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TWI902085B - 並環類衍生物、其製備方法、中間體和用途 - Google Patents

並環類衍生物、其製備方法、中間體和用途

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TWI902085B
TWI902085B TW112147997A TW112147997A TWI902085B TW I902085 B TWI902085 B TW I902085B TW 112147997 A TW112147997 A TW 112147997A TW 112147997 A TW112147997 A TW 112147997A TW I902085 B TWI902085 B TW I902085B
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秦俊
吳永奇
翁揚揚
蔡津
張樂
謝興昆
澤紅 萬
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大陸商上海樞境生物科技有限公司
大陸商江蘇恩華藥業股份有限公司
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Abstract

本發明涉及並環類衍生物、其製備方法、中間體和用途。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法、中間體、包含該並環類衍生物的藥物組合物，以及該並環類衍生物或其藥物組合物在製備預防和/或治療與哺乳動物痕量胺相關受體和/或5-羥色胺受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病藥物中的用途。

Description

並環類衍生物、其製備方法、中間體和用途
本發明主張申請日為2022/12/9的中國專利申請2022115782608的優先權，主張申請日為2023/3/14的中國專利申請2023102409801的優先權，主張申請日為2023/11/28的中國專利申請2023116052819的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及一種並環類衍生物、其製備方法、中間體和用途。更具體地，本發明涉及並環類衍生物、其製備方法、中間體、包含該並環類衍生物的藥物組合物，以及該並環類衍生物或其藥物組合物在製備預防和/或治療與哺乳動物痕量胺相關受體和/或5-羥色胺受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病藥物中的用途。
中樞神經系統的相關疾病不同程度地影響著廣大人群。一般而言，這類疾病的主要特徵包括認知或記憶的明顯損傷，且表現出相對原始的功能水平的明顯惡化。精神分裂症是一種來源不明的精神病理障礙，通常首次出現在成年階段初期，具有精神病症狀、階段前進和發展和/或社會行為和專業能力上的退化等特徵。精神分裂症的症狀通常體現為三大類：陽性症狀、陰性症狀和認知症狀。陽性症狀是表現了「過量」正常體驗的症狀，如幻覺和妄想。陰性症狀是患者缺失了正常體驗的症狀，如快感缺乏和社會相互作用的缺乏。認知症狀與精神分裂症的認知損傷有關，如缺乏持續的注意力和決策力不足。目前的抗精神病藥物可成功治療陽性症狀，但對於陰性和認知症狀則遠遠不夠理想。
生物胺可作為神經遞質在中樞和周圍神經系統中發揮重要作用。生物胺的合成和儲存以及其在釋放後的降解和重吸收被緊密控制。已知生物胺水平失衡是許多病理學情況中腦功能改變的主要原因。血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺作為經典的生物胺已被廣泛進行研究。其中，5-羥色胺系統在調節前額葉皮層PFC的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度的5-羥色胺受體亞型5-HT 1A和5-HT 2A。最近得到證明PFC和NMDA受體通道是5-HT 1AR的目標，這兩個受體調節大腦皮層興奮性神經元，從而影響認知功能。實際上，各種臨床前資料表明5-HT 1AR可能是抗精神病藥發展藥物的新目標。非典型抗精神藥物(如olanzapine、aripiprazole等)對5-HT 1AR的高親和力及其低的EPS副作用均說明5-羥色胺系統在調節PFC的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度5-羥色胺受體亞型5-HT 1A和5-HT 2A。最近研究表明5-HT 1A激動劑與非典型抗精神病藥物治療相關，能改善陰性症狀和認知障礙。
近年來，隨著經典生物胺的研究逐漸深入，人們又發現了第二類內源性胺化合物，即痕量胺TA，包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和酚乙醇胺，它們在哺乳動物神經系統中的含量水平通常低於經典生物胺，但是它們在結構、代謝和亞細胞定位等方面均與經典生物胺具有類似特徵。痕量胺相關受體TAAR作為G蛋白偶聯受體GPCR族的新成員，與深入GPCR藥效團具有相似的結構且藥理學資料一致，該受體基因的系統發育關係表明這些受體形成了三種不同的亞科，其中TAAR1是在人和齧齒動物間高保守的四個基因(TAAR1-4)中的第一個亞科。TA藉由Gαs啟動TAAR1並發揮作用。現有研究表明痕量胺相關受體，特別是TAAR1的失調與許多精神病學疾病如精神分裂症和憂鬱以及其它一些情況如注意缺陷多動障礙、偏頭痛、帕金森氏症、物質濫用和進食障礙存在密切聯繫，因此TAAR配體具有用於治療這些疾病的高潛能。
儘管用於抗精神分裂症的治療藥物較多，但目前臨床應用的精神分裂症藥物依然存在著多種多樣的不良反應。此外，雖然目前的抗精神分裂症陰性症狀藥物已經應用於臨床，使部分患者的陰性症狀得到改善，但總體而言效果有限，仍然有許多患者因陰性症狀而無法痊癒和修復正常的社交功能，導致難以恢復正常的社會勞動。另外，認知障礙治療也是目前精神分裂症治療的一個重點，影響大多數精神分裂症患者的言語記憶、語義處理能力和注意力功能，而目前在研或上市的抗精神分裂症藥物對認知功能的改善也非常有限。此外，難治性精神分裂症的治療依然處於困境之中，該類患者已經經過了三種不同活性成分的抗精神病藥物治療，足量足療程但治療反應不佳或者無法耐受抗精神病藥物的不良反應，或者即便得到充分的維持或預防治療依然病情反覆或惡化，因此抗難治性精神分裂症治療藥物一直是當下臨床藥物研究的難題，也是一直亟需攻克的方向。
目前，處在臨床III期研究中的Sunovion的SEP-363856，作為一種痕量胺相關受體激動劑，對TAAR1受體具有顯著作用，在現有臨床研究中表現出較好的活性。此外，PCT/CN2022/083485公開了一系列含螺環類衍生物，對TAAR1受體和5-HT1A受體具有良好的激動作用，和/或具有良好的體內藥效作用，具有抗神經精神類疾病活性，也即具有治療或預防神經精神類疾病作用。因此，迫切需要開發出具備良好且持續有效的陰性症狀治療效果，改善患者認知功能，能夠有效治療難治性精神分裂症，此外還需具備較低的藥物不良反應，且作用於多靶點的抗精神分裂症藥物，以滿足巨大的市場需求。
本發明所要解決的技術問題是提供一類新型結構的並環類衍生物、其製備方法、中間體和用途。該類化合物作為一種TAAR1受體激動劑，具有抗神經精神類疾病活性，也即具有治療或預防神經精神類疾病作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽： 其中： 環A為芳基或雜芳基； R a為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(CH 2) n1C(O)NR AR B； 或者，任意兩個R a與其連接的環原子連結形成環烷基或雜環基； R A和R B各自獨立地為氫、氘、羥基、腈基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R b和R c各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH 2) n2C(O)NR CR D或-(CH 2) n2R E； 或者，任意兩個R b與其連接的環原子連結形成環烷基或雜環基； 或者，任意兩個R c與其連接的環原子連結形成環烷基或雜環基； R C、R D和R E各自獨立地為氫、氘、羥基、腈基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R 1為氫、氘、羥基、腈基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基； x為0-5的整數； y為0-5的整數； z為0-5的整數； m為0-3的整數； n為0-3的整數； n1為0-3的整數；且 n2為0-3的整數。
在本發明進一步較佳的實施例中，環A為芳基或雜芳基； R a為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷胺基或-(CH 2) n1C(O)NR AR B； 或者，任意兩個R a與其連接的環原子連結形成環烷基或雜環基； R A和R B各自獨立地為氫、氘、羥基、腈基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基； R b和R c各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基； R 1為氫、氘、羥基、腈基、胺基、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基； x為0-5的整數； y為0-5的整數； z為0-5的整數； m為0-3的整數； n為0-3的整數；且 n1為0-3的整數。
在本發明進一步較佳的實施例中，環A為C 6-14芳基或5-14員雜芳基，較佳為C 6-10芳基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並C 6-10芳基或C 6-10芳基並5-6員雜芳基，更佳為苯基、萘基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並苯基或苯基並5-6員雜芳基，進一步較佳為如下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明進一步較佳的實施例中，R a為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或-(CH 2) n1C(O)NR AR B，較佳為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基，更佳為氫、氘、鹵素或C 1-3烷基，進一步較佳為氫、氘、氟、氯、溴或甲基； 或者，任意兩個R a與其連接的環原子連結形成C 3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳為C 3-6環烷基或3-6員雜環基，更佳為C 3-5環烷基或3-5員雜環基，進一步較佳為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氮雜環丁基或氮雜環戊基。
在本發明進一步較佳的實施例中，R A和R B各自獨立地為氫、氘、羥基、腈基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，較佳為氫、C 1-6烷基或C 3-8環烷基，更佳為氫、C 1-3烷基或C 3-6環烷基，進一步較佳為氫、甲基或環丙基。
在本發明進一步較佳的實施例中，x為0-4的整數，較佳為0、1或2。
在本發明進一步較佳的實施例中，n1為0-2的整數，較佳為0或1。
在本發明進一步較佳的實施例中，R b為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH 2) n2C(O)NR CR D或-(CH 2) n2R E，較佳為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-6烷基或C 3-8環烷基，更佳為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-3烷基或C 3-6環烷基，進一步較佳為氫、氘、氟、氯、溴、側氧基、甲基或環丙基； 或者，任意兩個R b與其連接的環原子連結形成C 3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳為C 3-6環烷基或3-6員雜環基，更佳為C 3-5環烷基或3-5員雜環基，進一步較佳為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氮雜環丁基或氮雜環戊基。
在本發明進一步較佳的實施例中，y為0-4的整數，較佳為0、1或2。
在本發明進一步較佳的實施例中，R c為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH 2) n2C(O)NR CR D或-(CH 2) n2R E，較佳為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH 2) n2C(O)NR CR D或-(CH 2) n2R E，更佳為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-C(O)NR CR D或-(CH 2)R E，進一步較佳為氫、氘、氟、氯、溴、側氧基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、苯基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、-CD 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CF 3或 ； 或者，任意兩個R c與其連接的環原子連結形成C 3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳為C 3-6環烷基或3-6員雜環基，更佳為C 3-5環烷基或3-5員雜環基，進一步較佳為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氮雜環丁基或氮雜環戊基。
在本發明進一步較佳的實施例中，R C、R D和R E各自獨立地為氫、氘、羥基、腈基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，較佳為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 3-8環烷基，更佳為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或C 3-6環烷基，進一步較佳為氫、甲基、三氟甲基、三氟乙基或環丙基。
在本發明進一步較佳的實施例中，z為0-4的整數，較佳為0、1或2。
在本發明進一步較佳的實施例中，n2為0-2的整數，較佳為0或1。
在本發明進一步較佳的實施例中，R 1為氫、氘、羥基、腈基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基或C 1-6烷胺基，較佳為氫或C 1-6烷基，更佳為氫或C 1-3烷基，進一步較佳為氫或甲基。
在本發明進一步較佳的實施例中，m為0-2的整數，較佳為0或1。
在本發明進一步較佳的實施例中，n為0-2的整數，較佳為1或2。
在本發明進一步較佳的實施例中，通式(I)所示的化合物選自： 、 或其混合物。
在本發明進一步較佳的實施例中，通式(I)進一步如通式(II)所示： 其中： R 2和R 3各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基或-(CH 2) n1C(O)NR AR B，較佳為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基，更佳為氫、氘、鹵素或C 1-3烷基，進一步較佳為氫、氘、氟、氯或甲基； 或者，R 2和R 3與其連接的碳原子連結形成苯基或5-6員雜芳基，較佳為苯基或吡啶基； R A、R B、R 1、R b、R c、y、z、m、n和n1的定義均如上所述。
在本發明進一步較佳的實施例中，通式(I)進一步如通式(III)所示： 其中： R 2和R 3各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或-(CH 2) n1C(O)NR AR B，較佳為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基，更佳為氫、氘、鹵素或C 1-3烷基，進一步較佳為氫、氘、氟、氯或甲基； 或者，R 2和R 3與其連接的碳原子連結形成苯基或5-6員雜芳基，較佳為苯基或吡啶基； R 4a、R 4b、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b和R 7各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、腈基、胺基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH 2) n2C(O)NR CR D或-(CH 2) n2R E，較佳為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、-(CH 2) n2C(O)NR CR D或-(CH 2) n2R E，更佳為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、3-6員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、-C(O)NR CR D或-(CH 2)R E，進一步較佳為氫、氘、氟、氯、溴、側氧基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、苯基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、-CD 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CF 3或 ； 或者，R 4a和R 4b，R 4a和R 5a或R 6a和R 7與其連接的環原子連結形成C 3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳為C 3-6環烷基或3-6員雜環基，更佳為C 3-5環烷基或3-5員雜環基，進一步較佳為環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氮雜環丁基或氮雜環戊基； R C、R D和R E各自獨立地為氫、氘、羥基、腈基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷胺基、C 3-8環烷基、3-8員雜環基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，較佳為氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基或C 3-8環烷基，更佳為氫、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或C 3-6環烷基，進一步較佳為氫、甲基、三氟甲基、三氟乙基或環丙基； R A、R B、R 1、R b、y、m、n1和n2如上所述。
在本發明進一步較佳的實施例中，通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，選自如下化合物：
或 。
在本發明進一步較佳的實施例中，所述鹽為鹽酸鹽。
在本發明進一步較佳的實施例中，所述鹽酸鹽為晶型。
本發明還提供了一種4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為11.64±0.2°、25.61±0.2°、26.29±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為11.64±0.2°、17.33±0.2°、22.06±0.2°、25.61±0.2°、26.29±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為11.64±0.2°、15.12±0.2°、16.58±0.2°、17.33±0.2°、21.06±0.2°、21.55±0.2°、22.06±0.2°、24.55±0.2°、24.94±0.2°、25.61±0.2°、26.29±0.2°、26.81±0.2°、27.92±0.2°、28.55±0.2°、31.23±0.2°、33.24±0.2°、33.84±0.2°、34.61±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示。
本發明還提供了一種(S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜均包含位於2θ為11.70±0.2°、25.43±0.2°、28.06±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為11.70±0.2°、16.49±0.2°、25.43±0.2°、26.81±0.2°、28.06±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為11.70±0.2°、15.15±0.2°、16.49±0.2°、17.25±0.2°、17.54±0.2°、21.20±0.2°、21.63±0.2°、22.21±0.2°、24.87±0.2°、25.43±0.2°、26.81±0.2°、28.06±0.2°、31.01±0.2°、33.21±0.2°、34.03±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖2所示。
本發明還提供了一種(R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜均包含位於2θ為11.74±0.2°、25.47±0.2°、28.12±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為11.74±0.2°、16.52±0.2°、25.47±0.2°、26.87±0.2°、28.12±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜包含位於2θ為11.74±0.2°、15.19±0.2°、16.52±0.2°、17.37±0.2°、21.19±0.2°、21.66±0.2°、22.22±0.2°、24.91±0.2°、25.47±0.2°、26.87±0.2°、28.12±0.2°、31.00±0.2°、33.25±0.2°、34.22±0.2°處的繞射峰；較佳為其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖3所示。
本發明還提供了一種通式(I-1)所示的化合物、其立體異構物或其鹽： 較佳為通式(II-1)所示的化合物、其立體異構物或其鹽： 其中，環A、R 1、R a、R A、R B、R b、R c、x、y、z、m、n和n1的定義均如上所述。
本發明還提供了一種通式(I-2)所示的化合物、其立體異構物或其鹽： 較佳為通式(II-2)所示的化合物、其立體異構物或其鹽： 其中，環A、R 1、R a、R A、R B、R b、R c、x、y、z、m、n和n1的定義均如上所述。本發明還進一步提供了一種通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的製備方法。所述的製備方法可以用商業上可獲得的原料，藉由已知的方法合成得到。
在某一實施方案中，所述的製備方法較佳為包括以下步驟：溶劑中，通式(I-1)所示的化合物、其立體異構物或其鹽在還原反應試劑的存在下進行羰基還原為亞甲基反應，即得通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽； 其中，環A、R 1、R a、R A、R B、R b、R c、x、y、z、m、n和n1的定義均如上所述。
在某一實施方案中，所述的羰基還原為亞甲基的反應條件可為本領域此類反應常規的條件。
在某一實施方案中，所述的溶劑可為本領域此類反應常規的溶劑，例如為有機溶劑，較佳為四氫呋喃。
在某一實施方案中，所述的還原反應試劑可為本領域此類反應常規的還原反應試劑，例如為硼氫化和還原性試劑，較佳為硼烷四氫呋喃。
在某一實施方案中，所述的製備方法較佳為包括以下步驟：溶劑中，通式(I-2)所示化合物、其立體異構物或其鹽經還原反應和胺保護反應得到通式(I-3)所示化合物、其立體異構物或其鹽，經脫保護，即得通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽； 其中，PG為胺保護基，較佳為選自三氟乙醯基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、對甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄基、鄰苯二甲醯基、硝基苯磺醯基、對甲苯磺醯基、三苯甲基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基或烯丙基，較佳為叔丁氧羰基； 環A、R 1、R a、R A、R B、R b、R c、x、y、z、m、n和n1如上所述。
在某一實施方案中，所述的溶劑可為本領域此類反應常規的溶劑，例如為有機溶劑，較佳為四氫呋喃。
在某一實施方案中，所述還原反應所用的還原試劑可為本領域此類反應常規的還原反應試劑，例如為四氫鋰鋁。
在某一實施方案中，所述胺保護和脫保護的反應條件可為本領域此類反應常規的條件。
本發明還進一步提供了一種通式(II)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的製備方法。所述的製備方法可以用商業上可獲得的原料，藉由已知的方法合成得到。
在某一實施方案中，所述的製備方法較佳為包括以下步驟：溶劑中，通式(II-1)所示化合物、其立體異構物或其鹽所示的化合物在還原反應試劑的存在下進行羰基還原為亞甲基反應，即得通式(II)所示的化合物、其立體異構物或其鹽； 其中，R 1、R 2、R 3、R A、R B、R b、R c、y、z、m、n和n1的定義均如上所述。
在某一實施方案中，所述的羰基還原為亞甲基的反應條件可為本領域此類反應常規的條件。
在某一實施方案中，所述的溶劑可為本領域此類反應常規的溶劑，例如為有機溶劑，較佳為四氫呋喃。
在某一實施方案中，所述的還原反應試劑可為本領域此類反應常規的還原反應試劑，例如為硼氫化和還原性試劑，較佳為硼烷四氫呋喃。
在某一實施方案中，所述的製備方法較佳為包括以下步驟：溶劑中，通式(II-2)所示化合物、其立體異構物或其鹽經還原反應和胺保護反應得到通式(II-3)所示化合物、其立體異構物或其鹽，經脫保護，即得通式(II)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽； 其中，PG 1為胺保護基，較佳為選自三氟乙醯基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、對甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄基、鄰苯二甲醯基、硝基苯磺醯基、對甲苯磺醯基、三苯甲基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基或烯丙基，較佳為叔丁氧羰基； R 1、R 2、R 3、R A、R B、R b、R c、y、z、m、n和n1的定義均如上所述。
在某一實施方案中，所述的溶劑可為本領域此類反應常規的溶劑，例如為有機溶劑，較佳為四氫呋喃。
在某一實施方案中，所述還原反應所用的還原試劑可為本領域此類反應常規的還原反應試劑，例如為四氫鋰鋁。
在某一實施方案中，所述胺保護和脫保護的反應條件可為本領域此類反應常規的條件。
本發明進一步涉及一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的任一所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明進一步涉及任一所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備藥物中的用途，較佳為在製備預防和/或治療哺乳動物神經精神類疾病藥物中的用途，所述神經精神類疾病較佳為5-羥色胺受體和/或痕量胺相關受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病。
本發明進一步涉及任一所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備預防和/或治療與哺乳動物痕量胺相關受體和/或5-羥色胺受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病藥物的方法。
本發明還涉及一種預防和/或治療與哺乳動物痕量胺相關受體和/或5-羥色胺受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效劑量的任一所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物，或其藥物組合物。
本發明涉及的痕量胺相關受體較佳為TAAR1受體。
在一些實施方案中，本發明涉及的神經精神類疾病為精神分裂症、精神分裂症譜群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、精神病、精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、帕金森精神病、刺激性精神病、圖雷特症候群、器官或NOS精神病、癲癇、精神激動、創傷後精神緊張性障礙、行為錯亂、神經變性疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、運動障礙、亨廷頓症、癡呆、情感障礙、焦慮症、情感性精神病、憂鬱症、嚴重憂鬱性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂症、季節性情感性精神病、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、癲癇、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧症候群、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、Wilson病、自閉症、亨廷頓舞蹈症和經前焦慮中的一種或多種。
發明的詳細說明
除非另有定義，本文所用所有技術和科學用語與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的含義相同。若存在矛盾，則以本發明提供的定義為準。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。本文引用的所有專利、已經公開的專利申請和出版物均藉由引用併入到本文中。
用語「烷基」是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴基團，其藉由單鍵與分子的其餘部分連接。「烷基」可以具有1-8個碳原子，即「C 1-C 8烷基」，例如C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 1-6烷基、C 3-6烷基。烷基的非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等，或者它們的異構物。
用語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基包含3至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，更佳為3至8個碳原子，進一步較佳為包含3至6個碳原子，最佳為包含3至5個碳原子，或者，包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
用語「螺環烷基」指5至20員的單環之間共用一個碳原子（稱螺原子）的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用的螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺雜環烷基。
用語「稠環烷基」指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環稠環烷基，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。
用語「橋環烷基」指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其中含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環橋環烷基，更佳為雙環或三環橋環烷基。
