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JP2017031198A - 多環式化合物及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】多環式化合物、その合成方法、該化合物を含む医薬組成物、及びその使用方法を提供する。【解決手段】式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくは立体異性体。該化合物は、精神病及び統合失調症を含むが、これらに限定されない、様々な神経障害の治療、予防、及び／又は管理に有用である。【選択図】なし

Description

（Ｉ．関連出願の相互参照）
本出願は、その内容が全体として引用により本明細書中に組み込まれている、２００９年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／２６６，８８０号の優先権を主張するものである。
（ＩＩ．分野）
精神病及び統合失調症を含むが、これらに限定されない、様々な神経障害を治療するのに有用な多環式化合物、該化合物を含む組成物、及びその使用方法を本明細書で提供する。
（ＩＩＩ．背景）
中枢神経系障害は、異なる重症度で広範な集団に影響を及ぼす。通常、このクラスの障害の主な特徴は、以前の機能レベルからの著しい悪化を示す認知又は記憶の顕著な障害を含む。
統合失調症は、原因不明の精神障害である。これは通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病症状、段階的な進行及び発達、並びに／又は社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって示される。特徴的な精神病症状は、思考内容の障害（例えば、多重な、断片的な、支離滅裂な、信じ難い、もしくは単に妄想的な内容、又は被害妄想）、及び精神構造の障害（例えば、連想の喪失、想像の飛躍、理解不能なまでの支離滅裂）、並びに知覚の障害（例えば、幻覚）、感情の障害（例えば、表面的な又は不適切な感情）、自己認識の障害、意思の障害、衝動の障害、及び／又は対人関係の障害、並びに精神運動障害（例えば、緊張病）である。他の症状もまた、この障害と関連している。例えば、「精神障害の診断及び統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（第４版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７））（ＤＳＭ−ＩＶ（商標）を参照されたい。
統合失調症は亜型に分類される。妄想型は、妄想及び幻覚、並びに思考障害、混乱した言動、及び感情鈍麻の欠如を特徴とする。「破瓜型統合失調症」とも呼ばれる解体型は、思考障害と感情鈍麻が一緒に存在する。緊張型は、顕著な精神運動の混乱が明らかであり、症状は、緊張病性混迷及び蝋屈症を含み得る。鑑別不能型は、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、又は緊張型の規準を満たさないものである。統合失調症の症状は通常、３つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状、陰性症状、及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚及び妄想などの、通常体験の「過剰」を示す症状である。陰性症状は、患者が、無快感症及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である。認知症状は、持続的注意力の欠如及び意思決定の欠陥などの、統合失調症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療する上では成功しているが、陰性症状及び認知症状についてはあまり成功していない。
認知障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶、注意及び警戒、言語の学習及び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決（例えば、実行機能、処理速度、及び／又は社会的認知）の低下を含む。特に、認知障害は、注意の欠陥、解体した思考、緩慢な思考、理解の困難、乏しい集中力、問題解決の障害、乏しい記憶、思考表現の困難、並びに／又は思考と感情と行動の統合の困難、もしくは無関係な思考の消去の困難を示すことがある。
激越は、敵意、激しい興奮、衝動調節不良、緊張、及び／又は協調性欠如を含む、様々な症状を伴う十分に認識された行動障害である。激越は、高齢者において一般的であり、かつ認知症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病によって、並びに卒中又は脳内での多発性卒中により引き起こされる多発梗塞性認知症などの、血管に影響を及ぼす疾患によって引き起こされる認知症と関連することが多い。６５歳以上の高齢者のおよそ５％及び８０歳以上の高齢者の最大２０％が認知症に罹患しており；これらの罹患者のうちのほぼ半数が、激越、徘徊、及び暴力的爆発などの行動障害を示す。激越した行動は、認知的に無傷の高齢者において、また、認知症以外の精神障害を有する高齢者によって示される場合もある。
認知症は、顕著な記憶障害を含む、いくつかの認知障害によって特徴付けられ、かつ孤発性であるか、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び多発性硬化症を含むが、これらに限定されない、様々な疾患の原因となる特徴的な性質であることがある。
したがって、精神病及び統合失調症を含むが、これらに限定されない、様々な神経障害の効果的な治療が強く必要とされている。
（ＩＶ．要約）
式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義されている。該化合物は、精神病及び統合失調症を含むが、これらに限定されない、神経障害などの様々な障害を治療するのに有効である。
本明細書で提供される化合物、及び１種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物及び剤形も本明細書で提供する。本明細書で提供される組成物及び剤形は、１種以上の追加の活性成分をさらに含むことができる。
本明細書で提供される化合物及び組成物を用いて、中枢神経系（ＣＮＳ）の神経障害を含む、様々な神経障害を、治療、予防、及び／又は管理する方法も本明細書で提供する。一実施態様では、本明細書で提供される神経障害の１以上の症状を治療又は管理する方法を本明細書で提供する。そのような神経障害としては、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、分裂病質人格障害、統合失調症性人格障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神病性障害、薬物誘発性精神病（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、精神性情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン病性精神病、興奮精神病、トゥレット症候群、器質性又はＮＯＳ精神病、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、異常運動症、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安神経症、情動障害（例えば、鬱病、例えば、大鬱病性障害及び気分変調症；双極性障害、例えば、双極性鬱障害；躁障害；季節性情動障害；並びに注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛（例えば、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、及び炎症性疼痛）、線維筋痛、偏頭痛、認知障害、運動障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、発作性睡眠、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬剤の眠気を誘う副作用、不眠症、薬物乱用又は薬物依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、中毒、摂食障害、性機能障害、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、並びに月経前不機嫌が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様では、精神病又は統合失調症を治療、予防、及び／又は管理する方法を本明細書で提供する。一実施態様では、精神病又は統合失調症の１以上の症状を治療又は管理する方法を本明細書で提供する。一実施態様では、哺乳動物、特に例えば、ヒト、齧歯類（例えば、マウス及びラットなど）、ネコ、イヌ、非ヒト霊長類などの対象で精神病又は統合失調症を治療、予防、及び／又は管理する方法を本明細書で提供する。一実施態様では、該方法は、本明細書で提供される化合物を、中枢神経系の１以上の受容体と接触させることを含む。一実施態様では、該方法は、細胞を、本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。例示的な実施態様では、細胞は、例えば、神経細胞又はグリア細胞などの脳細胞である。
（Ｖ．詳細な説明）
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特定の実施態様では、略語は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００７， ７２， ２３Ａに定義されている通りである。本明細書で言及されている全ての刊行物及び特許は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ａ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」、並びに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、複数形及び単数形の指示対象を含む。
本明細書で使用する場合、特に指示しない限り、「アルキル」という用語は、線状又は分岐状飽和一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキルは、１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。特定の実施態様では、アルキルは、１〜２０個（Ｃ１−２０）、１〜１５個（Ｃ１−１５）、１〜１２個（Ｃ１−１２）、１〜１０個（Ｃ１−１０）、もしくは１〜６個（Ｃ１−６）の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素基、又は３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１２個（Ｃ３−１２）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基である。本明細書で使用する場合、線状Ｃ１−６アルキル基及び分岐状Ｃ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピルのような、全ての異性形態を含む）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルのような、全ての異性形態を含む）、ペンチル（全ての異性形態を含む）、並びにヘキシル（全ての異性形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子の線状飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「アルケニル」という用語は、１個以上、一実施態様では、１〜５個の炭素−炭素二重結合を含む、線状又は分岐状一価炭化水素基を意味する。アルケニルは、１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。「アルケニル」という用語は、当業者に理解される通り、「シス」及び「トランス」配置、又は代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基も包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２〜６個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルケニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１２個（Ｃ２−１２）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子の線状一価炭化水素基、又は３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１２個（Ｃ３−１２）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐状一価炭化水素基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、アルケニルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「アルキニル」という用語は、１個以上、一実施態様では、１〜５個の炭素−炭素三重結合を含む、線状又は分岐状一価炭化水素基を意味する。アルキニルは、１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。特定の実施態様では、アルキニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１２個（Ｃ２−１２）、２〜１０個（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子の線状一価炭化水素基、又は３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１２個（Ｃ３−１２）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分岐状一価炭化水素基である。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２〜６個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様では、アルキニルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「シクロアルキル」という用語は、完全又は部分飽和の架橋及び／又は非架橋環式炭化水素基又は環系を意味し、１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１２個（Ｃ３−１２）、３〜１０個（Ｃ３−１０）、もしくは３〜７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、シクロアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、記述された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１個以上、一実施態様では、１〜３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環状の炭化水素基、又はその組合せを意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されており、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。一実施態様では、ヘテロ原子（複数可）、Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてもよい。一実施態様では、ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含め、ヘテロアルキル基の任意の位置（例えば、内部又は末端位置）に配置されていてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。特定の実施態様では、ヘテロアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「アルコキシル」という用語は、記述された数の炭素原子、及び１個以上、一実施態様では、１〜３個のＯ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環状の炭化水素基、又はその組合せを意味する。アルコキシルの例としては、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様では、アルコキシルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「アミノアルキル」という用語は、記述された数の炭素原子、及び１個以上、一実施態様では、１〜３個のＮ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、もしくは環状の炭化水素基、又はその組合せを意味する。アミノアルキルの例としては、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様では、アミノアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様では、アミノアルキルは、１個以上のハロで任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香族炭化水素環を含む任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。特定の実施態様では、アリールは、６〜２０個、６〜１５個、又は６〜１０個の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、アリールは、二環式、三環式、又は四環式炭素環も意味し、その場合、該環の１つは芳香族であり、該環のその他のもの（複数可）は、飽和、部分不飽和、又は芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、もしくはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であってもよい。特定の実施態様では、アリールは、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、その場合、該環の少なくとも１つは芳香族であり、該環（複数可）の１つ又は複数は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む飽和または部分不飽和である。特定の実施態様では、アリールは、本明細書中の他の場所に記載されているように１個以上の置換基で任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アリールで置換された一価のアルキル基を意味する。アラルキルの例としては、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。特定の実施態様では、アルキルとアリールは両方とも、本明細書中の他の場所に記載されているように１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換された一価のアルキル基を意味する。特定の実施態様では、アルキルとシクロアルキルは両方とも、本明細書中の他の場所に記載されているように１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を有する少なくとも１個の芳香環を含む任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。一実施態様では、ヘテロアリール基の各々の環は、１個もしくは２個のＯ原子、１個もしくは２個のＳ原子、及び／又は１〜４個のＮ原子を含むことができ、但し、各々の環中のヘテロ原子の総数は、４以下であり、各々の環は、少なくとも１個の炭素原子を含む。特定の実施態様では、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個、又は５〜１０個の環原子を有する。特定の実施態様では、ヘテロアリールは、二環式、三環式、又は四環式環も意味し、その場合、該環の１つは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を有する芳香族であり、該環のその他のもの（複数可）は、飽和、部分不飽和、又は芳香族であってもよく、かつ炭素環式であるか又はＯ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ヘテロアリールは、本明細書中の他の場所に記載されているように１個以上の置換基で任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を有する少なくとも１個の非芳香環を含み、かつ残りの環原子が炭素原子である任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を意味する。特定の実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、又は５〜６個の環原子を有する。特定の実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、縮合又は架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり、また、該環系では、窒素又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意に四級化されていてもよく、環炭素原子は、オキソで任意に置換されていてもよく、かついくつかの環は、部分もしくは完全飽和、又は芳香族であってもよい。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルは、安定化合物の生成をもたらすヘテロ原子又は炭素原子における主要構造に結合していてもよい。例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル環が１個以上のＯを含むとき、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、「シクロアルコキシル」と呼ぶこともできる。特定の実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、本明細書中の他の場所に記載されているように１個以上の置換基で任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「水素」という用語は、プロトン（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、及び／又はそれらの混合物を包含する。本明細書に記載の化合物では、水素によって占められる１以上の位置は、重水素及び／又は三重水素が濃縮されていてもよい。同位体が濃縮されたそのような類似体は、市販源から得られる好適な同位体標識出発材料から調製されてもよいし、又は既知の文献手順を用いて調製されてもよい。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「任意に置換される」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルなどの基が、例えば、（ａ）１個以上、一実施態様では、１個、２個、３個、又は４個の置換基Ｑ１で各々任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（ここで、各々のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、独立に、（ｉ）水素；（ｉｉ）１個以上、一実施態様では、１個、２個、３個、又は４個の置換基Ｑ１で各々任意に置換された、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；又は（ｉｉｉ）Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮ原子とともに、１個以上、一実施態様では、１個、２個、３個、もしくは４個の置換基Ｑ１で任意に置換された、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する）から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいことを意味することが意図される。本明細書で使用する場合、置換することができる基は全て、特に明記しない限り、「任意に置換される」。
一実施態様では、各々のＱ１は、（ａ）シアノ、ハロ、及びニトロ；並びに（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立に選択され；ここで、各々のＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立に、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか；又は（ｉｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは、それらが結合しているＮ原子とともに、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む、医薬として許容し得る非毒性の酸から調製される塩を意味する。好適な非毒性の酸としては、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸（ｇｌｕｃｏｒｅｎｉｃ）、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含むが、これらに限定されない、無機酸及び有機酸が挙げられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供される化合物又はその塩であって、非共有結合の分子間力により結合した化学量論又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含むものを意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「立体異性体」という用語は、本明細書で提供されるエナンチオマー的／ジアステレオマー的／ステレオマー的に純粋な化合物及びエナンチオマー的／ジアステレオマー的／ステレオマー的に濃縮された化合物の全てを包含する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、例えば、「ステレオマー的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を１つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９７重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体、又は約９９重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体及び約１重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
本明細書で使用する場合、特に指示しない限り、「ステレオマー的に濃縮された」という用語は、約５５重量％を超えるある化合物の１つの立体異性体、約６０重量％を超えるある化合物の１つの立体異性体、約７０重量％を超える、又は約８０重量％を超えるある化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。
本明細書で使用する場合、特に指示しない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、キラル中心を１つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。同様に、「エナンチオマー的に濃縮された」という用語は、キラル中心を１つ有する化合物のステレオマー的に濃縮された組成物を意味する。
特定の実施態様では、本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「光学活性のある」及び「エナンチオマー的に活性のある」とは、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上のエナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰を有する分子の集まりを意味する。特定の実施態様では、化合物は、当該ラセミ化合物の総重量に基づき、約９５％以上の望ましいエナンチオマー又はジアステレオマー及び約５％以下のあまり好ましくないエナンチオマー又はジアステレオマーを含む。
光学活性化合物を記載する際、接頭辞Ｒ及びＳを用いて、分子の絶対配置をそのキラル中心（複数可）に関して示す。（＋）及び（−）を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向を示す。（−）の接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左または反時計回りに回転させることを示す。（＋）の接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右または時計回りに回転させることを示す。しかしながら、光学回転の印である（＋）及び（−）は、分子の絶対配置Ｒ及びＳとは関連しない。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、当業者により決定される、特定の値についての許容し得る誤差を意味し、これは、一つには、該値がどのようにして測定又は決定されるかということによって決まる。特定の実施態様では、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、１、２、３、又は４標準偏差以内を意味する。特定の実施態様では、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、所与の値又は範囲の５０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、又は０．０５％以内を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。一実施態様では、各々の構成成分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であるという意味において「医薬として許容し得る」ものであり、また、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又はその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／危険比に見合うものである。「レミントン：製薬の科学及び実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」（第２１版， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２００５）；「医薬賦形剤の手引き（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」（第５版， Ｒｏｗｅら編， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５）；並びに「医薬添加剤の手引き（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）」（第３版， Ａｓｈ及びＡｓｈ編， Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７）；「医薬の予備処方及び処方（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」（第２版， Ｇｉｂｓｏｎ編， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ， ２００９）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「活性成分」及び「活性物質」という用語は、疾病、障害、又は疾患の１以上の症状を治療、予防し、又は寛解させるために、単独又は１種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて対象に投与される化合物を意味する。本明細書で使用する場合、「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性異性体であり得る。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「薬物」及び「治療剤」という用語は、疾病、障害、又は疾患の１以上の症状を治療、予防、管理し、又は寛解させるために対象に投与される化合物、又はその医薬組成物を意味する。
本明細書で使用する場合、特に指示しない限り、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する１以上の症状の根絶又は寛解を意味する。一実施態様では、そのような症状は、治療すべき疾患又は障害と関連することが当業者に知られているものである。特定の実施態様では、該用語は、そのような疾患又は障害を有する対象への１種以上の予防剤又は治療剤の投与によってもたらされる、疾患又は障害の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施態様では、該用語は、他のさらなる活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発症後の、本明細書で提供される化合物の投与を意味する。
