JP2002505323A - インテグリンアンタゴニストであるメタ‐アザサイクリックアミノ安息香酸化合物類及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、α_ｖβ_３インテグリンアンタゴニストとして有用である式（１）の化合物及び薬剤学的に許容し得る塩、並びにそれらの異性体に関する。 【化１０４】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明はα_ｖβ_３インテグリンアンタゴニストとして有用であり、製薬組成物
及びα_ｖβ_３により媒介される病気状態を、α_ｖβ_３インテグリンを阻害又は拮
抗させることにより治療するのに有用でもある製薬剤（化合物）に関する。

【０００２】 発明の背景 インテグリンは、細胞接着を媒介し、よってさまざまな生物学的過程で発生す
る細胞接着相互作用の有用な仲介者である一群の細胞表面糖タンパク質である。
インテグリンは非共有結合的にリンクしたαポリペプチドサブユニット及びβポ
リペプチドサブユニットからなるヘテロダイマーである。現在、１１種類の異な
るαサブユニットが確認されており、６種類の異なるβサブユニットが確認され
ている。さまざまなαサブユニットはさまざまなβサブユニットと結合可能であ
り、別個のインテグリンが生じる。

【０００３】 α_ｖβ_３（ビトロネクチンレセプターとしても公知である）として確認された
インテグリンは、腫瘍転移、固体腫瘍成長（新形成）、オステオポローシス、パ
ジェット病、悪性の体液過カルシウム血病、腫瘍血管形成を含む血管形成、網膜
症、黄斑変性、リウマチ様関節炎を含む関節炎、歯周病、乾癬及び平滑筋細胞移
動（例えば、再狭窄）を含むさまざまな状態及び病気状態において役割を果たす
インテグリンとして確認された。さらに、かかる剤は坑ウイルス、坑真菌及び抗
菌として有用であることが発見された。したがって、α_ｖβ_３を選択的に阻害又
は拮抗させる化合物類は、かかる状態を治療するには有益である。

【０００４】 α_ｖβ_３インテグリン及び他のインテグリンを含有するα_ｖは、マトリックス
マクロ分子を含有する多くのＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）と結合すること
が分かっている。ＲＧＤ配列を含有する化合物は細胞外マトリックスリガンドを
模倣し、細胞表面レセプターと結合する。しかしながら、一般にＲＧＤペプチド
はＲＧＤ依存インテグリンに対して非選択であることも公知である。例えば、多
くのＲＧＤペプチドは、α_ｖβ_３と結合する、又はα_ｖβ_５、α_ｖβ_１やα_{ＩＩ ｂ} β_３と結合する。血小板α_ＩＩｂβ_３（フィブリノーゲンレセプターとして公
知でもある）のアンタゴニストは、ヒトの血小板の凝集をブロックすることが知
られている。インテグリンα_ｖβ_３と関連する条件及び病気状態を治療する際の
出血副作用を回避するために、α_ＩＩｂβ_３とは反対にα_ｖβ_３の選択的アンタ
ゴニストである化合物を開発することは有益である。

【０００５】 腫瘍細胞侵入は以下の３つの工程から起こる：１）細胞外基質への腫瘍細胞の
付着と；２）その基質のタンパク質分解溶解と；３）溶解バリアを介して細胞の
移動とから起こる。本プロセスは繰返し起こり、オリジナル腫瘍から離れた距離
の部位で転移する。

【０００６】 Seftorら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89 (1992) 1557-1561）は、α _ｖ β_３インテグリンがメラノーマ細胞侵入において生物学的機能を有することを
示した。Montgomeryらは（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91 (1994) 8856-
60）、ヒトメラノーな細胞にて発現されたα_ｖβ_３インテグリンが生存シグナル
を促進させ、アポトーシスから細胞を保護することを立証した。腫瘍転移を阻害
するようにα_ｖβ_３インテグリン細胞接着レセプターによる干渉による腫瘍細胞
転移の仲介は有益でる。

【０００７】 Brooksらは（Cell, Vol. 79 (1994) 1157-1164）、α_ｖβ_３アンタゴニストの
全身投与によりさまざまな組織学的に区別されるヒト腫瘍の劇的な後退を引き起
こすので、α_ｖβ_３のアンタゴニストにより腫瘍形成（固体腫瘍成長）の処置の
治療的アプローチが提供されることを立証した。

【０００８】 接着レセプターインテグリンα_ｖβ_３は、子供及び大人の血管形成用の血管の
マーカーとして確認され、よって、かかるレセプターは血管形成又は新血管新生
において重要な役割を果たす。血管形成は侵入、移動、平滑筋の増殖、内皮細胞
により特徴付けられる。α_ｖβ_３のアンタゴニストは新血管新生でのアポトーシ
ス細胞を選択的に促進させることにより、本プロセスを阻害する。新血管成長、
つまり血管形成も糖尿病網膜症、黄斑変性（AdonisらによるAmer. J. Opthal.,
Vol. 118, (1994) 445-450）、リウマチ様関節炎（PeacockらによるJ. Exp. Med
., Vol. 175, (1992), 1135-1138）のような病気状態に寄与する。したがって、
α_ｖβ_３アンタゴニストは新血管新生と関連するかかる状態を処置する有用な治
療ターゲットである（BrooksらによるScience, Vol. 264, (1994), 569-571）。

【０００９】 細胞表面レセプターα_ｖβ_３は骨への付着に原因である破骨細胞の主要なイン
テグリンであることが報告されている。破骨細胞により骨の吸収が引き起こされ
、掛かる骨の吸収活性が骨形成活性を超えると、オステオポローシス（骨の損失
）になり、骨折の回数、不能及び死亡率が増加する。α_ｖβ_３のアンタゴニスト
はインビトロ（SatoらによるJ. Cell. Bio., Vol., 111 (1990) 1713-1723）及 びインビボ(FisherらによるEndocrinology, Vol. 132 (1993) 1411-1413)の双方
で破骨細胞活性の潜在的阻害剤であることが示された。α_ｖβ_３の拮抗作用によ
り、骨吸収が減少し、よって骨形成活性及びリソラウンドボトミング（resoroun
d bottoming）活性の正常なバランスを修復させる。よって、骨吸収の効果的な 阻害剤である破骨細胞α_ｖβ_３のアンタゴニストを提供することは有益であり、
したがってオステオポローシスの治療又は予防に有用である。

【００１０】 平滑筋細胞移動のα_ｖβ_３インテグリンの役割は、血管処置後の再狭窄を導く
原因であるネオインティマル過形成の予防又は阻害を治療ターゲットにする（Ch
oiらによるJ. Vasc. Surg. Vol. 19(1) (1994) 125-34）。再狭窄を予防又は阻 害するためのネオインティマル過形成の予防又は阻害は有益である。

【００１１】 White(Current Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-599)は、アデノウイルスが宿
主細胞に進入するためにα_ｖβ_３を利用することを報告している。そのインテグ
リンはウイルスのエンドサイトーシスに必要であり、宿主細胞質へのウイルスゲ
ノムの浸透に必要である。したがって、α_ｖβ_３を阻害する化合物は坑ウイルス
剤として有用性があると分かるであろう。

【００１２】 発明の要約 本発明は以下の一般式の化合物類及びその薬剤学的に許容な塩類に関し、

【００１３】

【化１０】 式中、Ｘ及びＹは同じ又は異なるハロ基である。

【００１４】 上記の化合物類にはさまざまな異性体が存在し、かかる全ての異性体は本発明
に包含される。互変異性体だけでなく、かかる異性体及び互変異性体の薬剤学的
に許容な塩類も、本発明に包含される。

【００１５】 より具体的には、本発明は以下の化合物類又はそれらの薬剤学的に許容な塩類
に関し、

【００１６】

【化１１】

【００１７】

【化１２】

【００１８】

【化１３】

【００１９】

【化１４】 式中、ＲはＨ又はアルキルである。

【００２０】 本発明の別の目的は、上記化合物を含む製薬組成物を提供することである。か
かる化合物及び組成物はインテグリンを選択的に阻害する又は拮抗させる点で有
用であり、したがって、本発明の別の実施態様では、α_ｖβ_３インテグリンを選
択的に阻害する又は拮抗させる方法に関する。さらに、本発明は、治療を必要と
する哺乳類のオステオポローシス、悪性の体液過カルシウム血病、パジェット病
、腫瘍転移、固体腫瘍成長（腫瘍形成）、腫瘍血管形成を含む血管形成、糖尿病
性網膜症及び黄斑変性を含む網膜症、リウマチ様関節炎を含む関節炎、歯周病、
乾癬、平滑筋細胞移動及び再狭窄に関連した病気状態を治療又は阻害することを
含む。さらに、かかる薬剤は坑ウイルス剤及び坑菌剤として有用である。

【００２１】 詳細な説明 本発明は前記した式Ｉ乃至式ＸＶＩにより表わされる種類の化合物類に関する
。

【００２２】 本発明の好ましい実施例は、以下の式の化合物類である。

【００２３】

【化１５】

【００２４】

【化１６】

【００２５】

【化１７】

【００２６】

【化１８】 さらに、本発明は前記化合物の治療に有効な量を含む製薬組成物にも関する。

【００２７】 さらに、本発明はα_ｖβ_３インテグリンを選択的に阻害する又は拮抗させる方
法にも関し、より具体的には、骨吸収、歯周病、オステオポローシス、悪性の体
液過カルシウム血病、パジェット病、腫瘍転移、固体腫瘍成長（腫瘍形成）、腫
瘍血管形成を含む血管形成、糖尿病網膜症及び黄斑変性を含む網膜症、リウマチ
様関節炎を含む関節炎、平滑筋細胞移動及び再狭窄を、薬剤学的に許容なキャリ
アとともに、かかる阻害を達成するように前記化合物の治療に有効な量を投与す
ることにより阻害する方法に関する。

【００２８】 以下は、本願で使用するさまざまな用語の定義のリストである。

【００２９】 本願で使用する用語「アルキル」又は「低級アルキル」とは、約１個乃至約１
０個の炭素原子を、好ましくは１個乃至約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
した鎖の炭化水素基のことをいう。かかるアルキル基の例には、メチル、エチル
、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
‐ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等がある。

【００３０】 本願で使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ又はヨー
ドのことをいう。

【００３１】 本願で使用する用語「ハロアルキル」とは、一つ以上の炭素原子で一つ以上の
同じ又は異なるハロ基で置換された、前記に規定されたアルキル基のこという。
ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロ
ピル等がある。

【００３２】 本願で使用する用語「組成物」とは、一つ以上の要素又は成分を混合した、又
は組合わせた結果から生じる産物を意味する。

【００３３】 本願で使用する用語「薬剤学的に許容なキャリア」とは、化学薬剤を運ぶ又は
運搬する際に関係する薬剤学的に許容な、液体又は固体フィラー、希釈剤、賦形
剤、溶媒又はカプセル化材料のような材料、組成物又はビヒクルを意味する。

【００３４】 用語「治療的に有効な量」とは、研究者又は臨床者が追い求めている組織、シ
ステム又は動物の生物学的又は医療応答を引き出す薬或いは薬剤の量を意味する
。

【００３５】 以下は、本願で互換性があるように使用される省略及びその対応する意味を表
わすリストである。^１ Ｈ‐ＮＭＲとは水素磁気共鳴であり、 ＡｃＯＨとは酢酸であり、 ＣＨ_３ＣＮとはアセトニトリルであり、 ＣＨＮ分析とは炭素/水素/窒素の元素分析であり、 ＣＨＮＣｌ分析とは炭素/水素/窒素/塩素の元素分析であり、 ＣＨＮＳ分析とは炭素/水素/窒素/硫黄の元素分析であり、 Ｄｉ水とは脱イオン水のことであり、 ＤＭＡとはＮ、Ｎ‐ジメチルアセトアミドのことであり、 ＤＭＡＰとは４‐（Ｎ、Ｎ‐ジメチルアミノ）ピリジンのことであり、 ＤＭＦとはＮ、Ｎ‐ジメチルホルムアミドのことであり、 ＥＤＣｌとは１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド
塩酸塩のことであり、 ＥｔＯＡｃとは酢酸エチルのことであり、 ＥｔＯＨとはエタノールのことであり、 ＦＡＢ ＭＳとは高速原子衝撃質量分析のことであり、 ｇとはグラム数のことであり、 ＨＯＢＴとは１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のことであり、 ＨＰＬＣとは高速液体クロマトグラフィーのことであり、 ＩＢＣＦとはイソブチルクロロホルメートのことであり、 ＫＳＣＮとはチオシアン酸カリウムのことであり、 Ｌとはリットルのことであり、 ＬｉＯＨとは水酸化リチウムのことであり、 ＭＥＭとはメトキシエトキシメチルのことであり、 ＭＥＭＣｌとはメトキシエトキシメチルクロリドのことであり、 ＭｅＯＨとはメタノールのことであり、 ｍｇとはミリグラム数のことであり、 ＭｇＳＯ_４とは硫酸マグネシウムのことであり、 ｍｌとはミリリットルのことであり、 ｍＬとはミリリットルのことであり、 ＭＳとは質量分析のことであり、 ＭＴＢＥとはメチルｔ‐ブチルエーテルのことであり、 Ｎ_２とは窒素のことであり、 ＮａＨＣＯ_３とは重炭酸ナトリウムのことであり、 ＮａＯＨとは水酸化ナトリウムのことであり、 Ｎａ_２ＳＯ_４とは硫酸ナトリウムのことであり、 ＮＭＭとはＮ‐メチルモルホリンのことであり、 ＮＭＰとはＮ‐メチルピロリジノンのことであり、 ＮＭＲとは核磁気共鳴のことであり、 Ｐ_２Ｏ_５とは五酸化リンのことであり、 ＰＴＳＡとはパラ‐トルエンスルホン酸のことであり、 ＲＰＨＰＬＣとは逆相高速液体クロマトグラフィーのことであり、 ＲＴとは室温のことであり、 ＴＦＡとはトリフルオロ酢酸のことであり、 ＴＨＦとはテトラヒドロフランのことであり、 ＴＭＳとはトリメチルシリルのことであり、 Δとは反応混合液を加熱することである。

【００３６】 前記した化合物類はさまざまな異性体が存在し、かかる全ての異性体は本発明
に包含される。互変異性体だけでなくかかる異性体及び互変異性体の薬剤学的に
許容な塩類も本発明に包含される。

【００３７】 本願に示す構造及び式では、リングの結合を介して引く結合はリングの利用可
能な原子ことである。

【００３８】 用語「薬剤学的に許容な塩」とは、通常ヒトでの消費に適すると考えられるア
ニオンのある酸により前記化合物と接触させることにより調製される塩のことで
ある。薬理学的に許容な塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩等がある。全ての薬理学的に許容な塩は従来の方法に
より調製され得る（薬理学的に許容な塩類のさらなる例は、BergeらによるJ. Ph
arm. Sci., 66(1), 1-19 (1977)を参照するとよい）。

【００３９】 α_ｖβ_３インテグリンの選択的阻害又は拮抗作用では、本発明の化合物は経口
、非経口により投与され、又は吸入スプレイにより、或いは従来からの薬剤学的
に許容なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投与量調合にて局所的
に投与される。本願で使用する用語「非経口」とは、例えば皮下、静脈、筋肉、
イントラスターナル（intrasternal）、注入法又は腹腔内による投与を含む。

【００４０】 本発明の化合物類は、投与ルートに適する製薬組成物の形で、及び治療目的に
効果的な投与量で適するルートにより投与される。医療状態の進行を防止又は阻
止する若しくは治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医療
分野においてはよく行われる前臨床及び臨床アプローチを利用すれば、当業者に
は容易に確かめることができる。

【００４１】 したがって、本発明はα_ｖβ_３細胞表面レセプターを選択的に阻害又は拮抗さ
せるこよにより仲介される状態の治療方法を提供し、その方法は前記した種類の
化合物類から選択された化合物の治療に効果的な量を投与することからなり、一
つ以上の化合物は一つ以上の非毒性で、薬剤学的に許容なキャリア及び/又は希 釈剤及び/又はアジュバント（本願ではまとめて「キャリア」材料という）と、 必要ならば他の活性成分と関連して投与される。より具体的には、本発明はα_ｖ β_３細胞表面レセプターの阻害方法を提供する。より好ましくは、本発明は骨吸
収の阻害、オステオポローシスの治療、悪性の体液過カルシウム血病の阻害、パ
ジェット病の治療、腫瘍転移の阻害、腫瘍形成（固体腫瘍成長）の阻害、腫瘍血
管形成を含む血管形成の阻害、糖尿病性網膜症及び黄斑変性の治療、関節炎、乾
癬及び歯周病の阻害、再狭窄を含む平滑筋細胞移動の阻害の方法を提供する。

