[go: up one dir, main page]

RU2118322C1 - 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли - Google Patents

2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли Download PDF

Info

Publication number
RU2118322C1
RU2118322C1 RU94023250A RU94023250A RU2118322C1 RU 2118322 C1 RU2118322 C1 RU 2118322C1 RU 94023250 A RU94023250 A RU 94023250A RU 94023250 A RU94023250 A RU 94023250A RU 2118322 C1 RU2118322 C1 RU 2118322C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
dihydro
benzodioxin
chloro
piperazine
Prior art date
Application number
RU94023250A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94023250A (ru
Inventor
Хартог Ян
Йоханнес Ван Стен Бартоломеус
Мос Йоханнес
Схиппер Жак
Original Assignee
Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. filed Critical Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В.
Publication of RU94023250A publication Critical patent/RU94023250A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2118322C1 publication Critical patent/RU2118322C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-пиперазиновым производным формулы I, где R1 обозначает галоген, низший алкил или алкоксил, или цианогруппу, m = 1 или 2, n = 0 или 1, А - алкиленовая цепь с 2 - 6 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами или одной фенильной группой; B -метилен, этилен, карбонил, сульфинил, сульфонил или сера, или их солям, обладающим 5-HTIA-антагонистической активностью. Выявленная активность предлагает возможность использования соединений формулы I в медицине при лечении расстройств центральной нервной системы

Description

Изобретение относится к группе новых 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-пиперазиновых производных с интересными фармакологическими свойствами, к получению этих соединений и к композициям, содержащим по меньшей мере одно из этих соединений или его соль в качестве активной компоненты.
Известны производные пиперазина формулы
Figure 00000003

где
Z вместе с фенильной группой предпочтительно обозначает, необязательно, замещенную бензофуранильную группу или бензодиоксолильную группу;
D может обозначать алкильную цепь, необязательно замещенную фенильной группой, гетероарильной группой или гетероциклической группой (EP N 0190472).
Указанные соединения обладают интересными психотропными свойствами, более предпочтительно, они обладают антипсихотическими свойствами.
Задачей настоящего изобретения является получение новых производных пиперазина, являющихся селективными 5-HTIA-антагонистами, которые будут использованы для лечения расстройств центральной нервной системы с нарушением серотонергической передачи.
Поставленная задача решается новыми 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-5-ил-пиперазинами общей формулы I
Figure 00000004

где
R1 обозначает галоген, низший алкил или алкоксил, гидроксил, трифторметил или циано-группу;
m имеет значение 1 или 2 и n имеет значение 0 или 1;
A обозначает алкиленовую цепь с 2-6 C-атомами, которая может быть замещена одной или более низшими алкильными группами или моноциклической (гетеро)арильной группой;
B обозначает метилен, этилен, карбонил, сульфинил, сульфонил или серу,
и их соли обладают селективной 5-HTIA-антагонистической активностью.
Низшие алкильные и алкоксильные группы представляют собой группы с 1-4 C-атомами, цепи которых могут быть линейными или разветвленными.
Пригодными кислотами, с которыми соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, являются, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, нафталинсульфокислота и тому подобные.
Когда алкиленовая цепь A замещена, то в соединениях имеется хиральный центр. Изобретение относится как к рацемическим соединениям, так и к индивидуальным энантиомерам.
Новые пиперазиновые производные формулы (I) и их соли являются селективными 5-HTIA-антагонистами, которые могут быть использованы для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС-расстройств), при которых нарушена серотонергическая передача, например, беспокойство, депрессия, психозы, потеря памяти, нарушения сна, пищевое поведение и сексуальная дисфункция.
Соединения испытывают (см. таблицу) на их способность вытеснять (замещать) (3H)-2-[ди-н-пропиламино]-8-гидрокситетралин [(3H)-8-OH-DPAT] из его специфических участков (сайтов) связывания в случае гомогената лобной коры головного мозга крысы. Этот тест основан на методе, описанном Gozlan и др. (Nature, 305, (1983), с. 140-142). Обычно соединения связывают с 5-HTIA-рецепторами в значительно большей степени, чем они связываются с другими рецепторами, такими как D2 и α1- -рецепторы, и другими 5-HT-рецепторами.
Основываясь на этом открытии, соединения испытывают на их антагонизм к 5-HTIA_ рецептору в тестах, вызывающих антагонизм к индуцированным 8-OH-DPAT эффектам у крыс, например, антагонизм к гипотермии, втягиванию нижней губы (метод, описанный Brockkamp и др., Pharmacol. Biochem. Behav. 33 (1989), 821-827).
Из фармакологических тестов явствует, что соединения согласно изобретению представляют собой селективные 5-HTIA-антагонисты. Кроме того, соединения при пероральном введении проявляют хорошую биодоступность, которая выражается в высокой потенции и пролонгированном действии.
Активные соединения могут быть использованы в композициях, которые получают стандартными способами в виде пилюль, таблеток, таблеток в оболочке, капсул, порошков, жидкости для инъекции и т.п., используя вспомогательные вещества, такие как жидкие и твердые носители.
Соединения формулы I являются новыми соединениями, которые могут быть получены согласно методам, пригодным для структурно родственных пиперазиновых производных.
Более конкретно, эти соединения могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы I
Figure 00000005