本明細書で使用する場合、特に指示しない限り、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する１以上の症状の発症、再発、もしくは拡大の予防を意味する。一実施態様では、そのような症状は、治療すべき疾患又は障害と関連することが当業者に知られているものである。特定の実施態様では、該用語は、他のさらなる活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提供される疾患又は障害のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療又は該化合物の投与を意味する。該用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含する。特に疾患の家族歴のある患者は、特定の実施態様における予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」という用語は、「予防的治療」という用語と互換的に用いることができる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理する（ｍａｎａｇｉｎｇ）」、及び「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」という用語は、疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する１以上の症状の進行、拡大、もしくは悪化の予防又は緩徐化を意味する。一実施態様では、そのような症状は、治療すべき疾患又は障害と関連することが当業者に知られているものである。多くの場合、予防剤及び／又は治療剤から対象が得る有益な効果は、該疾患又は障害の治癒をもたらさない。この点で、「管理」という用語は、該疾患の再発を予防又は最小化するための、特定の疾患に既に罹患したことがある患者の治療を包含する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理において治療的利益を与えるのに十分な量、又は該疾患もしくは障害と関連する１以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、該疾患又は障害の治療又は管理において治療的利益を与える、単独又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、治療全体を改善する量、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避する量、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患もしくは障害を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、該疾患の予防において予防的利益を与える、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防全体を改善する量、又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含することができる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。具体的な実施態様では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「神経障害」という用語は、哺乳動物の中枢神経系又は末梢神経系の任意の疾病を意味する。「神経障害」という用語は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症）、神経精神病（例えば、統合失調症、及び全般性不安障害などの不安神経症）、並びに情動障害（例えば、鬱病、双極性障害、躁状態、及び注意欠陥障害）を含むが、これらに限定されない。例示的な神経障害には、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、てんかん発作重積状態（ｓｔａｔｕｓｅｐｉｌｅｃｔｉｃｕｓ）、挫傷（例えば、脊髄損傷及び頭部損傷）、ウイルス感染誘発性神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、てんかん、良性健忘、非開放性頭部損傷、睡眠障害、大鬱病性障害、気分変調症、季節性情動障害、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などが含まれるが、これらに限定されない。「神経障害」には、該障害と関連する任意の疾病も含まれる。例えば、神経変性障害を治療する方法は、神経変性障害と関連する記憶喪失及び／又は認知喪失を治療する方法を含む。例示的な方法は、神経変性障害に特徴的なニューロン機能の喪失の治療又は予防も含む。「神経障害」には、モノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル伝達経路に少なくとも部分的に関与する任意の疾患又は疾病（例えば、心血管疾患）も含まれる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「薬物乱用」、「不安神経症」、「摂食障害」、「偏頭痛」、及び本明細書中の他の場所に記載されている他のＣＮＳ障害又は神経障害という用語は、当技術分野でのその認められた意味と一致する形で本明細書で用いられる。例えば、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（第４版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７年））（ＤＳＭ−ＩＶ（商標）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「発作」という用語は、神経障害の１つを意味し、「痙攣」と互換的に用いることができるが、発作には多くの種類があり、そのいくつかは、痙攣でなく、軽微又は軽度の症状を有する。一実施態様では、本明細書で使用される「発作」という用語は、「痙攣」を包含することが意図される。いくつかの実施態様では、発作は、脳内での無秩序で突然の電気的活動によって起こり得る。いくつかの実施態様では、痙攣は、筋肉が収縮と弛緩を繰り返す、急速で制御不可能な震えである。特に明記しない限り、「痙攣」及び「発作」という用語は、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（第４版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７年））（ＤＳＭ−ＩＶ（商標）に見られる認められた意味に準拠して本明細書で用いられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「情動障害」という用語は、鬱病、注意欠陥障害、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性障害、及び躁障害などを含む。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「鬱病」という用語は、大鬱病性障害（ＭＤＤ）又は単極性鬱障害、気分変調症、季節性情動障害（ＳＡＤ）、及び双極性鬱障害を含むが、これらに限定されない、全ての形態の鬱病を含む。「大鬱病性障害」は、本明細書では、「単極性鬱病」、「単極性鬱障害」、及び「大鬱病」と互換的に用いられる。「鬱病」には、全ての形態の疲労（例えば、慢性疲労症候群）及び認知障害などの、鬱病と関連することが多い任意の疾病も含まれ得る。
特に明記しない限り、「双極性障害」及び「躁障害」という用語は、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（第４版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７年））（ＤＳＭ−ＩＶ（商標）に見られる認められた意味に準拠して本明細書で用いられる。
特に明記しない限り、「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）、及び「多動性を伴う注意欠陥障害」（ＡＤＤＨ）又は「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）という用語は、「精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（第４版， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７年））（ＤＳＭ−ＩＶ（商標）に見られる認められた意味に準拠して本明細書で用いられる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「疼痛」という用語は、不快な感覚体験及び感情体験を意味する。特に明記しない限り、本明細書で使用される「疼痛」という用語は、全ての範疇の疼痛を意味し、これには、刺激又は神経応答に関して記載される疼痛、例えば、体性痛（有害刺激に対する正常な神経応答）及び神経因性疼痛（明確な有害入力がないことが多い、損傷を受けた又は変化を受けた感覚経路の異常な応答）；時間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛及び急性疼痛；例えば、軽度、中等度、又は重度のような、その重症度に関して分類される疼痛；並びに疾患状態又は症候群の症状又は結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、ＡＩＤＳの疼痛、関節症、偏頭痛、三叉神経痛、心臓虚血、及び糖尿病性末梢神経因性疼痛が含まれる（例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれている、「ハリソン内科学原理（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、９３〜９８ページ（Ｗｉｌｓｏｎら編， 第１２版， １９９１年）；Ｗｉｌｌｉａｍｓらの文献（Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２：１４８１−１４８５（１９９９））を参照されたい）。「疼痛」は、混合病因による疼痛、二重機構疼痛、異痛症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏を含むことも意図される。一実施態様では、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛、すなわち、神経因性疼痛の臨床的特徴と、可能性のある一般的な病態生理学的機構とを併せ持つが、神経系の任意の部分における特定可能な病変によって引き起こされるのではない器質性疼痛状態を含む。
特に明記しない限り、本明細書で使用される「体性痛」という用語は、損傷又は病気、例えば、外傷、火傷、感染、炎症、又は癌などの疾患過程などの有害刺激に対する正常な神経応答を意味し、皮膚痛（例えば、皮膚、筋肉、又は関節に由来するもの）と内臓痛（例えば、臓器に由来するもの）の両方を含む。
特に明記しない限り、本明細書で使用される「神経因性疼痛」という用語は、神経系の損傷から生じる異質な神経学的状態の群を意味する。該用語は、末梢及び／又は中枢感覚経路の損傷又は機能不全、並びに神経系の機能不全から生じる疼痛も意味し、ここで、該疼痛は、明白な有害入力がなくても発生又は持続することが多い。これには、末梢性神経障害に関連する疼痛、及び中枢神経因性疼痛も含まれる。よく見られるタイプの末梢性神経因性疼痛としては、糖尿病性神経障害（糖尿病性末梢神経因性疼痛、又はＤＮ、ＤＰＮ、もしくはＤＰＮＰとも呼ばれる）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、及び三叉神経痛（ＴＧＮ）が挙げられる。脳又は脊髄の損傷を含む中枢神経因性疼痛は、脳卒中、脊髄損傷の後に、及び多発性硬化症の結果として起こることがあり、これもまた、該用語に包含される。神経因性疼痛の定義に含まれることが意図される他のタイプの疼痛としては、神経因性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発性疼痛、幻肢痛、及び複合性局所疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、該用語は、感覚喪失、異痛症（非有毒な刺激が生み出す疼痛）、痛覚過敏、並びに痛感過敏（遅延性の知覚、加重、及び有痛性の残感覚）を含むが、これらに限定されない、神経因性疼痛の一般的な臨床的特徴も包含する。疼痛は、例えば、機械的脊椎痛と神経根症又は脊髄症のように、侵害受容性タイプと神経因性タイプの組合せであることが多い。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「急性疼痛」という用語は、典型的には侵襲性の処置、外傷、及び疾患と関連する有毒な化学的、熱的、又は機械的刺激に対する、正常な、予測される生理的応答を意味する。それは、通常、時限的であり、組織損傷の恐れがあり、かつ／又は組織損傷をもたらす刺激に対する適切な応答とみなすことができる。該用語は、短い期間又は突然の発症によって特徴付けられる疼痛も意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「慢性疼痛」という用語は、広範囲の障害、例えば、外傷、悪性腫瘍、及び関節リウマチなどの慢性炎症性疾患で起こる疼痛を包含する。慢性疼痛は、約６カ月よりも長く持続することがある。さらに、慢性疼痛の強度は、有毒刺激又は基礎過程の強度と不釣り合いであることがある。該用語は、慢性障害と関連する疼痛、又は基礎障害の消散もしくは損傷の治癒を過ぎても持続し、かつ多くの場合、該基礎過程から予測されるよりも強い疼痛も意味する。それは、頻繁に再発しやすい。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「炎症性疼痛」という用語は、組織の損傷及びその結果として生じる炎症過程に応答した疼痛である。炎症性疼痛は、それが治癒を促進する生理的応答を誘発する点で適応性である。しかしながら、炎症は、ニューロン機能に影響を及ぼすこともある。ＣＯＸ２酵素により誘導されるＰＧＥ２、ブラジキニン、及びその他の物質をはじめとする炎症メディエーターは、痛みを伝達するニューロン表面の受容体に結合してその機能を変え、その興奮性を高め、それにより痛覚を増大させる。慢性疼痛の多くが炎症成分を有する。該用語は、炎症又は免疫系障害の症状又は結果として生じる疼痛も意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「内臓痛」という用語は、内臓に位置する疼痛を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「混合病因による疼痛」という用語は、炎症性成分と神経因性成分の両方を含む疼痛を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「二重機構疼痛」という用語は、末梢性感作と中枢性感作の両方により増幅及び維持される疼痛を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「カウザルギー」という用語は、外傷性神経損傷後の持続性の灼熱痛、異痛症、及び痛感過敏の症候群を意味し、血管運動機能不全及び発汗機能不全、並びに後に起こる栄養変化を併発することが多い。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「中枢性疼痛」という用語は、中枢神経系の一次損傷又は機能不全によって引き起こされる疼痛を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「知覚過敏」という用語は、特殊感覚を除き、刺激に対する感受性の増加を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「痛感過敏」という用語は、刺激、特に反復性の刺激に対する異常な有痛性反応、及び閾値の上昇を特徴とする有痛症候群を意味する。それは、異痛症、知覚過敏、痛覚過敏、又は感覚異常とともに起こることがある。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「感覚異常」という用語は、自発性か誘発性かを問わず、不快な異常感覚を意味する。特定の実施態様では、感覚異常には、痛覚過敏及び異痛症が含まれる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「痛覚過敏」という用語は、通常有痛性である刺激に対する増大した応答を意味する。それは、閾上刺激に対する増大した疼痛を反映する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「異痛症」という用語は、通常は疼痛を引き起こさない刺激による疼痛を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、糖尿病性神経障害、ＤＮ、又は糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれる「糖尿病性末梢神経因性疼痛」（ＤＰＮＰ）という用語は、真性糖尿病と関連する神経障害によって引き起こされる慢性疼痛を意味する。ＤＰＮＰの典型的な症状は、「灼熱痛」又は「電撃痛」としてだけでなく、重度のうずく痛みとしても説明することができる脚の疼痛又は刺痛である。稀にではあるが、患者は、該疼痛を、痒み、引き裂くような痛みとして、又は歯痛のように説明することがある。該疼痛は、異痛症及び痛覚過敏を伴うことがあり、しびれなどの症状がないこともある。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「帯状疱疹後神経痛」（ＰＨＮ）とも呼ばれる「ヘルペス後神経痛」という用語は、神経線維及び皮膚を冒す有痛性の疾病を意味する。特定の理論によって限定されるものではないが、それは帯状疱疹の合併症であり、最初に水痘を生じさせる水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の第２の発病である。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「神経因性癌性疼痛」という用語は癌の結果としての末梢神経因性疼痛を意味し、腫瘍による神経の浸潤又は圧迫によって直接起こることも、放射線療法及び化学療法などの癌の治療によって間接的に起こる（化学療法誘発性神経障害）こともある。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ末梢神経障害」又は「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連神経障害」という用語は、急性又は慢性の炎症性脱髄性神経障害（それぞれ、ＡＩＤＰ及びＣＩＤＰ）などの、ＨＩＶ／ＡＩＤＳによって引き起こされる末梢神経障害、並びにＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療に用いられる薬物の副作用として生じる末梢神経障害を意味する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「幻肢痛」という用語は、切断された肢のあった箇所から来るように感じられる疼痛を意味する。幻肢痛は、麻痺の後（例えば、脊髄損傷後）の肢に起こることもある。「幻肢痛」は、通常、慢性の性質である。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「三叉神経痛」（ＴＮ）という用語は、神経の枝が分布している顔の部分（唇、目、鼻、頭皮、額、上顎、及び下顎）に、強い、刺すような電撃様の痛みの発現を引き起こす、第５脳神経（三叉神経）の障害を意味する。それは「自殺病」としても知られる。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「反射性交感神経性ジストロフィー」（ＲＳＤ）としてかつて知られていた「複合性局所疼痛症候群」（ＣＲＰＳ）という用語は、時間経過とともに好転することなく、むしろ悪化する、損傷の重症度と釣り合わない連続した強い痛みが主な症状である慢性疼痛状態を意味する。該用語は、末梢神経以外の組織損傷によって引き起こされる疾病を含む１型ＣＲＰＳ、及び重大な神経損傷によって症状が誘発され、カウザルギーと呼ばれることもある２型ＣＲＰＳを包含する。
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、「線維筋痛症」という用語は、疲労及び様々な他の症状を伴う、びまん性又は特異的な筋肉、関節、又は骨の痛みを特徴とする慢性疾病を意味する。かつて、線維筋痛症は、線維炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
Ｂ．化合物
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＯであり、かつもう一方はＣＨ２であるか；又はＸ及びＹは両方ともＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの１つはＳであり；かつ（ｉ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの２つはＣであるか；又は（ｉｉ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの１つはＣであり、かつＺ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの１つはＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、その各々が任意に置換されている、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；又は（ｉｖ）Ｒ３及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつＲ４は（ｉ）もしくは（ｉｉ）であるか；又は（ｖ）Ｒ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、Ｒ１及び／又はＲ２並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、イミダゾリルもしくはチアゾリル）を形成し、；
Ｒ５は、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ５及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環を形成し；但し、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの１つがＮであるとき、Ｒ７は存在せず；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；かつ
ｐの各々の出現は、独立に、０、１、又は２である。
一実施態様では、本明細書中の他の場所で定義されているような式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を提供する。
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＯであり、かつもう一方はＣＨ２であるか；又はＸ及びＹは両方ともＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの２つはＣであり、かつＺ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの１つはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、その各々が任意に置換されている、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキルである）であるか；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；又は（ｉｖ）Ｒ３及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつＲ４は（ｉ）もしくは（ｉｉ）であるか；又は（ｖ）Ｒ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、Ｒ１及び／又はＲ２並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、イミダゾリルもしくはチアゾリル）を形成し；
Ｒ５は、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ５及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環を形成し；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；かつ
ｐの各々の出現は、独立に、０、１、又は２である。
一実施態様では、ＸはＯであり、かつＹはＣＨ２である。一実施態様では、ＸはＣＨ２であり、かつＹはＯである。一実施態様では、Ｘ及びＹは両方ともＣＨ２である。
一実施態様では、Ｚ１はＳである。一実施態様では、Ｚ２はＳである。一実施態様では、Ｚ３はＳである。一実施態様では、Ｚ１及びＺ２はＣであり、かつＺ３はＳである。一実施態様では、Ｚ１及びＺ３はＣであり、かつＺ２はＳである。一実施態様では、Ｚ２及びＺ３はＣであり、かつＺ１はＳである。一実施態様では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣであり、かつＺ３はＳである。一実施態様では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮであり、かつＺ３はＳである。一実施態様では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＳであり、かつＺ３はＣである。一実施態様では、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＳであり、かつＺ３はＮである。一実施態様では、Ｚ１はＳであり、Ｚ２はＮであり、かつＺ３はＣである。一実施態様では、Ｚ１はＳであり、Ｚ２はＣであり、かつＺ３はＮである。一実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの１つがＮであるとき、Ｒ７は存在せず、かつＲ６は炭素環原子を置換する。
一実施態様では、Ｒ１は水素である。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたアルキルである。一実施態様では、Ｒ１はアルキルである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ１はアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ１はアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたアルケニルである。一実施態様では、Ｒ１はアルケニルである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたアルキニルである。一実施態様では、Ｒ１はアルキニルである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ１はシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたアリールである。一実施態様では、Ｒ１はアリールである。一実施態様では、Ｒ１は任意に置換されたアラルキルである。一実施態様では、Ｒ１はアラルキルである。一実施態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アルキルであり、ここで、該アルキルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アルキルである。一実施態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アリールであり、ここで、該アリールは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アリールである。一実施態様では、Ｒ１は、その各々が任意にさらに置換されている−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリールで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、Ｒ１は、−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリールで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１以上のハロで任意に置換されている。
一実施態様では、Ｒ２は水素である。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたアルキルである。一実施態様では、Ｒ２はアルキルである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ２はアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ２はアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたアルケニルである。一実施態様では、Ｒ２はアルケニルである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたアルキニルである。一実施態様では、Ｒ２はアルキニルである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ２はシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ２はシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたアリールである。一実施態様では、Ｒ２はアリールである。一実施態様では、Ｒ２は任意に置換されたアラルキルである。一実施態様では、Ｒ２はアラルキルである。一実施態様では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アルキルであり、ここで、該アルキルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アルキルである。一実施態様では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アリールであり、ここで、該アリールは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２アリールである。一実施態様では、Ｒ２は、その各々が任意にさらに置換されている−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリールで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、Ｒ２は、−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリールで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１以上のハロで任意に置換されている。
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリールを形成する。
一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；又は（ｉｖ）Ｒ３及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつＲ４は（ｉ）もしくは（ｉｉ）であるか；又は（ｖ）Ｒ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ１及びそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）を形成する。
一実施態様では、Ｒ３は水素である。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたアルキルである。一実施態様では、Ｒ３はアルキルである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ３はアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ３はアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたアルケニルである。一実施態様では、Ｒ３はアルケニルである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたアルキニルである。一実施態様では、Ｒ３はアルキニルである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ３はシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ３はシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたアリールである。一実施態様では、Ｒ３はアリールである。一実施態様では、Ｒ３は任意に置換されたアラルキルである。一実施態様では、Ｒ３はアラルキルである。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＦ３である。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−ニトロである。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−アミノであり、ここで、該アミノは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−アミノである。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルであり、ここで、該ヒドロキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルである。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルであり、ここで、該シクロアルコキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ３は、その各々が任意にさらに置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、又はシクロアルコキシルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、又はシクロアルコキシルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１以上のハロで任意に置換されている。