【００４２】 標準的な実験技法及び周知で、当業者により理解されている処置と、並びに耕
地の有用性の化合物類との比較とに基づき、前記化合物は上記した病気状態を患
っている患者の治療に利用され得る。本発明の最も適する化合物の選択は、当業
者の能力の範囲内であり、標準アッセイ及び動物モデルにて得られた結果の評価
を含む多くの因子に左右されることは、当業者には理解される。

【００４３】 ある病気状態を患っている患者の治療は、その状態を制御する、若しくはかか
る治療がないと予期したことを超えて、患者の生存能を長期化させる点で、かか
る患者に前記化合物の治療に効果的な量を投与することを含む。

【００４４】 本願で使用する用語状態の「阻害」とは、その状態を遅くする、中断させる、
阻止する又は停止させることをいい、必ずしもその状態を完全に排除することを
意味するものではない。それ自体の顕著で有益な効果であることを超えて、患者
の生存能を長期化させることは、その状態をある程度うまく制御できることを意
味していると考えられる。

【００４５】 前述したように、本発明の化合物類は、さまざまな生物学的、予防又は治療分
野で利用し得る。上記化合物はα_ｖβ_３インテグリンが役割を果たす病気状態又
は条件の予防或いは治療に有用であると考えられる。

【００４６】 化合物及び/又はその化合物を含有する組成物の投与により養生は、患者のタ イプ、年齢、体重、性別及び医療状態を含む多くの要因に基づている。擬態的に
は、状態の厳しさ、投与のルート、利用する特定化合物の活性にも依存する。よ
って、投与による養生は幅広く変化する。１日につき、体重のｋｇ当たり約０．
０１ｍｇ乃至約１０００ｍｇの投与量は、上記指摘した病気の状態の治療に有用
であり、より好ましくは１日につき、体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ乃至約１０
０ｍｇの投与量である。

【００４７】 注射により投与される活性成分は、組成物として調合され、例えば生理食塩水
、デキストローズ又は水が適切なキャリアとして利用される。通常、適切な１日
に注射される投与量は、上記した要因に依存して、多数回にわけて、体重ｋｇ当
たり約０．０１ｍｇ乃至１０ｍｇである。

【００４８】 かかる治療を必要とする哺乳類への投与に対して、治療に効果的な量の化合物
は、通常、投与のルートに適する一つ以上のアジュバントと組合わされる。その
化合物はラクトース、スクロース、スターチ粉末、アルカン酸のセルロースエス
テル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、
ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び/又は ポリビニルアルコールと混合させ、従来の投与用に錠剤又はカプセル化させる。
あるいは、化合物は水、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、ベンジルアルコー
ル、塩化ナトリウム及び/又はさまざまな緩衝液に溶解させる。他のアジュバン ト及び投与モードは製薬分野では周知である。

【００４９】 本発明の有用な製薬組成物は、殺菌のような従来の製薬操作を行い、及び/又 は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などのような従来の製薬アジュバン
トを含む。

【００５０】 本発明の有用な化合物を調製する一般合成シーケンスを、スキーム１乃至スキ
ームＩＩＩに概説する。本発明のさまざまな態様の説明及び実際の合成手順を、
適宜説明する。以下のスキーム及び例は、本発明を単に説明する目的のためだけ
であり、本発明の範囲又は精神を限定する意図はない。以下のスキーム及び例に
記載した条件及び方法の公知の変形例は、本発明の化合物を合成するのに利用可
能であることは、当業者には容易に理解できる。

【００５１】 特に断りがない限り、全ての出発物質及び利用した均等物は市販されていた。

【００５２】

【表１】 スキームＩはグリ‐β‐アミノ酸に結合し得る、本発明のテトラヒドロピリミ
ジノ安息香酸部分を合成するのに有用な方法を示す。簡潔には、スキームＩにて
、Austr. J. Chem., 34 (6), 1319‐24 (1981)に記載の方法を利用して、３、５
‐ジヒドロキシ安息香酸が３‐アミノ‐５‐ヒドロキシ‐安息香酸に変換される
。生成物をホットな希塩酸中でシオシアン酸アンモニウムと反応させて、通常の
後処理後に、３‐チオウレア‐５‐ヒドロキシ安息香酸を得る。エタノール中で
還流させ、ヨウ化メチルと反応させて本チオウレア中間体をＳ‐メチル誘導体へ
変換する。１、３‐ジアミノ‐２‐ヒドロキシプロパンを上記で生じた中間体と
、ホットなＤＭＡ中で反応させる。沈殿物を冷却すると、双性イオン生成物をろ
過により分離させる。希塩酸から乾燥凍結させて、ＨＣｌ塩を得る。あるいは、
揮発性物質を留去させ、濃縮させて、オリジナル反応混合物から生成物を分離さ
せる。結果生じた生成物は水で取り、ｐＨを約５乃至７に調整し、双性イオン生
成物を沈殿させ、ろ過により分離する。ＨＣｌ塩は前記したように、希塩酸に単
に溶解させ、固体に濃縮させて乾燥させることにより得る。

【００５３】

【表２】 スキーム１Ａは、グリ‐β‐アミノ酸エステルに結合し得る、本発明のテトラ
ヒドロピリミジノ安息香酸を合成するのに有用な方法を示す。簡潔には、スキー
ムＩＡでは、エタノール‐水のような適当な溶媒中で、１、３‐ジアミノ‐２‐
ヒドロキシプロパンを二硫化炭素と反応させ、還流、冷却し、塩酸を添加して再
び還流させ、冷却して、ろ過乾燥により５‐ヒドロキシテトラヒドロピリミジン
‐２‐チオン生成物を得る。この環状チオウレア中間体を、エタノール中でヨウ
化メチルと還流させて、Ｓ‐メチル誘導体へ変換する。所望の２‐メチルチオエ
ーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸は、揮発性物質を減圧下で留去
させ、容易に分離する。よって、塩化メチレン：ＤＭＡ（約１０：１）中の２‐
メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩と、当量のトリ
エチルアミンを氷浴温度に冷却し、当量のジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（ＢＯ
Ｃ無水物）を添加する。従来の後処理によりＢＯＣ‐２‐メチルチオエーテル‐
５‐ヒドロキシピリミジンをオイルとして得る。

【００５４】 Aust. J. Chem., 34 (6), 1319-24 (1981)に記載された方法を利用して、３、
５‐ジヒドロキシ安息香酸を３‐アミノ‐５‐ヒドロキシ安息香酸へ変換する。

【００５５】 ＢＯＣ‐２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンと３‐アミノ‐
５‐ヒドロキシ安息香酸をホットなＤＭＡ中で反応させて、最終の所望の生成物
である３‐ヒドロキシ‐５‐［（５‐ヒドロキシ‐１、４、５、６‐テトラヒド
ロ‐２‐ピリミジニル）アミノ］安息香酸塩酸塩が得られる。冷却すると、沈殿
物と双性イオン生成物がろ過により分離される。ＨＣｌ塩は、例えば希塩酸から
凍結乾燥させることにより得られる。

【００５６】

【表３】 スキームＩＩは、テトラヒドロピリミジノ安息香酸部と結合し得る、本発明の
Ｎ‐グリ‐アミノ‐３‐（３、５‐ジハロ‐２‐ヒドロキシ）フェニルプロピオ
ン酸エチルを合成するのに有用な方法を示す。簡潔には、３、５‐ハロ置換サリ
チルアルデヒドを直接ハロゲン化させて合成され、例えば５‐ブロモサリチルア
ルデヒドを酢酸中でスラリーにし、当量以上の塩素を添加して３‐クロロ‐５‐
ブロモ‐２‐ヒドロキシベンズアルデヒドを得る。生成物が沈殿し、ろ過により
回収可能である。残りはろ液を水で希釈し、沈殿物から分離して回収する。固体
をまとめ、乾燥させて３‐クロロ‐５‐ブロム‐２‐ヒドロキシベンズアルデヒ
ドを得る。３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒドは、ＤＭＦ中で５‐クロ
ロサリチルアルデヒドとＮ‐ヨードコハク酸イミドを反応させ、その反応混合液
を通常の後処理することにより得られる。３‐ヨード‐５‐ブロモサリチルアル
デヒドは、アセトニトリル中で５‐ブロモサリチルアルデヒドとヨウ化カリウム
とクロロアミンＴとを反応させることにより合成される。後処理とヘキサンによ
り処理した再に、３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒドを得る。

【００５７】 クマリン類は、変形パーキン反応を利用してサルチルアルデヒドから容易に合
成される（例えば、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5^th
Ed., 1989, p. 1040を参照）。ハロ置換クマリン類を３‐アミノヒドロクマリン
類に変換し（J. G. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602）、酸性アルコー ル中で容易に開環して、３‐アミノ‐３‐（３、５‐ハロ‐２‐ヒドロキシ）フ
ェニルプロピオン酸エステルが生成する。

【００５８】 ３‐アミノ‐３‐（３、５‐ハロ‐２‐ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エス
テルは、Ｂｏｃ‐Ｎ‐グリ‐Ｎ‐ヒドロキシコハク酸イミドの反応により、Ｂｏ
ｃ‐Ｎ‐グリ‐３‐アミノ‐３‐（３、５‐ハロ‐２‐ヒドロキシ）フェニルプ
ロパン酸エステルを与え、さらにＮ‐グリ‐３‐アミノ‐３‐（３、５‐ハロ‐
２‐ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステルのＨＸ塩に変換され、ＢＯＣ保護
基をエタノール中のＨＣｌを利用して脱保護して、Ｎ‐グリ‐３‐アミノ‐３‐
（３、５‐ハロ‐２‐ヒドロキシ）フェニルプロパン酸エステルに変換される。

【００５９】 本発明の化合物を合成する際に利用されるアミノ酸化合物は、本願で記載した
方法に従い、及び以後の本願の引用文献に引用され、本願と同時に出願した係属
中の米国特許出願のアトーニードケット３０７６に記載され、特許請求された方
法に従い合成される。

【００６０】

【表４】 スキームＩＩＩは、本発明のさまざまな化合物を合成するのに有用である方法
を示す。３‐ヒドロキシ‐５‐［（１、４、５、６‐テトラヒドロ‐５‐ヒドロ
キシ‐２‐ピリミジル）アミノ］安息香酸は活性化され、公知の方法を利用して
カップリングされる。よって、ＤＭＡのような適した溶媒に溶解させた後、当量
のＮＭＭを添加する。反応混合物を氷浴温度に冷却し、ＩＢＣＦを添加する。グ
リ‐β‐アミノ酸エステルとＮＭＭを混合した無水中間体に添加する。反応終了
後、生成物をprep hplcにより精製し、適した溶媒（ジオキサン/水又はアセトニ
トリル/水）中のＬｉＯＨのような塩基により、エステル体を加水分解させて酸 にする。あるいは、ＴＦＡのような適した酸を利用することもできる。生成物は
prep hplcにより分離する、又はｐＨ５乃至７で双性イオンを分離し、標準的な 方法により所望の塩に変換させる。

【００６１】 例 Ａ

【００６２】

【化１９】 の合成工程１

【００６３】

【化２０】 の合成 攪拌器とコンデンサーを備えた２Ｌの丸底フラスコに、３、５‐ジクロロサリ
チルアルデヒド（２００ｇ、１．０５モル、１当量）と、無水酢酸（３５６ｇ、
３．４９８モル）とトリエチルアミン（９５．０ｇ、０．９４モル、０．９０当
量）を添加した。反応溶液を還流させて一晩加熱させた。暗褐色の反応溶液を５
０℃に冷却し、攪拌させながら水（１Ｌ）を添加した。１時間後、反応混合液を
ろ過し、ろ液をＥｔＯＨ（１Ｌ）とまとめた。この混合液を４５℃で１時間加熱
させ、室温に冷却し、ろ過し、ＥｔＯＨ（０．５Ｌ）で固体を洗浄した（フラク
ションＡ）。まとめたＥｔＯＨ溶液を回転エバポレータにより濃縮してオイルを
得た（フラクションＢ）。フラクションＡからの固体を塩化メチレン（１．５Ｌ
）に溶解させ、生じた溶液をシリカゲルのパッド（体積１３００ｍＬ）に通した
。生じた暗褐色溶液を濃縮してオイルとし、ヘキサン（１．３Ｌ）でこねて固体
を得、ろ過により分離させ、洗浄（ヘキサン）して実質的に純粋な６、８‐ジク
ロロクマリンを得た（１６３ｇ）。生成物のさらなる３１ｇが、同様な方法によ
りフラクションＢのオイルをこねて得た。塩化メチレン（０．５Ｌ）に溶解させ
たオイルをシリカゲルパッド（体積０．５Ｌ）に通し、ヘキサンでこねた。全体
の分離収量は１９４ｇであり、茶色の固体で、収率は８５％であった。

【００６４】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【００６５】

【化２１】 の合成 攪拌器を備えた３つ首の２Ｌ丸底フラスコに、６、８−クロロクマリン（１６
０ｇ、０．７４モル）（工程１にて合成）と乾燥ＴＨＦ（３７５ｍＬ、Aldrich
Sure Seal）を添加した。生じた混合液を-４０℃（ドライアイス/アセトン浴） へ冷却し、温度を-４０℃以下に維持させながら、リチウムビス（トリメチルシ リル）アミド（０．８０モル、ＴＨＦ中の１Ｍの８００ｍＬ）を添加した。添加
終了後、冷却浴を取外した。０．５時間後、混合液を-５℃へ温めた。ＥｔＯＨ （１．２５Ｌ）中のＨＣｌ用駅を添加して、反応を停止させた。温度を０℃以下
に一晩維持した。反応混合液をオリジナル体積の約半分の濃縮し、ＥｔＯＡｃ（
３Ｌ）と水（２Ｌ）との間で分けた。有機層を水溶性ＨＣｌ（３ｘ１Ｌ、 ０．
５ＮＨＣｌ）で洗浄した。まとめた水層のｐＨを、１０％の水溶性水酸化ナトリ
ウムを添加することにより約７に調整し、塩化メチレンで抽出した（３ｘ２Ｌ）
。まとめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、攪拌させながら、ジオキ
サン（２１０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを添加した。沈殿終了後、固体をろ過により
取除いた。ろ液を僅かな体積になるように濃縮し、メチルｔ‐ブチルエーテルを
添加した。得られた固体を最初に生じた固体とまとめ、そのまとめた生成物をメ
チルｔ‐ブチルエーテルで洗浄し、ろ過により分離して乾燥させて（１週間以上
真空で）、所望の生成物を得た（１７２ｇ、収率７４％）。

【００６６】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３

【００６７】

【化２２】 の合成 攪拌器を備えた炎にて乾燥させた丸底フラスコ（０．５Ｌ）に、不活性雰囲気
下（Ａｒ）、Ｎ‐ｔ‐Ｂｏｃ‐グリシン Ｎ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル（シグマ社、１５．０ｇ、０．０５５モル）と、乾燥ＤＭＦ（Aldrich Sure S
eal、２００ｍＬ）と、工程２の生成物（２１．６７ｇ、０．０５５モル）を添 加した。反応混合物を約０℃（塩‐氷浴）に冷却し、Ｎ‐メチルモルホリン（５
．５８ｇ、０．０５６モル）とＤＭＡＰの触媒量を添加し、反応液を一晩反応さ
せた。反応混合液を濃縮してスラッシュ(slush)状態にし、ＥｔＯＡｃ（０．４ Ｌ）と水溶性塩基（２ｘ０．２Ｌ、水溶性飽和ＮａＨＣＯ３）との間で分割させ
た。有機層を水溶性クエン酸（２ｘ０．２Ｌ、１０％ｗ/ｖ）で連続して洗浄し 、さらに水溶性重炭酸ナトリウム（２ｘ０．２Ｌ）と、ブラインで洗浄し、乾燥
させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。揮発性物質を減圧下、５５℃で留去し、オイルを得、
放置させて固化させた（２２．５ｇ、収率９２％）。

