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ITTO20000780A1 - Composizioni farmaceutiche. - Google Patents

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ITTO20000780A1
ITTO20000780A1 IT2000TO000780A ITTO20000780A ITTO20000780A1 IT TO20000780 A1 ITTO20000780 A1 IT TO20000780A1 IT 2000TO000780 A IT2000TO000780 A IT 2000TO000780A IT TO20000780 A ITTO20000780 A IT TO20000780A IT TO20000780 A1 ITTO20000780 A1 IT TO20000780A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
tribasic
pharmaceutical composition
phosphate
composition according
weight
Prior art date
Application number
IT2000TO000780A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Richard Creekmore
Norman Alfred Wiggins
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9884259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ITTO20000780(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE",
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche e più particolarmente ad una composizione farmaceutica comprendente acido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsolfonil)ammino]pirimidin-5-il ]-(3R,5S)-3,5-diidroept-6-enoico o un suo sale farmaceuticamente accettabile (ed indicato in seguito come "l'agente"), in particolare i sali di sodio e di calcio e specialmente il sale di calcio, cioè calcio (E)—7—[4—(4— fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsolfonil) ammino]piridimin-5-il] -(3R,5S)-3,5-diidroept-6-enoato (corrispondente alla formula I appresso riportata) .
L'agente è descritto come inibitore della 3-idrossi-3-metilglutarìl CoA riduttasi (HMG CoA riduttasi) nella domanda di brevetto europeo, pubblicazione n. 0521471 e in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 ed è utile nel trattamento della ipercolesterolemia, iperlipido proteinemia e aterosclerosi.
Un problema associato con l'agente è che subisce degradazione in certe condizioni. Questo rende difficile formulare il prodotto e provvedere una composizione farmaceutica con una conservazione adeguata. I prodotti di degradazione principali che si formano sono il corrispondente (3R,5S) lattone (indicato in seguito come "il lattone") ed un prodotto di ossidazione (indicato in seguito come "B2") in cui il gruppo ossidrilico adiacente al doppio legame carbonio-carbonio viene ossidato ad una funzionalità chetonica.
È quindi importante trovare una composizione farmaceutica dell'agente che rimanga stabile per un periodo di tempo prolungato. È pure preferibile che tale composizione abbia una buona velocità di scorrimento per contribuire alla lavorazione per la formazione di unità di dosaggio per somministrazione orale, per esempio per preparare compresse, e buone caratteristiche di disintegrazione e dissoluzione quando viene trattata in compresse per somministrazione orale, le quali compresse possono avere dosaggi differenti. È pure desiderabile che tali compresse siano di dimensione opportuna per facilità di somministrazione.
Le formulazioni farmaceutiche di certi sali di acido 3,5-diidrossi-6-eptenoico 7-sostituiti, che sono inibitori della HMG CoA riduttasi, sono descritte nel brevetto UK 2262229. Queste formulazioni richiedono la presenza di un mezzo alcalino (come carbonato o bicarbonato) in grado di assicurare un pH di almeno 8 ad una soluzione o dispersione acquosa della composizione.
Abbiamo ora scoperto una nuova composizione farmaceutica dell'agente che ha proprietà vantaggiose e che risolve uno o più.dei problemi associati con la formulazione dell'agente.
Quindi, un primo aspetto dell'invenzione comprende una composizione farmaceutica comprendente l'agente ed un sale fosfato tribasico in cui il catione è multivalente.
Un secondo aspetto dell'invenzione comprende l'uso di un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente per stabilizzare l'agente.
Un sale fosfato tribasico in cui il catione è multivalente comprende, per esempio, fosfato di calcio tribasico, fosfato di magnesio tribasico e fosfato di alluminio tribasico. Il fosfato di calciò tribasico è particolarmente preferito.
Il rapporto tra fosfato tribasico e agente nella composizione farmaceutica è, per esempio, compreso nel campo da 1:80 a 50:1 in peso, per esempio 1:50 a 50:1 in peso, come 1:10 a 10:1 in peso e più particolarmente 1:5 e 10:1 in peso.