一実施態様では、Ｒ４は水素である。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたアルキルである。一実施態様では、Ｒ４はアルキルである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ４はアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ４はアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたアルケニルである。一実施態様では、Ｒ４はアルケニルである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたアルキニルである。一実施態様では、Ｒ４はアルキニルである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ４はシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ４はシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたアリールである。一実施態様では、Ｒ４はアリールである。一実施態様では、Ｒ４は任意に置換されたアラルキルである。一実施態様では、Ｒ４はアラルキルである。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＦ３である。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−ニトロである。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−はアミノであり、ここで、該アミノは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−アミノである。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルであり、ここで、該ヒドロキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルである。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルであり、ここで、該シクロアルコキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ４は、その各々が任意にさらに置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、又はシクロアルコキシルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、又はシクロアルコキシルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１以上のハロで任意に置換されている。
一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルを形成する。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロアルキルを形成する。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。
一実施態様では、Ｒ３及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつＲ４は、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）である。一実施態様では、Ｒ３及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、ヘテロシクリルを形成し、かつＲ４は、（ｉ）水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、又はシクロアルコキシルである）である。
一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ１及びそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、イミダゾール）を形成する。当業者であれば、Ｒ３及びＲ４が一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ１及びそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成するとき、この実施態様は、以下のようにも記載し得ることを理解するであろう：Ｒ３及びＲ４のうちの一方は存在せず、かつＲ３及びＲ４のうちのもう一方は、Ｒ１及びそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、イミダゾール）を形成し、これは、Ｒ２（例えば、環窒素原子上の置換基）で置換されている。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ１及びそれらが結合している原子とともに、ヘテロアリールを形成する。ヘテロアリールの例としては、イミダゾリル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、又はインダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２も組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ３及びＲ４並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、チアゾール）を形成する。当業者であれば、Ｒ１及びＲ２も組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ３及びＲ４並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成するとき、この実施態様は以下のようにも記載し得ることを理解するであろう：Ｒ３及びＲ４のうちの一方は存在せず、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は存在せず、かつＲ３及びＲ４のうちのもう一方は、Ｒ１及びＲ２のうちのもう一方並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、チアゾール）を形成する。いくつかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２も組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ３及びＲ４並びにそれらが結合している原子とともに、ヘテロアリールを形成する。ヘテロアリールの例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、又はベンゾオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それらが結合している原子とともに組み合わされて、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、イミダゾール又はチアゾール）を形成する。
一実施態様では、Ｒ５は水素である。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたアルキルである。一実施態様では、Ｒ５はアルキルである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ５はアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ５はアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたアルケニルである。一実施態様では、Ｒ５はアルケニルである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたアルキニルである。一実施態様では、Ｒ５はアルキニルである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ５はシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ５はシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたアリールである。一実施態様では、Ｒ５はアリールである。一実施態様では、Ｒ５は任意に置換されたアラルキルである。一実施態様では、Ｒ５はアラルキルである。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＦ３である。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−ニトロである。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−はアミノであり、ここで、該アミノは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−アミノである。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルであり、ここで、該ヒドロキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルである。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルであり、ここで、該シクロアルコキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ５は、その各々が任意にさらに置換されているＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、又はシクロアルコキシルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、又はシクロアルコキシルで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１以上のハロで任意に置換されている。
一実施態様では、Ｒ５及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ５及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。
一実施態様では、Ｒ６は水素である。一実施態様では、Ｒ６はハロである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたアルキルである。一実施態様では、Ｒ６はアルキルである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ６はアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ６はアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたアルケニルである。一実施態様では、Ｒ６はアルケニルである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたアルキニルである。一実施態様では、Ｒ６はアルキニルである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ６はシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ６はシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたアリールである。一実施態様では、Ｒ６はアリールである。一実施態様では、Ｒ６は任意に置換されたアラルキルである。一実施態様では、Ｒ６はアラルキルである。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＦ３である。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ニトロである。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−はアミノであり、ここで、該アミノは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−アミノである。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルであり、ここで、該ヒドロキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルである。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルであり、ここで、該シクロアルコキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールである。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである。一実施態様では、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１以上のハロで任意に置換されている。
一実施態様では、Ｒ７は水素である。一実施態様では、Ｒ７はハロである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたアルキルである。一実施態様では、Ｒ７はアルキルである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ７はアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ７はアミノアルキルである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたアルケニルである。一実施態様では、Ｒ７はアルケニルである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたアルキニルである。一実施態様では、Ｒ７はアルキニルである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ７はシクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ７はシクロアルキルアルキルである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたアリールである。一実施態様では、Ｒ７はアリールである。一実施態様では、Ｒ７は任意に置換されたアラルキルである。一実施態様では、Ｒ７はアラルキルである。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＦ３である。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ニトロである。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−はアミノであり、ここで、該アミノは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−アミノである。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルであり、ここで、該ヒドロキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ヒドロキシルである。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルであり、ここで、該シクロアルコキシルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−シクロアルコキシルである。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールである。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである。一実施態様では、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルは、１以上のハロで任意に置換されている。
一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリールを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、アリールを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、ヘテロアリールを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換された部分飽和シクロアルキルを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、部分飽和シクロアルキルを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。
一実施態様では、ｍは０である。一実施態様では、ｍは１である。一実施態様では、ｍは２である。
一実施態様では、ｎは０である。一実施態様では、ｎは１である。一実施態様では、ｎは２である。
一実施態様では、ｐは０である。一実施態様では、ｐは１である。一実施態様では、ｐは２である。
一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではない。一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つは、（例えば、Ｒ７が存在しないとき）水素ではない。一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではない。一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６のうちの少なくとも１つは、（例えば、Ｒ７が存在しないとき）水素ではない。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つは水素ではない。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは水素ではない。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではない。一実施態様では、Ｒ５が水素でないとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つは水素ではない。一実施態様では、Ｒ５が水素でないとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６のうちの少なくとも１つは、（例えば、Ｒ７が存在しないとき）水素ではない。一実施態様では、Ｒ５はヒドロキシルではない。一実施態様では、Ｒ５は、置換ヒドロキシル（例えば、アルコキシル）ではない。一実施態様では、Ｒ５はアルキルではない。一実施態様では、Ｒ５はメチルではない。
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたアシルではない。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアミドではない。一実施態様では、Ｒ１１は、任意に置換されたアミドではない。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアシルではない。一実施態様では、Ｒ１１は、任意に置換されたアシルではない。
一実施態様では、Ｘ及びＹがＣＨ２であるとき、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ１又はＲ２及びそれらが結合している原子とともに組み合わされて、環（例えば、イミダゾール又はイミダゾリン）を形成することがない。一実施態様では、Ｘ及びＹがＣＨ２であるとき、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ１及びＲ２並びにそれらが結合している原子とともに組み合わされて、環（例えば、チアゾール）を形成することがない。
一実施態様では、Ｘ及びＹがＣＨ２であるとき、Ｒ１（又はＲ２）及びＲ５は、それらが結合している原子とともに組み合わされて、環（例えば、ピロリジン又はアゼチジン）を形成することがない。
一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７のいずれか１つがアルキル又はシクロアルキルであるとき、該アルキル又はシクロアルキルは、１以上のハロ（例えば、フルオロ）で任意に置換されている。
Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、及びｐの組合せはいずれも、本開示によって包含され、かつ本明細書で具体的に提供される。
一実施態様では、式（ＩＩａ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、ｍは０又は１である。一実施態様では、ｎは１又は２である。一実施態様では、ｍは０であり、かつｎは１である。一実施態様では、ｎは０又は１である。一実施態様では、ｎは０である。
一実施態様では、Ｒ５は水素である。
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル））、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル））である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキル中の１以上の水素は、重水素（例えば、ＣＤ３）と置換されている。
一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル））である。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は水素である。
一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、その各々が任意に置換されている、水素、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、もしくはＣＦ３）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはモルフォリニル）、アルコキシル（例えば、ＯＭｅ）、又はアミノアルキル（例えば、ＮＭｅ２）である。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、又はアミノアルキルである。一実施態様では、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１以上のフルオロで任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、メトキシル、又はジメチルアミノである。
具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
Figure 2017031198

Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、その各々が任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する。例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルフォリニル、イミダゾリル、ピペラジニル、及びＮ−メチル−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル環（例えば、ピロリジン、例えば、非置換ピロリジン及びＮ−メチル−ピロリジンを含む）を形成する。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子とともに、その各々が任意に置換されている、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル）環、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）環を形成する。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、（例えば、１以上のハロ又はフェニルで）その各々が任意に置換されている、アリール（例えば、フェニル）環又はシクロアルキル（例えば、５員、６員、もしくは７員）環を形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリールを形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、アリールを形成する。例としては、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。例としては、ピロリジニル及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）を形成し、かつＲ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）を形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、ヘテロシクリルを形成し、かつＲ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、アリールを形成する。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、ｍは０であり、かつＲ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、Ｒ１及び／又はＲ２並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。一実施態様では、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、ｍは１である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、ｎは２である。一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ５はアルキルである。一実施態様では、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施態様では、Ｒ５はメチルである。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（ＩＩｂ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、式（ＩＩｃ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、Ｒ５はＯＨである。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ５は水素である。
一実施態様では、ｎは０である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、ｎは１である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）を形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（ＩＩＩａ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、式（ＩＩＩｃ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、式（ＩＶａ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、ｍは０又は１である。一実施態様では、ｎは１又は２である。一実施態様では、ｍは０であり、かつｎは１である。一実施態様では、ｎは０又は１である。一実施態様では、ｎは０である。
一実施態様では、Ｒ５は水素である。
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル））、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル））である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、該アルキル中の１以上の水素は、重水素（例えば、ＣＤ３）と置換されている。
一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピル））である。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は水素である。
一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、その各々が任意に置換されている、水素、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、もしくはＣＦ３）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはモルフォリニル）、アルコキシル（例えば、ＯＭｅ）、又はアミノアルキル（例えば、ＮＭｅ２）である。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、又はアミノアルキルである。一実施態様では、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１以上のフルオロで任意に置換されている。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、メトキシル、又はジメチルアミノである。
具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
Figure 2017031198
一実施態様では、ｍは１である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、その各々が任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル又はピペリジニル）を形成する。例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルフォリニル、イミダゾリル、ピペラジニル、及びＮ−メチル−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ３は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル環（例えば、ピロリジン、例えば、非置換ピロリジン及びＮ−メチル−ピロリジンを含む）を形成する。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。例としては、ピロリジニル及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、（例えば、１以上のハロ又はフェニルで）その各々が任意に置換されている、アリール（例えば、フェニル）環又はシクロアルキル（例えば、５員、６員、もしくは７員）環を形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリールを形成する。例としては、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）を形成し、かつＲ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール（例えば、フェニル）を形成する。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、ｍは０であり、かつＲ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、Ｒ１及び／又はＲ２並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する。一実施態様では、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（ＩＶｂ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、式（ＩＶｃ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。
一実施態様では、ｎは０である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、ｎは１である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル）を形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、（例えば、１以上のハロ又はフェニルで）その各々が任意に置換されている、アリール（例えば、フェニル）環又はシクロアルキル（例えば、５員、６員、もしくは７員）環を形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリールを形成する。例としては、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（Ｖ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１、Ｚ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、及びｎは、本明細書中の他の場所で定義したものである。一実施態様では、Ｚ１はＮであり、かつＺ３はＳである。一実施態様では、Ｚ１はＳであり、かつＺ３はＮである。一実施態様では、Ｘ及びＹはＣＨ２である。一実施態様では、ｍは０であり、かつｎは１である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。一実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素である。一実施態様では、Ｒ６は、水素、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、又は任意に置換されたアミノ（例えば、アミノアルキル、例えば、メチルアミノ）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（ＶＩ）の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を本明細書で提供する。
Figure 2017031198
 式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの２つはＣであり、かつＺ１、Ｚ２、及びＺ３のうちの１つはＳであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、その各々が任意に置換されている、ＳＯ２アルキルもしくはＳＯ２アリールである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；又は（ｉｖ）Ｒ３及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつＲ４は（ｉ）もしくは（ｉｉ）であるか；又は（ｖ）Ｒ３及びＲ４は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつＲ１及び／もしくはＲ２並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
Ｒ５は、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ５及びＲ１は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、（ｉ）その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は（ｉｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、その各々が任意に置換されている、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである）であるか；又は（ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環を形成し；かつ
ｍは、０、１、又は２であり；
ｐの各々の出現は、独立に、０、１、又は２である。
