JPH049367A - アリールアルカノイル誘導体，該化合物の製造中間体及びそれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 口産業上の利用分野〕 本発明は下記一般式（Ｔ）で表わされるアリールアルカ
／イル誘導体、下記一般式（ｎ）で表わされる該化合物
の製造中間体及びそれらを含有する記憶・脳循環・脳代
謝改善剤に関する。

（式中、Ａはチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチ
オフェニル基、インドリル基、２．３−ジヒドロベ／ゾ
フラニル基、クロマニル基、４．　５゜６．７−チトラ
ヒドロペンゾチオフエニル基、４゜５、　６．　７−チ
トラヒドロベンゾフラニル基又は１−オ牛ソインダニル
基を示し、ｍはＯ〜５の整数を示し、Ｘ及びＹは同−又
は具ってそれぞれメチレノ基又は硫黄原子を示す。） （ｎ） （式中、Ａ、　　ｍ及びＸは前記と同意義であり、　Ｒ
は水素原子又は低級アルキル基を示す。）［従来技術及
び発明が解決しようとする課題］高齢化社会の到′来に
伴い脳血管障害、脳循Ｉ３Ｎｍ害、脳代謝障害、記憶障
害等を原因又は症状とする種々の老人性痴呆症が社会問
題化しており、これら疾患に対して有用な治療剤、予防
剤の創製が望まれている。最近の＝未報告（Ｍ、　　Ｆ
、　　Ｍａ　ｚｕｒｅｋ　　ら、　　　Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｙ、　　　３６．　　１１３３（１９８６））による
と、老人性痴呆症患者の脳において、記憶や神経伝達に
関与するペプチドの顕著な低下が認められている。

プロリルエンドペプチダーゼは、ブロリ／を含むペプチ
ドを分解する酵素であり、記憶や神経伝達に関係するバ
ンブレンン、サイロトロピン放出水ルモンやアンジオテ
ンンンｎ等を不活化する。

このことから、本酵素の阻害剤に間して！ｉｌ！憶・学
習１［が行われ、プロリルエンドペプチダーゼを阻害す
る化合物は抗健忘作用を持つことが知られている（特開
昭６２−２０１８７７号、日薬理誌南里ら、Ｌ上、　　
３２３　（１９８７）、同誌、平らＬユ、２４３　（１
９８７））。

一方、脳血管障害の治療薬としては、脳循環改善剤、脳
血萱拡張剤、脳代謝改善剤等が臨床上用いられているが
、これらの薬剤は自覚症状の改善は認められているもの
の、神経症状群、日常生活動作障害の改善率は低い。従
って、脳代謝改善作用とプロリルエンドペプチダーゼ阻
害による抗健忘作用を併せ持つ薬物が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、本出願に先立って抗健忘作用を有するア
ミノ酸イミド誘導体の出願を行なったが（特開平１−２
５０３７０号公報）、さらにより有用なプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害作用と脳循環・脳代謝改善作用の両件
用を併せ持つ新規な記憶・脳循環・脳代謝改善剤を創製
すべく鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。

本発明における「低級アルキル」とはメチル、エチル、
プロピル、イ゛／プロピル、ブチル、　５ｅＣ−ブチル
、イソブチル、　ｔ−ブチルを意味する。

本発明化合物（＋）は以下の通り製造することができる
。

（ＴＶ） （ｎ）　　　　　　　　　　　　　　（７）（式中、Ａ
、　　ｍ及びＸは前記と同意義であり、Ｂハロゲン原子
、水酸基又は低級アルコキノ基ヲ示し、Ｒは水素原子又
は低級アルキル基を示す。）先ず、一般式（ｍ）の化合
物と一般式（ｒＶ）の環状アミノ酸化合物を反応させて
Ｎ−置換環状アミノ酸誘導体（Ｉｌ）を製造する。

一般式＜ｍ＞の化合物の中、Ｂがハロゲン原子又は低級
アルコ牛／基の場合、塩基の存在下又は非存在下で、一
般式（ＩＶ）の化合物と縮合させることができる。また
、Ｂが水酸基の場合、縮合剤としてカルボジイミド類を
使用するのが好ましい。

反応に用いられる塩基としてはアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩、　トリアルキルアミノ、芳香族アミン等が
挙げられ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
が好ましく、カルボジイミド類としてはｌ−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボッイミド（Ｗ
ＳＣ）又はその塩酸塩、Ｎ、Ｎ’　−ジンクロヘキンル
カルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）等が好ましい。反応温度は
一２０〜２００℃であり、溶媒は反応に関与しないもの
であればいずれでもよい。Ｎ−置換環状アミノ酸誘導体
（Ｉｔ）のうち、Ｒが低級アルキル基の場合、該化合物
を加水分解してＲが水素原子である遊離のカルボン酸と
することができる。