用語「雜環基」指飽和或不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和S(O) m（其中m是0-2的整數）的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包含3至12個環原子，其中含1-4個雜原子；更佳為含1-4個或1-2個選自N、O和S原子的3-8員雜環基；進一步較佳為含1-4個或1-2個選自N、O和S原子的3-6員雜環基；最佳為包含1-4或1-2個N、O或S原子的5-6員雜環基。所述雜環基中的「雜」表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0-2的整數。
單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1,3-二氧環戊基、2,2-二氟-1,3-二氧環戊基、環戊酮基、2,2-二氟環戊酮基、吖庚基、氧雜環戊基、氮雜環丁基或氮雜環戊基等。多環雜環基的非限制性實例包括螺環、稠環和橋環的雜環基，其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
用語「螺雜環基」指5至20員的單環之間共用一個原子（稱螺原子）的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m（其中m是0-2的整數）的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用的螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳為3員/6員、3員/5員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。所述螺雜環基中的「雜」表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0-2的整數。
用語「稠雜環基」指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m（其中m是0-2的整數）的雜原子，其餘環原子為碳，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環稠雜環基，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。所述稠雜環基中的「雜」表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0-2的整數。
用語「橋雜環基」指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O) m(其中m是0-2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳，其中含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環橋雜環基，更佳為雙環或三環橋雜環基。所述橋雜環基中的「雜」表示1-4個選自N、O和S(O) m的雜原子，其中m是0-2的整數。
用語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環基團，較佳為C 6-12芳基，更佳為C 6-10芳基，進一步較佳為苯基或萘基，特佳為苯基。
用語「雜芳基」指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的單環或稠合多環雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮等。雜芳基較佳為5-14員雜芳基，更佳為5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並C 6-10芳基或C 6-10芳基並5-6員雜芳基，進一步較佳為5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並5-6員雜芳基、5-6員雜芳基並苯基或苯基並5-6員雜芳基，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩並苯基、噻吩並吡啶基、吡啶並噻吩基、吡啶並吡咯基、苯並噻吩基或吲哚基等。
所述的雜芳基可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。所述雜芳基中的「雜」表示1-4個選自N、O和S的雜原子，較佳為1-3個選自N、O和S的雜原子。
用語「烷氧基」指-O-(烷基)或-O-(非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
用語「烷硫基」指-S-(烷基)或-S-(非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。
用語「烷胺基」指-NH-(烷基或非取代的環烷基)，或-N-(烷基或非取代的環烷基)(烷基或非取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。烷胺基的非限制性實例包括：甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、環丙胺基、環丁胺基、環戊胺基、環己胺基等。
用語「鹵」或「鹵素」或「鹵代」應理解為表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，較佳為氟、氯、溴原子。
用語「氘代烷基」指被一個或多個氘取代的烷基，其中烷基如上所定義。
用語「鹵代烷基」指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
用語「烯基」指鏈烯基，又稱烯烴基，其中所述的烯烴可以進一步被其他相關基團取代。
用語「炔基」指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以進一步被其他相關基團取代。「羥基」指-OH。
「羥基」指-OH。
「胺基」指-NH 2。
「腈基」指-CN。
「硝基」指-NO 2。
「巰基」指-SH。
「羧基」指-C(O)OH。
「側氧基」指=O。
「DMSO」指二甲基亞碸。「LAH」指氫化鋰鋁。「THF」指四氫呋喃。「Boc」指叔丁氧羰基。「DCM」指二氯甲烷。「DCE」指二氯乙烷。「TFA」指三氟乙酸。「EA」指乙酸乙酯。「DMF」指N,N-二甲基甲醯胺。「TBAI」指四丁基碘化銨。「TEA」指三乙胺。「DPPA」指疊氮磷酸二苯酯。「DIBAL-H」指二異丁基氫化鋁。「tol」指甲苯。「ACN」指乙腈。「DMF」指N,N-二甲基甲醯胺。「NCS」指N-氯代丁二醯亞胺。「TMSCN」指三甲基氰矽烷。「TBAF」指四丁基氟化銨。「microwave」指微波。「TsCl」指對甲苯磺氯。「DMAP」指4-二甲胺基吡啶。「DIEA」指N,N-二異丙基乙胺。「DIPEA」指N,N-二異丙基乙胺。
用語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，上述用語如「包括」涵蓋「由…組成」的含義。
用語「一個(種)或多個(種)」或者類似的表述「至少一個(種)」可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個(種)或更多個(種)。
當公開了數值範圍的下限和上限時，落入該範圍中的任何數值和任何包括的範圍都被具體公開。特別地，本文公開的值的每個取值範圍應理解為表示涵蓋於較寬範圍中的每個數值和範圍。
在本文中，「Z」和「-Z-」均表示為同一特定的基團，其可以互換使用。
本文所用的表述m-n指m至n的範圍以及由其中的各個點值組成的亞範圍以及各個點值。例如，表述「C 2-C 8」或「C 2-8」涵蓋2-8個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 2-C 6、C 3-C 6、C 4-C 6、C 4-C 7、C 4-C 8等，以及C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8等。例如，表述「C 3-C 10」或「C 3-10」也應當以類似的方式理解，例如可以涵蓋包含於其中的任意亞範圍和點值，例如C 3-C 9、C 6-C 9、C 6-C 8、C 6-C 7、C 7-C 10、C 7-C 9、C 7-C 8、C 8-C 9等以及C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10等。又例如，表述「C 1-C 6」或「C 1-6」涵蓋1-6個碳原子的範圍，並應理解為還涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 1-C 2、C 1-C 3、C 1-C 4、C 1-C 5、C 1-C 6等，以及C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6等。又例如，表述「三員至十員」應理解為涵蓋其中的任意亞範圍以及每個點值，例如三員至五員、三員至六員、三員至七員、三員至八員、四員至五員、四員至六員、四員至七員、四員至八員、五員至七員、五員至八員、六員至七員、六員至八員、九員至十員，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十員，等。本文中其他類似的表述也應當以類似的方式理解。
本文所用的表述「X選自A、B或C」、「X選自A、B和C」、「X為A、B或C」、「X為A、B和C」等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
用語「任選」或「任選地」是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，「任選(地)被烷基取代的環烷基」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括環烷基被烷基取代的情形和環烷基不被烷基取代的情形。
用語「取代」和「取代的」指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基和/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。當描述某取代基不存在時，應當理解該取代基可以為一個或多個氫原子，前提是所述結構能使化合物達到穩定的狀態。當描述基團中的每個碳原子可以任選地被雜原子代替時，條件是未超過基團中的所有原子在當前情況下的正常原子價，並且形成穩定的化合物。
如果取代基被描述為「任選地…被取代」，則取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某個原子或基團被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則該原子或基團上的一個或多個氫可被獨立地選擇的、任選的取代基替代。當取代基為側氧基(即=O)時，意味著兩個氫原子被替代。除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代環中的任一成環原子。
當任何變數(例如R)，以及帶有標記的變數(例如R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7等)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每次出現時在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0、1、2、3或4個R取代基所取代，則所述基團可以任選地至多被四個R取代基所取代，並且每種情況下的每個R取代基的選項都是相互獨立的。
用語「取代」表示化合物或基團上的一個或多個氫原子被其他原子或基團代替。條件是形成穩定的價態或化合物。表述「非取代」又可以理解為「未被取代」的。應當理解，取代基為氫時，這也可以表示對應的基團為「非取代」或者「未被取代」的。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。本發明所有的這類化合物，包括順式和反式異構物、(-)-和(+)-鏡像物、(R)-和(S)-鏡像物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物，及其外消旋混合物和其他混合物，例如鏡像異構物或非鏡像物富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。在某些實施方案中，較佳為化合物為那些顯示更優生物活性的異構物化合物。本發明化合物已純化的或部分純化的異構物和立體異構物、或者外消旋混合物或非鏡像異構物混合物也均包括於本發明範圍內。此類物質的純化和分離可藉由本領域已知的標準技術實現。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
用語「藥學上可接受」的物質指這樣的物質，其在正常的醫學判斷範圍內適用於與患者的組織接觸而不會有不適當毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利弊比，且能有效用於其目的用途。
用語「藥學上可接受鹽」指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
用語「藥物組合物」指含有一種或多種本發明所述的化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物，以及其他組分例如生理學上/可藥用的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
用語「藥學上可接受的載體」是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些物質。「藥學上可接受的載體」包括但不限於助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、穩定劑、溶劑或乳化劑。
用語「給藥」或「給予」等指可以使化合物或組合物能夠遞送至期望的生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服或腸胃外(包括腦室內、靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內注射或輸注)、局部、直腸給藥等。特別是注射或口服。
如本文所用，用語「治療」包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延伸至包括預防。「治療」還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益藉由根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而使用組合物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時服用，儘管尚未診斷此疾病。
用語「活性成分」、「治療劑」、「活性物質」或「活性劑」是指一種化學實體，其可以有效地治療或預防目標紊亂、疾病或病症。用語「神經精神類疾病」是指神經類疾病與精神類疾病的總稱，包含神經類疾病和/或精神類疾病。
針對藥物、藥物單員或活性成分而言，用語「有效量」、「治療有效量」或「預防有效量」是指副作用可接受的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於個體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本發明所屬技術領域中具有通常知識者根據常規試驗確定。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病（例如本文所述的疾病）的人個體（稱為患者）或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物（例如鳥類、兩棲動物、爬行動物）和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物（例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等）。
本發明公開或主張保護的晶體結構對等的晶體結構可能根據試驗條件、純度、設備和本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他常用變數在合理誤差範圍內表現出類似但不完全相同的分析特性。相應地，本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，可以在不背離本發明的範圍和精神的情況下在本發明內做出各種修改和變動。在考慮本文公開的本發明的說明書和實踐的基礎上，本發明的其它實施方案是本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的。申請人期望該說明書和實施例被視為示例性的，而非限制其範圍。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者公知，XRPD可能會因檢測方法、條件和儀器的原因產生一定的位移和強度偏差。同一晶型的相同樣品通常具有同樣的主要XRPD特徵峰，但可能存在一定操作誤差，當由本發明所屬技術領域中具有通常知識者，採用相應方法得到的同晶型樣品採用相同的儀器和檢測方法進行檢測時，特徵峰誤差通常在±0.2°以內，然而不同本發明所屬技術領域中具有通常知識者使用不同儀器可能偶爾出現少數特徵峰的誤差超出該範圍，如誤差在±0.5°或±0.3°內均應認為屬於相同晶型的XRPD特徵峰。因此，作為本發明晶型的一個具體示例，其XRPD如圖譜X所示，但本發明所屬技術領域中具有通常知識者瞭解的是，當關鍵特徵峰位移2θ偏差在±0.5°、±0.3°或±0.2°以內，尤其在±0.2°左右時，均可以被認定為同一晶型，都可被解釋為本發明保護範圍之內。
下述發明詳述旨在舉例說明非限制性實施方案，使本發明所屬技術領域中具有通常知識者更充分地理解本發明的技術方案、其原理及其實際用途，以便本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以以許多形式修改和實施本發明，使其可最佳地適應特定用途的要求。
有益效果
本發明涉及一類新型結構化合物，該類化合物作為一種TAAR1受體激動劑，具有抗神經精神類疾病活性，也即具有治療或預防神經精神類疾病作用。在一些實施方式中，本發明化合物對TAAR1受體具有良好的激動作用。在一些實施方式中，本發明化合物具有良好的藥物代謝動力學性質（例如合適的半衰期和作用持續時間，良好的血藥濃度、藥時曲線下面積和/或生物利用度）。在一些實施方式中，本發明化合物具有改善的體內藥效作用，和/或改善的安全性（較低的毒性和/或較少的副作用），和/或良好的患者依從性，和/或較不易產生耐受性等更優異的成藥性質。
具體地，本發明內容的對TAAR1受體的激動活性結果表明，本發明化合物是有效的TAAR1受體激動劑，對TAAR1受體具有良好的激動作用。小鼠藥代實驗結果表明，本發明化合物表現出良好的藥物代謝性質，具有優良的半衰期t 1/2和快速的達峰時間T max，且最大血藥濃度C max、藥時曲線下面積AUC (0-t)和口服生物利用度F等代謝參數均表現良好。口服生物利用度良好的化合物在減少用藥劑量、減輕副作用以及提高藥物的藥效等方面都具有重要的意義。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本發明申請專利範圍所限定的範圍。
實施例
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解，下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限制本發明的範圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以藉由市購獲得的常規產品。如無特別指明，本文所用的比例或百分比按重量計。
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用管柱層析(LC-MS)來確定的。
NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用AVANCE III600核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用管柱層析(LC-MS)的測定用日本島津LCMS2020質譜儀。
HPLC的測定使用日本島津LC20A液相管柱層析儀。
薄層層析矽膠板使用煙臺江友矽膠板，TLC採用的規格為0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
X射線粉末繞射(XRPD)的測定採用德國布魯克D2 phaser X射線粉末繞射儀，輻射源：銅靶，電壓/電流：30k V/10 mA，掃描範圍：4 °-40 °(2θ值)，掃描速率：1s/step。
熔點的測定採用瑞士梅特勒托利多MP70熔點儀，升溫速率3℃/分鐘。
實施例 1
4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 合成路線：
步驟 a ： 2-( 噻吩 -3- 基 ) 乙胺鹽酸鹽的合成
將2-(噻吩-3-基)乙腈(5.0 g，0.04 mol)溶於四氫呋喃(70 mL)中，在室溫下加入硼烷的四氫呋喃溶液(80 mL，0.08 mmol，1.0 M)，在氮氣保護下迴流過夜。次日，將反應液冷卻至室溫後緩慢滴入甲醇(5 mL)，然後緩慢加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(20 mL，4 M)，之後攪拌30分鐘。然後將反應液抽濾，收集濾餅獲得目標化合物(4.3 g，收率65%)。
LC-MS[M+H] +: 128.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.18 (brs, 3H), 7.51 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.09-2.85 (m, 4H).
步驟 b ： 2-(1,3- 二氧異吲哚 -2- 基 )-N-(2-( 噻吩 -3- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺的合成
將2-(噻吩-3-基)乙胺鹽酸鹽(2.0 g，12.2 mmol)和三乙胺(7.9 g，78.75 mmol)溶於二氯甲烷中(20 mL)，然後在氮氣保護和冰鹽浴下將2-(1,3-二氧異吲哚-2-基)乙醯氯(3.5 g，15.75 mmol)的二氧六環溶液(5 mL)緩慢加入上述溶液中，在室溫下攪拌過夜。次日，反應液依次用水(10 mL x 2)和飽和食鹽水(10 mL x 1)洗滌，分離有機相後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到目標化合物(3.0 g，收率78%)。
LC-MS[M+H] +: 315.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.33 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 4H), 7.46 (dd, J= 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.73 (t, J= 7.6 Hz, 2H).
步驟 c ： 2-((4,5- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚 -1,3- 二酮
將2-(1,3-二氧異吲哚-2-基)-N-(2-(噻吩-3-基)乙基)乙醯胺(1.4 g，4.46 mmol)溶於三氯氧磷(10 mL)中，在室溫下加入五氯化磷(1.3 g，6.25 mmol)。反應液於40℃下攪拌4小時後冷卻至室溫，然後將反應液倒入水(100 mL)中，調節溶液pH = 8後，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。所得有機相用水(50 mL x2)和飽和食鹽水(50 mL x1)洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥。然後過濾濃縮得到目標化合物(1.1 g，收率82%)。
LC-MS[M+H] +: 297.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.93-7.85 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.35(d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.70 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 8.4 Hz, 2H).
步驟 d ： 2-((4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚 -1,3- 二酮
將2-((4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(600 mg，2.03 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(15 mL)中，然後在室溫下加入乙醯氧基硼氫化鈉(1.29 g，6.08 mmol)。加畢在氮氣保護下於50℃油浴中攪拌過夜，然後冷卻至室溫後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)，分液得到有機相用水(5 mL x 2)和飽和食鹽水(5 mL x 1)洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化後得到目標產物(154 mg，收率25%)。
LC-MS[M+H] +: 299.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.92-7.82 (m, 2H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.17 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H).
步驟 e ： (4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲胺
將2-((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(1.0 g，3.36 mmol)和水合肼(1 g，20.13 mmol)加入乙醇(20 mL)中迴流3小時後冷卻至室溫。然後過濾反應液，濃縮濾液後得到目標產物(563 mg，收率100%)。
LC-MS[M+H] +: 169.2。
步驟 f ： ((4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸叔丁酯
將(4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲胺(563 mg，3.36 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(580 mg，2.66 mmol)和三乙胺(680 mg，6.71 mmol)，在室溫下攪拌過夜。次日反應液用水(3 mL x 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化後得到目標產物(290 mg，收率33%)。
LC-MS[M+H] +: 269.3。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.25 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
步驟 g ： (6-(2- 氯乙醯基 )-4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸叔丁酯
將((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(290 mg，1.08 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(419 mg，3.25 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，向反應液加入2-氯乙醯氯(149 mg，1.30 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液，在室溫下攪拌3小時。之後反應液用水(3 mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化後得到目標產物(150 mg，收率39%)。
LC-MS[M+H-100] +: 245.1。
步驟 h ： 1-(7-( 胺基甲基 )-4,5- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(7H)- 基 )-2- 氯乙酮
將(6-(2-氯乙醯基)-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(150 mg，0.43 mmol)加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(5 mL，4 M)中，在室溫下攪拌1小時。然後濃縮反應液得到目標粗產物(107 mg，收率100%)。
LC-MS[M+H] +: 245.1。
步驟 i ： 4,5,8,9,10,10a- 六氫 -7H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 酮
將1-(7-(胺基甲基)-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-氯乙酮(107mg，0.43 mmol)溶於二甲基亞碸(5 mL)中，加入碳酸鉀(300 mg，2.17 mmol)和碘化鈉(33 mg，0.22 mmol)，反應液在70℃下攪拌過夜。次日將反應液冷卻至室溫後倒入水(15 mL)中，用二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。合併有機相，依次用水(10 mL x1)和飽和食鹽水(10 mL x1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾濃縮後經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到目標產物(50 mg，收率55%)。
LC-MS[M+H] +: 209.1。
步驟 j ： 4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
將8,9,10,10a-四氫-4H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7(5H)-酮(50 mg，0.24 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，然後加入硼烷的四氫呋喃溶液(1.2 mL，1.2 mmol，1.0 M)，在室溫下攪拌過夜後加入甲醇(1 mL)淬滅。濃縮反應液後粗產物經製備液相(水-乙腈-乙酸銨體系)分離純化得到目標產物(5.7 mg，收率12%)。
LC-MS[M+H] +: 195.1。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.25 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 3H).
4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的製備：
合成路線 :
步驟 a ： (2-( 噻吩 -3- 基 )- 乙基 ) 胺基甲酸叔丁基酯的合成
將2-(噻吩-3-基)乙腈(18.0 g，0.15 mol)溶於四氫呋喃(300 mL)中，在氮氣保護下冷卻到0℃，緩慢加入硼烷二甲硫醚(10 M，44 mL，0.44 mol)溶液後，恢復到室溫攪拌1小時。然後繼續迴流4小時。冷卻到室溫後，將反應液緩慢加入到冰水冷卻的甲醇中淬滅，然後迴流1小時。冷卻到室溫後，濃縮得到黃色油狀物。將該油狀物溶於四氫呋喃(200 mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(31.9 g，0.14 mol)並攪拌2小時。將反應液濃縮、柱層析得到目標產物(31.0 g，收率93%)。
LC-MS[M+H-56] +: 172.1.
步驟 b ： 2-((4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚 -1,3- 二酮的合成
將(2-(噻吩-3-基)-乙基)胺基甲酸叔丁基酯(31.0 g，0.14 mol)溶於二氯甲烷(250 mL)中，在氮氣保護下冷卻到0℃，加入三氟乙酸(77.8 g，0.68 mol)後，恢復到室溫攪拌0.5小時。加入2-(1,3-二氧雜吲哚-2-基)乙醛(25.8 g，0.14 mol)並繼續攪拌至反應完全。將反應液濃縮後，用飽和碳酸鈉水溶液中和，二氯甲烷萃取。所得有機相經乾燥、濃縮和柱層析得到目標產物(35.0 g，收率86%)。
LC-MS[M+H] +: 299.3.