一実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びｍは、本明細書中の他の場所で定義したものである。一実施態様では、Ｚ１及びＺ２はＣであり、かつＺ３はＳである。一実施態様では、Ｚ１はＳであり、かつＺ２及びＺ３はＣである。一実施態様では、ｍは０である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は水素である。一実施態様では、Ｒ５は水素である。一実施態様では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）を形成する。一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、又は任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。具体例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2017031198
描かれた構造とその構造に与えられた化学名との間に矛盾がある場合、描かれた構造がより重視されることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体又はそれらの混合物を包含するものと解釈すべきである。本明細書で提供される化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何的なシス／トランス（もしくはＺ／Ｅ）異性体のうちの１つ又は該異性体の混合物として存在し得る。構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む化合物では、プロトン互変異性；又は、例えば、芳香族部分を含む化合物では、いわゆる、原子価互変異性の形を取ることができる。したがって、単一の化合物が２種類以上の異性を示し得るということになる。
本明細書で提供される化合物は、単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーのように、エナンチオマー的に純粋もしくはジアステレオマー的に純粋であってもよく、又はエナンチオマー及び／もしくはジアステレオマーの混合物、例えば、２つのエナンチオマーのラセミ混合物もしくはエナンチオ濃縮された混合物；もしくは２以上のジアステレオマーの混合物のような、立体異性体混合物であってもよい。場合により、インビボでエピマー化を受ける化合物について、当業者であれば、その（Ｒ）形態の化合物の投与は、その（Ｓ）形態の化合物の投与と等価であり、かつ逆もまた同じであることを認識するであろう。個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの調製／単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、又は例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化と、その後の分離によるステレオマー混合物の分割が挙げられる。
本明細書で提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容し得る塩として提供することもできる（Ｂｅｒｇｅらの文献（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９）；並びに「医薬の塩、特性、及び使用の手引き（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， ａｎｄ Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ編；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２）を参照されたい）。
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イソエトン酸（ｉｓｏｅｔｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、ピログルタミン酸、ピログルタミン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる好適な塩基としては、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化亜鉛、水酸化ナトリウム、又はアンモニア；並びに有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、及びトロメタミンをはじめとする、一級、二級、三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物のような、本明細書で言及される「化合物」という用語は、以下のうちの１つ以上を包含することが意図される：該化合物の遊離塩基もしくはその塩、立体異性体もしくは２以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形態もしくは非晶質形態）もしくはその２以上の固体形態の混合物、又はその溶媒和物（例えば、水和物）。特定の実施態様では、本明細書で言及される「化合物」という用語は、遊離塩基、医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくは２以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形態もしくは非晶質形態）もしくは２以上の固体形態の混合物、溶媒和物（例えば、水和物）、又はその共結晶を含むが、これらに限定されない、該化合物の医薬として許容し得る形態を包含することが意図される。一実施態様では、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）の化合物のような、本明細書で言及される「化合物」という用語は、その溶媒和物（例えば、水和物）を包含することが意図される。
本明細書で提供される化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。場合によっては、親化合物よりも投与しやすいので、プロドラッグは有用であることが多い。例えば、プロドラッグが経口投与によって生体利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解度を有する場合もある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親薬物へと変換され得る。Ｈａｒｐｅｒの文献（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９６２， ４， ２２１−２９４）；「プロドラッグ及び類似体による生物薬剤学的特性の設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ）」（Ｒｏｃｈｅ編， ＡＰＨＡ Ａｃａｄ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７）におけるＭｏｒｏｚｏｗｉｃｈらの文献；「薬物の設計、理論、及び用途における薬物中の生体可逆的担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」（Ｒｏｃｈｅ編， ＡＰＨＡ Ａｃａｄ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９８７）；「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）；Ｗａｎｇらの文献（Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ １９９９， ５， ２６５−２８７）；Ｐａｕｌｅｔｔｉらの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９７， ２７， ２３５−２５６）；Ｍｉｚｅｎらの文献（Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． １９９８， １１， ３４５−３６５）；Ｇａｉｇｎａｕｌｔらの文献（Ｐｒａｃｔ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６７１−６９６）；「医薬システムにおける輸送プロセス（Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」（Ａｍｉｄｏｎら編， Ｍａｒｃｅｌｌ Ｄｅｋｋｅｒ， １８５−２１８， ２０００）におけるＡｓｇｈａｒｎｅｊａｄの文献；Ｂａｌａｎｔらの文献（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． １９９０， １５， １４３−５３）；Ｂａｌｉｍａｎｅ及びＳｉｎｋｏの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９９， ３９， １８３−２０９）；Ｂｒｏｗｎｅの文献（Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９７， ２０， １−１２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄの文献（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ８６， １−３９）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄの文献（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １９８７， １７， １７９−９６）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９２， ８， １−３８）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒらの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９６， １９， １１５−１３０）；Ｆｌｅｉｓｈｅｒらの文献（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ． １９８５， １１２， ３６０−３８１）；Ｆａｒｑｕｈａｒらの文献（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９８３， ７２， ３２４−３２５）；Ｆｒｅｅｍａｎらの文献（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９１， ８７５−８７７）；Ｆｒｉｉｓ及びＢｕｎｄｇａａｒｄの文献（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９９６， ４， ４９−５９）；Ｇａｎｇｗａｒらの文献（Ｄｅｓ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｐｒｏｐ． Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｎａｌｏｇｓ， １９７７， ４０９−４２１）；Ｎａｔｈｗａｎｉ及びＷｏｏｄの文献（Ｄｒｕｇｓ １９９３， ４５， ８６６−９４）；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ及びＴｈａｋｋｅｒの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９６， １９， ２４１−２７３）；Ｓｔｅｌｌａらの文献（Ｄｒｕｇｓ １９８５， ２９， ４５５−７３）；Ｔａｎらの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９９， ３９， １１７−１５１）；Ｔａｙｌｏｒの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９６， １９， １３１−１４８）；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ及びＢｏｒｃｈａｒｄｔの文献（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １９９７， ２， １４８−１５５）；Ｗｉｅｂｅ及びＫｎａｕｓの文献（Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ． １９９９， ３９， ６３−８０）；並びにＷａｌｌｅｒらの文献（Ｂｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃ． １９８９， ２８， ４９７−５０７）を参照されたい。
Ｃ．合成スキーム
以下のスキームは、本明細書で提供される化合物の調製のための例示的な合成方法を提供する。当業者であれば、同様の方法を用いて、本明細書で提供される化合物を調製することができることを理解するであろう。言い換えると、当業者であれば、試薬、保護基、反応条件、及び反応シーケンスの好適な調整を用いて、所望の実施態様を調製することができることを認識するであろう。反応は、調製すべき材料の量に合わせてスケールを上下させることができる。
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の及び／又は市販供給源から入手可能な好適な出発材料を用いて、スキーム１〜３に従って調製することができる。一実施態様では、スキーム１〜３のヒドロキシアルキルチオフェン出発材料は公知であるか、又は市販化合物から出発する既知の方法を用いて調製することができる。一実施態様では、スキーム１〜３のアミノ−アルデヒドジメチルアセタール出発材料は公知であるか、又は市販化合物から出発する既知の方法を用いて調製することができる。例えば、ジエチルアセタールなどの、他のアセタールをスキーム１〜３の反応の出発材料として用いることもできることが理解される。一実施態様では、該反応を、例えば、１，４−ジオキサンなどの、エーテル溶媒中で実施する。一実施態様では、トリフルオロメチルスルホン酸以外の他の酸を用いて、該反応を促進することができる。いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７を、当技術分野で公知の方法を用いて、スキーム１〜３の環形成工程の後、式（Ｉ）について記載したように、好適な官能基へとさらに変換することができる。そのような変換の具体的でかつ非限定的な例は、実施例中の一般手順に記載されている。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の及び／又は市販供給源から入手可能な好適な求核性出発材料を用いて、スキーム４〜６に従って調製することができる。一実施態様では、Ｒ１２は、特に、シアノ、又は好適なアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリルであることができる。一実施態様では、スキーム４〜６のチオフェンケトン出発材料は公知であるか、又は市販化合物から出発する既知の方法を用いて調製することができる。スキーム４〜６のヒドロキシル化合物は、当技術分野で公知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７を、当技術分野で公知の方法を用いて、式（Ｉ）について記載したように、好適な官能基へとさらに変換することができる。そのような変換の具体的でかつ非限定的な例は、実施例中の一般手順に記載されている。
Figure 2017031198
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の及び／又は市販供給源から入手可能な好適な出発材料を用いて、スキーム７〜９に従って調製することができる。一実施態様では、Ｒ１３は、例えば、ハロ、例えば、クロロなどの、好適な脱離基であるか、又はＲ１３は、例えば、トシレート、トリフレート、メシレート、もしくはノシレートなどの好適な脱離基に変換することができる、ヒドロキシルなどの、基であることができるか、又はＲ１３は、それ自体、そのようなヒドロキシル由来脱離基であることができる。一実施態様では、スキーム７〜９のヒドロキシアルキルチオフェン出発材料は公知であるか、又は市販化合物から出発する既知の方法を用いて調製することができる。一実施態様では、スキーム７〜９のジメチルアセタール出発材料は公知であるか、又は市販化合物から出発する既知の方法を用いて調製することができる。例えば、ジエチルアセタールなどの、他のアセタールをスキーム７〜９の反応の出発材料として用いることもできることが理解される。一実施態様では、該反応を、例えば、１，４−ジオキサンなどの、エーテル溶媒中で実施する。一実施態様では、トリフルオロメチルスルホン酸以外の他の酸を用いて、該反応を促進することができる。いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７を、当技術分野で公知の方法を用いて、式（Ｉ）について記載したように、好適な官能基へとさらに変換することができる。そのような変換の具体的でかつ非限定的な例は、実施例中の一般手順に記載されている。
Figure 2017031198
特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、２以上の立体異性体又はジアステレオ異性体の混合物として調製される。一実施態様では、該立体異性体又はジアステレオ異性体は、キラルカラムクロマトグラフィー及び好適なキラル対イオンとの塩を形成することによるキラル分割を含むが、これらに限定されない、当業者に公知の技術を用いて分離される。特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、１以上の立体選択的反応（複数可）に従って調製される。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な立体異性体として調製される。
Ｄ．治療、予防、及び／又は管理の方法１．インビボアッセイ
一実施態様では、本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を当技術分野で公知の疾患モデルで投与する方法を本明細書で提供する。一実施態様では、該疾患モデルは動物モデルである。一実施態様では、本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を、ヒトでの特定の疾患の治療における有効性を予測する動物モデルで投与する方法を本明細書で提供する。該方法は、対象において、本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様では、該方法は、対象において、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様では、該方法は、本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体による試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施態様では、該方法は、別々の動物群（例えば、対照群に参照化合物を投与し、試験群に本明細書で提供される化合物を投与する）か、又は同じ動物群（例えば、併用療法として）かのいずれかでの、本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体、及び参照化合物による試験対象（例えば、マウス又はラット）の治療を含む。一実施態様では、本明細書で提供される化合物のインビボ活性は用量依存的である。
一実施態様では、本明細書で提供される化合物は、プレパルス抑制（ＰＰＩ）及びＰＣＰ誘発性の自発運動亢進などの精神病の動物モデルにおいて活性がある。これら２つのモデルは、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）（Ｂａｋｓｈｉ及びＧｅｙｅｒの文献（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９５， １２２， １９８−２０１））並びにクエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）（Ｓｗｅｄｌｏｗらの文献（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９９６， ２７９， １２９０−９９））をはじめとする、いくつかの抗精神病薬の開発に用いられており、ヒト精神病患者における有効性を予測するものである。一実施態様では、インビボアッセイにおける効力、並びに例えば、溶解度及び親油性などの薬物様特性を改善するために、精神病のインビボモデルで活性のある化合物をさらに最適化する。統合失調症などの特定の疾患の正確な分子基盤があまり理解されていないことを考慮すると、この手法は、臨床でのヒトに対する有効性につながるかどうか分からない特定の分子標的に焦点を当てることなく、確立された有効性を有する化合物を開発するための予測的でかつ十分に検証された動物モデルの使用を可能にする。
２．治療、予防、及び／又は管理
一実施態様では、神経障害を含むが、これに限定されない、様々な障害を治療、予防、及び／又は管理する方法を本明細書で提供する。一実施態様では、神経障害の１以上の症状を治療、予防、及び／又は管理する方法を本明細書で提供する。一実施態様では、該方法は、対象（例えば、ヒト）に、治療的又は予防的有効用量の本明細書で提供される組成物もしくは化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。一実施態様では、対象はヒトである。一実施態様では、対象は動物である。一実施態様では、本明細書で提供される化合物は、対象の脳によく浸透する。特定の実施態様では、本明細書で提供される化合物の有効濃度は、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１μＭ未満、１０μＭ未満、１００μＭ未満、又は１ｍＭ未満である。一実施態様では、化合物の活性は、本明細書中の他の場所に記載されているか又は文献で知られているような、当技術分野で認められている様々な動物モデルで評価することができる。
一実施態様では、特定の理論によって限定されるものではないが、治療、予防、及び／又は管理は、ヒトでの抗精神病活性を予測する動物モデルにおいてインビボ有効性を示した本明細書で提供される化合物を投与することによって行なわれる。抗精神病薬を開発するための表現型によるアプローチが、この方法で開発された抗精神病薬クロルプロマジンとともに、精神薬理学で用いられている。表現型によるアプローチはまた、従来のインビトロに基づく薬物発見アプローチによって開発された化合物に優る利点を提供することができる。なぜなら、表現型によるアプローチを用いて開発された化合物は、所与の分子標的に対する活性（これは、あまり予測的でなく、かつ例えば、臨床開発の後半で損耗する場合がある）ではなく、確立された薬学的性質及びインビボ活性を有するからである。
一実施態様では、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、分裂病質人格障害、統合失調症性人格障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神病性障害、薬物誘発性精神病（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、精神性情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン病性精神病、興奮精神病、トゥレット症候群、器質性又はＮＯＳ精神病、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、異常運動症、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安症、情動障害（例えば、鬱病、例えば、大鬱病性障害及び気分変調症；双極性障害、例えば、双極性鬱障害；躁障害；季節性情動障害；並びに注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛（例えば、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、及び炎症性疼痛）、線維筋痛、偏頭痛、認知障害、運動障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、発作性睡眠、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬剤の眠気を誘う副作用、不眠症、薬物乱用又は薬物依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、中毒、摂食障害、性機能障害、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、並びに月経前不機嫌をはじめとする、神経障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法を本明細書で提供する。
一実施態様では、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ、気分障害、又は鬱病及び不安神経症などの情動障害に関連する障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む方法を本明細書で提供する。例えば、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、プレパルス抑制（ＰＰＩ）試験で見られるＤＢＡ／２マウスのゲートティング欠陥を改善し、メタンフェタミン誘発性の自発運動亢進活性を逆転させることができる。特定の理論に限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、１）アンフェタミン誘発性の自発運動亢進活性を逆転させ；２）抗精神病剤として有用であり、かつ用量節約的（ｄｏｓｅｄ ｓｐａｒｉｎｇ）であり；３）注意力を向上させ、衝動性を調節し；４）ＡＤＨＤにおける学習パラメータを改善し；５）学習能力を向上させ、行動試験における不安を軽減し；かつ／又は６）抗鬱作用を有することができる。
別の実施態様では、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの、認知障害に関連する障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む方法を本明細書で提供する。例えば、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、受動的回避、新規物体認識、社会認識、及び注意−セットシフティングなどの認知促進作用を有し得る。さらに、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、社会的記憶を向上させ、環境の習得を増大させ、かつスコポラミン誘発性欠陥を逆転させることができる。本明細書で提供される化合物は、受動的回避記憶試験においてスコポラミン誘発性欠陥を逆転させることもできる。
別の実施態様では、例えば、発作性睡眠、パーキンソン病、多発性硬化症、シフトワーカー、時差ぼけ、他の薬物投与の副作用の軽減などの、日中の過剰な眠気と関連する障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む方法を本明細書で提供する。例えば、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、覚醒促進作用を有し得る。
別の実施態様では、不眠症などの睡眠障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む方法を本明細書で提供する。例えば、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、覚醒を促進し、睡眠パターンの改善をもたらすことができ、したがって、本明細書で提供される化合物は、不眠症の治療に有用であり得る。
別の実施態様では、薬物乱用を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む方法を本明細書で提供する。例えば、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、ラットにおいてメタンフェタミン自己投与を変化させることができ、したがって、本明細書で提供される化合物は、中毒性の薬物に対する渇望を改善することができる。
別の実施態様では、本明細書で提供される化合物を、他のクラスの精神刺激薬に通常伴う乱用傾向を欠く可能性がある精神刺激薬として用いる方法を本明細書で提供する。特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、前頭前皮質領域におけるヒスタミン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及び／又はアセチルコリンのレベルを増大させることができ、これは、動物モデルで見られるその認知促進作用及びその覚醒促進作用と一致している。例えば、本明細書で提供される化合物は、前頭皮質でドーパミンを増加させることができるが、線条体では増加させることができない。本明細書で提供される化合物は、他の精神刺激薬と関連する自発運動亢進又は感作を誘発することができない。
別の実施態様では、発作、てんかん、めまい、及び疼痛などの障害を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む方法を本明細書で提供する。例えば、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、ペンチレン−テトラゾール（ＰＴＺ）及び電気誘発性の発作を防ぐことができる。本明細書で提供される化合物は、ヒトにおける発作閾値を増大させることができる。本明細書で提供される化合物は、内耳用調製物における求心性ニューロンからの放電を低下させることができる。さらに、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、神経因性疼痛の閾値を増大させることができる。これは、慢性絞扼傷（ＣＣＩ）モデル、ヘルペスウイルス誘導性モデル、及びカプサイシン誘導性異痛症モデルなどのモデルで示される。したがって、いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物を、その鎮痛効果のために用いて、疼痛及び多くの神経因性疼痛障害を伴う感作を含む障害を治療、予防、及び／又は管理する。
別の実施態様では、運動障害、例えば、パーキンソン病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、及びハンチントン病を治療、予防、及び／又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを含む方法を本明細書で提供する。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、該化合物の活性を測定し、かつ神経障害の治療における有効性を推定するために用いることができる少なくとも１つのモデルで活性がある。例えば、該モデルが精神病に関するもの（例えば、ＰＣＰ多動モデル又は驚愕のプレパルス抑制モデル）である場合、化合物は、該化合物が、ビヒクルと比べて統計的に有意な量だけ、マウスにおけるＰＣＰ誘発性多動を軽減するときに、又は該化合物が、マウスにおいてＰＣＰによって誘発されるプレパルス抑制（ＰＰＩ）の破壊を逆転させるときに、活性がある。
他の実施態様では、本明細書中の他の場所に記載されているような治療効果をもたらす方法を本明細書で提供する。該方法は、対象（例えば、哺乳動物）に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物又は組成物を投与することを含む。特定の治療効果は、疾患の動物モデルを含むものなどの、当技術分野で公知のかつ本明細書に記載された任意のモデル系を用いて測定することができる。
いくつかの実施態様では、神経障害は、鬱病（例えば、大鬱病性障害又は気分変調症）；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；線維筋痛症；疼痛（例えば、神経因性疼痛）；精神医学的状態によりもたらされる睡眠障害を含む睡眠関連疾患（例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脱力発作）；慢性疲労症候群；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；下肢静止不能症候群；；統合失調症；不安神経症（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動障害（ＳＡＤ）；月経前不機嫌；閉経後の血管運動症状（例えば、一過性熱感、寝汗）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症）；躁障害；気分変調性障害；気分循環性障害；肥満；並びに薬物乱用又は薬物依存症（例えば、コカイン中毒、ニコチン中毒）である。別の実施態様では、本明細書で提供される化合物は、精神病及び鬱病などの、併存する２つ以上の疾病／障害を治療、予防、及び／又は管理するのに有用である。
神経障害としては、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識の撹乱、昏睡、注意力低下、発話障害、レノックス症候群、自閉症、及び多動症候群を含むが、これらに限定されない、大脳機能障害も挙げることができる。
神経因性疼痛としては、限定するものではないが、ヘルペス後（又は帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギー又は神経の外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害又は慢性的なアルコール使用から生じる神経障害）が挙げられる。
本明細書で提供される方法、化合物、及び／又は組成物を用いて治療、予防、及び／又は管理し得る他の例示的な疾患及び疾病としては、肥満；偏頭痛又は偏頭痛性の頭痛；並びに限定するものではないが、心理的及び／又は生理的な要因により引き起こされる性機能障害、勃起障害、早漏、膣の乾燥、性的興奮の欠如、オルガスム達成喪失をはじめとする男性又は女性における性機能障害、並びに限定するものではないが、抑制された性欲、抑制された性的興奮、抑制された女性のオルガスム、抑制された男性のオルガスム、機能性性交疼痛症、機能性膣痙、及び非定型性の精神的性機能障害をはじめとする精神的性機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様では、神経障害は日中の過剰な眠気である。別の実施態様では、神経障害は認知障害である。別の実施態様では、神経障害は気分障害である。別の実施態様では、神経障害は情動障害である。別の実施態様では、神経障害は運動障害である。別の実施態様では、神経障害は統合失調症である。別の実施態様では、神経障害は注意障害である。別の実施態様では、神経障害は不安障害である。別の実施態様では、神経障害は発作である。別の実施態様では、神経障害は精神病である。別の実施態様では、神経障害はてんかんである。別の実施態様では、神経障害はめまいである。別の実施態様では、神経障害は疼痛である。別の実施態様では、神経障害は神経因性疼痛である。別の実施態様では、神経因性疼痛は糖尿病性神経障害である。
