DE68913487T2

DE68913487T2 - Piperazine-Derivate.

Info

Publication number: DE68913487T2
Application number: DE68913487T
Authority: DE
Inventors: Jens Perregaard; John Willie Stenberg
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2009-12-21
Also published as: JP2895121B2; ZA899960B; ATE102184T1; GB8830312D0; IE62668B1; JPH02225460A; CA2006356A1; EP0376607A1; IE893976L; AU637991B2; CA2006356C; DE68913487D1; NO895281D0; NO174772C; DK645689A; AU4719889A; FI896300A0; EP0376607B1; NO174772B; IL92990A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinylbutylindole, -indazole, die entsprechenden 2,3-Dihydroderivate und 2-Indolone, wobei gefunden wurde, daß diese eine zentrale Serotoninaktivität mit Bevorzugung des Serotonin-5-HT1A- Rezeptors besitzen.
Verglichen mit dem anxiolytischen Arzneimittel Buspiron und anderen klinisch geprüften Verbindungen, wie Ipsapiron und Gepiron, haben die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirksamkeit am 5-HT1A-Rezeptor, was zu weniger Nebenwirkungen führt, bezogen auf die Aktivierung der Rezeptoren.
Die Erfindung umfaßt auch Additionssalze, Herstellungsverfahren, pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zur Behandlung von CNS-Krankheitszuständen, die bei Altersschwäche, Depressionen, Aggressionen und beim Alkoholmißbrauch auftreten oder bei Krankheitszuständen, die sich auf das cardiovasculäre, gastrointestinale und renale System beziehen, durch Verabreichen der genannten Derivate.
Die Abtrennung und Verwendung von Stereoisomeren der 2,3- Dihydroderivate und 2-Indolone sind also auch Teil der Erfindung.
Die neuen Indole, Indazole, 2-Indolone und die 2,3-Dihydroderivate dieser Verbindungen werden alle durch die folgende Formel I dargestellt:
worin die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung anzeigt,
X die Bedeutung CH, CH&sub2;, N(H) oder C = O hat;
R¹ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl ist (Niederalkyl bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome, verzweigt oder geradkettig);
R² Wasserstoff, Niederalkyl oder -alkenyl (bis 6 Kohlenstoffatome, verzweigt oder geradkettig) bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxy-gruppen substituiert sind und jede vorhandene Hdroxygruppe gegebenenfalls mit einer aliphatschen Carbonsäure mit zwei bis 24 Kohlenstoffatomen einschließlich oder einer der folgenden Acylgruppen verestert sein kann:
wobei in der Acylgruppen R³ und R&sup4; Wasserstoff, Alkyl (1-20 C-Atome) verzweigt oder geradkettig, Cycloalkyl (3-6 C-Atome), Adamantyl, Aralkyl (4-13 C-Atome einschließlich)
Ar eine Gruppe
ist, in der Y O, S und Z O, S oder CH&sub2; ist, n gleich 1 2 oder 3 ist und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl oder -alkenyl ist (bis zu 6 Kohlenstoffatome einschließlich, verzweigt der geradkettig) und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe Y'R5', bedeutet, worin Y' O, S oder CH&sub2; ist rd R5' Wasserstoff, Niederalkyl oder -alkenyl (bis zu 6 Kohlenstoffatome) bedeutet,
sowie pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und Stereoisomere davon, mit der Maßgabe, daß Ar nicht 2-Methoxyphenyl ist, wenn sowohl R¹ wie R² Wasserstoff sind, X CH ist und die punktierte Linie eine Bindung darstellt.
4-Phenyl-1-piperazinylalkyl-3-indole wurden früher in folgenden Patenten beschrieben: FR 1,551,082 (Sterling Drug Inc. - 1968); US 3,135,794 (Sterling Drug Inc. - 1964); GB 944,443 (Sterling Drug Inc., - 1963) sowie auch in folgenden Literaturstellen: Med. Pharm. Chem. 5, 932-943 (1962), Arch. Intern. Pharmacodyn. 157 (1) 67-89 (1965). Diese Patente und Literaturstellen konzentrierten sich auf 4-Phenyl-1-piperazinylethyl-3-indole mit Antihistamin, sedativer, hypotensiver und beruhigender Wirkung, jedoch ohne daß die serotoninergischer Wirkung erwähnt wurde und die Krankheiten, bei denen Defizite in diesem Neurotransmittersystem eine Rolle spielen. Das einzige Butylderivat, das erfindungsgemäß in den obengenannten Patenten und Literaturstellen erwähnt wird, war 3-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl]- 4-Butylindol (Verbindung 2a).
Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung der Verbindung 2a und pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels mit serotoninergischer Wirksamkeit.
Die zentrale serotoninergische Wirksamkeit wurde für bestimmte 1-(2-Chinolyl)-4-(indolyl-3-alkyl)piperazine in Chemical Abstracts, 95 (1981) No. 1, 7218 berichtet.
Bei den Verbindungen der Formel I sind die bevorzugten Verbindungen Dihydroindole, 2-Indolone und Indazole, wobei R² vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl und R¹ Wasserstoff, Halogen oder Trifluoromethyl ist. Der aromatische Substituent Ar ist vorzugsweise 2-Niederalkoxyphenyl, 1,4-Benzodioxan- 5-yl oder 2, 3-Dihydro-7-benzofuranyl.
Die Erfindung umfaßt auch pharmakologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen von Formel I, die mit nichttoxischen organischen Säuren gebildet werden. Derartige Salze werden leicht durch an sich bekannte Methoden hergestellt. Die Base wird mit entweder der berechneteen Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem wäßrigen mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol umgesetzt und das Salz durch Konzentrieren und Kühlen isoliert oder mit einem Überschuß der Säure in einem wäßrigen nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether oder Chloroform umgesetzt, wobei das gewünschte Salz direkt abgetrennt wird. Beispiele solcher organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, bis-Methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie den 8-Halogentheophyllinen, zum Beispiel 8-Brom-theophyllin. Beispiele solcher anorganischen Salze sind solche mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Natürlich können diese Salze auch durch das klassische Verfahren der doppelten Umzersetzung von entsprechenden Salzen hergestellt werden, was an sich bekannt ist.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I hergestellt durch
a.) die Reduktion der Amid-carbonylgruppe einer Verbindung der Formel
in der R¹, R², X und Ar die vorstehende Bedeutung haben,
b.) Alkylieren, Acylieren oder Arylieren einer Verbindung der Formel III
mit einem Alkyl-, Acyl- oder Phenylhalogenid R²X, worin R¹, X und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, Acylieren der NH-Gruppe mit einem Carbonsäurechlorid mit anschließender Reduktion der Amids, wobei Verbindungen der Struktur I ebenfalls erhalten werden,
c.) Alkylieren eines Arylpiperazins der Formel
- Ar mit einem Alkylierungsmittel der folgenden Formel IV:
worin R¹, R² und X die vorgenannte Bedeutung haben, während L eine abspaltende Gruppe wie z.B. Halogen, Mesylat oder Tosylat ist,
d.) Reduktion der 2-3-Doppelbindung in einem Indol- oder Indazolderivat der folgenden Formel V:
in der R¹, R², X und Ar die vorgenannte Bedeutung haben,
e.) Oxydieren eines Indolderivats der Formel VI zu einem 2-Indolonderivat der Formel VII:
f.) Durchführen einer Ringschlußreaktion des Hydrazons VIII zum Indazolderivat IX Base
wonach die gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als pharmakologish unbedenkliches Säureadditionssalz davon isoliert und, falls gewünscht, in einzelne optische Isomere getrennt wird.
Die Reduktion nach dem Verfahren a) kann vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid bei Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
Die Reduktion der 2-3-Doppelbindung von Indolen oder Indazolen nach dem Verfahren d) wird zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in einem Alkohol mit Platin oder durch Hydroborieren mit Diboran oder einem Diboran-Vorläufer, wie dem Trimethylamin-oder Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran oder Dioxan von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur und anschließender säurekatalysierter Hydrolyse des als Zwischenprodukt auftretenden Boranderivats durchgeführt werden.
Die Alkylierung eines Arylpiperazins nach dem Verfahren c) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem in zweckmäßiger Weise siedenden Alkohol oder Keton, vorzugsweise in Gegenwart einer Base (Kaliumcarbonat oder Triethylamin) bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
1-Arylpiperazine sind entweder im Handel erhältlich oder können nach dem Verfahren gemäß Martin et al. J.Med.Chem., 32 1052-1056 (1989) hergestellt werden.
3-Indolbuttersäuren sind zweckmäßige Ausgangsstoffe für die Herstellung von Indolbuttersäureamiden (Formel II, X = CH) und zum Alkylieren von Indolbutylderivaten (Formel IV, X = CH). Die Buttersäuren werden gemäß den Patentschriften DE 34 21 641 A1 oder HUN. 187,127 hergestellt.
Die Carbonsäuren werden weiter nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt: methode
Hydrazone der allgemeinen Formel VIII werden zweckmäßig nach dem folgenden Reaktionsverfahren hergestellt: methode
Die erfindungsgemäßen Verfahren sollen im folgenden durch einige Beispiele erläutert werden.