步驟 c ： 2-(7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 ) 乙酸乙酯的合成
將2-((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚-1,3-二酮(35.0 g，0.12 mol)溶於乙腈(230 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(30.3 g，0.23 mol)和溴乙酸乙酯(29.4 g，0.18 mol)後，在80℃下攪拌4小時。冷卻到室溫後，反應液經濃縮，飽和氯化銨洗滌，乙酸乙酯萃取。所得有機相經乾燥、濃縮和柱層析得到目標化合物(33.0 g，收率73%)。
LC-MS[M+H] +: 385.3.
步驟 d ： 4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)乙酸乙酯(33.0 g，85.9 mmol)溶於乙醇(850 mL)中，加入水合肼(16.1 g，0.26 mol，80%)後，在80℃下攪拌6小時。冷卻到室溫後，過濾。所得濾液經濃縮、柱層析得到目標化合物(14.5 g，收率82%)。
LC-MS[M+H] +: 209.3.
步驟 e ： 4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
將4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮(14.5 g，69.7 mmol)溶於四氫呋喃(350 mL)中，在氮氣下冷卻到0℃後，分批加入四氫鋰鋁(13.2 g，0.35 mol)，升溫至65℃繼續攪拌4小時。冷卻到0℃後，緩慢加入十水硫酸鈉淬滅。過濾，向所得濾液中加入二碳酸二叔丁酯(15.2 g，69.7 mmol)並攪拌0.5小時。反應液經濃縮、柱層析得到目標化合物(17.0 g，收率83%)。
LC-MS[M+H] +: 295.4.
步驟 f ： 4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯(17.0 g，57.8 mmol)溶於乙酸乙酯(100 mL)中，在氮氣下冷卻到0℃後，加入氯化氫的乙酸乙酯(100 mL)溶液，恢復到室溫並繼續攪拌至反應完全。過濾，所得濾餅經乾燥得到目標化合物(14.4 g，收率94%)。呈灰白色粉末，熔點為279±2℃，具有如圖1所示的XRPD圖。
LC-MS[M+H] +: 195.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 14.0, 2.8 Hz, 1H), 3.97-3.57 (m, 7H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.13 (dd, J= 17.2, 5.2 Hz, 1H).
實施例 1A
(S)-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
實施例 1B
(R)-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
將5,7,8,9,10,10a-六氫-4H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪(0.11g，0.54 mmol)溶於水(2 mL)和四氫呋喃(10 mL)的混合溶劑中，依次向反應液中加入碳酸氫鈉(0.09 g，1.08 mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.17 g，0.81 mmol)，加畢後在室溫下攪拌1 h。將反應液倒入水中(30 mL)，用二氯甲烷萃取三次(50 mL x 3)，合併有機相後經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到目標產物(135 mg，收率85%)。
步驟 b ： 4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的掌性拆分
將4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯藉由掌性管柱層析管柱拆分得到鏡像異構物 1和鏡像異構物 2。
液相分析方法：管柱層析管柱：DAICEL CHIRALPAK IF column；流動相：乙腈；檢測波長：214 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：35℃。鏡像異構物 1和鏡像異構物 2的保留時間依次為4.49 min和5.26 min。
步驟 c ： 4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的鏡像異構物的製備
將上述拆分得到的4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2'，3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯的鏡像異構物 1(0.65g，2.2 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯(3M，10 mL)溶液中，室溫攪拌3 h後抽濾，並用乙酸乙酯洗滌濾餅，乾燥後得到目標產物鏡像異構物 P1( 化合物 1A，450 mg，收率88%，[α]D 29= -63.3 (c 0.12，H 2O))。呈灰白色粉末，熔點為279±2℃，具有如圖2所示的XRPD圖。
LC-MS[M+H] +: 195.1。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.55 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 14.0, 2.8 Hz, 1H), 3.89-3.53 (m, 7H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10 (dd, J= 17.6, 5.2 Hz, 1H).
將上述拆分得到的4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯的鏡像異構物 2(620 mg)藉由類似的合成方法得到目標產物的鏡像異構物 P2( 化合物 1B，413 mg，收率85%，[α]D 29= 54.6(c 0.11，H 2O))。呈灰白色粉末，熔點為281±2℃，具有如圖3所示的XRPD圖。
LC-MS[M+H] +: 195.2。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 13.6, 2.0 Hz, 1H), 3.88-3.50 (m, 7H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 17.6, 5.2 Hz, 1H).
實施例 2
7- 甲基 -4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮
合成路線：
步驟 a ： 2-(7-((( 叔丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H) 基 ) 丙酸甲酯的合成
將叔丁基((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸酯(1.1 g，4.10 mmol)、碳酸鉀(2.83 g，20.5 mmol)、碘化鈉(0.31g，2.05 mmol)和2-溴丙酸甲酯(1.03 g，6.15 mmol)加入至二甲基亞碸(15 mL)中，於80℃油浴中攪拌2 h。將反應液倒入水(50 mL )中，用二氯甲烷萃取三次(10 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌三次(10 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌一次(10 mL )，用無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標化合物(0.45 g，收率 35%)。
LC-MS[M+H] +: 355.4。
步驟 b:7- 甲基 -4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(7-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)基)丙酸甲酯(0.45 g，1.27 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液(3M，10 mL)中，室溫攪拌1 h後直接濃縮反應液去除溶劑，之後加入乙醇(20 mL)和碳酸鉀(0.88 g，6.35 mmol)，反應液置於80℃油浴中攪拌3 h後抽濾，濃縮濾液得粗品，經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到一對非鏡像異構物，分別為異構物 1(0.12 g，收率 43%)和異構物 2(0.12 g，收率 43%)。
異構物 1 ：
LC-MS[M+H] +: 223.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.80 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.31(m, 2H), 3.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H),2.76-2.67 (m, 1H), 2.39 (td, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
異構物 2 ：
LC-MS[M+H] +: 223.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.31 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.77 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.35 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 3.05-2.65 (m, 4H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例 3
8- 甲基 -4,5,8,9,10,10a- 六氫 -7H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 酮
合成路線：
步驟 a ：叔丁基 ((6-(2- 氯丙醯基 )-4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸酯的合成
將叔丁基((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸酯(0.54 g，2.01 mol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.78 g，6.03 mmol)和2-氯丙醯氯(0.38 g，3.01 mmol)，在室溫下攪拌2 h。之後將反應液用水洗滌三次(10 mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到目標化合物(0.7 g，收率 99%)。
LC-MS[M+H] +: 358.9。
步驟 b ： 1-(7-( 胺基甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 )-2- 氯丙烷 -1- 酮的合成
將叔丁基((6-(2-氯丙醯基)- 4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸酯(0.70 g，1.95 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液(3M，15 mL)中，室溫攪拌1 h，將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取三次(15 mL x 3)後合併有機相，經無水硫酸鈉乾燥後濃縮得到目標產物(0.4 g，收率 78%)。
LC-MS[M+H] +: 259.0。
步驟 c ： 8- 甲基 -4,5,8,9,10,10a- 六氫 -7H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 酮的合成
將1-(7-(胺基甲基)- 4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氯丙烷-1-酮(0.4 g，1.55 mmol)溶於二甲基亞碸(10 mL)中，在室溫下加入碘化鈉(0.12 g，0.78 mmol)和碳酸鉀(1.07g，7.75 mmol)。反應液於80℃下攪拌3小時後冷卻至室溫，然後將反應液倒入水(50 mL)中，用二氯甲烷(20 mL x 3)萃取三次。所得有機相用水(50 mL x3)和飽和食鹽水(50 mL x1)洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化後得到目標產物(235 mg，收率 68%，d.r. = 5.5 : 1)。
主要異構物：
LC-MS[M+H] +: 223.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 3.67 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J= 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.90-2.62 (m, 4H), 1.38 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例 4
7,7- 二氟 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物4的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 231.1。
實施例 5
8,8- 二氟 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物5的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 231.1。
實施例 6
10- 甲基 -4,7,8,9,10,10,10a- 六氫噻吩並 [2,3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2- 氯 -N-(2-( 噻吩 -3- 基 ) 乙基 ) 丙醯胺的合成
在氮氣保護下，將2-(噻吩-3-基)乙烷-1-胺(4.0 g，31.5 mmol)和三乙胺(6.4 g，63.0 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，冷卻到0℃，滴加2-氯丙醯氯(4.8 g，37.8 mmol)，攪拌1 h。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得有機相經乾燥濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(5.4 g，收率 79%)。
步驟 b ： 2-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-N-(2-( 噻吩 -3- 乙基 ) 乙基 ) 丙醯胺的合成
在氮氣保護下，將2-氯-N-(2-(噻吩-3-基)乙基)丙醯胺(5.4 g，24.9 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中，依次加入鄰苯二甲醯亞胺鉀鹽(9.2 g，49.8 mmol)和四丁基碘化銨(1.8 g，5.0 mmol)，在120℃下攪拌4 h。冷卻到室溫後，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得有機相經乾燥後過濾濃縮，所得粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(4.0 g，收率 49%)。
步驟 c ： 2-(1-(4,5- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 乙基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
在氮氣保護下，將2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-N-(2-(噻吩-3-乙基)乙基)丙醯胺(4.0 g，12.2 mmol)溶於三氯氧磷(25 mL)中，加入五氯化磷(3.8 g，18.3 mmol)，在55℃下攪拌4 h。冷卻到室溫後，將反應液濃縮，用乙酸乙酯溶解粗產物，緩慢加入到飽和碳酸鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得有機相經乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(2.0 g，收率 53%)。
步驟 d ： 7-(1-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 甲酸叔丁酯的合成
將2-(1-(4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0 g，6.5 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(30 mL)中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.1 g，19.4 mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.8 g，12.9 mmol)，在室溫下攪拌12 h。將反應液倒入飽和碳酸鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得有機相經乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(2.0 g，收率 76%)。
步驟 e ： 7-(1- 胺基乙基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 甲酸叔丁酯的合成
將7-(1-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(2.0 g，4.9 mmol)溶於乙醇(25 mL)中，加入水合肼(1.2 g，24.3 mmol)，迴流4h。反應液冷卻到室溫後，過濾反應液，所得濾液經濃縮得到目標產物(1.2 g，收率 88%)。
步驟 f ： 7-(1-(2- 氯乙醯胺基 ) 乙基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 甲酸叔丁酯的合成
在氮氣保護下，將7-(1-胺基乙基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.2 g，4.3 mmol)和三乙胺(860 mg，8.5 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，冷卻到0℃，滴加2-氯乙醯氯(572 mg，5.1 mmol)，攪拌1 h。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，所得有機相經乾燥後過濾濃縮，所得粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(1.35 g，收率 89%)。
步驟 g ： 2- 氯 -N-(1-(4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺的鹽酸鹽的合成
向7-(1-(2-氯乙醯胺基)乙基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(1.35 g，3.8 mmol)中加入氯化氫的乙酸乙酯(3M，10 mL)溶液，室溫下攪拌12 h。反應液經濃縮後得到目標粗產物(1.1 g，收率 100%)，直接用於下一步反應中。
步驟 h ： 10- 甲基 -4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
在氮氣保護下，將2-氯-N-(1-(4,5,6,7-四氫噻吩並[2，3-c]吡啶-7-基)乙基)乙醯胺的鹽酸鹽(1.1 g，3.7 mmol)溶於乙腈(20 mL)中，加入碳酸鉀(1.0 g，7.5 mmol)和碘化鈉(561 mg，3.7 mmol)，在80℃下攪拌4 h。反應液冷卻到室溫後，過濾濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到一對非鏡像異構物，分別為異構物 1(410 mg，收率 49%)和異構物 2(320 mg，收率 39%)。
步驟 i ： 10- 甲基 -4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
在氮氣保護下，將四氫鋰鋁(351 mg，9.2 mmol)加入到四氫呋喃(20 mL)中，冷卻到0℃，緩慢加入10-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮的異構物 1(410 mg，1.8 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，迴流4小時。反應液冷卻到0℃後，加入十水硫酸鈉淬滅反應，過濾混合物，向濾液中加入二碳酸二叔丁酯(805 mg，3.7 mmol)，攪拌2小時。將反應液濃縮，粗產物經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到目標產物的異構物1(380 mg，收率 67%)。
步驟 j ： 10- 甲基 -4,7,8,9,10,10,10a- 六氫噻吩並 [2,3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將10-甲基-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯的異構物1(380 mg，1.23 mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯(3M，10 mL)溶液中，室溫下攪拌12 h。反應液經濃縮得到目標產物的異構物 1(260 mg，收率 86%)。
LC-MS[M+H] +: 209.4。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.78-3.43 (m, 6H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.99 (dd, J=16.8, 3.6 Hz, 1H), 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
將10-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮的異構物 2(320 mg)藉由類似的合成方法得到目標產物的異構物 2(250mg，71%)。
LC-MS[M+H] +: 209.1。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.31-3.12 (m, 2H), 1.80 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 7
7- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 7- 甲基 -4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
將7-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮的異構物 1(0.12 g，0.54 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.08g，2.16 mmol)後在氮氣保護下於80℃油浴中迴流2h。將反應液冷卻至室溫後，緩慢加入十水硫酸鈉(0.21 g，0.65 mmol)並攪拌10 min。之後抽濾反應液，依次向濾液中加入水(5 mL)、碳酸氫鈉(0.09 g，1.08 mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.17 g，0.81 mmol)，加畢後在室溫下攪拌1 h。將反應液倒入水中(30 mL)，用二氯甲烷萃取三次(50 mL x 3)，合併有機相後經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到目標粗產物的異構物1(100 mg，收率 60%)。
LC-MS[M+H] +: 309.0。
步驟 b ： 7- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將7-甲基-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯的異構物1(100 mg，0.32 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液(3 M，10 mL)中，室溫攪拌1 h後抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌後得到目標產物的異構物 1(35 mg，收率 38%)。
LC-MS[M+H] +: 209.4。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.76 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 1.61 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
以7-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮的異構物 2(0.12g，0.54 mmol)為原料採用類似的合成方法得到目標產物的異構物 2(55 mg，收率 36%)。
LC-MS[M+H] +: 209.1。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.05 -3.87 (m, 3H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 8
8- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線
步驟 a ： 8- 甲基 -4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
將8-甲基-4,5,8,9,10,10a-六氫-7H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-酮(0.2 g，0.90 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.14 g，3.60 mmol)，在氮氣保護下於80℃油浴中迴流2h。將反應液冷卻至室溫，緩慢加入十水硫酸鈉(0.35 g，1.08 mmol)攪拌10 min，抽濾，依次向濾液中加入水(5 mL)、碳酸氫鈉(0.15 g，1.80 mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.29 g，1.35 mmol)，加畢後在室溫下攪拌1 h。將反應液倒入水中(30 mL)，用二氯甲烷萃取三次(50 mL x 3)，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到目標化合物(200 mg，收率 72%)。
LC-MS[M+H] +: 309.0。
步驟 b ： 8- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將8-甲基-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯(0.20 g，0.65 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液(3M，15 mL)中，在室溫下攪拌1 h後抽濾，並用乙酸乙酯洗滌濾餅後得到目標化合物(100 mg，收率 55%，d.r. = 4 : 1)。
主要異構物：
LC-MS[M+H] +: 209.1。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.09 (brs, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.74-3.53 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 1H), 3.03 (dd, J= 17.2, 4.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 9
8,9,10,10a- 四氫 -4H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7(5H)- 酮
實施例9的合成路線參考實施例1中的步驟a至步驟i的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 209.1。
實施例 10
4,5,7,8,9,10,11,11a- 八氫噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a][1,4] 二氮卓鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 3-(7-((( 叔丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 ) 丙酸甲酯的合成
向反應瓶中先後加入N-[(4H,5H,6H,7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(100 mg，0.37 mmol)、3-溴丙酸甲酯(120 mg，0.74 mmol)、碳酸鉀(100 mg，0.74 mmol)、碘化鈉(28 mg，0.18 mmol)和乙腈(5 mL)，混合液在90℃下攪拌12小時。反應結束後，用飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標產物(60 mg，收率 46%)。
LC-MS[M+H] +: 355.4。
步驟 b ： 3-(7-( 胺基甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 ) 丙酸甲酯鹽酸鹽的合成
將3-(7-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙酸甲酯(60 mg，0.17 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液(3 M，2 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。經濃縮得到的鹽酸鹽粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 255.4。
步驟 c ： 4,7,8,10,11,11a- 六氫噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a][1,4] 二氮卓 -9(5H)- 酮的合成
向反應瓶中分別加入3-(7-(胺基甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(43 mg，0.17 mmol)、甲醇鈉(92 mg，1.7 mmol)和甲醇(3 mL)，混合液在室溫下反應12小時。反應結束後，旋乾反應液，加入二氯甲烷後過濾反應液，所得濾液經濃縮得到粗產物，無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 223.4。
步驟 d ： 4,5,8,9,11,11a- 六氫噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a][1,4] 二氮卓 -10(7H)- 羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向四氫鋁鋰(65 mg，1.7 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中緩慢滴加4,7,8,10,11,11a-六氫噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a][1,4]二氮卓-9(5H)-酮(38 mg，0.17 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液，隨後將反應液升溫至65℃，攪拌約30分鐘。反應結束後，用十水硫酸鈉淬滅反應，過濾反應液，濾液經濃縮後重新溶於四氫呋喃(4 mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(56 mg，0.26 mmol)，混合液在室溫下反應約2小時。反應結束後，旋乾反應液，粗產物經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到目標產物(53 mg，收率 100%)。
LC-MS[M+H] +: 309.4。
步驟 e ： 4,5,7,8,9,10,11,11a- 八氫噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a][1,4] 二氮卓鹽酸鹽的合成
將4,5,8,9,11,11a-六氫噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a][1,4]二氮卓-10(7H)-羧酸叔丁酯(100 mg，0.17 mmol)溶於鹽酸/乙酸乙酯溶液(4 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。反應結束後，旋乾反應液，乾燥後得到目標產物(70 mg，收率 100%)。
LC-MS[M+H] +:209.10。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 16.0, 8.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.85-3.68 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.23-3.00 (m, 2H), 2.51-2.35 (m, 2H).
實施例 11
4,6,7,8,9,9a- 六氫噻吩 [2',3':3,4] 吡咯並 [1,2-a] 吡嗪
化合物11的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 181.1。
實施例 12
6,7,8,9,10,10a- 六氫 -4H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡咯 [1,2-a][1,4] 二氮雜卓
化合物12的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 195.1。
實施例 13
9- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
9- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將4,7,8,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪(100 mg，0.52 mmol)加入到含有甲醇(5 mL)的三口瓶中，後加入甲醛水溶液(0.3 mL)，室溫下反應1小時。隨後在0℃下，緩慢加入硼氫化鈉(50 mg，1.29 mmol)，加畢，反應混合液在室溫下繼續攪拌1小時。反應結束後，將反應液倒入碳酸氫鈉水溶液(30 mL)中，有機相用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到粗品(80 mg)。隨後加入乙酸乙酯(2 mL)，在0℃下緩慢滴加鹽酸的乙酸乙酯溶液(4.0M，10 mL)至析出白色固體，過濾乾燥得到目標化合物(50 mg，收率48%)。
LC-MS[M+H] +: 209.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.54 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88-3.76 (m, 3H), 3.73-3.47 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 4H).