こうして得られる本発明化合物（１）の製造中間体であ
るＮ−闇換環状アミノ酸銹導体（ＩＩ）の代表的なもの
として次の化合物が挙げられる。

・１−（チオフェノ−２−イルカルボニル）−Ｌプロリ
ン ・１−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ン ・１−［４−（チオフェン−２−イル〉ブタノイル］−
Ｌ−プロリン ・１−［６−（チオフェン−２−イル〉ヘキサノイル１
−Ｌ−プロリン ・１−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−し−プ
ロリン ・１〜（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌプロリ
ン ・１−［３−（ベンゾフラン−２−イル）ブロパノイル
コーし一プロリン ・１−［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタメイル］
−Ｌ−プロリン ・１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルカル
ボニル）−Ｌ−プロリン ・１−（２３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリン ・１−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン２−イル
）ブタノイル］−Ｌ−プロリノ・１．−［５−（２，３
−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−プロリン−１−（クロマン−２−イルカルボニル）
−Ｌ−プロリン ・１−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−７’ロリ
ン ・１−［３−（クロマン−２−イル）フロバノイル］−
Ｌ−プロリン ・１−［４−（クロマン−２−イル）ブタメイルコし一
プロリン ・１−［５−（クロマン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−プロリン ・１−　［６−（クロマン−２−イル）へ牛すノイル］
−Ｌ−プロリン ・ｌ−（インドール−３−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ン ・１−［４−（イノドール−３−イル）ブタメイル］−
Ｌ−プロリン ・１−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬブロリ
ノ ・ｌ−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
ＤＬ−プロリン 、１−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−プロリン １−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）し−プロ
リン ・１−［３−（ベンゾチオフェン−２−イルンプロパノ
イルコーＬ−プロリン ・１−（４−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタメイ
ル］−Ｌ−プロリン ・１−　［６−（ベンゾチオフェン−２−イル）へキサ
メイル］−Ｌ−プロリン ・１−（４，５，６，７−チトラヒドロベンゾチオフエ
ンー５−イルアセチル）−Ｌ−プロリン・ｌ−［４−（
４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチオフエンー５−
イル）ブタメイル］−Ｌ−プロリン ・１−（１−オキソイノデフ−２−イルカルボニル）−
Ｌ−プロリン 、１−（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−プロリン ・１−　［３−（１−オキソインダン−２−イル）プロ
パノイル］−Ｌ−プロリン ・１−［４−（１−オ牛ツインダンー２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−プロリン ・１−　［５−（１−オキソインダン−２−イル）ペン
タノイル］−Ｌ−プロリン ・１−（チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロ
リンメチルエステル ・１−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル ・１−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイル］−
Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−［６−（チオフェン−２−イル）ヘキサノイル］
−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル ・ｌ−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−フロ
リンエチルエステル ・１−［３−（ベンゾフラン−２−イル）プロパノイル
］−Ｌ−プロリンメチルエステル・１−［４−（ベンゾ
フラノ−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−プロリンメチル
エステル ・１−（２，３−ジヒドロベンゾフラノ−２−イルカル
ボニル）−Ｌ−プロリンエチルエステル弓−（２３−ジ
ヒドロベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル・１−［４−（２，３−ジヒドロベン
ゾ７ランー２−イル）ブタノイルコート−プロリンエチ
ルエステル ・１−［−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル
）ペンタノイル〕−Ｌ−プロリンエチルエステル ・１−（クロマン−２−イルカルボニル）＝し一プロリ
ンエチルエステル ・１−（クロマン−２−イル７セチル）−Ｌ−フロリン
エチルエステル ・ｌ−［３−（クロマン−２−イル）プロパノイル］　
−１−７’ロリンエチルエステル・１−（４−（クロマ
ン−２−イル）ブタノイルコーＬ−フロリンエチルエス
テル ・ｌ−［５−（クロマン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−プロリンエチルエステル 、１−（６−（クロマン−２−イル）ヘキサノイルコ〜
Ｌ−プロリンエチルエステル ・１〜（インドール−３−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンエチルエステル ・１−［４−（インドール−３−イルンブタノイル］−
Ｌ−プロリンエチルエステル ・１−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬプロリ
ンエチルエステル ・１−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
ＤＬ−プロリンエチルエステル ・ｌ−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−フロリンエチルエステル ・１−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリンメチルエステル ・１−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル）プロパ／
イル］−Ｌ−フロリンメチルエステル・１−（４−（ベ
ンゾチオフェン−２−イル）ブタメイル］−Ｌ−ブＱリ
ンメチルエステル・１−［６−（ベンゾチオフェン−２
−４ル）へ牛すノイル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル
・１−’（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチオフ
エンー５−イルアセチル）−し−プロリンメチルエステ
ル ・１−［４−（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチ
オフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル ・１−（１−オキソインダン−２−イルカルボニル）−
し−プロリンエチルエステル ・１−（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−フロリンエチルエステル ・１−（３−（１−オキソインダン−２−イル）プロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンエチルエステル・１−［４−（
１−オキソインダン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−プ
ロリンエチルエステル・１−［５−（１−オキ′／イン
タ゛ンー２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−プロリンエチ
ルエステル・３−（チオフェン−２−イルカルボニルチ
オプロリン ・３−（チオフェン−２−イルアセチルオプロリン 、３−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイル］−
Ｌ−チオプロリン ・３−　［６−　（チオフェン−２−イル）へキサノイ
ル］−Ｌ−チオプロリン ・３−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チ
オプロリン ・３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオ
プロリン ・３−［３〜（ベンゾフラン−２−イル）フロバノイル
コーし一チオプロリン ・３−［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタメイルコ
ーし一チオプロリン ・３−（２．３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルカル
ボニル ・３−（２　　３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルア
セチル）−Ｌ−チオプロリン ・３−［４−（２．３−ジヒドロベンゾフラノ−２ーイ
ル）ブタノイルコチオ−子オプロリン・３−［５−（２
，　　３−ジヒドロベンゾフラノ−２−イル）ペンタノ
イル］−Ｌ−チオブロリ／・３−（クロマン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−１オブロリン ・３−（クロマン−２−イルアセチル）−シーチオプロ
リン ・３−［３−（クロマン−２−イル）プロ／〈／イル］
−Ｌ−チオプロリン ・３−［４−（クロマン−２−イル）フタメイル］−Ｌ
−チオプロリン ・３−　［５−　（４７０マン−２−イル）ペンタノイ
ル］−Ｌ−チオプロリン ・３−［６−（クロマン−２−イル）ヘキサノイル］−
Ｌ−チオプロリン −３−（インドール−３−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリン ・３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
Ｌ−チオプロリン ・３−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬチオプ
ロリン ・３−　ｆ＜−　（インドール−３−イル）ブタメイル
］−ＤＬ−チオブロリ／ 、３−（ベンゾチオフェノ−２−イルカルボニル）−Ｌ
−チオプロリン ・３−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）Ｌ−チ
オプロリン ・３−ＣＢ−（ベンゾチオフェン−２−イル）プロパノ
イルつ一Ｌシーチオプロリ ン３−　［４−　（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタ
メイル］−Ｌ−チオプロリン ・３−［６−　（ベンゾチオフェン−２−イル）ヘキサ
ノイルコーし一チオプロリン ・３−（４，　　５，　　６．　　７−チトラヒドロペ
ンゾチオフエンー５−イルアセチルンーＬーチオプロリ
ン・３−［４−（４，　　５．　　６．　　７−チトラ
ヒドロベンゾチオフエンー５−イル）フタノイルコーし
一チオプロリノ ・３−　（１−オキソインダン−２−イルカルボニル）
−Ｌ−チオプロリン ・３−　（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリン ・３−　［３−（１−オキソイ／ダン−２−イル）プロ
パノイル］−Ｌ−チオプロリン ３−　［４−　（１−オキソインダン−２−イル）ブタ
ノイル］−Ｌ−チオプロリン ・３−　［５−　（１−オ牛ツインダンー２ーイル）ペ
ンタノイルコーム−チオプロリン ・３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオ
プロリンエチルエステル ・３−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステル ・３−［４−（チオフェン−２−イル）ブタメイル］−
Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−　Ｊ６−　（チ
オフェン−２−イル）へ牛す／イルツー１−チオプロリ
ンエチルエステル−３−（ベンゾフラン−２−イルカル
ボニル）Ｌ−チオプロリンエチルエステル ・３−（ぺ／シフランー２ーイルアセチル）−Ｌ子オブ
ロリンエチルエステル ・３−　［３−（ベンゾフラン−２−イル）プロパノイ
ル］−Ｌ−チオフｒｙリンエチルエステル・３−　［４
−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオ
プロリンエチルエステル・３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリンプ
ロピルエステル ・３−（２，３−シヒドクベンゾフランー２−イルアセ
チル）−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル・３−［４
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル ・３＝［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン２−イル
）ペンタノイル〕−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル ・３−（クロマン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオフ
ロリンプロピルエステル ・３−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロ
リンプロピルエステル ・３−［３−（クロマン−２−イル）フロノくノイル］
−Ｌ−チオプロリンプロピルエステル−３−［４−（ク
ロマン−２−イル）ブタ／イル］−Ｌ−チオプロリンプ
ロピルエステル ・ｓ−［５−（クロマン−２−イル）ペンタノイル］−
Ｌ−チオプロリンプロピルエステル・３−　［６−（ク
ロマン−２−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−チオプロリン
プロピルエステル・３−（インドール−３−イルアセチ
ル）−し−チオプロリンメチルエステル ・３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル〕−
Ｌ−チオプロリンメチルエステル・３−（インドール−
３−イルアセチル）−ＤＬ−チオプロリンメチルエステ
ル ・ａｆ［４−（インドール−３−イル）ブタメイル］−
ＤＬ−チオプロリンメチルエステル・３−（ベンゾチオ
フェン−２−イルカルボニル）−し−チオプロリンメチ
ルエステル ・３−（ベンゾチオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
チオプロリンメチルエステル ・３−　［３−Ｃベンゾチオフェン−２−イル）フロパ
ノイル］−Ｌ−チオプロリンメチルエステル・３−（４
−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタメイル〕−Ｌ−
チオプロリンメチルエステル・３−　［６−（ベンゾチ
オフェン−２−イル）ヘキサノイル〕−Ｌ−チオプロリ
ンメチルエステル・３−（４，５，６，７−チトラヒド
ロベンゾチオフエンー５−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンメチルエステル ・３−［４−（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチ
オフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリン
メチルエステル ・３−（１−オ牛ツインダンー２−イルカルボニル）−
し−子オプロリンエチルエステル・３−　（１−オキソ
インダン−２−イルアセチル）−り一チオブ０リンエチ
ルエステル ・３−　［３−（１−オ牛ツインダンー２−イル）プロ
パノイル〕−Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−　
［４−（１−オキソインダン−２−イル）ブタノイル］
−Ｌ−チオプロリンエチルエステル・３−　［５−（１
−オキソインダン−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−チ
オプロリンエチルエステル次いで、Ｎ−置換環状アミノ
酸誘導体（ｎ）とチアゾリジン又はピロリジンとを縮合
させることにより本発明化合物（１）が得られる。

