（100ml）中にエステル（8g）を有する
溶液に,1−（２−メトキシフエニル）ピペラジン（5.5
g）及びK2CO3（6g無水）を加える。混合物を24時間還流
する。アセトンを蒸発し，残留物をジエチルエーテル及
び水中に溶解する。水層を酢酸の添加によって酸性に
し，有機層を分離し，廃棄する。水層をNH4OHの添加に
よってアルカリ性（pH＝10）にする。酢酸エチルで抽出
し（２×100ml），次いで一緒にされた有機層を後処理
して，粗生成物10gが得られる。
純粋な目的化合物2aがジエチルエーテルから結晶化す
る。融点:113−115℃。
同一方法で次の化合物も製造する： ３−〔４−〔４−（2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−インド
ール，2b．融点:136−138℃。
３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−インド
ール，オキザラート，2c．融点:174−177℃。
３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサイ−５−イ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−５−フルオ
ロ−1H−インドール，オキザラート，2d．融点:188℃。
３−〔４−〔４−（2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−５−フルオ
ロ−1H−インドール，2e．融点:102−103℃。
例３ 方法ｄ） ３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロインド
ール，ジオキザラート，3a． 化合物2a（10g）及びボラン／トリメチルアミン錯体
（24g）を，ジオキサン（160ml）中に溶解する。濃塩酸
（18ml）を25−30℃で30分間加える。次いで混合物を徐
々に還流温度に加熱し,1時間還流する。室温に冷却後,6
M塩酸（60ml）を加え，更に混合物を1/2時間還流する。
冷却後，ジエチルエーテル（200ml）及び希NaOH溶液（2
00ml）を加える。有機層を分離する。塩基性生成物を0.
2Mメタンスルホン酸溶液中に抽出する。酸性の水層をア
ルカリ性（NH4OH）にし，生成物をジエチルエーテルで
抽出する。有機層を蒸発し，乾燥し（MgSO4），濾過す
る。最後にエーテルを蒸発する。
目的化合物3aが，シュウ酸の添加によって沸騰エタノ
ール／アセトン混合物からジオキザラートとして結晶化
する。収量:11.2g（75％）。
融点:169−170℃。
同一方法で次の化合物も製造する： ３−〔４−〔４−（２−メチルチオフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロイン
ドール，ジオキザラート，3b．融点:152℃。
３−〔４−〔４−（２−エトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロインド
ール，オキザラート，3c．融点:93−94℃。
３−〔４−〔４−（２−イソプロピルオキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒ
ドロインドール，ジオキザラート，3d． 融点:176−177℃。
５−クロロ−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−
ジヒドロインドール，ジオキザラート，3e． 融点:137−138℃。
６−クロロ−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−
ジヒドロインドール，トリヒドロクロライドヒドラー
ト，3f． 融点:168−172℃。
５−フルオロ−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−
ジヒドロインドール，3g．融点:70−73℃。
３−〔４−〔４−（2,3−ジメトキシフエニル）−１−
ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロイ
ンドール，3h．融点:111−112℃。
３−〔４−〔４−（2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−
ジヒドロインドール，ジオキザラート，3i． 融点:81−83℃。
