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JP2010539092A - Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法 - Google Patents

Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、腸又は腎臓に存在している、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する化合物の新規製造方法を目的とする。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年９月１０日出願の、米国仮出願第６０／９７１，０６７号、及び２００８年１月３日出願の、米国仮出願第６１／０１８，８２２号の利益を請求し、これらはその全文が本明細書に参考として組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、腸又は腎臓に存在しているナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する化合物を製造するための新規方法を目的とする。
食事療法及び運動療法は、真性糖尿病の処置に不可欠である。これらの療法において患者の症状が十分に制御されないとき、糖尿病処置のためにインスリン又は経口抗糖尿病剤をさらに用いる。現在、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、インスリン抵抗性改善剤、及びα−グルコシダーゼ阻害物質が、抗糖尿病剤として用いられている。しかしながら、これらの抗糖尿病剤は、種々の副作用を有する。例えば、ビグアニド化合物は、乳酸アシドーシスを引き起し、スルホニル尿素化合物は、著しい低血糖を引き起し、インスリン抵抗性改善剤は、浮腫及び心不全を引き起し、α−グルコシダーゼ阻害物質は、腹部膨満及び下痢を引き起す。このような状況下で、このような副作用を有しない、真性糖尿病を処置するための新規薬物を開発することが望まれている。
近年、高血糖症が真性糖尿病の発症及び進行性障害に関与していること、すなわちグルコース毒性理論が報告されている。つまり、慢性高血糖症は、インスリン分泌の低下を導き、さらにインスリン感受性を低下させ、結果として、血中グルコース濃度が増加して、真性糖尿病が自己悪化する（self-exacerbate）［Diabetologia、第２８巻、１１９ページ（１９８５年）；Diabetes Care、第１３巻、６１０ページ（１９９０年）等を参照］。それ故、高血糖症を処置することにより、上述の自己悪化サイクルが遮断され、その結果真性糖尿病の予防又は処置が可能になる。
高血糖症を処置する方法の１つとして、過剰な量のグルコースを直接尿に排出させ、その結果血中グルコース濃度を正常化することが考えられる。例えば、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム−グルコース共輸送体を阻害することにより、腎臓におけるグルコースの再吸収が阻害され、これによりグルコースの尿への排出が促進され、その結果血中グルコース濃度が低下する。実際に、ＳＧＬＴ阻害活性を有するフロリジンを糖尿病動物モデルに連続皮下投与することにより、高血糖症は正常化され、その血中グルコース濃度を長時間正常に保つことができ、その結果インスリン分泌及びインスリン抵抗性が改善されることが確認されている［Journal of Clinical Investigation、第７９巻、１５１０ページ（１９８７年）；ｉｂｉｄ．、第８０巻、１０３７ページ（１９８７年）；ｉｂｉｄ．、第８７巻、５６１ページ（１９９１年）等を参照］。
さらに、ＳＧＬＴ阻害剤で長期間糖尿病動物モデルを処置することにより、腎臓で全く有害な作用を受けることなく、又は電解質の血中濃度が不均衡になることなく、インスリン分泌応答及び動物のインスリン感受性は改善され、結果として、糖尿病性腎症及び糖尿病性神経障害の発症及び進行が防がれた［Journal of Medicinal Chemistry、第４２巻、５３１１ページ（１９９９年）；British Journal of Pharmacology、第１３２巻、５７８ページ（２００１年）、ウエタ（Ueta）、イシハラ（Ishihara）、マツモト（Matsumoto）、オク（Oku）、ナワノ（Nawano）、フジタ（Fujita）、サイトー（Saito）、アラカワ（Arakawa）、Life Sci.、近刊、（２００５年）を参照］。
上記から、ＳＧＬＴ阻害物質は、糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下させることにより、インスリン分泌及びインスリン抵抗性を改善し、さらに真性糖尿病及び糖尿病性合併症の発症並びに進行を防ぐことが期待できる。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010539092
 ［式中、環Ａ及び環Ｂは以下のうち１つであり：
（１）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、もしくは場合により置換されていてもよいベンゼン環である；又は
（２）環Ａは場合により置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、もしくは場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、ここでＹは縮合二環式複素環の複素環に結合する；又は
（３）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、ここで糖部分Ｘ−（糖）及び部分−Ｙ−（環Ｂ）はともに縮合二環式複素環の同じ複素環上にあり、環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、もしくは場合により置換されていてもよい不飽和のベンゼン環である；
Ｘは炭素原子であり；
Ｙは−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは１又は２であり；
但し、環Ａにおいて、Ｘは不飽和結合の一部である］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを製造する方法であって、
Figure 2010539092
アルキルリチウムの存在下にて、有機溶媒中で、約０℃〜約−７８℃の範囲内の温度において、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
トリアルキルシランの存在下にて、有機溶媒中で、式（ＶＩＩ）の化合物を、ＢＦ3ＯＥｔ2と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
有機塩基の存在下にて、ニート（neat）で又は有機溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、式（ＩＸ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
式（ＩＸ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめる；ことを含んでなる方法を目的とする。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）：
Figure 2010539092
 の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンとしても知られる）を製造する方法であって、
Figure 2010539092
アルキルリチウムの存在下にて、有機溶媒中で、約０℃〜約−７８℃の範囲内の温度において、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
トリアルキルシランの存在下にて、有機溶媒中で、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物をＢＦ3ＯＥｔ2と反応させて、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
有機塩基の存在下にて、ニートで又は有機溶媒中で、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、式（ＩＸ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめる；ことを含んでなる方法を目的とする。
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の再結晶化方法をさらに目的とする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、貧溶媒（anti-solvent）としてヘプタンを用いて、酢酸エチル及び水の混合物から再結晶化される。
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）：
Figure 2010539092
 の化合物の結晶形態であって、本明細書に記載するような粉末Ｘ線回折パターンのピークによって特徴づけられる結晶形態をさらに目的とする。一実施形態において、本発明は、貧溶媒としてヘプタンを用いて、酢酸エチル及び水の混合物から式（Ｉ−Ｓ）の化合物を再結晶化することにより製造される、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｋ）：
Figure 2010539092
 の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンとしても知られる）を製造する方法であって、
Figure 2010539092
アルキルリチウムの存在下にて、有機溶媒中で、約０℃〜約−７８℃の範囲内の温度において、式（Ｖ−Ｋ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
式（ＶＩＩ−Ｋ）の化合物を脱保護して、式（Ｘ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
トリアルキルシランの存在下にて、有機溶媒中で、式（Ｘ−Ｋ）の化合物を、ＢＦ3ＯＥｔ2と反応させて、式（ＶＩＩＩ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
有機塩基の存在下にて、ニートで又は有機溶媒中で、式（ＶＩＩＩ−Ｋ）の化合物を無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、式（ＩＸ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ；
Figure 2010539092
式（ＩＸ−Ｋ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめる；ことを含んでなる方法を目的とする。
本発明は、式（Ｉ−Ｋ）：
Figure 2010539092
 の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンとしても知られる）の結晶形態をさらに目的とし、この結晶形態は、本明細書に記載するような粉末Ｘ線回折パターンのピークを特徴とし得る。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の製造及び／又は単離方法を目的とする。
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品をさらに目的とする。
本発明の実例は、製薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品と、製薬学的に許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品と、製薬学的に許容され得る担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法である。
本発明の実例は、製薬学的に許容され得る担体と、本明細書に記載されるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態又は式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態とを含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載されるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態又は式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態と、製薬学的に許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載されるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態又は式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態と、製薬学的に許容され得る担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法である。
本発明の例証は、治療的に有効な量の上記化合物、結晶形態又は医薬組成物のいずれかを、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、ＳＧＬＴにより媒介される疾患を処置する（真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の進行もしくは発症を処置する又は遅延させることを含む）方法である。
本発明の更なる例証は、単独で、又は抗糖尿病剤、糖尿病性合併症処置剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、及び／もしくは抗高脂血症剤の少なくとも１種と組み合わせて、治療的に有効な量の上記化合物、結晶形態又は医薬組成物のいずれかを、処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、１型及び２型真性糖尿病を処置する方法である。
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態についての代表的なＸＲＤパターン。 ＲＩＮＴ−ＵＬＴＩＭＡ３（リガク（Rigaku）、日本、東京）Ｘ線回折装置で測定したときの、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の代表的なＸ線粉末回折パターン。 Ｘ線回折装置Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ（フィリップス（Philips））Ｘ線回折装置で測定したときの、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の代表的なＸ線粉末回折パターン。 鉱油中における式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶の代表的な赤外線スペクトル。 ＫＢｒペレットからの式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶の代表的な赤外線スペクトル。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010539092
 ［式中、Ｘ、Ｙ、環Ａ、環Ｂは本明細書に定義の通りである］の化合物を製造する方法を目的とする。式（Ｉ）の化合物は、哺乳類種の腸及び腎臓に存在するナトリウム−グルコース共輸送体に対する阻害活性を呈し、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満、及び創傷治癒の遅延のような、真性糖尿病又は糖尿病性合併症の処置に有用である。当業者はさらに、本明細書に記載の化合物又は結晶形態のいずれかは、必要に応じて、他の抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、及び／又は他の疾病を処置する剤の１種以上と組み合わせて用いてもよく、同じ剤形で、もしくは別々の経口剤形で、又は注入により投与してもよいことを認識する。
国際公開第２００５／０１２３２６号は、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンとしても知られる式（Ｉ−Ｋ）の化合物、及び１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンとしても知られる式（Ｉ−Ｓ）の化合物を含む、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害物質である化合物の部類を開示している。国際公開第２００５／０１２３２６号は、さらに、糖尿病、肥満、糖尿病性合併症等を処置するための、式（Ｉ−Ｋ）の化合物、及び式（Ｉ−Ｓ）の化合物を含む上記化合物の使用を開示している。
本発明は、さらに、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩；及び式（Ｉ−Ｋ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を製造する方法を目的とする。
本発明は、さらに、本明細書により詳細に記載するような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の新規結晶形態、及び式（Ｉ−Ｋ）の化合物の新規結晶形態を目的とする。本発明は、さらに、本明細書により詳細に記載するような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物、及び式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態を製造する方法を目的とする。
用語「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、塩素、臭素及びフッ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
用語「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和一価炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基がより好ましい。その例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、及びその種々の分枝鎖異性体である。さらに、アルキル基は場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に列挙するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「アルキレン基」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖二価飽和炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルレンル基がより好ましい。その例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等である。必要に応じて、アルキレン基は場合により上述の「アルキル基」と同じ様式で置換されていてもよい。アルキレン基が上記定義のようにベンゼン環の２つの異なる炭素原子に結合する場合、それらは結合する炭素原子とともに、環化（annelated）５、６又は７員炭素環を形成し、場合により１つ以上の以下に定義する置換基に置換されていてもよい。
用語「アルケニル基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基がより好ましい。その例は、ビニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、３−オクテニル基、３−ノネニル基、４−デセニル基、３−ウンデセニル基、４−ドデセニル基、４，８，１２−テトラデカトリエニル基等である。アルケニル基は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「アルケニレン基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖を意味する。２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基が好ましく、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基がより好ましい。その例は、ビニレン基、プロペニレン基、ブタジエニレン基等である。必要に応じて、アルキレン基は、場合により、必要に応じて以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。アルケニレン基が上記定義のようにベンゼン環の２つの異なる炭素原子に結合する場合、それらは結合する炭素原子とともに、環化５、６又は７員炭素環（例えば、縮合ベンゼン環）を形成し、場合により１つ以上の以下に定義する置換基に置換されていてもよい。