實施例 14
1,3,4,6,7,10b- 六氫 -2H- 噻吩並 [3',4':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物14的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 195.1。
實施例 15
5,8,9,10,11,11a- 六氫吡嗪並 [1,2-h][1,7] 萘啶鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ：甲基 (E)-3-(3-( 苄氧基 )-3- 側氧基丙基 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶甲酸甲酯的合成
將3-溴吡啶-2-羧酸甲酯(5.0 g，23.1 mmol)、2-丙烯酸苄酯(7.51 g，46.3 mmol)、醋酸鈀(0.52 g，2.3 mmol)、三苯基膦(1.21 g，4.6 mmol)和三乙胺(4.7 g，46.3 mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中，氮氣下，在100℃下反應12小時。冷卻到室溫後，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，乙酸乙酯萃取，所得有機相經乾燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到黃色固體目標產物(5.2 g，收率76%)。
步驟 b ： 3-(2-( 甲氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙酸的合成
將甲基(E)-3-(3-(苄氧基)-3-側氧基丙基-1-烯-1-基)吡啶甲酸甲酯(5.2 g，17.5 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)中，加入鈀碳(520 mg)，氫氣氛圍下，60℃攪拌48小時。冷卻到室溫後，過濾，所得濾液經濃縮得到淡黃色液體目標產物(3.5 g，收率96%)。
步驟 c ： 3-(2-(( 叔丁氧羰基胺基 ) 乙基 ) 吡啶甲酸甲酯的合成
將3-(2-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)丙酸(3.5 g，16.7 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)和叔丁醇(10 mL)溶液中，加入疊氮磷酸二苯酯(5.5 g，20.1 mmol)和三乙胺(5.1 g，50.2 mmol)，氮氣氛圍下，80℃下攪拌12小時。冷卻到室溫後，反應液經濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到淡黃色液體目標產物(2.4 g，收率51%)。
步驟 d ： (2-(2- 甲醯基吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸叔丁酯的合成
將3-(2-((叔丁氧羰基胺基)乙基)吡啶甲酸甲酯(1.2 g，4.3 mmol)溶於無水甲苯(20 mL)中，氮氣下冷卻到-78℃，緩慢滴加二異丁基氫化鋁的己烷溶液(1M，4.5 mL)，在此溫度下攪拌4小時。升溫到室溫後，加入30%氫氧化鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，所得有機相經乾燥，濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到黃色油狀液體目標產物(400 mg，收率37%)。
步驟 e ： 5,6- 二氫 -1,7- 萘啶的合成
將(2-(2-甲醯基吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸叔丁酯(400 mg，1.6 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入三氟乙酸(0.3 mL)，室溫下攪拌12小時。反應液經濃縮得到棕色目標產物，直接用於下一步。
步驟 f ： 8- 硝基甲基 -5,8- 二氫 -1,7- 萘啶 -7(6H)- 羧酸叔丁酯的合成
將5,6-二氫-1,7-萘啶(210 mg，1.6 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入硝基甲烷(485 mg，8.0 mmol)和三乙胺(161 mg，1.6 mmol)，在35℃下反應12小時。加入二碳酸二叔丁酯(416 mg，2.0 mmol)，繼續反應2小時。將反應液濃縮，經柱層析得到(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到目標產物(240 mg，收率52%)。
步驟 g ： 8- 胺甲基 -5,8- 二氫 -1,7- 萘啶 -7(6H)- 羧酸叔丁酯的合成
將8-硝基甲基-5,8-二氫-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(240 mg，0.82 mmol)溶於甲醇(5 mL)中，加入鈀碳(24 mg)，氫氣氛圍下，60℃攪拌2小時。冷卻到室溫後，反應液經過濾、濃縮得到目標產物，直接用於下一步。
步驟 h ： 8-(2- 氯乙醯胺基甲基 )-5,8- 二氫 -1,7- 萘啶 -7(6H)- 羧酸叔丁酯的合成
將8-胺甲基-5,8-二氫-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(220 mg，0.84 mmol)和三乙胺(170 mg，1.68 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，氮氣下冷卻到0℃，緩慢加入2-氯乙醯氯(104 mg，0.92 mmol)，然後恢復至室溫，繼續反應2小時。將反應液濃縮，經柱層析得到目標產物(190 mg，收率67%)。
步驟 i ： 2- 氯 -N-(5,6,7,8- 四氫 -1,7- 萘啶 -8- 甲基 ) 乙醯胺鹽酸鹽的合成
將8-(2-氯乙醯胺基甲基)-5,8-二氫-1,7-萘啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(190 mg，0.56 mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(5 mL)中，室溫下攪拌2小時。反應液經濃縮得到目標產物(130 mg，收率84%)。
步驟 j ： 5,10,11,11a- 四氫 -6H- 吡嗪並 [1,2-h][1,7] 萘啶 -9(8H) 酮的合成
將2-氯-N-(5,6,7,8-四氫-1,7-萘啶-8-甲基)乙醯胺的鹽酸鹽(130 mg，0.47 mmol)、碳酸鉀(196 mg，1.62 mmol)和碘化鈉(71 mg，0.47 mmol)加入到乙腈(5 mL)中，80℃下反應4小時。冷卻到室溫後，反應液經過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=20:1)得到目標產物(80 mg，收率93%)。
步驟 k ： 5,8,9,10,11,11a- 六氫吡嗪並 [1,2-h][1,7] 萘啶鹽酸鹽的合成
將四氫鋰鋁(74.8 mg，1.97 mmol)加入到四氫呋喃(10 mL)中，氮氣下冷卻到0℃，緩慢加入5,10,11,11a-四氫-6H-吡嗪並[1,2-h][1,7]萘啶-9(8H)酮(80 mg，0.39 mmol)的四氫呋喃(2 mL)，然後在65℃下攪拌4小時。冷卻到0℃後，加入十水硫酸鈉淬滅。過濾，向所得濾液中加入二碳酸二叔丁酯(103.1 mg，0.47 mmol)，攪拌過夜。反應液經濃縮、柱層析(二氯甲烷/甲醇=20:1)得到淡黃色液體目標產物(90 mg)。將該液體加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液中(5 mL)中，攪拌1小時。反應液經濃縮得到目標產物(60 mg，收率68%)。
LC-MS[M+H] +: 190.4.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.54 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J= 11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 14.0, 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.62 (m, 7 H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.22 (dd, J= 17.6, 3.2 Hz, 1H).
實施例 16
1,3,4,6,7,11b- 六氫吡嗪並 [2,1-a][2,7] 萘啶鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-(3- 腈基吡啶 -4- 基 ) 丙二酸二乙酯的合成
將氫化鈉(2.6 g，65.6 mmol，含量60%)加入到四氫呋喃(40 mL)中，氮氣下冷卻到0℃，緩慢加入丙二酸二乙酯(10.5 g，65.6 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，在此溫度下攪拌30分鐘，緩慢加入4-氟煙腈(4.0 g，32.8 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液。升溫至50℃繼續反應2小時。冷卻到室溫後，將反應液緩慢加入到冰水中淬滅，乙酸乙酯萃取，所得濾液經濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)得到黃色固體目標產物(6.2 g，收率72%)。
步驟 b ： 2-(3- 腈基吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯的合成
將2-(3-腈基吡啶-4-基)丙二酸二乙酯(6.2 g，23.7 mmol) 和氯化鋰(5.01 g，118.2 mmol)加入到二甲基亞碸(20 mL)和水(2 mL)中，100℃下攪拌12小時。冷卻到室溫後，反應液加入到水中，乙酸乙酯萃取，所得濾液經濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)得到淡黃色液體目標產物(4.3 g，收率96%)。
步驟 c ： 1,4- 二氫 -2,7- 萘啶 -3(H) 酮的合成
將2-(3-腈基吡啶-4-基)乙酸乙酯(4.3 g，22.6 mmol)溶於甲醇(45 mL)中，加入鈀碳(430 mg)，氫氣氛圍下，50℃攪拌12小時。冷卻到室溫後，反應液經過濾、濃縮得到黃色固體目標產物(3.2 g，收率96%)。
步驟 d ： 1,2,3,4- 四氫 -2,7- 萘啶的合成
將1,4-二氫-2,7-萘啶-3(H)酮(3.2 g，21.6 mmol)溶於四氫呋喃(40 mL)中，氮氣下緩慢加入硼烷的二甲硫醚(10 M，10.8 mL，108.1 mmol)溶液，60℃攪拌12小時。冷卻到0℃後，將反應液緩慢加入到甲醇中淬滅，然後60℃下繼續攪拌1小時，冷卻到室溫後，經濃縮得到黃色液體目標產物(350 mg，收率12%)。
步驟 e ： 3,4- 二氫 -2,7- 萘啶的合成
將1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶(350 mg，2.61 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，加入二氧化錳(2.2 g，26.1 mmol)，室溫下攪拌12小時。反應液經過濾、濃縮得到黃色液體目標產物(345 mg)，直接用於下一步。
步驟 f ： 1- 硝基甲基 -3,4- 二氫 -2,7- 萘啶 -2(1H)- 羧酸叔丁酯的合
將3,4-二氫-2,7-萘啶(345 mg，2.61 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)中，加入硝基甲烷(318 mg，5.2 mmol)和三乙胺(528 mg，5.2 mmol)，於35℃下攪拌12小時。加入二碳酸二叔丁酯(683 mg，3.13 mmol)，繼續攪拌1小時。反應液經過濾、濃縮。柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到淡黃色液體目標產物(70 mg，收率9%)。
步驟 g ： 1- 胺甲基 -3,4- 二氫 -2,7- 萘啶 -2(1H)- 羧酸叔丁酯的合成
將1-硝基甲基-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(70 mg，0.24 mmol)溶於甲醇(5 mL)中，加入鈀碳(10 mg)，氫氣氛圍下，在50℃下攪拌2小時。反應液經過濾、濃縮得到黃色液體目標產物(63 mg)，直接用於下一步。
步驟 h ： 1-(2- 氯乙醯胺基甲基 )-3,4- 二氫 -2,7- 萘啶 -2(1H)- 羧酸叔丁酯的合成
將1-胺甲基-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(63 mg，0.24 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三乙胺(48.57 mg，0.48 mmol)，氮氣下冷卻到0℃，緩慢加入2-氯乙醯氯(32.5 mg，0.29 mmol)，恢復到室溫後繼續攪拌1小時。反應液經過濾、濃縮。柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到淡黃色固體目標產物(40 mg，收率49%)。
步驟 i ： 1,6,7,11b- 四氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-a][2,7] 萘啶 -3(4H) 酮的合成
將1-(2-氯乙醯胺基甲基)-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸叔丁酯(40 mg，0.12 mmol)加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液中(5 mL)，室溫下攪拌2小時。反應液濃縮至乾得淡黃色固體。將該固體加入到乙腈(5 mL)中，加入碳酸鉀(48.7 mg，0.35 mmol)和碘化鈉(17.7 mg，0.12 mmol)，在85℃下攪拌4小時。冷卻到室溫後，反應液經過濾、濃縮、柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到淡黃色固體目標產物(20 mg，收率84%)。
步驟 j ： 1,3,4,6,7,11b- 六氫吡嗪並 [2,1-a][2,7] 萘啶鹽酸鹽的合成
將四氫鋰鋁(18.6 mg，0.49 mmol)加入到四氫呋喃(5 mL)中，氮氣下冷卻到0℃，緩慢加入1,6,7,11b-四氫-2H-吡嗪並[2,1-a][2,7]萘啶-3(4H)酮(20 mg，0.098 mmol)的四氫呋喃(1 mL)溶液。然後在60℃小攪拌4小時。冷卻到0℃後，加入十水硫酸鈉淬滅，過濾，向所得濾液中加入二碳酸二叔丁酯(25.7 mg，0.12 mmol)，攪拌過夜。反應液經濃縮、柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到淡黃色液體目標產物(30 mg)。加入到氯化氫的乙酸乙酯溶液(5 mL)中，攪拌2小時。反應液濃縮得到目標產物(14 mg，收率63%)。
LC-MS[M+H] +: 190.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.62-3.39 (m, 5 H).
實施例 17
1,3,4,6,7,11b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-a][2,6] 萘啶
化合物17的合成路線參考實施例15的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 190.1。
實施例 18
1,3,4,6,7,11b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-f][1,6] 萘啶
化合物18的合成路線參考實施例15的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 190.1。
實施例 19
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 苯並 [4',5'] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物19的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 245.1。
實施例 20
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡啶並 [3'',2'':4',5'] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物20的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 21
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡啶並 [4'',3'':4',5'] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物21的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 22
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡啶並 [3'',4'':4',5'] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物22的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 23
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡啶並 [2'',3'':4',5'] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物23的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 24
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [1,2-h] 噻吩並 [2,3-b][1,7] 萘啶
化合物24的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 25
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [1,2-h] 噻吩並 [3,4-b][1,7] 萘吡啶
化合物25的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 26
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [1,2-h] 噻吩並 [3,2-b][1,7] 萘啶
化合物26的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 27
1,2,3,4,6,7,11,12b- 八氫吡嗪並 [1,2-h] 吡咯並 [2,3-b][1,7] 萘啶
化合物27的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 229.1。
實施例 28
1,2,3,4,6,7,9,12b- 八氫吡嗪並 [1,2-h] 吡咯並 [3,2-b][1,7] 萘啶
化合物28的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 229.1。
實施例 29
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-f] 噻吩並 [3,2-b][1,6] 萘吡啶
化合物29的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 30
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-f] 噻吩並 [3,4-b][1,6] 萘啶
化合物30的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 31
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-f] 噻吩並 [2,3-b][1,6] 萘啶
化合物31的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 32
1,2,3,4,6,7,11,12b- 八氫吡嗪並 [2,1-f] 吡咯並 [3,2-b][1,6] 萘啶
化合物32的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 229.1。
實施例 33
1,2,3,4,6,7,9,12b- 八氫吡嗪並 [2,1-f] 吡咯並 [2,3-b][1,6] 萘啶
化合物33的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 229.1。
實施例 34
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-a] 噻吩並 [3,2-g] 異喹啉
化合物34的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 245.1。
實施例 35
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-a] 噻吩並 [3,4-g] 異喹啉
化合物35的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 245.1。
實施例 36
1,3,4,6,7,12b- 六氫 -2H- 吡嗪並 [2,1-a] 噻吩並 [2,3-g] 異喹啉
化合物36的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 245.1。
實施例 37
1,2,3,4,6,7,11,12b- 八氫吡嗪並 [2,1-a] 吡咯並 [3,2-g] 異喹啉
化合物37的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 228.1。
實施例 38
1,2,3,4,6,7,9,12b- 八氫吡嗪並 [2,1-a] 吡咯並 [2,3-g] 異喹啉
化合物38的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 228.1。
實施例 39
2- 氯 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2- 氯 -4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯(295 mg，1.0 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(0.60 mL，2.5 mol/L，1.5 mmol)，在此溫度下反應1小時。隨後緩慢滴加N-氯代丁二醯亞胺(400 mg，3.0 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液，加畢將反應混合液恢復至室溫反應2小時。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得到淡黃色油狀目標產物(250 mg，76%產率)。隨後產物又經反相柱(水:乙腈= 2:3)純化得到其水和乙腈的混合溶液，乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，旋乾直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 329.1.
步驟 b ： 2- 氯 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將2-氯-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯(60 mg，0.18 mmol)溶於鹽酸/乙酸乙酯溶液(2 mL)中，並在室溫下攪拌過夜。反應結束後，旋乾反應液，乾燥後得到目標產物(40 mg，收率84 %)。
LC-MS[M+H] +: 229.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 6.91 (s, 1H), 4.76 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.63-3.42 (m, 4H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H).
實施例 40
2- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2- 甲基 -4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯(295 mg，1.0 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(0.60 mL，2.5 mol/L，1.5 mmol)，在此溫度下反應1小時。隨後緩慢滴加碘甲烷(0.2 mL，3.0 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液，加畢將反應混合液恢復至室溫反應2小時。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得到淡黃色油狀目標產物(290 mg，收率94%)。
LC-MS[M+H] +: 309.6.
步驟 b ： 2- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將2-甲基-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯(290 mg，0.94 mmol)溶於4M的鹽酸/乙酸乙酯溶液(10 mL)中，並在室溫下攪拌過夜。反應結束後，旋乾反應液，乾燥後得到目標產物(220 mg，收率96%)。
LC-MS[M+H] +: 209.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 6.68 (s, 1H), 5.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 14.8, 2.4 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 3H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 1H), 3.02 (dd, J= 17.2, 4.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
實施例 41
2- 氟 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物41的合成路線參考實施例40的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 213.1。
實施例 42
3- 甲基 -4,7,8,9,10,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： (4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 甲醇的合成
將4-甲基噻吩-3-甲醛(0.44 g，3.5 mmol)溶於甲醇(10 mL)中加入硼氫化鈉(0.13 g，3.5 mmol)後，室溫攪拌2小時後，反應液直接濃縮去除溶劑後柱層析得到目標產物(0.25 g，收率56%)。
步驟 b ： 3-( 溴甲基 )-4- 甲基噻吩的合成
將(4-甲基噻吩-3-基)甲醇(0.25 g，1.9 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，加入三溴化磷(1.58 g，5.8 mmol)溶後室溫攪拌2小時後，反應液倒入水(10 mL)中，分液後有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(10 mL x 2)，硫酸鈉乾燥後濃縮至乾直接進行下一步投料。
步驟 c ： 2-(4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 乙腈的合成
將TMSCN(0.57 g，5.7 mmol)溶於乙腈(10 mL)中，加入TBAF(0.57 g，5.7 mmol)後室溫攪拌15分鐘後，將原料3-(溴甲基)-4-甲基噻吩(0.36 g，1.9 mmol)的乙腈(10 mL)溶液加入至上述反應液中，攪拌過夜後，倒入水(20 mL)中，混合液用DCM(10 mL x 3)萃取後濃縮柱層析得到目標產物(0.18 g，收率69%)。
步驟 d ： 2-(4- 甲基噻吩 -3- 基 ) 乙烷 -1- 胺的合成
將2-(4-甲基噻吩-3-基)乙腈(0.18 g，1.3 mmol)溶於THF(15 mL)中，加入硼烷二甲硫醚複合物的四氫呋喃(2M，2 mL，4 mmol)溶液後，迴流3小時後，滴入甲醇至無氣泡產生，反應液淬滅後直接濃縮至乾直接進行下一步投料。
LC-MS[M+H] +: 142.2.
步驟 e ： 2-((3- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將上步所得到2-(4-甲基噻吩-3-基)乙烷-1-胺粗品(1.3 mmol)直接溶於DCM(15 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)後，加入2-(1,3-二氧雜吲哚-2-基)乙醛(0.49 g，2.6 mmol)室溫攪拌過夜。次日將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，分液後水洗滌有機相後，濃縮乾後柱層析得到目標產物(0.35 g，收率86%)。
LC-MS[M+H] +: 312.9.
步驟 f ： 2-(7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H) 基 ) 乙酸乙酯的合成
將原料2-((3-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.35 g，1.1 mmol)溶於DMSO(10 mL)中，依次加入碳酸鉀(0.46 g，3.3 mmol)、碘化鈉(0.02 g，0.1 mmol)和溴乙酸乙酯(0.37 g，2.2 mmol)，反應液於70℃條件下攪拌3小時後，倒入水(30 mL)中，乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取，有機相經水洗滌(10 mL x 3)，硫酸鈉乾燥後柱層析得到目標產物(0.38 g，收率85%)。
LC-MS[M+H] +: 399.3.
步驟 g ： 3- 甲基 -4,9,10,10- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將原料2-(7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)基)乙酸乙酯(0.38 g，0.9 mmol)溶於無水乙醇(20 mL)中，加入水合肼(0.24 g，4.7 mmol)後於70℃攪拌2小時後，反應液倒入水中，二氯甲烷(10 mL x 3)萃取，有機相經硫酸鈉乾燥後柱層析得到目標產物(0.17 g，收率80%)。
LC-MS[M+H] +:222.9.
步驟 h ： 3- 甲基 -4,5,7,8,10,10- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
將3-甲基-4,9,10,10-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮(0.17 g，0.7 mmol)溶於THF(20 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.06 g，1.5 mmol)後，氮氣保護下迴流4小時後，反應液冷卻至室溫後用十水硫酸鈉淬滅後，抽濾，向濾液中加入二碳酸二叔丁酯(0.33 g，1.5 mmol)後，攪拌2小時。反應液直接濃縮至乾柱層析得到目標產物(0.1 g，收率43%)。
LC-MS[M+H] +: 309.1.
步驟 i ： 3- 甲基 -4,7,8,9,10,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將3-甲基-4,5,7,8,10,10-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯(0.1 g，0.3 mmol)溶於濃度為4M的鹽酸乙酸乙酯(5 mL)中，室溫條件下攪拌2小時後，抽濾得到目標產物(30 mg，收率33%)。
LC-MS[M+H] +: 209.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.18 (s, 1H), 5.00 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.82-3.48 (m, 5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.96 (dd, J= 17.6, 5.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
實施例 43
3- 氟 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物43的合成路線參考實施例42的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 213.1。
實施例 44
3- 氯 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-(4- 氯噻吩 -3- 基 ) 乙烷 -1- 胺的合成
將   2-(4-氯噻吩-3-基)乙腈(0.4 g，2.55 mmol)溶於四氫呋喃(4 mL)中，加入硼烷二甲硫醚錯合物(10M的四氫呋喃溶液，0.76 mL，7.62 mmol)，氮氣保護在70℃下攪拌2小時。反應結束後，待反應液冷卻至0℃，緩慢滴加甲醇(50 mL)後攪拌30分鐘。濃縮後得到淡黃色油狀目標產物(0.4 g，粗品)，無需純化直接用於下一步。
LC-MS[M+H] +: 161.9.
步驟 b ： 2-((3- 氯 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將 2-(4-氯噻吩-3-基)乙烷-1-胺(0.40 g，粗品)溶於冰醋酸(4 mL)中，加入N-丙酮基鄰苯二甲醯亞胺(0.52 g，2.73 mmol)和三氟乙酸(1.41 g，12.40 mmol)，在80℃下攪拌12小時。反應結束後，向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取三次後，有機相依次用水洗滌三次(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌一次(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3:1)分離純化得到黃色油狀目標產物(0.40 g，收率49%)。
LC-MS[M+H] +: 333.8.
步驟 c ： 2-(3- 氯 -7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 ) 乙酸乙酯的合成
將2-((3-氯-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.40 g，1.20 mmol)溶於乙腈(4 mL)中，加入溴乙酸乙酯(1.19 g，7.16 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.15 g，8.95 mmol)，氮氣保護下90℃攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水(50 mL)中，用二氯甲烷萃取三次(50 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌三次(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌一次(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4:1)分離純化得到無色油狀目標產物(0.30 g，收率58%)。
LC-MS[M+H] +: 418.9.