с соединением формулы II
Figure 00000006

причем в вышеприведенных формулах R1, m, n, A и B имеют вышеуказанные значения, а L обозначает удаляемую группу, например атом галогена или сложноэфирная сульфонатная группа.
Эта реакция может быть осуществлена либо в присутствии апротонного органического растворителя, либо без него, необязательно в присутствии кислотного связующего. Примерами пригодных растворителей являются: метилэтилкетон, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид и петролейный эфир. В качестве кислотных связующих принимают во внимание вещества, которые могут быть растворимы или нерастворимы в реакционной среде, например, как органические азотсодержащие основания, такие как триалкиламины, пиридин, мочевина; и неорганические основания, такие как карбонат или бикарбонат натрия или калия. Температура реакции обычно составляет от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя, время продолжительности реакции может изменяться от 1 часа до нескольких дней.
Исходные соединения формулы II могут быть получены в соответствии со способами, известными для аналогичных соединений, как описано в европейском патенте N 0189612.
Исходные соединения формулы III являются известными соединениями или могут быть получены известными способами.
Далее, соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV)
Figure 00000007

с соединением формулы V
Figure 00000008

причем в вышеприведенных формулах R1, m, n, A и L имеют вышеуказанные значения.
Эту реакцию осуществляют в условиях, которые обычны для такого типа реакций сочетания.
Исходные соединения формулы IV могут быть получены в соответствии со способами, известными для аналогичных соединений, как описано, например, в европейском патенте N 0190472.
Соединения формулы V являются известными соединениями или могут быть получены аналогично известным соединениям.
Соединения формулы I также могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VI
Figure 00000009