一実施態様では、神経障害は神経変性疾患である。一実施態様では、神経変性疾患はパーキンソン病である。別の実施態様では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
一実施態様では、本明細書に記載の化合物は、該化合物に対する中毒を引き起こすことなく、中枢神経の神経障害を治療、予防、及び／又は管理する。
患者に治療的又は予防的有効用量の活性成分を提供するための任意の好適な投与経路を利用することができる。例えば、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、口腔、直腸、膣）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮、及び皮下経路を利用することができる。例示的な投与経路としては、経口、経皮、及び粘膜が挙げられる。そのような経路のための好適な剤形としては、経皮パッチ、点眼剤、スプレー剤、及びエアゾール剤が挙げられるが、これらに限定されない。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、及び／又は乳剤の形態を取ることもでき、これらは、皮膚に貼布するための適当な接着剤に含めることができ、又はこの目的のために当技術分野で標準的なマトリックスタイプもしくはリザーバータイプの経皮パッチに含めることができる。例示的な経皮剤形には、「リザーバータイプ」又は「マトリックスタイプ」パッチがあり、これは、皮膚に貼布して特定の期間着用し、所望量の活性成分の浸透を可能にするものである。該活性成分を患者に絶えず投与する必要がある場合は、該パッチを新しいパッチと交換することができる。
本明細書に記載の障害を治療、予防、及び／又は管理するために対象に投与すべき量は、利用される特定の化合物、又はそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用される特定の化合物の排泄又は代謝速度、治療期間、利用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、疾病、全般的な健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野で周知の同様の因子をはじめとする、種々の因子によって決まる。
当技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、該医師又は獣医であれば、利用される化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも少ないレベルで開始し、その投薬量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができるであろう。
一般に、本明細書で提供される化合物の好適な日用量は、治療的又は予防的効果を生むのに有効な最小用量となる化合物の量である。そのような有効用量は、通常、上に記載した因子によって決まる。通常、患者用に本明細書で提供される化合物の経口、静脈内、脳室内、及び皮下用量は、１日に体重１キログラム当たり約０．００５ｍｇ〜約５ｍｇの範囲である。一実施態様では、本明細書で提供される化合物の経口用量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲である。別の実施態様では、本明細書で提供される化合物の経口用量は、１日当たり約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲である。別の実施態様では、本明細書で提供される化合物の経口用量は、１日当たり約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲である。別の実施態様では、本明細書で提供される化合物の経口用量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である。別の実施態様では、本明細書で提供される化合物の経口用量は、１日当たり約２５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲である。別の実施態様では、本明細書で提供される化合物の経口用量は、１日当たり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。上に記載した投薬量範囲の各々は、単回又は複数回単位投薬量製剤として調剤することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示された化合物を、１種以上の第２の活性剤と組み合わせて用いて、本明細書に記載された障害を治療、予防、及び／又は管理することができる。
３．医薬組成物及び剤形
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製に用いることができる。本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、１種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、１種以上のさらなる活性成分を含むこともできる。任意の第２の、又はさらなる活性成分の例もまた、本明細書で開示されている。
本明細書で提供される単一単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側、もしくは直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、もしくは動脈内）、局所（例えば、点眼薬もしくは他の眼科用調製物）、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、又は経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与に好適である。剤形の例としては、錠剤；カプレット剤；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアゾール剤（例えば、鼻スプレー又は吸入器）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性又は非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型乳剤）、液剤、及びエリキシル剤をはじめとする、患者への経口又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；局所投与に好適な点眼薬又は他の眼科用調製物；及び再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体（例えば、結晶性固体又は非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途によって異なる。例えば、疾患の急性治療で用いられる剤形は、それが含む１種以上の活性成分を、同じ疾患の慢性治療で用いられる剤形よりも大量に含むことができる。同様に、非経口剤形は、それが含む１種以上の活性成分を、同じ疾患の治療に用いられる経口剤形よりも少量に含むことができる。特定の剤形を用いるこれらの方法及び他の方法は互いに異なり、当業者には容易に明らかとなるであろう。例えば、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（第１８版， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０））を参照されたい。
一実施態様では、医薬組成物及び剤形は、１種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬分野の当業者に周知であり、かつ好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書で提供されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定するものではないが、該剤形を患者に投与する方法を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に用いるのに好適でない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の特定の活性成分によっても決まることもある。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝されたときに、促進されることがある。一級又は二級アミンを含む活性成分は、そのような分解促進を特に受けやすい。したがって、ラクトース、他の単糖類又は二糖類を、たとえあるとしても、ほとんど含まない、医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書で使用する場合、「ラクトース不含」という用語は、存在するラクトースの量が、たとえあるとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを意味する。
ラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、医薬として適合性があり、かつ医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含む。一実施態様では、ラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及び／又はステアリン酸マグネシウムを含む。
水は一部の化合物の分解を促進することがあるので、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形も提供する。例えば、水（例えば、５％）の添加は、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために、長期の貯蔵をシミュレートする手段として医薬分野で広く認められている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ． Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎの文献、「薬物の安定性：原理及び実際（Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」（第２版， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， ＮＹ， ＮＹ， １９９５， ３７９−８０）を参照されたい。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。このように、製剤に対する水の影響は極めて大きい可能性があるが、それは、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に、水分及び／又は湿気に曝されることが多いからである。
無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと一級又は二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は貯蔵の間に水分及び／又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造及び貯蔵すべきである。したがって、無水の組成物は、一実施態様では、好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されていることが好ましい。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分が分解する速度を低下させる１種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も本発明で提供する。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定するものではないが、それが患者に投与されることになっている経路などの、因子によって異なり得る。一実施態様では、剤形は、約０．１０〜約５００ｍｇの量の本明細書で提供される化合物を含む。他の実施態様では、剤形は、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００ｍｇの量の本明細書で提供される化合物を含む。
他の実施態様では、剤形は、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量の第２の活性成分を含む。当然、この第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾患又は障害、並びに本明細書で提供される化合物の量、及び患者に同時に投与される任意のさらなる活性剤によって決まる。
（ａ）経口剤形
経口投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤（例えば、味付きシロップ剤）などとして提供することができる。そのような剤形は所定量の活性成分を含み、当業者に周知の薬学の方法により調製することができる。一般的には、「レミントンの薬学の科学及び実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」（第２１版， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５））を参照されたい。
本明細書で提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも１種の賦形剤と均密に混合して組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口液又はエアゾール剤形に用いるのに好適な賦形剤としては、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤）に用いるのに好適な賦形剤の例としては、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様では、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固体賦形剤が利用される。別の実施態様では、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体、微粉砕された固体担体、又は両方と均一かつ均密に混合し、その後、必要に応じて、製品を所望の体裁に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠は、好適な機械の中で、活性成分を、任意に賦形剤と混合して、粉末又は顆粒などの自由流動性形態に圧縮することによって調製することができる。成型錠は、好適な機械の中で、不活性な液体希釈剤で潤した粉末状化合物の混合物を成型することによって作製することができる。
本明細書で提供される経口剤形で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形で用いるのに好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガムなどの天然ゴム及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な形態の微結晶性セルロースとしては、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ， Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ， ＰＡから入手可能）、及びこれらの混合物を挙げることができる。結合剤の具体的な例は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として販売されている、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形で用いるのに好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、一実施態様では、該医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
崩壊剤を組成物中に用いて、水性環境に曝したときに崩壊する錠剤を提供することができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、活性成分の放出を有害に変化させるには多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を用いて、固体経口剤形を形成させることができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて異なり、当業者にとって容易に認識し得る。一実施態様では、医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
医薬組成物及び剤形で使用することができる崩壊剤としては、寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び剤形で使用することができる滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、メリーランド州ボルチモアのＷ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ社製）、合成シリカの凝固したエアゾール（テキサス州プラノのＤｅｇｕｓｓａ社が販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ社が販売している発熱性二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が挙げられる。使用するなら、滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用することができる。
一実施態様では、固体経口剤形は、本明細書で提供される化合物、並びに無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンなどの任意の賦形剤を含む。
（ｂ）制御放出剤形
本明細書で提供される活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例としては、各々引用により本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、及び同第５，７３３，５６６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを用いて１種以上の活性成分の緩徐放出又は制御放出を提供し、様々な比率の所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書で提供される活性剤とともに使用するために、本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を容易に選択することができる。一実施態様では、限定するものではないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などの経口投与に好適な単一単位剤形を本明細書で提供する。
一実施態様では、制御放出医薬製品は、非制御の対応物によって達成されるよりも薬物療法を向上させる。別の実施態様では、医療における制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で疾病を治癒又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投薬頻度の減少、及び患者のコンプライアンス向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の発現の時間又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
別の実施態様では、制御放出製剤は、所望の治療効果を素早く生み出す量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。一実施態様では、体内での一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含むが、これらに限定されない、様々な条件によって刺激することができる。
（ｃ）非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様では、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然な防御機構を迂回し、したがって、これらの実施態様では、非経口剤形は、滅菌性であるか、又は患者への投与の前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、注射可能な溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは当業者に周知である。例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない；ＵＳＰ注射用水；限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；並びに限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクル。
本明細書で開示される活性成分の１つ又は複数の溶解度を高める化合物も非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本明細書で提供される化合物の溶解度を高めることができる。例えば、引用により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
（ｄ）局所及び粘膜剤形
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬もしくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（第２１版， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５））；並びに「医薬剤形入門（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）」（第４版， Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口液として、又は口腔ゲルとして調剤することができる。
本明細書で包含される局所及び粘膜剤形を提供するために使用することができる好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。一実施態様では、賦形剤として、非毒性でかつ医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。モイスチャライザー又は保湿剤を医薬組成物又は剤形に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（第２１版， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５））を参照されたい。
医薬組成物もしくは剤形のｐＨを調整して、１種以上の活性成分の送達を向上させることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を向上させることができる。送達を向上させるために、ステアレートなどの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、１種以上の活性成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。他の実施態様では、ステアレートは、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤もしくは界面活性剤として、又は送達促進剤もしくは浸透促進剤として機能することができる。他の実施態様では、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、又は立体異性体を用いて、得られる組成物の性質をさらに調整することができる。
４．キット
一実施態様では、本明細書で提供される活性成分は、同時に、又は同じ投与経路で患者に投与されない。別の実施態様では、適量の活性成分の投与を簡略化することができるキットを提供する。
一実施態様では、キットは、本明細書で提供される化合物の剤形を含む。キットは、本明細書で記載したような１種以上の第２の活性成分、もしくは薬理学的に活性のある突然変異体もしくはその誘導体、又はこれらの組合せをさらに含むことができる。
他の実施態様では、キットは、活性成分の投与に使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、移植用の細胞又は血液、及び１種以上の活性成分の投与に使用することができる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない；ＵＳＰ注射用水；限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル注射液などの水性ビヒクル；限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；並びに限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクル。
（ＶＩ．実施例）
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
（Ａ．化合物合成の一般手順）
下記の実施例において、特に指示しない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパーセンテージは全て重量によるものである。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの商業的供給業者から購入することができ、かつ特に指示しない限り、さらに精製することなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に従って調製することもできる。溶媒は、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（登録商標）ボトルとしてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から購入し、受け取った状態のまま使用することができる。特に指示しない限り、溶媒は全て、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
以下に示す反応は、特に指示しない限り、通常、周囲温度で行なわれた。特に明記しない限り、通常、反応フラスコには、シリンジによる物質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを取り付けた。分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス地のシリカゲルプレコーティングプレートを用いて行ない、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出させた。反応は、ＴＬＣ又はＬＣＭＳでアッセイし、出発材料の消費によって判断して終了した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（２５４波長）を用いて、又は熱で活性化した塩基性ＫＭｎＯ４水溶液などの適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行なった。フラッシュカラムクロマトグラフィー（例えば、Ｓｔｉｌｌらの文献（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４３：２９２３（１９７８））を参照されたい）は、例えば、シリカゲル６０又は様々なＭＰＬＣシステム（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）もしくはＩＳＣＯ（登録商標）分離システム）を用いて行なった。
下記の実施例における化学構造は、以下の方法：プロトン核磁気共鳴分光法、質量分析法、元素微量分析、及び融点の１つ又は複数によって確認された。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、特定の磁界強度で作動するＮＭＲ分光計を用いて決定した。化学シフトは、ＴＭＳなどの内部標準から低磁場側への百万分率（ｐｐｍ、δ）として報告する。あるいは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、例えば、以下のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを基準とした：ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピーク多重度は、例えば、以下のように表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｑ、四重線；ｂｒ、ブロード；及びｍ、多重線。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩ又はＥＳＩイオン化とともに質量分析計を用いて取得した。
（１．一般手順Ａ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−（５−エチルチオフェン−２−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 ０℃の２−エチルチオフェン（２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジエチルエーテル溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．６ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．２当量）を１５分かけて添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、エチレンオキシド（１．１ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水エーテル溶液を添加した。０℃で３時間撹拌した後、該反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｂ）（２−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 ２−（５−エチルチオフェン−２−イル）エタノール（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（６１２ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴加した。室温で一晩撹拌した後、該反応混合物を水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを約８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｃ）（２−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 （２−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンのＭＴＢＥ溶液を、０℃で１０分間、気体ＨＣｌで処理した。該沈殿生成物を真空濾過により回収し、乾燥させると、所望の生成物が得られた。
（２．一般手順Ｂ）
Figure 2017031198
 ２−（チオフェン−３−イル）エタノール（７．５ｍｍｏｌ）、アミノアセタール（１１．２５ｍｍｏｌ）、及びトリフリン酸（１．７０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの１，４−ジオキサン（無水）中で合わせた。この黒っぽい溶液を室温で２時間撹拌し、その後、ゆっくりと飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。該溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。該粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを添加した。該溶液を約４ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥを添加した（３０ｍＬ）。該溶液を超音波処理し、淡褐色の沈殿物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥させた。
（３．一般手順Ｃ）
Figure 2017031198
 マイクロ波バイアル中の１，４−ジオキサン中の３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びアミノアセタール（０．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応容器を密封し、マイクロ波反応器にて１１０℃で１５分間加熱した。１５分の時点で該混合物を冷却し、１０％ＫＯＨ（水溶液）で塩基性にし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、未環化の副生成物と混合した粗生成物が得られた。合わせた褐色の液体を標準プロトコルに従ってＢｏｃ保護し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、未環化生成物と環化生成物の混合物が得られた。所望の７員環化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の０．１％水性ＮＨ４ＨＣＯ３）で単離した。
（４．一般手順Ｄ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−（２−ブロモチオフェン−３−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 ＮＢＳ（０．５８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨＣｌ３：ＡｃＯＨ（１：１ｖ／ｖ；９ｍＬ）中の２−（チオフェン−３−イル）エタノール（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間の時点で、該反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、レジオピュアな（ｒｅｇｉｏｐｕｒｅ）ブロモチオフェンが得られた。
（ｂ）（１−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 ブロモチオフェン（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と合わせた。ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。２時間の時点で、該混合物を１０％ＫＯＨ（水溶液）で塩基性にし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗アミン生成物が得られた。
以下の標準プロトコルに従って、Ｂｏｃ保護を行なった。