Preferibilmente la composizione farmaceutica secondo l'invenzione viene formulata in una forma di dosaggio orale, come una compressa. Quindi, un ulteriore aspetto dell'invenzione comprende una composizione farmaceutica comprendente l'agente, un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente e una o più cariche, leganti, disintegranti o lubrificanti. Un altro aspetto ancora dell'invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica per somministrazione orale comprendente l'agente, una o più cariche, uno o più leganti, uno o più disintegranti, uno o più lubrificanti ed un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente.
Cariche adatte comprendono, per esempio lattosio, zucchero, amidi, amidi modificati, mannitolo, sorbitolo, sali inorganici, derivati di cellulosa (come cellulosa microcriàtallina, cellulosa), solfato di calcio, xilitolo e lattatolo.
Leganti adatti comprendono, per esempio, polivinilpirrolidone, lattosio, amidi, amidi modificati, zuccheri, gomma arabica, gomma adragante, gomma guar, pectina, leganti cerosi, cellulosa microcristallina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcel lulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, copolividone, gelatina e alginato di sodio.
Disintegranti adatti comprendono, per esempio, croscaramellosio sodico, crospovidone, polivinilpirrolidone, sodio amido glicolato, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilmetilcellulosa e idrossipropilcellulosa.
Lubrificanti adatti comprendono, per esempio, stearato di magnesio, acido stearico, acido paimitico, stearato di calcio, talco, cera carnauba, oli vegetali idrogenati, olio minerale, polietilenglicoli e sodio stearil fumarato.
Altri eccipienti convenzionali che possono venire aggiunti comprendono conservanti, stabilizzatori, antiossidanti, condizionatori di flusso a base di silice, antiaderenti o lubrificanti.
Altre cariche, leganti, disintegranti, lubrificanti e altri eccipienti adatti che possono essere usati sono descritti in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2<nd >Edition, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industriai Pharmacy, 2<nd >Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tahlets Volume 1,2<nd >Edition, Lieberman, Hebert A., e altri, 1989; Modem Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979; e Remington's Pharmaceutical Sciences, 15<th >Edition, 1975.
Tipicamente l'agente sarà presente in una quantità compresa tra l'I ed il 50%, e preferibilmente tra l'I ed il 20% (specialmente dal 2 al 15%) in peso della composizione.
Tipicamente il fosfato tribasico, come fosfato di calcio tribasico, sarà presente in una quantità compresa tra 1 e 50%, per esempio da 1 a 25%, come da 1 a 20%, e particolarmente dal 5 al 18% in peso.
Tipicamente una o più cariche saranno presenti in una quantità dal 30 al 90% in peso.
Tipicamente uno o più leganti saranno presenti in una quantità dal 2 al 90% in peso.
Tipicamente uno o più disintegranti saranno presenti in una quantità dal 2 al 10% e specialmente dal 4 al 6% in peso.
Si può notare che un particolare eccipiente può agire sia come legante che come carica, oppure come legante, carica e disintegrante. Tipicamente, la quantità combinata di carica, legante e disintegrante costituisce, per esempio, dal 70 al 90% in peso della composizione.
Tipicamente uno o più lubrificanti saranno presenti in una quantità da 0,5 a 3% e specialmente dall'1 al 2% in peso.
Le composizioni preferite dell'invenzione comprendono, per esempio, quelle che contengono l'agente, fosfato di calcio tribasico e eccipienti scelti tra lattosio, mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, crospovidone, sodio amido glicolato e stearato di magnesio. Composizioni indipendenti preferite dell'invenzione comprendono, per esempio, composizioni contenenti l'agente, fosfato di calcio tribasico, cellulosa microcristallina, lattosio, sodio amido glicolato, idrossitoluene butilato e stearato di magnesio; composizioni comprendenti l'agente, povidone, fosfato di calcio tribasico, cellulosa microcristallina, mannitolo, sodio amido glicolato, idrossitoluene butilato e stearato di magnesio; composizioni comprendenti l'agente, fosfato di calcio tribasico, crospovidone, cellulosa microcristàllina, lattosio e stearato di magnesio e composizioni comprendenti l'agente, povidone, fosfato di calcio tribasico, cellulosa microcristallina, lattosio, sodio amido glicolato, stearato di magnesio e idrossi toluene butilato. Quando si usano lattosio e cellulosa microcristallina, questi sono preferibilmente presenti nel rapporto da circa 1:1 a 3:1 in peso.