步驟 d ： 3- 氯 -4,9,10,10- 四氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(3-氯-7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)乙酸乙酯(300 mg，0.72 mmol)溶於乙醇(6 mL)中，加入80%水合肼(130 mg，2.15 mmol)，在70℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應液倒入水(50 mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(30 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌三次(30 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌一次(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(二氯甲烷/甲醇=25:1)分離純化得到黃色油狀目標產物(90 mg，收率52%)。
LC-MS[M+H] +: 242.9.
步驟 e ： 3- 氯 -4,5,7,8,10,10- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
將3-氯-4,9,10,10-四氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮(90 mg，0.45 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.05 g，1.35 mmol)，在氮氣保護下80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後緩慢加入十水硫酸鈉(0.13 g，0.46 mmol)攪拌10分鐘，抽濾，得到的濾液濃縮得到混合物(90 mg，粗品)為黃色油狀物，然後加入四氫呋喃(1 mL)、三乙胺(119 mg，1.18 mmol)和二碳酸二叔丁酯(129 mg，0.59 mmol)，在25℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應液倒入水(10 mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(10 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌三次(10 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌一次(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)分離純化得到無色油狀目標產物(90 mg，收率70%)。
LC-MS[M+H] +: 329.1.
步驟 f ： 3- 氯 -4,7,8,9,10,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將3-氯-4,5,7,8,10,10-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯(90 mg，0.27 mmol)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4M，3 mL)中，室溫攪拌5小時後抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌得到白色固體目標產物(35 mg，收率57%)。
LC-MS[M+H] +: 229.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.53 (s, 1H), 5.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H).
實施例 45
7- 乙基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
參考實施例10的合成路線。
異構物 1：
LC-MS[M+H] +: 223.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 5H), 3.23-3.02 (m, 2H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
異構物 2 ：
LC-MS[M+H] +: 223.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.14 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
實施例 46
7-(2,2,2- 三氟乙基 )-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物46的合成路線參考實施例7的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 277.1。
實施例 47
7- 三氟甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： ((6-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙基 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸叔丁酯的合成
在反應瓶中分別加入N-((4H,5H,6H,7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(500 mg，1.86 mmol)、2-溴-3,3,3-三氟-1-丙醇(0.29 mL，2.79 mmol)、碳酸鉀(770 mg，5.58 mmol)、碘化鈉(28 mg，0.19 mmol)和乙腈(18 mL)，混合液在120℃下微波反應(microwave)6小時。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得到淡黃色油狀目標產物(480 mg，收率68%)。
LC-MS[M+H] +:381.5.
步驟 b ： 2-(7-((( 叔丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 )-3,3,3- 三氟丙基 4- 甲基苯磺酸酯的合成
在0℃下，向4((6-(1,1,1-三氟-3-羥基丙基-2-基)-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(280 mg，0.74 mmol)、三乙胺(110 mg，1.11 mmol)和4-二甲胺基吡啶(9 mg，0.074 mmol)的二氯甲烷(8 mL)溶液中緩慢加入對甲基苯磺醯氯(200 mg，1.11 mmol)，加畢將反應混合液恢復至室溫攪拌過夜。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用二氯甲烷DCM萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)純化得到淡黃色油狀目標產物(170 mg，收率43%)。
LC-MS[M+H] +: 535.2.
步驟 c ： 2-(7-( 胺甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 )-3,3,3- 三氟丙基 4- 甲基苯磺酸酯的合成
在0℃下，向2-(7-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)-3,3,3-三氟丙基 4-甲基苯磺酸酯(170 mg，0.32 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中緩慢加入三氟乙酸(0.6 mL，8.05 mmol)，加畢將反應混合液恢復至室溫攪拌1小時。反應結束後，旋乾反應液，濃縮得到的產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 436.0.
步驟 d ： 7-( 三氟甲基 )-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪的合成
在反應瓶中分別加入2-(7-(胺甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)-3,3,3-三氟丙基 4-甲基苯磺酸酯三氟乙酸鹽(139 mg，0.32 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.64 mmol)和乙腈(7 mL)，混合液在120℃下微波反應2小時。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，得到的產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 263.5.
步驟 e ： 7-( 三氟甲基 )-4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯的合成
在反應瓶中分別加入7-(三氟甲基)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪(84 mg，0.32 mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.37 mL，1.60 mmol)和甲醇(3 mL)，混合液在室溫下攪拌過夜。反應結束後，直接旋乾反應液，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得到淡黃色油狀目標產物(35 mg，收率30%)。
LC-MS[M+H] +: 363.1.
步驟 f ： 7-( 三氟甲基 )-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將7-(三氟甲基)-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯(35 mg，0.10 mmol)溶於鹽酸/乙酸乙酯溶液(2 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。反應結束後，旋乾反應液，凍乾後得到目標產物(15 mg，收率50%)。
LC-MS[M+H] +: 263.5.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.47 (dd, J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.84 (dd, J= 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.38 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.05 (ddt, J= 15.6, 5.2, 1.6 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, CD 3OD): δ -76.8 (s, 3F).
實施例 48
7- 二氟甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物48的合成路線參考實施例7的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 245.1。
實施例 49
7,7- 二甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2- 甲基 -2-(2-( 噻吩 -3- 乙基 ) 乙基胺基 ) 丙酸甲酯的合成
將2-(噻吩-3-基)乙烷-1-胺(2.0 g，15.7 mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(3.4 g，18.9 mmol)溶於乙腈(30 mL)溶液中，加入碳酸鉀(4.3 g，31.5 mmol)和碘化鈉(2.4 g，15.7 mmol)，80℃下反應12小時。冷卻到室溫後，反應液經過濾，濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)得到黃色液體目標產物(2.4 g，收率67%)。
步驟 b ： 2-(7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H) 基 )-2- 甲基丙酸甲酯的合成
將2-甲基-2-(2-(噻吩-3-乙基)乙基胺基)丙酸甲酯(500 mg，2.2 mmol)溶於乙酸(10 mL)溶液中，加入2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛(458 mg，2.4 mmol)，80℃下反應12小時。冷卻到室溫後，濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到黃色液體目標產物(440 mg，收率50%)。
步驟 c ： 7,7- 二甲基 -4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2,3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)基)-2-甲基丙酸甲酯(440 mg，1.1 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，加入水合肼(345 mg，5.5 mmol，含量80%)，80℃下攪拌12小時。冷卻到室溫後，過濾，所得濾液經濃縮，柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)得到目標產物(140 mg，收率54%)。
步驟 d ： 7,7- 二甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽合成
氮氣下，將四氫鋰鋁(112.7 mg，2.97 mmol)加入到四氫呋喃(5 mL)中，冷卻到0℃，滴加7,7-二甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2,3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮(140 mg，0.59 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液，迴流4小時。冷卻到0℃後，加入十水硫酸鈉淬滅反應。反應液經過濾、濃縮得到淡黃色液體。將該液體溶於乙酸乙酯(5 mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯(1 mL)溶液，攪拌2小時。反應液經濃縮得到目標產物(110 mg，收率72%)。
LC-MS[M+H] +: 223.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.55 (td, J= 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.14 (dd, J= 17.2, 4.4 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
實施例 50
4',5',8',9',10',10a'- 六氫螺並 [ 環丙烷 -1,7'- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 ]
化合物50的合成路線參考實施例49的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 221.1。
實施例 51
4',5',8',9',10',10a'- 六氫螺並 [ 環丁烷 -1,7'- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 ]
化合物51的合成路線參考實施例49的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 235.1。
實施例 52
7- 環丙基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-(7-((( 叔丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 )-2- 環丙基乙酸甲酯的合成
將叔丁基((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸酯(2.5 g，9.32 mmol)、2-溴-2-環丙基乙酸甲酯(1.8 g，9.32 mmol)、碘化鈉(0.7 g，4.66 mmol)和碳酸鉀(6.4 g，46.6 mmol)溶於DMSO(10 mL)中，在70℃條件下攪拌5小時。之後將反應液倒入水(50 mL)中，用乙酸乙酯萃取(10 mL x 3)，有機相經水洗滌(10 mL x 3)後無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標化合物粗品(1.0 g，收率29%)。
LC-MS[M+H-100] +: 281.1。
步驟 b ： 7- 環丙基 -4,9,10,10- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(7-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)-2-環丙基乙酸甲酯(1.0 g，2.6 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液(3M，15 mL)中，室溫攪拌1小時，將反應液直接濃縮至乾後加入無水乙醇(15 mL)和碳酸鉀(1.82 g，13.2 mmol)。將反應液於80℃條件下攪拌5小時後過濾濃縮，粗品經柱層析得到一對非鏡像物異構物，分別為異構物 1(150 mg，0.6 mmol)和異構物 2(40 mg，0.16 mmol)。
LC-MS[M+H] +: 249.1(異構物1)，249.2(異構物2).
步驟 c ： 7- 環丙基 -4,5,7,8,10,10- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 甲酸叔丁酯的合成
將7-環丙基-4,9,10,10-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮的異構物 1(150 mg，0.60 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.09 g，2.4 mmol)，在氮氣保護和80℃油浴下迴流2小時。將反應液冷卻至室溫，緩慢加入十水硫酸鈉至無氣泡產生繼續攪拌10分鐘，抽濾，依次向濾液中加入水(5 mL)，碳酸氫鈉(0.13 g，1.50 mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.2 g，0.9 mmol)，加畢後在室溫下攪拌1小時。將反應液倒入水中(30 mL)，用二氯甲烷萃取三次(50 mL x 3)，經無水硫酸鈉乾燥濃縮，得到目標化合物的異構物1(100 mg，收率50%)。
LC-MS[M+H] +: 335.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.71 (dd, J= 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.34-3.17(m, 3H), 2.93 (dd, J= 10.8, 4.0 Hz, 1H),2.90-2.79 (m, 1H), 2.64 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J= 16.8, 4.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.64-0.54 (m, 1H), 0.52-0.43 (m, 2H), 0.29-0.21 (m, 1H).
步驟 d ： 7- 環丙基 -4,7,8,9,10,10- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將7-環丙基-4,5,7,8,10,10-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯的異構物1(0.10 g，0.30 mmol)溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液(3M，15 mL)中，在室溫下攪拌1小時後抽濾，並用乙酸乙酯洗滌濾餅後得到目標化合物的 異構物 1(30 mg，收率33%)。
LC-MS[M+H] +: 235.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J= 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 13.2, 3.2 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.63-3.39 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 1H), 0.89-0.78 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 1H), 0.61-0.54 (m, 1H).
將7-環丙基-4,5,7,8,10,10-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-甲酸叔丁酯的 異構物 2(40 mg，0.16 mmol)為原料採用類似的合成方法得到目標產物的 異構物 2(5 mg，收率10%)。
LC-MS[M+H] +: 235.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H),4.15-3.93 (m, 2H), 3.92-3.64(m, 4H), 3.30-3.06 (m, 3H), 1.66-1.47 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.56-0.45 (m, 1H).
實施例 53
7-( 環丙基甲基 )-4,7,8,9,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物53的合成路線參考實施例52的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 249.1。
實施例 54
1,1a,3,4,7b,8,9,9a- 八氫環丙基 [e] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物54的合成路線參考實施例52的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 207.1。
實施例 55
3b,4,5a,6,7,7a,9,10- 八氫 -5H- 環丁基 [e] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物55的合成路線參考實施例52的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 221.1。
實施例 56
N- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 甲醯胺鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 羧酸叔丁酯的合成
將2-((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.5 g，5.02 mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.3 g，6.02 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.96 g，15.06 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，在40℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應液濃縮，加入石油醚(150 mL)析出固體，過濾，收集白色固體得到目標化合物(1.8 g，收率90%)。
LC-MS[M+H] +: 399.1.
步驟 b ： 7-( 胺基甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 羧酸叔丁酯的合成
將7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(1.8 g，4.51 mmol)溶於乙醇(20 mL)中，隨後加入水合肼(0.85 g，13.53 mmol)，60℃攪拌1小時，將反應液濃縮後加入二氯甲烷(30 mL)，攪拌30分鐘，隨後過濾，收集濾液。將濾液濃縮得到目標化合物(1.3 g，粗品)。
LC-MS[M+H] +: 269.1.
步驟 c ： 7-((( 叔丁氧羰基 )(3- 乙氧基 -2- 羥基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 羧酸叔丁酯的合成
將7-(胺基甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(800 mg，2.97 mmol)溶於乙腈(10 mL)中，隨後加入N,N-二異丙基乙胺(1.16 g，8.91 mmol)、環氧乙烷-2-羧酸乙酯(517 mg，4.46 mmol)，在80℃油浴下迴流4小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，隨後加入二碳酸二叔丁酯(645 mg，2.97 mmol)繼續攪拌30分鐘。將反應液濃縮柱層析得到目標產物(864 mg，收率61%)。
LC-MS[M+H] +: 485.2.
步驟 d ： 7-((( 叔丁氧羰基 )(3- 乙氧基 -2-(( 乙基磺醯基 ) 氧基 )-3- 側氧基丙基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 羧酸叔丁酯的合成
將7-(((叔丁氧羰基)(3-乙氧基-2-羥基-3-側氧基丙基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(864 mg，1.78 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，隨後加入N,N-二異丙基乙胺(694 mg，5.34 mmol)和乙基磺醯氯(276 mg，2.14 mmol)。室溫攪拌1小時，將反應液直接濃縮，粗品經柱層析得到目標產物(820 mg，收率80%)。
LC-MS[M+H] +: 577.2.
步驟 e ： 9- 叔丁基 -7- 乙基 -4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7,9- 二羧酸酯的合成
將7-(((叔丁氧羰基)(3-乙氧基-2-((乙基磺醯基)氧基)-3-側氧基丙基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(820 mg，1.42 mmol)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4M，10 mL)中，在室溫下攪拌1小時後直接濃縮。將粗品溶於乙腈(10 mL)，隨後加入N,N-二異丙基乙胺(694 mg，5.34 mmol)，80℃攪拌1小時。然後將反應降至室溫，加入二碳酸二叔丁酯(370 mg，1.71 mmol)，室溫反應30分鐘。將反應液濃縮柱層析得到目標化合物(365 mg，收率70%)。
LC-MS[M+H] +: 367.1.
步驟 f ： 7-( 甲基胺基甲醯基 )-4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯的合成
將9-叔丁基-7-乙基-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7,9-二羧酸酯(0.14 g，0.37 mmol)溶於乙醇和水的混合液(5 mL，v/v=4/1)中，隨後加入氫氧化鋰(78 mg，1.85 mmol)，在50℃下攪拌1小時後直接濃縮至乾。將粗品溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，依次加入N,N-二異丙基乙胺(241 mg，1.85 mmol)、O-(7-氮苯並三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(282 mg，0.74 mmol)和甲胺鹽酸鹽(126 mg，1.85 mmol)，室溫反應1小時。反應結束後，向反應體系中加入飽和食鹽水(20 mL)，乙酸乙酯萃取，有機相濃縮。然後將粗品經薄層管柱層析板純化得到目標化合物(100 mg，收率70%)。
LC-MS[M+H] +: 352.2.
步驟 g ： N- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 甲醯胺鹽酸鹽的合成
將7-(甲基胺基甲醯基)-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯(0.10 g，0.28 mmol)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(5 mL)中，室溫攪拌0.5小時後過濾，固體用乙酸乙酯(3 mL)淋洗，收集固體得到目標化合物(20 mg，收率29%，d.r.=1:1)。
LC-MS[M+H] +: 252.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.49 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 4.36-4.17 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.71-3.23 (m, 9H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.18-2.87 (m, 6H), 2.85 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 2.83 (d, J= 1.4 Hz, 3H).
實施例 57
7- 苯基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物57的合成路線參考實施例52的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 271.1。
實施例 58
3-(4,7,8,9,10- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 基 ) 異惡唑
化合物58的合成路線參考實施例52的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 262.1。
實施例 59
3-(4,7,8,9,10- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 基 )-1,2,4- 惡二唑
化合物59的合成路線參考實施例52的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 263.1。
實施例 60
7-( 噻唑 -2- 基 )-4,7,8,9,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物60的合成路線參考實施例52的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 278.1。
實施例 61
5- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-((5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將1-(噻吩-3-基)丙-2-胺(1 g，7.09 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入N-(2-乙醛基)鄰苯二甲醯亞胺(1.47 g，7.80 mmol)和三氟乙酸(4.04 g，35.46 mmol)，在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取後，有機相依次用水洗滌(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離純化得到目標化合物(1.4 g，收率64%)。
LC-MS[M+H] +: 313.3.
步驟 b ： 2-(7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-5- 甲基 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H) 基 ) 乙酸乙酯的合成
將2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.2 g，3.5 mmol)溶於乙腈(12 mL)中，加入溴乙酸乙酯(1.28 g，7.69mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.354 g，10.5 mmol)，氮氣保護下80℃攪拌12小時。將反應液倒入水(50 mL)中，用二氯甲烷萃取(50 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)分離純化得到目標化合物(1.1 g，收率85%)。
LC-MS[M+H] +: 399.4.
步驟 c ： 5- 甲基 -4,9,10,10- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)基)乙酸乙酯(1.1 g，2.75 mmol)溶於乙醇(22 mL)中，加入含量為80%水合肼(0.52 g，8.28 mmol)，在70℃下攪拌3小時。將反應液倒入水(50 mL)中，用乙酸乙酯萃取(30 mL x 3)後，有機相依次用水(30 mL x 3)、飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(二氯甲烷/甲醇)分離純化得到目標化合物(0.4 g，收率65%)。
LC-MS[M+H] +: 223.1.
步驟 d ： 5- 甲基 -4,7,8,9,10,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將5-甲基-4,9,10,10-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮(100 mg，0.45 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.05g，1.35 mmol)，在氮氣保護下80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後緩慢加入十水硫酸鈉(0.13 g，0.46 mmol)攪拌10分鐘，抽濾，得到的濾液濃縮後加入鹽酸乙酸乙酯溶液(4M，2 mL)，反應液用水(5 mL x 3)萃取後將水相凍乾得到目標產物(75 mg，收率80%)。
LC-MS[M+H] +: 209.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.93 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.81-3.59 (m, 2H), 3.51-3.33 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 62
4- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-( 噻吩 -3- 基 ) 丙腈的合成
將二異丙胺(7.8 mL，54.8 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)中，氮氣保護下-78℃緩慢滴加正丁基鋰(20.0 mL，2.5 mol/L，50.0 mmol)，攪拌30分鐘後加入3-噻吩乙腈(5.6 g，45.0 mmol)，繼續保持在-78℃下攪拌1小時，然後滴加碘甲烷(2.8 mL，45.0 mmol)，緩慢升溫至25℃攪拌12小時。向反應中加入10%的氯化銨水溶液(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取後，有機相依次用水洗滌(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)分離純化得到無色油狀目標化合物(4.0 g，收率64%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3Cl): δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 7.6 Hz, 3H).
步驟 b ： 2-( 噻吩 -3- 基 ) 丙 -1- 胺鹽酸鹽的合成
將2-(噻吩-3-基)丙腈(4.0 g，29.19 mmol)溶於四氫呋喃(40 mL)中，加入濃度為10 M硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液(5.83 mL，58.3 mmol)，氮氣保護在70℃下攪拌2小時。待反應液冷卻至0℃，緩慢滴加甲醇(50 mL)後攪拌30分鐘。將反應液濃縮後加入鹽酸乙酸乙酯溶液(4M，10 mL)析出固體，固體用乙酸乙酯洗滌後得到目標化合物(2 g，收率49%)。
LC-MS[M+H] +: 142.0.
步驟 c ： 2-((4- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將2-(噻吩-3-基)丙-1-胺溶於(2 g，14.18 mmol)二氯甲烷(20 mL)中，加入N-(2-乙醛基)鄰苯二甲醯亞胺(2.97 g，15.9 mmol)和三氟乙酸(8.086 g，70.9 mmol)，在25℃下攪拌12小時。向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取後，有機相依次用水洗滌(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離純化得到目標化合物(2.0 g，收率50%)。
LC-MS[M+H] +: 313.3.
步驟 d ： 2-(7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ( 甲基 )-4- 甲基 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H) 基 ) 乙酸乙酯的合成
將2-((4-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.1 g，3.5 mmol)溶於乙腈(11 mL)中，加入溴乙酸乙酯(1.17 g，7.05 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.91 g，10.05 mmol)，氮氣保護下80℃攪拌12小時。將反應液倒入水(50 mL)中，用二氯甲烷萃取(50 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)分離純化得到目標化合物(0.86 g，收率66%)。
LC-MS[M+H] +: 399.3.
步驟 e ： 4- 甲基 -4,9,10,10- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基(甲基)-4-甲基-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)基)乙酸乙酯(0.860 g，2.16 mmol)溶於乙醇(16 mL)中，加入含量為80%水合肼(0.41 g，6.48 mmol)，在70℃下攪拌3小時。將反應液倒入水(50 mL)中，用乙酸乙酯萃取(30 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌(30 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)分離純化得到目標化合物(0.3 g，收率63%)。
LC-MS[M+H] +: 223.3.
