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ITTO20000779A1 - Composizioni farmaceutiche. - Google Patents

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ITTO20000779A1
ITTO20000779A1 IT2000TO000779A ITTO20000779A ITTO20000779A1 IT TO20000779 A1 ITTO20000779 A1 IT TO20000779A1 IT 2000TO000779 A IT2000TO000779 A IT 2000TO000779A IT TO20000779 A ITTO20000779 A IT TO20000779A IT TO20000779 A1 ITTO20000779 A1 IT TO20000779A1
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IT
Italy
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pharmaceutical composition
composition according
inorganic salt
weight
cation
Prior art date
Application number
IT2000TO000779A
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English (en)
Inventor
Joseph Richard Creekmore
Norman Alfred Wiggins
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of ITTO20000779A0 publication Critical patent/ITTO20000779A0/it
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche e più particolarmente ad una composizione farmaceutica contenente acido (E)—7— [4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil (metilsolfonil) ammino]pirimidin-5-il] -(3R,5S) -3,5-diidrossiept -6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile (ed indicato in seguito come "l'agente"). In particolare i sali di sodio e di calcio, e specialmente il calcio bis [(E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil (metilsolfonil) ammino] piridimin-5-il] - (3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoato (rappresentato dalla formula I seguente).
L'agente viene indicato come inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril CoA riduttasi (HMG CoA riduttasi) nella domanda "di brevetto europeo, pubblicazione n. 0521471 e in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 ed è utile nel trattamento della ipercolesterolemia, iperlipido proteinemia e aterosclerosi.
Un problema associato con l'agente è che è particolarmente sensibile alla degradazione in certe condizioni. I prodotti di degradazione principali formati sono il corrispondente (3R,5S) lattone (in seguito indicato come "il lattone") e un prodotto di ossidazione (in seguito indicato come "B2") in cui il gruppo ossidrile adiacente al doppio legame carbonio-carbonio viene ossidato ad una funzionalità chetonica.
Il potenziale per una significativa degradazione dell'agente rende difficile formulare e fornire una composizione farmaceutica con una durata di conservazione accettabile per un prodotto commercializzato.
Le formulazioni farmaceutiche di certi sali dell'acido 3,5-diidrossi-6-eptenoico 7-sostituito, che sono inibitori della HMG CoA riduttasi, sono descritte nel brevetto UK 2262 229 e sono sensibili alla degradazione del pH. Queste formulazioni richiedono la presenza di un mezzo alcalino (come carbonato o bicarbonato)’capace di mantenere un pH pari ad almeno 8 in una soluzione o dispersione acquosa della composizione.
Abbiamo tuttavia trovato che, per l'agente, non è sufficiente migliorare la stabilità controllando semplicemente il pH nella formulazione. Abbiamo scoperto che la stabilità dell'agente viene migliorata scegliendo un sale inorganico da aggiungere alla composizione, che contiene uno o più cationi inorganici multivalenti. Pur non desiderando legarsi ad alcuna teoria, riteniamo che il catione inorganico multivalente stabilizzi la struttura dell'agente e lo renda meno suscettibile alla ossidazione e/oppure lattonizzazione.
Si presenta, come caratteristica dell'invenzione,
1) Una composizione farmaceutica comprendente l'agente come ingrediente attivo ed un sale inorganico in cui il catione è multivalente.
2) L'uso di un sale inorganico in cui il catione è multivalente come agente stabilizzante in una composizione farmaceutica comprendente 1'agente .
Caratteristiche preferite dell'invenzione sono:
(1) L'agente è presènte nella composizione in più di 5 mg, preferibilmente più di 10 mg. Sono escluse composizioni in cui l'agente è presente in una quantità di 1 mg, 2 mg, 5 mg e 10 mg. Composizioni preferite sono quelle in cui l'agente è presente in quantità di 20 mg, 40 mg o 80 mg.
(2) Il composto stabilizzatore non è idrotalcite sintetica.
(3) La composizione farmaceutica formata è una compressa o polvere.
Preferibilmente la composizione farmaceutica dell'invenzione è una compressa.
Il catione multivalente trovato nel sale inorganico può venire scelto tra i seguenti: calcio, magnesio, zinco, alluminio e ferro oppure una loro miscela. I cationi multivalenti preferiti sono calcio, alluminio e magnesio o una loro miscela. Cationi multivalenti particolarmente preferiti sono alluminio e magnesio o una loro miscela.