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基がより好ましい。その例は、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、２−ヘプチニル基、３−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、３−オクチニル基、３−ノニニル基、４−デシニル基、３−ウンデシニル基、４−ドデシニル基等である。アルキニル基は、場合により且つ独立して、必要に応じて以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価飽和炭化水素環を意味し、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環がより好ましい。その例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基等のような、単環式アルキル基及び二環式アルキル基である。これらの基は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。シクロアルキル基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により必要に応じて環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び縮環した不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「シクロアルキリデン基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式二価飽和炭化水素環を意味し、３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環が好ましい。その例は、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリジン基、シクロヘキシリデン基等のような、単環式アルキリデン基及び二環式アルキリデン基である。これらの基は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。それに加えて、シクロアルキリデン基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「シクロアルケニル基」は、４〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する単環式又は二環式一価不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、４〜７個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。これらの例は、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基等のような単環式アルケニル基である。これらの基は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。それに加えて、シクロアルケニル基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「シクロアルキニル基」は、６〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する単環式又は二環式不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキニル基は、６〜８個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。その例は、シクロオクチニル基、シクロデシニル基のような単環式アルキニル基である。これらの基は、場合により、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。それに加えて、シクロアルキニル基は、場合により且つ独立して、飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「アリール基」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価芳香族炭化水素基を意味する。その例は、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフチル基を含む）である。これらの基は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。それに加えて、アリール基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「不飽和の単環式複素環」は、独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和炭化水素環を意味し、好ましいものは、独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和又は不飽和炭化水素環である。その例は、ピリジン、ピリミジンン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等である。その中でも、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、及びチアゾールを好ましく用いることができる。「不飽和の単環式複素環」は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「不飽和の縮合二環式複素環」は、上述の不飽和の単環式複素環と縮環した飽和又は不飽和炭化水素環を含む炭化水素環を意味し、上記飽和炭化水素環及び上記不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい。「不飽和の縮合二環式複素環」としては、例えば、ベンゾチオフェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チエノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インダゾール、ジヒドロイソキノリン等が挙げられる。さらに、「複素環」としてはまた、その可能なＮ−又はＳ−オキシドが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環の一価基、及び上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環の飽和バージョンの一価基を意味する。必要に応じて、ヘテロシクリルは、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
用語「アルカノイル基」は、ホルミル基を意味し、「アルキル基」をカルボニル基に結合させることにより形成されるものである。
用語「アルコキシ基」は、「アルキル基」を酸素原子に結合させることにより形成されるものを意味する。
上記各基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ−シクリルカルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、アルキニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニル−オキシ−カルボニル基、シクロ−アルキニル−オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ−シクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニル−カルボニルオキシ基、アルキニル−カルボニルオキシ基、シクロアルキル−カルボニルオキシ基、シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、シクロアルキニル−カルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロ−シクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニル−チオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル−チオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキル−アミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシ−カルボニル−アミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニル−アミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキル−スルホニル−アミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニル−スルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキル−スルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニル−スルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリル−スルフィニル基、アルキル−スルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル−スルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリール−スルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基が挙げられる。上述の各基は場合によりこれらの置換基に置換されていてもよい。
さらに、ハロアルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、ハロフェニル基又はハロヘテロシクリル基のような用語は、アルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基又はヘテロシクリル基（以後、アルキル基等、と称する）がそれぞれ１つ以上のハロゲン原子に置換されていることを意味する。好ましいものは、１〜７個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜５個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等である。同様に、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシ−低級アルコキシ基、及びヒドロキシフェニル基のような用語は、１つ以上のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等を意味する。好ましいものは、１〜４個のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜２個のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等である。さらに、アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、アルコキシフェニル基、及び低級アルコキシフェニル基のような用語は、１つ以上のアルコキシ基に置換されているアルキル基等を意味する。好ましいものは、１〜４個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜２個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等である。
用語「アリールアキル（arylakyl）」及び「アリールアルコキシ」は、単独で又は別の基の一部として用いられるとき、アリール置換基を有する上記のようなアルキル及びアルコキシ基を指す。
本明細書中の式の定義で用いられる用語「低級」は、特に規定しない限り、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。より好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。
用語「プロドラッグ」は、酢酸塩、ピバル酸塩、炭酸メチル、安息香酸塩等を生成するための従来の方法により、式Ｉの化合物の１つ以上のヒドロキシ基を、アルキル、アルコキシ又はアリールに置換されているアシル化剤と反応させることにより形成される、エステル又は炭酸塩を意味する。さらに、プロドラッグはまた、エステル又はアミドを含み、これは同様に、式Ｉの化合物の１つ以上のヒドロキシ基を、従来の方法により、縮環剤を用いて、α−アミノ酸又はβ−アミノ酸と反応させることにより形成される。
式Ｉの化合物の製薬学的に許容され得る塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のようなアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ土類金属塩；亜鉛又はアルミニウム塩；アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミン、及びデヒドロアビエチルアミン、のような有機塩基塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸塩；又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のような有機酸塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物はまた、立体異性体の混合物又はそれぞれの純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を含む。例えば、本化合物は場合によりいずれか１つの置換基を含有する炭素原子に、１つ以上の不斉中心を有してもよい。それ故、式Ｉの化合物は、鏡像異性体もしくはジアステレオマー又はその混合物の形で存在してもよい。本化合物（Ｉ）が二重結合を含有するとき、本化合物は、幾何異性（シス−化合物、トランス−化合物）の形で存在してもよく、本化合物（Ｉ）がカルボニルのような不飽和結合を含有するとき、本化合物は、互変異性体の形で存在してもよく、本化合物はまた、これらの異性体又はその混合物を含む。ラセミ混合物、鏡像異性体又はジアステレオマーの形の出発化合物を、本化合物を製造する方法で用いてもよい。本化合物がジアステレオマー又は鏡像異性体の形で得られるとき、それらはクロマトグラフィー又は分別晶出のような従来の方法により分離できる。
さらに、本化合物（Ｉ）は、その分子内塩、水和物、溶媒和物又は多形を含む。
本発明の場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環の例としては場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選択される１〜５個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環が挙げられ、ここで各置換基は場合によりこれらの置換基にさらに置換されていてもよい。
本発明の場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環の例としては、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデン−メチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、シクロアルキニル−カルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロ−アルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロ−アルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイル−アミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキル−スルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロ−アルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロ−アルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選択される１〜５個の置換基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環が挙げられ、ここで各置換基は場合によりこれらの置換基にさらに置換されていてもよい。
本発明の場合により置換されていてもよいベンゼン環の例としては場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜５個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環が挙げられ、ここで各置換基は場合によりこれらの置換基にさらに置換されていてもよい。
さらに場合により置換されていてもよいベンゼン環の例としては、アルキレン基に置換されて、それに結合する炭素原子とともに環化炭素環を形成するベンゼン環が挙げられ、またアルケニレン基に置換されて、それに結合する炭素原子とともに縮合ベンゼン環のような環化炭素環を形成するベンゼン環が挙げられる。
場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環の好ましい例としては場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環が挙げられる。
場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環の好ましい例としては、場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環が挙げられる。
場合により置換されていてもよいベンゼン環の好ましい例としては、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる。
本発明の別の好ましい実施形態において、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環は、場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり；
場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキル−スルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり；
場合により置換されていてもよいベンゼン環は、場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル（alklsulfinyl）基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり；
ここで不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環、及びベンゼン環上の上述の置換基のそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、オキソ基、カルバモイル基、及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基にさらに置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環は、場合により、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり；
場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環は、場合により、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり；
場合により置換されていてもよいベンゼン環は、場合により、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり；
ここで不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環、及びベンゼン環上の上述の置換基のそれぞれは、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基にさらに置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態において、
（１）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり；
環Ｂは、不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環又はベンゼン環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されてもよく；
（２）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されてもよく；あるいは
（３）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり；
環Ｂは、不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環又はベンゼン環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されてもよく；
ここで環Ａ及び環Ｂ上の上述の置換基はそれぞれ、場合により、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい。
本発明のより好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは、
（１）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はオキソ基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ−低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ−低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；に置換されていてもよいベンゼン環；（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ（mo-）もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環；あるいは（ｃ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり；
（２）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基又は低級アルケニレン基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ−低級アルキル基；フェニル−低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ−低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環；（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−（mo-）もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり；あるいは
（３）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はオキソ基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−（mo-）もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基により置換されていてもよいベンゼン環；（ｂ）場合により、ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ−低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ−低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環；あるいは（ｃ）場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−（mo-）もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環である。
別のより好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ2−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェニル基、及び低級アルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、それぞれ、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ−低級アルコキシフェニル基、低級アルキレンジオキシフェニル基、低級アルキレンオキシフェニル基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノフェニル基、カルバモイルフェニル基、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイルフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、低級アルコキシヘテロシクリル基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノヘテロシクリル（alkylaminoheterocycyclyl）基、カルバモイルヘテロシクリル基、及びモノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
別のより好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ2−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、及び低級アルコキシヘテロシクリル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環である。
さらに、別の好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ2−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、それぞれ、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ−低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、及び低級アルコキシヘテロシクリル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
