CN104230907B

CN104230907B - 晶体制备方法及其用途

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Publication number: CN104230907B
Application number: CN201410386285.7A
Authority: CN
Inventors: 王军
Original assignee: Individual
Current assignee: Wang Jun
Priority date: 2014-08-07
Filing date: 2014-08-07
Publication date: 2017-05-10
Anticipated expiration: 2034-08-07
Also published as: CN104230907A

Abstract

本发明公开了1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法及其晶型B在医药领域的应用，这些方法适合于工业化生产，达到稳定的、可重复的生产晶型B的目的。

Description

晶体制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型B及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种内分泌-代谢疾病，以高血糖为其共同标志。因胰岛素绝对或相对分泌不足所造成的糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。它可以涉及全身各个系统特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，甚至诱发许多致命性并发症。随着世界人口的老龄化，糖尿病已成为一种常见病、多发病，是一种严重危害人类健康的疾病。研究数据表明，全球糖尿病患者已由2000年的1.5亿增加到2.8亿，预计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。

人体在正常状态下，调节并控制葡萄糖代谢平衡的是葡萄糖转运体。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)为一种已知的葡萄糖转运体。SGLT包括SGLT1和SGLT2，其中SGLT1表达于小肠和肾近曲小管较远端的S3节段中，吸收约10％的糖；SGLT2主要表达于肾近曲小管前SI节段中，90％以上的葡萄糖重吸收由该处的SGLT2负责。因此抑制SGLT，特别是抑制SGLT2可以进而抑制糖的重吸收，从而使糖经尿排出，降低血液中糖的浓度。

Canagliflozin(卡格列净，1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)是美国FDA已经批准的药物用于治疗2型糖尿病的口服降糖药。该药是选择性的钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT2)的抑制剂。卡格列净的分子式为C24H25FO5S，其分子量为444.52，卡格列净的化学结构式如下所示：

一般而言，为了原料药和制剂生产的可操作性，药物保存的稳定性和提高药物疗效的目的，需要将药物制成晶体的状态。

卡格列净现有的晶型有以下几种。在US 2008/0146515 A1专利中揭示了卡格列净半水合物(命名为晶型A)结构如下所示，该晶型的X射线粉末衍射图包含以下2θ值(以Cu Kα测得)：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。半水合物XRPD图如图2所示，同时也揭示了该半水合物晶型的制备方法。

在US 2009/0233874 A1专利中，也揭示了卡格列净的另一种晶型，图3显示了该晶型的XRPD图，XRPD图的衍射峰列于下表：

WO2013064909 A2专利中揭示了卡格列净五种共晶晶型，包括卡格列净-L-脯氨酸共晶和卡格列净-D-脯氨酸-乙醇合物的共晶，卡格列净-L-苯丙氨酸一水合物共晶晶型，卡格列净-L-苯丙氨酸共晶晶型以及卡格列净-D-脯氨酸共晶晶型。

专利CN103641822A也公开了卡格列净半水合物晶型，根据XRPD图的比对和衍射峰数据比较，专利CN103641822A公开的晶型与US 2009/0233874 A1专利中的晶型实质上相同。专利CN103588762A和专利CN103554092A揭示了卡格列净3个新晶型分别命名为晶型B，C，D。其中晶型B和C在含水体系中室温缓慢挥发得到，但是缓慢挥发的制备方法难以用于工业化大量生产晶型B；另外，室温缓慢挥发条件难以控制，受环境影响很大，产物晶型难以控制，在含水体系中很容易得到半水合物晶型A(US 2008/0146515A1晶型)。如上所述，CN103588762A中只提出了1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型B在溶剂中室温缓慢挥发的制备条件，对于其他类型的晶型B的制备方法既无记载也无启示。