使用される縮合剤としては一般に用いられるものでよく
、好ましくはｗｓｃ、ｗｓｃ・、ＨＣＩ又はＤＣＣ等の
カルボジイミド類である。溶媒としては反応に関与しな
いものであればいずれでもよいが、好ましくは塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ７
等が挙げられ反応温度は一２０〜８０℃、好ましくは０
〜４０℃である。

また、他の方法、例えば酸クロリド法、混合酸無水物法
など一般に常用されている方法（ペプチド合成の基礎と
実験、泉屋ら、先着（１９８５））によってもよい。

本発明化合物（１）は以下の方法によっても製造するこ
とができる。

般式（Ｖ） 一般式（■）の化合物を脱保護することにより、一般式
（■）の化合物が得られる。

（Ｖ） （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｒ１はアミノ酸化学
におけるアミ７基の保護基を示す。）で表される環状ア
ミノ酸化合物と、一般式（■）（Ｖｌ） （式中、Ｙ　Ｉｔ前記と同意義である。）で表される環
状アミンを反応させることにより、一般式（■）の化合
物が得られる。

（■） （式中、Ｘ、　　Ｙ及びＲ１は前記と同意義である。

（■） （式中、Ｘ及びＹは前記と同意義である。）一般式＜ｍ
＞の化合物と一般式（■）の化合物とを縮合させること
により本発明化合物（１）が得られる。ここで縮合の方
法は、前述の本発明化合物（１）の製造の場合と同様で
ある。

原料化合物の環状アミノ酸化合物１’）又は（Ｖ）がＤ
Ｌ体、Ｄ体又はＬ体である場合、本発明化合物（Ｉ）及
びＮ−置換環状アミノ酸誘導体（ＩＩ）はそれぞれ対応
するＤＬ体、Ｄ体又はＬ体が製造される。