本発明のより好ましい実施形態において、Ｘは炭素原子であり、Ｙは−ＣＨ2−である。
さらに、別の好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは：
（１）環Ａは場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基、及び低級アルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子；場合により、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいフェニル基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されてもよく；
（２）環Ａは場合により、独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり；
環Ｂは場合により、独立して、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；低級アルキレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり；
（３）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり；
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されてもよく；
（４）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり；
環Ｂは、場合により、独立して、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；及び低級アルキレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり；あるいは
（５）環Ａは、場合により独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり；
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基；場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｙは環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、場合により、独立して、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
本発明の別のより好ましい実施形態において、Ｙは環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基及びオキソ基から選択される置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、場合により、ハロゲン原子；場合によりハロゲン原子又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基；及び低級アルキレン基からなる群から選択される置換基に置換されていてもよいベンゼン環である。
不飽和の単環式複素環の好ましい例としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員不飽和の複素環が挙げられる。より具体的には、好ましいのは、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロピリジン及びチアゾールである。好ましい不飽和の縮合二環式複素環としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する９又は１０員不飽和の縮合複素環が挙げられる。より具体的には、好ましいのは、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノチオフェン及びジヒドロイソキノリンである。
本発明のより好ましい実施形態において、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びベンゾチアゾールからなる群から選択される複素環であり、ここで複素環は、場合により、以下の群：ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、チエニル基、ハロチエニル基、ピリジル基、ハロピリジル基及びチアゾリル基から選択される置換基に置換されていてもよい。
さらに別の好ましい実施形態において、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａは、チオフェン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイソオキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロインドール、インドール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン及びイソインドリンからなる群から選択される不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、ここで複素環は場合により以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基及びオキソ基から選択される置換基に置換されてもよく、環Ｂは、場合により、以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基から選択される置換基に置換されていてもよいベンゼン環である。
本発明のさらに好ましい実施形態において、環Ａは、ハロゲン原子又は低級アルキル基に置換されているベンゼン環であり、環Ｂは、フェニル基又はヘテロシクリル基に置換されているチエニル基であり、このフェニル基及びヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基に置換されている。
さらに、本発明の別の態様において、式Ｉの化合物の好ましい例としては、環Ａが、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又はフェニルスルホニル基である］であり、
環Ｂが、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ4a及びＲ5aは、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、あるいはＲ4a及びＲ5aは、互いにその末端で結合して、アルキレン基を形成し；
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cは、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はハロアルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基である］である化合物が挙げられる。
より好ましいのは、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェニル基であり；
Ｒ4a及びＲ5aが、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ−低級アルキル基；フェニル−低級アルキル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基，カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、あるいはＲ4a及びＲ5aは互いにその末端で結合して低級アルキレン基を形成し；
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基である化合物である。
さらに好ましいのは、環Ｂが、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ4aは、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、
Ｒ5aは水素原子であり、あるいは
Ｒ4a及びＲ5aは互いにその末端で結合して低級アルキレン基を形成する］である化合物である。
さらにより好ましいのは、環Ａが、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ1aはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2a及びＲ3aが水素原子である］であり；環Ｂが、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ4aは、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される置換基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Ｒ5aは水素原子であり、Ｙは−ＣＨ2−である］である化合物である。
より好ましい実施形態において、Ｒ4aは、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基である。
本発明の別の好ましい実施形態において、好ましい化合物は、以下の式ＩＡ：
Figure 2010539092
 ［式中、ＲAは、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；ＲBは、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいフェニル基；又は場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいヘテロシクリル基であり；ＲCは水素原子であり；あるいは一緒になったＲB及びＲCは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよい縮合ベンゼン環である］により表すことができる。
好ましい実施形態において、ＲAはハロゲン原子又は低級アルキル基であり、ＲCは水素原子であり、ＲBは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基に置換されているフェニル基；又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されているヘテロシクリル基である。このような化合物の化学構造は、以下の式（ＩＡ’）：
Figure 2010539092
 ［式中、ＲAはハロゲン原子又は低級アルキル基であり、環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されているフェニル基；又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されているヘテロシクリル基である］により表すことができる。
より好ましい実施形態において、環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基及びモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されているフェニル基；又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基に置換されているヘテロシクリル基である。
中でも、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されているフェニル基；あるいはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されているヘテロシクリル基である化合物が好ましい。
好ましいヘテロシクリル基としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロシクリル基、あるいは独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９又は１０員ヘテロシクリル基が挙げられる。特に、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリニル基、テトラゾリル基及びオキサゾリル基が好ましい。
さらに好ましい実施形態において、環Ｃは、ハロゲン原子もしくはシアノ基に置換されているフェニル基、又はハロゲン原子に置換されているピリジル基である。
本発明の別の好ましい実施形態において、好ましいのは、環Ａが、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ1aは、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2a及びＲ3aは水素原子である］であり；環Ｂが、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ4b及びＲ5bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基である］である化合物である。
本発明の別の態様において、化合物Ｉの好ましい例としては、以下の式ＩＢ：
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であり；
Figure 2010539092
 により表される基は、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ6a及びＲ7aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｒ6b及びＲ7bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルコキシ基である］である］により表される化合物が挙げられる。
式ＩＢにより表される化合物の中でも、より好ましいのは、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又は低級アルコキシ−低級アルコキシ基であり、
Figure 2010539092
 により表される基が、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ6a、Ｒ7aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又は低級アルコキシ−低級アルコキシ基である］であり、又は
Figure 2010539092
 により表される基が、
Figure 2010539092
 ［式中、Ｒ6b及びＲ7bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基である］である化合物である。
本発明の別の態様において、化合物Ｉの好ましい例としては、以下の式ＩＣ：
Figure 2010539092
 ［式中、環Ｂ’は、場合により置換されていてもよいベンゼン環、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、又は場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環である］により表される化合物が挙げられる。
環Ｂ’の好ましい例としては、ベンゼン環及び複素環が挙げられ、これらは両方ともハロゲン原子；シアノ基；場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基；場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルコキシ基；低級アルカノイル基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；低級アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される置換基（単数又は複数）に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はモノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される置換基（単数又は複数）に置換されていてもよいヘテロシクリル基；アルキレン基；及びオキソ基からなる群から選択される置換基（単数又は複数）を有してもよい。
環Ｂ’のより好ましい例としては、ハロゲン原子；シアノ基；場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基；場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルコキシ基；モノ−又はジ−低級アルキルアミノ基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基；場合によりハロゲン原子、シアノ基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される置換基に置換されていてもよいベンゼン環が挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、以下の群：
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（５−チアゾリル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−フェニル−２−チエニル−メチル）ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン；
その製薬学的に許容され得る塩；及びそのプロドラッグから選択してもよい。
本発明の好ましい化合物としては、
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ；
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ；及び
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグが挙げられる。
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
Figure 2010539092
一般に、商業使用のためには、製品が良好な取り扱い品質を呈することが好ましい。さらに、商業使用のためには、製品が実質的に純粋で結晶性の形態であるように生産されて、製剤が厳格な医薬要件及び仕様を満たすことを可能にすることが好ましい。さらに、商業用規模の製造では、製品が容易に濾過でき、容易に乾燥する形態であることが好ましい。最後に、製品は、特殊な保管条件を必要とすることなく、長期間安定であることが好ましい。
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「単離形」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−Ｓ）の化合物、式（Ｉ−Ｋ）の化合物、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態及び／又は式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、単離形で存在する及び／又は製造される。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に純粋な」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−Ｓ）の化合物、式（Ｉ−Ｋ）の化合物、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態及び／又は式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、実質的に純粋な形で存在する及び／又は製造される。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩形を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−Ｓ）の化合物、式（Ｉ−Ｋ）の化合物、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態及び／又は式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、実質的に対応する塩形を含まない形で存在する及び／又は製造される。
一実施形態において、本発明は、実質的に純粋な、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を製造する方法を目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な、式（Ｉ−Ｋ）の化合物を製造する方法を目的とする。
一実施形態において、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を製造する方法を目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない、式（Ｉ−Ｋ）の化合物を製造する方法を目的とする。
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、処置及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム−グルコース共輸送体に対する優れた阻害活性、及び優れた血中グルコース低下効果を呈する。それ故、本発明の化合物は、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の、進行もしくは発症を処置する又は遅延させるのに有用である。特に、本発明の化合物は、真性糖尿病（１型及び２型真性糖尿病等）、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症のような）もしくは肥満の処置もしくは処置に有用である、又は食後の高血糖症の処置に有用である。
本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩は、経口的又は非経口的のいずれかで投与してもよく、好適な医薬品の形態で用いることができる。経口投与するために好適な医薬品としては、例えば、錠剤、顆粒、カプセル、散剤等のような固体製剤；又は溶液製剤、懸濁液製剤、もしくはエマルション製剤等が挙げられる。非経口投与するために好適な医薬品としては、例えば、坐剤；注入のために蒸留水を用いる注入製剤及び点滴静注製剤、生理食塩水、もしくは水性グルコース溶液；又は吸入製剤が挙げられる。
式（Ｉ）の本化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の用量は、投与経路、年齢、体重、患者の状態、又は処置されるべき疾患の種類及び重篤度に応じて変化してもよく、通常、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日又はその任意の範囲内、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日又はその任意の範囲内、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日又はその任意の範囲内である。
式Ｉの化合物は、必要に応じて、１種以上の他の抗糖尿病剤、１種以上の糖尿病性合併症処置剤、及び／又は１種以上の他の疾患の処置剤と組み合わせて用いてもよい。本化合物及びこれらの他の剤は、同じ剤形で、もしくは別々の経口剤形で、又は注入により、投与してもよい。
他の抗糖尿病剤としては、例えば、インスリン、インスリン分泌促進物質もしくはインスリン増感剤を含む抗糖尿病剤又は抗高血糖症剤、あるいはＳＧＬＴ阻害とは異なる作用機序を有する他の抗糖尿病剤が挙げられ、１、２、３もしくは４種のこれらの他の抗糖尿病剤を、好ましくは、用いてもよい。これらの具体例は、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、α−グルコシダーゼ阻害物質、ＰＰＡＲγ作用物質（例えば、チアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲα／γ二重作用物質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害物質、ミチグリニド化合物及び／又はナテグリニド化合物、並びに、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＰＴＰ１Ｂ阻害物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、ＲＸＲ修飾因子及び／又はグルコース６−ホスファターゼ阻害物質である。