Il controanione nel sale inorganico può venire scelto tra un fosfato, carbonato, silicato, ossido e metasilicato . Controanioni preferiti vengono scelti tra carbonato, silicato, ossido e metasilicato. Controanioni particolarmente preferiti vengono scelti tra silicato, ossido o metasilicato.
I singoli aspetti dell'invenzione comprendono un sale inorganico che comprende un catione multivalente scelto tra uno qualsiasi dei precedenti ed un controanione pure scelto tra uno qualsiasi dei precedenti .
Sali inorganici preferiti per l'uso nella presente invenzione sono: metasilicato di alluminio e magnesio (Neusolin™, Fuji Chemical Industry Limited), fosfato di calcio bibasico o tribasico, fosfato di magnesio tribasico e fosfato di alluminio tribasico. Sono particolarmente preferiti il metasilicato di alluminio e magnesio ed il fosfato di calcio tribasico.
È pure preferibile che tale composizione abbia una buona proprietà di scorrimento per contribuire alla lavorazione per ottenere le forme di dosaggio unitario per somministrazione orale, per esempio per preparare compresse, e buone caratteristiche di disintegrazione e dissoluzione quando viene lavorata ottenendo compresse per somministrazione orale, le quali compresse possono avere dosaggi differenti.
Il rapporto tra sale inorganico e agente nella composizione farmaceutica è, per esempio, compreso tra 1:80 e 50:1 in peso, per esempio tra 1:50 e 50:1 in peso, come da 1:10 a 10:1 in peso, e più particolarmente da 1:5 a 10:1 in peso.
Preferibilmente la composizione farmaceutica dell'invenzione viene formulata come forma di dosaggio orale, quale una compressa. Quindi, un ulteriore aspetto dell'invenzione comprende una composizione farmaceutica comprendente l'agente, un sale inorganico in cui il catione è multivalente e una o più cariche, leganti, disintegranti o lubrificanti. Un ulteriore aspetto dell'invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica per somministrazione orale comprendente l'agente, una o più cariche, uno o più leganti, uno o più disintegranti, uno o più lubrificanti ed un sale inorganico in cui il catione è multivalente.
Cariche adatte comprendono, per esempio, lattosio, zucchero, amidi, amidi modificati, mannitolo, sorbitolo, sali inorganici, derivati di cellulosa (come cellulosa microcristallina, cellulosa), solfato di calcio, xilitolo e lattitelo.
Leganti adatti comprendono, per esempio, polivinilpirrolidone, lattosio, amidi, amidi modificati, zuccheri, gomma arabica, gomma adragante, gomma guar, pectina, leganti cerosi, cellulosa microcristallina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, copolividone, gelatina e alginato di sodio.
Disintegranti adatti comprendono, per esempio, croscaramellosio sodico, crospovidone, polivinilpirrolidone, sodio amido glicolato, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilmetilcellulosa e idrossipropilcellulosa.
Lubrificanti adatti comprendono, per esempio, stearato di magnesio, acido stearico, acido paimitico, stearato di calcio, talco, cera carnauba, oli vegetali idrogenati, olio minerale, glicoli polietilenici e sodio stearil fumarato.
Altri eccipienti convenzionali che possono venire aggiunti comprendono conservanti, stabilizzanti, antiossidanti, condizionatori di scorrimento a base di silice, antiaderenti o lubrificanti.
Altre cariche, leganti, disintegranti, lubrificanti e altri eccipienti adatti che possono venire usati sono descritti in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practlce of Industriai Pharmacy, 2nd Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1,2nd Edition, Lieberman, Hebert A., e altri, 1989; Modem Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhpdes, Christopher T, 1979; e Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, 1975.
Tipicamente l'agente sarà presente in una quantità compresa tra l'I e il 50%, per esempio tra l'I ed il 25%, come tra l'I ed il 20% e particolarmente dal 5 al 18% in peso.
Tipicamente il sale inorganico, come il fosfato di calcio tribasico, sarà presente in una quantità compresa tra l'I ed il 25%, per esempio dall' 1 al 20%, come dal 5 al 18% in peso.
Tipicamente saranno presenti una o più cariche in una quantità dal 30 al 90% in peso.
Tipicamente saranno presenti uno o più leganti in una quantità dal 2 al 90% in peso.
Tipicamente saranno presenti uno o più disintegranti in una quantità dal 2 al 10%, e specialmence dal 4 al 6% in peso.