с соединением формулы VII
Figure 00000010

причем в вышеприведенных формулах R1, m, n, A и B имеют вышеуказанные значения, а L1 и L2 могут быть одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для L.
Эту реакцию можно осуществлять в тех же условиях, что указаны выше, для взаимодействия соединения II с соединением III.
Исходные соединения формулы VI могут быть получены из соединений вышеуказанной формулы II стандартными химическими способами, например, путем взаимодействия соединения II с хлорацетонитрилом или хлорпропионитрилом при использовании кислотосвязующего агента. Реакцию проводят, например, в ацетонитриле или диметилформамиде. Таким образом полученное промежуточное соединение затем можно восстанавливать до соединения (VI) само по себе известным образом, например, с помощью литийалюминийгидрида.
Исходные соединения (VII) являются известными соединениями или могут быть получены по аналогии с известными соединениями.
Ниже изобретение иллюстрируется следующими характерными примерами.
Пример 1.
Гидрохлор 2-{ 2-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-этил}-1,2-бензизотиазол-3/2H/он-1,1-диоксида
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,31 г, 13 ммоль) в 12 мл безводного ДМФ добавляют сахарин (2,29 г, 13 ммоль) в 12 мл безводного ДМФ. Перемешивание продолжают в течение 10 минут, перед добавлением 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(2- -хлорэтил)-пиперазина (4,12 г, 13 моль), (который может быть получен, как описано в европейском патенте A-0190472) в 20 мл безводного ДМФ. Реакционную смесь нагревают в атмосфере азота в течение 7 дней, затем охлаждают и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают с помощью 5%-ного раствора NaHCO3, рассола, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/ацетон: гексан = 1: 3) и таким образом полученное свободное основание превращают в его гидрохлорид (соль). Выход = 3,13 г (50%), Tпл. = 267-270oC.
Пример 2.
Мезилат 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.
а) Промежуточный гидрохлорид 1-(7-хлор-2,4-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина получают аналогично способу, описанному в европейском патенте 0189612.
б) Целевое соединение получают способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3), при использовании вышеуказанного промежуточного соединения а); Tпл. = 424oC.
Пример 3.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.
а) Промежуточный гидрохлорид 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина получают аналогично способу, описанному в европейском патенте 0189612.
б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения а) (1,68 г, 5,0 ммоль) в 50 мл ацетонитрила добавляют диизопропилэтиламин (4,50 мл, 5 экв.) и 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (1,63 г, 5,1 ммоль) (который получают из 1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида и 1,4-дибромбутана, используя стандартные способы). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют этилацетат (200 мл) и раствор промывают с помощью 2н. раствора NaOH (2 раза по 50 мл). Органический слой отделяют, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/диэтиловый эфир) и превращают в его дигидрохлор (соль).
Выход = 1,60 г (50%). Tпл. > 177oC (разложение).
1H-ЯМР-спектр (DMCO: CDCl3 = 4:1), δ : 1,78-1,92 (кластер [cluster], 4H, CH2CH2CH2CH2); 3,06-3,25 (кластер, 6H); 3,53 (м., 4H, Heq pipCH2), 3,80 (т., 2H, CH2CH2NSO2 J = 6 Гц); 4,24 (м., 4H, OCH2CH2O), 6,61 (д., 1H, H-6, J = 2 Гц); 6,75 (д. , 1H, H-8, J = 2 Гц), 7,97-8,13 (кластер, 3H); 8,26 (м, 1H); 10,6 (ш., 1H, NH+).
Пример 4.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1H-изоиндол-1,3-(2H)-диона.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 3 (1,75 г, 5,2 ммоль) в 75 мл ацетонитрила добавляют 2-(4-бромбутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)диона (1,76 г, 6,2 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 3-х дней, реакционную смесь охлаждают и выливают в этилацетат (50 мл) и 2н. раствора NaOH (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом (2 раза по 100 мл), сушат и выпаривают досуха. После очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии силикагель/этилацетат) получают свободное основание с выходом 76% и превращают в его дигидрохлорид (соль). Выход = 1,70 г (59%). Tпл. 230-231oC.
Пример 5.
Дигидрохлорид 2-{ 2-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-этил}-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она.
Это соединение получают по аналогии со способом, описанным в европейском патенте A-0190472 для получения 1-[бензо-(b)фуран-7-ил-]-4-[3-(4-фторбензоил)-пропил] -пиперазина, при использовании 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(2-хлорэтил)-пиперазина, который получают подобно способу получения 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(2-хлорэтил)-пиперазина, описанному в европейском патенте A-0190472, и 6-хлор-3,4- дигидроизохинолин-1(2H)-она.
Выход = 37%; Tпл. > 240oC (разложение).
1H-ЯМР-спектр (DMCO: CDCl3 = 4:1) δ : 3,09 (т., 2H, NCH2CH2Ar J = 7 Гц), 3,16 (м, 2H, Hax pip CH2); 3,45 (м, 2H, +NCH2CH2), 3,55 (м, 2H, Heq pip CH2), 3,65-3,75 (кластер, 4H), 3,94 (т., 2H, CH2CH2N C = 0); 4,26 (м, 4H, OCH2CH2O); 6,62 (д, 1H, H-6, J = 2 Гц); 6,75 (д, 1H, H-8, J = 2 Гц), 7,37 (кластер, 2H), 7,88 (д, 1H, J = 8 Гц), 11,0 (ш., 1H NH+).
Пример 6.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1-(2H)- она.
а) К раствору 6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-она (3,00 г, 17 ммоль) в 50 мл ДМФ добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (0,80 г, 60%-ная суспензия в минеральном масле). Перемешивание продолжают в течение 3 часов и при 10oC, добавляют 10 мл 1,4-дибромбутана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают и выливают в этилацетат с водой. Органический слой отделяют и промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. После очистки путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир: гексан= 1: 1) получают промежуточный 2-(4-бромбутил)-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)он.
б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 2 (1,20 г, 3,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,00 мл, 12 ммоль) в 15 мл ацетонитрила добавляют промежуточное соединение по п. а) примера 6 (1,30 г, 4,1 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней, охлаждают и затем экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Слой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 95:5), и таким образом полученное свободное основание превращают в его дигидрохлорид (соль).
Выход = 1,10 г (52%) целевого соединения.
Tпл.=214-216oC.
Пример 7.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-3-метил-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-1,1- диоксида.
а) Перемешиваемый раствор 1-бром-3-метил-3-бутена (8,00 г, 54 ммоль), который можно получить, как описано в J. Org. Chem. 46, 1981, 3526-30, сахарина (9,90 г, 54 ммоль) и диизопропилэтиламина (9,40 мл, 54 ммоль) в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой. Сырой промежуточный 2-(3-метил-3-бутенил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид далее очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/эфир:гексан = 1 : 3).
б) Промежуточное соединение а) (0,50 г, 2,0 ммоль) растворяют в 80 мл пентана в атмосфере азота. Обработка раствора с помощью HBr, осуществляемая аналогично способу, описанному в J. Org. Chem. 47 (27), 1982, 5378, и J A.C. S. , 109 (23), 1897, 6943, приводит к 0,54 г (81%) промежуточного 2(-4-бром-3-метилбутил)-1,2-бензизотиазол- 3(2H)-он-1,1-диоксида.
в) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения а) примера 2 (2,1 г, 7,2 ммоль) в 75 мл ацетонитрила добавляют промежуточное соединение б) примера 7 (2,14 г, 7,2 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,60 мл, 15 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 дней реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/гексан:этилацетат = 1:1), и таким образом полученное свободное основание превращают в целое соединение.
Выход = 1,00 г (33%);
Т.пл.= 210-212oC.
Пример 8.
Гидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона.
Это соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (пример 3), при использовании промежуточного соединения а) примера 2 (1,30 г, 4,5 ммоль) и 2-(4-бромбутил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (1,40 г, 4,9 ммоль).
Выход = 2,20 г.
Тпл. = 222 - 224oC.
Пример 9.
Гидрохлорид 2-{ 5-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-пентил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.
Это соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3), при использовании промежуточного соединения а) примера 2 (2,00 г, 6,9 ммоль) и 2-(5-бромпентил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (2,52 г, 7,6 ммоль).
Выход = 1,40 г.
Тпл. = 193 - 195oC.
Пример 10.
2-{ 4-[4-(7-Гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил) -1-пиперазинил] -бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.
а) К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения а) примера 3 (6,77 г, 20 ммоль) в 50 мл безводного ДМФ добавляют карбонат калия (5,60 г, 41 ммоль) и бензилбромид (2,60 мл, 22 ммоль). Перемешивание продолжают при 85oC в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед и обрабатывают этилацетатом, полученный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель/этилацетат: метанол: аммиак = 92,5:7:0,5). Выход = 7,18 г (91%) промежуточного 4-бензил-1-(7-бром-2,3-дигибро- 1,4-бензизодиоксин-5-ил)-пиперазина.
б) Промежуточное бром-производное а) примера 10 превращают в соответствующее гидроксильное производное по способу, описанному в J. Org. Chem. 48 (12), 1983, 1941-1944 и Chem. Ber. 103, 1970, 1412-1419, используя промежуточное соединение а) примера 10 (6,68 г, 17 ммоль), тетраметилэтилендиамин (1,40 мл, 17 ммоль), н-бутиллитий (10,3 мл (1,5 М, 26 ммоль), нитробензол (5,30 мл, 52 ммоль). Очистка сырого продукта путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир: гексан = 3:1) дает свободное основание - промежуточный 4-бензил-1-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин с выходом 48%.
в) Дебензилирование промежуточного соединения б) примера 10 при использовании 10%-ного палладия-на-угле и формиата аммония в метаноле дает промежуточный 1-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин с выходом 89%, после очистки путем колоночной хроматографии (силикагель/тетрагидрофуран:метанол:аммиак = 83:15:2).
г) Промежуточное соединение в) примера 10 превращают в целевое соединение способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] - бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3), используя промежуточное соединение в) примера 10 (1,70 г, 7,2 ммоль), ацетат натрия (1,20 г, 15,0 ммоль), 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (2,50 г, 7,9 ммоль) в 75 ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 95:5) и полученную пену кристаллизуют из этилацетата.
Выход = 1,73 г (51%).
Тпл. = 179-181oC.
Пример 11.
Гидрохлорид 2-{ 4-[4-/7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил/-1-пиперазинил]-бутил}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она.
а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения п. а) примера 2 (6,40 г, 220 ммоль) в 80 мл ацетонитрила добавляют триэтиламин (6,60 г, 66 ммоль) и 4-бром-бутиронитрил (3,90 г, 26 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждают, концентрируют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и воду. Органический слой отделяют и промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).
Выход = 6,80 г (96%) промежуточного 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(3-цианопропил)-пиперазина.
б) Промежуточное соединение по п. а) примера 11 (6,80 г, 21 ммоль) растворяют в 140 мл 96%-ного этанола и добавляют гидроксид калия (0,85 г, 11 ммоль) в 7 мл воды. Добавляют никель Ренея, и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через Hyflo и этанол удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают дихлорметаном и полученный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол:аммиак = 85:14:1). Выход промежуточного 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4- аминобутил)-пиперазина составляет 2,50 г (36%).
в) К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения по п. б) примера 11 (0,33 г, 1,0 ммоль) в 10 мл ацетона добавляют гидроксид калия (0,34 г (85%), 6,0 ммоль) и о-бромметиленбензоилхлорид (0,23 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов, концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают дихлорметаном. Добавляют воду и органический слой отделяют, промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 95:5).
Выход = 0,20 г (45%).
Тпл. = 241-242oC.
Пример 12.
Фумарат 2-{4-[4-/7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил/- 1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3/2H/он-1,1-диоксида
а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. в) примера 10 (2,60 г, 11 ммоль) в 200 мл дихлорметана добавляют карбонат калия (4,60 г, 33 ммоль). Смесь охлаждают до 4oC и добавляют трет.-бутилоксикарбонилангидрид (3,60 г, 17 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют 2 н. раствор гидроксида натрия и этанол и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают 5% раствором бикарбоната натрия, водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Выход промежуточного 1-[7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил(4-) трет. -бутилоксикарбонил] -пиперазина составляет 1,70 г (47%).
б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 12 (1,70 г, 5,1 ммоль) и карбоната калия (1,40 г, 10 ммоль) в 50 мл ацетонитрила добавляют метилиодид (0,65 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 40oC в течение 18 часов, охлаждают, концентрируют и сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (оксид алюминия/эфир).
Выход 1-[7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил(-4-)трет.-бутилоксикарбонил]-пиперазина составляет 0,71 г (57%).
в) К раствору промежуточного соединения по п. б) примера 12 (1,00 г, 3,0 ммоль) в 25 мл этилацетата добавляют 25 мл этанола, содержащего 5 экв. соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре и растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,80 г промежуточного гидрохлорида 1-(7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина.
г) Промежуточное соединение по п. в) примера 12 (0,80 г, 2,8 ммоль) превращают в целевое соединение таким же образом, как описано для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)- он-1,1-диоксида (пример 3). Очистку сырого продукта осуществляют путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат).
Выход = 0,90 г (54%).
Тпл. = 74-77oC.
Пример 13.
2-{ 4-[4-(7-Циано-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1- пиперазинил]бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.
а) Промежуточный 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(трет. -бутилоксикарбонил)-пиперазин получают подобно способу, описанному для получения 1-(7-гидрокси-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил)-4-(трет. -бутилоксикарбонил)пиперазина {промежуточное соединение п. а) примера 12}, используя 1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин.