他の疾患の処置剤としては、例えば、抗肥満剤、血圧降下剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤及び／又は抗高脂血症剤が挙げられる。
式ＩのＳＧＬＴ阻害物質は、必要に応じて、糖尿病性合併症の処置剤と組み合わせて用いてもよい。これらの剤としては、例えば、ＰＫＣ阻害物質及び／又はＡＣＥ阻害物質が挙げられる。
それらの剤の投薬量は、年齢、体重、及び患者の状態、並びに投与経路、剤形等に応じて変化してもよい。
これらの医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒もしくは散剤の剤形で、ヒト、類人猿、イヌ等を含む哺乳類種に経口的に投与してもよく、又は注入製剤の剤形で、非経口的に投与してもよく、又は経皮貼付剤の剤形で、鼻腔内に投与してもよい。
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（単数又は複数）は、適切な条件下で、周知の方法に従って行われて、場合の生成物を提供することを認識するであろう。
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
当業者は、さらに、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような値の近似値を指すことも意味する。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等である］の群、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等］の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等］の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Greene）＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Wuts）、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）、１９９１年のような教科書に見つけることができる。
当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
本発明による化合物を製造する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で製造してもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成、又は分割のいずれかにより製造してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
本発明の化合物の任意の製造方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましい場合がある。これは、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．マコーミー（McOmie）編、プレナム・プレス（Plenum Press）、１９７３年）、及びＴ．Ｗ．グリーン（Greene）＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Wuts）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、１９９１年）に記載されているもののような、従来の保護基を用いて達成できる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
当業者は、本明細書に記載する任意の方法において、ヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシ基等のような、式（Ｉ）の化合物の反応性置換基を、合成経路に沿って好適な時点で、既知の方法に従って好ましく保護し、次いで脱保護することを認識する。
本発明は、以下のスキーム１に概要を述べるような、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を目的とする。
Figure 2010539092
したがって、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である、式（Ｖ）の好適に置換された化合物を、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物であって；式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約１．２モル当量の量で存在する化合物と；
トリメチルシリルメチルリチウム、メシチルリチウム（すなわち、２，４，６−トリメチルフェニルリチウム）、トリエチルシリルメチルリチウム、好ましくはトリメチルシリルメチルリチウム等のようなアルキルリチウムであって；好ましくは約２．０〜約３．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約２．５モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約２．０モル当量の量で存在するアルキルリチウムの存在下にて；また
ＴＨＦ、ヘキサン、ペンタン、ＭＴＢＥ、ジオキサン等、好ましくはＴＨＦのような有機溶媒中で；約０℃〜約−７８℃の範囲内又はその中の任意の範囲内、好ましくは約−４０℃の温度にて反応させて；式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成せしめる。
好ましくは、アルキルリチウムを式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物との混合物に添加する。
当業者は、式（Ｖ）の化合物をあるいは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）置換基を、トリエチルシリル、フェニルジメチルシリル等のような１つ以上の好適に選択される代替シリル基に置換された、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させてもよい（上記のように）ことを認識する。
式（ＶＩＩ）の化合物を、好ましくは約２．０〜約１０．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約３．０モル当量の量で存在するＢＦ3ＯＥｔ2と、好ましくは約２．０〜約１０．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約３．０モル当量の量で存在する、Ｅｔ3ＳｉＨ等のような好適に選択されるトリアルキルシランの存在下にて（好ましくは、ＢＦ3ＯＥｔ2のトリアルキルシランに対する比は約１：１である）；また
ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリル、トルエン等のような有機溶媒中で、又は上記有機溶媒の混合物中で、好ましくはＤＣＭ中で；好ましくは約０℃〜約−４０℃の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約−３０℃の温度にて反応させて；式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめる。
当業者は、式（ＶＩＩ）の化合物をあるいは、既知の方法に従って脱保護して（例えば、ＨＣｌ等のような好適に選択される酸と反応させることにより）、式（Ｘ）の対応する化合物を生成せしめることを認識し、
Figure 2010539092
これを次いで、好ましくは約２．０〜約１０．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約３．０モル当量の量で存在するＢＦ3ＯＥｔ2と、好ましくは約２．０〜約１０．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約３．０モル当量の量で存在する、Ｅｔ3ＳｉＨ等のような好適に選択されるトリアルキルシランの存在下にて（好ましくは、ＢＦ3ＯＥｔ2のトリアルキルシランに対する比は約１：１である）；また
ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリル、トルエン等のような有機溶媒中で、又は上記有機溶媒の混合物中で、好ましくはＤＣＭ中で；好ましくは約０℃〜約−４０℃の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約−３０℃の温度にて反応させて；式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、無水酢酸又は塩化アセチル、好ましくは既知の化合物である無水酢酸であって、好ましくは約４．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約４．５〜約５．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約５．０モル当量の量の無水酢酸と；
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ＴＥＡ、ピリジン等、好ましくはＮＭＭのような有機塩基であって、好ましくは約３．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約５．０モル当量の量の有機塩基の存在下にて；場合により、ＤＭＡＰ等のような触媒の存在下にて；好ましくは触媒量のＤＭＡＰの存在下にて；
ニートで、又はＴＨＦ、アセトニトリル等、好ましくはＴＨＦのような有機溶媒中で；好ましくは、約−１０℃〜約室温の範囲内又はその中の任意の範囲内、好ましくは約０℃〜約室温の範囲内の温度にて反応させて；式（ＩＸ）の対応する化合物を生成せしめる。
化合物（ＩＸ）を、好ましくはスラリー化又は溶媒中に溶解し、好ましくはスラリー化し；次いで濾過し、好ましくは高温で濾過して、不純物及び／又は副生成物を除去する。
式（ＩＸ）の化合物を、既知の方法に従って脱保護する。例えば、式（ＩＸ）の化合物を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ等、好ましくはＬｉＯＨのような好適に選択される塩基であって、好ましくは約０．１〜約１．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約０．２５〜約０．５モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約０．５モル当量（例えば、触媒量）の量で存在する塩基と；水：ＴＨＦ：メタノールの比が好ましくは約１：２：３である、水、ＴＨＦ及びメタノールの混合物中で；好ましくは室温にて反応させて、式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめる。
化合物（Ｉ）の化合物を、好ましくは、既知の方法に従って単離及び／又は再結晶化する。
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム２に概要を述べるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を製造する方法を目的とする。
Figure 2010539092
したがって、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である、式（Ｖ−Ｓ）の好適に置換された化合物を、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物である、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物であって；式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約１．２モル当量の量で存在する化合物と；
トリメチルシリルメチルリチウム、メシチルリチウム（すなわち、２，４，６−トリメチルフェニルリチウム）、トリエチルシリルメチルリチウム、好ましくはトリメチルシリルメチルリチウム等のようなアルキルリチウムであって；好ましくは約２．０〜約３．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約２．５モル当量又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約２．０モル当量の量で存在するアルキルリチウムの存在下にて；また
ＴＨＦ、ヘキサン、ペンタン、ＭＴＢＥ、ジオキサン等、好ましくはＴＨＦのような有機溶媒中で；約０℃〜約−７８℃の範囲内又はその中の任意の範囲内、好ましくは約−４０℃の温度にて反応させて；式（ＶＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめる。
好ましくは、アルキルリチウムを式（Ｖ−Ｓ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物との混合物に添加する。
当業者は、式（Ｖ−Ｓ）の化合物をあるいは、トリメチルシリル（ＴＭＳ）置換基を、トリエチルシリル、フェニルジメチルシリル等のような１つ以上の好適に選択される代替シリル基に置換された、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させてもよい（上記のように）ことを認識する。
式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物を、好ましくは約２．０〜約１０．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約３．０モル当量の量で存在するＢＦ3ＯＥｔ2と、好ましくは約２．０〜約１０．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約２．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約３．０モル当量の量で存在する、Ｅｔ3ＳｉＨ等のような好適に選択されるトリアルキルシランの存在下にて（ＢＦ3ＯＥｔ2のトリアルキルシランに対する比は約１：１である）；また
ＤＣＭ、ＤＣＥ、アセトニトリル、トルエン等のような有機溶媒中で、又は上記有機溶媒の混合物中で、好ましくはＤＣＭ中で；好ましくは約０℃〜約−４０℃の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約−３０℃の温度にて反応させて；式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめる。
式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、無水酢酸又は塩化アセチル、好ましくは既知の化合物である無水酢酸であって、好ましくは約４．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約４．５〜約５．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約５．０モル当量の量の無水酢酸と；
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ＴＥＡ、ピリジン等、好ましくはＮＭＭのような有機塩基であって、好ましくは約３．０〜約６．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約５．０モル当量の量の有機塩基の存在下にて；場合により、ＤＭＡＰ等のような触媒の存在下にて；好ましくは触媒量のＤＭＡＰの存在下にて；
ニートで、又はＴＨＦ、アセトニトリル等、好ましくはＴＨＦのような有機溶媒中で；好ましくは約−１０℃〜約室温の範囲内又はその中の任意の範囲内、好ましくは約０℃〜約室温の範囲内の温度にて反応させて；式（ＩＸ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめる。
化合物（ＩＸ−Ｓ）を、好ましくはスラリー化又は溶媒中に溶解し、好ましくはスラリー化し；次いで好ましくは高温で濾過して、不純物及び／又は副生成物を除去する。好ましくは、メタノール、エタノール等、好ましくはメタノールのような有機溶媒中で式（ＩＸ−Ｓ）の化合物の混合物をスラリー化又は溶解し、好ましくはスラリー化し、次いで好ましくは高温で濾過して、不純物及び／又は副生成物を除去する。
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、既知の方法に従って脱保護する。例えば、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ等、好ましくはＬｉＯＨのような好適に選択される塩基であって、好ましくは約０．１〜約１．０モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、より好ましくは約０．２５〜約０．５モル当量の範囲内又はその中の任意の範囲内、最も好ましくは約０．５モル当量（例えば、触媒量）の量で存在する有機塩基と；水：ＴＨＦ：メタノールの比が好ましくは約１：２：３である、水、ＴＨＦ及びメタノールの混合物中で；好ましくは室温にて反応させて、式（Ｉ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめる。
式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、好ましくは再結晶化する。一実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、以下の方法に従って再結晶化する：
工程Ａ：式（Ｉ−Ｓ）の化合物を、酢酸エチル、メタノール、エタノール等、好ましくは酢酸エチルのような有機溶媒中に溶解し、次いで場合により濾過する；
工程Ｂ：工程Ａの混合物を、約２５℃〜約４５℃の範囲内の温度、好ましくは約３０〜約３５℃の範囲内の温度に加熱し、次いで場合により濾過する；
工程Ｃ：工程Ｂで製造した混合物に、好ましくは約１．０〜約２．０モル当量、より好ましくは約１．５モル当量の水を添加する；
工程Ｄ：工程Ｃで製造した混合物に、好ましくは酢酸エチル：ヘプタンの最終体積：体積比が約１：１〜約１．５：１、より好ましくは約１．２：１の範囲になるような量で、ヘプタンをゆっくりと添加して（初期沈殿物に、すなわち、ヘプタンは貧溶媒として作用する）；
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の沈殿物を生成せしめ、この沈殿物を好ましくは既知の方法に従って濾過し、次いで乾燥させる。
好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の再結晶化において、ヘプタンの添加後、得られる混合物を式（Ｉ−Ｓ）の化合物の場合の多形で種結晶化（seed）する。
本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の新規結晶形態をさらに目的とする。本発明は、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の新規結晶形態をさらに目的とする。
当業者は、結晶形態を特徴化するいくつかの方法が存在すること、及び、本発明が選択された方法又は本発明の化合物の特徴化で用いられる器具に限定されることを意図しないことを認識する。例えば、粉末ｘ線回折パターンに関して、実験パターン中のパターンピーク強度は、当該技術分野において既知であるように、主に製造されたサンプル中における好ましい配向（結晶の非ランダム配向）のために、変化する場合がある。よって、本発明の範囲は、当業者に評価されている特徴化の変動の見地から考慮しなければならない。
本発明は、さらに式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。
Figure 2010539092
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるような再結晶化方法に従って製造した式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。別の実施形態において、本発明は、以下の再結晶化方法に従って製造した式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする：
工程Ａ：酢酸エチルに式（Ｉ−Ｓ）の化合物を溶解して、混合物Ａを生成せしめ；次いで場合により混合物Ａを濾過する；
工程Ｂ：混合物Ａを約３０℃〜約３５℃の範囲内の温度に加熱して、混合物Ｂを生成せしめ；次いで場合により混合物Ｂを濾過する；
工程Ｃ：約１．５モル当量の水を混合物Ｂに添加して、混合物Ｃを生成せしめる；
工程Ｄ：混合物Ｃにヘプタンをゆっくりと添加して、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を生成せしめる；
工程Ｅ：濾過及び乾燥により、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を単離する。
本発明は、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の新規結晶形態をさらに目的とする。
Figure 2010539092
式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の代表的なサンプルについて、図２に示すように、ＲＩＮＴ−ＵＬＴＩＭＡ３（リガク（Rigaku）、日本、東京）粉末Ｘ線回折装置を用いて、ＣｕＫα放射及び以下の設定：（ａ）スキャン速度：１．００度／分；（ｂ）ターゲット：ＣｕＫα；（ｃ）電圧：４０ｋＶ；（ｄ）電流：４０ｍＡ；（ｅ）スキャン範囲：３〜４０．０度；及び（ｆ）サンプリング幅：０．０２００度を用いて、Ｘ線粉末回折スペクトルを測定した。
さらに、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の代表的なサンプルについて、図３に示すように、フィリップス（Philips）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ粉末Ｘ線回折装置を用いて、ＣｕＫα放射及び以下の設定：（ａ）スキャン速度：０．２０７度／分；（ｂ）ターゲット：ＣｕＫα；（ｃ）電圧：４５ｋＶ；（ｄ）電流：４０ｍＡ；（ｅ）検出器：Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ；（ｆ）スキャン範囲：３〜３５度；（ｇ）ステップサイズ：０．０１６５度；及び（ｈ）ステップあたりの時間：１０．１６秒を用いて、Ｘ線粉末回折パターンを測定した。
図４に示すように、鉱油中の式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の代表的なサンプルについて、また図５に示すように、Ｋ−Ｂｒペレット中の、赤外線スペクトルを測定した。以下の本明細書の図４及び５に示すように、化合物（Ｉ−Ｋ）の結晶形態の赤外線スペクトルにおいて、縦軸は透過率（％）であり、横軸は波長（ｃｍ-1）である。
鉱油中の式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態のフーリエ変換赤外線（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルは、４ｃｍ-1の分解能で記録した。図４に示すＩＲスペクトルは、４回のスキャンの合計を表す。ＩＲスペクトルは、化合物（Ｉ−Ｋ）に存在する官能基に一致する、１４９２、１４６３、１３７７、１２６８、１０６５及び１０２３ｃｍ-1で主な特徴的な吸収バンドを示す。