【００６８】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。工程４

【００６９】

【化２３】 の合成 以下の手順に従い、工程３で得た生成物を脱保護させてアミン塩酸塩を得た。
攪拌棒を備えた、炎にて乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）の工程３で得た生
成物に、乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）を添加した。これにジオキサン中の４．０
Ｎ ＨＣｌ（２当量、６．３２ｍＬ）を０℃で添加し、ガス発生が停止するまで
反応を継続させて、反応を終了させた。揮発性物質を減圧化で留去させ、残留物
をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でこねた。固体をろ過により集め、エーテルで
洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た（１２．５ｇ）。

【００７０】 例 Ｂ

【００７１】

【化２４】 の合成工程１

【００７２】

【化２５】 の合成 無水酢酸中の３‐ブロモ‐５‐クロロサリチルアルデヒド（１７５．０ｇ、７
４３．２ミリモル）の懸濁液に，トリエチルアミン（１０３．６ｍＬ、７４３．
２ミリモル）を添加した。反応溶液を加熱して４．５時間還流させた。溶液を冷
却し、真空化で濃縮させた。褐色残留物に無水エタノール（７３０ｍＬ）を添加
した。混合液を０℃で１４時間保存させた。褐色固体をろ過により集め、冷エタ
ノールで洗浄させた。固体を真空下で乾燥させて所望の生成物を得た（１２３．
０ｇ、収率６４％）。^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【００７３】

【化２６】 の合成 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のクマリン（４０．０ｇ、１５４．１ミリモル）の懸
濁液に、−７６℃で攪拌させながらリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（
ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１５４．１ｍＬ）を一滴ずつ添加した。添加は１０分で終
了した。その後、反応混合液を５分間攪拌させて、-２０℃に暖め、１５分間攪 拌させた。本溶液に、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の酢酸（９．２５ｇ、１５４．１ミ
ルモル）を５分以上かけて添加した。混合液を室温へ暖め、揮発性物質を真空下
で留去させた。残留物をエーテル（８５０ｍＬ）に溶解し、水溶性飽和ＨａＨＣ
Ｏ_３（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥させた。エーテル溶液を約１６０ｍＬに濃縮し、０℃に冷却した。上記懸濁液
にジオキサン（５６．３ｍＬ、２５５ミルモル）の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合
液を０℃で３０分間攪拌させた。懸濁液をろ過し、フィルターケーキをエーテル
で洗浄させた。固体を真空下で乾燥させ、ＨＣｌ塩のジオキサン溶解物として所
望の塩を得た（４５．０ｇ）。^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３

【００７４】

【化２７】 の合成 無水エタノール（５３３ｍＬ）中のラクトン（１４２．２ｇ、３５４．５ミリ
モル）の懸濁液に、ジオキサン（１５７．８ｍＬ、６３１．１ミリモル）中の４
Ｍ ＨＣｌを１０分以上かけて添加した。反応混合液を室温で２．５時間攪拌さ
せた。揮発性物質を真空下で留去させた。残留物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）の
溶解させ、その溶液を１５時間、０℃に維持させた。黄褐色沈殿物をろ過により
集め、冷酢酸エチルで洗浄した。固体は真空下で乾燥し、塩酸塩として所望の生
成物を得た（１００．４ｇ、収率７９％）。^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致し
た。工程４

【００７５】

【化２８】 の合成 攪拌棒を備えた炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）に、不活性雰囲気（
Ａｒ）下、Ｎ‐ｔ‐Ｂｏｃ‐グリシン Ｎ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステル
（シグマ社、２．７２ｇ、０．０１０モル）と、乾燥ＴＨＦ（Aldrich Sure Sea
l, ５０ｍＬ）と、工程３の生成物（３．１０ｇ、Ｐ_２Ｏ_５で一晩真空乾燥させ た０．０１モル）とを添加した。反応混合液を約０℃（塩‐氷浴）に冷却し、ト
リエチルアミン（１．０１ｇ、０．０１０モル）を添加した。反応を一晩継続さ
せた。反応混合液を半固体に濃縮して、例Ａの工程３と同じ方法で後処理をした
。揮発性物質を真空下５５℃で、有機層から留去し、オイルを得、放置させて固
化させた（４ｇ、収率８３％）。

【００７６】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。工程５

【００７７】

【化２９】 の合成 以下の手順に従い、工程４で得た生成物を脱保護させてアミン塩酸塩を得た。
攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１L）中の工程４の生成物（ ４．０ｇ、０．００８４モル）に、乾燥ジオキサン（２０ｍL）を添加した。こ れに、ジオキサン（２０ｍL）中の４．０Ｎ ＨＣｌを添加し、ガス発生が停止 するまで反応を継続させ、反応を終了した（約１時間）。揮発性物質を真空下で
留去させ、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でこねた。ろ過により固体を
集めて、エーテルで洗浄し、乾燥させて薄い褐色の固体を得た（２．７ｇ、収率
７８％）。

【００７８】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００７９】 例 Ｃ

【００８０】

【化３０】 の合成工程１

【００８１】

【化３１】 の合成 無水酢酸中の３、５−ジブロモサリチルアルデヒド（１００ｇ、３５７ミリモ
ル）の懸濁液に、トリエチルアミン（４５ｍＬ、３７５ミリモル）を添加した。
反応溶液を、アルゴン下一晩加熱して還流させた。溶液を室温に冷却し、固体物
が生成した。暗褐色反応混合物をホットなヘキサン（３ｘ３００ｍＬ）と、水溶
性飽和重炭酸ナトリウムとで洗浄した。生じた固体をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で溶解
させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮させて褐色固
体を得、ろ過により集めた。固体は真空下で乾燥させて、実質的に純粋な６、８
‐ジブロモクマリン（９４．２ｇ、収率８７％）を得た。

【００８２】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【００８３】

【化３２】 -７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６、８‐ジブロモクマリン（２０．０ ｇ、０．０６６モル）（工程１で合成）に、攪拌させながらリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の６６ｍＬ）を一滴ずつ添加した。
添加は１０分で終了した。その後、反応混合液を５分間攪拌させ、０℃に暖め、
１５分間攪拌させた。本溶液に、酢酸（３．９５ｇ）を１分以上かけて添加した
。混合液を室温へ暖め、揮発性物質を真空下で留去した。残留物をヘキサン（５
００ｍＬ）に溶解し、飽和水溶性ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機溶液を濃縮するとオイルが得られ、直ちにジエ
チルエーテル（４００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ
）を、０℃で攪拌させながら３０分間かけて添加した。過剰のＨＣｌを真空下で
留去し、懸濁液をろ過し、フィルターケーキをエーテルで洗浄した。固体を真空
下で乾燥させて所望の生成物をＨＣｌ塩、ジオキサン溶解物として得た（１９．
９ｇ）。

【００８４】 ＭＳ及び^１ＨＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３

【００８５】

【化３３】 上記工程で合成したラクトン（１５ｇ）を無水エタノール（４００ｍＬ）に溶
解し、無水ＨＣｌがスを１分間通過させた。反応混合液を室温で２．５時間攪拌
させた。ＲＰＨＰＬＣにより反応が終了したことを確認した。揮発性物質を真空
下で留去し暗色の残留物を得た。その残留物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）
でこねて、混合物を一晩攪拌させた。黄褐色沈殿物をろ過により集め、ジエチル
エーテルで洗浄した。その固体を真空下で乾燥させ、塩酸塩として所望の生成物
を得た（１５．２ｇ）。 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程４

【００８６】

【化３４】 攪拌棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．２Ｌ）に、不活性雰囲気下
（Ａｒ）、Ｎ‐ｔ‐Ｂｏｃ‐グリシン Ｎ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステル
（シグマ社、８．１ｇ、０．０３０モル）と、乾燥ＤＭＦ（Aldrich Sure Seal 、５０ｍＬ）と、工程３の生成物（１２ｇ、０．０３モル、Ｐ_２Ｏ_５にて一晩真
空乾燥させた）とを添加した。反応混合物を約０℃（塩‐氷浴）に冷却し、Ｎ‐
メチルモルホリン（３．０３ｇ、０．０３０モル）と触媒ＤＭＡＰを添加した。
反応を一晩継続し、室温に暖めた。反応混合液を濃縮して半固体にし、例Ａの工
程３と同じ方法により後処理を行った。揮発性物質を、５５℃の真空下で、有機
層から留去し、オイルを得、放置させて固化させた（１５．７ｇ、収率９３％）
。

【００８７】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。工程５

【００８８】

【化３５】 工程４で得た生成物を脱保護し、以下の方法によりアミン塩酸塩を得た。攪拌
棒を備え、炎で乾燥させた丸底フラスコ（０．１Ｌ）にある工程４の生成物（１
３．０ｇ、０．０００８４モル）に、乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）を添加した。
本液にジオキサン（３０ｍｌ）中の４．０Ｎ ＨＣｌを添加し、ガス発生が停止
するまで反応を継続させ、反応を終了させた（約１時間）。揮発性物質を真空下
で留去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でこねた。ろ過により固体を
集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて固体を得た（１０．６ｇ、収率９３％）。

【００８９】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。

【００９０】 例 Ｄ

【００９１】

【化３６】 の合成工程１

【００９２】

【化３７】 の３‐クロロ‐５‐ブロモサリチルアルデヒドの合成 攪拌器とガス添加チューブとを備えた５Ｌ丸底フラスコに、５‐ブロモサリチ
ルアルデヒド（４９５ｇ、２．４６モル）と酢酸を室温で添加して、スラリーが
生じた。本混合物に、塩素ガスを中程度の速度で添加し、僅かなモル数過剰の塩
素が溶解するまで添加した。添加を停止した後、反応を一晩継続させた。生成し
た固体をろ過により回収し、ろ液を水（２．５Ｌ）に希釈させた。混合液を２０
分間激しく攪拌させ、ろ過により生成物を集め、水で洗浄した。まとめた固体を
真空下で乾燥して、３‐クロロ‐５‐ブロモサリチルアルデヒドを得た（４７５
ｇ、収率８２％）。

【００９３】 ＭＳ及び^１Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【００９４】

【化３８】 ６‐ブロモ‐８‐クロロクマリンの合成 攪拌器とコンデンサーとを備えた５Ｌ丸底フラスコに、３‐クロロ‐５‐ブロ
モサリチルアルデヒド（５５４．１ｇ、２．３５モル、１当量）と、無水酢酸（
１２０３ｇ、１１．８モル、５当量）と、トリエチルアミン（２３７．４ｇ、２
．３５モル、１当量）とを添加した。反応溶液を加熱して、一晩還流させた（１
３１乃至１４１℃）。暗褐色反応混合物を５０℃に冷却し（氷浴冷却）、氷（２
Ｌ）を攪拌させながら添加した。１時間後、混合物をろ過し、ロ液をＥｔＯＨ（
１ｌ）とまとめた。本混合液に、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、反応混合液
を１時間攪拌させた。生じた沈殿物をろ過により集め、水：ＥｔＯＨ（３ｘ１．
３Ｌ）で洗浄し、真空乾燥させて、液動床ドライヤーで乾燥させた。全体の分離
収量は５６３ｇであり、９２％の収率であった。

【００９５】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３

【００９６】

【化３９】 ３‐アミノ‐３‐（２‐ヒドロキシ‐３‐クロロ‐５‐ブロモ）フェニルプロパ
ン酸エチルエステルの合成 攪拌器を備えた３つ口の５Ｌの丸底フラスコに、６‐ブロモ‐８‐クロロクマ
リン（３００ｇ、１．１６モル）（工程２で合成）と乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ、
Aldrich Sure Seal）とを添加した。生じた混合物を-４５度以下に冷却し（ドラ
イアイス/アセトン浴）、-４５℃以下の温度を維持させながら、０．５時間でリ
チウム（トリメチルシリル）アミド（０．８０モル、ＴＨＦ中の１Ｍの８００ｍ
Ｌとヘキサン中０．６Ｌ、１．２当量）を添加した。分離５Ｌフラスコに、Ｅｔ
ＯＨ（２．５Ｌ）とＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ、１Ｌ）を-１５℃で まとめた。クマリン反応を冷ＨＣｌ/ＥｔＯＨ溶液の添加により停止させた。０ ．５時間後、生じた反応混合物の温度は-８．３℃であった。反応混合物を０℃ で一晩維持し、約２．５Ｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）と水（４Ｌ）との間で
分割した。有機層を水溶性ＨＣｌ（４ｘ１．２Ｌ、０．５Ｎ ＨＣｌ）で洗浄し
た。まとめた水溶性層のｐＨを、１０％の水溶性ＮａＯＨの添加により約８に調
整し、塩化メチレン（１ｘ７Ｌと３ｘ２Ｌ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥
させ（ＭｇＳＯ_４、９００ｇ）、ろ過し、攪拌させながらジオキサン（４００ｍ
Ｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。沈殿が終了した後、固体をろ過により留去し
た。混合液を２．５Ｌに濃縮し、ヘキサン（２．５Ｌ）を添加して、ろ過により
沈殿物を分離させた。フィルターケーキを塩化メチレン/ヘキサン（１：２）で 洗浄し、吸引乾燥させて、４０℃で真空乾燥させて、所望の生成物を得た（２５
１ｇ、収率６０％）。

【００９７】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程５

【００９８】

【化４０】 の合成 上記化合物は、例Ｂの工程４と本質的に同じ方法で、例Ｂの工程４の異性体を
特定する相対量を利用して合成した。

【００９９】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程６

【０１００】

【化４１】 の合成 本化合物は、例Ｂの工程５と本質的に同じ方法で、例Ｂの工程５の異性体を特
定する相対量を利用して合成した。

【０１０１】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１０２】 例 Ｅ

【０１０３】

【化４２】 の合成工程１

【０１０４】

【化４３】 ３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒドの合成 Ｎ‐ヨードコハク酸イミド（１４４．０ｇ、０．６４１モル）を、ジメチルホ
ルムアルデヒド（４００ｍＬ）中の５‐クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、
０．６３８モル）の溶液に添加した。反応混合液を室温で２日間攪拌させた。追
加のＮ‐ヨードコハク酸イミド（２０．０ｇ）を添加し、攪拌をさらに２日間継
続した。反応混合液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ、０．１
Ｎ）、水（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、ブライン
（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、乾燥のために濃縮し、薄黄
色の固体として、所望のアルデヒド（１６２ｇ、収率９０％）を得た。

【０１０５】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【０１０６】

【化４４】 ６‐クロロ‐８‐ヨードクマリンの合成 ３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．３５４モル）と
、無水酢酸（３００ｍＬ）とトリエチルアミン（５４ｍＬ）との混合物を、加熱
して１８時間還流させた。冷却後、所望のクマリンは暗褐色結晶物質として沈殿
した。これをろ過し、ヘキサン/酢酸エチル（４：１、２００ｍＬ）で洗浄し、 空気乾燥させた。収量：６０ｇ（５５％）。

【０１０７】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３

【０１０８】

【化４５】 （Ｒ、Ｓ）‐４‐アミノ‐３、４−ジヒドロ‐６‐クロロ‐８‐ヨードクマリン
塩酸塩の合成 リチウムヘキサメチルジシラザン（２１．６２ｍＬ、１Ｍ、２１．６２ミリモ
ル）を、-７８℃でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６‐クロロ‐８‐ヨ ード蔵リン（６．６３ｇ、２１．６２ミリモル）の溶液に添加した。反応溶液を
上記温度で３０分間攪拌し、その後０℃で１時間攪拌させた。酢酸（１．３ｇ、
２１．６２ミリモル）を反応溶液に添加した。反応混合液を酢酸エチル（３００
ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）溶液に注いだ。有機層を分離し、ブ
ライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して残留物を得
た。その残留物を無水エーテル（２００ｍＬ）に添加し、続いて０℃でジオキサ
ン/ＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）に添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、 ろ過し、真空下で乾燥させて所望の生成物を粉末として得た（４．６ｇ、収率５
９％）。（ＲＰＨＰＬＣ：Ｒｆ ６．８分；グラジエント、１５分以上かけて１
０％アセトニトリルから９０％アセトニトリルへ、その後６分以上かけて１００
％のアセトニトリルへ。水及びアセトニトリルの双方は０．１％ＴＦＡVyｄacC １８タンパク質ペプチド絡む、２ｍｌ/分流速度、２５４ｎｍで監視）。