（ｃ）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 −７８℃のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の精製Ｂｏｃ保護ブロモチオフェン（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２時間の時点で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、該反応液を約２２℃に温めておいた。溶媒を除去し、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の０．１％水性ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製のために、残渣をＭｅＯＨに再溶解させた。その後、Ｂｏｃ保護材料をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）を用いて脱保護し、得られたＨＣｌ塩をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で沈殿させ、濾過し、白色の粉末として単離した。
（５．一般手順Ｅ）
Figure 2017031198
 （ａ）４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリルの合成
Figure 2017031198
 ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オン（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミンＮ−オキシド（０．０７４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣＮを滴加した。得られた混合物を２２℃で１６時間撹拌した。１６時間の時点で、全ての混合物をシリカゲルカラム上に堆積させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、所望のシアノヒドリン化合物が得られた。
（ｂ）４−（アミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オールの合成
Figure 2017031198
 ０℃のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の該シアノヒドリン化合物（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）にＬＡＨ（１．０ＭＴＨＦ、６．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。２時間の時点で、該反応混合物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、所望のアミノアルコールが得られた。これを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の０．１％水性ギ酸）でさらに精製した。溶媒を真空中で除去すると、ギ酸塩が得られた。
（６．一般手順Ｆ）
Figure 2017031198
 （ａ）４−（クロロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピランの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａに従って、表題化合物を２−（チオフェン−２−イル）エタノール及びクロロアセトアルデヒドジエチルアセタールから合成した。
（ｂ）１−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチル）ピロリジンの合成
Figure 2017031198
 密封管中のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン（１ｇ、５．３０５ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（１１．３ｇ、１５９．１ｍｍｏｌ、３０当量）、及びＮａＩ（５０ｍｇ）の混合物を１３０℃で６時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ｐＨを２ＮＨＣｌで約２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。その後、水層をｐＨ９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。回収したＨＰＬＣ画分の有機揮発性物質を除去した後、残存する水相のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で約８に調整した。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた。
（７．一般手順Ｇ）
Figure 2017031198
 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エトキシ）ジメチルシランの合成
Figure 2017031198
 ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の２−チオフェン−２−エタノール（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＴＢＳＣｌ（１．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（１．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた濁った混合物を２２℃で１時間撹拌した。反応が終了するとすぐに、該混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗保護アルコールが得られた。これをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
（ｂ）（２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 −７８℃の無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のシリル保護２−（チオフェン−２−イル）エタノール（０．９６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．３８ｍＬ）を添加し、得られた黄色の溶液を−７８℃で３時間撹拌した。３時間の時点で、ＮＦＳＩ（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間かけて２２℃に温めておいた。生成物の形成をＧＣ−ＭＳでモニタリングした。生成物がもはや形成されなくなったとき、反応液をＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、フッ素化されたＴＢＳ保護エタノールとフッ素化されていないＴＢＳ保護エタノールの混合物が得られた。これをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
一般手順Ａに従って、ＣＦ３ＳＯ３Ｈの存在下での環化を行なった。フッ素化されたアミノピランとフッ素化されていないアミノピランの混合物を単離した後、アミン官能基をメタノール中の１０％ＮＥｔ３の存在下にてＢｏｃ２Ｏで保護した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、フッ素化された生成物とフッ素化されていない生成物の混合物が得られた。これを、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の０．１％水性ギ酸）によるさらなる精製に供すると、純粋なフッ素化類似体が生じた。精製されたフッ素化類似体上のＢｏｃ保護基を標準的な手順を用いて除去すると、対応するアミンが得られた。
（８．一般手順Ｈ）
Figure 2017031198
 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 （６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミン（６．３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（８．９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメート（２．９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＩＳ（５．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）、及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を室温で７時間撹拌した。該反応混合物をトリエチルアミンで中和し、濃縮し、水で希釈した。該混合物をｎ−ヘキサンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物（３ｇ）が得られた。
（ｃ）（２−（ピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 ２−ジメチルアミノ−エタノール（デアノール）（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨード−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−メチルカルバメート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン（２ｍＬ）、Ｃｕ金属（６．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（５３９．３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２．３当量）の混合物を密封管にて８５℃で２８時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製した。Ｂｏｃ保護基を標準的な条件下でＨＣｌで除去すると、生成物（２−（ピペリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンが得られた。
（９．一般手順Ｉ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 ２，４−ジブロモチオフェン（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の無水エーテル溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で０．５時間撹拌した後、オキシラン（０．３２ｍＬ、エーテル中１９．２８ｍｍｏｌ／ｍＬ）を該反応混合物に素速く添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、精製すると、所望の生成物が得られた。
（ｂ）（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａに従って、表題化合物を２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノール及びアミノ−アセトアルデヒドジメチルアセタールから合成した。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｈに従って、表題化合物を（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンから合成した。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｊに従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートから合成した。
（ｅ）（３−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｊ（ｅ）に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル（３−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートから合成した。
（１０．一般手順Ｊ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 ２−（チオフェン−２−イル）エタノール（３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＯＡｃ（５ｍＬ）のＣＨＣｌ３溶液に、ＮＢＳを室温で何回かに分けて添加した。室温で一晩撹拌した後、該反応混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ３で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。
（ｂ）（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａに従って、表題化合物を２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノール及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールから合成した。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｈに従って、表題化合物を（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンから合成した。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 １，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（３５１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ）、ＰＰｈ３（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。室温で０．５時間撹拌した後、３ｍＬのＨ２Ｏ中の４５７ｍｇのＮａ２ＣＯ３を添加した。該反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。
（ｅ）（２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメートのＭｅＯＨ溶液に、ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、ＭｅＯＨ中５Ｎ）を添加した。該混合物を室温で０．５時間撹拌し、固体を沈殿させた。該固体を真空濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄すると、所望の生成物が得られた。
（１１．一般手順Ｋ）
Figure 2017031198
 ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メチルカルバメート（１．９６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られたオレンジ色の懸濁液を３０分間撹拌した。重水素化したヨウ化メチル（１３３μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２〜３日かけて撹拌した。約６５時間後、該混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出）で精製すると、所望のＢｏｃ保護材料が得られた。
該ＢＯＣ保護材料（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌを添加した（４Ｍ、１．５ｍＬ）。得られた溶液を２日間撹拌し、その後、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗Ｎ−ジュウテロメチル化合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４５４μＬ、１．０４当量）を添加した。得られたオフホワイト色の沈殿物を濾過により回収し、ＭＴＢＥで洗浄した後、真空中で乾燥させると、重水素化された生成物の純粋なＨＣｌ塩が得られた。
（１２．一般手順Ｌ）
Figure 2017031198
 上記のヨードチエニル化合物（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、一般手順Ｈを用いて精製したもの）、メチル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を密封マイクロ波バイアル中で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）と合わせた。得られた混合物をマイクロ波反応器にて９０℃で１０分間加熱した。該反応が５％終了していることがＬＣ−ＭＳにより明らかにされた。該反応混合物を１００℃のマイクロ波反応器に４０分間再投入した。４０分の時点で、該反応が９５％終了していることがＬＣ−ＭＳにより明らかにされた。該反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗トリフルオロメチル生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、純粋なトリフルオロメチル生成物が得られた。その後、これをＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を用いて脱保護し、得られたＨＣｌ塩をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で沈殿させ、濾過し、白色の粉末として単離した。
（１３．一般手順Ｍ）
Figure 2017031198
 （ａ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリルの合成
上記の環状ケトン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｏｓｍｉｃ（１．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、次いでＫＯｔＢｕ（２．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を２５℃で３６時間撹拌した。３６時間の時点で、大半の揮発性物質を真空中で除去した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、所望のニトリル化合物が得られた。
（ｂ）（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタンアミンの合成
得られたニトリル（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのさらなるＴＨＦで２０ｍＬに希釈した過剰のＢＨ３・ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を用いて一級アミンに還元した。該反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間の時点で、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）の注意深い添加を用いて、該反応液をクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。得られた黄色の油をＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製すると、一級アミン化合物が得られた。
（ｃ）Ｎ−メチル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタンアミンの合成
該一級アミンを、１０％ＮＥｔ３のＭｅＯＨ溶液中の過剰のＢＯＣ２Ｏで保護した。該反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間の時点で、全ての揮発性物質を真空中で除去した。該粗物質を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた。ＴＨＦ中の２０ｍＬの１ＭＬＡＨを滴加し、該反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２時間の時点で、Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）の注意深い添加を用いて、該反応液をクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。得られた黄色の油をＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製すると、二級アミン化合物が得られた。
（１４．一般手順Ｎ）
Figure 2017031198
 （ａ）（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル（メチル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 ０℃の１，４−ジオキサン及び水（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５．６ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＦｍｏｃＣｌ（１０．２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、得られた混合物を室温まで徐々に温めた。ＴＬＣによって示されるようにアミンが完全に消費された後、水（２５ｍＬ）を添加した。該混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（７．１ｇ、９０％）が得られた。
（ｂ）（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルメチル（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 −６５℃の塩化オキサリル（１．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、該混合物を室温まで徐々に温めた。該反応混合物を水で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物（２．８ｇ、９４．９％）が得られた。
（ｃ）（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−２−メチルプロピル（メチル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａに従って、表題化合物を（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルメチル（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートから合成した。ジアステレオマー生成物は、この段階でＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。
（ｄ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）エタンアミンの合成
Figure 2017031198
 ０℃の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）エチルカルバメート（８８５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（３８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。一晩撹拌した後、該反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（４５０ｍｇ、８２％）が得られた。
（ｅ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）エタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 （Ｓ）−１−（（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）エタンアミン（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間、気体ＨＣｌで処理した。沈殿した固体を真空濾過により回収し、乾燥させると、表題生成物（４６０ｍｇ、８４％）が得られた。
（１５．一般手順Ｏ）
Figure 2017031198
 （ａ）メチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）にＳＯＣｌ２（８．８ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで１−アミノシクロプロパンカルボン酸（５．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１〜３時間還流した。該反応溶液を減圧下で濃縮すると、表題化合物の塩（５．８ｇ、１００％）が得られた。
（ｂ）メチル１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 ０℃の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のメチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート（５．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の混合物にＦｍｏｃＣｌ（１９．４ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで徐々に温めた。ＴＬＣによって示されるようにアミンが完全に消費された後、水（５０ｍＬ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。該ＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１５ｇ、８８％）が得られた。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 −５℃の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（メトキシカルボニル）−シクロプロピルカルバメート（１５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。室温で３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加して、該反応液をクエンチした。該混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。該有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１２．３ｇ、９０％）が得られた。
（ｃ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−ホルミルシクロヘキシルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）シクロヘキシルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａ（ｂ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）シクロヘキサンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎ（ｄ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）エチル１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）シクロヘキシルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 ０℃の１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−シクロプロパンアミン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にクロロギ酸エチル（０．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で４時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加して、該反応液をクエンチした。該混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１．１ｇ、８３％）が得られた。
（ｇ）１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンの合成
Figure 2017031198
 Ｎ２下０℃のエチル１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）シクロプロピルカルバメート（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を２時間還流した後、室温に冷却した。水（５ｍＬ）を添加して、該反応液をクエンチした。該反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（７００ｍｇ、８４％）が得られた。
（ｈ）１−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（１６．一般手順Ｐ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 −６５℃の３−メチルチオフェン（５ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２５０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｎ）を滴加した。１時間撹拌した後、オキシラン（２．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。その後、該反応液を水でクエンチした。層を分離した後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（６．２ｇ、８６％）が得られた。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エトキシ）シランの合成
Figure 2017031198
 ０℃の２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エタノール（３．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（４．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴加し、その後、該混合物を室温まで徐々に温めた。アルコールが完全に消費された後、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（５．１ｇ、９４％）が得られた。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−フルオロ−４−メチルチオフェン−２−イル）エトキシ）ジメチルシランの合成
Figure 2017031198
 −５℃の（２−（４−メチルチオフェン−２−イル）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（９．４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。該反応液を水（１５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（３．７ｇ、６８％）が得られた。
（ｄ）（２−フルオロ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）（２−フルオロ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（１７．一般手順Ｑ）
Figure 2017031198
 （ａ）チオフェン−３−カルボキシアルデヒドの合成
Figure 2017031198
 −６５℃の３−ブロモチオフェン（０．６５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１５分かけて添加した。−６５℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．３２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を滴加し、該反応液を−６５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、該混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
（ｂ）エチル３−（チオフェン−３−イル）アクリレートの合成
Figure 2017031198
 ０℃のチオフェン−３−カルバルデヒド（１０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３５ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。一晩撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１３．６ｇ、８３％）が得られた。
（ｃ）エチル４−ニトロ−３−（チオフェン−３−イル）ブタノエートの合成
Figure 2017031198
 エチル３−（チオフェン−３−イル）アクリレート（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＴｒｉｔｏｎＢ（５ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を一晩還流した。該反応混合物を濃縮した後、水で希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（４．３ｇ、６５％）が得られた。
（ｄ）４−ニトロ−３−（チオフェン−３−イル）ブタン酸の合成
Figure 2017031198
 ０℃のエチル４−ニトロ−３−（チオフェン−３−イル）ブタノエート（４．３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、３Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、２ＮＨＣｌを添加して、ｐＨを３〜４に調整し、次いでＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、該溶液を濃縮すると、表題化合物（３．４ｇ、８７％）が得られた。