ＫＢｒペレット中の化合物（Ｉ−Ｋ）の結晶形態のフーリエ変換ＩＲスペクトルは、４ｃｍ-1の分解能で記録した。図５に示すＩＲスペクトルは、６４回のスキャンの合計を表す。ＩＲスペクトルは、３４３１、３３２１、１４９３、１２６９、１０６５及び１０２４ｃｍ-1で主な特徴的な吸収バンドを示す。
熱重量分析は、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の代表的なサンプルで行った。実施した熱重量分析の方法論は、以下の通りである：７．３５ｍｇの化合物（Ｉ−Ｋ）の結晶形態を計量し、ＴＧ−８１２０（リガク、日本）用のアルミニウムのセルホルダーに移した。式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態の熱重量（ＴＧ）熱曲線を、次いで、５℃／分の加熱速度で、周囲温度〜２００℃の範囲の典型的な測定により、測定した。式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、熱重量分析で、水和物又は溶媒和物形で存在することは観察されなかった。
本発明は、さらに、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の溶液を形成することと、溶液から結晶形態を沈殿させることと、を含んでなる、化合物（Ｉ−Ｋ）の結晶形態を製造する方法を目的とする。式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の適切な溶媒の溶液から得ることができる。場合によっては、いくつかの不純物は結晶化阻害物質として作用することがあり、このような不純物は、当業者が容易に認識するように、シリカゲルカラムクロマトグラフィーのような、従来の様式を用いて除去する必要がある。しかしながら、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、いくつかの不純物を含有する式（Ｉ−Ｋ）の化合物から得てもよい。
式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の好適に選択された溶媒の溶液から製造することができる。好適な溶媒の例としては、ケトン（例えば、アセトン、２−ブタノン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール）、及びこれらの溶媒の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい溶媒としては、酢酸エチルのようなエステルが挙げられる。場合によっては、貧溶媒を式（Ｉ−Ｋ）の化合物の溶液に添加することができる。貧溶媒の例としては、アルカン（ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
好ましい式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態を製造する方法は、加温した適切な溶媒（例えば、エステル）に、式（Ｉ−Ｋ）の粗又は非晶質化合物（例えば、国際公開第２００５／０１２３２６号に記載の手順に従って製造した）を溶解させることと、次いで必要に応じて貧溶媒を得られる溶液に添加し、その後得られる溶液を冷却及び濾過することと、を含んでなる。化合物（Ｉ−Ｋ）の結晶が形成される正確な条件は、経験的に決定できる。
当業者は、式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、対応する式（Ｉ−Ｋ）の化合物の非晶質よりも単離が容易であり、さらに、冷却後結晶化溶媒から濾過し、洗浄及び乾燥することができることを認識する。
本発明は、さらに、式（Ｉ−Ｓ）の結晶形態又は式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態、及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物を目的とする。
本発明の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態及び式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、さらに、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ2）の阻害物質として有用であり、優れた血中グルコース低下効果を呈する。一実施形態において、本発明の式（Ｉ−Ｓ）の結晶形態及び式（Ｉ−Ｋ）の化合物の結晶形態は、真性糖尿病（１型及び２型真性糖尿病等）、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症のような）、食後の高血糖症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の、進行もしくは発症の処置、予防又は遅延に有用である。
本発明は、さらに、製薬学的に許容され得る担体とともに、本明細書に記載の任意の方法に従って製造する化合物を含有する医薬組成物を含む。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬担体とよく混合することによって製造できる。担体は、場合の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤とともに用いて製造してもよい。
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体とともにしっかりと混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物が挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでよい。注入用の縣濁液も製造することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯等あたり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、茶さじ等当たり、約０．０１〜１０００ｍｇ又はその中の任意の範囲を含み、また、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日又はその中の任意の範囲の投薬量で投与してもよい。しかしながら、この投薬量は、患者の要件、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変わり得るものである。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与、又は吸入もしくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．０１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができる、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性縣濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明に記載される処置方法は、また、本明細書に定義される任意の化合物、及び製薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物又はその中の任意の範囲、好ましくは約１０〜５００ｍｇの化合物を含んでもよく、選択される投与モードに好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要且つ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び縣濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び縣濁液が挙げられる。
有利なことに、本発明の化合物は、１回に１日量を投与してもよく、又は全１日量を１日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。さらに、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的であろう。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水等のような、経口、非毒性、製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。さらに、場合又は必要であれば、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌縣濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本発明の医薬組成物を製造するには、活性成分として本明細書に記載の任意の方法に従って製造される化合物を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とともにしっかりと混合するが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に場合される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬学的に許容され得る好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの製薬学的に許容され得る担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）出版の「医薬賦形剤便覧（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」に見出すことができる。
医薬組成物を配合する方法は、例えば、マーセル・デッカー社（Marcel Dekker, Inc）出版の、リーベルマン（Lieberman）ら編、「薬学的剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）」、第２版、改訂及び増刷済（Expanded）、第１〜３巻、エービス（Avis）ら編、「薬学的剤形：非経口薬剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications）」、第１〜２巻、及びリーベルマンら編、「薬学的剤形：分散システム（Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems）」、第１〜２巻のような多数の刊行物に記載されている。
本発明の化合物は、本明細書に記載した疾病の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投与レジメンに従って投与することができる。
１日量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇ、又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与では、組成物は、好ましくは、処置される患者に対する投薬量の症候性調節のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は、通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲の投薬量水準、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ又はその中の任意の範囲の投薬量水準で供給される。より好ましくは、範囲は、約０．０１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲であり、さらにより好ましくは約０．０１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日あたり１〜４回のレジメンで投与されてもよい。
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。さらに、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、処置する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。
当業者はさらに、健康な患者及び／又は所定の疾患に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを認識するであろう。
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、また解釈されるべきではない。
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップ等を含み得ることを理解するであろう。
（実施例１）
（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−［５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−メタノン
Figure 2010539092
工程Ａ：
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、周囲温度（２０℃）で、５−ブロモ−２−メチル安息香酸（２２．５ｇ、０．１０モル）、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を入れた。塩化オキサリル（１２ｍＬ、０．１３モル）を、内部温度が２５℃未満に維持されるように添加した。活発な気体の発生が観察された。反応混合物を、アルゴン下で、周囲温度にて一晩攪拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残留物（酸塩化物化合物）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下に取っておいた。
工程Ｂ：
別の５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ3（１５．０ｇ、０．１１モル）及び１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加した。懸濁液を氷浴中で−１０℃に冷却し、次いで２−（４−フルオロフェニル）チオフェン（１８．２ｇ、０．１０モル）を添加し、続いて上記工程Ａのように製造した混合物を添加した。３０分後、氷浴を取り除き、得られた混合物を周囲温度において２〜３時間攪拌した。得られた混合物を−１２℃に冷却し、水（２０ｍＬ）、続いて２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。沈殿物が形成された。得られた混合物を１〜２時間攪拌し、次いで濾過して、黄色固体として表題の化合物を得た。
（実施例２）
２−（５−ブロモ−２−メチル−ベンジル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン
Figure 2010539092
３．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、上記実施例１のように製造した化合物（１１９ｇ、０．３１７モル）、トリエチルシラン（１４８ｍＬ、０．９２６モル）、ジクロロメタン（７００ｍＬ）及びアセトニトリル（７００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、攪拌しながら氷浴中で−８℃に冷却し、温度が０℃を超えないように三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（１１５ｍＬ、０．９１５モル）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＩＰＡ（１．０Ｌ）で希釈し、濾過し、水で洗浄して、固体を生成せしめた。ＩＰＡからの固体の再結晶化により、黄色固体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例３）
２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（５−ヨード−２−メチル−ベンジル）−チオフェン
Figure 2010539092
１．０Ｌの４つ口反応フラスコに、上記実施例２のように製造した化合物（１００ｇ、２７６．８０ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（８２ｇ、５５３．５９ミリモル）及びヨウ化胴（Ｉ）（２．６ｇ、１３．８４ミリモル）を入れた。得られた混合物を排気し、アルゴンでパージし、次いでトルエン（２６１ｍＬ）、ジグリム（５６ｍＬ）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（２．７ｍＬ、２７．６８ミリモル）で処理し、得られた混合物を一晩１１０℃に加温した。出発物質の消費時、得られた混合物を室温に冷却し、次いでセライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮＨ4ＯＨで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して固体を生成せしめた。固体を濾過し、ヘプタンから再結晶化して、オフホワイトの固体として表題の化合物を生成せしめた（ｍ．ｐ．１０７℃）。
（また、クレイパー（Klaper），Ａ．、バックウォルド（Buchwald），Ｓ．Ｌ．、「アリールハロゲン化物における銅触媒ハロゲン交換：芳香族フィンケルスタイン反応（Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction）」、J. Am. Chem. Soc.、２００２年、１２４巻、１４８４４〜１４８１４ページを参照のこと。）
（実施例４）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン
Figure 2010539092
５．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．５５Ｌ）中のグルコラクトン（１５５．２ｇ、０．８７１モル）及び４−メチルモルホリン（７６６ｍＬ、６．９６モル）を入れた。冷却した（−１０℃）混合物に、クロロトリメチルシラン（６６０ｍＬ、５．２１モル）を、温度が５℃を超えないような速度で添加した。１時間後、反応混合物を約３５〜４０℃に５時間加熱し、次いでアルゴン下にて、周囲温度において一晩攪拌した。得られた混合物を−１０℃に冷却し、激しい発熱が観察されるまで水（５００〜６００ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を４．０Ｌの水及び２．５Ｌのヘプタンで希釈した。層を分離し、有機相を水性第一リン酸ナトリウム（１．５Ｌ）、水（１．０Ｌ）及び食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、淡黄色液体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例５）
Figure 2010539092
２．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、上記実施例３のように製造した化合物（１００ｇ、２３２．６８ミリモル）、上記実施例４のように製造した化合物（１４１ｇ、３０２．４９ミリモル）及びテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を−４０℃に冷却しているとき、ヘキサン中の１．０Ｍ（トリメチルシリル）メチルリチウム（４８９ｍＬ、４８９ミリモル）を、内部温度を約−４０℃以下に維持しながら、添加漏斗を用いて混合物に入れた。添加の完了後、ｓｔｄ．ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、室温に加温した。相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮して、濃厚な油として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例６）
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
Figure 2010539092
２．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、上記実施例５のように製造した化合物（２３２ｇ、３１０ミリモル）及びジクロロエタン（７００ｍＬ）を入れた。得られた黄色溶液を、攪拌しながら、氷浴中で−３０℃に冷却した。トリエチルシラン（１３２ｍＬ、８２６ミリモル）を添加し、続いて温度が−２０℃を超えないように、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（９５．０ｍＬ、７５６ミリモル）をゆっくりと添加した（１．７５時間）。添加完了のおよそ３０分後、氷浴を取り除き、得られた黄色混合物を、アルゴン下にて、１．０〜１．５時間、周囲温度において攪拌した。反応完了時、得られた混合物を冷水（８００ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して緑色の発泡体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例７）
Figure 2010539092
２．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、上記実施例６のように製造した化合物（１１９ｇ、０．２５モル）、４−メチルモルホリン（１４５ｍＬ、１．３０モル）、ＤＭＡＰ（３．２５ｇ、０．０２６モル）及び１．０ＬのＴＨＦを入れた。得られた薄緑色の混合物を、攪拌しながら氷浴中で−１０℃に冷却し、温度が０℃を超えないように無水酢酸（１２５ｍＬ、１．３０モル）を滴下した。添加完了の１５分後、氷浴を取り除いた。得られた混合物を１．０時間周囲温度において攪拌し、次いで３０〜３５℃にて減圧下で濃縮して、大部分の溶媒を除去した。得られた混合物を１０％リン酸（約３００ｍＬ）で希釈し、これによりクリーム色の沈殿物が形成された。得られた混合物を、酢酸エチル（６００〜８００ｍＬ）、ＴＨＦ（２００〜３００ｍＬ）及びトルエン（２００〜３００ｍＬ）の混合物中に溶解した。完全な溶液が得られたら、層を分離し、有機層を飽和重炭酸塩溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥及び濃縮して、濃厚な残留物を生成せしめた。メタノールを残留物に添加すると、溶液からオフホワイトの固体が沈殿した。スラリーを３０分間攪拌し、次いで濾過して、オフホワイトの固体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例８）
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
Figure 2010539092
フラスコに、ＴＨＦ（８２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．２３Ｌ）中に上記実施例７のように製造した化合物（１８５ｇ、３０２ミリモル）を入れた。攪拌した懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（６．３３ｇ、１４７ミリモル）の水溶液（４１０ｍＬ）を添加した。周囲温度において一晩攪拌した後、揮発性物質を除去し、得られた残留物を酢酸エチル（５００〜６００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、脆性発泡体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例９）
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼンの結晶化
Figure 2010539092