发明内容

本发明的主要目的在于提供1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法及其医药用途。

本发明的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，该方法包括如下步骤：

a.提供含以下分子式化合物的水溶液或含有水的混合溶剂；

b.向步骤a得到的组分中加入1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型B的晶种；

c.创造过饱和条件使得上述化合物结晶，得到混悬液；

d.将步骤c中得到的混悬液平衡；

e.将混悬液进行固液分离，得到目标产物。

产生过饱和的方法包括但不局限于升温降温法。即利用Canagliflozin在同一体系中，不同温度下的溶解度差异，创造过饱和条件并析出晶体。升温降温法先将结晶体系升温，产生过饱和溶液，然后通过自然降温或程序可控的降温速率降温，析出固体。或可以在室温下不经过升温，直接进行降温得到固体。

产生过饱和的方法还包括但不局限反溶剂添加法。即利用Canagliflozin在不同溶剂中的溶解度差异，创造过饱和条件并析出晶体。反溶剂添加法可以将Canagliflozin的反溶剂(Canagliflozin在该溶剂中溶解度很小)，反溶剂中可以加入晶种也可以不加入晶种，缓慢滴加或快速加入到溶有Canagliflozin的正溶剂当中，并产生晶体析出。或者将溶有Canagliflozin的正溶剂缓慢滴加或快速加入到反溶剂体系中，反溶剂体系中可以加入也可以不加入晶种，反溶剂体系中可以降低温度也可以不降低温度。气相渗透法是反溶添加法另外一种方式，即反溶剂的加入是通过反溶剂的气氛，在常温、升温、低温的环境下扩散到，含有Canagliflozin的正溶剂体系中，产生过饱和而析出晶体的过程。

此外，创造过饱和条件的方法还应包含气相扩散法，即反溶剂以气体的形态，在低温，常温，高温的条件下，渗透到Canagliflozin的固体中，该固体可以为晶型或无定形。渗透的气氛接触Canagliflozin的分子后，溶解部分分子，并形成过饱和溶液，再析出新的晶体，并逐渐将整个固体结晶或转变成另外一种晶型。

此外，在升温条件下(高于普通室温)或低于普通室温条件下挥发液体也可以创造过饱和条件，挥发液体还可通过在高于或低于普通室温通过减小气压的方法挥发液体(例如，但不局限于减压挥发或旋转蒸发)创造过饱和条件结晶。还可以通过升华的方式减少溶剂达到结晶的目的，例如，但不局限于冷冻干燥。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，所述1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型B的晶种制备方法包括如下步骤：

a.提供含以下分子式化合物与水或含水混合溶剂的混合物；

b.向步骤a得到的混合物中加入多羟基类化合物；

c.创造过饱和条件使得上述化合物结晶，得到混悬液；

d.将d步骤中得到的混悬液平衡；

e.将混悬液进行固液分离，得到目标产物。

a.提供含以下分子式化合物与水或含水混合溶剂的混合物；

b.将a步骤中得到的混合物加热至无固体存在；

c.将b步骤中的体系，降温件使得上述化合物结晶，得到混悬液；

d.将d步骤中得到的混悬液平衡；

e.将混悬液进行固液分离，得到目标产物。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，所述含有水的混合溶剂包含C1-C8的醇类、C3-C6的酮类、腈类、酰胺类、砜类、醚类、胺类、酯类及其上述有机溶剂的混合物。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，所述的C1-C8的醇类为：甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、丁醇、戊醇或辛醇；C3-C6的酮类为：丙酮、丁酮、戊酮或苯丙酮；腈类为乙腈或丁腈；酰胺类为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺；砜类为二甲基亚砜；醚类为乙醚或甲基乙基醚；胺类为二乙胺、甲胺、乙胺或三乙胺乙二胺。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，所述含有水的混合溶剂中水的含量不低于10％体积比。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，所述创造过饱和条件的方法为升温降温法、反溶剂添加法或气相扩散法。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，所述多羟基类化合物为糖醇。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，所述糖醇为葡萄糖、赤藓糖、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、己六醇、艾杜糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、聚多羟基糖醇，或含糖单元的二聚糖、多聚糖、糖聚合物分子或环糊精。