こうして得られる本発明化合物＜１）の代表的なものと
して次の化合物が挙げられる。

・ｌ−［１−（チオフェン−２−イルカルボニル）Ｌ−
プロリル〕　ピロリジン ・１−［１−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリル］ピロリジン ・１−１１−　［４−（チオフェン−２−イルトンフタ
ノイル］　−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　＋１
−　［６−（チオフェン−２−イル）ヘキサノイル］−
Ｌ−プロリル）　ピロリジノ・１−［１−（ベンゾフラ
ン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリルコ　ピロリジ
ン ・１−［１−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）Ｌ−
プロツル］ビロソジン ・ｌ−＋１−　［３−（ベンゾフラン−２−イル〉プロ
パノイル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジノ・１−＋１−
［４−（ベンゾフラン−２〜イル）ブタメイル］−Ｌ−
プロリル）　ピロリジン・１−［’１−（２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリ
ルコピロリノノ・１−Ｅ］−（２，３−、、；ヒドロベ
ン／フラン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］　ピ
ロリジン・１−　＋１−　［４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−２−イル）ブタノイル］−し一プロリル）
　ピロ　　リ　　ノ　ン ・１−　ｆｌ−［５−（２，３−ジヒドロベノ／フラ７
−２−　イル）ペンタノイル］−Ｌ−フロリル）ピロリ
ノン ・１−［１−（クロマン−２−イルカルボニル）Ｌ−プ
ロリルコ　ピロリジン ・１−［１−（クロマン−２−イルアセチル）Ｌ−プロ
リル］　ピロリジン ・１−（１−［３〜（クロマン−２−イル）プロパノイ
ルコーム−プロリル）　ピロリジノ・１−　ｉｌ−［４
−（、クロマン−２−イル）ブタ／イル］−Ｌ−プロリ
ル）　ピロリジノ・１−　＋１−　［５−（クロマン−
２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−プロリル）ピロリジン
・１−　（１−［６−（クロマン−２−イル）ヘキサノ
イル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−［１−（イ
ンドール−３−イルアセチルンＬ−プロリル］　ビロリ
ジノ ・ｌ−（１−［４−（インドール−３−イル）ブタメイ
ル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　［−（イン
ドール−３−イルアセチル）−ＤＬ−プロリルコピロリ
ジン ・１−（１−［，４−（インドール−３−イル）ブタノ
イル］−ＤＬ−プロリル）　ピロリジン・１−［１−’
（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロ
リル］　ピロリジン・１−　［１−（ベンゾチオフェン
−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリルコビロリジン ・１−　ｆｌ−［３−（ベンゾチオ７エンー２−イル）
プロパノイル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　
ｆｌ−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタノイ
ルコート−プロリル）　ピロリジン・１−ｔｘ−［６−
（ベンゾチオフェン−２−イル）へ牛すノイル］−Ｌ−
プロリル）　ピロリジン・１−［１−（４，５，６，７
−チトラヒドロベンゾチオフエンー５−イルアセチル）
−Ｌ−プロリルコ　ピロリジン ・１−　ｆｌ−［４−（４，５，６，７−チトラヒドロ
ベンゾチオフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−プロ
リル）　ピロリジン ・１−　［１−（１−才ヰツインダン−２−イルカルボ
ニル）−し−プロリル］　ピロリジン・１−　［１−（
１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］ピロリジン ・１−　（１−［３−（１−オキツインダンー２−イル
）プロパノイル］−Ｌ−プロリル）ピロリジン・１−　
ｉｌ−［４−（１−オキツインダンー２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジン・１−　（１−（
５−（１−オキツインダンー２−イル）ペンタノイルコ
ーし一プロリル）　ピロリジン・１−［３−（チオフェ
ン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオブロリルコビロリ
ジン ・１−　［３−（チオフェン−２−イルアセチル）Ｌ−
チオプロリル］　ピロリジン ・１−　＋３−　［４−（チオフェン−２−イル）ブタ
メイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−　＋
３−　［６−（チオフェン−２−イル）へキサメイル］
−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−［３−（ベン
ゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル］
ピロリジン ・１−［３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリル］ピロリジン ・ｌ＝　ｔａ−［ａ−（ベンゾフラン−２−イル）プロ
パノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−　
（３−［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイルコ
ート−チオプロリル）　ピロリジン・１−［３−（２，
３−ジヒドロベンゾフラン２−イルカルボニル）−Ｌ−
チオプロリル］　ピロリジン ・１−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ルアセチル）−Ｌ−チオプロリルコ　ビロリン・ｌ−＋
３−　［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）ブタメイルコーし一チオプロリル）ピロリジン ・１−　（３−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピ
ロリジン ・１−［３−（クロマン−２−イルカルボニル）Ｌ−チ
オプロリル］　ピロリジン ・１−［３−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オブロリルコビロリジン ・ｌ−１３−［３−（りｇマン−２−イル）プロパノイ
ルコート−チオプロリル）　ピロリジン・１−　＋３−
　［４−（クロマン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チ
オプロリル）　ピロリジン・１−　＋３−　［５−（ク
ロマン−２−イル）ベノタノイル］−Ｌ−チオプロリル
）　ピロリジン・ｌ−＋３−　Ｃ６−（クロマン−２−
イル）ヘキサノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジ
ン・１−［３−（インドール−３−イルアセチル）Ｌ−
チオプロリル］ピロリジン ・１−　＋３−　（４−（インドール−３−イル）ブタ
ノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−［３
−（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬ−チオプロ
リルコ　ピロリジン ・ｌ−（３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイ
ルコーＤＬ−チオプロリル）　ビロリジン・１−［３−
（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオ
プロリル］ピロリジン・ｌ−［３−（べ／ジチオフェノ
−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリルコ　ピロリジ
ン・１−　＋３−　［３−（ベンゾチオフェン−２−イ
ル）プロパノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ビロリン・
１−　＋３−　［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）
ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン・１−
　ｔａ−［６−（ベンゾチオフェン−２−イル）ヘキサ
ノイルコーし一チオプロリル）　ピロリジン ・１−［３−（４，５，６，７−チトラヒドロベンゾ子
オフエン−５−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］　
ピロリノン ・１−　＋３−　［４−（４，５，６，７−チトラヒド
ロペンゾチオフエンー５−イル）ブタメイル〕Ｌ−チオ
プロリル）　ピロリジン ・１−　［３−（１−オキソインダン−２−イルカルボ
ニル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン、ｌ−［３−（
１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］ピロリツノ・１−　＋３−　［３−（１−オキ
ソイノメノー２−イル）プロパノイル：１−Ｌ−チオプ
ロリル）　ピロリノン ・１−　＋３−　［４−（１−オキソイノダン−２イル
）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリノ・１−
　＋３−　［５−（１−オキツインダンー２−イル）ペ