１．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、上記実施例８のように製造した化合物（９６．９ｇ、２１７ミリモル）、水（６．０ｍＬ、３３３ミリモル）及び酢酸エチル（２７５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、アルゴン下にて、攪拌しながら３５℃に加熱した。溶液が曇るまでヘプタンを滴下し（１５５ｍＬのヘプタン）、続いて１４．２ｇの種結晶を添加した。１．５〜２．０時間、３５℃で攪拌した後、追加のヘプタン（３０ｍＬ、合計１８５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを約５６％の酢酸エチル／ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ふわふわしたオフホワイトの結晶質固体として表題の化合物を生成せしめた。
上記実施例１〜９に記載されているような手順を複数回実行して、複数のバッチの１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（式（Ｉ−Ｓ）の化合物）を生成せしめた。式（Ｉ−Ｓ）の化合物（実施例１〜９の手順に従って製造した）の代表的なサンプルについて測定したときの、融点、質量スペクトル、及び1ＨＮＭＲは以下の通りである：
融点：１０６〜１０７℃；
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＬＣＭＳ ＡＰＩ−ＥＳ）４６７（Ｍ+Ｎａ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、４．９（ｓ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．０４〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）。
上記実施例９に記載したように単離した、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態の代表的なサンプルを、ＣｕＫα放射、３０ｍＡ、４０ＫＶ；１／１２°の発散スリット、０．２の受光スリット；０．０１６°２θ／秒のスキャン速度で４〜３５°２θをスキャン、及びアルミニウムのサンプルホルダーを用いて、回折装置を利用して、そのｘ線粉末回折により特徴付けした（その代表的な例を図１に示す）。
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、以下の表１に列挙するような、その粉末ＸＲＤピークにより（好ましくは約１０％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより、より好ましくは約２５％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより、さらにより好ましくは約３５％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより、さらにより好ましくは約５０％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより）特徴付けすることができる。
Figure 2010539092
（実施例１０）
（２−クロロ−５−ヨード−フェニル）−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノン
Figure 2010539092
工程Ａ：
５．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、周囲温度（２０℃）で２−クロロ−５−ヨード安息香酸（４７０．８ｇ、１．６６モル）、ＣＨ2Ｃｌ2（１．６Ｌ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ、０．０３モル）を入れた。塩化オキサリル（１７０ｍＬ、１．９４モル）を、内部温度が２５℃未満に維持されるように添加した。添加によりわずかに発熱し、活発に気体が発生した。得られた混合物を、アルゴン下で、周囲温度にて一晩攪拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残留物（酸塩化物化合物）をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、窒素雰囲気下に取っておいた。
工程Ｂ：
別の５．０Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ3（４８７．０ｇ、３．６５モル）及び１．５ＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加した。冷却した（−１２℃）混合物に、２−フルオロ−５−（２−チエニル）ピリジン（２９９．０ｇ、１．６６モル）を添加し、続いて上記工程Ａのように製造した混合物を添加した。２０分後、氷浴を除去し、得られた混合物を周囲温度において２〜３時間攪拌した。反応が完了したら、得られた混合物を−１２℃に冷却し、水（４００〜５００ｍＬ）、続いて２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。反応温度は、水によるクエンチ中、３２℃を超えないようにした。得られた混合物を一晩周囲温度において攪拌し、沈殿物を形成させた。得られた混合物を濾過し、水で洗浄して、乾燥させて、固体を生成せしめた。固体を酢酸エチルから再結晶化して、金色固体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例１１）
５−［５−（２−クロロ−５−ヨード−ベンジル）−チオフェン−２−イル］−２−フルオロ−ピリジン
Figure 2010539092
５．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、上記実施例１０のように製造した化合物（３５０ｇ、０．７８７モル）、トリエチルシラン（６５０ｍＬ、４．０７モル）及びアセトニトリル（１．７５Ｌ）を入れた。得られた混合物を、３０℃に加熱し、次いで温度が５８℃を超えないように三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（５００ｍＬ、３．９８モル）を滴下した。周囲温度において攪拌を続けた。完了後、得られた混合物を冷却した（５℃）水性重炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｌの水中に４００ｇ）に添加した。水性混合物を周囲温度において１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して、淡茶色固体を生成せしめた。固体を熱トルエン（約１．５〜１．７５Ｌ）中に溶解させ、シリカゲル（２５０ｇ）で処理し、ヘプタン（１．０Ｌ）で希釈し、３０〜４０分間攪拌し、次いで加熱濾過した。体積が減少したたため、さらにヘプタンを添加した。室温冷却すると、溶液から固体が沈殿した。得られた混合物を濾過して、黄色固体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例１２）
Figure 2010539092
１Ｌの三角フラスコに、上記実施例１１のように製造した化合物（９４．４ｇ、２１９．７０ミリモル）、上記実施例４のように製造した化合物（１０２ｇ、２１９．７０ミリモル）及びテトラヒドロフラン（５８５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、セライト（Celite）（登録商標）を満たした焼結ガラスの漏斗及びモレキュラーシーブを通して濾過し、４ＡＥ（１０ｇ）をオーバーヘッド攪拌棒と、窒素排気口と、熱電対と、体積アダプタを備える添加漏斗と、を備えた２．０Ｌの３つ口丸底フラスコに入れた。得られた混合物を、次いでドライアイス／アセトン浴を介して−７０℃に冷却した。添加漏斗に、内部温度を約−６０℃未満に維持しながら、ヘキサン（４５０ｍＬ、４５０ミリモル）中の１．０Ｍの（トリメチルシリル）メチルリチウムを入れた。添加完了後、得られた混合物を−３０℃に加温し、次いで２Ｌの分液漏斗中の攪拌したＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ、５０％飽和）混合物にクエンチし、ヘプタン（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、濃厚な油として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例１３）
Figure 2010539092
冷浴、添加漏斗、温度センサ、窒素排気口及びオーバーヘッド攪拌棒を備える２Ｌの３つ口丸底フラスコに、上記実施例１１のように製造した生成物（１００ｇ、２３２．７３ミリモル）及び上記実施例４のように製造した化合物（１３０．４ｇ、３２５．８ミリモル）を入れ、続いてＴＨＦ（６６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、次いでアセトン中のドライアイス浴を介して−７０℃に冷却した。添加漏斗に、トリメチルシリルメチルリチウム（２１０ｍＬ、４１３．７０ミリモル）を入れ、内部温度を約−７０℃未満に維持するように、反応混合物にゆっくりと添加した。添加後、得られた混合物をさらに２０分間攪拌した。得られた混合物を、２ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ、５００．００ミリモル）を添加漏斗を介して添加することにより徐々に増やした。得られた混合物を、次いで室温に加温し、次いで分液漏斗に移して、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、得られた混合物を濾過し、濃縮して、濃厚な油として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例１４）
Figure 2010539092
３．０Ｌの４つ口丸底フラスコに、上記実施例１３のように製造した化合物（１１２ｇ、０．２３モル）及びアセトニトリル（１．０Ｌ）を入れた。得られた混合物を、攪拌しながら、氷浴中で−２０℃に冷却した。トリエチルシラン（１８５ｍＬ、１．１６モル）を添加し、続いて温度を−２０℃に維持するように、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（１５０ｍＬ、１．２０モル）をゆっくりと添加した。添加完了後、得られた濃いオレンジ色の混合物をゆっくりと０℃に加温した。完了後、重炭酸ナトリウムの水溶液（５００ｍＬの蒸留水中に２００ｇ）を、得られた混合物に添加し、層を分離した。有機層を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、次いで酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで酢酸エチル（３５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上（１３５ｇ）で乾燥させ、濃縮して、黄色発泡体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例１５）
Figure 2010539092
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に、上記実施例１４のように製造した化合物（２３．５６ｇ、５０．０ミリモル）、４−メチルモルホリン（２７．５ｍＬ、２５０ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．８６ミリモル）を入れた。得られた黄色混合物を、攪拌しながら氷浴中で−１０℃に冷却し、次いで温度が０℃を超えないように、無水酢酸（２３．６ｍＬ、２５０ミリモル）を滴下した。添加完了の１５分後、氷浴を取り除いた。得られた混合物を１．５時間周囲温度において攪拌し、次いで約３０〜３５℃にて減圧下で濃縮して、大部分の溶媒を除去した。得られた残留物を酢酸エチル（１００〜１５０ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌ（１００〜１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をそれぞれ１００ｍＬの水、飽和重炭酸塩溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥及び濃縮して、湿った固体を生成せしめた。固体を熱メタノール（３００〜４２５ｍＬ）から再結晶化して、淡黄色固体として表題の化合物を生成せしめた。
（実施例１６）
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−（５−（６−フルオロ−ピリド−３−イル）−２−チエニルメチル）ベンゼン
Figure 2010539092
２５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の上記実施例１５のように製造した化合物（８．５２ｇ、１３．４ミリモル）及びメタノール（５０ｍＬ）を入れた。攪拌した懸濁液に、３Ｎの水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ、３．６０ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度において１時間攪拌した。揮発性物質を除去し、得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、半分の体積に濃縮して、固体沈殿物を生成せしめた。表題の化合物を、クリーム色の固体として濾過により単離した。
式（Ｉ−Ｋ）の化合物（上記実施例に記載の手順に従って製造した）の代表的なサンプルについて測定したときの、融点、質量スペクトル及び1ＨＮＭＲスペクトルは以下の通りである：
融点：１３０〜１３２℃；
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＬＣＭＳ ＡＰＩ−ＥＳ）４６６（Ｍ+Ｈ）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０５〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３９〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、８．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。
例えば上記実施例１６に記載のように製造した式（Ｉ−Ｋ）の化合物は、以下の表２に列挙するような、その粉末ＸＲＤピークにより（好ましくは、約１０％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより、より好ましくは約２５％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより、さらにより好ましくは約３５％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより、さらにより好ましくは約５０％超の相対強度を有する粉末ＸＲＤピークにより）特徴付けすることができる。
Figure 2010539092
（実施例１７）
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶化
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（発泡体、２３．１ｇ；国際公開第２００５／０１２３２６号に記載のように製造した）を、酢酸エチル（３４５ｍＬ）中に溶解させ、それに１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態の種を添加した。混合物を３０分間還流させ、次いで５０℃で１４時間攪拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、無色の結晶として、結晶質１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（２０．３４ｇ）を生成せしめた。
ｍｐ１３１〜１３４℃
Ｃ22Ｈ21ＣｌＦＮＯ5Ｓについて算出した要素分析：Ｃ，５６．７１；Ｈ，４．５４；Ｎ，３．０１；Ｆ，４．０８；Ｃｌ，７．６１；Ｓ，６．８８；測定値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，４．５５；Ｎ，３．０１；Ｆ，４．００；Ｃｌ，７．６０；Ｓ，６．９４。
（実施例１８）
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン
メタノール−テトラヒドロフラン（７５ｍｌ−７５ｍＬ）の混合物中の１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（９．６４ｇ；国際公開第２００５／０１２３２６号に記載のように製造した）の溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、０．０９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１．５時間、アルゴン雰囲気下で、室温で攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、それに食塩水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。活性炭で処理した後、不溶性物質を漉し取り、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解させ、それに１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの種結晶を添加した。混合物を５０℃で２．５時間攪拌し、４５分間還流させ、室温で一晩攪拌した。沈殿した結晶を粉砕し、混合物をもう一度５０℃で３０分間攪拌し、４５分間還流させ、室温で一晩攪拌した。沈殿した結晶を回収し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させて、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（５．５９ｇ）の無色の結晶を生成せしめた。
ｍｐ１３１〜１３３℃
（実施例１９） 参照例Ａ
Figure 2010539092
工程（１）：１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼンの製造
１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−ブロモ−２−チエニルメチル）ベンゼン（１３．５ｇ；国際公開第２００５／０１２３２６号に記載のように製造した）、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸（フロンティア・サイエンティフィック（Frontier Scientific）、４．６３ｇ）、フッ化セシウム（１９．９６ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５３ｇ）の、１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）懸濁液を、１．５時間還流させた。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、混合物を活性炭で処理し、アミノシランで処理したシリカゲル（２７ｍＬ）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン２：１：１）、メタノールから再結晶化させて、無色の結晶として１−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル）ベンゼン（８．３３ｇ）を生成せしめた。
ｍｐ１６１〜１６２℃
ＩＲ（ヌジョール（Nujol））１７３６、１４９３、１４６３、１３７９、１２２９、１２１５ｃｍ-1
ＡＰＣＩ−質量ｍ／Ｚ ６３４／６３６（Ｍ＋Ｈ）、６５１／６５３（Ｍ＋ＮＨ4）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ30Ｈ29ＣｌＦＮＯ9Ｓの計算値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，４．６１；Ｃｌ，５．５９；Ｆ，３．０；Ｎ，２．２１；Ｓ，５．０６。実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，４．４７；Ｃｌ，５．６；Ｆ，２．９１；Ｎ，２．２９；Ｓ，４．９３。
工程（２）：１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの製造
上記工程（１）のように製造した化合物（８．３３ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、それにナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、５滴）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム：メタノール１００：０〜８８：１２）、イソプロピルエーテル−２プロパノールとともに粉砕して、無色の粉末として１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン（４．６１ｇ）を生成せしめた。
ＡＰＣＩ−質量ｍ／Ｚ ４６６／４６８（Ｍ＋Ｈ）、４８３／４８５（Ｍ＋ＮＨ4）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．０７〜３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．３８〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、８．１３〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．４４〜８．４５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２０）
経口組成物の特定の実施形態として、実施例９で製造した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖とともに配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たした。
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例とともに、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010539092
     ［式中、環Ａ及び環Ｂは以下のうち１つであり：
    （１）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、もしくは場合により置換されていてもよいベンゼン環である；又は
    （２）環Ａは場合により置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、もしくは場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、ここでＹは該縮合二環式複素環の複素環に結合する；又は
    （３）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、ここで糖部分Ｘ−（糖）及び部分−Ｙ−（環Ｂ）はともに該縮合二環式複素環の同じ複素環上にあり、環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、もしくは場合により置換されていてもよい不飽和のベンゼン環である；
    Ｘは炭素原子であり；
    Ｙは−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは１又は２であり；
    但し、環Ａにおいて、Ｘは不飽和結合の一部である］
    の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを製造する方法であって、
    Figure 2010539092