医药组合物，其含有1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B作为有效成分。

1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B与一种或多种抗糖尿病剂、抗高血糖剂和/或其他疾病治疗剂组合使用。

具体的，前述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其医药组合物的用途：用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群、糖尿病的并发症、动脉粥样硬化、高血压或者高尿酸血症。

与现有技术相比本发明的有益效果为：本发明的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型B的新制备方法可以用于晶型B的工业生产，并且本方法还易于进行严格的条件控制，达到稳定地、可重复的生产晶型B目的。

附图说明

图1为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型B的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])；

图2为现有技术中1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物(晶型A)的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])；

图3为现有技术中1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。

实施例1

制备晶型B的晶种

50mg的Canagliflozin半水合物(晶型A)，混悬在5mL的水中，然后加热到85℃，加入20mg甘露醇，搅拌。以每小时10摄氏度的降温速率，将上述加热溶液降温至5摄氏度。在降温过程中有明显的白色固体产生，过滤收集这些白色固体。待自然干燥后用¹H-NMR表征白色固体，核磁数据显示白色固体只含有Canagliflozin和水。核磁数据显示如下：1H NMR(d6-DMSO，400 MHZ)：2.26(3H，s)，3.13-3.28(4H，m)，3.44(1H，m)，3.69(1H，m)，3.96(1H，d，J＝9.2HZ)，4.10，4.15(each 1H，d，J＝16.0HZ)，4.44(1H，t，J＝5.6HZ)，4.73(1H，d，J＝6.0HZ)，4.92(2H，d，J＝4.8HZ)，6.80(1H，d，J＝3.6HZ)，7.11-7.16(2H，m)，7.18-7.25(3H，m)，7.28(1H，d，J＝3.6HZ)，7.59(2H，dd，J＝8.8，5.4HZ)。再用XRPD对样品进行表征测试，结果显示所得晶型为晶型B。对实施例1中的晶型做X射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：

在Cu Kα辐射以反射方式操作的GADDS(一般面积衍射检测器系统)CS的Bruker D8 Discover X射线粉末衍射仪上采集X射线粉末衍射图，管电压和电流量分别设置为40kV和40mA，在3.0°至40.0°的2θ范围内扫描样品180秒的时间，针对2θ表示的峰位置，使用刚玉标准品校准衍射仪，通常是20℃-30℃的室温下实施所有分析，使用4.1.14T版WNT软件的GADDS，采集和积分数据。使用具有5.0.37版JADE XRD衍射图处理软件(Materials Data，Inc)评价衍射图。

在GADDS CS的Bruker D8 Discover X射线粉末衍射仪上实施X射线衍射测量，通常将样品平铺在单晶硅片上，通过载玻片或等效物轻轻按压样品粉末，以确保样品粉末保持平坦的表面和适当的高度，然后将载有样品的单晶硅片放到Bruker仪器的支架上，并使用上文描述的仪器参数采集粉末X射线衍射图。由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。

本发明的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为19.91±0.2、19.68±0.2和6.33±0.2处具有特征峰，还可以包括位于9.46±0.2，24.78±0.2，24.19±0.2，12.37±0.2，15.31±0.2，22.9±0.2，12.62±0.2，28.85±0.2，15.52±0.2，15.88±0.2，26.86±0.2，27.14±0.2，21.27±0.2，19.00±0.2，17.48±0.2，16.79±0.2，29.73±0.2，30.01±0.2，22.49±0.2，18.24±0.2，34.08±0.2，33.66±0.2，37.46±0.2，37.23±0.2，13.71±0.2，21.81±0.2，15.03±0.2，27.42±0.2，18.03±0.2处的特征峰，图1显示该晶型的XRPD图，XRPD图的衍射峰列于下表。