【０１０９】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程４

【０１１０】

【化４６】 （Ｒ、Ｓ）‐エチル３‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨ
ード）フェニルプロピオン酸エステルの塩酸塩の合成 塩化水素ガスを、エタノール（２５０ｍＬ）中の４‐アミノ‐３、４‐ジヒド
ロ‐６‐クロロ‐８‐ヨードクマリン塩酸炎の溶液に、反応混合液を０乃至１０
℃の温度維持しながら、飽和するまで吹き込んだ。還流６時間後、殆どの溶媒を
蒸留により留去した。冷却残留物を無水エーテルに添加し、２時間攪拌させた。
初期のゴムは結晶物質に変化した。その結晶生成物をろ過し、乾燥させて所望の
生成物をオフホワイト結晶粉末として得た（２０ｇ、収率８１％）。（工程３の
条件で、Ｒｆ：７．５２分）。

【０１１１】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程５

【０１１２】

【化４７】 （Ｒ、Ｓ）‐エチル３‐（Ｎ‐ＢＯＣ‐グリ）‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐
２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）フェニルプロピオン酸エステルの合成 ＢＯＣ‐グリ（２．１６ｇ、１２．３１ミリモル）とＨＯＢＴ（１．６７ｇ、
１２．３１収量）と、ＥＤＣｌ（２．３６ｇ、１２．３１ミリモル）とＤＭＦ（
５０ｍＬ）の混合液を０℃で１時間攪拌させた。３‐アミノ‐３‐（５‐クロロ
‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）プロピオン酸エチルの塩酸塩（５．０ｇ、１２
．３１ミリモル）を反応混合液に添加し、続いてトリエチルアミン（３．５ｍＬ
）を添加した。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で留去し
、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）との間
で分割した。有機層を塩酸（１Ｎ、１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して固体として所望の生成物を得た（６ｇ
、収率９３％）。

【０１１３】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程６

【０１１４】

【化４８】 （Ｒ、Ｓ）‐エチル３‐（Ｎ‐グリ）‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒド
ロキシ‐３‐ヨード）フェニルプロピオン酸エステルの塩酸塩の合成 ジオキサン/ＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）を０℃の３‐（Ｎ‐ＢＯＣ‐グリ）‐ アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）プロピオン酸エチル
（６．０ｇ、１１．３９ミリモル）に添加し、室温で３時間攪拌させた。反応混
合液を濃縮し、トルエン添加グにさらに１回濃縮した。得られた残留物をエーテ
ル中で懸濁させ、ろ過し、乾燥させて結晶粉末として所望の生成物として得た（
５．０ｇ、収率９５％）。（ＲＰＨＰＬＣ：工程３の条件でＲｆは８．３分）。

【０１１５】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１１６】 例 Ｆ

【０１１７】

【化４９】 の合成工程１ ３‐ヨード‐５‐ブロモサリチルアルデヒドの合成 攪拌器を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ内のアセトニトリル（１５０ｍＬ）及
び水（５０ｍＬ）中の５‐ブロモサリチルアルデヒド（２０．０ｇ、０．１モル
）とヨウ化カリウム（１７ｇ、０．１モル）との溶液に、クロロアミンＴ（２３
ｇ、０．１モル）を添加した。混合液を１時間反応させた。反応混合液を塩酸（
１０％、２００ｍＬ）と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を乾燥させ（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物にヘキサンを添加し、反応混合
液を５０℃で１５分間加熱させた。未溶解の物質をろ過により留去した。ろ液を
真空下で濃縮し、カナリア色の黄色３‐ヨード‐５‐ブロモサリチルアルデヒド
（２６ｇ）が残存した。

【０１１８】 ＭＳ及び１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【０１１９】

【化５０】 上記化合物は、例Ｅの工程２乃至工程６と同じ方法を利用して合成し、工程２
では、工程１の生成物の等量の３‐ヨード‐５‐ブロモ‐サリチルアルデヒドを
３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒドの代わりに利用した。

【０１２０】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１２１】 例 Ｈ

【０１２２】

【化５１】 の合成工程１ エタノール（３７５ｍＬ）と脱イオン水（３７５ｍＬ）とを攪拌器、暗い全ア
ダプター、滴下ロート、還流コンデンサ及び熱電対を備えた２Ｌの３つ口丸底フ
ラスコに添加した。１、３‐ジアミノ‐２‐ヒドロキシプロパン（１２５．０４
ｇ、１．３９モル）を反応フラスコに添加し、攪拌して溶解させた。二硫化炭素
（８４ｍＬ、１．３９モル）を、２５乃至３３℃で、滴下ロートを介して３５分
以上かけて一滴ずつ添加し、ミルキーホワイトの混合物を得た。温度は氷浴で維
持させた。反応混合液を７３．４℃で２時間還流させて黄色の溶液を得た。反応
混合液を氷浴で２５℃に冷却し、温度を２５‐２６℃に維持させながら、濃ＨＣ
ｌ（８４ｍＬ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を７８．４℃で２１時間還流さ
せた。反応溶液を２℃に冷却し、真空ろ過により生成物を集めた。白色固体を氷
浴で冷却したエタノール：水（１：１）（５０ｍＬ）で３回洗浄し、４０℃で真
空下乾燥させて、５‐ヒドロキシテトラヒドロキシピリミジン‐２‐チオンを白
色固体として得た（６３．７５ｇ、収率３４．７％）。

【０１２３】 ＭＳ及びＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２ 工程１で合成した５‐ヒドロキシテトラヒドロピリミジン‐２‐チオン（９５
ｇ、０．７２モル）と、無水エタノール（５７０ｍＬ）とヨウ化メチルを攪拌器
と熱電対を備えた２Ｌの丸底フラスコに添加した。反応混合液を７８℃で５時間
還流させ、室温に冷却した。反応混合液を真空下で濃縮して白色固体（１９４．
７２ｇ）を得た。その白色固体を３回エチルエーテル（５００ｍＬ）でこねて、
真空下で乾燥させて２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンヨウ化
水素酸塩を白色固体として得た（１８８．２２ｇ、収率９５．４％）。

【０１２４】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３ ２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンヨウ化水素酸塩（１５０
．８１ｇ、０．５５モル）と、塩化メチレン（５３０ｍＬ）と、ジメチルアセト
アミド（５３ｍＬ）とトリエチル」アミン（７６．７ｍＬ、０．５５モル）とを
、還流コンデンサと、攪拌器とを備え、窒素の一定雰囲気下の２Ｌの三口丸底フ
ラスコに添加した。混合液を氷浴で冷却し、ジｔ‐ブチルジカルボネート（１２
０．１２ｇ、０．５５モル）を４℃で添加した。反応混合液を４２．５℃で１８
時間還流させて、薄黄色の溶液を得た。反応溶液を２Ｌの分離ロートに移動し、
ＤＩ水（２００ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で
濃縮してＢｏｃ‐２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジンを薄黄色
の粘着オイルとして得た（１３４．６ｇ、収率９９．３５％）。

【０１２５】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程４ Ｂｏｃ‐２‐メチルチオエーテル‐５‐ヒドロキシピリミジン（５０．３ｇ、
０．２０４モル）と、３‐アミノ‐５‐ヒドロキシ安息香酸（Aust. J. Chem. (
1981) 34(6), 1319‐24）（２５．０ｇ、０．１６２５モル）と５０ｍＬの無水 ＤＭＡを攪拌させながら２日間１００℃で加熱させた。スラリー沈殿物が生じた
。反応液を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、ＣＨ_３ＣＮと、その後エチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させた。本固体をＨ_２Ｏ中でスラリー化させ、濃ＨＣｌで酸性
化して溶液が生じた。これを凍結させて、凍結乾燥させて、白色固体として所望
の生成物を得た（１４．４ｇ）。

【０１２６】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１２７】 例 Ｉ

【０１２８】

【化５２】 の合成工程１

【０１２９】

【化５３】 リホルマツキー試薬の合成 コンデンサと温度計と攪拌器とを備えた４Ｌフラスコに金属亜鉛（１８０．０
ｇ、２．７６モル、３０-１００メッシュ）とＴＨＦ（１．２５Ｌ）とを仕込ん だ。攪拌させながら、１、２‐ジブロモメタン（４．７４ｍＬ、０．０５モル）
をシリンジを介して添加した（あるいは、室温で１時間のＴＭＳ Ｃｌ（０．１
当量）を置換させることができる）。不活性ガスをＴＨＦ中の亜鉛の懸濁液にパ
ージし、（６５℃）で加熱して還流させ、１時間その温度で維持した。１．５時
間以上かけて、５０ｍＬのシリンジとシリンジポンプ（運搬速度を４．１ｍＬ/ 分に設定）を介してｔ‐ブチルブロモ酢酸エステルを仕込む前に、混合液を５０
℃に冷却した。添加中、反応温度を５０℃±５℃に維持した。添加終了後、反応
混合液を５０℃で１時間攪拌した。その後、混合液を２５℃に冷却し、生成物を
沈殿させた。粗いフィルタを利用して、ＴＨＦ母液を２Ｌ丸底フラスコへデカン
タし、部分真空させた（２０ｍｍＨｇ）。混合液からＴＨＦの約６５％を留去し
た。１‐メチル‐２‐ピロリドン（ＮＭＰ、８００ｍＬ）を添加し、攪拌を５分
間再度行った。反応混合液をろ過し、残った亜鉛を除去した。分析から、モル収
率９４％で１．５７Ｍの所望のリホマツキー試薬であることが分かった。あるい
は、オリジナル反応混合物から、固体試薬をろ過により分離した。白色固体芽得
られるまで、そのケーキをＴＨＦで洗浄し、Ｎ_２下で乾燥し、モノＴＨＦ溶解物
として所望の生成物が得られ、さらに２０℃で保存した（乾燥させた）。典型的
な回収率は８５乃至９０％である。工程２ ２Ａ

【０１３０】

【化５４】 の合成 炭酸カリウム（真空下、１００℃で乾燥させた粉末、８．８２ｇ、６０ミリモ
ル）を、室温のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３、５‐ジクロロサリチルアルデヒド（
１１．４６ｇ、６０ミリモル）の溶液に添加し、明るい黄色のスラリーを得た。
その後、浴温度を２０℃に維持しながら、ＭＥＭＣｌ（ニート、７．４６ｇ、６
１ミリモル）を添加した。混合液をさらに２２℃で６時間攪拌し、ＭＥＭＣｌ（
０．３ｇ、２．４ミリモル）を添加した。混合液をさらに０．５時間攪拌し、反
応混合液を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、生成物を沈殿させた。スラリーを圧フィ
ルタ上でろ過し、ケーキを水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ_２/真空下で乾燥さ せて生成物をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ
） ３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３，
９３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（
ｄ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）；^１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、ＴＭＳ）
ｄ（ｐｐｍ）：５９．０３、７０．１１、９９．５７、１２６．６０、１２９．
５７、１３０．８１、１３２．０７、１３５．３６、１５４．６６、１８８．３
０。ＤＳＣ：４８．２４℃（吸熱９０．５１Ｊ/ｇ）。 マイクロ元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｏ_４計算値：Ｃ：４７．３３％；Ｈ４．
３３％； Ｃｌ：２５．４０％ 結果：Ｃ：４７．１５％；Ｈ４．２６％ ； Ｃｌ：２５．１６％ ２Ｂ。

【０１３１】

【化５５】 の合成 工程２Ａからの生成物（３５．０ｇ、０．１２５モル）を、攪拌器と滴下ロー
トを備えた１Ｌの三口丸底フラスコに仕込み、続いてＴＨＦ（２００ｍＬ）を添
加した。溶液を２２℃で攪拌させ、その後、（Ｓ）‐フェニルグリシノール（１
７．２０ｇ、０．１２５モル）を一度に添加した。２２℃、３０分後、ＭｇＳＯ _４ （２０ｇ）を添加した。混合液を２２℃で１時間攪拌させ、粗いフィルターで
ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮させた。さらなる精製を行わず、粗生成のイミン
を工程２Ｃのカップリング反応に直接利用した。 ２Ｃ。

【０１３２】

【化５６】 の合成。

【０１３３】 攪拌器と滴下ロートとを備えた１Ｌの三口の丸底フラスコに、工程１の固体生
成物（９１．３ｇ、０．２７５モル）とＮＭＰ（２００ｍＬ）とを窒素雰囲気下
で仕込んだ。溶液を-１０°に冷却し３５０ｒｐｍで攪拌した。ＮＭＰ中のイミ ン（工程２Ｂにて合成）溶液を窒素雰囲気下で調製し、温度を-５℃に維持させ ながら（ジャケット温度-１０℃）、２０分以上かけて上記反応混合液に添加し た。添加終了後補、混合液をさらに１．５時間-８℃で攪拌させ、さらに-５℃で
１時間攪拌した。-１０℃に冷却後、濃ＨＣｌ/ＮＨ_４Ｃｌ（８．１ｍＬ/２００ ｍＬ）の飽和溶液を１０分で添加した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を添加し、混合
液を２３℃で２００ｒｐｍの回転で１５分間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離
させた。水溶層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。二つの有機層をまとめ、
連続してＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）の飽和溶液、水（１００ｍＬ）及びブライン
（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４（３０ｇ）で乾燥させ、ろ過し、
濃縮して単一のジアステレオマーとして（Ｈ及びＣのＮＭＲにより確認）の所望
の生成物を含有するオレンジ色のオイルを得た（放置させると固化する）（６６
．３ｇ）。サンプルを元素分析用にヘプタンから再結晶して、オフホワイトの固
体として生成物を得た。

【０１３４】 Ｈ及びＣＮＭＲ及びＩＲスペクトルは所望の構造と一致した。［α］^Ｄ _２５＝
+８．７°（Ｃ＝１．０５７、ＭｅＯＨ）。

【０１３５】 Ｃ_２５Ｈ_３３Ｃｌ_２ＮＯ_６のミクロ元素分析 計算値：Ｃ５８．７７％；Ｈ：６．４７％；Ｎ：２．７２％；Ｃｌ：１３．７８
％ 結果：Ｃ５８．７７％；Ｈ：６．４７％；Ｎ：２．７２％；Ｃｌ：１３．７８
％工程３

【０１３６】

【化５７】 の合成。 ３Ａ。

【０１３７】 工程２で合成した粗生成のエステル（１７．４０ｇ、０．０３３モル（理論値
）とＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）の溶液を、１Ｌの三口ジャケットの反応器に仕込ん
だ。その溶液を０℃に冷却しｍＰｂ（ＯＡｃ）_４（１４．６３ｇ、０．０３３モ
ル）を一度に添加した。２時間後、１５％のＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し
て、エタノールを減圧下で留去した。１５％の別のＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添
加し、混合液をＭＴＢＥ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ
）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、セライトじょう
でろ過し、減圧下で濃縮してオレンジオイルを得た（１２．４６ｇ）。そのオイ
ルを薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）にて一様であり、さらに精製はしなかっ
た。 ３Ｂ ３ＡからのオイルをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、パラ‐トルエンスルホン
酸（１．３当量、０．０４３モル、８．１８ｇ）を添加した。溶液を加熱して、
８時間還流させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ
）で処理し、加熱して還流させて、溶液にした。その溶液を室温に冷却し、化合
物を結晶化させた。ヘプタン（３０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）とを添加して液
体のスラリーを生じさせ、ろ過した。ケーキをＴＨＦ/ヘプタン（４０ｍＬ、１/
１）で洗浄し、２時間真空乾燥し、窒素下で圧フィルターろ過して、白色固体（
７．４０ｇ）を得た。

【０１３８】 Ｈ及びＣＮＭＲ並びにＩＲスペクトルは、実質的に単一のエナンチオマーとし
て、所望の生成物と一致した。 マイクロ元素分析 Ｃ_１８Ｈ_２１Ｃ_ｌ２ＮＯ_６Ｓの計算値 Ｃ：４８．７３％；Ｈ：４．９５％；Ｎ：２．９９％；Ｃｌ：１５．１４％ 結果 Ｃ：４８．９１％；Ｈ：４．９５％；Ｎ：２．９０％；Ｃｌ：１４．９５％。工程４