Si noterà che un particolare eccipiente può agire come legante come carica, oppure come legante, carica e disintegrante. Tipicamente la quantità combinata di carica, legante e disintegrante costituisce, per esempio, dal 70 al 90% in peso della composizione .
Tipicamente saranno presenti uno o più lubrificanti in una quantità dallo 0,5 al 3%, e specialmente dall'1 al 2% in peso.
La composizione farmaceutica dell'invenzione può venire preparata, usando tecniche e procedimenti di fabbricazione standard generalmente noti nel campo, per esempio mediante miscelazione a secco dei componenti. Per esempio l'agente ed un sale inorganico in cui il catione è multivalente, una o più cariche, uno o più leganti e uno o più disintegranti, come pure altri eccipienti, se desiderati, vengono miscelati tra di loro. I componenti della miscela prima della miscelazione, o la miscela stessa, vengono passati attraverso un vaglio, per esempio un vaglio da 400 a 700 μιη di maglia. Un lubrificante, che può anche venire vagliato, viene quindi aggiunto alla miscela e la miscelazione, viene proseguita fino ad ottenere una miscela omogenea. La miscela viene quindi pastigliata ottenendo compresse, alternativamente si può adottare una tecnica di granulazione ad umido. Per esempio, l'agente ed un sale inorganico in cui il catione è multivalente, una o più cariche, uno o più leganti ed una porzione del disintegrante, come pure altri eccipienti addizionali, se desiderato, vengono miscelati tra di loro, per esempio usando un granulatore, e la miscela in polvere viene granulata con un piccolo volume di acqua purificata. Il granulato viene essiccato e macinato. Il resto del disintegrante ed un lubrificante vengono aggiunti al granulato macinato e, dopo miscelazione, la miscela omogenea risultante viene pastigliata ottenendo compresse. Si può notare che, secondo i principi ben noti di questa tecnica, si possono apportare modifiche alle tecniche di miscelazione a secco e granulazione ad umido, compreso l'ordine di aggiunta dei componenti e la loro vagliatura e miscelazione prima della pastigliatura.
Alle compresse si può applicare un rivestimento, per esempio un rivestimento a spruzzo, con una formulazione di rivestimento a base acquosa capace di formare una pellicola. Il rivestimento può comprendere, per esempio, lattosio, idrossipropilmetilcellulosa, triacetina, biossido di titanio e ossido ferrico. Le combinazioni di ingredienti del rivestimento sono disponibili in commercio, come quelle descritte negli esempi seguenti. Il rivestimento può costituire, per esempio, da 0,5 a 10% in peso della composizione delle compresse, particolarmente dall'l al 6% e preferibilmente dal 2 al 3%. I rivestimenti contenenti ossidi ferrici sono particolarmente preferiti poiché riducono la velocità di formazione dei prodotti di fotodegradazione dell'agente .
Si presenta quindi come caratteristica dell'invenzione una composizione farmaceutica comprendente l'agente, la composizione avendo un rivestimento protettivo dalla luce a base di ossido ferrico.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione comprende un procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica stabilizzata che comprende la miscelazione dell'agente con un sale inorganico in cui il catione è multivalente. Un altro aspetto della presente invenzione comprende un procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica stabilizzata che comprende l'incorporazione di un sale inorganico in cui il catione è multivalente in una composizione farmaceutica contenente l'agente.
Esempio 1
Agente 2,50 mg
Fosfato di calcio tribasico 20,0 mg
Cellulosa microcristallina 47,0 mg
Lattosio monoidrato 47,0 mg
Sodio amido glicolato 3,00 mg
Idrossitoluene butilato 0,05 mg
Stearato di magnesio 1,00 mg
L'agente, la cellulosa microcristallina, il lattosio monoidrato, il sodio amido giocolato, il fosfato di calcio tribasico e l'idrossitoluene butilato vengono miscelati per 10 minuti. Si vaglia stearato di magnesio attraverso un vaglio a 40 mesh (425 μπι) e si aggiunge alla miscela continuando la miscelazione per altri 3 minuti. La miscela omogenea risultante viene pastigliata.
Le compresse vengono conservate a 70°C con l'80% di umidità relativa per una settimana. Dopo una settimana si constata che si è formato soltanto lo 0,11% peso/peso di prodotto di ossidazione B2 e soltanto lo 0,50% peso/peso di lattone.