（ｅ）４，５−ジヒドロ−４−（ニトロメチル）シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６−オンの合成
Figure 2017031198
 ４−ニトロ−３−（チオフェン−３−イル）ブタン酸（３．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液にＰＰＡ（２０ｇ）を添加し、得られた混合物を一晩還流した。濃縮後、該反応混合物を固体ＮａＯＨで処理し、次いで水を添加した。３０分間撹拌した後、該混合物をＤＣＭで抽出した。該ＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（２．３ｇ、７４％）が得られた。
（ｆ）（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 ０℃の４，５−ジヒドロ−４−（ニトロメチル）シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６−オン（２．３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５ｇ１３．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、得られた混合物を４時間還流した。室温に冷却した後、該反応液を水でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１．３ｇ、７２％）が得られた。
（ｇ）エチル（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏ（ｇ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｈ）１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏ（ｈ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｉ）１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（１８．一般手順Ｒ）
Figure 2017031198
 （ａ）トリイソプロピル（２−（チオフェン−２−イル）エトキシ）シランの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｐに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）エトキシ）トリイソプロピルシランの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｐに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）２’−フルオロ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）２’−フルオロ−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピロリジン−３，４’−チエノ［３，２−ｃ］ピラン］のＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（１９．一般手順Ｓ）
Figure 2017031198
 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 Ｎ２下、−６５℃の３−ブロモチオフェン（１０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｉＬｉを滴加した。−６５℃で１時間撹拌した後、無水エーテル（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１３．７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、該反応混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。該反応液を水でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（９．８ｇ、５９％）が得られた。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 ０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。３時間撹拌した後、該反応混合物をＮａ２ＳＯ３及び水で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（５．４ｇ、８４％）が得られた。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で３時間還流した。該反応液を室温に冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（４．４ｇ、８８％）が得られた。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ピロリジン−３，４’−チエノ［３，２−ｃ］クロメン］−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 ０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２−（２−ヒドロキシフェニル）チオフェン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＢＦ３（１．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。一晩撹拌した後、該反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（３．８ｇ、９２％）が得られた。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［ピロリジン−３，４’−チエノ［３，２−ｃ］クロメン］−１−カルボキシレートのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（２０．一般手順Ｔ）
Figure 2017031198
 （ａ）チオフェン−３−イルメタノールの合成
Figure 2017031198
 ０℃のチオフェン−３−カルバルデヒド（１０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。０℃で３時間撹拌した後、該反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（９．７ｇ、９５％）が得られた。
（ｂ）（２−ブロモチオフェン−３−イル）メタノールの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）２−ブロモチオフェン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2017031198
 ０℃の（２−ブロモチオフェン−３−イル）メタノール（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１３．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。０℃で３時間撹拌した後、水及びＮａ２ＳＯ３を添加した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（４．１ｇ、８３％）が得られた。
（ｄ）１−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−２−ニトロエタノールの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）（Ｅ）−２−ブロモ−３−（２−ニトロビニル）チオフェンの合成
Figure 2017031198
 １−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−２−ニトロエタノール（３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（２．４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、得られた混合物を３時間撹拌した。冷却後、該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（２．５ｇ、８８％）が得られた。
（ｆ）４−（ニトロメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓ（ｃ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｇ）（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 ４−（ニトロメチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＦｅ（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、該反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（２．２ｇ、９６％）が得られた。
（ｈ）エチル（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−イル）メチルカルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｉ）Ｎ−メチル−１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｊ）Ｎ−メチル−１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（２１．一般手順Ｕ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−（チオフェン−３−イル）フェノールの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓ（ｃ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）（４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］クロメン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）Ｎ−メチル−１−（４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］クロメン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）Ｎ−メチル−１−（４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］クロメン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（２２．一般手順Ｖ）
Figure 2017031198
 （ａ）（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エトキシ）トリイソプロピルシランの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）（２−（５−ブロモ−４−ヨードチオフェン−２−イル）エトキシ）トリイソプロピルシランの合成
Figure 2017031198
 −５℃の（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エトキシ）トリイソプロピルシラン（７．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮＩＳ（６．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。該反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（５．９ｇ、６１％）が得られた。
（ｃ）（２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）エトキシ）トリイソプロピルシランの合成
Figure 2017031198
 ＣｕＢｒ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＭｅ２Ｓ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を８０℃で０．５時間撹拌した。（２−（５−ブロモ−４−ヨードチオフェン−２−イル）エトキシ）トリイソプロピルシラン（０．３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びメチル３，３−ジフルオロ−３−（フルオロスルホニル）プロパノエート（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を該反応混合物に添加した。該反応混合物を１６０℃まで４時間加熱した。その後、該混合物を冷却し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
（ｄ）１−（２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｐに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 １−（２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。真空を適用し、反応容器に水素ガスを３回再充填した。得られた混合物を大気Ｈ２下で撹拌した。還元が終了した後、該反応混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物が得られた。
（ｆ）Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（２３．一般手順Ｗ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−ブロモシクロヘキサン−１，３−ジオンの合成
Figure 2017031198
 シクロヘキサン−１，３−ジオン（１１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を氷水（７０ｍＬ）に懸濁し、臭素（５．１６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を５分かけて滴加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、固体を水（２００ｍＬ）の中で３０分間撹拌した。該固体を真空濾過により回収し、水ですすぎ、乾燥させると、粗生成物が得られた。該粗生成物をエタノールから再結晶化させると、表題化合物が生じた。
（ｂ）２−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オンの合成
Figure 2017031198
 室温のエタンチオアミド（０．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２−ブロモシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。該反応溶液を、撹拌しながら、２時間還流した。溶媒の除去後、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた固体を真空濾過により回収し、水ですすいだ。該固体をメタノールに懸濁し、次いで蒸発乾固すると、表題化合物が生じた。
（ｃ）２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボニトリルの合成
Figure 2017031198
 撹拌し、冷却した５，６−ジヒドロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７（４Ｈ）−オン（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＯＳＭＩＣ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）及び無水エタノール（２５ｍＬ）の混合物溶液に、５〜１０℃の反応温度を保持しながら、固体ｔ−ＢｕＯＫ（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間、及び３０〜４５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却した。沈殿物（ＴｏｓＫ）を濾過により除去し、ＤＭＥですすいだ。合わせたＤＭＥ溶液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｄ）（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏ（ｈ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）Ｎ−メチル−１−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（２４．一般手順Ｘ）
Figure 2017031198
 （ａ）エチル３−ブロモ−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｗに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｗに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノールの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏ（ｈ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩の合成
Figure 2017031198
 （２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノール（３．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、乾燥させると、粗生成物が得られた。これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
（ｅ）４−（アミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
Figure 2017031198
 （２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート（３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＮ３（０．２１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で３０分間撹拌した。該混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を得、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
（ｆ）Ｎ−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｇ）Ｎ−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（２５．一般手順Ｙ）
Figure 2017031198
 （ａ）４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドの合成
Figure 2017031198
 −６５℃の３−メチルチオフェン（１．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＭＦ（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、該反応混合物を−６５℃で２時間撹拌した。該反応液を室温に温め、水を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（７．１ｇ、９０％）が得られた。
（ｂ）（Ｅ）−エチル３−（４−メチルチオフェン−２−イル）アクリレートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）エチル３−（４−メチルチオフェン−２−イル）−４−ニトロブタノエートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）３−（４−メチルチオフェン−２−イル）−４−ニトロブタン酸の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）３−メチル−６−（ニトロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−オンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）３−メチル−６−（ニトロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェンの合成
Figure 2017031198
 ３−メチル−６−（ニトロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−オン（９．５ｇ）のＢＨ３・ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は出発材料の消費を示した。該反応混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、５ｇの表題化合物（収率：５６．４％）が得られた。
（ｇ）（３−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 ３−メチル−６−（ニトロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン（５ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、該反応液をバルーンを用いて水素雰囲気下に置いた。該混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は出発材料の消費を示し、該反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、０℃で１０分間、気体ＨＣｌで処理した。沈殿生成物を真空濾過により回収し、乾燥させると、４．０ｇの表題化合物のＨＣｌ塩が得られた。
（ｈ）Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｉ）Ｎ−メチル−１−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−６−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（２６．一般手順Ｚ）
Figure 2017031198
 （ａ）２−ブロモ−３−メチルチオフェンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドの合成
Figure 2017031198
 −６５℃の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（２．６６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬＤＡ溶液（１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＭＦ（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、該反応液を−６５℃で２時間撹拌した。該反応液を室温に温め、水を添加した。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
（ｃ）４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｖ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）（Ｚ）−エチル４−（４−メチルチオフェン−２−イル）ブト−３−エノエートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）エチル４−（４−メチルチオフェン−２−イル）ブタノエートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｖ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）４−（４−メチルチオフェン−２−イル）ブタン酸の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｇ）３−メチル−６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｈ）３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−カルボニトリルの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｗに従って、表題化合物を合成した。
（ｉ）（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｗに従って、表題化合物を合成した。
（ｊ）Ｎ−メチル−１−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｋ）Ｎ−メチル−１−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（２７．一般手順ＡＡ）
Figure 2017031198
 一般手順Ｚに従って、上記の化合物、４−（チオフェン−３−イル）ブタン酸、５，６−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７（４Ｈ）−オン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メタンアミン、及びＮ−メチル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メタンアミンを合成した。一般手順Ｎに従って、Ｎ−メチル−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メタンアミンのＨＣｌを合成した。
（２８．一般手順ＢＢ）
Figure 2017031198
 （ａ）６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−４（５Ｈ）−オンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑ及びＺに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Figure 2017031198
 出発材料（４．９３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．６ｍＬ）、８８％ＫＯＨ（０．５５ｇ、９．８ｍｏｌ）、及び８５％ヒドラジン水和物（０．６２ｍＬ）の混合物を約３０分間還流した。その後、コンデンサを取り外して、水性液を蒸発させておいた。該反応混合物の温度は約２００℃に達した。該反応混合物を一晩還流した後、それを冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーで精製した。
（ｃ）３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｔに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｐに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）アミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏ（ｇ、ｈ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｇ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（２９．一般手順ＣＣ）
Figure 2017031198
 （ａ）（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 ピロリジン−２−イルメタノールを出発材料として用いて、一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（Ｒ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。ジアステレオマー生成物はこの段階でＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。
（ｄ）（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）ピロリジンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎ（ｄ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）ピロリジンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎ（ｄ）に従って、表題化合物を合成した。
（３０．一般手順ＤＤ）
Figure 2017031198
 （ａ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）エチルカルバメート
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）エタンアミン
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（３１．一般手順ＥＥ）
Figure 2017031198
 （ａ）Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
Figure 2017031198
 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ５４， １２５６に従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）５−ホルミル−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｙに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド及び５−（５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａ及びＢに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）５−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド及び５−（５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｊ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（３２．一般手順ＦＦ）
Figure 2017031198
 （ａ）（４−クロロフェニル）（２，２−ジメトキシエチル）スルファンの合成
Figure 2017031198
 室温の４−クロロベンゼンチオール（１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（２．３６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、該反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
（ｂ）５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑ（ｅ）に従って、ＰＰＡの存在下で、表題化合物を合成した。
（ｃ）２−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａ（ａ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ａ（ｂ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）２−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン［３，２−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（３３．一般手順ＧＧ）
Figure 2017031198
 （ａ）３−フェニルチオフェンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｕに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）２，５−ジブロモ−３−フェニルチオフェンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）２，５−ジブロモ−３−エチル−４−フェニルチオフェンの合成
Figure 2017031198
 −６５℃の２，５−ジブロモ−３−フェニルチオフェン（２．５４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。−６５℃で３０分間撹拌した後、オキシラン（２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応液を２時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温に温め、水を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
（ｄ）２−（４−フェニルチオフェン−３−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｖに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）Ｎ−メチル−１−（３−フェニル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｂに従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）Ｎ−メチル−１−（３−フェニル−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）メタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（３４．一般手順ＨＨ）
Figure 2017031198