Composizioni dell'invenzione che sono di particolare interesse comprendono, per esempio, le specifiche realizzazioni indicate in seguito negli esempi allegati.
La composizione farmaceutica dell'invenzione può essere preparata usando tecniche e procedimenti di fabbricazione standard generalmente noti nel campo, per esempio mediante miscelazione a secco dei componenti. Per esempio l'agente, il fosfato tribasico (per esempio fosfato di calcio tribasico), una o più cariche, uno o più leganti e uno o più disintegranti, come pure altri eccipienti addizionali, se desiderati, vengono miscelati tra di loro. I componenti della miscela prima della miscelazione, oppure la miscela stessa, possono essere passati attraverso un vaglio, per esempio con vagli di 400-700 μm. Si aggiunge quindi alla miscela un lubrificante, che può ari’che venire vagliato, e si prosegue la miscelazione fino ad ottenere una miscela omogenea. La miscela viene quindi pastigliata per ottenere compresse. Alternativamente, si può adottare una tecnica di granulazione ad umido. Per esempio l'agente, il fosfato tribasico, una o più cariche, uno o più leganti ed una porzione di un disintegrante, come pure, se desiderato, altri eccipienti addizionali, vengono miscelati, per esempio usando un granulatore, e la miscela di polvere viene granulata con un piccolo volume di acqua purificata. Il granulato viene essiccato e passato alla macinazione. Il resto del disintegrante ed un lubrificante vengono aggiunti al granulato macinato e, dopo miscelazione, la miscela omogenea ottenuta viene pastigliata per ottenere compresse. Si può notare che, secondo i principi ben noti nella tecnica, è possibile apportare modifiche alle tecniche di miscelazione a secco e di granulazione ad umido, compreso l'ordine di aggiunta dei componenti e la loro vagliatura e miscelazione prima della pastigliatura.
Si può quindi applicare un rivestimento alle compresse, per esempio mediante spruzzatura, con una formulazione acquosa capace di formare una pellicola. Il rivestimento può comprendere, per esempio, lattosio, idrossipropilmetilcellulosa, triacetina, biossido di titanio e ossido ferrico. Le combinazioni di ingredienti per rivestimento sono disponibili in commercio, quali quelle descritte negli esempi seguenti. Il rivestimento può costituire, per esempio, dallo 0,5 al 10% in peso della composizione della compressa, particolarmente dall'l al 6% e preferibilmente dal 2 al 3%. Sono particolarmente preferiti i rivestimenti contenenti ossidi ferrici poiché riducono la velocità di formazione di prodotti di fotodegradazione dell'agente .
Un ulteriore aspetto della presente invenzione comprende un procedimento per preparare una composizione farmaceutica stabilizzata che comprende la miscelazione dell'agente con un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente. Un altro aspetto della presente invenzione comprende un procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica stabilizzata che comprende l'incorporazione di un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente in una composizione farmaceutica contenente 1'agente.
Le composizioni farmaceutiche seguenti, in cui l'agente è sale di calcio del composto di formula I, hanno lo scopo dì illustrare l'invenzione senza essere in alcun modo limitativi.
Esempio 1
Agente 2,50 mg
Fosfato di calcio tribasico 20,0 mg Cellulosa microcristallina 47,0 mg
Lattosio monoidrato 47,0 mg
Sodio amido glicolato 3,00 mg Idrossitoluene butilato 0,05 mg
Stearato di magnesio 1,00 mg L'agente, la cellulosa microcristallina, il lattosio monoidrato, il sodio amido glicolato, il fosfato di calcio tribasico e l'idrossitoluene butilato vengono miscelati per 10 minuti. Lo stearato di magnesio viene passato attraverso un vaglio a 40 mesh (425 μπι) ed aggiunto alla miscela proseguendo la miscelazione per altri 3 minuti. La miscela omogenea risultante viene pastigliata ottenendo compresse.
Le compresse vengono conservate a 70°C e 80% di umidità relativa per una settimana. Dopo una settimana si constata che si è formato soltanto lo 0,11% peso/peso del prodotto di ossidazione B2 e soltanto lo 0,50% peso/peso del lattone. Per confronto, in una formulazione simile, in cui 20,0 mg di fosfato di calcio tribasico sono stati sostituiti da 20,0 mg di fosfato di calcio bibasico, si è formato lo 0,23% peso/peso di B2 ed il 15,61% peso/peso di lattone.