３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサイ−５−イ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−
ジヒドロインドール，ジオキザラート，3j． 融点:168−169℃。
３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−５−クロロ
−1H−2,3−ジヒドロインドール，オキザラート，3k． 融点:143℃。
３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−５−イ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−５−フニオ
ロ−1H−2,3−ジヒドロインドール，ジオキザラート，3
l． 融点:163℃。
３−〔４−〔４−（2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフラニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−５−フルオ
ロ−1H−2,3−ジヒドロインドール，3m．融点:59℃。
例４ ３−〔４−〔４−（２−ヒドロキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロイン
ドール，4a． 化合物3a 4gとピリジンハイドロクロライド40gとの混
合物を,190−200℃に窒素雰囲気下に1.5時間加熱する。
室温に冷却後，希NH4OH及び酢酸エチルを加える。有機
層を分離し，乾燥し（MgSO4），濾過し，酢酸エチルを
蒸発する。残存する油状物をイソプロピルエーテルから
結晶化し，目的化合物4a 2.1gが生じる。融点:87−88
℃。
例５ 方法ｂ） １−アセチル−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−
ジヒドロインドール，オキザラート，5a． ジクロロメタン（50ml）中に化合物3a（3g）及びトリ
エチルアミンを有する溶液に，ジクロロメタン（10ml）
中のアセチルクロライド（1ml）を室温で10分間加え
る。２時間撹拌後，混合物を希NH4OHに注ぐ。ジクロロ
メタン層を分離し，乾燥し（MgSO4），濾過し，蒸発す
る。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー分離（酢
酸エチル中の４％トリエチルアミンを用いて溶離）は油
状物2.5gを生じる。
目的化合物5aを，オキザラート塩として単離する。融
点:115−117℃。
例６ 方法ｄ） ３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−ブチル〕−１−メチル−1H−2,3−ジ
ヒドロインドール，オキザラート，6a． 化合物3a（7g），トリエチルアミン（8ml）及びエチ
ルクロロホルマート（5ml）を氷冷されたジクロロメタ
ン（100ml）中で混合する。５時間還流した後，反応混
合物を,0.5M NH4OH溶液（２×50ml）で洗滌し，有機層
を分離し，乾燥し（MgSO4），溶剤を蒸発し，粗カルバ
マート8gが生じる。
乾燥ジエチルエーテル（100ml）中に粗生成物を，乾
燥ジエチルエーテル（200ml）中にLiAlH4を有する氷冷
された懸濁液に滴加する。２時間還流後，混合物を慎重
に加水分解する。固形化合物を濾過し，ジクロロメタン
で洗浄する。一緒にされた有機相を乾燥し（MgSO4），
溶剤を蒸発して油状物として目的化合物6.2gが生じる。
オキザラート塩6aをアセトン中で沈殿させる。融点:117
−120℃。
例７ 化合物3aの分割 （＋）−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒド
ロインドール，7a． （−）−３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−
１−ピペラジニル〕−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロイ
ンドール，7b． 化合物3a（55g）をアセトン（600ml）中に溶解する。
還流温度で（＋）−0,0−ジベンゾイル酒石酸（85g）を
加える。混合物を冷却し，室温で４時間放置する。沈殿
した塩を濾過する。収量:53g（分画Ｉ）。残存する溶液
を蒸発し，次いで希NH4OH及びジエチルエーテルを加え
る。有機層を分離し，乾燥し（MgSO4），濾過し，エー