【０１３９】

【化５８】 の合成 攪拌器と窒素導入管とを備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、工程３にて合成し
た生成物のフリー塩基と、Ｎ‐ｔ‐Ｂｏｃ−グリシンＮ‐ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステル（１７．７ｇ、０．０６５モル）とＤＭＦ（２００ｍＬ）を仕込ん
だ。反応混合液を室温の窒素下で。３．２５時間攪拌し、薄オレンジ色の溶液が
生じた。反応混合液を氷で冷やした酢酸エチル（１．２Ｌ）に注いだ。有機溶液
を１ＭＨＣｌ（２５０ｍＬ）と、その後ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
させて（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、ニートに乾燥させて、オイルを得、そ
の後５０℃で乾燥させて無色のオイルとして生成物を得た（２８．１２ｇ、９９
％）。種結晶を酢酸エチル/ヘキサンから調製した。生成物（約２８ｇ）を酢酸 エチル（３５ｍＬ）とヘキサン（１２５ｍＬ）に溶解させた。溶液を種結晶を接
種させて沈殿物を生じさせた。固体をろ過し、真空下５５℃で一晩乾燥させて無
色の固体を得た（２７．０ｇ、９５％）。

【０１４０】 ＭＳ及び１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程５

【０１４１】

【化５９】 の合成。

【０１４２】 工程４で合成したＢｏｃ‐保護グリシンアミドをＰ_２Ｏ_５とＮａＯＨのパレッ
トで一晩乾燥させた。固体をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃へ
冷却させた。４ＮＨＣｌ/ジオキサン（０．０６２モル）の当量体積を添加し、 反応を２時間行った。反応混合液を４時間以上かけて、室温へ暖めた。反応混合
液を４０℃で濃縮し、フォームが生じ、エーテル（２００ｍＬ）でこねた。生じ
た白色固体をろ過し、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させて所望のグリシンβ‐アミノ酸エチル
エステル化合物を塩酸塩として得た（２０．４ｇ、分離収率８８．５％）。

【０１４３】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１４４】 例 Ｊ

【０１４５】

【化６０】 の合成。 工程１

【０１４６】

【化６１】 の合成。

【０１４７】 例Ｉの工程２Ａの方法により、ＭＥＭ保護３‐ブロモ‐５‐クロロサリチルア
ルデヒド（１２９．４２ｇ、０．４モル）を合成した。３‐ブロモ‐５‐クロロ
サリチルアルデヒドの当量を３、５‐ジクロロサリチルアルデヒドの代わり使用
し、攪拌器を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに仕込み、続いてＴＨＦ（６４０ｍ
ｌ）と（Ｓ）‐フェニルグリシノール（５４．８６ｇ、０．４モル）を添加した
。２２℃で３０分後、ＭｇＳＯ_４（８０ｇ）を添加した。混合液を２２℃で２時
間攪拌させ、粗いフィルターでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望のイミ
ンを含有する薄黄色のオイルを得た（１８０．０ｇ）。さらなる精製をせずに粗
生成物を工程２のカップリングに直接使用した。 マイクロ元素分析 Ｃ_１９Ｈ_２１ＢｒＣｌＮＯ_４の計算値 Ｃ：５１．４５％；Ｈ：４．７８％；Ｎ：３．１６％；Ｂｒ：１８．０４％； Ｃｌ：８．００％ 結果 Ｃ：５０．２２％；Ｈ：４．９４％；Ｎ：２．９３％；Ｂｒ：１７．１５％； Ｃｌ：７．５６％工程２

【０１４８】

【化６２】 の合成。

【０１４９】 攪拌器を備えた５Ｌの三口丸底フラスコに、例Ｉの工程１の生成物（３３２．
０ｇ、０．８モル）を窒素下でＮＭＰ（６６０ｍＬ）の溶解させた。その後、そ
の溶液を-１０℃に冷却した。ＮＭＰ（３２０ｍｌ）中の工程１で得られたイミ ンの溶液を窒素下で調製し、３０分以上かけて、温度を-５℃に維持させながら 、上記反応混合液に添加した。添加終了後、-１０°に冷却し、反応混合液を-８
℃でさらに１時間攪拌させ、-５℃でさらに２時間攪拌させた。濃ＨＣｌ/ＭＨ_４ Ｃｌ（３０ｍＬ/７２０ｍＬ）の飽和溶液の混合液を１０分以上かけて添加した 。ＭＴＢＥ（７６０ｍＬ）を添加し、その混合液を２３℃で３０分間攪拌させた
。攪拌を停止し、層分離させた。水溶性層をＭＴＢＥ（３２０ｍｌ）で抽出した
。有機層をまとめ、飽和水溶性ＮＨ_４Ｃｌ（３２０ｍｌ）、ＤＩ水（３２０ｍｌ
）及びブライン（３２０ｍｌ）で連続して洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４（６０ｇ
）で乾燥させ、ろ過して濃縮させ、Ｈ‐ＮＭＲにより単一のジアステレオマーと
して所望の生成物を含有する黄色の油を得た（２２１．０ｇ）。 ＤＳＣ：２１１．８０℃（吸熱。７２．５６Ｊ/ｇ）、」２２８．３４℃（９８ ．２３Ｊ/ｇ）；マイクロ分析：Ｃ_２５Ｈ_３３ＢｒＣｌＮＯ_６の計算値； Ｃ：５３．７２％；Ｈ：５．９５％；Ｎ：２．５０％；Ｂｒ：１４．２９％；Ｃ
ｌ：６．３３％ 結果：Ｃ：５２．１１％；Ｈ：６．０９％；Ｎ：２．３４％；Ｂｒ：１２．８４
％；Ｃｌ：６．３３％。工程３

【０１５０】

【化６３】 の合成 工程２で合成した粗生成物のエステル（約１１１ｇ）のエタノール溶液（１５
００ｍ）を、アルゴン雰囲気化で攪拌器を備えた３Ｌの三口丸底フラスコに仕込
んだ。反応混合液を０℃に冷却し、四酢酸鉛（８８．６７ｇ、０．２モル）を一
気に添加した。その反応混合液を０℃で３時間攪拌し、その後１５％の水溶性Ｎ
ａＯＨ（１５０ｍＬ）を５℃以下で反応混合液に添加した。メタノールをロタバ
ポにて減圧下で留去した。１５％の水溶性ＮａＯＨの１５０ｍＬをさらに添加し
、反応混合液を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、ＤＩ水（２ｘ１００ｍ
Ｌ）とブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４（３０ｇ）で乾燥
させた。セライトでろ過し、減圧下で濃縮して、赤色のオイルとして所望に生成
物（１０３ｇ）を得た。工程４

【０１５１】

【化６４】 の合成 上記化合物を、例Ｉの工程４と工程５にて利用した手順に従い、例Ｉの工程３
からの当量の生成物を交換して合成した。ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望に構造と
一致した。

【０１５２】 例 Ｋ 例Ｊの化合物の別の合成 工程１

【０１５３】

【化６５】 の合成 例Ｂの工程３（５０、、０ｇ、１３９．２ミリモル）の生成物とＮａＨＣＯ_３ （３３．５ｇ、３９８．３ミリモル）に、塩化メチレン（５００ｍＬ）と水（３
３５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した。ベンジルクロロホル
メート（３８．０ｇ、２２２．８ミリモル）の塩化メチレン（３８０ｍＬ）溶液
を高速攪拌で２０分間以上をかけて添加した。５０分後、反応混合液を分離ロー
トに注ぎ、有機層を集めた。水双を塩化メチレン（１７０ｍＬ）で洗浄した。ま
とめた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮させた。生じたゴム状固
体をヘキサンでこね、ろ過により集めた。黄褐色固体を真空下で乾燥させて所望
のラセミ生成物を得た（６１．２ｇ、収率９６％）。本材料をキラルカラムを利
用した逆相ＨＰＬＣにかけて、各純粋なエナンチオマーを得た。利用したカラム
はWhelk-O(R,R)であり、１０ミクロン粒子サイズで、移動相として９０：１０の
ヘプタン：エタノールを利用した。光学純度は、同様なカラムと溶液条件による
分析ｈｐｌｃを利用して、９８％以上であることが判明した。^１Ｈ‐ＮＭＲは所
望の構造と一致した。 工程２

【０１５４】

【化６６】 工程１で得られた化合物（４８．５ｇ、１０６．２ミリモル）の塩化メチレン
（４５０ｍＬ）溶液に、塩化メチレン（１００ｍＬ）中のトリメチルシリルヨー
ド（２５．５ｇ、１２７．４ミリモル）をカニューレを介して添加した。有機溶
液を室温で１時間攪拌させた。メタノール（２０．６ｍＬ、５０９．７ミリモル
）を一滴ずつ添加し、溶液を１５分間攪拌させた。反応溶液を真空下で濃縮し、
オレンジ色のオイルを得た。残留物をメチルｔ‐ブチルエーテル（５００ｍＬ）
に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（３１８ｍＬ）と水（１ｘ２００ｍＬ、１ｘ１００ｍ
Ｌ）で抽出した。水溶性の抽出層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で再度抽出した。水
溶液層に、固体のＮａＨＣＯ_３（４０．１ｇ、４７８ミリモル）を小分けして添
加した。塩基化させた水溶性混合液をＭＴＢＥ（１ｘ１Ｌ、２ｘ２００ｍＬ）で
抽出させた。まとめた有機溶液をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して所望の生
成物を得た（２３．３ｇ、収率６８％）。^１Ｈ‐ＮＭＲは所望に構造と一致した
。工程３

【０１５５】

【化６７】 の合成 工程２で得られた生成物（２３．３ｇ、７２．１ミリモル）のＤＭＦ（２００
ｍＬ）溶液に、Ｎ‐ｔ‐Ｂｏｃ‐グリシンＮ‐ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル（１７．９ｇ、６５．９ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で２０時間
攪拌させた。混合液を酢酸エチル（１．２Ｌ）に注ぎ、１ＮＨＣｌ（２ｘ２５０
ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｘ２５０ｍＬ）と、ブライン（２ｘ２５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（３２．
０ｇ、収率１００％）を得た。 Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＣｌＮ２Ｏ６の元素分析の計算値 Ｃ、４５．０６；Ｈ、５．０４；Ｎ、５．８４ 結果 Ｃ、４５．１７；Ｈ、５．１４；Ｎ、６．１２ ^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程４

【０１５６】

【化６８】 の合成 工程３の生成物（３１．９ｇ、６６．５ミリモル）の無水エタノール（２０５
ｍＬ）の溶液に、エタノール性ＨＣｌ用液（３Ｍ溶液の１１１ｍＬ、３３２．４
ミリモル）を添加した。反応溶液を５８℃で３０分間加熱した。溶液を冷却し、
真空下で濃縮させた。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で２
時間攪拌させた。白色沈殿物をろ過により集め、冷酢酸エチルで洗浄した。固体
を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た（２３．５ｇ、収率８５％）。 Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ４の元素分析の計算値 Ｃ、３７．５３；Ｈ、４．１２；Ｎ、６．７３ 結果 Ｃ、３７．２９；Ｈ、４．０６；Ｎ、６．６８。

【０１５７】 ^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１５８】 例 Ｌ

【０１５９】

【化６９】 の合成 工程１

【０１６０】

【化７０】 の合成 （真空下１００℃で乾燥させた粉末の）炭酸カリウム（２２．１ｇ、０．１６
モル）を、室温で３‐クロロ‐５−ブロモサリチルアルデヒド（３５．０ｇ、０
．１５モル）のＤＭＦ（１７５ｍｌ）の溶液に添加し、明黄色のスラリーを得た
。浴温度を２０℃に維持させながら、その後、ＭＥＭＣｌ（ニート、２５．０ｇ
、０．２モル）を添加した。次に、混合液を２２℃で６時間攪拌させ、ＤＩ水（
１２００ｍＬ）に注ぎ、生成物を沈殿させた。スラリーを圧フィルターでろ過し
、ケーキをＤＩ水（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２/真空下で乾燥させて、白 色固体として生成物を得た（４６．０ｇ、収率９５％）。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３、ＴＭＳ） ３．３５（ｓ、３Ｈ）、３，５４〜３．５６（ｍ、２Ｈ）３．
９１〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、
７．８５（ｄ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）：５０９．０５、７０．１１、７１．４９、９９．５０、
１１７．９３、１２９．６９、１２９．７８、１３２．３７、１３８．１４、１
５５．１２、１８８．２２。ＤＳＣ：４８．２４℃（吸熱、９０．５１Ｊ/ｇ） ；マイクロ元素分析：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＣｌＯ４の計算値 Ｃ：４０．８２％；Ｈ：３．７４％；Ｃｌ：１０．９５％；Ｂｒ：２４．６９％
結果 Ｃ：４０．６４％；Ｈ：３．４８％；Ｃｌ：１０．９９％；Ｂｒ：２４．
６７％。工程２

【０１６１】

【化７１】 の合成 工程１の生成物（３２．３５ｇ、０．１モル）を攪拌器を備えた５００ｍｌの
三口丸底フラスコに仕込み、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）と（Ｓ）‐フェニルグリシノ
ール（１３．７１ｇ、０．１モル）を添加した。２２℃で３０分間後、ＭｇＳＯ _４ （２０ｇ）を添加した。混合液を２２℃で１時間攪拌し、粗いフリットフィル
ターにてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望のイミンを含有する薄黄色オ
イルを得た（４８．０ｇ）。さらに精製せずに、粗生成物を次の反応工程に直接
利用した。

【０１６２】 Ｃ_１９Ｈ_２１ＢｒＣｌＮＯ_４のマイクロ元素分析の計算値 Ｃ：５１．５４％；Ｈ：４．７８％；Ｎ：３．１６％；Ｂｒ：１８．０４％；Ｃ
ｌ：８．００％ 結果 Ｃ：５１．５２％；Ｈ：５．０２％；Ｎ：２．８２％；Ｂｒ：１６．３１
％；Ｃｌ：７．６１％。工程３

【０１６３】

【化７２】 の合成 攪拌器を備えた５Ｌの三口丸底フラスコにて、窒素下にて例Ｉの工程１の試薬
（３３２ｇ、０．８モル）をＮＭＰ（６６０ｍＬ）に溶解させた。溶液を-１０ °に冷却した。工程２で得られたイミン化合物のＮＭＰ（３２０ｍｌの溶液を窒
素雰囲気下で調製し、温度を-５℃に維持させながら、３０分間以上をかけて上 記反応混合液に添加した。添加終了後、-１０℃に冷却した後、混合液をさらに １時間攪拌した。濃ＨＣｌ/ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（３０ｍＬ/７２０ｍｌ）の混
合溶液を１０分間以上かけて添加した。ＭＴＢＥ（７６０ｍｌ）を添加して、混
合液を２３℃１時間攪拌させた。攪拌終了後、層分離した。水溶性層をＭＴＢＥ
（３２０ｍｌ）で抽出した。二つの有機層をまとめ、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（３
２０ｍｌ）、ＤＩ水（３２０ｍｌ）とブライン（３２０ｍｌ）で連続して洗浄し
た。その溶液をＭｇＳＯ_４（６０ｇ）で洗浄し、ろ過して濃縮させて単一のジア
ステレオマーとして、所望の生成物を含有する黄色のオイルを得た（２２８ｇ）
。ＤＳＣ：２２７．５４℃（吸熱、６１．６３Ｊ/ｇ）。 Ｃ_２５Ｈ_３３ＢｒＣｌＮＯ_６のマイクロ元素分析の計算値 Ｃ：５３．７２％；Ｈ：５．９５％；Ｎ、２．５０％；Ｂｒ：１４．２９％；Ｃ
ｌ：６．３３％ 結果 Ｃ：５３．８０％；Ｈ：６．４５％；Ｎ、２．２３％；Ｂｒ：１２．８５
％；Ｃｌ：６．１２％。工程４

【０１６４】

【化７３】 の合成 エタノール（１５００ｍｌ）中の工程３により得られた粗生成物のエステル化
合物を、攪拌器を備えた３Ｌの三口丸底フラスコに仕込んだ。反応混合物を０℃
に冷却し、四酢酸鉛（８８．６７ｇ、０．２モル）を一気に添加した。反応混合
液を０℃で３時間攪拌させ、その後１５％のＮａＯＨ（１５０ｍｌ）水溶液を、
５℃以下で反応混合液に添加した。エタノールをロタバポにて減圧下で留去した
。１５％のＮａＯＨの水溶液の６００ｍＬをさらに添加し、反応混合液を酢酸エ
チル（２ｘ３００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２ｘ２００ｍＬ）と酢酸エチル（２ｘ２０
０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて、ＤＩ水（２ｘ２００ｍＬ）とブライン
（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４（３０ｇ）で乾燥した。溶液をセ
ライトでろ過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色のオイルを得（９６ｇ）、さらに
精製せずに次に工程に利用した。 ＤＳＣ：２３３．６０℃（吸熱、６７．８５Ｊ/ｇ）； Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＣｌＮＯ５のマイクロ元素分析の計算値 Ｃ：５４．７１％；Ｈ、５．５４％；Ｎ：２．６５％；Ｂｒ：１５．１６％；Ｃ
ｌ６．７２％ 結果 Ｃ：５２．１２％；Ｈ、５．４０％；Ｎ：２．４７％；Ｂｒ：１４．７７
％；Ｃｌ６．４８％。工程５