б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 13 (4,10 г, 10 ммоль) в 100 мл толуола добавляют палладий-(O)-тетракис-трифенилфосфин (4,20 г, 2,1 ммоль) и цианид натрия (6,00 г, 12 ммоль), суспендированный в 12 г оксида алюминия. Реакционную смесь нагревают при 110oC в течение 18 часов, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир:гексан = 1:1). Выход промежуточного 1-(7-циано-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(трет. -бутилоксикарбонил)-пиперазина составляет 1,90 г (54%).
в) Промежуточное соединение по п. б) примера 13 (1,90 г, 5,5 ммоль) превращают в 1-(7-циано-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-пиперазин путем введения во взаимодействие с триметилсилилиодидом (1,20 мл, 8,4 ммоль) в 75 мл ацетонитрила при 4oC. Полученный после удаления растворителя в вакууме остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат:метанол:аммиак = 83:15:2).
Выход = 1,25 г (93%).
Промежуточное соединение по п. в) примера 13 (1,25 г, 5,1 ммоль) превращают в целевое соединение по способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3). Очистку сырого продукта осуществляют путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат). Выход = 2,11 г (86%).
Тпл. = 162 - 164oC.
Пример 14.
2-{ 4-[4-(7-Хлор-8-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1- пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.
а) Промежуточный 4-бензил-1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-5-ил)-пиперазин получают способом, описанным для получения 4-бензил-1-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. а) примера 10). Очистку сырого продукта осуществляют путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/этилацетат:метанол:аммиак = 83:15:2).
а) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 14 (7,30 г, 21 ммоль) в 100 мл толуола добавляют тетраметилэтилендиамин (1,73 г, 21 ммоль). Смесь охлаждают до -78oC и добавляют н-бутиллитий (11,0 г, (2,5 М), 28 ммоль). После перемешивания при -78oC в течение 3,5 часов добавляют диметилформамид (4,90 мл 64 ммоль). Перемешивание продолжают при -78oC в течение 45 мин и при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гидролизуют с помощью 20 мл 2 н. соляной кислоты в течение 1 ч. Добавляют 20 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат: гексан = 1:1), получая промежуточный 4-бензил-1-(7-хлор-8-формил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин.
в) К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения по п. б) примера 14 (4,38 г, 12 ммоль) в 75 мл метанола при 0oC добавляют боргидрид натрия (1,34 мл, 35 ммоль). Спустя 30 мин смесь выливают в этилацетат и 5% (раствор) бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 30 мл дихлорметана и прикапывают к раствору триэтилсилилгидрида (5,60 мл, 35 ммоль), трифторуксусной кислоты (2,70 мл, 35 ммоль) в 25 мл дихлорметана. Спустя 2 часа реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и промывают с помощью 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Объединенные органические слои промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/эфир), получая 4,02 г (81%) промежуточного 4-бензил-1-(7-хлор-8-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина.
г) Промежуточное соединение по п. а) примера 14 (4,03 г, 11 ммоль) дебензилируют путем использования α- -хлорэтил-хлорформиата (1,35 мл, 12 ммоль), 100 мл 1,2-дихлорэтана. Смесь нагревают при 80oC в течение 2 часов, растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 100 мл метанола и перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильников в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток перемешивают с диизопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывают, получая 3,02 г (88%) промежуточного гидрохлорида 1-(7-хлор-8-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина.
Промежуточное соединение по п. г) примера 14 (3,02 г, 9,9 ммоль) превращают в целевое соединение способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (пример 3).
Выход = 3,68 г (64%).
Тпл. = 136-137oC.
Пример 15.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-2,2-диметилбутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1- диоксида.
а) Промежуточный 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4-амино-3,3-диметилбутил)-пиперазин получают аналогично способу, описанному для получения 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4-аминобутил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. б) примера 11), используя 4-хлор-2,2-диметилбутиронитрил.
б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 15 (1,10 г, 3,1 ммоль) в 40 мл ацетонитрила добавляют метил-о-хлорсульфонилбензоат (0,73 г, 3,1 ммоль) в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 97:3). Выход промежуточного N-{4-[4-(7-[хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -2,2-диметил-бутил} -2- метилоксикарбонилфенилсульфонамида составляет 1,30 г (76%).
в) Промежуточное соединение по п. б) примера 15 (1,15 г, 2,1 ммоль) растворяют в 25 мл метилэтилкетона. Добавляют карбонат калия (0,58 г, 4,2 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан:метанол = 97:3).
Выход целевого соединения составляет 1,10 г (94%).
Тпл. 260-262oC.
Пример 16.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.
а) К перемешиваемому раствору 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина (7,4 г, 33 ммоль) в 100 мл дихлорметана добавляют каталитическое количество трихлорида алюминия и дифенилсульфид. Смесь охлаждают до 10oC и добавляют сульфурилхлорид (2,65 мл, 33 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 24 часов. при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют дихлорметан и 2н. раствор гидроксида натрия. Органический слой промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток содержит 17 мол. % промежуточного 1-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина, который выделяют при использовании ВЭЖХ.
б) Целевое соединение получают по способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (пример 3), используя промежуточное соединение по п. а) примера 16 (1,42 г, 5,6 ммоль), 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (1,80 г, 5,6 ммоль), триэтиламин (1,50 мл, 11 ммоль) и иодид натрия (0,84 г, 5,6 ммоль) в 30 мл ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 97:3).
Выход = 0,21 г (7%).
Тпл. = 211-213oC.
Пример 17.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(8-Хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида.
а) Промежуточный 1-(8-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин выделяют из реакционной смеси п. а) примера 16, которая содержит 24 мол.% этого продукта, как описано для промежуточного соединения по п. а) примера 16.
б) Целевое соединение получают способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диода (пример 3), используя промежуточное соединение по п. а) примера 17 (0,87 г, 3,4 ммоль), 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (1,10 г, 3,4 ммоль), триэтиламин (0,94 мл, 6,8 ммоль) и иодид натрия (0,51 г, 3,4 ммоль) в 25 мл ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 97:3). Выход = 0,72 г (37%).Тпл. = 204-205oC.
Пример 18.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-6-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она.