 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）メチル（メチル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｍに従って、表題化合物を適当な二級アミンからＢｏｃ保護した。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）メチル（メチル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｖに従って、表題化合物を合成した。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）メチル（メチル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｖに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）１−（２−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｊに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）１−（３−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｖに従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）１−（３−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（３５．一般手順ＩＩ）
Figure 2017031198
 （ａ）５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓ（ｃ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）エチル４−オキソ−４−（５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ブタノエートの合成
Figure 2017031198
 ０℃の５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にエチル４−クロロ−４−オキソブタノエート（０．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＳｎＣｌ４（２．３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物をＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、３Ｍ）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
（ｃ）４−オキソ−４−（５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ブタン酸の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｑに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）４−（５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ブタン酸の合成
Figure 2017031198
 一般手順ＢＢに従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）８−フェニル−２，３−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2017031198
 一般手順ＢＢに従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−アミンの合成
Figure 2017031198
 ８−フェニル−２，３−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４（１Ｈ）−オン（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アンモニウム（０．７７ｇ、１０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１６０ｍｇ、２．５当量）を一度に添加した。該反応混合物を５０℃に加熱し、２０時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（６４ｍｇ、２３％）が得られた。
（ｇ）Ｎ−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−アミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｏに従って、表題化合物を合成した。
（ｈ）Ｎ−メチル−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−４−アミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（３６．一般手順ＪＪ）
Figure 2017031198
 （ａ）１−（２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｓに従って、表題化合物を合成した。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）メチル（メチル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｍに従って、表題化合物をＢｏｃ保護した。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−３−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）メチル（メチル）カルバメートの合成
Figure 2017031198
 一般手順ＨＨに従って、表題化合物を合成した。
（ｄ）１−（２−ブロモ−３−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｊ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｅ）１−（３−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｖ（ｅ）に従って、表題化合物を合成した。
（ｆ）１−（３−クロロ−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンのＨＣｌ塩の合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｎに従って、表題化合物を合成した。
（３７．一般手順ＫＫ）
Figure 2017031198
 （ａ）エチル２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−オキソアセテートの合成
Figure 2017031198
 ＡｌＣｌ３（２９．５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、２，５−ジメチルチオフェン（６．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、次いでエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１５．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。１２時間の時点で、該反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を除去すると、ほぼ純粋な粗物質が得られた。これをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
（ｂ）２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エタノールの合成
Figure 2017031198
 エチル２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−オキソアセテートを、ＴＨＦ中の過剰のＢＨ３−ＤＭＳを用いて、１８時間かけて周囲温度で還元した。標準的な後処理プロトコル及びシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望のアルコール生成物が得られた。
（ｃ）（１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2017031198
 一般手順Ｄに従って、表題化合物を合成した。
（Ｂ．一般手順ＣＳ（キラル分離））
Ｃｈｉｒａｌ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＡＳ、ＡＤ、ＯＪ、及びＯＤカラム、並びに指定の溶媒系を用いて、本明細書に開示されたラセミ化合物の順相キラル分離を実施した。
以下の略語を用いた：ＩＨＤ ５＝５％イソプロパノール／９５％ヘキサン／０．１％ジエチルアミン；ＩＨＤ １０＝１０％イソプロパノール／９０％ヘキサン／０．１％ジエチルアミン；ＭＥＨＤ ５＝２．５％メタノール／２．５％エタノール／９５％ヘキサン／０．１％ジエチルアミン；及びＭＥＨＤ ２．５＝１．２５％エタノール／１．２５％メタノール／９７．５％ヘキサン／０．１％ジエチルアミン。
高速移動エナンチオマー（ＦＭＥ）は、より早く溶出するエナンチオマーであり、低速移動エナンチオマー（ＳＭＥ）は、より遅く溶出するエナンチオマーであった。本明細書に開示された遊離の一級又は二級アミンが、カラムクロマトグラフィーで分離されない場合、標準的な方法を用いてそれらをＮ−ＢＯＣ又はＮ−ＴＲＯＣ保護し、その後、カラムクロマトグラフィーで分離した。これにより、通常、分離が改善された。保護したアミンを分離した後、標準的な方法（例えば、ＢＯＣについてはＨＣｌ、ＴＲＯＣについてはＺｎ粉末／ＮＨ４Ｃｌ）を用いて保護基を除去した。
特殊なカラム及び共溶媒を用いてＳＦＣ（超臨界ＣＯ２流体クロマトグラフィー）キラル分離を行ない、ＣＯ２総流量は６０〜８０ｇ／分であった。
（Ｃ．化合物）
上記の一般手順を用いて、以下の化合物を調製した。
Figure 2017031198
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＊ＦＢは「遊離塩基」の略記である。
（Ｄ．動物モデル）
統合失調症のＰＣＰ多動及びプレパルス抑制（ＰＰＩ）モデルを用いて、化合物の抗精神病様活性をマウスで評価した。
（１．方法）
動物：Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， Ｍａｉｎｅ）からの雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを用いた。受け取った後、マウスに固有の識別番号を割り当て（尾部にマーキングする）、ケージ当たりのマウスを４匹としてＯｐｔｉＭＩＣＥ換気ケージ内で集団飼育した。試験の残りの期間中、全ての動物を４匹の群で飼育し続けた。全てのマウスを、試験前に少なくとも２週間、コロニー部屋に慣れさせた。環境順応の期間中、マウスを定期的に検査し、手で触れ、計量して、適切な健康状態及び適性を保証した。動物を１２時間／１２時間明暗周期で維持した。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持した。試験期間中は、餌と水を不断給餌した。各試験において、動物を処置群に無作為に割り当てた。
（２．ＰＣＰ多動）
オープンフィールド（ＯＦ）チャンバーは、水平方向及び垂直方向の活動を測定するための赤外光線（１６×１６×１６）で囲まれたＰｌｅｘｉｇｌａｓスクエアチャンバー（２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．， Ｓｔ Ａｌｂａｎｓ， ＶＴ）であった。解析は、オープンフィールドを中央及び周辺域に分割するように構成した。移動距離は、マウスが移動したときの水平ビームの中断から測定したのに対し、後肢立ち（ｒｅａｒｉｎｇ）活動は垂直ビームの中断から測定した。
マウスに、ビヒクル、試験化合物、又はクロザピン（１ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ）を注射し、３０分間のベースライン活動の測定のためにＯＦチャンバーに入れた。その後、マウスに、水又はＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ）のどちらかを注射し、６０分間の間、ＯＦチャンバーに戻し入れた。各ＯＦ試験期間の最後に、ＯＦチャンバーを隅々まで掃除した。
（３．驚愕のプレパルス抑制）
聴覚性驚愕は、外部からの聴覚刺激に対する無条件反射応答である。驚愕のプレパルス抑制（ＰＰＩ）とは、驚愕刺激前の低強度聴覚刺激の提示により生じる驚愕応答の低下を意味する。ヒトと齧歯類での研究の結果が類似しているため、ＰＰＩパラダイムは、統合失調症及び抗精神病作用の研究に用いられる。ＰＰＩは、統合失調症で認められる感覚−運動ゲーティングの欠陥の評価のためのツールとして、及び潜在的な抗精神病薬をスクリーニングするために用いられている。ＰＣＰなどの様々な精神異常発現薬はＰＰＩを破壊することができる。マウスにおいて、クロザピンなどの抗精神病薬は、ＰＣＰによって誘発されたＰＰＩの破壊を逆転させることができる。
５分間の白色雑音（７０ｄＢ）馴化のために、マウスをＰＰＩチャンバー（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）に入れた。馴化期間の後に、試験期間を開始した。該期間は、驚愕刺激のみを６回提示する馴化ブロックから始め、その後、６つの異なる種類の試行からなる１０回のＰＰＩブロックを続けた。試行の種類は以下の通りであった：「無」（刺激なし）、「驚愕」（１２０ｄＢ）、「驚愕とプレパルス」（バックグラウンド雑音よりも４、８、及び１２ｄＢ高い、すなわち、７４、７８または８２ｄＢ）、並びに「プレパルス」（８２ｄＢ）。試行の種類は、各ブロック内で無作為な順序で提示した。各試行は、５０ｍｓの無刺激期間から始め、この間にベースライン動作を記録した。その後、２０ｍｓの期間があり、この間にプレパルス刺激を提示し、プレパルスに対する応答を測定した。さらに１００ｍｓの期間の後、驚愕刺激を４０ｍｓ間提示し、応答を驚愕の発生から１００ｍｓ間記録した。応答はｍｓ毎にサンプリングした。試行間の間隔は可変であり、平均１５秒（１０〜２０秒の範囲）であった。「驚愕」試行では、基礎的な聴覚性驚愕応答を測定した。基礎的な驚愕応答は、全ての「驚愕」試行（すなわち、最初の馴化ブロックは除外する）の平均驚愕応答として算出した。「驚愕とプレパルス」試行では、正常な驚愕の抑制の程度を算出し、基礎的な驚愕応答のパーセンテージとして表した。
ＰＰＩ試験前に３０分間、マウスを、ビヒクル、ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ）、又は試験化合物で処置した。各試験の後、ＰＰＩ用のケースを掃除した。
（４．結果）
Figure 2017031198
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Figure 2017031198

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上記の実施態様は、単に例示的なものであることが意図され、当業者であれば、特定の化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、又はルーチンの実験を用いて、これらを確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本開示の範囲内にあると考えられ、かつ添付の特許請求の範囲によって包含される。
本明細書で言及した特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本出願に対する従来技術として利用可能であることを認めるものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解される。

Claims (62)

  1. 式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
    Figure 2017031198
     (式中、
    X及びYのうちの一方はOであり、かつもう一方はCH2であるか；又はX及びYは両方ともCH2であり；
    Z1、Z2、及びZ3のうちの1つはSであり；かつ(i)Z1、Z2、及びZ3のうちの2つはCであるか；又は(ii)Z1、Z2、及びZ3のうちの1つはCであり、かつZ1、Z2、及びZ3のうちの1つはNであり；
    R1及びR2は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R8(式中、R8は、その各々が任意に置換されている、SO2アルキルもしくはSO2アリールである)であるか；又は(iii)R1及びR2は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
    R3及びR4は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R9(式中、R9は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)であるか；又は(iii)R3及びR4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；又は(iv)R3及びR1は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつR4は(i)もしくは(ii)であるか；又は(v)R3及びR4は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつR1及び／もしくはR2並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
    R5は、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R10(式中、R10は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)であるか；又は(iii)R5及びR1は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    R6及びR7は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R11(式中、R11は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである)であるか；又は(iii)R6及びR7は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環を形成し；但し、Z1、Z2、及びZ3のうちの1つがNであるとき、R7は存在せず；
    mは、0、1、又は2であり；
    nは、0、1、又は2であり；かつ
    pの各々の出現は、独立に、0、1、又は2である。)。
  2. Z1、Z2、及びZ3のうちの2つがCであり、かつZ1、Z2、及びZ3のうちの1つがSである、請求項1記載の化合物。
  3. mが0又は1である、請求項1又は2記載の化合物。
  4. nが0又は1である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. 式(IIa)を有する請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
    Figure 2017031198
     。
  6. mが0であり；nが1であり；R1及びR2が、各々独立に、水素、任意に置換されたC1-C4アルキル、又は任意に置換されたC3-C6アルキルであり；R3及びR4が、各々独立に、水素又は任意に置換されたC1-C4アルキルであり；R5が水素であり；かつR6及びR7が、各々独立に、その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、又はアミノアルキルである、請求項5記載の化合物。
  7. 前記化合物が以下のものである、請求項6記載の化合物：
    Figure 2017031198
    Figure 2017031198

    Figure 2017031198
    。
  8. R1及びR2が、それらが結合している窒素原子とともに、その各々が任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、請求項5記載の化合物。
  9. 前記化合物が以下のものである、請求項8記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  10. R1及びR3が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル環を形成する、請求項5記載の化合物。
  11. 前記化合物が以下のものである、請求項10記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  12. R3及びR4が、それらが結合している原子とともに、その各々が任意に置換されているシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、請求項5記載の化合物。
  13. 前記化合物が以下のものである、請求項12記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  14. R6及びR7が、それらが結合している原子とともに、その各々が任意に置換されているアリール又はシクロアルキル環を形成する、請求項5記載の化合物。
  15. 前記化合物が以下のものである、請求項14記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  16. R1及びR5が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項5記載の化合物。
  17. 前記化合物が以下のものである、請求項16記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  18. R1及びR5が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつR6及びR7が、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたアリールを形成する、請求項5記載の化合物。
  19. 前記化合物が以下のものである、請求項18記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  20. mが0であり、かつR3及びR4が一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、R1及び／又はR2並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する、請求項5記載の化合物。
  21. 前記化合物が以下のものである、請求項20記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  22. mが1である、請求項5記載の化合物。
  23. 前記化合物が以下のものである、請求項22記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  24. nが2である、請求項5記載の化合物。
  25. 前記化合物が以下のものである、請求項24記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  26. R5がアルキルである、請求項5記載の化合物。
  27. 前記化合物が以下のものである、請求項26記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  28. 式(IIc)を有する請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
    Figure 2017031198
     。
  29. R5がHである、請求項28記載の化合物。
  30. 前記化合物が以下のものである、請求項29記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  31. R5がOHである、請求項28記載の化合物。
  32. 式(IIIa)を有する請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
    Figure 2017031198
     。
  33. 前記化合物が以下のものである、請求項32記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  34. 式(IVa)を有する請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
    Figure 2017031198
     。
  35. mが0であり；nが1であり；R1及びR2が、各々独立に、水素、任意に置換されたC1-C4アルキル、又は任意に置換されたC3-C6アルキルであり；R3及びR4が、各々独立に、水素又は任意に置換されたC1-C4アルキルであり；R5が水素であり；かつR6及びR7が、各々独立に、その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、又はアミノアルキルである、請求項34記載の化合物。
  36. 前記化合物が以下のものである、請求項35記載の化合物：
    Figure 2017031198
    Figure 2017031198
    。
  37. mが1である、請求項34記載の化合物。
  38. 前記化合物が以下のものである、請求項37記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  39. R1及びR2が、それらが結合している窒素原子とともに、その各々が任意に置換されているヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、請求項34記載の化合物。
  40. 前記化合物が以下のものである、請求項39記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  41. R1及びR3が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリル環を形成する、請求項34記載の化合物。
  42. 前記化合物が以下のものである、請求項41記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  43. R1及びR5が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項34記載の化合物。
  44. 前記化合物が以下のものである、請求項43記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  45. R6及びR7が、それらが結合している原子とともに、その各々が任意に置換されているアリール又はシクロアルキル環を形成する、請求項34記載の化合物。
  46. 前記化合物が以下のものである、請求項45記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  47. R1及びR5が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつR6及びR7が、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリールを形成する、請求項34記載の化合物。
  48. 前記化合物が以下のものである、請求項47記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  49. Mが0であり、かつR3及びR4は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、R1及び／又はR2並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成する、請求項34記載の化合物。
  50. 前記化合物が以下のものである、請求項49記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  51. 式(IVc)を有する、請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立
    体異性体：
    Figure 2017031198
     。
  52. 前記化合物が以下のものである、請求項51記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  53. 式(V)を有する請求項1記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
    Figure 2017031198
     。
  54. 前記化合物が以下のものである、請求項53記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  55. 式(VI)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体：
    Figure 2017031198
     (式中、
    Z1、Z2、及びZ3のうちの2つはCであり、かつZ1、Z2、及びZ3のうちの1つはSであり；
    R1及びR2は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R8(式中、R8は、その各々が任意に置換されている、SO2アルキルもしくはSO2アリールである)であるか；又は(iii)R1及びR2は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
    R3及びR4は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R9(式中、R9は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)であるか；又は(iii)R3及びR4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成するか；又は(iv)R3及びR1は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、かつR4は(i)もしくは(ii)であるか；又は(v)R3及びR4は一緒に組み合わされて、二重結合を形成し、かつR1及び／もしくはR2並びにそれらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
    R5は、(i)その各々が任意に置換されている、水素、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R10(式中、R10は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、もしくはシクロアルコキシルである)であるか；又は(iii)R5及びR1は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    R6及びR7は、各々独立に、(i)その各々が任意に置換されている、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、もしくはアラルキル；又は(ii)-(CH2)p-R11(式中、R11は、その各々が任意に置換されている、CF3、CN、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルコキシル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである)であるか；又は(iii)R6及びR7は、それらが結合している原子とともに、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環を形成し；かつ
    mは、0、1、又は2であり；
    pの各々の出現は、独立に、0、1、又は2である。)。
  56. 前記化合物が以下のものである、請求項55記載の化合物：
    Figure 2017031198
     。
  57. 請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体、及び医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
  58. 1種以上の追加的な活性剤をさらに含む、請求項57記載の医薬組成物。
  59. 神経障害を治療、予防、又は管理する方法であって、対象に治療的もしくは予防的有効用量の請求項1〜56のいずれか一項記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩もしくは立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  60. 前記対象がヒトである、請求項59記載の方法。
  61. 前記障害が、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、分裂病質人格障害、統合失調症性人格障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神病性障害、薬物誘発性精神病、精神性情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン病性精神病、興奮精神病、トゥレット症候群、器質性又はNOS精神病、発作、激越、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、異常運動症、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安神経症、情動障害、鬱病、大鬱病性障害、気分変調症、双極性障害、躁障害；季節性情動障害；注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛、偏頭痛、認知障害、運動障害、下肢静止不能症候群、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、発作性睡眠、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬剤の眠気を誘う副作用、不眠症、薬物乱用又は薬物依存症、中毒、摂食障害、性機能障害、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、及び月経前不機嫌である、請求項59又は60記載の方法。
  62. 前記障害が、精神病又は統合失調症である、請求項59又は60記載の方法。
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