【０１６５】

【化７４】 の合成 工程４の粗生成物（約９４ｇ）を無水エタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、パ
ラ‐トルエンスルホン酸一水和物（５０．０ｇ、０．２６モル）を添加した。反
応混合液を加熱し、８時間還流させ、溶媒を減圧下で留去した。残留固体をＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦを減圧下で留去した。残留物を酢酸エチル（
５００ｍＬ）に溶解し、約５℃に冷却した。固体をろ過し、ヘプタン（２ｘ５０
ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た。その白色固体を空気乾燥させて所望の生成物
を白色固体の単一異性体として得た（３８ｇ）。^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭ
Ｓ）（ｐｐｍ）１．１２（ｔ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｍ、２
Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、
７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、８．３
５（ｂｒ.ｓ、３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＴＭＳ）（ｐｐｍ）：１３． ８２、２０．７５、３７．１３、４５．５９６０．５９、１１０．６３、１２２
．４７、１２５．４４、１２７．８７、１２８．０６、１２９．５１，１３１．
９５、１３７．７７、１４５．３３、１５０．１４、１６８．９８；ＤＳＣ：６
９．８６℃（吸熱。４０６．５Ｊ/ｇ）、１６５．７２℃（吸熱。６２．２７Ｊ/
ｇ）、２１１．２４℃（発熱。２０．５６Ｊ/ｇ）。［α］^Ｄ _２５＝+４．２°（
Ｃ＝０．９６０、ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ＭＩＲ）（ｃｍ−１）２９２２、１７２６
、１６２１、１５９１、１４９４、１４７１、１４１３、１３７６、１３２４、
１２８６、１２３７、１２０７； Ｃ_１８Ｈ_２１ＢｒＣｌＮＯ_６Ｓのマイクロ元素分析の計算値 Ｃ４３．６９％；Ｈ：４．２７％；Ｎ：２．３８％；Ｂｒ：１６．１５％；Ｃｌ
；７．１６％；Ｓ：６．４８％。 結果 Ｃ４３．４０％；Ｈ：４．２４％；Ｎ：２．７３％；Ｂｒ：１６．４０％
；Ｃｌ；７．２０％；Ｓ：６．５４％。工程６

【０１６６】

【化７５】 の合成 上記化合物は、例Ｉの工程４及び工程５で概説した手順に従い、工程５で合成
した中間体の当量をフリー塩基として例Ｉの工程４に代わり利用して合成した。

【０１６７】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１６８】 例 Ｍ

【０１６９】

【化７６】 の合成工程１ ３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒドの合成 Ｎ‐ヨードコハク酸イミド（１４４．０ｇ、０．６４１モル）を、ジメチルホ
ルムアミド（４００ｍＬ）中の５‐クロロサリチルアルデヒド（１００ｇ、０．
６３８モル）の溶液に添加した。反応混合液を室温で２日間攪拌した。さらに、
Ｎ‐ヨードコハク酸イミド（２０．０ｇ）を添加し、攪拌をさらに２日間継続し
た。その反応混合液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（３００ｍＬ。０．１
Ｎ）、水（３００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５％、３００ｍＬ）、ブライン
（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して乾燥させて、薄黄
色の固体として所望のアルデヒドを得た（１６２ｇ、収率９０％）。

【０１７０】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２ ２‐Ｏ‐（ＭＥＭ）‐３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒドの合成 炭酸カリウム（４１．１ｇ、０．３０モル）を、２０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ
）中の３‐ヨード‐５‐クロロサリチルアルデヒド（８４．７４ｇ、０．３０モ
ル）に添加した。その結果、黄色のスラリーが生じ、反応温度を維持しながら、
ＭＥＭ‐Ｃｌ（３８．２ｇ、０．３０５モル）を添加した。２時間後、さらにＭ
ＥＭ‐Ｃｌ（１．５ｇ）を添加した。１時間攪拌後、反応混合液を氷‐水混合液
に注ぎ、攪拌した。生成した沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させて、所望の保護
基を有するアルデヒドを得た。収量：９５ｇ（８５％）。

【０１７１】 ＭＳ及び^１Ｈ−ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３

【０１７２】

【化７７】 の合成 （Ｓ）‐フェニルグリコール（１５．３７ｇ、０．１１２モル）を、室温でＴ
ＨＦ（２００ｍＬ）中の２‐Ｏ‐（ＭＥＭ）‐３‐ヨード‐５‐クロロサリチル
アルデヒド（４１．５ｇ、０．１１２モル）の溶液に添加した。１時間攪拌させ
た後、ＭｇＳＯ_４（１６ｇ）を添加して、さらに２次間攪拌を継続させた。反応
混合液をろ過し、ろ液を濃縮し、真空下で２時間乾燥させて所望の中間体である
イミンを得た。二つ口丸側フラスコに、例Ｉの工程１で合成したリホマツキー試
薬（８１．８ｇ、０．２４６モル）とＮ‐メチルピロリドン（３００ｍＬ）を仕
込み、-１０℃で攪拌させた。温度を-１０℃に維持させながら、Ｎ‐メチルピロ
リドン（１００ｍＬ）中のイミン溶液をゆっくりと添加した。混合液を上記温度
で２時間維持し、-５℃で１時間維持させた。反応混合液を-１０℃に冷却した後
、飽和塩化アンモニウム中の濃塩酸（１６ｍｌ/２００ｍＬ）の溶液を添加した 。エチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌させた。エーテル
層を分離し、水溶液層をさらにエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。まとめたエ
ーテル層を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン
（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してオイルを得た（６
１．０ｇ、収率９０％）。^１Ｈ‐ＮＭＲから、所望の構造は実質的に一つのジア
ステレオマーであり、ＭＳ所望の構造と一致していることが分かった。工程４

【０１７３】

【化７８】 の合成 工程３で合成した粗生成物のエステル（４８．８５ｇ、８０．６１ミリモル）
の溶液を、エタノール（５００ｍＬ）の溶解させ、０℃に冷却させた。四酢酸鉛
（３５．７１ｇ、８０．６１ミリモル）を添加した。３時間後、ＮａＯＨの１５
％溶液（７３ｍＬ）をその反応混合液に添加した。大部分のエタノールを減圧下
で留去した。その残留物に、ＮａＯＨの１５％溶液を添加し、その後エーテル（
４００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、濃縮させてオレンジ色のオイルを得た。そのオイルをエタノール
（１０ｍＬ）に溶解させ、パラ‐トルエンスルホン酸（１９．９ｇ）を添加した
。その溶液を加熱して８時間還流し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（６０
ｍＬ）で希釈し、加熱して還流させて、その後冷却した。沈殿物をろ過し、ヘキ
サン/ＴＨＦ（３００ｍＬ、１：１）で洗浄し、乾燥させて所望に生成物を得た 。

【０１７４】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程５ Ｓ‐エチル ３‐（Ｎ‐ＢＯＣ‐グリ）‐アミノ‐３‐（Ｓ）‐（５‐クロロ
‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）フェニルプロピオン酸エステル ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＢＯＣ‐グリ‐ＯＳｕ（９．４ｇ、３４．５１ミリ
モル）とエチル ３‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐３
‐ヨード）プロピオン酸エステルのＰＴＳＡ塩の混合液に、トリエチルアミン（
４．８ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空
下で留去し、残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）と希塩酸（１００ｍＬ）との間
で分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍ
Ｌ）とで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮させて固体として所望に生成物
を得た（１４．２ｇ、収率８６％）。

【０１７５】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程６ Ｓ‐エチル ３‐（Ｎ‐グリ）‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ
‐３‐ヨード）フェイルプロピオン酸エステル ０℃で、ジオキサン/ＨＣｌ（４Ｎ、７０ｍＬ）をエチル ３‐（Ｓ）‐（Ｎ ‐ＢＯＣ‐グリ）‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐３‐ヨード）
フェイルプロピオン酸エステル（３７．２０ｇ、７０．６２ミリモル）に添加し
、室温で３時間攪拌させた。反応混合液を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）添加
後にもう１度濃縮させた。得られた残留物をエーテル中で懸濁させ、ろ過、乾燥
させて結晶粉末として所望の生成物を得た（３２．０ｇ、収率９８％）。

【０１７６】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１７７】 例 Ｎ

【０１７８】

【化７９】 の合成工程１

【０１７９】

【化８０】 の合成 上記化合物は、例Ｉの工程２Ａに従い、３、５‐ジクロロサリチルアルデヒド
に代わり、２‐ヒドロキシ‐３、５‐ジブロモベンズアルデヒドの当量を利用し
て合成した。

【０１８０】 収率８８％；薄黄色の固体；ｍ．ｐ．４６‐４７℃；Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡ
ｃ/ヘキサン １：１ｖ/ｖ）；^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ３．３７（ｓ、３
Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、
７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）；ＦＡＢ‐ＭＳｍ/ｚ３６７（Ｍ+）。 Ｃ_１１Ｈ_１２Ｂｒ_２Ｏ_４のＨＲ‐ＭＳの計算値 ３６７．９０８３ 結果 ３６７．９０７７ ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【０１８１】

【化８１】 上記化合物は、例Ｉの工程２Ｂ及び工程２Ｃの手順に従い、例Ｉの工程１、工
程２Ｂの化合物の当量を交換して合成した。

【０１８２】 収率９０％；黄色の固体；ｍ．ｐ．５７‐５９℃；Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡ
ｃ/ヘキサン １：１ｖ/ｖ）；^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ１．４５（ｓ、９
Ｈ）、２．１（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、２．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝９．９Ｈ
ｚ、Ｊ_２＝１５．３Ｈｚ）、２．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ_１＝４．２Ｈｚ、Ｊ_２＝１
５．３Ｈｚ）、３．０２（ｂｒ、１Ｈ、交換可能）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３
．５８‐３．６２）ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）
、４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．１７
‐７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）；ＦＡＢ‐ＭＳｍ/ｚ６０２（ Ｍ+Ｈ）。 Ｃ_２５Ｈ_３４ＮＢｒ_２Ｏ_６のＨＲ‐ＭＳの計算値 ６０２．０７５３ 結果 ６０２．０７４９ ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程３

【０１８３】

【化８２】 の合成 上記化合物（ｐ‐トルエンスルホン酸塩）は、例Ｉの工程３に従い、工程Ｉの
工程２、工程３Ａで合成した生成物の当量を交換して合成した。収率６２％；白
色の固体；^１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）ｄ１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ_１＝３．０Ｈｚ、Ｊ _２ ＝７．２Ｈｚ）、４．０２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８７（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４５（ｍ
、３Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２（ｂｒ、３Ｈ）；Ｆ
ＡＢ‐ＭＳｍ/ｚ３６５（Ｍ+Ｈ）。 Ｃ_１１Ｈ_１４ＮＢｒ_２Ｏ_３のＨＲ‐ＭＳの計算値 ３６５．９３４０ 結果 ３６５．９３１１ ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程４

【０１８４】

【化８３】 の合成 上記化合物は例Ｉの工程４の手順を利用して、工程３で合成した化合物に交換
して合成した。結果生じたＢＯＣ保護中間体を、例Ｉの工程５の手順により所望
の化合物へ変換した。

【０１８５】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１８６】 例 Ｐ

【０１８７】

【化８４】 の合成 上記化合物は、例Ｉの工程２Ａ利用した３、５‐ジクロロサリチルアルデヒド
に代わり、例Ｆの工程１で合成した３‐ヨード‐５‐ブロモサリチルアルデヒド
の当量と交換して、例Ｉの手順に従い合成した。

【０１８８】 例 １ （±）３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐β‐［［２‐［［［３‐ヒ
ドロキシ‐５‐［（１、４、５、６−テトラヒドロ‐５‐ヒドロキシピリミジン
‐２‐イル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］‐アセチル］アミノ］ベ
ンゼンプロパン酸トリフルオロ酢酸塩

【０１８９】

【化８５】 の合成 例Ｈの生成物（０．４ｇ、０．００１４モル）と、例Ｂの生成物（０．５８ｇ
、０．００１４モル）と、トリエチルアミン（０．１４２ｇ、０．００１４モル
）、ＤＭＡＰ（１７ｍｇ）と無水ＤＭＡ（４ｍｌ）に、氷浴温度でＥＤＣｌ（０
．２６８ｇ、０．００１４モル）を添加した。反応液を室温で一晩攪拌させた。
結果生じたエステル中間体を逆相合成ＨＰＬＣにより分離した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍ
ｌ）とＣＨ_３ＣＮ（５ｍｌ）中の本エステルに、ＬｉＯＨ（５８０ｍｇ、０．０
１３８モル）を添加した。室温で１時間攪拌させた後、ＴＦＡによりｐＨを２に
低下させて、生成物を逆相合成ＨＰＬＣにより精製して、（凍結乾燥後）白色の
固体として所望の生成物を得た（２３０ｍｇ）。 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望に構造と一致した。

【０１９０】 例 ２

【０１９１】

【化８６】 の合成 上記化合物は例１の方法に従い、例Ｂでの生成物に代わり、例Ａでの生成物ん
も当量に交換して合成した。

【０１９２】 凍結乾燥後の収量は、白色の固体で、３２０ｍｇであった。

【０１９３】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１９４】 例 ３

【０１９５】

【化８７】 の合成 上記化合物は、例１の方法に従い、例Ｂでの生成物に代わり、例Ｆでの生成物
の当量に交換して合成した。（凍結乾燥後の）収量は、白色の固体で、１８０ｍ
ｇであった。

【０１９６】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０１９７】 例 ４

【０１９８】

【化８８】 の合成 上記化合物は、例１の方法に従い、例Ｂの生成物に代わり、例Ｄの生成物の当
量に交換して合成した。（凍結乾燥後の）収量は、白色の固体で、１８０ｍｇで
あった。

【０１９９】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望に構造と一致した。

【０２００】 例 ５

【０２０１】

【化８９】 の合成 上記化合物は、例１の方法に従い、例Ｂでの生成物に代わり、例Ｅの生成物の
当量に交換して合成した。（凍結乾燥後の）収量は、白色の固体で、２５０ｍｇ
であった。

【０２０２】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０２０３】 例 ６

【０２０４】

【化９０】 の合成 上記化合物は、例１の方法に従い、例Ｂでの生成物に代わり、例Ｃでの生成物
の当量に交換して合成した。（凍結乾燥後の）収量は、白色の固体で、２２０ｍ
ｇであった。

【０２０５】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０２０６】 例 ７

【０２０７】

【化９１】 の合成 窒素雰囲気下での炎乾燥させたフラスコ中の無水ＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解さ
せた例Ｈでの生成物（７．８ｇ、０．０２７モル）に、氷浴の温度でイソブチル
クロロホルメート（３．７ｇ、０．０２７モル）をゆっくりと添加し、続いてＮ
‐メチルモルホリン（２．７３ｇ、０．０２７モル）を添加した。その溶液を氷
浴温度で１５分間攪拌させた。その反応混合液に、例Ｌでの生成物（１０．０ｇ
、０．０２４モル）を氷浴温度で添加し、続いてＮ‐メチルモルホリン（２．４
３ｇ、０．０２４モル）を添加した。室温で反応液を一晩攪拌させた。結果生じ
たエステル中間体を逆相prepＨＰＬＣより分離した。Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）とＣＨ _３ ＣＮ（３０ｍＬ）中のエステルに、ＬｉＯＨ（１０ｇ、０．２３８モル）を添
加した。反応混合液を室温で１時間攪拌させた。ｐＨをＴＦＡにより２に低下さ
せた。生成物を逆相prepＨＰＬＣにより精製し、（凍結乾燥後）白色の固体とし
て所望の生成物を得た（９．７ｇ）。