Esempio 2
Agente 2,50 mg
Povidone 2,50 mg
Fosfato di calcio tribasico 20,0 mg Cellulosa microcristallina 47,0 mg Mannitolo 47,0 mg
Sodio amido glicolato 3,00 mg Idrossitoluene butilato 0,05 mg Stearato di magnesio 1,00 mg L'agente, povidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, idrossitoluene butilato, fosfato di calcio tribasico e sodio amido glicolato (nelle quantità appresso indicate) vengono miscelati per un tempo da 5 a 60 minuti. Lo stearato di magnesio viene passato attraverso un vaglio a 40 mesh (425 pm) ed aggiunto alla miscela, proseguendo la miscelazione per altri 3 minuti. La miscela omogenea ottenuta viene pastigliata ottenendo compresse. Le compresse vengono rivestite mediante spruzzatura con una miscela di idrossipropilmetilcellulosa, glicole polietilenico 400, biossido di titanio e ossido ferrico (commercializzata come Spectrablend da Warner-Jenkinson) e acqua in un piatto per rivestimento. L'incremento di peso dovuto al rivestimento va dall'l al 6% peso/peso, e preferibilmente dal 2 al 3% peso/peso.
Le compresse vengono conservate a 70°C/80% di umidità relativa per una settimana. Dopo una settimana risulta che si è formato soltanto lo 0,06% peso/peso del prodotto di ossidazione B2 e soltanto il 2,22% peso/peso del lattone.
Esempio 3
Agente 2,60 mg Crospovidone 3,75 mg
Fosfato di calcio tribasico 5,66 mg Cellulosa microcristallina 15,5 mg
Lattosio monoidrato 46,5 mg
Stearato di magnesio 0,94 mg
Si miscelano l'agente ed il crospovidone per 5 minuti e la miscela viene passata attraverso un vaglio da 400 a 700 pm. Una piccola porzione della cellulosa microcristallina viene passata successivamente attraverso il vaglio. Il materiale vagliato viene miscelato con gli altri ingredienti, escluso il lubrificante, per 10 minuti. Lo stearato di magnesio viene passato attraverso un vaglio a 40 mesh (425 pm) ed aggiunto alla miscela che viene ancora miscelata per altri 3 minuti. La miscela omogenea risultante viene pastigliata ottenendo compresse. Le compresse vengono rivestite spruzzandole con una miscela di lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa, triacetina e ossido ferrico (commercializzata come Opadry II da Colorcon) e acqua in un piatto per rivestimento. L'incremento di peso dovuto al rivestimento è compreso tra 1'1 ed il 6% peso/peso, e preferibilmente tra il 2 ed il 3% peso/peso .
Le compresse vengono conservate a 70°C/80% di umidità relativa per una settimana. Dopo questo tempo si è formato soltanto lo 0,19% peso/peso del prodotto di ossidazione B2 e soltanto il 2,71% peso/peso del lattone.
Esempio 4
Agente 2,50 mg
Povidone 2,50 mg
Fosfato di calcio tribasico 20,0 mg
Cellulosa microcristallina 34,5 mg
Lattosio monoidrato 34,0 mg
Sodio amido glicolato 6,00 mg
Stearato di magnesio 1,00 mg Idrossitoluene butilato 0,05 mg
Una porzione del fosfato di calcio tribasico e idrossitoluene butilato viene miscelata per 30 secondi in un sacchetto. L'agente, povidone, rimanente del fosfato di calcio tribasico, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, miscela fosfato di calcio tribasico e idrossìtoluene butilato ed una porzione del sodio amido glicolato vengono miscelati in un granulatore per 30 secondi. La miscela in polvere viene granulata con acqua purificata per 1 minuto ad una velocità di aggiunta di 70 mg/compressa/minuto. Il granulato viene essiccato in un essiccatore a letto fluidizzato a 50°C fino a quando la perdita per essiccamento è inferiore al 2% peso/peso. Il granulato essiccato viene macinato in un mulino (per esempio Comil). Il granulato macinato ed il resto del sodio amido glicolato vengono miscelati per circa 5 minuti. Lo stearato di magnesio viene vagliato attraverso un vaglio a 40 mesh (425 μm) ed aggiunto alla miscela, proseguendo la miscelazione per altri 3 minuti. La miscela omogenea risultante viene pastigliata ottenendo compresse.