BEISPIEL 1

Verfahren i) und a)

5-Fluor-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1 H-indol, 1a

Zu einer Lösung von 5-Fluor-3-(3-carboxypropyl)-1H-indol (11 g) in 200 ml trockenen THF wurde 1-(2-Methoxyphenyl)- piperazin (9,6 g) und danach N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (12,5 g) und 4-(N,N-Dimethylamino(pyridin (0,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Rückstandsöl wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und mit Salzwasser gewaschen (2 x 100 ml), die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und schließlich eingedampft, wobei 19 g eines viskosen Öls zurückblieben. Das Produkt wurde über Silicagel (900 g) mit Ethylacetat eluiert und ergab 9,8 g des Carbonsäureamids als Öl.
Das Amid (9,8 g) in trockenem THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (5 g) in trockenem THF (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde THF, enthaltend 10% Wasser, tropfenweise unter Rühren zugegeben. Es wurde festes NH&sub4;Cl (25 g) zugefügt und die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und das restliche Wasser wurde durch zweimaliges Verdampfen mit Toluol entfernt. Der Rückstand (9,2 g) wurde in Isopropylether gelöst. Die in der Überschrift angegebene Verbindung kristallisierte nach Abkühlen. Ausbeute: 7,4 g, F 98-100ºC.
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
6-Chlor-3- 4- 4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl -1-butyl1- 1H-indol, 1b. F. 135-138ºC.