テルを蒸発する。残存する油14gに，還流アセトン（200
ml）中の（−）−0,0−ジベンゾイル酒石酸（21g）を加
える。混合物を冷却し，室温で４時間放置する。沈殿し
た塩を濾過する。収量:20g（分画II）。
分画Ｉ（31g）を沸騰アセトン（300ml）中に溶解す
る。冷却し，室温で３時間撹拌した後に，沈殿した塩を
濾過する。収量:20g。融点:98℃。この様にして得られ
た塩を，希NH4OH及びジエチルエーテルの混合物に加え
る。有機層を分離し，乾燥し（MgSO4），エーテルを蒸
発して油状物10gが残る。油状物をアセトン（50ml）中
に溶解し，シュウ酸（3.5g）を加える。結晶性沈殿を濾
過し，乾燥する。収量:8.1g〔α〕Ｄ＝＋7.390（ｃ＝1,
メタノール）。オキザラート塩を希NH4OH及びジエチル
エーテルに加える。有機層を分離し，乾燥し（MgS
O4），濾過し，溶剤を蒸発する。残留する油状をシクロ
ヘキサン中に溶解し，一晩冷蔵庫中に放置する。沈殿し
た結晶性生成物を濾過し，目的の（−）−異性体2.5g7a
が得られる。融点:68℃。
〔α〕Ｄ＝＋41.50゜（ｃ＝1,メタノール）。
同様に（−）−異性体，7bが分画IIから得られる。収
量:1.6g。融点:68℃。〔α〕Ｄ＝−39.27゜（ｃ＝1,メ
タノール）。
同一の方法で化合物3jを分割する： （＋）−３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−
５−イル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−
2,3−ジヒドロインドール，ジオキザラート，7c． 融点:169℃。〔α〕Ｄ＝＋1.930（Ｃ＝1,水）。
（−）−３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−
５−イル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−
2,3−ジヒドロインドール，ジオキザラート，7d． 融点:169℃。〔α〕Ｄ＝−2.02゜（Ｃ＝1,水）。
例８ 方法ｇ）,h及びｅ） ３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロインド
ール−２−オン，ジヒドロクロライド，8a． 95％ｔ−ブタノール（500ml）中に３−インドリル−
４−ブタン−１−オール（例２に於けると同様に製造）
（14g）に,N−ブロモサクシンアミド（16g）を1.5時間
少しずつ室温で加える。もう1/2時間撹拌の後，エタノ
ール200ml及び水20mlを加える。混合物をNaBH4（4g）と
共に1.5時間撹拌する。有機溶剤を蒸発し,2−インドロ
ンブタノールを酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し
（MgSO4），次いで溶剤を蒸発し，粗生成物11gを生じ
る。粗化合物はイソプロピルエーテルから結晶化する。
融点:82℃。
上記の２−インドロン誘導体（5g）に，ジクロロメタ
ン（100ml）中のトリエチルアミン（5ml）を加える。混
合物を５℃に冷却し，ジクロロメタン（25ml）中のメタ
ンスルホニルクロライド（2.5ml）を,20分間滴加する。
混合物を室温でもう１時間撹拌する。水（200ml）を加
え，有機層を分離し，乾燥し（MgSO4），ジクロロメタ
ンを蒸発して，油状物7gが得られる。
アセトン（150ml）中のこの油状物に,1−（２−メト
キシフエニル）ピペラジン（7g）及びK2CO3（5g）を加
える。混合物を17時間還流する。沈殿した無機塩を濾過
し，次いでアセトンを蒸発し，粗目的化合物3gが残る。
ジハイドロクロライド塩8aを，アセトンから沈殿させ
る。収量:1.9g。
融点:181−184℃。
例９ 方法ｃ）及びｆ） ３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−ブチル〕−５−トリフルオロメチル−
1H−インダゾール，オキザラート，9a． N2で変換された乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中
にMg−削屑（27g）を有する懸濁液に，テトラヒドロフ
ラン（100ml）中のエチルブロマイド（28g）45分間還流
温度で加える。もう1/2時間撹拌した後，乾燥テトラヒ
ドロフラン（100ml）中に４−クロロ−１−ブタノール
（44g）を,1時間還流温度で加える。更に1/2時間撹拌し