ンタノイル］−Ｌ−チオプロリル）　ピロリジン ・３−［１−（チオフェン−２−イルカルボニル〉Ｌ−
プロリルコチアゾリジン ・３−［１−（チオフェン−２−イルアセチル）し−プ
ロリルロチアゾリジン ・３−　ｆｌ−［４−（チオフェン−２−イル）フタノ
イル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジ／・３−＋１−　［
６−（チオフェン−２−イル）へ牛すノイル］−Ｌ−プ
ロリル）チアプリジン・３−　［１−（ベンゾフラン−
２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］チアプリジン ・３−［１−（ベンゾフラン−２−イルアセチＪし）し
−プロリルロチアゾリジン ・３−［−［３−（ベンゾフラン−２−イル）プロパノ
イル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン・３−　＋１−　
［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−
ブｇリル）チアゾリジン・３−［１−（２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル
ロチアゾリジン ・３−［１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン２−イル
アセチル）−Ｌ−プロリルコチアゾリジン・３−　ｆｌ
−［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）
ブタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン ・３−　ｔｌ−、［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−フロリル）チアプ
リジン ・３−［１−（クロマン−２−イルカルボニル）Ｌ−プ
ロリルロチアゾリジン ・３−　［１−（クロマン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリル］チアゾリンン ・３−（ｌ−［３−（クロマン−２−イル）プロパノイ
ル］−し一プロリル）　チアシリジノ・３−　（１−［
４−（クロマン−２−イル）ブタメイル］−Ｌ−プロリ
ル）　チア／リジン・ａ−ｉ−［５−（クロマン−２−
イル）ベノタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリノン・
ａ−ｆｌ−［６−（クロマン−２−イル）ヘキサノイル
］−Ｌ−プロリル）チアゾリノン・３−［１−（インド
ール−３−イルアセチル）−Ｌ−プロリルロチアゾリジ
ン ３−　（１−［４−（インドール−３−イル）ブタメイ
ルコーし一プロリル）　チアゾリジン・３−［１−（イ
ンドール−３−イルアセチル）ＤＬ−プロリルコチアゾ
リジ／ ・３−　（１−（４−（インドール−３−イル）ブタ／
イル］−ＤＬ−プロリル）チア／リジン・３−［１−（
ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリ
ルコチアゾリジン・３−［１−（ベンゾチオフェン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリルフチアゾリジン 、３−　ｉｌ　−［３−（ベンゾチオフェン−２−イル
）プロパノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン、３−
　（ｌ−［４−（ベンゾチオフェン−２−イル）ブタノ
イル］−Ｌ−プロリル）チアプリジン・３−　ｆｌ−［
６−（ベンゾチオフェン−２−イル）ヘキサノイル］−
Ｌ−プロリル）チアゾリジン・３−［１−（４，５，６
，７−チトラヒドロベンゾチオフエンー５−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕チアゾリジン ・３−　＋１−　［４，−（４，５，６，７−チトラヒ
ドロベンゾテオフエンー５−イル）ブタノイル〕−Ｌ−
プロリル）チアゾリジン ・３−［１−（１−才ヰツインダン−２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−プロリルフチアゾリジン・３−［１−（１−
オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリルフ
チアゾリジン・３−　＋１−　［３−（１−オキソイン
ダン−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル）チア
ゾリノ・３−　ｆｌ−［４−（１−オキソイ／ダンー２
イル）ブタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリジン＝３
−　＋１−　［５−（１−オキソインダン−２−イル）
ペンタノイル］−Ｌ−プロリル）チアゾリン・３−　［
３−（チオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプ
ロリルフチアゾリジン ・３−［３−（チオフェン−２−イルアセチル）−Ｌ−
チオブロリルコチアゾリジン ・３−　＋３−　［４−（チオフェン−２−イル）ブタ
ノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアプリジン・３−　＋
３−　［６−（チオフェン−２−イル）へキサノイル］
−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジン・３−　［３−（ベ
ンゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌ−チオプロリル
］チアプリジン・３−　［３−（ベンゾフラン−２−イ
ルアセチル）Ｌ−チオプロリルフチアゾリジン ・３−　＋３−　［３−（ベンゾフラン−２−イル）プ
ロパ／イルコーＬ−チオプロリル）チアゾリジン・３−
１３−　［４−（ベンゾフラン−２−イル）ブタノイル
］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジン、３−［３−（２
，３−ジヒドロベ／ゾフラ／２−イルカルボニル）−Ｌ
−チオブロリルコチアゾリジン ・３−［３−（２，３−ノヒドロベ／シフランー２−イ
ルアセチル）−Ｌ−チオプロリル〕チアゾリジン ・３−　＋３−　［４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）チア
ゾリジン ・３−　＋３−　［５−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−２−イル）ペンタノイルコーム−チオプロリル）チ
アゾリジン ・３−［３−（クロマン−２−イルカルボニル）−Ｌ−
チオプロリルコチアゾリジン ・３−［３−（クロマン−２−イルアセチル）Ｌ−チオ
プロリルフチアゾリジン ・３−＋３−［３−（クロマ／−２−イル）プロパノイ
ル］−Ｌ−チオプロリル）チアプリジン・３−　＋３−
　［４−（クロマン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ−チ
オプロリル）チアゾリジン・３−　＋３−　［５−（ク
ロマン−２−イル）ペンタノイル］−Ｌ−チオプロリル
）チアゾリジン・３−　＋３−　［６−（クロマン−２
−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリ
ノ／・３−［３−（インドール−３−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリルコチアゾリジン ・３−　（３−［４−（インドール−３−イル）フタノ
イル］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジン・３−［３−
（インドール−３−イルアセチル）−ＤＬ−チオプロリ
ルフチアゾリジン ・３−　＋３−　［４−（インドール−３−イル）ブタ
ノイル］−ＤＬ−チオプロリル１チアゾリジン・３−［
３−（ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−Ｌ−
チオプロリルフチアゾリジン・３−［３−（ベンゾチオ
フェン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリルフチア
ゾリジン・３−ｆｓ−［３−（ベンゾチオフェン−２−
イル）プロパノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアゾリジ
ン 、３−　（３−［４−（ベンゾチオフェノ−２−イル）
ブタノイル］−４−チオプロリル）チアゾリノ・３−１
３−　［６−（ベンゾチオフェノ−２−イル）へ牛すノ
イル〕−Ｌ−チオプロリル）チアシリジノ ・３−［３−（４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチ
オフエンー５−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリルフチ
アゾリジン ・３−ｉｓ−（４−（４，５，６，７−チトラヒドロペ
ンゾチオフエンー５−イル）ブタノイル］−Ｌ−チオプ
ロリル）チアゾリジン ・３−［３−（１−オキソイノダン−２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−チオプロリル〕チアゾリジン・３−　［３−
（１−オキソインダンー２−イルアセチル）−Ｌ−チオ
プロリルフチアゾリジン・３−　＋３−　［３−（１−
オキソインダンー２イル）プロパノイル］−Ｌ−チオプ
ロリル）チアプリジン ３−　（３−［４−（１−オキソイ／ダン−２−イル）
ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル）チアプリジン ・３−　＋３−　［５−（１−オキソイノダン−２−イ
ル）ペンタ／イルコーヒーチオプロリル）チア／す、２
ン かくして得られた本発明化合物（１）及び該化合物の製
造中間体（ｒｌ）は、後記の如く優れたプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を併せ持ち、か
つ安全性も高いので、記憶・脳循環・脳代謝改善剤とし
て有用である。