BEISPIEL 2

Verfahren g) und c)

3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-indol,2a

Eine Lösung von 3-(3-Carboxypropyl)-1H-indol (20 g) in Diethylether (300 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (12 g) in Diethylether (200 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt und auf 10ºC gekühlt. Das Gemisch wurde durch vorsichtige Wasserzugabe hydrolysiert und schließlich filtriert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit THF gewaschen. Das Verdampfen der Lösungsmittel ergab 17 g rohes Butanolderivat.
Zu einer Lösung des Butanols (8 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde Triethylamin (9 ml) gegeben. Nach dem Kühlen auf 5ºC wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (4,5 ml) in Dichlormethan (35 ml) bei 5-10ºC zugegeben. Das Rühren wurde eine weitere 1/2 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Ethylacetat/Dichlormethan (1:1) gelöst und durch Silicagel filtriert. Die Lösungsmittel wurden eingedampft,wonach 9 g Methansulfonsäureester erhalten wurden.
Zu einer Lösung des Esters (8g) in trockenem Aceton (100 ml) wurden zugegeben 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (5,5 g) und K&sub2;CO&sub3; (6 g anh.) Das Gemisch wurde 24 Stunden am Rückfluß erwärmt. Das Aceton wurde verdampft und der Rückstand in Diethylether und Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Essigsäure angesäuert und die organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die Wasserphase wurde alkalisch gemacht (pH = 10) durch Zugabe von NH&sub4;OH. Die Extraktion mit Ethylacetat (2 x 100 ml) und anschließendes Aufarbeiten der kombinierten organischen Phasen ergab 10 g Rohprodukt.
Die reine Verbindung der Überschrift 2a kristallisierte aus Diethylether. F. 113-115ºC.
In ähnlicher Weise wurden ebenfalls hergestellt:
3-[4-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-1-piperazinyl]-1-butyl] -1H-indol 2b. F. 136-138ºC.
3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-indol-oxalat 2c. F. 174-177ºC.
3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-5- fluor-1H-indol-oxalat 2d. F. 188ºC.
3-[4-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-1-piperazinyl]-1-butyl] -5-fluor-1-H-indol 2e. F. 102-103ºC.

BEISPIEL 3

Verfahren d)

3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3-dihydroindol-dioxalat 3a.

Verbindung 2a (10 g) und Boran/Trimethylamin-Komplex (24 g) wurden in Dioxan (160 ml) gelöst. Konzentrierte Salzsäure (18 ml) wurden bei 25-30ºC über 30 Minuten zugefügt. Das Gemisch wurde dann langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 6 m-Salzsäure (60 ml) zugefügt und das Gemisch weiter 1/2 Stunde am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden Diethylether (200 ml) und verdünnte NaOH-Lösung (200 ml) zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Das basische Produkt wurde in 0,2 m-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die saure Wasserphase wurde alkalisch gemacht (NH&sub4;OH) und das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde verdampft, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Schließlich wurde der Ether verdampft.
Die Verbindung gemäß Überschrift 3a kristallisierte als Dioxalatsalz aus einem siedenden Gemisch von Ethanol und Aceton durch Zugabe von Oxalsäure. Ausbeute: 11,2 g (75%). F. 169-170ºC.
In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
3-[4-[4-(2-Methylthiophenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3- dihydroindol-dioxalat 3b, F. 152ºC.
3-[4-[4-(2-Ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3-dihydroindol-dioxalat 3c, F. 93-94ºC.
3-[4-[4-(2-Isopropyloxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2,3-dihydroindol-dioxalat 3d, F. 176-177ºC.
5-Chlor-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol-oxalat 3d, F. 137-138ºC.
6-Chlor-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol-trihydrochlorid-hydrat 3f, F.168-172ºC.
5-Fluor-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol 3g, F. 70-73ºC.
3-[4-[4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2,3-dihydroindol, 3h, F. 111-112ºC.
3-[4-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol-dioxalat 3i, F. 81-83ºF.
3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2,3-dihydroindol-dioxalat 3j, F. 168-169ºC.
3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-5- chlor-1H-2,3-dihydroindol-oxalat 3k, F. 143ºC.
3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-5- fluor-1H-2,3-dihydroindol-dioxylat 3 l, F. 163ºC.
3-[4-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 5-fluor-1H-2,3-dihydroindol 3m, F. 59ºC.

BEISPIEL 4

3-[4-[4-(2-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3- dihydroindol, 4a

Ein Gemisch von 4 g der Verbindung 3a und 40 g Pyridinhydrochlorid wurde auf 190-200ºC unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden verdünntes NH&sub4;OH und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und Ethylacetat verdampft. Das zurückbleibende Öl kristallisierte aus Isopropylether und ergab 2,1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung 4a, F. 87-88ºC.

BEISPIEL 5

Verfahren b)

1-Acetyl-3-[4-[4-(2-methoxyphenyol)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol-oxalat 5a.

Zu einer Lösung der Verbindung 3a (3 g) und Triethylamin in Dichlormethan (50 ml) wurde Acetylchlorid (1 ml) Indichlormethan (10 ml) bei Raumtemperatur über 10 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Gemisch in verdünntes NH&sub4;OH gegossen. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und verdampft. Die Säulenchromatographie auf Silicagel (eluiert mit 4% Diethylamin in Ethylacetat) ergab 2,5 g eines Öls.
Die in der Überschrift angegebene Verbindung 5a wurde als Oxalatsalz isoliert, F. 115-117ºC.

BEISPIEL 6

Verfahren b)

3- 4- 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl -1-butyl -1-methyl- 1H-2,3-dihydroindol-oxalat 6a

Verbindung 3a (7 g ) Triethylamin (8 ml) und Ethylchlorformiat (5 ml) wurden in eisgekühltem Dichlormethan (100 ml) gemischt. Nach dem Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch mit 0,5 m-NH&sub4;OH-Lösung (2 x 50 ml) gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel verdampft, wonach 8 g des rohen Carbamats erhalten wurden.
Das Rohprodukt in trockenem Diethylether (100 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von LiAlH&sub4; in trockenem Diethylether (200 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch sorgfältig hydrolysiert. Das feste Material wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und die Lösungsmittel wurden eingedampft und ergaben 6,2 g der Verbindung gemäß Überschrift als Öl. Das Oxalatsalz 6a wurde aus Aceton ausgefällt. F. 117-120ºC.