а) К суспензии дихлорангидрида дифенилдисульфид-2,2- дикарбоновой кислоты (2,0 г, 5,8 ммоль) (который получают как описано в Beilstein, H 10:132) в 10 мл тетрахлорметана добавляют иод. В течение 15 мин при температуре 30oC пропускают газообразный хлор. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, и осадок отфильтровывают и сушат. При этой же реакционной температуре получают смесь хлорангидрида 2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты (70%) с хлорангидридом 6-хлор-2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты (30%). При температуре реакции 10oC образуется только хлорангидрид 2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты с выходом 100%. К перемешиваемой суспензии 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(4-амино-бутил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. б) примера 11) в 10 мл дихлорметана добавляют хлорангидрид 6-хлор-2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты) - бензойной кислоты (1,9 г, 1,74 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 18 часов и добавляют 10%-ный раствор карбоната калия. Органический слой промывают водой, сушат и далее очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/дихлорметан: метанол = 97: 3) и превращают в его дигидрохлорид (соль).
Выход целевого соединения составляет 0,47 г (48%).
Тпл. = 207-209oC.
Пример 19.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксида.
а) В раствор хлорангидрида 2-(хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты)-бензойной кислоты (получен, как описан в примере 18) (7,6 г, 36 ммоль) в 100 мл безводного эфира пропускают в течение 15 мин газообразный аммиак. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и твердое вещество выделяют и далее очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).
Выход промежуточного 1,2-бензизотриазол-3(2H)-она составляет 5,30 г (96%).
б) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. а) примера 19 (5,30 г, 35 ммоль) в 150 мл метанола добавляют периодат натрия (17,6 г, 82 ммоль) в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 78 часов и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и раствор промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Выход промежуточного 1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксида составляет 3,20 г (55%).
в) Промежуточное соединение по п. б) примера 19 превращают в 2-(4-хлорбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксид согласно реакции Mitsunobu, используя трифенилфосфин и диэтил-азо-дикарбоксилат, с помощью стандартных методик. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 99:1).
г) Целевое соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)- он-1,1-диоксида (например 3), используя 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин промежуточное соединение по п. а) примера 2) (2,50 г, 8,54 ммоль) и 2-(4-хлор-бутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1-оксид (промежуточное соединение по п. в) примера 19) (2,20 г, 8,54 ммоль).
Выход целевого соединения = 1,90 г (41%).
Тпл. = 258-260oC.
Пример 20. Дигидрохлорид 2-{4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -3-фенил-бутил} -1,2-бензизотиазол- 3(2H)-он-1,1-диоксида.
а) К перемешиваемому раствору троповой кислоты (50 г, 0,30 моль) в 650 мл воды добавляют октагидрат гидроксида бария (140,0 г, 0,44 моль). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов и охлаждают. К фильтрату добавляют концентрированную соляную кислоту и таким образом полученную суспензию перемешивают при 0oC в течение 2 часов, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход промежуточной 2-фенил-пропеновой кислоты составляет 36,2 г (81%).
б) К перемешиваемому раствору 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазина (промежуточное соединение по п. а) примера 2) (43,7 г, 0,17 моль) в 500 мл этанола добавляют 2-фенил-пропеновую кислоту (промежуточное соединение по п. а) примера 20) (25,2 г, 0,17 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 78 часов и охлаждают. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Сырой продукт далее очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат:метанол:аммиак = 75:20:5). Выход промежуточной 3-{ 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазинил}-2-фенил-пропионовой кислоты составляет 20,4 г (30%).
в) Промежуточное соединение по п. б) примера 20 превращают в 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-[2-фенил-пропанол] пиперазин (8,7 г, 220 моль), используя литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране при 50oC. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).
Выход = 5,40 г (64%).
г) К перемешиваемому раствору промежуточного соединения по п. в) примера 20 (5,1 г, 13 ммоль) в 80 мл хлороформа добавляют тионилхлорид (6,3 г, 52 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют 100 мл 1н. раствора гидроксида натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/этилацетат: гексан = 1:1). Вывод промежуточного 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(3-хлор-2-фенил-пропил)- пиперазина составляет 4,80 г (90%).
д) Промежуточное соединение по п. г) примера 20 (4,8 г, 12 ммоль) превращают в 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-4-(3-циано-2-фенил-пропил)-пиперазин, используя цианид калия. 18-краун-6-, иодид натрия в ацетонитриле, согласно стандартным методам. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 98:2).
Выход = 3,40 г (73%).
е) Промежуточное соединение по п. д) примера 20 (3,4 г, 8,6 ммоль) восстанавливают до 1-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5- ил)-4-(4-амино-2-фенил-бутил)-пиперазина, используя водород, никель Ренея, гидроксид калия в смеси этанола с водой. Сырой продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель/дихлорметан:аммиак = 92:7,5:0,5).
Выход = 0,50 г (15%).
ж) Целевое соединение получают путем взаимодействия промежуточного соединения по п. е) примера 20 (0,5 г, 1,3 ммоль) с метил-о-(сульфонилхлорид)-бензоатом (0,29 г, 1,3 ммоль) и триэтиламином (0,25 г, 2,5 ммоль) в ацетонитриле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают, используя хроматографию на "сухой" колонке (силикагель/дихлорметан: метанол = 99: 1) и превращают в его дигидрохлорид (соль). Выход = 0,41 г (60%); Тпл. = 212-214oC.
Пример 21.
Дигидрохлорид-2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-5-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1- диоксида.
а) Промежуточный 2-(4-бромбутил)-5-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид получают аналогично способу, описанному для получения 2-(4-бромбутил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида (см. пример 3, промежуточное соединение по п. б), используя 1,4-дибромбутан и 5-хлор-1,2-бензотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид.
б) Целевое соединение получают аналогично способу, описанному для получения дигидрохлорида 2-{4-[4-(7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -1,2-бензизотиазол-3(2H)- он-1,1-диоксида (пример 3), используя промежуточное соединение по п. а) примера 2 (1,0 г, 3,4 ммоль), промежуточное соединение по п. а) примера 21 (1,32 г, 3,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,00 г, 1,4 ммоль) в 15 мл ацетонитрила. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (силикагель/дихлорметан:метанол = 97:3) и превращают в его дигидрохлорид (соль). Выход = 1,88 г (91%), Тпл. = 190-192oC.
Пример 22.
Дигидрохлорид 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил]-бутил}-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она.
Целевое соединение получают способом, описанным для получения дигидрохлорида 2-{ 4-[4-(7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-пиперазинил] -бутил} -6-хлор-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она (пример 18), используя хлорангидрид 2-[хлорангидрид алкилсульфеновой кислоты] - бензойной кислоты, который получают, как описано для промежуточного соединения по п. а) примера 18.
Тпл. = 243-245oC.