步驟 f ： 4- 甲基 -4,7,8,9,10,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將4-甲基-4,9,10,10-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮(100 mg，0.45 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.05g，1.35 mmol)，在氮氣保護下80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後緩慢加入十水硫酸鈉(0.13 g，0.46 mmol)攪拌10分鐘，抽濾，得到的濾液濃縮後加入鹽酸乙酸乙酯溶液(4M，2 mL)，用水(5 mL x 3)萃取後將水相凍乾得到目標產物(47 mg，收率51%)。
LC-MS[M+H] +: 209.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.57 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 2H),3.62-3.54 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.36 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 63
4',7',8',9',10',10a'- 六氫螺環 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 ]
化合物63的合成路線參考實施例61的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 221.1。
實施例 64
8',9',10',10a'- 四氫 -5'H,7'H- 吡啶並 [ 環丙烷 -1,4'- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 ]
合成路線：
步驟 a ： 1-( 噻吩 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲腈的合成
將2-(噻吩-3-基)乙腈(1.0 g，8.13 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，隨後加入氫化鈉(0.49 g，12.20 mmol)，反應30 分鐘。然後將1,2-二溴乙烷(2.30 g，12.20 mmol)加入至反應體系室溫攪拌2小時。將反應液倒入飽和食鹽水(50 mL )中，用二氯甲烷萃取三次(50 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌三次(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌一次(50 mL )，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標化合物(0.75 g，收率62%)。
LC-MS[M+H] +: 150.0.
步驟 b ： 1-( 噻吩 -3- 基 ) 環丙基 ) 甲胺的合成
將1-(噻吩-3-基)環丙烷-1-甲腈(0.75 g，5.04 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，然後將硼烷二甲硫醚(1.5 mL，15.12 mmol)加入反應體系。70℃攪拌1小時。待反應完畢，加入甲醇(20 mL)淬滅反應，濃縮得到粗品，未分離純化直接用於下一步反應(0.93 g，粗品)。
LC-MS[M+H] +: 154.0.
步驟 c ： 2-(6,7- 二氫 -5-H- 螺環丙烷 -1,4- 噻吩並 [2,3-c] 吡啶 ]-7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將1-(噻吩-3-基)環丙基)甲胺(0.93 g，6.04 mmol)、2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛(1.38 g，7.24 mmol)、三氟乙酸(3.44 g，30.20 mmol)加入至二氯甲烷(15 mL)中，室溫攪拌12小時。將三乙胺(3.05 g，30.2 mmol)加入至反應體系中淬滅反應，直接濃縮經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標化合物(1.28 g，收率65%)。
LC-MS[M+H] +: 325.0.
步驟 d ： 2-(7'-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-5'H- 螺 [ 環丙烷 -1,4'- 噻吩並 [2,3-c] 吡啶 ]-6'(7'H)- 基 ) 乙酸乙酯的合成
將2-(6,7-二氫-5-H-螺環丙烷-1,4-噻吩並[2,3-c]吡啶]-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.5 g，1.54 mmol)、溴乙酸乙酯(0.77 g，4.62 mmol)、二異丙基乙胺(1.20 g，9.24 mmol)加入至乙腈(10 ml)中，於80℃攪拌12小時，直接濃縮經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標化合物(0.32 g，收率51%)。
LC-MS[M+H] +: 411.1.
步驟 e ： 10,10a- 二氫 -5,7- 螺環丙烷 -1,4- 噻吩並 [2,3]:3,4] 吡啶並吡嗪 [1,2-a] 吡嗪 ]-8(9'H) 酮的合成
將2-(7'-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-5'H-螺[環丙烷-1,4'-噻吩並[2,3-c]吡啶]-6'(7'H)-基)乙酸乙酯(0.32 g，0.79 mmol)加入至乙醇(10 mL)中，隨後加入水合肼(0.14 g，2.37 mmol)，60℃攪拌2小時。然後過濾，收集濾液。將濾液濃縮經柱層析(石油醚/乙酸乙酯)分離純化得到目標化合物(0.12 g，收率65%)。
LC-MS[M+H] +: 235.0.
步驟 f ： 8,9,10,10a- 四氫 -5H,7H- 螺 [ 環丙烷 -1,4- 噻吩並 [2,3]:3,4] 吡啶並吡嗪 ] 的合成
將10,10a-二氫-5,7-螺環丙烷-1,4-噻吩並[2,3]:3,4]吡啶並吡嗪[1,2-a]吡嗪]-8(9'H)酮(0.06 g，0.25 mmol)加入至四氫呋喃(5 mL)中，然後將四氫鋁鋰(0.048 g，1.25 mmol)加入其中，於70℃攪拌1小時。加入十水硫酸鈉淬滅，過濾，收集濾液。將濾液濃縮經反相(水/乙腈)分離純化得到目標化合物(10 mg，收率18%)。
LC-MS[M+H] +: 221.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.52 (brs, 1H), 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.33-3.13 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 3H), 2.69 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.14-0.88 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 2H).
實施例 65
4',7',8',9',10',10a'- 六氫螺環 [ 環丁烷 -1,5'- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 ]
化合物65的合成路線參考實施例61的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 235.1。
實施例 66
8',9',10',10a'- 四氫 -5'H,7'H- 吡啶並 [ 環丁烷 -1,4'- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 ]
化合物66的合成路線參考實施例61的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 235.1。
實施例 67
10a- 甲基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-( 噻吩 -3- 基 ) 乙烷 -1- 胺的合成
將   3-噻吩乙腈(4.0 g，32.47 mmol)溶於四氫呋喃(40 mL)中，加入硼烷二甲硫醚錯合物(10M的四氫呋喃溶液，4.87 mL，48.7 mmol)，氮氣保護在70℃下攪拌2小時。待反應液冷卻至0℃，緩慢滴加甲醇(50 mL)後攪拌30分鐘。將反應液濃縮後加入鹽酸乙酸乙酯溶液(4M，10 mL)析出固體，固體用乙酸乙酯洗滌後得到白色固體目標產物(2 g，收率50%)。
LC-MS[M+H] +: 128.0.
步驟 b ： 2-((7- 甲基 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將2-(噻吩-3-基)乙烷-1-胺(0.80 g，6.30 mmol)溶於冰醋酸(20 mL)中，加入N-丙酮基鄰苯二甲醯亞胺(1.41 g，6.93 mmol)和三氟乙酸(3.59 g，31.50 mmol)，在100℃下攪拌12小時。向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100 mL)，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取三次後，有機相依次用水洗滌三次(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌一次(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離純化得到黃色油狀目標產物(0.56 g，收率28%)。
LC-MS[M+H] +: 313.3.
步驟 c ： 2-(7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 ) 乙酸乙酯的合成
將2-((7-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.56 g，1.79 mmol)溶於乙腈(11 mL)中，加入溴乙酸乙酯(1.19 g，7.16 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.15 g，8.95 mmol)，氮氣保護下90℃攪拌12小時。將反應液倒入水(50 mL)中，用二氯甲烷萃取三次(50 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌(50 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)分離純化得到黃色固體目標產物(0.23 g，收率32%)。
LC-MS[M+H] +: 399.4.
步驟 d ： 10a- 甲基 -4,9,10,10- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮的合成
將2-(7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-7-甲基-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)乙酸乙酯(0.23 g，0.68 mmol)溶於乙醇(6 mL)中，加入80%水合肼(0.11 g，1.74 mmol)，在70℃下攪拌3小時。將反應液倒入水(50 mL)中，用乙酸乙酯萃取 (30 mL x 3)後，有機相依次用水洗滌(30 mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥後經柱層析(二氯甲烷:甲醇=20:1)分離純化得到黃色油狀目標產物(0.09 g，收率60%)。
LC-MS[M+H] +: 223.3.
步驟 e ： 10a- 甲基 -4,7,8,9,10,10- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將10a-甲基-4,9,10,10-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮(90 mg，0.45 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)中，加入四氫鋁鋰(0.05g，1.35 mmol)，在氮氣保護下80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後緩慢加入十水硫酸鈉(0.13 g，0.46 mmol)攪拌10分鐘，抽濾，得到的濾液濃縮後加入鹽酸乙酸乙酯溶液(4M，2 mL)，用水(5 mL x 3)萃取三次後將水相凍乾得到目標產物(35 mg，收率42%)。
LC-MS[M+H] +: 209.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.23-3.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
實施例 68
10a- 氟 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物68的合成路線參考實施例67的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 213.1。
實施例 69
10a- 氯 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物69的合成路線參考實施例67的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 229.1。
實施例 70
10a- 環丙基 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物70的合成路線參考實施例67的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 235.1。
實施例 71
2,3,5,6,10,10a- 六氫 -1H- 環丙基 [b] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物71的合成路線參考實施例67的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 207.1。
實施例 72
1,2,3,5,6,10,11,11a- 八氫環丁烷 [b] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物72的合成路線參考實施例67的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 221.1。
實施例 73
3b,4,4a,6,7,8,9,9a- 八氫環丙基 [5,6] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物73的合成路線參考實施例61的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 207.1。
實施例 74
3b,5,5a,7,8,9,10- 八氫 -4H- 環丁烷 [5,6] 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物74的合成路線參考實施例61的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 221.1。
實施例 75
1,3,4,6,7,10b- 六氫 -2H- 噻吩並 [3',2':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物75的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 195.1。
實施例 76
1,3,4,6,7,12c- 六氫 -2H- 苯並 [4',5'] 噻吩並 [3',2':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物76的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 245.1。
實施例 77
1,3,4,6,7,12c- 六氫 -2H- 吡啶並 [2'',3'':4',5'] 噻吩並 [3',2':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物77的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 78
1,3,4,6,7,12c- 六氫 -2H- 吡啶 [3'',4'':4',5'] 噻吩並 [3',2':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物78的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 79
1,3,4,6,7,12c- 六氫 -2H- 吡啶並 [4'',3'':4',5'] 噻吩並 [3',2':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物79的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 80
1,3,4,6,7,12c- 六氫 -2H- 吡啶並 [3'',2'':4',5'] 噻吩並 [3',2':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪
化合物80的合成路線參考實施例1的合成路線。
LC-MS[M+H] +: 246.1。
實施例 81
7-( 甲基 -d3)-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7-d 鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-(7-((( 叔丁氧羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 ) 丙酸甲酯 -2,3,3,3-d4 的合成
在反應瓶中分別加入N-[(4H,5H,6H,7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(430 mg，1.60 mmol)、2-溴丙酸甲酯-2,3,3,3-d4(0.185 mL，1.62 mmol)、碳酸鉀(666 mg，4.80 mmol)、碘化鈉(238 mg，1.60 mmol)和乙腈(17 mL)，混合液在80℃下反應2小時。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化得到一對 非鏡像異構物，分別為 異構物 1(144 mg，0.4 mmol)和 異構物 2(108 mg，0.3 mmol)。
LC-MS[M+H] +: 359.5(異構物1 / 異構物2).
步驟 b ： 2-(7-( 胺甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 ) 丙酸甲酯 -2,3,3,3-d4 的合成
將2-(7-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙酸甲酯-2,3,3,3-d4的 異構物 1(144 mg，0.40 mmol)溶於鹽酸/乙酸乙酯溶液(4 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。經濃縮得到的鹽酸鹽無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 259.4.
步驟 c ： 7-( 甲基 -d3)-4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮 -7-d 的合成
在反應瓶中分別加入2-(7-(胺甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙酸甲酯鹽酸鹽-2,3,3,3-d4(118 mg，0.40 mmol)、甲醇鈉(216 mg，4.0 mmol)和甲醇(4 mL)，混合液在室溫下反應12小時。反應結束後，旋乾反應液，加入乙酸乙酯後過濾反應液，濾液經濃縮得到的產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 227.5.
步驟 d ： 7-( 甲基 -d3)-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7-d 的合成
在0℃下，向四氫鋁鋰(152 mg，4 mmol)的四氫呋喃(4 mL)溶液中緩慢滴加7-(甲基-d3)-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮-7-d(90 mg，0.4 mmol的四氫呋喃(4 mL)溶液，隨後將反應升溫至65℃反應約2小時。反應結束後，十水合硫酸鈉淬滅反應，過濾後反應液經濃縮得到的產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 213.5.
步驟 e ： 7-( 甲基 -d3)-4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯 -7-d 的合成
在反應瓶中分別加入7-(甲基-d3)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-d(85 mg，0.4 mmol)、二碳酸二叔丁酯(262 mg，1.2 mmol)和四氫呋喃(4 mL)，混合液在室溫下反應約2小時。反應結束後，旋乾反應液，粗產物經柱層析(乙酸乙酯:石油醚=3:1)純化得到淡黃色油狀目標產物(122 mg，收率98%)。
LC-MS[M+H-56] +: 257.1.
步驟 f ： 7-( 甲基 -d3)-4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7-d 鹽酸鹽的合成
將7-(甲基-d3)-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯-7-d(122 mg，0.39 mmol)溶於鹽酸/乙酸乙酯溶液(4 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。反應結束後，旋乾反應液，乾燥後得到目標產物 異構物 1(72 mg，收率74%)。
LC-MS[M+H] +: 213.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.03-3.84 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.58 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.11 (d, J= 16.8 Hz, 1H).
將2-(7-(((叔丁氧羰基)胺基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)丙酸甲酯-2,3,3,3-d4的 異構物 2(108 mg，0.30 mmol)為原料採用類似的合成方法得到目標產物的 異構物 2(44 mg，收率81%)。
LC-MS[M+H] +: 213.2.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 2H), 3.56 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H).
實施例 82
4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮
化合物82的合成路線參考實施例1 a的合成路線步驟a-d。
LC-MS[M+H] +:209.3.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 3.25 -3.14(m, 2H), 3.13 - 3.05(m, 1H), 2.94 - 2.83(m, 1H), 2.76 - 2.68(m, 1H), 2.62 - 2.52(m, 1H).
實施例 83
4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -4,4,5,5,7,7,8,8-d 8 鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-( 噻吩 -3- 基 ) 乙腈 -d2 的合成
將2-(噻吩-3-基)乙腈(3.0 g，24.4 mmol)溶於四氫呋喃(25 mL)中，分別加入三乙胺(40.7 mL，292.8 mmol)和重水(53.0 mL，2928 mmol)，反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後，水淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得到無色油狀目標產物(3.0 g，收率98%)。
步驟 b ： (2-( 噻吩 -3- 基 ) 乙基 -1,1,2,2-d4) 胺基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向三氯化鋁(1.6 g，12 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液中緩慢加入氘代氫化鋁鋰(336 mg，8 mmol)，隨後緩慢滴加2-(噻吩-3-基)乙腈-d2(500 mg，4 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液。反應液在室溫下攪拌2小時。反應結束後，十水合硫酸鈉淬滅反應，過濾後反應液經濃縮得到粗產物。隨後將粗產物溶於四氫呋喃(10 mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.6 g，12 mmol)，室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，旋乾反應液，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)純化得到無色油狀目標產物(550 mg，收率59%)。
LC-MS[M-Me] +: 216.9.
步驟 c ： 2-((4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 -4,4,5,5-d4) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將(2-(噻吩-3-基)乙基-1,1,2,2-d4)胺基甲酸叔丁酯(550 mg，2.38 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三氟乙酸(0.88 mL，11.9 mmol)，室溫下攪拌30分鐘後，緩慢加入N-(2-乙醛基)鄰苯二甲醯亞胺(539.8 mg，2.86 mmol)。加畢反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後，飽和碳酸氫鈉淬滅反應，反應液用二氯甲烷萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:4)純化得到淡黃色固體目標產物(668 mg，收率93%)。
LC-MS[M+H] +: 303.0.
步驟 d ： 2-((6-(2- 溴乙基 -1,1,2,2-d4)-4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 -4,4,5,5-d4) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將2-((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基-4,4,5,5-d4)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(450 mg，1.49 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(0.78 mL，4.47 mmol)和1,2-二溴乙烷-D4(0.64 mL，7.45 mmol)，反應液在100℃下反應2小時。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)純化得到白色固體目標產物(133 mg，收率22%)。
LC-MS[M+H] +: 414.9.
步驟 e ： 2-((6-(2- 氯乙基 -1,1,2,2-d4)-4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 -4,4,5,5-d4) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
在反應瓶中分別加入2-((6-(2-溴乙基-1,1,2,2-d4)-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基-4,4,5,5-d4)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(133 mg，0.32 mmol)、氯化鋰(41 mg，0.96 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，混合液在70℃下反應30分鐘。反應結束後，水淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮得到的粗產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 369.3.
步驟 f ： 4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -4,4,5,5,7,7,8,8-d8 的合成
將2-((6-(2-氯乙基-1,1,2,2-d4)-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基-4,4,5,5-d4)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(110 mg，0.30 mmol)溶於乙醇(3 mL)中，加入水合肼(75 mg，1.5 mmol)，隨後反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後，過濾反應液，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液旋乾後得到的粗產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 202.5.
步驟 g ： 4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯 -4,4,5,5,7,7,8,8-d8 的合成
將4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-4,4,5,5,7,7,8,8-d8粗產物溶於四氫呋喃(3 mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.34 mL，1.5 mmol)，隨後反應液在室溫下攪拌30分鐘。反應結束後，旋乾反應液，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化得到無色油狀目標產物(81 mg，收率89%)
LC-MS[M+H] +: 303.0.
步驟 h ： 4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -4,4,5,5,7,7,8,8-d 8 鹽酸鹽的合成
將4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯-4,4,5,5,7,7,8,8-d8(81 mg，0.27 mmol)溶於鹽酸/乙酸乙酯溶液(3 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。反應結束後，旋乾反應液，加水凍乾後得到目標產物(50 mg，收率91%)。
LC-MS[M+H] +: 202.9.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J= 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 13.2, 11.6 Hz, 1H).
實施例 84
4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -4,4,5,5-d 4 鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2-(7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6(5H)- 基 -4,4,5,5-D4) 乙酸乙酯的合成
將2-((4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基-4,4,5,5-d4)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(100 mg，0.33 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中，分別加入N,N-二異丙基乙胺(0.17 mL，0.99 mmol)和溴乙酸乙酯(0.11 mL，0.99 mmol)，反應液在80℃下反應2小時。反應結束後，飽和氯化銨淬滅反應，反應液用乙酸乙酯萃取，有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾濃縮，粗產物經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)純化得到無色油狀目標產物(110 mg，收率86%)。
LC-MS[M+H] +: 389.3.
步驟 b ： 4,9,10,10a- 四氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -8(7H)- 酮 -4,4,5,5-d4 的合成
將2-(7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(5H)-基-4,4,5,5-D4)乙酸乙酯(110 mg，0.28 mmol)溶於乙醇(3 mL)中，加入水合肼(70 mg，1.4 mmol)，隨後反應液在70℃下攪拌6小時。反應結束後，過濾反應液，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液旋乾後得到的粗產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 212.9.
步驟 c ： 4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -4,4,5,5-d4 的合成
在0℃下，向四氫鋁鋰(106.4 mg，2.8 mmol)的四氫呋喃(3 mL)溶液中緩慢滴加4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮-4,4,5,5-d4(60 mg，0.28 mmol的四氫呋喃(3 mL)溶液，隨後將反應升溫至65℃反應約2小時。反應結束後，十水合硫酸鈉淬滅反應，過濾後反應液經濃縮得到的產物無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H] +: 199.2.
步驟 d ： 4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯 -4,4,5,5-D4 的合成
在反應瓶中分別加入4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-4,4,5,5-d4(56 mg，0.28 mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.32 mL，1.4 mmol)和四氫呋喃(3 mL)，混合液在室溫下反應約2小時。反應結束後，旋乾反應液，粗產物經柱層析(乙酸乙酯:石油醚=3:1)純化得到無色油狀目標產物(70 mg，收率84%)。
LC-MS[M+H] +: 299.0.
步驟 e ： 4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -4,4,5,5-d 4 鹽酸鹽的合成
將4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯-4,4,5,5-D4(70 mg，0.23 mmol)溶於鹽酸/乙酸乙酯溶液(3 mL)中，並在室溫下攪拌2小時。反應結束後，旋乾反應液，乾燥後得到淡黃色固體目標產物(50 mg，收率93%)。
LC-MS[M+H] +: 199.0.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.54 (dd, J= 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J= 13.6, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 13.6, 11.6 Hz, 1H).
實施例 85
4,4- 二氟 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽
合成路線：
步驟 a ： 2- 羥基 -2-( 噻吩 -3- 基 ) 乙腈的合成
將噻吩-3-甲醛(5.0 g，44.64 mmol)和碘化鋅(1.4 g，4.46 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中，隨後加入三甲基氰矽烷(4.5 g，44.64 mmol)，室溫攪拌10小時。之後將反應液濃縮，柱層析得到目標產物(4.4 g，收率71%)。
LC-MS[M+H] +: 140.0.
步驟 b ： 2- 胺基 -1-( 噻吩 -3- 基 ) 乙 -1- 醇的合成
將2-羥基-2-(噻吩-3-基)乙腈(4.4 g，31.23 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)中，隨後加入硼烷二甲硫醚(15.6 mL，156.15 mmol)，反應液在70℃下攪拌1小時，反應結束後，甲醇(50 mL)淬滅反應，濃縮得到目標產物(5.5 g，粗品)。
LC-MS[M+H] +: 144.1.