【０２０８】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０２０９】 例 ８ （Ｓ）３、５‐ジクロロ‐２‐ヒドロキシ‐β‐［［２−［［［３‐ヒドロキシ
‐５‐［（１、４、５，６‐テトラヒドロ‐５‐ヒドロキシピリミジン‐２‐イ
ル）アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］‐ベンゼンプ
ロパン酸モノ塩酸モノ水和物

【０２１０】

【化９２】 の合成工程Ａ 無水ＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解させた例Ｈでの生成物（９．９２ｇ、０．０
３４５モル）に、Ｎ‐メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２モル）を添
加した。反応混合液を-５℃に冷却させた（塩‐氷浴にて）。イソブチルクロロ ホルメート、ＩＢＣＦ（４．４８ｍＬ、４．７１４ｇ、０．０３４５モル）を１
分以上かけて添加し、反応混合液を１２分間氷欲温度で攪拌させた。その反応混
合液に、例Ｉでの生成物（１１．１５ｇ、０．０３０モル）を氷浴温度で添加し
、続いてＮ‐メチルモルホリン（４．０ｍＬ、０．０３６２モル）を添加した。
その反応混合液を室温へ暖め、５０℃の真空下で濃縮させて黒い残留物を得た。
その残留物をアセトニトリル：Ｈ_２Ｏ（約５０ｍＬ）に溶解させた。少量のＴＦ
Ａを添加することにより、ｐＨを酸性にした。残留物を１０ｘ５００ｃｍＣ−１
８（５０μ粒子サイズ）カラムに載置し、所望の生成物であるエステルを分離し
た（溶媒プログラム：１００％Ｈ_２Ｏ+０．０５％ＴＦＡを、１時間以上かけて 、３０：７０Ｈ_２Ｏ+０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル+０．０５％ＴＦＡへ、
流速１００ｍＬ/分：溶媒プログラムは溶媒フロントが溶離した後に開始させた 。）合成（preparatory）ＲＰＨＰＣＬ精製により、凍結乾燥後に白色の固体と して１０．５ｇ得られた（収率５０％）。

【０２１１】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程Ｂ 工程Ａで合成した生成物（約１１ｇ）をジオキサン：水に溶解させ、その養鶏
のｐＨを２．５ＮのＮａＯＨを添加することにより、約１１．５（ｐＨメータに
て測定）に調整した。反応混合液を室温で攪拌した。定期的に、さらに塩基を添
加することにより、ｐＨを１１以上の再調整した。２乃至３時間後、エステルの
酸への変換は、ＲＯＨＰＬＣにより完了したものとみなせた。反応混合液のｐＨ
を約６に調整し、溶液から粘度のあるオイルが沈殿した。そのオイルをデカンテ
ーションにより分離し、熱水（２００ｍＬ）で洗浄した。結果生じた水溶性混合
液を冷却し、固体をろ過により集め、（ＨＣｌ溶液から凍結乾燥後に）上記化合
物を２．６ｇ得た。黒い粘度のある残留物を熱水で処理し、冷却させて黄褐色粉
末を得た（ＨＣｌ用駅から凍結乾燥後に４．１２ｇ）。

【０２１２】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０２１３】 例 ９ （Ｓ）３‐ブロモ‐５‐クロロ‐２‐ヒドロキシ‐β‐［［２‐［［［３‐ヒド
ロキシ‐５‐［（１、４、５、６‐テトラヒドロ‐５‐ヒドロキシピリミジン‐
２‐イル］アミノ］フェニル］カルボニル］アミノ］アセチル］アミノ］‐ベン
ゼンプロパン酸トリフルオロ酢酸塩工程１

【０２１４】

【化９３】 の合成 Ｎ、Ｎ‐ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の例Ｊでの生成物（１．０ｇ、
２．４ミリモル）と、例Ｈでの生成物（０．７５ｇ、２．６ミリモル）と４‐ジ
メチルアミノピリジン（４０ｍｇ）との懸濁液に、トリエチルアミン（０．２４
ｇ、２，４ミリモル）を添加した。混合液を室温で１５分間攪拌し、１‐（３‐
ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６０ｇ、３
．１ミリモル）を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を真空下
で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（開始グラジエント９０：１０Ｈ_２Ｏ/ＴＦＡ：ＭｅＯ Ｈ、保持時間２２分）により精製し、所望の生成物を得た（１．６ｇ、収率５２
％）。

【０２１５】 ^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。工程２

【０２１６】

【化９４】 １：４のＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ溶液（７ｍＬ）中の工程１で合成したエステル（８
００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（１４８ｍｇ、６．２ミ
リモル）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌させた。ＴＦＡ（０．７１
ｍＬ、９．２ミリモル）を添加し、混合液を逆相ＨＰＬＣ（開始グラジエント９
５：５のＨ_２Ｏ/ＴＦＡ：ＭｅＣＮ、保持時間２４分）により精製して、所望の 生成物を得た（８６０ｍｇ、収率８３％）。 Ｃ_２２Ｈ_２３ＢｒＣｌＮ_５Ｏ_７の元素分析の計算値 Ｃ、３９．１８；Ｈ、３．２０；Ｎ、８．９９ 結果 Ｃ、３９．１１；Ｈ、３．１７；Ｎ、９．０７ ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望に構造と一致した。工程３ 塩酸塩の合成 工程２の生成物を適切な溶媒（アセトニトリル：水）に溶解させ、その溶液を
ゆっくりとバイオ‐ラドＡＧ２-８Ｘ（塩素イオン形、２００‐４００メッシュ 、５当量以上）イオン交換カラムに通し、凍結乾燥により塩酸塩として所望の生
成物を得た。

【０２１７】 例 １０

【０２１８】

【化９５】 の合成 上記化合物は、例８の手順を利用して、例Ｉ、例８の工程Ａの生成物に代わり
、例Ｎの生成物に交換して合成した。その生成物はprepＲＰＨＰＬＣにより分離
し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。

【０２１９】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０２２０】 例 １１

【０２２１】

【化９６】 の合成 上記化合物は、例８の手順を実質的に利用して、例８の工程Ａの例Ｉの生成物
に代わり、例Ｍの生成物に交換して合成した。その生成物は合成ＲＰＨＰＬＣに
より分離し、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。

【０２２２】 ＭＳ及び^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の構造と一致した。

【０２２３】 例 １２

【０２２４】

【化９７】 の合成 上記化合物は、例８の手順を利用して、例８の工程Ａの例Ｉの生成物に代わり
、例Ｐの生成物に交換して合成した。その生成物はprepＨＰＬＣにより分離し、
凍結乾燥させ、ＴＦＡ塩として所望に生成物を得た。

【０２２５】 例 １３

【０２２６】

【化９８】 の合成 ２‐Ｏ‐（ＭＥＭ）‐３、５‐ジヨードサリチルアルデヒドの合成

【０２２７】

【化９９】 炭酸カリウム（１８．５ｇ、０．１３４モル）を、２０℃でＤＭＦ（１５０ｍ
Ｌ）中の３、５‐ジヨードサリチルアルデヒド（５０．０ｇ、０．１３４モル）
の溶液に添加した。これにより黄色のスラリーが生じ、反応温度を維持させなが
ら、ＭＥＭ‐Ｃｌ（１５．８モル、０．１３４モル）を添加した。２時間後、更
なるＭＥＭ‐Ｃｌ（１．５ｇ）を添加した。さらに１時間攪拌させた後、反応混
合液を氷水に注ぎ、攪拌させた。沈殿物が生じ、ろ過し、真空下で乾燥させて所
望の保護基を有するアルデヒドを得た（６１ｇ、収率９９％）。^１Ｈ‐ＮＭＲは
所望の生成物と一致した。工程２

【０２２８】

【化１００】 の合成 （Ｓ）‐フェニルグリシノール（１７．９ｇ、０．１３モル）を、室温でＴＨ
Ｆ（１５０ｍＬ）中の２‐Ｏ‐（ＭＥＭ）‐３、５‐ジヨードサリチルアルデヒ
ド（４１．５ｇ、０．１１２モル）の溶液に添加した。１時間後、ＭｇＳＯ_４（
２０．７ｇ）を添加し、攪拌を２時間継続させた。反応混合液をろ過し、ろ液を
濃縮し、真空下で２時間乾燥させた。２つ口丸底フラスコにリホマツキー試薬（
９６ｇ、０．２８９モル）とＮ‐メチルピロリドン（２５０ｍＬ）を仕込み、- １０℃で攪拌させた。-１０℃に温度を維持させながら、Ｎ‐メチルピロリドン （１００ｍＬ）中のイミンの溶液をゆっくりと添加した。混合液を上記温度に２
時間維持し、-５℃で１時間維持させた。反応混合液を-１０℃に冷却後、飽和塩
化アンモニウム中の濃ＨＣｌ（１６ｍｌ/２００ｍＬ）の溶液を添加した。エチ ルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、混合液を室温で２時間攪拌させた。エーテ
ル層を分離し、さらに水溶性層をエーテル（３００ｍＬ）で抽出させた。まとめ
たエーテル層を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブラ
イン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮させてオイルを得
た（９０．０ｇ、収率９９％）。ＮＭＲ分析により、所望の生成物と一つのジア
ステレオマーであることが判明した。工程３

【０２２９】

【化１０１】 の合成 工程２の粗生成のエステルの溶液をエタノール（１００ｍＬ）の溶解させ、０
℃に冷却させた。四酢酸鉛（９．２０ｇ、２０．７５ミリモル）を一ロットで添
加した。３時間後、ＮａＯＨの１５％溶液を反応混合液に添加した。大部分のエ
タノールを減圧下で留去した。残留物をＮａＯＨ（２００ｍＬ）の１５％養鶏に
添加し、エーテル（４００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を水（１００ｍＬ）、
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮させてオレンジ色のオイルを
得た。これをエタノール（１００ｍＬ）の溶解させ、パラ‐トルエンスルホン酸
（６．０８ｇ）を添加した。その溶液を加熱して８時間還流させ、減圧下で濃縮
させた。その残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、加熱して還流させ、その後
冷却した。保存後、沈殿物は生じなかった。反応混合液を濃縮し、合成ＨＰＬＣ
により精製して、ＰＴＡＳ塩としてアミノ酸を得た。得た固体をエタノールに溶
解させ、ＨＣｌがスを飽和させた。反応混合液を加熱して６時間還流させた。反
応混合液を濃縮して、所望のアミノ酸のＰＴＳＡ塩を得た（１２．４７ｇ）。工程４ エチル ３‐（Ｎ‐ＢＯＣ‐グリ‐）‐アミノ‐３‐（Ｓ）‐（３、５‐ジヨー
ド‐２‐ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エステルの合成

【０２３０】

【化１０２】 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＢＯＣ‐グリ‐ＯＳｕ（７．４８ｇ、２７．０４ミ
リモル）、エチル ３‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐（３、５‐ジヨード‐２‐ヒドロ
キシフェニル）プロピオン酸エステルのＰＴＳＡ塩（１２．４７ｇ、２７．０４
ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３．８ｍＬ）を添加した。反応混合液
を室温で１８時間攪拌させた。ＤＭＦを真空下で留去し、その残留物を酢酸エチ
ル（６００ｍＬ）と希塩酸（１００ｍＬ）との間で分割した。有機層を重炭酸ナ
トリウム（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濃縮させて、固体として所望の生成物を得た（１７．０ｇ、収率９６％
）。^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の生成物と一致した。工程５ エチル ３‐（Ｎ‐グリ）‐アミノ‐３‐（３、５‐ジヨード‐２‐ヒドロキ
シフェニル）‐プロピオン酸エステルの塩酸塩の合成

【０２３１】

【化１０３】 ジオキサン/ＨＣｌ（４Ｎ、４０ｍＬ）に、０℃でエチル ３‐（Ｎ‐ＢＯＣ ‐グリ）‐アミノ‐３‐（Ｓ）‐（３、５‐ジヨード‐２‐ヒドロキシフェニル
）プロピオン酸エステル（１７．０ｇ、２５．９７ミリモル）を添加し、反応混
合液を３時間室温で攪拌させた。反応混合液を濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）
の添加後にさらにもう一度濃縮させた。得られた残留物を乾燥させ、結晶粉末と
して、所望の生成物を得た（８．０ｇ、収率５６％）。^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の生
成物と一致した。工程６ ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中のｍ‐（５‐ヒドロキシピリミジノ）馬
尿酸（３．７４ｇ、１２．９８ミリモル）の溶液を、全ての材料が溶解する間で
加熱した。その後、これを０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（１．６
８ｍＬ）を一気に添加し、続いてＮ‐メチルモルホリン（１．４５ｍＬ）を添加
した。１０分後、エチル ３‐（Ｎ‐グリ）‐アミノ‐３‐（３、５‐ジヨード
‐２‐ヒドロキシフェニル）‐プロピオン酸エステルの塩酸塩（６．０ｇ、１０
．８２ミリモル）を一気に添加し、続いてＮ‐メチルモルホリン（１．４５ｍＬ
）を添加した。反応混合液を室温で１８時間攪拌させた。その反応混合液を濃縮
し、残留物をテトラヒドロフラン/水（１：１、２０ｍＬ）の溶解させ、クロマ トグラフで分離させた（逆相、０．１％のＴＦＡを含有し、９５：５の水：アセ
トニトリルを６０分以上かけて、３０：７０の水：アセトニトリルへ変化させた
）。まとめたフラクションを濃縮させた。残留物をアセトニトリル/水に溶解さ せ、水酸化リチウムを塩基性になるまで添加した。その溶液を２時間攪拌させた
。反応混合液を濃縮し、前記したようにｈｐｌｃにより精製させてＴＦＡ塩とし
て所望の酸を得た。そのＴＦＡ塩を、イオン交換カラムに通し、その後凍結乾燥
させて対応する塩酸塩に変換させた。^１Ｈ‐ＮＭＲは所望の生成物と一致した。

【０２３２】 例 １４乃至１８ 式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶとそれらの異性体の化合物は
、本願で開示した方法に従い、当業者には明白であるように、適切な出発材料と
試薬に交換することにより合成可能である。

【０２３３】 本発明の化合物の活性を以下のアッセイにて試験した。アッセイによる試験の
結果を表１にまとめる。ビトロネクチン接着アッセイ 材料 ヒトビトロネクチンレセプター（α_ｖβ_３）を、前記したように（Pytelaらに
よるMethods in Enzymology, 144:475-489(1987)）ヒトの胎盤から精製した。ヒ
トビクトロベクチンは、前記したように（YatohgoらによるCell Structure and
Function, 13:281-292(1988)）、新鮮な凍結血漿から精製した。ビオチニル化ヒ
トビトロネクチンは、ペアースケミカルコンパニー（イリノイ州ロックフォード
）から市販されているＮＨＳ‐ビオチンをカップリングさせることにより調製し
、前記したように（CharoらによるJ. Bio. Chem., 266(3):1415-1421(1991)）、
精製ビトロネクチンを得た。アッセイバファー、ＯＰＤ基質タブレットとＲＩＡ
グレードＢＳＡをシグマ社（ミズーリ州セントルイス）から購入した。アンチ‐
ビオチン抗体はカルバイオケム社（カリフォルニア州ラジョーラ）から購入した
。リンブロマイクロタイタープレート（Linbro microtiter plate）はフローラ ボ社（バージニア州マクリーン）から購入した。ＡＤＰ試薬はシグマ社（ミズー
リ州セントルイス）から購入した。