本発明化合物（１）及び該化合物の製造中間体（ｎ）は
、製薬上許容される補助剤を配合して、経口投与あるい
は非経口投与用製剤とすることができる。軽口投与用の
製剤としては、上記化合物を適当な添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、　トウモロコノデンプン、結晶セルロ
ース等の眩形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼ
ラチン等の結合剤、カルボキンメチルセルロースカル／
ラム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネ／ウム等
の滑沢荊等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、こ
れらの固型製剤をヒドロキノプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキ／ブロビルメチルセルロースアセ
テートサクンネート、セルロースアセテートフタレート
、メタアクリレートフーボリマーなどの被覆用基剤を用
いて腸溶性製剤とするごとができる。非経口投与用の製
剤としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用
な界面活性剤等を組み合せることにより注射用液剤、ま
た、全開用基剤を用いて全開とすることができる。

投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与
期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜２
０００ｍｇ７日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日の投
与範囲で１日１〜３回の範囲で投与する。

［作用］ （脳由来プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性）脳由来
のプロリルエンドペプチダーゼはＹｏｓｈＩｍｏｔｏら
の方法（Ｊ、　　Ｂｉｏｃｈｅｍ１工、　　３２５　（
１９８３））に庫し、イヌ脳より調製した。

本測定には以下に記載の緩衝液を用いた。

緩衝液Ａ・　２０ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７゜緩衝
液Ｂ：　０１％ゼラチ７　１ｍＭ　　ＥＤＴＡｌｍＭ　
　２−メルカプトエタノールを含む緩衝液Ａ プロリルエンドペプチダーゼが０４単位／　ｍ　１にな
るように緩Ｉｉ液Ｂで希釈し酵素溶液とした。

緩衝液Ａ　９４０μｍに５０μｌの酵素溶液を加えて３
７°Ｃにて１０分間加温した。ジメナルスルオキ／ドに
溶解した被験化合物溶液１０μ工を加え攪拌混合後、３
７℃にて１０分間加湿した。４０％ノオ手サノに２．５
ｍＭとなるように溶解したカルボベンゾ牛ングリンルブ
ロリルバラニトロアニリド１００μｌを加えて３７℃に
て１０分間反応させ、　１０％トリトンＸ−１００を含
む５０％酢酸を１００μｍ加えて反応を停止させた。

また、対照は被験化合物溶液のかわりにジメチルスルオ
キンドを同量（１０μ＋）加え、盲験は被験化合物のか
わりにジメチルスルホキンドを、酵素溶液のかわりに緩
衝液Ｂをそれぞれ同量加えて同様の操作を行った。

分光光度計により４１Ｄｎｍにおける吸光度を測定し、
各々の測定値から盲検値を差し引いた値を酵素活性とし
た。

プロリルエンドペプチダーゼ阻害強Ｒ（Ｉ　Ｃｓｓ値）
は、対照の酵素活性を５０％阻害する各被験化合物の濃
ｆｌＥ　（Ｍ）として求めた。結果を以下の表１に示し
た。

（以下余白） 表１ 化合物 〈抗低酸素作用〉 ４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバー
社）１群１０匹を、２４時時間量後に用いた。容器中の
空気を置換できるように上下２つのフックを有する透明
な合成樹脂製同量容器（直径１９ｃｍ、　　高さ３Ｑｃ
ｍ）にマウスを入れ、上部フックより酸素４％と窒素９
６％を含む混合ガスをｌＯ１７分の−ｆｉ運にて流入さ
せた。混合ガスの流入開始より、それぞれのマウスが呼
吸停止に至るまでの時間を測定し、生存時間とした。

被験化合物を溶媒に懸濁し、混合ガス流入開始３０分前
に跋腔内投与した。また、ｍ媒のみを腹腔内投与したマ
ウス・をコントロールとした。

抗低酸素作用は、下式より算出し、結果を表２に示した
。

抗低酸素作用（％） 表２ コントロール群の生存時間 （以下余白） 表１及び表２から明らかなように、本発明化合物（１）
及び該化合物の製造中間体（ＩＩ）は、イヌ脳由来のプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性及ヒ抗低酸素作用に
おいて、アニラセタム、ホパンテン酸カルンウムなどの
公知化合物及び特開昭６２−２０１８７７号公報記載の
化合物ＳｔＪＡＭ１２２１より優れていた。

く毒性試験〉 ４〜５週齢のＩｃＲ系マウス（チャールス・リバー社）
を１群１０匹として用いた。実施例１．５．８．１２．
１４及び１８の化合物を１０％アラビアゴムに懸濁した
後、それぞれ３００ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔的投与し
、７日間にわたり観察を行った。その結果上記条件にお
いて死亡例は認められなかった。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例１ １−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−プロリン Ｌ−プロリン３４５ｇをＩＮ水酸化ナトリウム６０ｍ１
に溶解し、水３０ｍ１を加え水冷した。