た後，反応混合物を，慎重に乾燥テトラヒドロフラン
（150ml）中に２−クロロ−５−トリフルオロメチルペ
ンゾニトリル（40g）を有する溶液に加える。温度を35
℃以下に保つ。１時間撹拌した後，反応混合物を氷（50
0g）及び濃HCl（100ml）上に注ぐ。エーテル（200ml）
を加え，混合物を激しく撹拌し，次いで徐々に室温とな
す。有機層を最後に分離し，乾燥し（MgSO4），溶剤を
蒸発し，油状物44gが残る。これをカラムクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／エーテル3:1で溶離）によっ
て精製する。収量:4−（２−クロロ−５−トリフルオロ
メチルフエニル）−４−オキソペンタン−１−オール11
g。
ペンタノール誘導体（11g）を，トリエチルアミン（8
ml）を含有するジクロロメタン（100ml）中に溶解す
る。混合物の冷却後（10℃），ジクロロメタン（20ml）
中に溶解されたメタンスルホニルクロライド（4ml）を1
/2時間滴加する。更に1/2時間撹拌しながら，水（300m
l）を加え，次いで有機層を分離する。乾燥し（MgS
O4），濾過し，有機溶剤の蒸発の後,4−（２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフエニル）−４−オキソ−１−
ベンチルメタンスルホナート14gを単離する。
アセトン（200ml）中のメタンスルホン酸エステル（1
4g）に,1−（２−メトキシフエニル）ピペラジン（12
g）及びK2CO3（6g）を加える。混合物を還流温度で24時
間加熱する。無機塩を濾過し，アセトンを蒸発する。生
じる油状物をシリカゲルを通して溶離（酢酸エチル/n−
ヘプタン／トリエチルアミン60:40:4）して精製する。
１−〔４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフエ
ニル）−４−オキソ−１−フエニル〕−４−（２−メト
キシフエニル）ピペラジン17gを油状物として単離す
る。
エタノール（100ml）中のこのピペラジニル誘導体（9
g）に，ヒドラジンハイドラート（20ml）を加える。混
合物を５時間還流する。蒸発後，残存する油状物をシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィー分離して精製し，
かなり純粋なヒドラゾン誘導体9gが残存する。これをDM
F（70ml）中に溶解する。カリウムｔ−ブトオキサイド
（5g）を1/2時間少しずつ加える。500℃で２時間加熱し
た後，エーテル（200ml）及び飽和NH4Cl溶液（200ml）
を加える。有機層を分離し，乾燥（MgSO4）し，濾過
し，有機溶剤を蒸発する。
残存する油をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル中の４％トリエチルアミンで溶離）によ
って精製し，目的化合物3.4g9aを油状物として生じる。
オキザラート塩がアセトンから結晶化する。融点:163−
165℃。
式Ｉなる化合物のいくつかを立証されかつ確実な薬理
試験に従って下記の様に試験する： 試験管内でラット脳でセロトニン5HT1A受容体への3H−
８−OHDPAT結合の阻害 この方法によって小脳のないラット脳から膜中で3H−
８−OHDPAT（1nM）のセロトニン5HT1A受容体への結合を
薬剤によって阻害することを，試験管内で測定する。
処理法 雄性ウスター（Mol:Wist）ラット（125−250g）を殺
し，脳を切開し，秤量する。小脳を除いた脳組織を120m
M HaCL,4mM CaCl2及び4mM MgCl2を含有する氷冷50mMト
リス緩衝液pH8.0（25℃で）10ml中で均一化する（ウル
トラタラックス,20秒）。均一物を20.000gで10分間40℃
で遠心分離する。ペレットを緩衝液10ml中で均一化し,3
7℃で10分間培養する。均一物を上述の様に遠心分離
し，ペレットをパルギリン10μＭを含有する氷冷緩衝液
100容量（w/v）中で均一化する。
三組の氷上に維持された培養管は，水（又全結合に対
する水）中の薬剤溶液100μ及び組織懸濁液1000μ
（最終組織含有量は元の組織10mgに相当する。）を受け
る。結合実験を3H−８−OHDPAT100μ（最終濃度1nM）
の添加によって及び37℃水浴中に管の設置して開始す
る。15分間培養後，サンプルを減圧（０−50ミリバー
ル）下でワットマンGF/Fフィルター（25mm）を通して濾
過する。管をフィルターに注がれる，氷冷0.9％NaCl 5m