步驟 c ： 2-((4- 羥基 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮的合成
將2-胺基-1-(噻吩-3-基)乙-1-醇(3.0 g，20.84 mmol)和2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛(4.0 g，20.84 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中，隨後加入三氟乙酸(11.98 g，104.20 mmol)，反應液在室溫下攪拌10小時。反應結束後，三乙胺(20 mL)淬滅反應，濃縮後經柱層析得到目標產物(4.0 g，收率61%)。
LC-MS[M+H] +: 315.1.
步驟 d ： 7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4- 羥基 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6)5H)- 羧酸叔丁酯的合成
將2-((4-羥基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.0 g，6.35 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.5 g，19.05 mmol)溶於乙醇(50 mL)中，隨後加入二碳酸二叔丁酯(2.1 g，9.53 mmol)，反應液在60℃下攪拌1小時，反應結束後，直接濃縮反應液，粗品經柱層析得到目標產物(2.1 g，收率80%)。
LC-MS[M+H] +: 415.1.
步驟 e ： 7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6)5H)- 羧酸叔丁酯的合成
將7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4-羥基-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6)5H)-羧酸叔丁酯(2.1 g，5.06 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(50 mL)中，隨後加入二氧化錳(8.8 g，101.21 mmol)，反應液在45℃下攪拌2小時。反應結束後，直接過濾，收集濾液，將濾液濃縮得到目標化合物(1.6 g，粗品)。
LC-MS[M+H] +: 413.1.
步驟 f ： 7-((1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-4,4- 二氟 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6)5H)- 羧酸叔丁酯的合成
將7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4-側氧基-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6)5H)-羧酸叔丁酯(1.6 g，3.88 mmol)溶於二乙胺基三氟化硫(15 mL)中，反應液在70℃下攪拌10小時。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，水相用乙酸乙酯(150 mL)萃取，有機相濃縮後得到的粗品經柱層析純化得到目標產物(1.0 g，收率60%)。
LC-MS[M+H] +: 435.1.
步驟 g ： (4,4- 二氟 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲胺的合成
將7-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6)5H)-羧酸叔丁酯(1.0 g，2.33 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，隨後加入水合肼(437 mg，6.99 mmol)，反應液在60℃下攪拌1小時後過濾，收集濾液，將濾液濃縮後溶於二氯甲烷(10 mL)中，隨後加入鹽酸二氧六環溶液(20 mL)，將反應液濃縮得到目標化合物(550 mg，粗品)。
LC-MS[M+H] +: 205.1.
步驟 h ： ((4,4- 二氟 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸叔丁酯的合成
將(4,4-二氟-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲胺(550 mg，2.68 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，隨後加入二碳酸二叔丁酯(582 mg g，2.68 mmol)，反應液在40℃下攪拌1小時。之後將反應濃縮得到目標化合物(0.9 g，粗品)。
LC-MS[M+H] +: 305.1.
步驟 i ： ((6-(2- 溴乙醯基 )-4,4- 二氟 -4,5,6,7- 四氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸叔丁酯的合成
將((4,4-二氟-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.9 g，2.95 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.15 g，8.85 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，隨後加入溴乙醯氯(0.47 g，2.95 mmol)，加畢反應液在室溫下攪拌1小時。反應結束後，直接濃縮反應液，得到的粗品經柱層析得到目標產物(0.6 g，收率48%)。
LC-MS[M+H] +: 427.0.
步驟 j ： 1-(7-( 胺基甲基 )-4,4- 二氟 -4,7- 二氫噻吩並 [2,3-c] 吡啶 -6)5H)- 基 )-2- 氯乙烷 -1- 酮的合成
將((6-(2-溴乙醯基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯的(0.6 g，1.41 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，隨後加入鹽酸二氧六環溶液(15 mL)，反應液在室溫下攪拌1小時。反應結束後，濃縮反應液得到目標產物(0.6 g，粗品)。
LC-MS[M+H] +: 281.0.
步驟 k ： 4,4- 二氟 -4,5,8,9,10,10a- 六氫 -7H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -7- 酮的合成
將1-(7-(胺基甲基)-4,4-二氟-4,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6)5H)-基)-2-氯乙烷-1-酮(0.6 g，2.14 mmol)溶於乙腈(10 mL)中，隨後加入N,N-二異丙基乙胺(0.84 g，6.42 mmol)，反應液在80℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應濃縮，得到的粗品經柱層析得到目標產物(0.3 g，收率57%)。
LC-MS[M+H] +: 245.0.
步驟 l ： 4,4- 二氟 -4,5,7,8,10,10a- 六氫 -9H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -9- 羧酸叔丁酯的合成
將4,4-二氟-4,5,8,9,10,10a-六氫-7H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-酮(0.15 g，0.62 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，隨後加入硼烷四氫呋喃溶液(3.1 mL，3.06 mmol)，反應液在70℃下攪拌1小時。反應結束後，甲醇(5 mL)淬滅反應，隨後加入二碳酸二叔丁酯(202 mg，0.93 mmol)，室溫下攪拌0.5 小時。反應結束後，濃縮反應液，粗品經柱層析得到目標化合物(100 mg，收率48%)。
LC-MS[M+H] +: 331.1.
步驟 m ： 4,4- 二氟 -4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪鹽酸鹽的合成
將4,4-二氟-4,5,7,8,10,10a-六氫-9H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-9-羧酸叔丁酯(50 mg，0.15 mmol)溶於乙酸乙酯(0.5 mL)中，隨後加入鹽酸二氧六環(3 mL)，反應液在室溫下攪拌1小時。反應結束後，濃縮反應液，加入純水(2 mL)，水相經乙酸乙酯(5 mL)萃取後凍乾得到目標化合物(12 mg，收率35%)。
LC-MS[M+H] +: 231.1.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.29-2.25 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H).
19F NMR (376 MHz, CD 3OD): δ -84.6 (d, J= 263.6 Hz, 1F), -102.0 (d, J= 264.0 Hz, 1F).
實施例 86
4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -2,3-d 2
化合物86的合成路線參考實施例83。
LC-MS[M+H] +: 197.1.
實施例 87
4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -2,3,4,4,5,5-d 6
化合物87的合成路線參考實施例83。
LC-MS[M+H] +: 201.1.
實施例 88
4,7,8,9,10,10a- 六氫 -5H- 噻吩並 [2',3':3,4] 吡啶並 [1,2-a] 吡嗪 -2,3,4,4,5,5,7,7,8,8-d 10
化合物88的合成路線參考實施例83。
LC-MS[M+H] +: 205.1.
實施例 2-88 的鏡像物合成路線具體如下表所示：
實施例 名稱 結構 製備方法 LC-MS [M+H] +
2A (7S,10aS)-7-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮 實施例2 掌性拆分 223.0
2B (7S,10aR)-7-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮 實施例2 掌性拆分 223.0
2C (7R,10aS)-7-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮 實施例2 掌性拆分 223.0
2D (7R,10aR)-7-甲基-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮 實施例2 掌性拆分 223.0
3A (8R,10aS)-8-甲基-4,5,8,9,10,10a-六氫-7H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-酮的合成 實施例3 掌性拆分 223.0
3B (8R,10aR)-8-甲基-4,5,8,9,10,10a-六氫-7H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-酮的合成 實施例3 掌性拆分 223.0
3C (8S,10aS)-8-甲基-4,5,8,9,10,10a-六氫-7H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-酮的合成 實施例3 掌性拆分 223.0
3D (8S,10aR)-8-甲基-4,5,8,9,10,10a-六氫-7H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-酮的合成 實施例3 掌性拆分 223.0
4A (S)-7,7-二氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例4 掌性拆分 231.1
4B (R)-7,7-二氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例4 掌性拆分 231.1
5A (S)-8,8-二氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例5 掌性拆分 231.1
5B (R)-8,8-二氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例5 掌性拆分 231.1
6A (10S,10aS)-10-甲基-4,7,8,9,10,10,10a-六氫噻吩並[2,3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例6 掌性拆分 209.1
6B (10S,10aR)-10-甲基-4,7,8,9,10,10,10a-六氫噻吩並[2,3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例6 掌性拆分 209.1
6C (10R,10aS)-10-甲基-4,7,8,9,10,10,10a-六氫噻吩並[2,3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例6 掌性拆分 209.1
6D (10R,10aR)-10-甲基-4,7,8,9,10,10,10a-六氫噻吩並[2,3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例6 掌性拆分 209.1
7A (7S,10aS)-7-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例7 掌性拆分 209.1
7B (7S,10aR)-7-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例7 掌性拆分 209.1
7C (7R,10aS)-7-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例7 掌性拆分 209.1
7D (7R,10aR)-7-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例7 掌性拆分 209.1
8A (8R,10aS)-8-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例8 掌性拆分 209.1
8B (8R,10aR)-8-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例8 掌性拆分 209.1
8C (8S,10aS)-8-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例8 掌性拆分 209.1
8D (8S,10aR)-8-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例8 掌性拆分 209.1
9A (S)-8,9,10,10a-四氫-4H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7(5H)-酮 實施例9 掌性拆分 209.1
9B (R)-8,9,10,10a-四氫-4H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7(5H)-酮 實施例9 掌性拆分 209.1
10A (S)-4,5,7,8,9,10,11,11a-八氫噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a][1,4]二氮卓 實施例10 掌性拆分 209.1
10B (R)-4,5,7,8,9,10,11,11a-八氫噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a][1,4]二氮卓 實施例10 掌性拆分 209.1
11A (S)-4,6,7,8,9,9a-六氫噻吩[2',3':3,4]吡咯並[1,2-a]吡嗪 實施例11 掌性拆分 181.1
11B (R)-4,6,7,8,9,9a-六氫噻吩[2',3':3,4]吡咯並[1,2-a]吡嗪 實施例11 掌性拆分 181.1
12A (S)-6,7,8,9,10,10a-六氫-4H-噻吩並[2',3':3,4]吡咯[1,2-a][1,4]二氮雜卓 實施例12 掌性拆分 195.1
12B (R)-6,7,8,9,10,10a-六氫-4H-噻吩並[2',3':3,4]吡咯[1,2-a][1,4]二氮雜卓 實施例12 掌性拆分 195.1
13A (S)-9-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例13 掌性拆分 209.1
13B (R)-9-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例13 掌性拆分 209.1
14A (R)-1,3,4,6,7,10b-六氫-2H-噻吩並[3',4':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例14 掌性拆分 195.1
14B (S)-1,3,4,6,7,10b-六氫-2H-噻吩並[3',4':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例14 掌性拆分 195.1
15A (S)-5,8,9,10,11,11a-六氫吡嗪並[1,2-h][1,7]萘啶 實施例15 掌性拆分 190.4
15B (R)-5,8,9,10,11,11a-六氫吡嗪並[1,2-h][1,7]萘啶 實施例15 掌性拆分 190.4
16A (R)-1,3,4,6,7,11b-六氫吡嗪並[2,1-a][2,7]萘啶 實施例16 掌性拆分 190.3
16B (S)-1,3,4,6,7,11b-六氫吡嗪並[2,1-a][2,7]萘啶 實施例16 掌性拆分 190.3
17A (R)-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a][2,6]萘啶 實施例17 掌性拆分 190.1
17B (S)-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a][2,6]萘啶 實施例17 掌性拆分 190.1
18A (R)-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f][1,6]萘啶 實施例18 掌性拆分 190.1
18B (S)-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f][1,6]萘啶 實施例18 掌性拆分 190.1
19A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-苯並[4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例19 掌性拆分 245.1
19B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-苯並[4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例19 掌性拆分 245.1
20A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[3'',2'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例20 掌性拆分 246.1
20B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[3'',2'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例20 掌性拆分 246.1
21A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[4'',3'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例21 掌性拆分 246.1
21B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[4'',3'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例21 掌性拆分 246.1
22A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[3'',4'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例22 掌性拆分 246.1
22B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[3'',4'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例22 掌性拆分 246.1
23A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[2'',3'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例23 掌性拆分 246.1
23B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡啶並[2'',3'':4',5']噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例23 掌性拆分 246.1
24A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[1,2-h]噻吩並[2,3-b][1,7]萘啶 實施例24 掌性拆分 246.1
24B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[1,2-h]噻吩並[2,3-b][1,7]萘啶 實施例24 掌性拆分 246.1
25A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[1,2-h]噻吩並[3,4-b][1,7]萘吡啶 實施例25 掌性拆分 246.1
25B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[1,2-h]噻吩並[3,4-b][1,7]萘吡啶 實施例25 掌性拆分 246.1
26A (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[1,2-h]噻吩並[3,2-b][1,7]萘啶 實施例26 掌性拆分 246.1
26B (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[1,2-h]噻吩並[3,2-b][1,7]萘啶 實施例26 掌性拆分 246.1
27A (S)-1,2,3,4,6,7,11,12b-八氫吡嗪並[1,2-h]吡咯並[2,3-b][1,7]萘啶 實施例27 掌性拆分 229.1
27B (R)-1,2,3,4,6,7,11,12b-八氫吡嗪並[1,2-h]吡咯並[2,3-b][1,7]萘啶 實施例27 掌性拆分 229.1
28A (S)-1,2,3,4,6,7,9,12b-八氫吡嗪並[1,2-h]吡咯並[3,2-b][1,7]萘啶 實施例28 掌性拆分 229.1
28B (R)-1,2,3,4,6,7,9,12b-八氫吡嗪並[1,2-h]吡咯並[3,2-b][1,7]萘啶 實施例28 掌性拆分 229.1
29A (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f]噻吩並[3,2-b][1,6]萘吡啶 實施例29 掌性拆分 246.1
29B (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f]噻吩並[3,2-b][1,6]萘吡啶 實施例29 掌性拆分 246.1
30A (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f]噻吩並[3,4-b][1,6]萘啶 實施例30 掌性拆分 246.1
30B (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f]噻吩並[3,4-b][1,6]萘啶 實施例30 掌性拆分 246.1
31A (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f]噻吩並[2,3-b][1,6]萘啶 實施例31 掌性拆分 246.1
31B (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-f]噻吩並[2,3-b][1,6]萘啶 實施例31 掌性拆分 246.1
32A (R)-1,2,3,4,6,7,11,12b-八氫吡嗪並[2,1-f]吡咯並[3,2-b][1,6]萘啶 實施例32 掌性拆分 229.1
32B (S)-1,2,3,4,6,7,11,12b-八氫吡嗪並[2,1-f]吡咯並[3,2-b][1,6]萘啶 實施例32 掌性拆分 229.1
33A (R)-1,2,3,4,6,7,9,12b-八氫吡嗪並[2,1-f]吡咯並[2,3-b][1,6]萘啶 實施例33 掌性拆分 229.1
33B (S)-1,2,3,4,6,7,9,12b-八氫吡嗪並[2,1-f]吡咯並[2,3-b][1,6]萘啶 實施例33 掌性拆分 229.1
34A (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a]噻吩並[3,2-g]異喹啉 實施例34 掌性拆分 245.1
34B (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a]噻吩並[3,2-g]異喹啉 實施例34 掌性拆分 245.1
35A (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a]噻吩並[3,4-g]異喹啉 實施例35 掌性拆分 245.1
35B (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a]噻吩並[3,4-g]異喹啉 實施例35 掌性拆分 245.1
36A (R)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a]噻吩並[2,3-g]異喹啉 實施例36 掌性拆分 245.1
36B (S)-1,3,4,6,7,12b-六氫-2H-吡嗪並[2,1-a]噻吩並[2,3-g]異喹啉 實施例36 掌性拆分 245.1
37A (R)-1,2,3,4,6,7,11,12b-八氫吡嗪並[2,1-a]吡咯並[3,2-g]異喹啉 實施例37 掌性拆分 228.1
37B (S)-1,2,3,4,6,7,11,12b-八氫吡嗪並[2,1-a]吡咯並[3,2-g]異喹啉 實施例37 掌性拆分 228.1
38A (R)-1,2,3,4,6,7,9,12b-八氫吡嗪並[2,1-a]吡咯並[2,3-g]異喹啉 實施例38 掌性拆分 228.1
38B (S)-1,2,3,4,6,7,9,12b-八氫吡嗪並[2,1-a]吡咯並[2,3-g]異喹啉 實施例38 掌性拆分 228.1
39A (S)-2-氯-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例39 掌性拆分 229.1
39B (R)-2-氯-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例39 掌性拆分 229.1
40A (S)-2-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例40 掌性拆分 209.3
40B (R)-2-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例40 掌性拆分 209.3
41A (S)-2-氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例41 掌性拆分 213.1
41B (R)-2-氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例41 掌性拆分 213.1
42A (S)-3-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例42 掌性拆分 209.3
42B (R)-3-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例42 掌性拆分 209.3
43A (S)-3-氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例43 掌性拆分 213.1
43B (R)-3-氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例43 掌性拆分 213.1
44A (S)-3-氯-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例44 掌性拆分 229.3
44B (R)-3-氯-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例44 掌性拆分 229.3
45A (7S,10aS)-7-乙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例45 掌性拆分 223.1
45B (7S,10aR)-7-乙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例45 掌性拆分 223.1
45C (7R,10aS)-7-乙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例45 掌性拆分 223.1
45D (7R,10aR)-7-乙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例45 掌性拆分 223.1
46A (7S,10aS)-7-(2,2,2-三氟乙基)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例46 掌性拆分 277.1
46B (7S,10aR)-7-(2,2,2-三氟乙基)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例46 掌性拆分 277.1
46C (7R,10aS)-7-(2,2,2-三氟乙基)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例46 掌性拆分 277.1
46D (7R,10aR)-7-(2,2,2-三氟乙基)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例46 掌性拆分 277.1
47A (7S,10aS)-7-三氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例47 掌性拆分 263.1
47B (7S,10aR)-7-三氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例47 掌性拆分 263.1
47C (7R,10aS)-7-三氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例47 掌性拆分 263.1
47D (7R,10aR)-7-三氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例47 掌性拆分 263.1
48A (7S,10aS)-7-二氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例48 掌性拆分 245.1
48B (7S,10aR)-7-二氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例48 掌性拆分 245.1
48C (7R,10aS)-7-二氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例48 掌性拆分 245.1
48D (7R,10aR)-7-二氟甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例48 掌性拆分 245.1
49A (S)-7,7-二甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例49 掌性拆分 223.2
49B (R)-7,7-二甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例49 掌性拆分 223.2
50A (S)-4',5',8',9',10',10a'-六氫螺並[環丙烷-1,7'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例50 掌性拆分 221.1
50B (R)-4',5',8',9',10',10a'-六氫螺並[環丙烷-1,7'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例50 掌性拆分 221.1
51A (S)-4',5',8',9',10',10a'-六氫螺並[環丁烷-1,7'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例51 掌性拆分 235.1
51B (R)-4',5',8',9',10',10a'-六氫螺並[環丁烷-1,7'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例51 掌性拆分 235.1
52A (7S,10aS)-7-環丙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例52 掌性拆分 235.2
52B (7S,10aR)-7-環丙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例52 掌性拆分 235.2
52C (7R,10aS)-7-環丙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例52 掌性拆分 235.2
52D (7R,10aR)-7-環丙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例52 掌性拆分 235.2
53A (7S,10aS)-7-(環丙基甲基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例53 掌性拆分 249.1
53B (7S,10aR)-7-(環丙基甲基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例53 掌性拆分 249.1
53C (7R,10aS)-7-(環丙基甲基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例53 掌性拆分 249.1
53D (7R,10aR)-7-(環丙基甲基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例53 掌性拆分 249.1
54A (1aS,7bS,9aR)-1,1a,3,4,7b,8,9,9a-八氫環丙基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例54 掌性拆分 207.1
54B (1aS,7bR,9aR)-1,1a,3,4,7b,8,9,9a-八氫環丙基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例54 掌性拆分 207.1
54C (1aR,7bS,9aS)-1,1a,3,4,7b,8,9,9a-八氫環丙基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例54 掌性拆分 207.1
54D (1aR,7bR,9aS)-1,1a,3,4,7b,8,9,9a-八氫環丙基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例54 掌性拆分 207.1
55A (3bS,5aR,7aS)-3b,4,5a,6,7,7a,9,10-八氫-5H-環丁基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例55 掌性拆分 221.1
55B (3bR,5aR,7aS)-3b,4,5a,6,7,7a,9,10-八氫-5H-環丁基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例55 掌性拆分 221.1
55C (3bS,5aS,7aR)-3b,4,5a,6,7,7a,9,10-八氫-5H-環丁基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例55 掌性拆分 221.1
55D (3bR,5aS,7aR)-3b,4,5a,6,7,7a,9,10-八氫-5H-環丁基[e]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例55 掌性拆分 221.1