この溶液に、４−（チオフェン−２−イル〉フタメイル
クロライド５６６ｇのべ／ゼン３０ｍ１溶液を滴下し、
さらにＩＮ水酸化ナトリウム３０ｍ１を加え、室温で４
時間攪拌した。反応液をエーテルで洗浄し、水冷下、水
層を濃硫酸で酸性とし、酢酸エチルで抽圧した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ／ラ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をヘキサン
で処理し１−［４−（チオフェン−２−イル）ブタノイ
ル］−Ｌ−プロリンを無色結晶として２３５ｇ得た。収
率３０％。

融点・　９２〜９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３１２０〜２４００゜１
７０５、　１５８０．　１４６０．　１２６５，１２３
５．１１７５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ　ｐＩ）ｍ　：　　１．５９〜２
５６　（８Ｈ，ｍ）、２．８８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．２２〜３．７４　（２Ｈ，、ｍ）、４．３９
〜４．６９　　（ＩＨ，ｍ）、　　　６．６５　〜７．
１　５　　（３Ｈ。

ｍ） 実施例２ １−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）Ｌ−プロリ
ンメチルエステル ベンゾフラン−２−イルカルボンｌＦ０．１６ｇ。

Ｌ〜プロリンメチルエステル塩酸塩０１７ｇ及びＷＳＣ
塩酸塩０２１ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、トリエ
チルアミン０２１ｇを滴下後、室温で５時間攪拌した。

反応混合物をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグ不ノウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をンリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、イソプロピルニー
チルから再結晶して１−（ベンゾフラン−２−イルカル
ボニル）−し−プロリンメチルエステルを無色結晶とし
て０．１９　ｇ得た。収率６３％。

融点：　７６〜７７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２９５０．　１７４０１
６１５　　　１１９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　ｐｐｍ　：　　１．９２〜２
４５　（４Ｈ，ｍ）、　　３．７２　（３Ｈ，ｓ＞、３
．７７−４．２５　（２Ｈ，ｍ）、４．７２　（ＩＨ，
（！（ＩＪ＝２ＨｚＩＨｚ）７．２６〜７．７２（５８
ｍ） 実施例３ １−（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）Ｌ−プロリ
ン 実施例２で得たｌ−（ベンゾフラン−２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−プロリンメチルエステル０８２ｇをエタノー
ル１１ｍ１に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム１８ｍｌを
加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水２０ｍ１を
加え、ベンゼ／で洗浄した。水層をＩＮ塩酸で酸性とし
、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
ンウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、結晶性残留物を
イソプロピルエーテルで洗浄しながら濾取し、ｌ（ベン
ゾフラン−２−イルカルボニル）−Ｌプロリンを無色結
晶として０．６１　ｇ得た。収率７９％。

融点＝　１６４〜１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２９５０．　１７０５゜
１６２０、　１４２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ　ｐｐｍ　：　　１．９２−２
．４５　（４Ｍ、ｍ）、３．７８〜４．２２　（２Ｈ，
ｍ）４．７７〜５．２０　（ＩＨ，ｍ）、６．２５〜７
゜４０　（ＩＨ，ｂｒ）、　　７．１８〜７．７３　（
５Ｈｍ） 実施例４〜１１ 実施例２または実施例３と同様の方法で表３に示す化合
物を得た。

各々の化合物乞は次の通りである。

実施例４ １−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル 実施例５ １−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）一 プロリン 実施例６ ３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリンエチルエステル 実施例７ ３−（ベンゾフラン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリン 実施例８ ３−［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−Ｄ
Ｌ−チオプロリンエチルエステル実施例９ ３−　［４−（インドール−３−イル）ブタノイル］−
ＤＬ−チオプロリン 実施例１０ ３−（１−オキソインダン−２−イル７セチル）Ｌ−ｆ
オブロリンエチルエステル 実施例１１ ３−（１−オキンインダンー２〜イルアセチル）−Ｌ−
チオプロリン （以下糸口） 実施例１２ １−（ｌ ［４−（チオフェノ−２−イル）フ タノイルコ Ｌ−プロリル）ピロリノン 実施例１で得た１−［４−（チオフェノ−２−イル）プ
タメイルコー　し−プロリン０８０ｇ及びピロリジン０
．２１　ｇを塩化メチレン１５ｍ１に溶解し、水冷攪拌
下、ｗｓ　ｃ＃１酸塩０．６３１ｉを加え、室温で１７
時間攪拌した。この反応液を３ＮＩ酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マ
グネ／ラムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた残留物を／す力ゲルクロマトグラフイーで精製して
無色油状物の１−（１−［４−（チオフエ／−２−イル
）ブタノイル］−Ｌ−プロリル）　ピロリジノを０４４
ｇ得た。　収率４６％。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’：　　３０７０−２８７
０゜１６３５　　　１４３０、　　１３２０．　　７２
ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　　ｐｐｍ　　：　　１
．３６〜２６０　　（１２Ｈ，ｍ）、　　　２．９３　
　（２Ｈ，ｔ、　　　Ｊ　　−７Ｈｚ）　　　　３．２
０−４．１０（６Ｈ，ｍ）、　　　４．４４〜４．８９
　　（ＩＨ，ｍ）、　　　６．８１　〜７．３３　　（
３８ｍ） 実施例１３ １−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−チオプロリルコビロリジン ２３−ノヒドロベノゾフランー２−イルカルボン酸１６
４ｇ及び１−（Ｌ−チオプロリル）ピロリジン塩酸塩２
２３ｇを塩化メチレノ６０ｍ１に溶解し、　トリ；チル
アミン１．４０ｍ１を加え、水冷攪拌下、ＷＳＣ塩酸塩
２３０ｇを加え３０分間攪拌した。反応液をさらに２時
間室温で攪拌後、ＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及
び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ／ラ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、無色結晶の１−ｒ３
−（２，３−ジヒドロベンゾフラノ−２−イルカルヂニ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリシフを２６６ｇ得た。

収率８０％。

融点、１３０〜１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−：　　２９５０．　１６５５１６
３５　１４２０、　７５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　ｐｐｍ　：　　１．７０−２
０８　（４Ｈ，ｍ）、３．１３−３．８３　（８Ｈ１ｍ
）４．６５−４．８２　（ＩＨｍ）、　　４．９５〜５
１２　（２Ｈ，ｒｎ）、　　５．３２−５．４４（ＩＨ
，ｍ）６．８０〜７．２６　（４Ｈ，ｍ） 実施例１４〜２８ 実施例１〜１１で得られた化合物とテアプリジン又はピ
ロリジンを、または一般式（ｍ＞の化合物と一般式（■
）の化合物を適宜組合せて用い、実施例１ ２または実施例１ ３と同様に操作して表 −　Ｌ チオプロリル］チアゾリジン ４に示す化合物を得た。