lで洗滌する。その後フィルターを0.9％NaCl 2×5mlで
洗滌する。フィルターを計測ガラスビン中に置き，適当
なシンチレーション流体（たとえばピコフラワーTM15）
4mlを加える。１時間振とうし，暗所で２時間貯蔵後，
放射能含有量を液体シンチレーション計測器によって測
定する。特異的結合は,5−HT10μＭの存在下で非特異的
結合を差し引いて得られる。
結合阻害の測定に関して,30個の薬剤の５つの濃度を
使用する。
測定されたcpmを，片対数紙上に薬剤濃度に対してプ
ロットし，最も良く適合するＳ−型カーブを描く。IC50
−値を濃度として決定する。この濃度で結合は,5−HT10
μＭの存在下で非特異的結合を差し引いた，コントロー
ルサンプル中に於ける全結合の50％である。
3H−８−OHDPATはアメルシヤームインターナショナル
（Amersham International）plc.イングランドのもの。
（比活性約200Ci/mmol） ラットに於ける５−メトキシ−N,N−ジメチルトリプタ
ミン誘発された５−HT症候群の阻害 いわゆる５−HT症候群は,5HT,恐らく５−HT1A受容体
で効果を有する５−HT作動剤によって誘発される特徴的
行動パタンである。というのは特異的拮抗剤の欠損は，
特異性を評価するのを困難にするからである（スミス
（Smith）,L.M.及びS.J.ペロウトカ（Peroutka）,Pharm
acol.Biochem.＆ Behaviour 24,1513−1519,1986;トリ
クルバンク（Tricklebank）,M等,Eur.J.Pharmacol.117,
15−24,1985）。
処理法 重さ170−240gの雄性ウスターラット（Mol:Wist）を
使用する。試験物質を,5−メトキシ−N,N−ジメチルト
リプトアミン5mg/kg皮下の30分前に皮下注射する。４匹
のラットを夫々の投与量に関して使用する。食塩水で前
処理されたコントロールグループを夫々の試験日に入れ
る。10,15及び20分後ラットをセロトニン（５−HT）症
候群の存在について観察する:1）前足踏み（“ピアノ演
奏”）,2）頭部揺動及び３）後足外転。更に単調な運動
を採点する。徴候の夫々のパートを次の様に採点する：
著しい効果（２点），弱い徴候（１点）及び効果なし
（０点）。３回の観察の点を加算する。ラット４匹に対
する量大入手可能な点は24である。
試験物質の効果をコントロールグループに対する％阻
害として表わす。
ピアノ演奏徴候の％阻害を応答として使用し,ED50値
をlog−プロット分析によって算出する。
ラットに於ける８−OHDPATによって誘発された特色のあ
る刺激性質の拮抗 この試験モデルを使用して生体内で５−HT1Aに関する
試験化合物の拮抗作用を測定する。関連する方法はトリ
クルバンク（Tricklebank）,M.D.,J.ニール（Neill）,
E.J.キッド（Kidd）及びJ.R.ホツアールト（Fozard）,E
ur.J.Pharmacol.133,47−56,1987;Arnt,J.,Pharmacolog
y ＆ Toxicology 64,165−172,1989に記載されている。
処理法 雄性ウスターラットを,2個の応答レバーを備えたオペ
ラント室中で８−OHDPAT（0.4mg/kg,静脈内,15分前処
理）と生理食塩水の間とを区別するように訓練する。レ
バーの間にひしゃくを置き，そこに報酬の水（0.1ml）
がある。ラットに少なくとも24時間水を与えず，一定の
比（FR）スケジュール（最終FR＝32）で動かす。
８−OHDOAT投与後，応答は指定された（薬剤）レバー
上でしか強化しない。一方反対のレバー上での応答は重
要でない。生理食塩水投与後応答を，薬剤レバーと反対
のレバー上で強化する。薬剤と生理食塩水試験は任意に
訓練期間中交互に行う。なぜならば同一処理を最大３日
連続して行うからである。区別の出現のレベルを，％薬
剤応答として表わし，最初の報酬の前に正しい及び間違
った応答の合計によって割られた正しい応答×100の数
として算出する。安定な出現（平均の正しい応答＝90
％；少なくとも75％正しい応答での個々のラット）が得
られた時に，試験期間は訓練期間を含める。試験化合物
を,8−OHDPAT投与前の適当な時に皮下注射し，試験は８
−OHDPAT注射の15分後に開始する。32応答の合計がレバ
ー上で行われた時又は20分が経過した時に試験を終了す
る。報酬が与えられず，ラットは試験後20−30分間水に
自由に近づく。効果を薬剤応答の％阻害としてれ表わ
す。レバー１個上で少なくとも10応答を行うラットから