Claims (1)

  1. \\\1 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил-пиперазиновые производные формулы I \ \ \ 6 $$$ \\\1 где R<Mv>1<D> - галоген, низший алкил или алкоксил, гидроксил или цианогруппа; \\\4 m = 1 или 2; \\\4 n = 0 или 1; \\\4 A - алкиленовая цепь с 2 - 6 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами или одной фенильной группой; \\\4 B - метилен, этилен, карбонил, сульфинил, сульфонил или сера, \\\1 или их соли. \\ \9 Приоритет по признакам: \\\2 05.07.93 при R<Mv>1<D> - галоген, низший алкил или алкоксил, гидроксил или цианогруппа, m = 1, n = 0 или A - алкиленовая цепь с 2 - 6 атомами углерода, которая может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами или одной фенильной группой, B - метилен, этилен, карбонил, сульфинил или сульфонил. \\\2 04.07.94 при m = 2, B - сера.
RU94023250A 1993-07-05 1994-06-04 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли RU2118322C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93201950 1993-07-05
EP93201950.8 1993-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94023250A RU94023250A (ru) 1996-08-10
RU2118322C1 true RU2118322C1 (ru) 1998-08-27

Family

ID=8213949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94023250A RU2118322C1 (ru) 1993-07-05 1994-06-04 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5462942A (ru)
EP (1) EP0633260B1 (ru)
JP (1) JP3572102B2 (ru)
KR (1) KR100363988B1 (ru)
CN (1) CN1044244C (ru)
AT (1) ATE208385T1 (ru)
AU (1) AU680900B2 (ru)
CA (1) CA2127084C (ru)
CZ (1) CZ286503B6 (ru)
DE (1) DE69428943T2 (ru)
DK (1) DK0633260T3 (ru)
ES (1) ES2167346T3 (ru)
FI (1) FI120306B (ru)
HU (1) HU218215B (ru)
IL (1) IL110209A (ru)
NO (1) NO301980B1 (ru)
NZ (1) NZ260891A (ru)
PT (1) PT633260E (ru)
RU (1) RU2118322C1 (ru)
SK (1) SK281681B6 (ru)
ZA (1) ZA944787B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2281085C2 (ru) * 2004-05-25 2006-08-10 Закрытое акционерное общество "Мастерлек" Антидепрессивные лекарственные средства для парентерального применения на основе сульфонатных солей пирлиндола
RU2304580C2 (ru) * 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
RU2314294C2 (ru) * 2002-03-12 2008-01-10 Уайт Способы получения производных пиперазина и промежуточное вещество