56A (7R,10aS)-N-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺 實施例56 掌性拆分 252.1
56B (7R,10aR)-N-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺 實施例56 掌性拆分 252.1
56C (7S,10aS)-N-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺 實施例56 掌性拆分 252.1
56D (7S,10aR)-N-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-甲醯胺 實施例56 掌性拆分 252.1
57A (7S,10aS)-7-苯基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例57 掌性拆分 271.1
57B (7S,10aR)-7-苯基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例57 掌性拆分 271.1
57C (7R,10aS)-7-苯基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例57 掌性拆分 271.1
57D (7R,10aR)-7-苯基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例57 掌性拆分 271.1
58A 3-((7R,10aR)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)異惡唑 實施例58 掌性拆分 262.1
58B 3-((7R,10aR)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)異惡唑 實施例58 掌性拆分 262.1
58C 3-((7S,10aS)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)異惡唑 實施例58 掌性拆分 262.1
58D 3-((7S,10aR)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)異惡唑 實施例58 掌性拆分 262.1
59A 3-((7R,10aS)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)-1,2,4-惡二唑 實施例59 掌性拆分 263.1
59B 3-((7R,10aR)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)-1,2,4-惡二唑 實施例59 掌性拆分 263.1
59C 3-((7S,10aS)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)-1,2,4-惡二唑 實施例59 掌性拆分 263.1
59D 3-((7S,10aR)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-基)-1,2,4-惡二唑 實施例59 掌性拆分 263.1
60A (7R,10aS)-7-(噻唑-2-基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例60 掌性拆分 278.1
60B (7R,10aR)-7-(噻唑-2-基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例60 掌性拆分 278.1
60C (7S,10aS)-7-(噻唑-2-基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例60 掌性拆分 278.1
60D (7S,10aR)-7-(噻唑-2-基)-4,7,8,9,10-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例60 掌性拆分 278.1
61A (5R,10aS)-5-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例61 掌性拆分 209.3
61B (5R,10aR)-5-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例61 掌性拆分 209.3
61C (5S,10aS)-5-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例61 掌性拆分 209.3
61D (5S,10aR)-5-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例61 掌性拆分 209.3
62A (4R,10aS)-4-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例62 掌性拆分 209.3
62B (4R,10aR)-4-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例62 掌性拆分 209.3
62C (4S,10aS)-4-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例62 掌性拆分 209.3
62D (4S,10aR)-4-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例62 掌性拆分 209.3
63A (S)-4',7',8',9',10',10a'-六氫螺環[環丙烷-1,5'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例63 掌性拆分 221.1
63B (R)-4',7',8',9',10',10a'-六氫螺環[環丙烷-1,5'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例63 掌性拆分 221.1
64A (S)-8',9',10',10a'-四氫-5'H,7'H-吡啶並[環丙烷-1,4'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例64 掌性拆分 221.1
64B (R)-8',9',10',10a'-四氫-5'H,7'H-吡啶並[環丙烷-1,4'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例64 掌性拆分 221.1
65A (S)-4',7',8',9',10',10a'-六氫螺環[環丁烷-1,5'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例65 掌性拆分 235.1
65B (R)-4',7',8',9',10',10a'-六氫螺環[環丁烷-1,5'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例65 掌性拆分 235.1
66A (S)-8',9',10',10a'-四氫-5'H,7'H-吡啶並[環丁烷-1,4'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例66 掌性拆分 235.1
66B (R)-8',9',10',10a'-四氫-5'H,7'H-吡啶並[環丁烷-1,4'-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪] 實施例66 掌性拆分 235.1
67A (R)-10a-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例67 掌性拆分 209.3
67B (S)-10a-甲基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例67 掌性拆分 209.3
68A (S)-10a-氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例68 掌性拆分 213.1
68B (R)-10a-氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例68 掌性拆分 213.1
69A (S)-10a-氯-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例69 掌性拆分 229.1
69B (R)-10a-氯-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例69 掌性拆分 229.1
70A (R)-10a-環丙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例70 掌性拆分 235.1
70B (S)-10a-環丙基-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例70 掌性拆分 235.1
71A (9bR,10aS)-2,3,5,6,10,10a-六氫-1H-環丙基[b]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例71 掌性拆分 207.1
71B (9bS,10aR)-2,3,5,6,10,10a-六氫-1H-環丙基[b]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例71 掌性拆分 207.1
72A (9bR,11aS)-1,2,3,5,6,10,11,11a-八氫環丁烷[b]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例72 掌性拆分 221.1
72B (9bS,11aR)-1,2,3,5,6,10,11,11a-八氫環丁烷[b]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例72 掌性拆分 221.1
73A (3bR,4aR,9aS)-3b,4,4a,6,7,8,9,9a-八氫環丙基[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例73 掌性拆分 207.1
73B (3bR,4aR,9aR)-3b,4,4a,6,7,8,9,9a-八氫環丙基[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例73 掌性拆分 207.1
73C (3bS,4aS,9aS)-3b,4,4a,6,7,8,9,9a-八氫環丙基[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例73 掌性拆分 207.1
73D (3bS,4aS,9aR)-3b,4,4a,6,7,8,9,9a-八氫環丙基[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例73 掌性拆分 207.1
74A (3bR,5aR,10aS)-3b,5,5a,7,8,9,10-八氫-4H-環丁烷[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例74 掌性拆分 221.1
74B (3bR,5aR,10aR)-3b,5,5a,7,8,9,10-八氫-4H-環丁烷[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例74 掌性拆分 221.1
74C (3bS,5aS,10aS)-3b,5,5a,7,8,9,10-八氫-4H-環丁烷[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例74 掌性拆分 221.1
74D (3bS,5aS,10aR)-3b,5,5a,7,8,9,10-八氫-4H-環丁烷[5,6]噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例74 掌性拆分 221.1
75A (R)-1,3,4,6,7,10b-六氫-2H-噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例75 掌性拆分 195.1
75B (S)-1,3,4,6,7,10b-六氫-2H-噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例75 掌性拆分 195.1
76A (R)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-苯並[4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例76 掌性拆分 245.1
76B (S)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-苯並[4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例76 掌性拆分 245.1
77A (R)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶並[2'',3'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例77 掌性拆分 246.1
77B (S)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶並[2'',3'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例77 掌性拆分 246.1
78A (R)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶[3'',4'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例78 掌性拆分 246.1
78B (S)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶[3'',4'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例78 掌性拆分 246.1
79A (R)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶並[4'',3'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例79 掌性拆分 246.1
79B (S)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶並[4'',3'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例79 掌性拆分 246.1
80A (R)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶並[3'',2'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例80 掌性拆分 246.1
80B (S)-1,3,4,6,7,12c-六氫-2H-吡啶並[3'',2'':4',5']噻吩並[3',2':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例80 掌性拆分 246.1
81A (7S,10aS)-7-(甲基-d3)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-d 實施例81 掌性拆分 213.2
81B (7S,10aR)-7-(甲基-d3)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-d 實施例81 掌性拆分 213.2
81C (7R,10aS)-7-(甲基-d3)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-d 實施例81 掌性拆分 213.2
81D (7R,10aR)-7-(甲基-d3)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-7-d 實施例81 掌性拆分 213.2
82A (S)-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮 實施例82 掌性拆分 209.1
82B (R)-4,9,10,10a-四氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-8(7H)-酮 實施例82 掌性拆分 209.1
83A (S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-4,4,5,5,7,7,8,8-d 8 實施例83 掌性拆分 202.9
83B (R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-4,4,5,5,7,7,8,8-d 8 實施例83 掌性拆分 202.9
84A (S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-4,4,5,5-d 4 實施例84 掌性拆分 199.0
84B (R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-4,4,5,5-d 4 實施例84 掌性拆分 199.0
85A (S)-4,4-二氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例85 掌性拆分 231.1
85B (R)-4,4-二氟-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪 實施例85 掌性拆分 231.1
86A (S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-2,3-d 2 實施例86 掌性拆分 197.1
86B (R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-2,3-d 2 實施例86 掌性拆分 197.1
87A (S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-2,3,4,4,5,5-d 6 實施例87 掌性拆分 201.1
87B (R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-2,3,4,4,5,5-d 6 實施例87 掌性拆分 201.1
88A (S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-2,3,4,4,5,5,7,7,8,8-d 10 實施例88 掌性拆分 205.1
88B (R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩並[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪-2,3,4,4,5,5,7,7,8,8-d 10 實施例88 掌性拆分 205.1
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例 1 、 TAAR1 受體 cAMP 激動劑測試方法
1.1 細胞資訊
穩定表達TAAR1受體的HEK293細胞株(HEK293/TAAR1#C9)由上海樞境生物科技有限公司構建。
1.2 實驗試劑耗材
試劑名稱 供應商 貨號
IBMX Sigma I5879
cAMP Gs Dynamic kits Cisbio 62AM4PEC
HBSS Gibco 14175095
DMSO Sigma D8418
ProxiPlate-384 Plus PerkinELmer 6008280
1.3 儀器設備
儀器名稱 供應商 型號
細胞計數儀 Countstar BioTech
多功能讀板儀EnVision PerkinElmer 2105
超純水儀Milli-Q Millipore IQ 7000
離心機 Cence TDZ5-WS
皮升級微量加液器 Tecan D300e
安捷倫自動移液工作站 安捷倫 Bravo
1.4 實驗步驟 (1) 實驗緩衝液配置：用ddH 2O將5×stimulation buffer稀釋成1×，並加入終濃度為0.5 mM的IBMX，混勻備用。 (2) 化合物準備：待測化合物使用stimulation buffer 稀釋成2×備用。 (3) 使用bravo稀釋和轉移化合物：4倍稀釋，10個濃度。 (4) 復蘇凍存的細胞，用9 mL預熱的HBSS重懸細胞沉澱，離心，再加入1 mL stimulation buffer重懸，取20 μL進行細胞計數。 (5) 取適量的細胞懸液稀釋到3×10 6/mL，細胞板中每孔加入5 μL的細胞懸液(15000個/孔)，1000 rpm離心1分鐘。 (6) 然後使用bravo將稀釋好的化合物轉移5 μL至384白板中，1000 rpm離心1分鐘，室溫孵育45分鐘。 (7) 加5 μL的cAMP-d 2溶液(原液按照1：20用裂解緩衝液稀釋)到實驗板中，1000 rpm離心1分鐘。 (8) 然後再加5 μL的Anti-cAMP-Cryptate溶液(原液按照1：20用裂解緩衝液稀釋)到實驗板中，1000 rpm離心1分鐘。 (9) 實驗板置於室溫孵育45分鐘，讀數前1000 rpm離心1分鐘。 (10) 使用Envision進行讀板。激發光320 nm，發射光620 nm和665 nm。
1.5 資料分析 激動劑測試中化合物啟動率計算公式： 啟動率(Activity%)=100-(Readout-LC)/(HC-LC)*100 Readout：化合物讀值 HC (High Control)：DMSO+Forskolin孔的讀數的平均值 LC (Low Control)：高濃度激動劑化合物+Forskolin孔的讀數的平均值 採用GraphPad Prism中四參數擬合模型log(agonist) vs. response -- Variable slope (four parameters) 計算出化合物的EC 50值。
1.6 實驗結果：
藉由以上方案得出本發明的化合物在對TAAR1受體激動活性測試中的具體結果如表1所示。
表1 本發明化合物對TAAR1受體的激動活性結果
實施例編號 TAAR1
EC 50(nM) Max Act%
實施例1 40.74 103.94
實施例1A 31.47 105.20
實施例1B 1355 102.70
實施例6-異構物1 470 102.00
實施例7-異構物1 15.89 104.67
實施例7-異構物2 1462 102.01
實施例8 3076 99.80
實施例9 2663 100.66
實施例10 6875 94.09
實施例13 3004 94.53
實施例15 316.9 101.18
實施例39 2227 86.65
實施例40 769.0 95.74
實施例42 4275 93.39
實施例44 2345 101.17
實施例45-異構物1 258.8 98.11
實施例56 560.7 103.4
實施例61 927.1 89.87
實施例62 5337 83.46
實施例64 2470 91.82
實施例81-異構物2 47.86 115.15
實施例83 155.7 103.10
實施例85 270.3 95.69
1.7 實驗結論：
體外實驗結果表明本發明的化合物對TAAR1受體具有良好的激動作用。
測試例 2 、 本發明化合物的小鼠藥代動力學測試
2.1 試驗目的：
對雄性ICR小鼠進行口服灌胃和靜脈給藥，測定本發明化合物在小鼠中的血藥濃度，計算PK參數，對本發明化合物進行藥代動力學評價。
2.2 試驗材料：
(1)試驗樣品：本發明實施例化合物，自製。
(2)試驗動物：ICR小鼠，SPF級，雄性，上海靈暢生物科技有限公司。
(3)主要試驗儀器：
名稱 型號 生產廠商
AB公司三重四級杆液質聯用儀 Triple Quad 5500+ QTRAP SCIEX
賽多利斯雙量程天平 SECURA225D-ICN 賽多利斯科學儀器有限公司
臺式高速冷凍離心機 Thermo 75009915 Thermo Scientific
RAININ微量移液器 20/200/1000 μL 美國RAININ® (瑞寧)公司
微孔板震盪器 88882006 Thermo Scientific
臺式超音波清洗機 KQ5200DE 昆山市超音波儀器有限公司
渦旋振盪器 Vortex genie 2 美國Scientific Industries公司
純水儀 Milli-Q IQ7000 德國默克公司
精密電子天平 XSE105DU METTLER TOLEDO
2.3試驗方案：
(1)給藥資訊：
藥品配製：根據稱量藥物的重量，計算配製體積，先加入5%的DMSO，待藥物充分溶解後，再加入95%的20% ꞵ-環糊精水溶液，充分混勻備用。
給藥途徑：經口灌胃和靜脈注射給藥，靜脈注射給藥劑量為2 mg/kg，口服給藥劑量為10 mg/kg。
給藥頻率及期限：單次給藥。
(2)試驗方法：
將ICR小鼠按體重分層後隨機分成兩組，每組9隻小鼠，試驗前過夜禁食。兩組分別尾靜脈注射及經口灌胃給藥，採用交叉採血的方式靜脈給藥組在0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24小時，經口灌胃給藥組在0、0.167、0.333、0.5、1、2、4、6、8、12和24小時，於小鼠眼底靜脈取血50 μL至含有抗凝劑肝素鈉的樣品管並置於濕冰中，4000 r·min -1離心10 min，分離血漿，冷凍保存在-80℃冰箱中待測。
2.4試驗結果與分析：
採用高效液相管柱層析-串聯質譜(LC-MS/MS)測定血漿樣品的濃度。化合物和內標的保留時間、管柱層析採集和管柱層析的積分採用軟體Analyst(AB SCIEX)進行處理，資料的統計採用軟體Microsoft office進行處理。採用WinNonlin™ Version 6.3 (Pharsight，Mountain View，CA)藥動學軟體的非房室模型處理血漿濃度，使用線性對數梯形法方法計算藥動學參數。具體結果如表2所示。
表2 本發明化合物小鼠藥代實驗結果
樣品 給藥 途徑 t 1/2(h) C max(ng/mL) T max(h) AUC (0-t)(ng•h/mL) Vd ss(L/kg) CL p(mL/min/kg) F (%)
實施例1A po 5.73 1846.67 0.33 4328.48 / / 83.31
iv 1.21 / / 1038.25 3.04 31.49 /
2.5 試驗結論：
從表中小鼠藥代實驗結果可以看出，本發明化合物表現出良好的藥物代謝性質，具有優良的半衰期t 1/2和快速的達峰時間T max，且最大血藥濃度C max、藥時曲線下面積AUC (0-t)和口服生物利用度F等代謝參數均表現良好。口服生物利用度良好的化合物在減少用藥劑量、減輕副作用以及提高藥物的藥效等方面都具有重要的意義。
無
圖1為實施例1 4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽的XRPD圖示。 圖2為實施例1A(S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽的XRPD圖示。 圖3為實施例1B(R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽的XRPD圖示。

Claims (17)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽： 其中： 環A為如下基團： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R a為氫、氘、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基； R b為氫、氘、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或環丙基； R c為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、環丙基、苯基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、C 1-6氘代烷基、-C(O)NHR D或 ； 或者，任意兩個R b與其連接的環原子連結形成環丙基或環丁基； 或者，任意兩個R c與其連接的環原子連結形成環丙基或環丁基； R D為氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6鹵代烷基； R 1為氫、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基； x為0-5的整數； y為0-5的整數； z為0-5的整數； m為0-3的整數；且 n為0-3的整數。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種： (1)R a為氫、氘、氟、氯、溴或甲基； (2)R b為氫、氘、氟、氯、溴、甲基或環丙基；或者，任意兩個R b與其連接的環原子連結形成環丙基或環丁基； (3)R c為氫、氘、氟、氯、溴、側氧基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、苯基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、-CD 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CF 3或 ；或者，任意兩個R c與其連接的環原子連結形成環丙基或環丁基； (4)R D為氫、甲基、三氟甲基或三氟乙基； (5)R 1為氫或甲基； (6)x為0、1或2； (7)y為0、1或2； (8)z為0、1或2； (9)m為0或1； (10)n為1或2； (11)通式(I)所示的化合物選自： 、 或其混合物。
  3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(II)所示： 其中： R 2和R 3各自獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基； 或者，R 2和R 3與其連接的碳原子連結形成苯基或吡啶基； R 1、R b、R c、y、z、m和n如請求項1所述。
  4. 如請求項3所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 2和R 3各自獨立地為氫、氘、氟、氯或甲基。
  5. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(III)所示： 其中： R 2和R 3各自獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-6烷基； 或者，R 2和R 3與其連接的碳原子連結形成苯基或吡啶基； R 4a、R 4b、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b和R 7各自獨立地為氫、氘、鹵素、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6鹵代烷基、環丙基、苯基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基或-C(O)NHR D； 或者，R 4a和R 4b，R 4a和R 5a或R 6a和R 7與其連接的環原子連結形成環丙基或環丁基； R 1、R b、R D、y、m如請求項1所述。
  6. 如請求項5所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 3各自獨立地為氫、氘、氟、氯或甲基； R 4a、R 4b、R 5a、R 5b、R 6a、R 6b和R 7各自獨立地為氫、氘、氟、氯、溴、側氧基、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、環丙基、苯基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、-CD 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CF 3或 。
  7. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的通式(I)所示的化合物選自如下所示具體化合物： 或 。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述鹽為鹽酸鹽。
  9. 如請求項8所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述鹽酸鹽為4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示；(S)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖2所示；(R)-4,7,8,9,10,10a-六氫-5H-噻吩[2',3':3,4]吡啶並[1,2-a]吡嗪鹽酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖3所示。
  10. 一種通式(I-1)所示的化合物、其立體異構物或其鹽： 其中，環A、R 1、R a、R b、R c、x、y、z、m和n如請求項1至9中任一項所述。
  11. 一種通式(I-2)所示的化合物、其立體異構物或其鹽： 其中，環A、R 1、R a、R b、R c、x、y、z、m和n如請求項1至9中任一項所述。
  12. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中，包括以下步驟：溶劑中，通式(I-1)所示的化合物、其立體異構物或其鹽在還原反應試劑的存在下進行羰基還原為亞甲基反應，即得通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽； 其中，環A、R 1、R a、R b、R c、x、y、z、m和n如請求項1至10中任一項所述。
  13. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中，包括以下步驟：溶劑中，通式(I-2)所示化合物、其立體異構物或其鹽經還原反應和胺保護反應得到通式(I-3)所示化合物、其立體異構物或其鹽，經脫保護，即得通式(I)所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽； 其中，PG為三氟乙醯基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、對甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄基、鄰苯二甲醯基、硝基苯磺醯基、對甲苯磺醯基、三苯甲基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基或烯丙基； 環A、R 1、R a、R b、R c、x、y、z、m和n如請求項1至9或11中任一項所述。
  14. 一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的請求項1至9中任一項所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  15. 一種如請求項1至9中任一項所示的化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或請求項14所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述的藥物可為預防和/或治療哺乳動物神經精神類疾病的藥物。
  16. 如請求項15所述的用途，其中，所述神經精神類疾病為痕量胺相關受體和/或5-羥色胺受體和/或多巴胺受體相關的中樞神經系統疾病。
  17. 如請求項15所述的用途，其中，所述神經精神類疾病為精神分裂症、精神分裂症譜群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、精神分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想性精神障礙、精神病、精神障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、軀體疾病所致精神障礙、藥物誘發精神病、心理情感障礙、侵犯性、精神錯亂、帕金森精神病、刺激性精神病、圖雷特症候群、器官或NOS精神病、癲癇、精神激動、創傷後精神緊張性障礙、行為錯亂、神經變性疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、運動障礙、亨廷頓症、癡呆、情感障礙、焦慮症、情感性精神病、憂鬱症、嚴重憂鬱性障礙、情緒不良、雙相性精神障礙、躁狂症、季節性情感性精神病、注意力缺陷障礙、注意力不足過動症、強迫性神經失調、眩暈、癲癇、疼痛、神經性疼痛、神經性疼痛易感狀態、炎性疼痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知損傷、運動障礙、下肢不寧症候群、多發性硬化症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、嗜眠發作、白天睡眠過多、時差反應、藥物的嗜睡副作用、失眠、物質濫用依賴性、成癮、進食障礙、性功能障礙、高血壓、嘔吐、Lesche-Nyhane病、Wilson病、自閉症、亨廷頓舞蹈症和經前焦慮中的一種或多種。
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