BEISPIEL 7

Auftrennung der Verbindung 3a

(+)-3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2,3-dihydroindol 7a
(-)-3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2,3-dihydroindol 7b
Die Verbindung 3a (55 g) wurde in Aceaton (600 ml) gelöst. Bei Rückflußtemperatur wurde zugefügt (+ )-0,0-dibenzoylweinsäure (85 g). Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und 4 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das ausgefällte Salz wurde abfiltriert. Ausbeute: 53 g (Fraktion I). Die Restlösung wurde verdampft und anschließend verdünntes NH&sub4;0H und Diethylether zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS0&sub4;), filtriert und der Ether verdampft. Zu 14 g des restlichen Öls wurden zugefügt (-)-0,0- dibenzoylweinsäure (21 g) in Aceton unter Rückflußbedingungen (200 ml). Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und 4 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das ausgefällte Salz wurde abfiltriert. Ausbeute:20 g (Fraktion II).
Fraktion I (31 g) wurde in siedendem Aceton (300 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen und 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefällte Salz abfiltriert. Ausbeute: 20 g. F. 98ºC. Das so erhaltene Salz wurde zu einem Gemisch von verdünntem NH&sub4;0H und Diethylether zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS0&sub4;) und der Ether abgedampft, wobei 10 g eines Öls zurückblieben. Das Öl wurde in Acetan (50 ml) gelöst und Oxalsäure (3,5 g) zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,1 g [α]D = + 7,39º (c = 1, Methanol). Das Oxalatsalz wurde zu verdünntem NH&sub4;0H und Diethylether gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS0&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das restliche Öl wurde in Hyclohexan gelöst und über Nacht im Kühlschrank belassen. Das ausgefällte kristalline Produkt wurde abfiltriert und ergab 2,5 g des (+)-Isomeren 7a gemäß Überschrift, F. 68ºC [α]D = +41,500 (c = 1, Methanol).
Ahnlich wurde das (-)Isomer, 7b aus Fraktion II erhalten. Ausbeute: 1,6 g, F. 68ºC. [α]D = -39,27º (c = 1, Methanol).
In ähnlicher Weise wurde Verbindung 3i aufgetrennt:
(+)-3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol-dioxalat, 7c, F. 169ºC.
[α]D = +1,93º (c = 1, Wasser).
(-)-3-) [4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol-dioxalat, 7d, F. 169ºC.
[α]D = -2,02º (c ) 1, Wasser).

BEISPIEL 8

Verfahren g), h) und e)

3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3-dihydroindol-2-on-dihydrochlorid 8a.
Zu 3-Indolyl-4-butan-1-ol (hergestellt wie in Beispiel 2) (14 g) in 95% tert.-Butanol (500 ml) wurde N-Bromsuccinamid (16 g) über 1,5 Stunden in kleinen Mengen bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren während einer weiteren 1/2 Stunde wurden 200 ml Ethanol und 20 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde mit NaBH&sub4; (4 g) 1,5 Stunden gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden eingedampft und das 2-Indolonbutanol wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phse wurde getrocknet (MgS0&sub4;) und das Lösungsmittel anschließend verdampft, wobei 11 g Rohprodukt erhalten wurden. Die reine Verbindung kristallisierte aus Isopropylether. F. 82ºC.
Zu dem 2-Indolonderivat (5 g) dieses Abschnitts wurden Triethylamin (5 ml) in Dichlormethan (100 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt und Methansulfonylchlorid (2,5 ml) in Dichlormethan (25 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten zugefügt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS0&sub4;) und Dichlormethan eingedampft, wobei 7 g eines Öls erhalten wurden.
Zu diesem Öl in Aceton (150 ml) wurden zugefügt 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin ( 7 g) und K&sub2;C0&sub3; (5 g). Das Gemisch wurde 17 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Aceton wurde anschließend verdampft, wobei 3 g rohe Verbindung gemäß Überschrift zurückblieben. Das Hydrochloridsalz 8a wurde aus Aceton ausgefällt. Ausbeute: 1,9 g. F. 181-184ºC.

BEISPIEL 9

Verfahren c) und f)