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
CA2213192A1 (en) * 1995-02-23 1996-08-29 Merck & Co., Inc. Alpha.1a. adrenergic receptor antagonists
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU7734496A (en) * 1995-11-15 1997-06-05 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
TW530054B (en) * 1997-09-24 2003-05-01 Duphar Int Res New piperazine and piperidine compounds
US6177566B1 (en) 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
CN1081128C (zh) * 1999-08-18 2002-03-20 湖北省化学研究所 软性印刷电路板专用的高分子塑料薄膜双面复合金属板的制造方法
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
MXPA03001332A (es) * 2000-08-21 2004-07-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
EP1408976B3 (en) * 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
KR20030084444A (ko) * 2002-04-26 2003-11-01 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
US20040058962A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-25 Amedeo Leonardi Phenylalkylamines and pyridylalkylamines
US7153849B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US20040215284A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-28 Recordati S.A. Treatment of neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract with selective mGlu5 antagonists
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
NL2023581B1 (en) * 2019-07-29 2021-02-22 Atlas Pharmaceuticals Bv Serotonergic agent and 5-HT1A-receptor antagonist
CN111253335B (zh) * 2020-03-12 2023-06-06 浙江扬帆新材料股份有限公司 一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法
CN116621792B (zh) * 2023-05-16 2025-02-25 常州大学 一种制备n-正丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮-1-氧化物的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2519986A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Adir Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
NZ209876A (en) * 1983-10-17 1988-03-30 Duphar Int Res Piperazines and pharmaceutical compositions
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3726425A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Bayer Ag Basisch substituierte saccharine
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2314294C2 (ru) * 2002-03-12 2008-01-10 Уайт Способы получения производных пиперазина и промежуточное вещество
RU2304580C2 (ru) * 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
RU2281085C2 (ru) * 2004-05-25 2006-08-10 Закрытое акционерное общество "Мастерлек" Антидепрессивные лекарственные средства для парентерального применения на основе сульфонатных солей пирлиндола

Also Published As

Publication number Publication date
SK78894A3 (en) 1995-03-08
EP0633260B1 (en) 2001-11-07
US5462942A (en) 1995-10-31
NO942471L (no) 1995-01-06
CA2127084C (en) 2007-04-10
AU680900B2 (en) 1997-08-14
CZ286503B6 (en) 2000-04-12
PT633260E (pt) 2002-04-29
FI120306B (fi) 2009-09-15
RU94023250A (ru) 1996-08-10
KR950003289A (ko) 1995-02-16
CN1106813A (zh) 1995-08-16
DE69428943T2 (de) 2002-08-01
SK281681B6 (sk) 2001-06-11
AU6613994A (en) 1995-01-12
IL110209A (en) 2000-02-29
NZ260891A (en) 1995-04-27
CN1044244C (zh) 1999-07-21
FI943149A0 (fi) 1994-06-30
HUT75155A (en) 1997-04-28
ES2167346T3 (es) 2002-05-16
NO942471D0 (no) 1994-06-30
NO301980B1 (no) 1998-01-05
EP0633260A1 (en) 1995-01-11
JPH07215972A (ja) 1995-08-15
CZ159794A3 (en) 1995-05-17
DE69428943D1 (de) 2001-12-13
DK0633260T3 (da) 2002-02-25
FI943149L (fi) 1995-01-06
HU9401965D0 (en) 1994-09-28
CA2127084A1 (en) 1995-01-06
ATE208385T1 (de) 2001-11-15
KR100363988B1 (ko) 2003-02-05
HU218215B (hu) 2000-06-28
JP3572102B2 (ja) 2004-09-29
ZA944787B (en) 1995-02-20
IL110209A0 (en) 1994-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118322C1 (ru) 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
CA2535385A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-3-quinolinecarbonitriles
US5130313A (en) Serotonin antagonists, their preparation and medications containing them
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Hussenether et al. Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing
EP0237781A2 (en) Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl and piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
EP0359790B1 (en) 1,4-benzoxazine and 1,4-benzothiazine derivatives and process for their preparation
EP0650964A1 (en) 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives
FI85484B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska pyridinylpiperazinderivat som innehaoller en kondenserad ring.
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
WO1996006846A1 (es) Nuevos derivados de arilpiperazinas
Fiorino et al. Synthesis and In‐vitro Pharmacological Evaluation of New 5‐HT1A Receptor Ligands Containing a Benzotriazinone Nucleus
US20040138203A1 (en) Bicyclic lactams and sulfonamides with 5-ht1a -affinity and use thereof for preventing and treating cerebral ischaemia
US7229984B2 (en) Dibenzoxazepinone derivatives and uses thereof
RU1838309C (ru) Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
SK62002A3 (en) Benzofurane derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EP1222185A1 (en) Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists
PL150760B1 (en) Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones
US5229383A (en) Piperazine-substituted 1,4-benzoxazine derivatives and their use in treating disorders of the central nervous system
CN115925713A (zh) 二氮杂大环类化合物中间体及其制备方法和应用
JPS5940148B2 (ja) インドリンチオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110705