     アルキルリチウムの存在下にて、有機溶媒中で、約０℃〜約−７８℃の範囲内の温度において、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     トリアルキルシランの存在下にて、有機溶媒中で、式（ＶＩＩ）の化合物をＢＦ3ＯＥｔ2と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     有機塩基の存在下にて、ニート（neat）で又は有機溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、式（ＩＸ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     式（ＩＸ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の対応する化合物を生成せしめる；
    ことを含んでなる方法。
  2. 式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する請求項１に記載の方法。
  3. アルキルリチウムが（トリメチルシリル）メチルリチウムであり、アルキルリチウムが約２．０〜約２．５モル当量の範囲内の量で存在する請求項１に記載の方法。
  4. アルキルリチウムが有機溶媒中で式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物との混合物に添加される請求項１に記載の方法。
  5. ＢＦ3ＯＥｔ2が約２．０〜約６．０モル当量の範囲内の量で存在し、トリアルキルシランがＥｔ3ＳｉＨであり且つ約２．０〜約６．０モル当量の範囲内の量で存在する請求項１に記載の方法。
  6. ＢＦ3ＯＥｔ2：Ｅｔ3ＳｉＨのモル比が約１：１である請求項５に記載の方法。
  7. 式（ＶＩＩＩ）の化合物を無水酢酸と反応させ、無水酢酸が約４．５〜約５．０モル当量の範囲内の量で存在する請求項１に記載の方法。
  8. 有機塩基がＮＭＭである請求項１に記載の方法。
  9. 式（ＶＩＩＩ）の化合物を触媒量のＤＭＡＰの存在下にて無水酢酸と反応させる請求項１に記載の方法。
  10. 式（ＩＸ）の化合物を塩基と反応させることにより脱保護する請求項１に記載の方法。
  11. 式（Ｉ−Ｓ）：
    Figure 2010539092
     の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグを製造する方法であって、
    Figure 2010539092
     アルキルリチウムの存在下にて、有機溶媒中で、約０℃〜約−７８℃の範囲内の温度において、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめ：
    Figure 2010539092
     トリアルキルシランの存在下にて、有機溶媒中で、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物をＢＦ3ＯＥｔ2と反応させて、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     有機塩基の存在下にて、ニートで又は有機溶媒中で、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、式（ＩＸ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−Ｓ）の対応する化合物を生成せしめる；
    ことを含んでなる方法。
  12. 式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する請求項１１に記載の方法。
  13. アルキルリチウムが（トリメチルシリル）メチルリチウムであり、アルキルリチウムが約２．０〜約２．５モル当量の範囲内の量で存在する請求項１１に記載の方法。
  14. アルキルリチウムが有機溶媒中で式（Ｖ−Ｓ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物との混合物に添加される請求項１１に記載の方法。
  15. ＢＦ3ＯＥｔ2が約２．０〜約６．０モル当量の範囲内の量で存在し、トリアルキルシランがＥｔ3ＳｉＨであり且つ約２．０〜約６．０モル当量の範囲内の量で存在する請求項１１に記載の方法。
  16. ＢＦ3ＯＥｔ2：Ｅｔ3ＳｉＨのモル比が約１：１である請求項１５に記載の方法。
  17. 式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を無水酢酸と反応させ、無水酢酸が約４．５〜約５．０モル当量の範囲内の量で存在する請求項１１に記載の方法。
  18. 有機塩基がＮＭＭである請求項１１に記載の方法。
  19. 式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を触媒量のＤＭＡＰの存在下にて無水酢酸と反応させる請求項１１に記載の方法。
  20. 式（ＩＸ−Ｓ）の化合物をさらにメタノール中でスラリー化し、濾過する請求項１１に記載の方法。
  21. 式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を塩基と反応させることにより脱保護する請求項１１に記載の方法。
  22. 式（Ｉ−Ｓ）：
    Figure 2010539092
     の化合物の再結晶化方法であって、
    （ａ）式（Ｉ−Ｓ）の化合物を有機溶媒中に溶解させて、混合物Ａを生成せしめ；
    （ｂ）混合物Ａを約２５℃〜約４５℃の範囲内の温度に加熱して、混合物Ｂを生成せしめ；
    （ｃ）約１．０〜約２．０モル当量の水を混合物Ｂに添加して、混合物Ｃを生成せしめ；
    （ｄ）ヘプタンを混合物Ｃに添加して、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の懸濁液を生成せしめ；
    （ｅ）式（Ｉ−Ｓ）の化合物を単離する
    ことを含んでなる方法。
  23. 有機溶媒が酢酸エチルである請求項２２に記載の方法。
  24. 混合物Ａを約３０℃〜約３５℃の範囲内の温度に加熱する請求項２２に記載の方法。
  25. 約１．５モル当量の水を混合物Ｂに添加する請求項２２に記載の方法。
  26. ヘプタンを約１．２：１．０の酢酸エチル：ヘプタンの最終体積：体積比が得られる量で混合物Ｃに添加する請求項２３に記載の方法。
  27. 式（Ｉ−Ｋ）：
    Figure 2010539092
     の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
    Figure 2010539092
     アルキルリチウムの存在下にて、有機溶媒中で、約０℃〜約−７８℃の範囲内の温度において、式（Ｖ−Ｋ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ：
    Figure 2010539092
     式（ＶＩＩ−Ｋ）の化合物を脱保護して、式（Ｘ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     トリアルキルシランの存在下にて、有機溶媒中で、式（Ｘ−Ｋ）の化合物をＢＦ3ＯＥｔ2と反応させて、式（ＶＩＩＩ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     有機塩基の存在下にて、ニートで又は有機溶媒中で、式（ＶＩＩＩ−Ｋ）の化合物を無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、式（ＩＸ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめ；
    Figure 2010539092
     式（ＩＸ−Ｋ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ−Ｋ）の対応する化合物を生成せしめる；
    ことを含んでなる方法。
  28. 式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が約１．０〜約１．２５モル当量の範囲内の量で存在する請求項２７に記載の方法。
  29. アルキルリチウムが（トリメチルシリル）メチルリチウムであり、アルキルリチウムが約２．０〜約２．５モル当量の範囲内の量で存在する請求項２７に記載の方法。
  30. アルキルリチウムを有機溶媒中で式（Ｖ−Ｋ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物との混合物に添加する請求項２７に記載の方法。
  31. ＢＦ3ＯＥｔ2が約２．０〜約６．０モル当量の範囲内の量で存在し、トリアルキルシランがＥｔ3ＳｉＨであり且つ約２．０〜約６．０モル当量の範囲内の量で存在する請求項２７に記載の方法。
  32. ＢＦ3ＯＥｔ2：Ｅｔ3ＳｉＨのモル比が約１：１である請求項３１に記載の方法。
  33. 式（ＶＩＩＩ−Ｋ）の化合物を無水酢酸と反応させ、無水酢酸が約４．５〜約５．０モル当量の範囲内の量で存在する請求項２７に記載の方法。
  34. 有機塩基がＮＭＭである請求項２７に記載の方法。
  35. 式（ＶＩＩＩ−Ｋ）の化合物を触媒量のＤＭＡＰの存在下にて無水酢酸と反応させる請求項２７に記載の方法。
  36. 式（ＩＸ−Ｋ）の化合物を塩基と反応させることにより脱保護する請求項２７に記載の方法。
  37. 式（Ｉ−Ｓ）：
    Figure 2010539092
     の化合物の結晶形態であって、以下のＸ−線回折パターンのピーク：
    Figure 2010539092
     により特徴づけられる結晶形態。
  38. （ａ）式（Ｉ−Ｓ）：
    Figure 2010539092
     の化合物を酢酸エチル中に溶解させて、混合物Ａを生成せしめ；
    （ｂ）混合物Ａを約３０℃〜約３５℃の範囲内の温度に加熱して、混合物Ｂを生成せしめ；
    （ｃ）約１．５モル当量の水を混合物Ｂに添加して、混合物Ｃを生成せしめ；
    （ｄ）ヘプタンを混合物Ｃに添加して、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の懸濁液を生成せしめ、ここでヘプタンを約１．２：１．０の酢酸エチル：ヘプタンの最終体積：体積比を得られる量で混合物Ｃに添加し；
    （ｅ）式（Ｉ−Ｓ）の化合物を単離する
    ことを含んでなる請求項３７に記載の結晶形態の製造方法。
  39. １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態。
  40. 式（Ｉ−Ｋ）：
    Figure 2010539092
     の化合物の結晶形態であって、ＣｕＫα放射を用いて測定される以下の粉末Ｘ線回折の２θ値：１４．６０±０．２、１６．３８±０．２、１８．６２±０．２、１９．２０±０．２、１９．８６±０．２及び２０．７６±０．２によって特徴づけられる結晶形態。
  41. 図２に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態。
  42. 図３に示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態。
  43. 図４に示すものと実質的に同じ赤外線スペクトルを有する、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態。
  44. 図５に示すものと実質的に同じ赤外線スペクトルを有する、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態。
  45. 式（Ｉ−Ｋ）：
    Figure 2010539092
     の化合物の結晶形態であって、以下のＸ線回折パターンのピーク：
    Figure 2010539092
     により特徴づけられる結晶形態。
  46. （ａ）１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの溶液を生成せしめ；
    （ｂ）沈殿又は再結晶化により溶液から結晶形態を結晶化させる
    ことを含んでなる１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態の製造方法。
  47. 治療的に有効な量の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形と、薬剤として許容される担体と、を含む医薬組成物。
  48. 治療的に有効な量の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの結晶形態を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症、又は高血圧症の進行もしくは発症を処置又は遅延させるための方法。
  49. 式（ＩＸ−Ｓ）：
    Figure 2010539092
     の化合物又はその塩。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014532639A (ja) * 2011-10-31 2014-12-08 サイノファーム タイワン，リミティド Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶および非結晶形態
JP2016536321A (ja) * 2013-11-11 2016-11-24 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． カナグリフロジンのｂ形結晶、ｃ形およびｄ形
JP2018500368A (ja) * 2014-12-25 2018-01-11 重慶医薬工業研究院有限責任公司 カナグリフロジンの結晶形ｉ及びその製造方法

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7007443B2 (en) 2003-06-27 2006-03-07 Forhealth Technologies, Inc. System and method for bandoliering syringes
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
UY30730A1 (es) † 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EA031225B1 (ru) 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
NZ604897A (en) 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2767258C (en) 2009-07-10 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(.beta.-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
JP5736377B2 (ja) 2009-09-30 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
JP5662453B2 (ja) 2009-10-02 2015-01-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物の治療上の使用
CA2777528C (en) * 2009-10-14 2018-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
CN102883726A (zh) * 2010-05-11 2013-01-16 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
JP6093699B2 (ja) * 2010-07-06 2017-03-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CA2836661A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt-2
CA2837627A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
WO2014161836A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE058731T2 (hu) 2013-04-18 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai
WO2014180872A1 (en) * 2013-05-08 2014-11-13 Lek Pharmaceuticals D.D. NOVEL CRYSTALLINE HYDRATES OF 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
CN104151306A (zh) * 2013-05-13 2014-11-19 北京新天宇科技开发有限公司 一种坎格列净的新的制备方法
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
CN103588762A (zh) * 2013-11-27 2014-02-19 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的新晶型及其制备方法
PL3082829T3 (pl) 2013-12-17 2021-09-06 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory sglt2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt kotowatych
US10603300B2 (en) 2014-01-23 2020-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
US10174010B2 (en) 2014-03-19 2019-01-08 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
CN103980262B (zh) * 2014-04-01 2016-06-22 天津大学 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法
HUE068880T2 (hu) 2014-04-01 2025-02-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Hipofízis pars intermedia diszfunkció kezelése lófélékben
CN103896930B (zh) * 2014-04-02 2016-08-17 安徽联创生物医药股份有限公司 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936726B (zh) * 2014-04-18 2016-06-15 王军 晶体、制备方法及其用途
CN103980328A (zh) * 2014-04-24 2014-08-13 广州天科生物科技有限公司 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN105017237A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种卡格列净的制备工艺
CN104086523A (zh) * 2014-06-09 2014-10-08 上海方楠生物科技有限公司 一种制备坎格列净中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
CN104761546A (zh) * 2014-06-21 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新颖的 (1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇晶型及其制备方法
CN105272960A (zh) * 2014-07-18 2016-01-27 上海科胜药物研发有限公司 一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2016016852A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the purification of canagliflozin
CN104230907B (zh) * 2014-08-07 2017-05-10 王军 晶体制备方法及其用途
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
WO2016035042A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CN104974146B (zh) * 2014-09-15 2018-02-02 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的晶型e、晶型f及其制备方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
KR102539788B1 (ko) 2014-09-25 2023-06-07 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료
CN105440025B (zh) * 2014-09-25 2019-02-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体
CN104402946B (zh) * 2014-11-17 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
WO2016083790A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Cipla Limited Process for the preparation of canagliflozin
CN104945392A (zh) * 2015-01-27 2015-09-30 江苏嘉逸医药有限公司 结晶型卡格列净一水合物、制备方法及其应用
CN104530024B (zh) * 2015-02-04 2017-08-08 上海迪赛诺药业有限公司 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法
WO2016128995A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
US10633372B2 (en) * 2015-02-27 2020-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4 fluorophenyl)-2-thienyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol and its polymorphs thereof
CN104744449B (zh) * 2015-03-21 2018-02-09 北京工业大学 一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
EP3349762B1 (en) 2015-09-15 2021-08-25 Laurus Labs Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017071813A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of a pharmaceutical agent
CZ2015824A3 (cs) * 2015-11-20 2017-05-31 Zentiva, K.S. Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN107286143B (zh) * 2016-03-31 2022-03-15 中美华世通生物医药科技(武汉)股份有限公司 卡格列净药物杂质及其制备方法及用途
CN106117192B (zh) * 2016-06-23 2018-11-23 甘肃成纪生物药业有限公司 一种恩格列净的合成方法