3- 4- 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl -1butyl -5-trifluormethyl-1H-indazol-oxalat. 9a
Zu einer Suspension von Magnesium-Drehspänen (27 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml), das mit N&sub2; bedeckt war, wurde Ethylbromid (28 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) über 45 Minuten bei Rückflußtemperatur gegeben. Nach dem Rühren während einer weiteren 1/2 Stunde wurde 4-Chlor-1- butanol (44 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) über 1 Stunde bei Rückflußtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren eine weitere 1/2 Stunde lang wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig zu einer Lösung von 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril (40 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) zugegeben. Die Temperatur wurde unter 35ºC gehalten. Nach weiterem Rühren 1 Stunde lang wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (500 g) und konzentrierte Salzsäure (100 ml) gegossen. Ether (200 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde heftig gerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organische Phase wurde schließlich abgetrennt, getrocknet (MgS04) und die Lösungsmittel verdampft, wobei 44 g eines Öls zurückblieben, das durch Säulenmathographie gereinigt wurde (eluiert mit Dichlormethan-Ether 3:1). Ausbeute: 11 g von 4-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-4-oxopentan-1-ol.
Das Pentanolderivat (11g) wurde in Dichlormethan (100 ml), enthaltend Triethylamin (8 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen des Gemisches (10ºC) wurde Methansulfonylchlorid (4 ml) gelöst in Dichlormethan (20 ml) tropfenweise über 1/2 Stunde zugesetzt. Nach einer weiteren 1/2 Stunde Rühren wurde Wasser (300 ml) zugefügt und die organische Phase wurde anschließend abgetrennt. Nach dem Trocknen (MgS0&sub4;), Filtrieren und Eindampfen der organischen Lösungsmittel wurden 14 g 4-(2-Chlor- 5-trifluormethylphenyl)-4-oxo-l-pentylmethansulfonat isoliert.
Zum Methansulfonsäureester (14 g) in Aceton (200 ml) wurden zugefügt 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (12 g) und K&sub2;CO&sub3; (6 g). Dieses Gemisch wurde 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Aceton verdampft. Das erhaltene Öl wurde durch Elution gereinigt (Ethylacetat/n-Heptan/Triethylamin 60:40:4) über Silicagel. Es wurden 17 g 1-[4-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl) -4-oxo-l-phenyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin als Öl isoliert.
Zu diesem Piperazinylderivat (9 g ) in Ethanol (100 ml) wurde Hydrazinhydrat (20 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Nach dem Eindampfen wurde das zurückbleibende Öl durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 9 g eines ziemlich reinen Hydrazonderivats zurückblieben, was in DMF (70 ml) gelöst wurde. Es wurden 5 g Kalium-t-butoxid in Portionen über 1/2 Stunde zugesetzt. Nach dem Erwärmen auf 50º über 2 Stunden wurde Ether (200 ml) und gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (200 ml zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS0&sub4;), filtriert und das organische Lösungsmittel verdampft.
Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie (eluiert mit 4% Triethylamin in Ethylacetat) auf Silicagel gereinigt und ergab 314 g der Verbindung gemäß Überschrift 9a als Öl. Ein Oxalatsalz kristallisierte aus Aceton. F. 163-165ºC.
Einige der Verbindungen der Formel 1 wurden nach üblichen und zuverlässigen pharmakologischen Tests wie folgt geprüft.

HEMMUNG DER ³H-8-OHDPAT-BINDUNG AN SEROTONIN-5-HT1A- REZEPTOREN IM RATTENGEHIRN IN VITRO

Durch dieses Verfahren wird in vitro die Inhibierung der Bindung von ³H-8-OHDPAT (1 nM) an Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren in Membranen aus dem Kleinhirn von Rattengehirnen durch Arzneimittel bestimmt.

Verfahrensweise

Männliche Wistar-Ratten (Mol: Wist) (125-250 g) wurden geopfert und das Gehirn zerteilt und gewogen. Das Kleinhirngewebe wird homogenisiert (Ultra Turrax, 20 Sekunden) in 10 ml eiskaltem 50 mM Tris-Puffer vom pH 8,0 (bei 25ºC) der enthaltend 120 mM NaCl, 4 mM CaCl&sub2; und 4 mM MgCl&sub2;. Das Homogenat wird bei 20,000 g 10 Minuten bei 4 ºC zentrifugiert. Die feste Substanz wird 10 ml Puffer homogenisiert und 10 Minuten bei 37ºC inkubiert. Das Homogenat wird wie oben zentrifugiert und der feste Rückstand in 100 Volumina (Gewicht/Volumen) eiskaltem Puffer homogenisiert, der 10uM Pargylin enthielt.
Die dreifach auf Eis aufbewahrten Inkubationsröhrchen nehmen 100 ul Arzneimittellösung in Wasser (oder Wasser für die Gesamtbindung) und 1000 ul Gewebesuspension auf (der am Schluß erhaltene Gewebegehalt entspricht 10 mg Originalgewebe). Das Bindungsexperiment wird begonnen durch Zugabe von 100 ul ³H-8-OHDPAT (Endkonzentration 1 nM) und durch Einstellen der Röhrchen in ein Wasserbad von 37ºC begonnen. Nach 15 Minuten Inkubierung werden die Proben filtriert im Vakuum (0-50 mBar) durch Filter Whatman GF/F (25 mm). Die Röhrchen werden mit 5 ml eiskalter 0,9%iger NaCl-Lösung gespült, die dann auf die Filter gegossen wird. Danach werden die Filter mit 2 x 5 ml 0,9&iger NaCl-Lösung gewaschen. Die Filter werden in Zählröhrchen gebracht und 4 ml einer entsprechenden Szintillationsflüssigkeit (z.B. Picofluor 15) werden zugesetzt. Nach 1 Stunde Schütteln und 2 Stunden Stehenlassen im Dunkeln wird der Radioaktivitätsgehalt durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung wird erhalten durch Abziehen der nichtspezifischen Bindung in Gegenwart von 10 uM von 5-HT.
Zur Bestimmung der Inhibierung der Bindung werden fünf Konzentrationen des Arzneimittels, die 3 Dekaden umfassen, verwendet.
Die gemessenen cpm werden gegen die Arzneimittelkonzentration auf halblogarithmischem Papier aufgetragen und die am besten passende s-förmige Kurve ausgezogen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wird als diejenige Konzentration bestimmt, bei welcher die Bindung 50% der Gesamtbindung in Vergleichsproben beträgt, abzüglich der nichtspezifischen Bindung in Gegenwart von 10 uM 5-HT.
³H-8-OHDPAT von Amersham International plc. England. Spezifische Aktivität 200 Ci/mMol).