【０２３４】 方法 固相レセプターアッセイ 本アッセイは、本質的には以前報告したもの（NiiyaらによるBlood, 70:475-4
83(1987)）と同じである。精製ヒトビトロネクチンレセプター（α_ｖβ_３）をス
トック溶液から希釈し、ｐＨ７．４（ＴＢＳ+++）であり、１．０ｍＭのＣａ⁺⁺ 、Ｍｇ⁺⁺とＭｎ⁺⁺を含有するTris緩衝生理食塩水中で１．０ｇ/ｍLにした。希釈
レセプターを即座にリンブロマイクロタイタープレートに、１００Ｌ/ウエル（ １００ｎｇレセプター/ウエル）として移動させた。そのプレートを密閉し、４ ℃で一晩インキュベートさせて、レセプターをウエルに結合させた。全ての残存
したステップは室温であった。アッセイプレートを空にし、ＴＢＳ⁺⁺⁺中の２０ ０Ｌの１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ）を添加して、露出された
プラスティック表面をブロックした。２時間のインキュベーション後、アッセイ
プレートを、９６ウエルプレート洗浄液を利用して、ＴＢＳ⁺⁺⁺で洗浄した。試 験化合物とコントロールの逐次連続希釈は、２ｍＭのストック濃度から開始して
、希釈剤としてＴＢＳ+++/ＢＳＡ中の２ｎＭのビオチニル化ビトロネクチンを利
用して行った。試験（又はコントロール）リガンドにより標識化されたリガンド
のプレミキシングと５０Ｌアリコートのその後のアッセイプレートへの移動は、
CETUSPropettロボットにより行った。標識化リガンドの最終濃度は１ｎＭであり
、試験化合物の最も高濃度は１．０ｘ１０^−４Ｍであった。前記したように、プ
レート洗浄液で全てのウエルを洗浄した後、２時間競争反応が起こった。アフィ
ニティ精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識やぎアンチビオチン抗体は、ＴＢＳ ⁺⁺⁺ /ＢＳＡ中で１：３０００に希釈され、１２５Ｌが各ウエルに添加された。３
０分後、プレートが洗浄され、１００ｍＭ/ＬのｐＨ５．０のクエン酸緩衝液中 のＯＰＤ/Ｈ_２Ｏ基質でインキュベートされた。プレートは４５０ｎｍの波長で 、マイクロタイターリーダで読取られ、最大の結合コントロールウエルが約１．
０のアブソラウンドボトマンス（absoround bottomance）に達した際に、最終の
Ａ_４５０は解析用に記録された。データはエクセル表計算プログラムで利用され
る書き込んだマクロを利用して解析した。平均、標準偏差及び％ＣＶは濃度に対
して二回算出した。平均Ａ_４５０値は四つの最大結合コントロール（全くコンペ
ティターを添加しない）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に対して正規化させた。正規化値
は四つのパラメータ曲線フィットアルゴリズムによりフィットさせ、（Robertら
によるInt. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469(1977)）半対数スケールに てプロットし、ビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害（ＩＣ_５０ ）に相当し、Ｒ^２に相当する計算濃度を化合物に対してまとめ、試験した中での
最も高濃度で５０％以上の阻害を示した。あるいは、ＩＣ_５０は試験した中で最
も高濃度以上であるとして報告する。効能のあるα_ｖβ_３アンタゴニスト（３乃
至１０ｎＭの範囲のＩＣ_５０）であるβ‐［［２‐［５‐［（アミノイミノメチ
ル）‐アミノ］‐１‐オキソペンチル］アミノ］‐１‐オキソエチル］アミノ］
‐３‐ピリジンプロパン酸（米国特許出願第０８/３７５，３３８号、例１）が 、正のコントロールとして各プレートに含まれていた。

【０２３５】 精製ＩＩｂ/ＩＩＩａレエセプターアッセイ 材料 ヒトフィブリノーゲンレセプター（α_ＩＩｂβ_３）は古い血小板から精製した
（Pytela, R., Pierschbacher, M. D., Argraves, S., Suzuki, S.,とRouslahti
, E.「Arginine−Glycine-Aspartic acid adhesion receptors」 Methods in E
nzymology 144(1987):475-489）。ヒトビトロネクチンは新鮮な凍結血漿から、Y
atohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H.,とHayashi, M., 「Novel purification
of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography」 C
ell Structure and Function 13(1988):281-292に記載されているように精製し た。ビオチニル化ヒトビトロネクチンは、前記したように精製ビトロネクチンに
、ピアースケミカルカンパニー社から市販されているＮＨＳ‐ビオチンをカップ
リングさせることにより調製された（Charo, I. F., Nannizzi, L., Philips, D
. R., Hsu, MA Scaround bottomorough, R. M., 「Inhibition of fibrinogen b
inding to GP Iib/IIIa by a GP IIIa peptide」, J. Biol. Chem. 266(3)(1991
):1415-1421） 。 アッセイバッファ、ＯＰＤ基質タブレットとＲＩＡグレードＢＳＡはシグマ社（
ミズーリ州セントルイス）から購入した。アンチ‐ビオチン抗体はカリバイオケ
ム（カリフォルニア州ラジョーラ）から購入した。リンボマイクロタイタープレ
ートはフローラボ社（バージニア州マクリーン）から購入した。ＡＤＰ試薬はシ
グマ社（ミズーリ州セントルイス）から購入した。

【０２３６】 方法 固相レセプターアッセイ 本アッセイは、Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Byers-Ward, V. Koziol,
J.A., Plow, E. FとRuggeri, Z. M., 「Increased surface expression of the
membrane glycoprotein Iib/IIIa complex induced by platelet activation:
Relationship to the binding of fibrinogen and platelet aggregation」, Bl
ood 70(1987):475-483に報告されたものと本質的に同じである。精製ヒトフィブ
リノーゲンレセプター（α_ＩＩｂβ_３）はストック溶液から希釈され、ｐＨ７．
４（ＴＢＳ⁺⁺⁺）で、１．０ｍＭＣａ⁺⁺、Ｍｇ⁺⁺及びＭｎ⁺⁺を含有するTris緩衝 生理食塩水中で１０μｇ/ｍLにした。希釈されたレセプターは、１００μL/ウエ
ルのリンボマイクロタイタープレート（１００ｎｇレセプター/ウエル）に、即 座に移動させた。プレートを密閉し、４℃で一晩インキュベートし、レセプター
をウエルと結合させた。全ての残存ステップは室温であった。アッセイプレート
を空にし、ＴＢＳ⁺⁺⁺中の２００マイクロＬの１％ＲＩＡグレードのＢＳＡ（Ｔ ＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ）を添加して露出されたプラスティック表面をブロックした。２
時間のインキュベーション後、アッセイプレートを９６のウエルプレート洗浄液
を利用して、ＴＢＳ⁺⁺⁺で洗浄した。試験化合物及びコントロールの逐次対数希 釈は、２ｍＭのストック濃度から開始し、希釈剤としてＴＢＳ+++/ＢＳＡ中の２
ｎＭビオチニル化ビトロネクチンを利用して行った。試験（又はコントロール）
リガンドで標識化されたリガンドのプリミキシングと、５０μＬアリコートのア
ッセイプレートへのその後移動は、CETUSPropetteロボットで行った。標識リガ ンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最も高濃度は１．０ｘ１０^−４Ｍ
であった。全てのウエルが前記したようにプレート洗浄液で洗浄された後の２時
間の間に競争が起こった。アフィニティ精製西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヤ
ギアンチビオチン抗体をＴＢＳ⁺⁺⁺/ＢＳＡ中で１：３０００に希釈し、１２５μ
Ｌを各ウエルに添加した。３０分後、プレートを洗浄し、ｐＨ５．０の１００ｍ
Ｍ/Ｌクエン酸緩衝液中のＯＤＯ/Ｈ_２Ｏ_２基質でインキュベートさせた。プレー
トを４５０ｎｍの波長で、マイクロタイタープレートリーダで読取り、最大結合
コントロールウエルが約１．０のアブソラウンドボトマンスに達した際に、最終
のＡ_４５０を解析の為に読取った。データをエクセル（登録商標）表計算プログ
ラムを利用した書き込んだマクロを利用して解析した。平均、標準偏差及び％Ｃ
Ｖを濃度に対して２回算出させた。平均Ａ_４５０値は四つの最大結合コントロー
ル（コンペティターを全く添加させず）（Ｂ‐ＭＡＸ）の平均に対して正規化さ
せた。正規化値は四つのパラメータ曲線フィットアルゴリズムによりフィットさ
せ（RobartらによるInt. Atomic Energy Agency Vienna, pp 469(1977)、半対数
スケールでプロットし、ビオチニル化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害（
ＩＣ_５０）に相当し、Ｒ^２に相当する計算された濃度を化合物に対して報告し、
試験した最も高濃度で５０％以上の阻害を示し、ＩＣ_５０は試験した最も高濃度
である以上として報告する。３‐１０ｎＭの範囲で効能のあるα_ｖβ_３アンタゴ
ニスト（ＩＣ５０）であるβ‐［［２‐［［５‐（アミノイミノメチル）アミノ
］‐１‐オキソペンチル］アミノ］‐１‐オキソエチル］アミノ］‐３‐ピリジ
ンプロパン酸（米国出願願号第０８/３７５，３３８号、例１）が正のコントロ ールとして各プレートに含まれていた。ヒト血小板に豊富な血漿アッセイ 健康なアスピリンフリードナーをボランティアの中から選択した。血小板に豊
富な血漿のハーベスティングとその後のＡＤＰ誘導血小板凝集アッセイは、Zuck
er, M. B.,「Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method」 Me
thods in Enzymology 169(1989):117-133に記載された方法で実行した。蝶形物 を利用した標準的静脈穿刺技法により、全体の血液の４５ｍＬを３．８％のクエ
ン酸三ナトリウムの５ｍＬを含有する６０ｍＬシリンジへ取出した。シリンジ内
での全体混合後、アンチ坑凝血の血液全体を５０ｍＬのコニカルポリエチレン間
に移動させた。血液を室温で１２分間、２００ｍｇで遠心分離させ、非血小板細
胞を沈殿させた。血小板の豊富な血漿をポリエチレン管に移動させ、利用するま
で室温で保存した。血小板の少ない血漿は、１５分間２０００ｘｇで残存した血
液の第二の遠心分離から得た。血小板のカウント数は、通常マイクロタイターあ
たり３００，０００乃至５００，０００である。血小板の豊富な血漿（０．４５
ｍＬ）をシリコン処理されたキュベットの分割し、予め希釈させた試験化合物の
５０μＬを添加する前に、３７℃で１分間攪拌（１１００ｒｐｍ）させた。１分
間の混合の後、２００μＭのＡＤＰの５０μＬの添加により、凝集が開始した。
凝集をペイトンデュアルチャンネルアクリゴメータ（Payton dual channel aggr
egometer）（ニューヨーク州バッファロにあるペイトンサイエンティフィック社
）にて３分間記録した。一連の試験化合物の希釈に対する最大応答の阻害割合を
利用して投与量応答曲線を求めた。全ての化合物は二回試験し、最大阻害の半分
（ＩＣ_５０）の濃度を投与量応答曲線から計算し、試験した化合物では、試験の
最も高濃度で５０％以上の阻害を示し、ＩＣ_５０は試験した最も高濃度以上であ
るとして報告する。

【０２３７】

【表５】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月７日（２０００．３．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】 ここで、Ｘ及びＹは同じ又は異なるハロ基であり、Ｒは水素又Ｃ_１乃至Ｃ_１０の アルキルである化合物及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１１】 White(Current Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-599)は、アデノウイルスが宿
主細胞に進入するためにα_ｖβ_３を利用することを報告している。そのインテグ
リンはウイルスのエンドサイトーシスに必要であり、宿主細胞質へのウイルスゲ
ノムの浸透に必要である。したがって、α_ｖβ_３を阻害する化合物は坑ウイルス
剤として有用性があると分かるであろう。 ＷＯ第９７/０８１４５号には、下記式（Ｉ）のメタ‐グアニジン、ウレア‐ 、チオウレア‐及びアザサイクリックアミノ安息香酸誘導体が開示されている。

【化２】 J. Med. Chem. 40, 930 (1997), J.Med. Chem. 40, 920 (1997)とAntiv. Chem
. Chemother. 8, 463(1997)には、特定マクロファージ研究によりＨＩＶ‐１イ ンテグラーゼ阻害剤の発見に関するものが記載されている。 Exp. Opin. Ther. Patents 8, 633(1998)は、現在の優先権主張後に発行され たものであり、インテグリンアンタゴニストが癌細胞の転移を阻害するために利
用される開発に関するものである。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１１月２２日（２０００．１１．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 式中、Ｘ及びＹは同じ又は異なるハロ基であり、Ｒは水素又Ｃ_１乃至Ｃ_１０のア
ルキルである化合物及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】 式中、Ｒは水素又はアルキルである化合物、又はそれらの薬剤学的に許容し得る
塩からなる群から選択された請求項１記載の化合物。

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】 からなる群から選択された請求項１記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルミンスキー，ピーター，ジー アメリカ合衆国 ミズーリ州 63366 ダ ーディーン・プレーリー ピアサイド・ド ライヴ 7687 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA33 ZA36 ZA67 ZA89 ZA94 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZB35 ZC21 ZC41

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式で表わされ、 【化１】 式中、Ｘ及びＹは同じ又は異なるハロ基であり、Ｒは水素又は低級アルキルであ
   る化合物及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 式中、Ｒは水素又はアルキルである化合物、又はそれらの薬剤学的に許容し得る
   塩からなる群から選択された請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 からなる群から選択された請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 治療に有効な量の請求項１記載の化合物と薬剤学的に許容し
   得るキャリアとからなる製薬組成物。
5. 【請求項５】 治療に有効な量の請求項２記載の化合物と薬剤学的に許容し
   得るキャリアとからなる製薬組成物。
6. 【請求項６】 治療に有効な量の請求項３記載の化合物と薬剤学的に許容し
   得るキャリアとからなる製薬組成物。
7. 【請求項７】 治療が必要であり哺乳類のα_ｖβ_３インテグリンにより仲介
   される状態の治療方法であって、 α_ｖβ_３インテグリンを有効に阻害する量の請求項１記載の化合物を投与する
   ことからなる治療方法。
8. 【請求項８】 治療が必要であり哺乳類のα_ｖβ_３インテグリンにより仲介
   される状態の治療方法であって、 α_ｖβ_３インテグリンを有効に阻害する量の請求項２記載の化合物を投与する
   ことからなる治療方法。
9. 【請求項９】 治療が必要であり哺乳類のα_ｖβ_３インテグリンにより仲介
   される状態の治療方法であって、 α_ｖβ_３インテグリンを有効に阻害する量の請求項３記載の化合物を投与する
   ことからなる治療方法。
10. 【請求項１０】 治療した状態は腫瘍転移である請求項７記載の治療方法。
11. 【請求項１１】 治療した状態は腫瘍転移である請求項８記載の治療方法。
12. 【請求項１２】 治療した状態は腫瘍転移である請求項９記載の治療方法。
13. 【請求項１３】 治療した状態は固体腫瘍成長である請求項７記載の治療方
    法。
14. 【請求項１４】 治療した状態は固体腫瘍成長である請求項８記載の治療方
    法。
15. 【請求項１５】 治療した状態は固体腫瘍成長である請求項９記載の治療方
    法。
16. 【請求項１６】 治療した状態は血管形成である請求項７記載の治療方法。
17. 【請求項１７】 治療した状態は血管形成である請求項８記載の治療方法。
18. 【請求項１８】 治療した状態は血管形成である請求項９記載の治療方法。
19. 【請求項１９】 治療した状態はオステオポローシスである請求項７記載の
    治療方法。
20. 【請求項２０】 治療した状態はオステオポローシスである請求項８記載の
    治療方法。
21. 【請求項２１】 治療した状態はオステオポローシスである請求項９記載の
    治療方法。
22. 【請求項２２】 治療した状態は悪性の体液過カルシウム血症である請求項
    ７記載の治療方法。
23. 【請求項２３】 治療した状態は悪性の体液過カルシウム血症である請求項
    ８記載の治療方法。
24. 【請求項２４】 治療した状態は悪性の体液過カルシウム血症である請求項
    ９記載の治療方法。
25. 【請求項２５】 治療した状態は平滑筋細胞移動である請求項７記載の治療
    方法。
26. 【請求項２６】 治療した状態は平滑筋細胞移動である請求項８記載の治療
    方法。
27. 【請求項２７】 治療した状態は平滑筋細胞移動である請求項９記載の治療
    方法。
28. 【請求項２８】 再狭窄が阻害される請求項７記載の治療方法。
29. 【請求項２９】 再狭窄が阻害される請求項８記載の治療方法。
30. 【請求項３０】 再狭窄が阻害される請求項９記載の治療方法。
31. 【請求項３１】 治療した状態はリウマチ様関節炎である請求項７記載の治
    療方法。
32. 【請求項３２】 治療した状態はリウマチ様関節炎である請求項８記載の治
    療方法。
33. 【請求項３３】 治療した状態はリウマチ様関節炎である請求項９記載の治
    療方法。
34. 【請求項３４】 治療した状態は黄斑変性である請求項７記載の治療方法。
35. 【請求項３５】 治療した状態は黄斑変性である請求項８記載の治療方法。
36. 【請求項３６】 治療した状態は黄斑変性である請求項９記載の治療方法。