の結果のみを，データ分析に含める。更に少なくとも応
答の半分に於ける試験期間しか含めない。
試験化合物の夫々の投与量に関して得られる薬剤応答の
％阻害を使用して,log−プロット分析によってED50値を
算出する。
ラットで８−OHDPATによって誘発された区別的な刺激
への一般化 この試験モデルを使用して，生体内で５−HT1A受容体
に関して試験化合物の作動作用を測定する。関連する方
法はTricklebank,M.D.,J.Neill,E.J.Kidd及びJ.R.Fozar
d,Eur.J.Pharmacol.133,47−56,1987;Arnt,J.,Pharmaco
logy ＆ Toxicology 64,165−172,1989に記載されてい
る。
処理法 処理法を，試験化合物を８−OHDPATに代え，夫々試験
開始の通常30分又は45分前に皮下注射する以外は，上記
拮抗試験と同様に行う。
試験化合物の夫々の投与量で得られる％薬剤応答を使
用して,log−プロット分析によってED50値を算出する。
得られた結果は，次表１及び２から明らかである。
式Ｉなる化合物及びその非毒性酸付加塩を動物，たと
えばヒトを含めて犬，猫，羊等々に経口又は腸管外とも
に投与することができ，これをたとえば錠剤，カプセ
ル，粉末，シロップの形で又は注射用の通常の滅菌溶液
の形で使用することができる。
式Ｉなる化合物を単位投薬形で，たとえば錠剤又はカ
プセルの形で経口投与するのが最も好都合である。夫々
の投薬単位は当該化合物の１つの非毒性酸付加塩を約0.
10ml〜約100ml,最も好ましくは約5ml〜50ml（遊離アミ
ンとして計算して）の量で含有する。特別な場合正確な
個々の投与量及び一日投与量は当然医者の指示下で慣用
の医学原則に従って決定される。
錠剤を製造する場合，有効成分を大抵通常の錠剤補助
剤，たとえばコーン，でんぷん，ジャガイモでんぷん，
タルク，ステアリン酸マグネシウム，ゼラチン，乳糖，
ガム等々と混合する。
有効成分として３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオ
キサン−５−イル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチ
ル〕−1H−2,3−ジヒドロインドール（化合物No.3j）を
含有する組成物に関する典型的製剤例を次に示す： １）遊離塩基として計算された化合物No.3j 5mgを含有
する錠剤： 化合物No.3j ５ mg 乳糖 18 mg ジャガイモでんぷん 27 mg ショ糖 58 mg ソルビトール 3 mg タルク 5 mg ゼラチン 2 mg ポビドン 1 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２）遊離塩基として計算された化合物No.3j 5mgを含有
する錠剤： 化合物No.3j 50 mg 乳糖 16 mg ジャガイモでんぷん 45 mg ショ糖 106 mg ソルビトール 6 mg タルク 9 mg ゼラチン 4 mg ポビドン 3 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３）シロップ（mlあたり）： 化合物No.3j 10 mg ソルビトール 500 mg トラガント 7 mg グリセロール 50 mg メチル−パラベン 1 mg プロピル−パラベン 0.1 mg エタノール 0.005ml 水 全量1 ml ４）注射用溶液（mlあたり）： 化合物No.3j 50 mg 酢酸 17.9mg 滅菌水 全量１ ml ５）注射用溶液（mlあたり）： 化合物No.3j 10 mg ソルビトール 42.9 mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22 mg 滅菌水 全量1 ml いくつかの他の医薬用錠剤補助薬を使用することがで
きる。但しこれらは有効成分と適合し，付加的組成物及
び投薬形態は神経弛緩薬，鎮痛薬又は抗うつ薬に現在使
用されるものと類似する。
式Ｉなる化合物及びその非毒性酸塩と他の有効成分，
特に他の神経弛緩薬，神経安定薬，トランキライザー，
鎮痛剤等々との組合せも本発明の範囲内にある。
前述した通り，式Ｉなる化合物を酸付加塩の形で単離
する場合，酸を少なくとも通常の治療薬用量で，非毒性
で薬理学的に容認されたアニオンを含有するように選択
するのが好ましい。この好ましいグループに含まれる代