实施例2

制备晶型B

156mg的Canagliflozin半水合物(晶型A)，混悬在22mL的水中，然后加热到85℃，以10℃/小时的速率，降温到75℃，加入10mg晶型B晶种(实施例1中制备获得)，继续以10℃/小时的速率，降温到5℃，以上操作均在搅拌下完成。降温后产生白色固体，继续搅拌过夜。过滤收集白色固体，并在室温下真空干燥1小时。干燥后的固体用¹H-NMR和XRPD分析表征，结果显示所得晶型为晶型B。

实施例3

200mg的Canagliflozin半水合物(晶型A)，混悬在20mL的水/乙醇混合溶剂中(乙醇含量10％，v/v)，然后加热到70℃，以10℃/小时的速率，降温到65℃，加入10mg晶型B晶种(实施1中制备获得)，继续以10℃/小时的速率，降温到5℃，以上操作均在搅拌下完成。降温后产生白色固体，继续搅拌过夜。过滤收集白色固体，并在室温下真空干燥1小时。干燥后的固体用¹H-NMR和XRPD分析表征，结果显示所得晶型为晶型B。

实施例4

50mg的Canagliflozin半水合物(晶型A)，混悬在3mL水中(乙醇含量10％，v/v)，然后加热到80℃，以10℃/小时的速率，降温到5℃，以上操作均在搅拌下完成。降温后产生白色固体，继续搅拌过夜。过滤收集白色固体，并在室温下真空干燥1小时。干燥后的固体用¹H-NMR和XRPD分析表征，结果显示所得晶型为晶型B。

本发明制备的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其医药组合物可以用于以下用途：治疗、预防或缓解糖尿病(I型与II型糖尿病等)、糖尿病并发症(如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变)、餐后高血糖症、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血中浓度升高、甘油的血肿浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯症、X症候群、动脉粥样硬化症或高血压，高尿酸血症的进展或发病。

本发明制备的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及可药用的辅料或载体可以口服或非肠道给药，并以其它适当的医药制剂形式使用。对于口服给药的适当的固体剂型包含，例如片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂或固体分散体等，对于口服给药的适当液体剂型包括口服溶液、混悬剂、乳剂等。对于非肠道给药的适当制剂包含，例如栓剂、注射剂、静脉输液剂、皮下植入剂及吸入制剂。本发明的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型B具有作为钠依赖葡萄糖转移抑制剂的活性，并显示极佳的降血糖效果。

若需要时，本发明晶型可与一种或多种的其它抗糖尿病剂、抗高血糖剂、和/或其他疾病治疗剂组合使用。本发明化合物与该其他治疗剂可以相同剂型或分开的口服剂型或注射给药。

该治疗剂的剂量可依照，例如年龄、体重、患病症状、给药途径、与剂量形式而不同。人给药剂量约，约0.01毫克/天/千克体重至100毫克/天/千克体重。

该医药组合物可以应用在哺乳类，包含人类、猿、狗，例如片剂、胶囊、颗粒，或非肠道给药的注射剂性、或鼻内给药、或皮肤贴剂的剂型形式。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

a.提供由以下分子式化合物与水或水-乙醇混合溶剂组成的混合物；

b.向步骤a得到的组分中加入1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型B的晶种，晶型B的晶种制备方法步骤包括：

b-1.提供由以下分子式化合物与水组成的混合物；

b-2.向步骤b-1得到的混合物中加入糖醇，糖醇为甘露醇；

b-3.升温降温法创造过饱和条件，使得上述化合物结晶，得到混悬液；

b-4.将b-3步骤中得到的混悬液平衡；

b-5.将混悬液进行固液分离，得到晶型B的晶种；

c.升温降温法创造过饱和条件，使得上述化合物结晶，得到混悬液；

d.将步骤c中得到的混悬液平衡；

e.将混悬液进行固液分离，得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，其特征在于，所述水-乙醇混合溶剂中水的含量不低于10％体积比。