実施例２ 各々の化合物名は次の通りである。

１−［３−（クロマン−２ イルカルボニル） 実施例ｌ ー　Ｌ チオブロリル］ビ口リジン ３−｛ｌ ［４−（チオフェン−２−イル）ブ 実施例２ タノイル］ し−ブロリル｝ チアプリジン −［８−（クロマン−２ イルアセチル〉 実施例ｌ Ｌ−チオプロリル］ ビロリジン ３−［− （ペンゾフラン−２−イルカルポニ 実施例２ ル） 一Ｌ−ブロリル〕チアゾリジン ｛　３ ［４ （インドール イル〉 ブ 実施例１ タノイル］−ＤＬ−チオプロリル｝ ピロリジノ １　〜　［　ｌ （ベンゾフラン−２ イルアセチル） 実施例２ ーＬ−ブロリル〕 ビロリジン ＋３−［４−（インドール−３−イル）ブ 実施例１ タノイル］ ーＬ−チオブロリル｝ ビロリジン ３−［１− （ペンゾフラン−２−イルアセチル） 実施例２４ 一Ｌ−ブロリル〕チ７ゾリジン ［３−（ペンゾチオフェン−２−イルアセ実施例１ チル） −Ｌ−チオプロリル］ ピロリノン １−［３− （ペンゾフラン ２−イルアセチル） 実施例２ 一Ｌ−チオブロリルコ ピロリジン ＋３−　［３−　（ペンゾチオフェン−２−イ実施例１ ル） プロパノイル３ −し−チオプロリル｝ ビクワノ ３−　［３−　（ペンゾフラ／−２〜イルアセチル）実
施例２ ［３− （４， ６．７−テトラヒＦロベ ンゾチオフェンー５−イルアセチル） Ｌ一チオブ ロリル〕 ビロリジン 実施例２ ３−　［３−　（１−オキノイノダ／ イルア 七チル） Ｌ チオプロリル〕チアゾリジン 実施例２ ［３−（１−オヰソインダン−２−イルア七チル） −Ｌ−チオブロリル］ビロリノン （以下余白） 製剤例　ｌ 実施例１８の化合物　　　　　　　　５０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコ／デンプン
　　　　　　１２５ｇ結晶セルロース　　　　　　　　
　　２５ｇ上記成分を均一に混合し、７５％ヒドロ牛／
プロピルセルロース水溶液２００ｍ１を加え、押出し造
粉機により、直径０．５ｍｍスクリ〜ンを用いて顆粒と
し、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒
剤とした。

コノｌｉ　燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーティング
液１．９ｋｇを流動層造粒機を用いてフーティングし、
腸溶性顆粒剤とした。

コーティング液組成： ヒドクキ／プロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　５．０　　　　（ｗ／ｗ）％ス
テアリン酸　　　　　０　、２５　　（Ｗ　／　Ｗ　）
％塩化メチレ：／　　　　　５０．０　　　（ｗ／’ｗ
）％エタノール　　　　　４４．７５　　　（ｗ／ｗ）
％製剤例２ 実施例２６の化合物　　　　　　　　２０ｇ乳１ｉ　　
　　　　　　　　　　　　　１００　ｇトウモロフンデ
ンプン　　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　　　
　　　　　３０ｇカルボキ／メチルセルロースカル／ウ
ム］Ｏｇ ステアリン酸マグネンウム　　　　　　４ｇ上記組成の
成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの
杵で１錠２００ｍｇの錠剤とした。

次いで、この錠剤に下記組成のコーテイング液をスプレ
ーコーティングし、１錠当り１０ｍｇの被覆を施し、腸
溶性フィルムコーティング錠剤とした。

コーティング液組成： ヒド；キジプロピルメチルセルロース フタレート ８．０（ｗ／ｗ）　　％ グリセリン脂肪酸エステル　０．４（Ｗ／Ｗ）％塩化メ
チレフ　　　　　　５０．０（ｗ／ｗ）％サランミツロ
ウ　　　　　　０．１（ｗ／ｗ）％イソプロパツール　
　　　４１．５（ｗ／ｗ）％〔発明の効果］ 上記のごとく、本発明の化合物はプロリルエノドベプチ
ダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を有することから、記
憶改善作用と脳循環・脳代謝改善作用の同作用を併せ持
ち、かつ安全性も高く脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、脳
動脈硬化症、くも膜下出血後遺症、頭部外傷後遺症、脳
手術後遺症、脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アルツ
ハイマー病、ビツ−り病、低酸素中毒後遺症、アルコー
ル脳症等の治療薬として有用である。

出願人　ゼリア新藁工業株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ａはチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチ
   オフエニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロベンゾ
   フラニル基、クロマニル基、４，５，６，７−テトラヒ
   ドロベンゾチオフエニル基、４，５，６，７−テトラヒ
   ドロベンゾフラニル基又は１−オキソインダニル基を示
   し、ｍは０〜５の整数を示し、Ｘ及びＹは同一又は異っ
   てそれぞれメチレン基又は硫黄原子を示す。）で表わさ
   れるアリールアルカノイル誘導体。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、Ａはチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチ
   オフエニル基、インドリル基、２，３−ジヒドロベンゾ
   フラニル基、クロマニル基、４，５，６，７−テトラヒ
   ドロベンゾチオフェニル基、４，５，６，７−テトラヒ
   ドロベンゾフラニル基又は１−オキソインダニル基を示
   し、ｍは０〜５の整数を示し、Ｘはメチレン基又は硫黄
   原子を示し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す。 ）で表わされるＮ−置換環状アミノ酸誘導体。
3. （３）請求項（１）記載のアリールアルカノイル誘導体
   を有効成分とする記憶・脳循環・脳代謝改善剤。
4. （４）請求項（２）記載のＮ−置換環状アミノ酸誘導体
   を有効成分とする記憶・脳循環・脳代謝改善剤。