INHIBIERUNG VON 5-METHOXY-N,N-DIMETHYLTRYPTAMIN-INDUZIERTEM 5-HT-SYNDROM bei ratten

Das sogenannte 5-HT-Syndrom ist ein charakteristisches Verhaltensmuster, das durch 5-HT-Agonisten, induziert wird mit Wirkungen auf 5-HT, möglicherweise 5-HT1A-Rezeptoren, obwohl das Fehlen spezifischer Antagonisten es schwierig macht, die Spezifität zu bestimmen. (Smith, L.M. und S.J. Peroutka, Pharmacol. Biochem. & Behaviour 24, 1513-1519, 1986; Tricklebank, M. et al., Eur. J. Pharmacol. 117, 15-24, 1985).

Verfahrensweise

Männliche Wistar-Ratten (Mol:Wist) mit einem Gewicht von 170-240 g wurden verwendet. Die Testsubstanz wird subkutan 30 Minuten vor der Verabreichung von 5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamin 5 mg/kg, s.c. injiziert. Vier Ratten wurden für jede Dosierung verwendet. Eine Vergleichsgruppe, die vorher mit Salzwasser behandelt wurde, wird jeden Versuchstag miteingeschlossen. 10, 15 und 20 Minuten später werden die Ratten beobachtet, auf die Gegenwart von Serotonin (5-HT) Syndrom: 1) Das Treten mit der Vorderpfote ("Klavierspielen"), 2) das Schwenken des Kopfes und 3) das Abspreizen des Hinterbeins. Weiterhin wurde die flache Motilität untersucht. Jeder Teil des Syndroms wird wie folgt aufgezeichnet: Ausgeprägter Effekt (Note 2), schwaches Syndrom (Note 1) und keine Wirkung (Note 0). Die Noten der drei beobachteten Zeiten wurden addiert. Somit wurde die maximal erhältliche Note für vier Ratten für drei Beobachtungszeiträume addiert. Somit beträgt die maximal erzielbare Note vier Ratten 24. Die Wirkung der Testsubstanz wird ausgedrückt als prozentuale Inhibierung relativ zur Vergleichsgruppe.
Die prozentuale Inhibierung des Klavierspiel-Syndroms wird als Rückreaktion verwendet und die ED&sub5;&sub0;-Werte werden durch logarithmische Näherungsanalyse berechnet.

ANTAGONISMUS DER UNTERSCHEIDENDEN STIMULUSEIGENSCHAFTEN, DIE DURCH 8-OHDPAT BEI RATTEN INDUZIERT WERDEN.

Dieses Testmodell wird zur Bestimmung der Antagonisteneffekte einer Versuchsverbindung auf 5-HT1A-Rezeptoren in vivo verwendet. Ein verwandtes Verfahren ist beschrieben von Tricklebank, M.D., J. Neill, E.J. Kidd und J.R. Fozard, Eur.J. Pharmacol. 133, 47-56, 1987; Arnt, J., Pharmacology & Toxicology, 64, 165-172,1989).

Verfahrensweise

Männliche Wistar-Ratten werden trainiert, um zwischen 8- OHDPAT (0,4 mg/kg, i.p. 15 Minuten Vorbehandlung) und physiologischer Salzlösung zu unterscheiden in Operationskammern, die mit zwei Hebeln für die Reaktionsantwort ausgerüstet sind. Zwischen den Hebeln ist ein Tropfer angebracht, aus dem Wassergaben (0,1 ml) angeboten werden. Die Ratten werden wenigstens 24 Stunden ohne Wasser gelassen und arbeiten nach einem festen Verhältnisfahrplan (FR-Schluß FR 32).
Nach der Verabreichung von 8-OHDPAT wird die Reaktionsantwort nur bei einem bestimmten Hebel (Arzneimittel) verstärkt, während die Reaktionsantwort am gegenüberliegenden Hebel keine Konsequenzen zeigt. Nach der Verabreichung von Salzlösung wird die Reaktion auf dem Hebel gegenüber dem Arzneimittelhebel verstärkt. Die Versuche mit Arzneimittel und Salzlösung wechseln zufällig zwischen den Übungstagen ab, obwohl die gleiche Behandlung maximal an 3 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben wird. Das Niveau der Unterscheidungsgenauigkeit wird ausgedrückt als Prozentsatzreaktion auf das Arzneimittel und berechnet als Zahl der richtigen Reaktion x 100 geteilt durch die Summe der richtigen und unrichtigen Reaktionen vor der ersten Belohnung. Wenn ein stabiles Auftreten der Erscheinungen (mittlere richtige Reaktionsantwort = 90 Prozent; Einzelratten wenigstens 75 Prozent richtiger Antwort) erhalten wird, werden die Versuchssitzungen zwischen Übungstagen eingeschlossen. Die Versuchsverbindung wird s.c.-injiziert zu einer entsprechenden Zeit vor der Verabreichung von 8-OHDPAT und der Versuch beginnt 15 Minuten nach der Injektion von 8-OHDPAT. Der Versuchszyklus wird beendet, wenn insgesamt 32 Reaktionen an jedem Hebel gemacht worden sind oder wenn 20 Minuten verstrichen sind. Keine Belohnung wird gegeben und die Ratten haben freien Zugang zu Wasser 20-30 Minuten nach dem Versuch. Die Wirkungen werden ausgedrückt als prozentuale Inhibierung der Reaktion auf das Arzneimittel.
Nur Resultate von Ratten, die wenigstens 10 Reaktionen an einem Hebel machen, werden in die Analyse der Werte eingeschlossen. Weiterhin werden nur Versuchssitzungen eingeschlossen, bei denen wenigstens die Hälfte der Ratten Reaktionen zeigen.
Die prozentuale Inhibierung der Reaktion auf das Arzneimittel,die bei jeder Dosis der Versuchsverbindung erhalten werden, wird verwendet zur Berechnung der ED&sub5;&sub0;-Werte durch logarithmische Näherungsanalyse.