表的塩は式Ｉのアミンの塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，酢酸塩，リン酸塩，硝酸塩，メタンスルホナート，
エタンスルホナート，乳酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩又
はビタルトラート，エンボン酸塩及びマレイン酸塩であ
る。他の酸も同様に適し，所望ならば使用してよい。た
とえばフマール酸，安息香酸，アスコルビン酸，コハク
酸，サリチル酸，ビスメチレンサリチル酸，プロピオン
酸，グルコン酸，リンゴ酸，マロン酸，マンデリン酸，
ケイヒ酸，シトラコン酸，ステアリン酸，パルミチン
酸，イタコン酸，グリコール酸，ベンゼンスルホン酸及
びスルフアミン酸も酸付加塩形成酸として使用すること
もできる。
本発明による化合物を遊離塩基の形で単離しなければ
ならない場合，常法に従って単離した又は単離されてい
ない塩を水中に溶解し，適するアルカリ物質で処理し，
遊離された遊離塩基を適する有機溶剤で抽出し，抽出物
を乾燥し，蒸発乾固又は分別蒸留して遊離の塩基性アミ
ンの単離を行う様にして実施する。
本発明は動物の一定の生理学的−心理学的異常（神経
伝達物質セロトニンを伴う）の発現の緩和，軽減，減衰
又は阻害の方法も包含する。これは生きている動物体
（ヒトも含めて）に式Ｉの化合物又はその非毒性酸付加
塩の適性量を投与することによる。この適性量は夫々単
位投与量で0.001mg〜約10mg/kg体重及び１日あたりの単
位投与量として約0.003mg〜7mgである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 209/14 C07D 405/12 C07D 231/56 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 ［式中点線は場合による結合を示し， ＸはCH,CH2,N（Ｈ）又はＣ＝０であり,R1は水素，ハロ
    ゲン，低級アルキル基，低級アルケニル基，トリフルオ
    ロメチル基（低級アルキル基はＣ−原子数１〜６を有
    し，分枝又は非分枝である。）であり， R2は水素，場合によりヒドロキシ基１又は２個によって
    置換されたＣ−原子数１〜６の分枝状又は非分枝状低級
    アルキル−又はアルケニル基であり，存在するヒドロキ
    シ基は場合によりＣ−原子数２〜24の脂肪族カルボン酸
    によってエステル化されている，あるいは次のアシル基 （式中R3又はR4はハロゲン,C−原子数１〜20の分枝状又
    は非分枝状アルキル基,C−原子数３〜６のシクロアルキ
    ル基，アダマンチル基,C−原子数４〜13のアラルキル基
    である。）であり， Arは （式中ＹはＯ又はS,Y′はH,0,S又はCH2,ZはO,S又はCH2,
    nは1,2又は3,R5は水素,C−原子数１〜６の分枝状又は非
    分枝状低級アルキル−又はアルケニル基である。）であ
    る。〕 なる化合物（但し、R1及びR2の双方が水素原子であり、
    ＸがCHであり、点線が結合を示す場合、Arは２−メトキ
    シフェニルであってはならない。）並びにその薬学的に
    妥当な酸付加塩及びその立体異性体。
  2. 【請求項２】R1は水素，ハロゲン又はトリフルオロメチ
    ル基,R2は水素又はメチル基,Arは２−低級アルコキシフ
    エニル基,1,4−ベンゾジオキサン−５−イル基又は2,3
    −ジヒドロ−７−ベンゾフラニル基,XはCH2,C＝０又は
    Ｎ（Ｈ）である請求項１記載の化合物並びにその薬学的
    に妥当な酸付加塩及びその立体異性体。
  3. 【請求項３】３−〔４−（1,4−ベンゾジオキサン−５
    −イル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,
    3−ジヒドロインドール,3−〔４−〔４−（2,3−ジヒド
    ロ−７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル〕−１−
    ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロインドール,5−クロロ−
    ３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペ
    ラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロインド