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
CN106938998B (zh) * 2017-04-07 2018-07-03 四川智强医药科技开发有限公司 卡格列净有关物质的合成方法
WO2018207111A1 (en) * 2017-05-09 2018-11-15 Piramal Enterprises Limited A process for the preparation of sglt2 inhibitors and intermediates thereof
CN107311993A (zh) * 2017-08-09 2017-11-03 江苏德源药业股份有限公司 一种卡格列净的晶型ii及其制备方法
CN109553609B (zh) * 2017-09-26 2020-09-04 北大方正集团有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN110698468B (zh) * 2019-09-24 2020-11-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种坎格列净的制备方法
WO2021101003A1 (ko) * 2019-11-22 2021-05-27 연세대학교 산학협력단 연속반응 공정에서의 메탄술포닐화 중간체를 이용한 글리플로진 합성 방법
AU2020394498A1 (en) 2019-11-28 2022-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
EP4376829A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
CN119110722A (zh) 2022-05-25 2024-12-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含sglt-2抑制剂的水性医药组合物
CN115557940B (zh) * 2022-12-06 2023-06-20 恒升德康(南京)医药科技有限公司 一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法
AU2024233233A1 (en) 2023-03-06 2025-09-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
AR132497A1 (es) 2023-04-24 2025-07-02 Newamsterdam Pharma B V Combinación de obicetrapib amorfo e inhibidor de sglt2
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan
CN121218995A (zh) 2023-05-24 2025-12-26 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含一或多种sglt-2抑制剂及匹莫苯丹和/或替米沙坦的非人类哺乳动物中心脏疾病的组合治疗和/或预防

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10120667A (ja) * 1996-08-26 1998-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2007518683A (ja) * 2003-08-01 2007-07-12 田辺製薬株式会社 新規化合物

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) * 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US4160861A (en) * 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) * 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JPS5939889A (ja) 1982-08-30 1984-03-05 Noguchi Kenkyusho ２，４，６↓−トリ↓−０↓−アセチル↓−３↓−デオキシ↓−ヘキソノ↓−１，５↓−ラクトンの製造方法
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
CA1327013C (en) 1988-06-23 1994-02-15 Peter Rex Brawn Cosmetic composition
CA1334969C (en) 1988-08-19 1995-03-28 Mark James Suto Substituted dihydroisoquinoline and phthalazine derivatives as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents, selected compounds, analogs andprocess
IE912955A1 (en) * 1990-08-24 1992-02-26 Spirig Ag Process for the production of pellets
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
EP0517969A1 (en) * 1991-06-10 1992-12-16 AUSIMONT S.p.A. Process for increasing the bleaching efficiency of an inorganic persalt or of hydrogen peroxide
US5149838A (en) * 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
ZA927272B (en) 1991-10-29 1994-03-23 Du Pont Herbicidal triazolecarboxamides
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
DE4243279A1 (de) 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US6297363B1 (en) * 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
JP3342727B2 (ja) 1993-03-01 2002-11-11 株式会社小松製作所 制振鋼板の曲げ加工方法および曲げ加工装置
JP3187611B2 (ja) 1993-05-17 2001-07-11 キヤノン株式会社 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JPH07242526A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Sogo Yatsukou Kk 化粧料
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
EP0732921A4 (en) 1994-09-30 1998-09-02 Ohio State Res Found C-GLYCOSIDANOLOGIST OF N- (4-HYDROXYPHENYL) RETINAMIDE-O-GLUCURONIDE
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2002500618A (ja) 1995-10-31 2002-01-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓性ジアミン
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
IL121525A0 (en) * 1996-08-26 1998-02-08 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing optically active benzothiazepine compound and intermediate therefor
DE69712172T2 (de) * 1996-12-26 2002-10-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
WO1998042347A1 (en) 1997-03-25 1998-10-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing a phosphorylamide and an ayntibiotic
CN1203846C (zh) * 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
FR2780403B3 (fr) * 1998-06-24 2000-07-21 Sanofi Sa Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US6069238A (en) * 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
WO2000027823A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
US20020032164A1 (en) * 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
BR0015294A (pt) 1999-11-03 2003-07-15 Bristol Myers Squibb Co Método para tratamento da diabetes
JP3450810B2 (ja) * 2000-01-31 2003-09-29 キヤノン株式会社 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびセルロースの再資源化方法
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
EP1259504A1 (en) 2000-03-03 2002-11-27 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
TR200202200T2 (tr) 2000-03-17 2002-12-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glükopiranosiloksibenzilbenzen türevleri, bu türevleri ihtiva eden tıbbi bileşimler ve türevlerin hazırlanması için ara-maddeler.
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
EP1172362A1 (de) 2000-07-11 2002-01-16 Basf Aktiengesellschaft Azadioxacycloalkene und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
KR100426030B1 (ko) * 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
EP1326829A2 (en) 2000-09-29 2003-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
WO2002036602A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
JP2002167430A (ja) 2000-12-01 2002-06-11 Canon Inc 脂肪族ポリエステル、脂肪族ポリエステルの製造方法およびデンプンの資源化方法
US6476352B2 (en) * 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
CA2432145C (en) * 2000-12-28 2010-07-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
EP1364957B1 (en) 2001-02-26 2008-12-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
EP1364958B1 (en) 2001-02-27 2010-09-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glycopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2710031A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6774112B2 (en) 2001-04-11 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2002088157A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazolyl-o-glycoside derivatives and remedial agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP4399254B2 (ja) * 2001-06-20 2010-01-13 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
WO2003035896A2 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity
DE60212683T2 (de) 2001-11-16 2007-06-28 Cutanix Corp., Los Altos Pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen mit oxy-gruppen-tragenden aromatischen aldehyden
JP2003238417A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nippon Shoyaku Kenkyusho:Kk フロレチン配糖体の安定化組成物、該安定化組成物を含有する糖尿病予防・治療剤、および保健食品
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
JP2003313168A (ja) 2002-04-18 2003-11-06 Kirin Brewery Co Ltd Ｂｃｌ−２阻害活性を有する化合物およびその化合物のスクリーニング方法
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
AU2003254903B9 (en) 2002-08-09 2008-08-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective preparation of aryl 5-thio-beta-D-aldohexopyranosides
WO2004019958A1 (ja) 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
EP1551384A4 (en) * 2002-10-07 2008-04-09 Encore Pharmaceuticals Inc R-NSAID ESTERS AND ITS USE
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
MXPA05007052A (es) 2003-01-03 2005-08-18 Squibb Bristol Myers Co Metodos para producir c-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2.
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
JP4708187B2 (ja) * 2003-06-20 2011-06-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
DE602004030689D1 (de) 2003-07-23 2011-02-03 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun-relevante verwendungen
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
AU2004261264A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indazole-O-glucosides
AR048282A1 (es) 2003-08-01 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Indol- o - glucosidos sustituidos
WO2005012242A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
TW200521131A (en) 2003-08-01 2005-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
WO2005058845A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
EP2360165A3 (de) * 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte Benzol-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2574451A1 (en) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl phenyl-substituted cyclene, medicaments containing these compounds, their use, and method for the production thereof
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW200637839A (en) * 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
US20090124702A1 (en) * 2005-01-25 2009-05-14 Pechetti Siva Satya Krishna Babu Pharmaceutical Compositions of Metformin
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
DE602006009772D1 (de) * 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
CA2605245A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200733966A (en) * 2005-07-27 2007-09-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
WO2007087441A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2009004104A (es) 2006-11-09 2009-06-16 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sglt-2 y sus composiciones farmaceuticas.
WO2008070609A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP1956023A1 (en) 2007-02-06 2008-08-13 Lonza Ag Method for lithium exchange reactions
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
US20090047514A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Allen David P Thermal Activated Pressure Sensitive Adhesive and Method for Producing the Same and Product therewith
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UA99924C2 (en) 2007-08-23 2012-10-25 Теракос, Инк. Benzylbenzol derivatives and using thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CA2777528C (en) * 2009-10-14 2018-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
CN102883726A (zh) * 2010-05-11 2013-01-16 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物作为SGLT抑制剂的药物制剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10120667A (ja) * 1996-08-26 1998-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性ベンゾチアゼピン類化合物の製造法およびその中間体
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
JP2007518683A (ja) * 2003-08-01 2007-07-12 田辺製薬株式会社 新規化合物
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7013001869; Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．　ｅｔ　ａｌ．: ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｔｈｅ　３ｒｄ　Ｅｄｉ , 1999, ｐｐ．１１６-１２１, ＪＯＨＮ　ＷＩＬＥＹ　＆　ＳＯＮＳ，Ｉｎｃ． *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014532639A (ja) * 2011-10-31 2014-12-08 サイノファーム タイワン，リミティド Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶および非結晶形態
JP2016536321A (ja) * 2013-11-11 2016-11-24 クリスタル ファーマテック カンパニー、リミテッドＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． カナグリフロジンのｂ形結晶、ｃ形およびｄ形
JP2018500368A (ja) * 2014-12-25 2018-01-11 重慶医薬工業研究院有限責任公司 カナグリフロジンの結晶形ｉ及びその製造方法

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