GENERALISIERUNG ZUR UNTERSCHEIDUNG DER STIMULUSEIGENSCHAFTEN, DIE DURCH 8-OHDPAT BEI RATTEN INDUZIERT WERDEN.

Dieses Testmodell wird verwendet zur Bestimmung der Agonistenwirkung einer Versuchsverbindung auf 5-HT1A-Rezeptoren in vivo. Ein verwandtes Verfahren ist beschrieben von Tricklebank, M.D., J. Neill, E.J. Kidd und J.R. Fozard, Eur.J.Pharmacol. 133, 47-56, 1987; Arnt, J., Pharmacology & Toxicology 64, 165- 172, 1989.

Verfahrensweise

Das Verfahren ist das gleiche wie für den Antagonismusversuch, der oben erwähnt wird, mit der Ausnahme, daß die Testverbindung für 8-OHDPAT substituiert wird und s.c. gewöhnlich 30 Minuten bzw. 45 Minuten vor dem Beginn des Tests injiziert wird.
Die prozentuale Reaktion auf das Arzneimittel, die für jede Dosis der Versuchsverbindung erhalten wird, wird verwendet zur Berechnung der ED&sub5;&sub0;-Werte durch logarithmische Näherungsanalyse.
Die erhaltenen Resultate ergeben sich aus den folgenden Tabellen 1 und 2: Tabelle 1 ³H 8-OH DPAT-BINDUNGSWERTE Verbindungs-Nr. Buspiron Gepiron Ipsapiron Tabelle 2 IN VIVO-MESSUNGEN VON 5-HT1A-AKTIVITÄTEN 8-OH DPAT-Aufgabe Verbindung Nr. Inhibitierung von 5-MeODMT-induzierten 5-HZ Syndrom Antagonismus Agonismus Buspiron Gepiron Ipsapiron
Die Verbindungen der Formel I und der nichttoxischen Additionssalze können Tieren, wie Hunden, Katzen, Pferden, Schafen oder dergleichen verabreicht werden, einschließlich den Menschen sowohl oral als auch parenteral und können beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionen verabreicht werden.
Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I oral in Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei jede Dosierungseinheit das freie Amin oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,10 bis etwa 100 mg enthält, am meisten bevorzugt jedoch von etwa 5 bis 50 mg, berechnet als freies Amin und wobei die gesamte tägliche Dosis gewöhnlich von etwa 1,0 bis etwa 500 mg reicht. Die genauen Einzeldosierungen sowie die täglichen Dosierungen in einem bestimmten Fall werden auf natürlich nach üblichen medizinischen Grundsätzen unter Leitung eines Arztes bestimmt.
Bei der Herstellung von Tabletten wird der aktive Bestandteil meistens mit gewöhnlichen Tabletten-Adjuvantien, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Laktose, Pflanzengummen oder dergleichen gemischt.
Typische Beispiele von Formulierungen für Zubereitungen, die 3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2,3-dihydroindol (Verbindung 3j) enthalten als Wirkstoff sind die folgenden:

1) Tabletten, enthaltend 5 Milligramm Verbindung 3j, berechnet als freie Base:

Verbindung 3j 5 mg
Lactose 18 mg
Kartoffelstärke 27 mg
Saccharose 58 mg
Sorbitol 3 mg
Talkum 5 mg
Gelatine 2 mg
Povidone 1 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg

2) Tabletten, enthaltend 50 Milligramm Verbindung 3j, berechnet als freie Base:

Verbindung 3j 50 mg
Lactose 16 mg
Kartoffelstärke 45 mg
Saccharose 106 mg
Sorbitol 6 mg
Talkum 9 mg
Gelatine 4 mg
Povidone 3 mg
Magnesiumstearat 0,6 mg

3) Sirup, enthaltend je Milliliter:

Verbindung 3j 10 mg
Sorbitol 500 mg
Traganth 7 mg
Glycerol 50 mg
Methyl-paraben 1 mg
Propyl-paraben 0,1 mg
Ethanol 0,005 ml
Wasser ad 1 ml

4) Injektionslösung,enthaltend je Milliliter:

Verbindung 3j 50 mg
Essigsäure 17,9 mg
Steriles Wasser ad 1 ml

5) Injektionslösung, enthaltend je Milliliter:

Verbindung 3j 10 mg
Sorbitol 42,9 mg
Essigsäure 0,63 mg
Natriumhydroxid 22 mg
Steriles Wasser ad 1 ml
Jedes andere Adjuvans für Tablettierzwecke kann verwendet werden mit der Maßgabe, daß es mit dem Wirkstoff verträglich ist, und zusätzliche Zubereitungen und Dosierungsformen können ähnlich denjenigen verwendet werden, die zur Zeit der Neuropeltika, Analgetika oder Antidepressionsmittel verwendet werden.
Auch Kombinationen der Verbindungen von Formel I sowie deren nichttoxische Säuresalze mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neuroleptika, Thymoleptika, Beruhigungsmitteln, Analgetika oder dergleichen fallen innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Wie vorher erwähnt, wird bei der Isolierung der Verbindungen von Formel I in Form eines Säureadditionssalzes die Säure vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, das nichttoxisch und pharmakologisch unbedenklich ist, wenigstens in gewöhnlichen therapeutischen Dosen. Repräsentative Salze, die in dieser bevorzugten Gruppe eingeschlossen sind, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Laktate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Pam ate und Maleate der Amine von Formel 1. Andere Säuren sind ähnlich geeignet und können nach Wunsch verwendet werden. Zum Beispiel können Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bismethylensalicylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäure als säureadditionssalzbildende Säuren verwendet werden.
Wenn gewünscht ist, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, kann dies nach üblichen Verfahrensweisen geschehen, wie durch Lösen des isolierten oder nichtisolierten Salzes in Wasser, Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der freigesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extrakts und Verdampfen zur Trockne oder durch fraktioniertes Destillieren zur Isolierung des freien basischen Amins.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Erleichterung, Heilung, Milderung oder Inhibierung von Manifestationen bestimmter physiologisch-psychologischer Anomalitäten von Tieren einschließlich des Neurotransmitters Serotonin, durch Verabreichen einem lebenden Tierkörper einschließlich dem Menschen von angemessenen Mengen einer Verbindung der Formel 1 oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes davon. Eine angemessene Menge würde von etwa 0,001 mg bis etwa 10 mg je kg Körpergewicht je Tag und von etwa 0,003 mg bis etwa 7 mg je kg Körpergewicht je Tag betragen.

Claims

1. Eine Verbindung der Formel:

worin die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung anzeigt,

X die Bedeutung CH, CH&sub2;, N(H) oder C = O hat; R¹ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Trifluormethyl ist (Niederalkyl bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome, verzweigt oder geradkettig),

R² Wasserstoff, Niederalkyl oder -alkenyl (bis 6 Kohlenstoffatome, verzweigt oder geradkettig) bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxy-gruppen substituiert sind und jede vorhandene Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einer aliphatischen Carbonsäure mit zwei bis 24 Kohlenstoffatomen einschließlich oder einer der folgenden Acylgruppen verestert sein kann:

wobei in der Acylgruppen R³ und R&sup4; Wasserstoff, Alkyl (1-20 C-Atome) verzweigt oder geradkettig, Cycloalkyl (3-6 C-Atome), Adamantyl, Aralkyl (4-13 C-Atome einschließlich)

Ar eine Gruppe

ist, in der Y O, S und Z O, S oder CH&sub2; ist, n gleich 1 2 oder 3 ist und R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl oder -alkenyl ist (bis zu 6 Kohlenstoffatome einschließlich, verzweigt oder geradkettig) und R&sup6; Wasserstoff oder eine Gruppe Y'R5', bedeutet, worin Y' O, S oder CH&sub2; ist und R5' WAsserstoff, Niederalkyl oder -alkenyl (bis zu 6 Kohlenstoffatome) bedeutet,

sowie pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und Stereoisomere davon, mit der Maßgabe, daß Ar nicht 2-Methoxyphenyl ist, wenn sowohl R¹ wie R² Wasserstoff sind, X CH ist und die punktierte Linie eine Bindung darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹, Wasserstoff Halogen oder Trifluoromethyl ist, R² Wasserstoff oder Methyl ist, Ar 2-Niederalkoxyphenyl, 1,4- Benzodioxan-5-yl oder 2,3-Dihydro-7-benzofuranyl ist und X CH&sub2;, C=O oder N(H) ist; sowie pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze und Stereoisomere davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus

3-[4-[4-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2, 3-dihydroindol

3-[4-[4-(2,3-Dihydro-7-benzofuranyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2,3-dihydroindol

-5-Chloro-3-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-1-butyl]- 1H-2,3-dihydroindol

3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3- dihydroindol

(+)-3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3- dihydroindol

(-)-3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-2,3- dihydroindol

und deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

4. 3-[4-[4-(1,4Benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H- 2, 3-dihydroindol;

sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.

5. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Dosierungseinheiten, enthaltend als aktiver Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, und ein oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe.

6. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Dosierungseinheiten nach Anspruch 5, wobei der aktive Bestandteil in einer Menge von 0,1 bis 100 mg je Dosierungseinheit vorliegt.

7. Verwendung von 3-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-butyl]-1H-indol und pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon zur Herstellung eines Arzneimittels mit serotonergischer Wirkung.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend

a.) die Reduktion der Amid-carbonylgruppe einer Verbindung der Formel

in der R¹, R², X und Ar die vorstehende Bedeutung haben,

b.) Alkylieren, Acylieren oder Arylieren einer Verbindung der Formel III

mit einem Alkyl-, Acyl- oder Phenylhalogenid R²X, worin R¹, X und Ar die vorgenannte Bedeutung haben, Acylieren der NH-Gruppe mit einem Carbonsäurechlorid mit anschließender Reduktion der Amids, wobei Verbindungen der Struktur I ebenfalls erhalten werden,

c.) Alkylieren eines Arylpiperazins der Formel

- Ar mit einem Alkylierungsmittel der folgenden Formel IV:

worin R¹, R² und X die vorgenannte Bedeutung haben, während L eine abspaltende Gruppe wie z.B. Halogen, Mesylat oder Tosylat ist,

d.) Reduktion der 2-3-Doppelbindung in einem Indol- oderIndazolderivat der folgenden Formel V:

in der R¹, R², X und Ar die vorgenannte Bedeutung haben,

e.) Oxydieren eines Indolderivats der Formel VI zu einem 2-Indolonderivat der Formel VII:

f.) Durchführen einer Ringschlußreaktion des Hydrazons VIII zum Indazolderivat IX Base

wonach die gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als pharmakologisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon isoliert und, falls gewünscht, in einzelne optische Isomere getrennt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die hergestellte Verbindung diejenige gemäß Anspruch 3 ist.