    ール,3−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
    ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロイ
    ンドール，（＋）−３−〔４−〔４−（２−メトキシフ
    エニル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−1H−2,
    3−ジヒドロインドール，（−）−３−〔４−〔４−
    （２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕−１−
    ブチル〕−1H−2,3−ジヒドロインドールより成る群か
    ら選ばれた請求項１記載の化合物及びその薬学的に妥当
    な酸付加塩。
  4. 【請求項４】３−〔４−〔４−（1,4−ベンゾジオキサ
    ン−５−イル）−１−ピペラジニル〕−１−ブチル〕−
    1H−2,3−ジヒドロインドール並びにその薬学的に妥当
    な酸付加塩。
  5. 【請求項５】有効成分として請求項１記載の化合物及び
    １又は数種の医薬用希釈剤又は担体から成る，単位投薬
    形でのCNS障害による不安，うつ病，攻撃及びアルコー
    ル乱用用又は心臓血管系に関する疾病用薬学的組成物。
  6. 【請求項６】有効成分が単位投与量あたり0.1〜100mgの
    量で存在する，請求項５の単位投薬形での薬学的組成
    物。
  7. 【請求項７】式II （式中R1,R2,X及びArは請求項１記載の意味を有す
    る。） なる化合物のアミドカルボニルを還元し、生じた式Ｉな
    る化合物を遊離塩基として単離し，又はその薬学的に妥
    当な酸付加塩を所望の場合に個々の光学的異性体に分け
    ることを特徴とする，請求項１記載の化合物の製造方
    法。
  8. 【請求項８】式III （式中R1,X及びArは請求項１記載の意味を有する。）な
    る化合物をアルキル−，アシル−又はフエニルハロゲニ
    ドR2Xでアルキル化，アシル化又はアリール化し，但しN
    H基をカルボン酸クロライドでアシル化し，次いでアミ
    ドを還元し、生じた式Ｉなる化合物を遊離塩基として単
    離し，又はその薬学的に妥当な酸付加塩を所望の場合に
    個々の光学的異性体に分けることを特徴とする，請求項
    １記載の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】アリールピペラジン を 次式IV （式中R1,R2及びＸは請求項１記載の意味を有し，一方
    Ｙは離脱基，たとえばハロゲン，メシラート又はトシラ
    ートである。） なるアルキル化剤でアルキル化し、生じた式Ｉなる化合
    物を遊離塩基として単離し，又はその薬学的に妥当な酸
    付加塩を所望の場合に個々の光学的異性体に分けること
    を特徴とする，請求項１記載の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】次式Ｖ （式中R1,R2,X及びArは請求項１記載の意味を有す
    る。）なるインドール又はインダゾール誘導体中で２−
    ３個の二重結合を還元し、生じた式Ｉなる化合物を遊離
    塩基として単離し，又はその薬学的に妥当な酸付加塩を
    所望の場合に個々の光学的異性体に分けることを特徴と
    する，請求項１記載の化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】式VIなるインドール誘導体を酸化して，
    式VIIなる２−インドロンとし、 生じた式Ｉなる化合物を遊離塩基として単離し，又はそ
    の薬学的に妥当な酸付加塩を所望の場合に個々の光学的
    異性体に分けることを特徴とする，請求教１記載の化合
    物の製造方法。
  12. 【請求項１２】ヒドラゾンVIIIを閉環反応させ，インダ
    ゾール誘導体IXとし， その後生じた式Ｉなる化合物を遊離塩基として単離し，
    又はその薬学的に妥当な酸付加塩を所望の場合に個々の
    光学的異性体に分けることを特徴とする，請求項１記載
    の化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】製造される化合物が請求項３に記載した
    化合物である請求項７記載の方法
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