Le compresse vengono conservate a 70°C/80% di umidità relativa per una settimana. Dopo questo tempo si è formato soltanto lo 0,23% peso/peso del prodotto di ossidazione B2 e soltanto lo 0,28% peso/peso del lattone. Per confronto, in una formulazione simile in cui 20,0 mg di fosfato di calcio tribasico sono stati sostituiti con 20,0 mg di fosfato di calcio bibasico, si è formato lo 0,19% peso/peso di B2 ed il 28,15% peso/peso del lattone.

Claims (21)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente acido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil (metilsolfonil)ammino] pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo ed un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente.
  2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui il fosfato tribasico nel quale il catione è multivalente viene scelto tra fosfato di calcio tribasico, fosfato di magnesio tribasico e fosfato di alluminio tribasico.
  3. 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il fosfato tribasico nel quale il catione è multivalente è fosfato di calcio tribasico.
  4. 4. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, in cui il rapporto tra fosfato tribasico e ingrediente attivo è compreso tra 1:80 e 50:1 in peso.
  5. 5. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente inoltre una o più cariche', leganti, disintegranti o lubrificanti .
  6. 6. Composizione farmaceutica per somministrazione orale comprendente acido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il]- (3R,5S)-3,5-diìdrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo, una o più cariche, uno o più leganti, uno o più disintegranti, uno o più lubrificanti ed un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, in cui l'ingrediente attivo è presente in una quantità dall'l all'80% in peso della composizione.
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 o 7, in cui il fosfato tribasico è presente in una quantità dall'l al 50% in peso della composizione .
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, 7 o 8, in cui la carica è presente in una quantità dal 30 al 90% in peso della composizione.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 a 9, in cui il legante è presente in una ‘quantità dal 2 al 90% in peso della composizione.
  11. 11. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 a 10, in cui il disintegrante è presente in una quantità dal 2 al 10% in peso della composizione.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 a 11, in cui il lubrificante è presente in una quantità dallo 0,5 al 3% in peso.
  13. 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, comprendente acido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il] -(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo, fosfato di calcio tribasico, cellulosa microcristallina, lattosio, sodio amido glicolato, idrossitoluene butilato e stearato di magnesio.
  14. 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, comprendente acido (E)—7—[4—(4— fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il] -(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo, fosfato di calcio tribasico, povidone, cellulosa microcristallina, mannitolo, sodio amido glicolato, idrossitoluene butilato e stearato di magnesio.
  15. 15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, comprendente acido (E)—7—[4—(4— fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il] -(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo, fosfato di calcio tribasico, crospovidone, cellulosa microcristallina, lattosio e stearato di magnesio.
  16. 16. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, comprendente acido (E)—7—[4—(4— fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il] -(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo, fosfato di calcio tribasico, povidone, cellulosa microcristallina, lattosio, sodio amido glicolato, idrossitoluene butilato e stearato di magnesio.
  17. 17. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l'ingrediente attivo è il sale di calcio dell'acido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S) -3,5-diidrossiept-6-enoico .
  18. 18. Uso di un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente per stabilizzare l'acido (E)7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico o un suo sale farmaceuticamente accettabile .
  19. 19. Uso secondo la rivendicazione 18, in cui il fosfato tribasico nel quale il catione è multivalente viene scelto tra fosfato di calcio tribasico, fosfato di magnesio tribasico e fosfato di alluminio tribasico.
  20. 20. Uso secondo la rivendicazione 18 o 19, in cui il fosfato tribasico nel quale il catione è multivalente è fosfato di calcio tribasico.
  21. 21. Procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica stabilizzata che comprende l'incorporazione di un fosfato tribasico in cui il catione è multivalente in una composizione farmaceutica contenente l'acido (E)-7- [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsolfonil) ammino] pirimidìn-5-il]- (3R,5S) -3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
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