Esempio 2
Agente 2,50 mg
Povidone 2,50 mg
Fosfato di calcio tribasico 20,0 mg
Cellulosa microcristallina 47,0 mg
Mannitolo 47,0 mg
Sodio amido glicolato 3,00 mg
Idrossitoluene butilato 0,05 mg
Stearato di magnesio 1,00 mg
L'agente, povidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, idrossitoluene butilato, fosfato di calcio tribasico e sodio amido glicolato (nelle quantità appresso indicate) vengono miscelati per un tempo da 5 a 60 minuti. Lo stearato di magnesio viene vagliato attraverso un vaglio a 40 mesh (425 μιη) quindi aggiunto alla miscela continuando la miscelazione per altri 3 minuti. La miscela omogenea risultante viene pastigliata. Le compresse vengono rivestite a spruzzatura con una miscela di idrossipropilmetilcellulosa, glicole polietilenico 400, biossido di titanio e ossido ferrico (commercializzato come Spectrablend™ da Warner-Jenkinson) e acqua in un piatto per rivestimento. L'aumento di peso creato dal rivestimento è dall'1 al 6% peso/peso, e preferibilmente dal 2 al 3% peso/peso.
Le compresse vengono conservate a 70°C con l'80% di umidità relativa per una settimana. Dopo una settimana risulta che si è formato soltanto lo 0,06% peso/peso del prodotto di ossidazione B2 e soltanto il 2,22% peso/peso di lattone.
Esempio 3
Agente 2,60 mg Crospovidone 3,75 mg
Fosfato di calcio tribasico 5,66 mg Cellulosa microcristallina 15,5 mg
Lattosio monoidrato 46,5 mg
Stearato di magnesio 0,94 mg
L'agente ed il crospovidone vengono miscelati per 5 minuti, quindi la miscela viene passata attraverso un vaglio a 400-700 μτη. Una piccola parte della cellulosa microcristallina viene poi passata attraverso il vaglio. Il materiale vagliato viene miscelato con altri ingredienti, esclusi i lubrificanti, per 10 minuti. Lo stearato di magnesio viene passato attraverso un vaglio a 40 mesh (425 pm) ed aggiunto alla miscela e la miscela viene miscelata per altri 3 minuti. La miscela omogenea ottenuta viene pastigliata. Le compresse vengono rivestite a spruzzo con una miscela di lattosio monoidrato, idrossipropilmetilcellulosa, triacetina e ossido ferrico (commercializzata come Opadry II™ da Colorcon) e acqua in un piatto di rivestimento. Il guadagno di peso apportato dal rivestimento è dall'l al 6% peso/peso, e preferibilmente dal 2 al 3% peso/peso .
Le compresse vengono conservate a 70°C e 80% di umidità relativa per una settimana. Dopo questo tempo si è formato solo lo 0,19% peso/peso del prodotto di ossidazione B2 e soltanto il 2,71% peso/peso del lattone.
Esempio 4
Agente 2,50 mg
Povidone 2,50 mg
Fosfato di calcio tribasico 20,0 mg
Cellulosa microcristallina 34,5 mg
Lattosio monoidrato 34,0 mg
Sodio amido glicolato 6,00 mg
Stearato di magnesio 1,00 mg Idrossitoluene butilato 0,05 mg
Una porzione di fosfato di calcio tribasico e di idrossitoluene butilato viene miscelata per 30 secondi in un sacchetto. L'agente, il povidone, il resto del fosfato di calcio tribasico, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, miscela di fosfato di calcio tribasico e idrossitoluene butilato ed una porzione,del sodio amido glicolato vengono miscelati in un granulatore per 30 secondi. La miscela in polvere viene granulata con acqua purificata per 1 minuto aggiungendo 70 mg/compressa/minuto. La granulazione viene essiccata in un essiccatore a letto fluidizzato a 50°C fino a quando la perdita per essiccamento è inferiore al 2% peso/peso. Il granulato essiccato viene passato ad un mulino (per esempio Comil™). Il granulato macinato ed il resto del sodio amido glicolato vengono miscelati per circa 5 minuti. Lo stearato di magnesio viene vagliato attraverso un vaglio a 40 mesh (425 μιη) ed aggiunto alla miscela, continuando la miscelazione per altri 3 minuti. La miscela omogenea risultante viene pastigliata.
Le compresse vengono conservate a 70°C/80% di umidità relativa per una settimana. Dopo questo tempo si è formato soltanto lo 0,23% peso/peso del prodotto di ossidazione B2 e soltanto lo 0,28% peso/peso del lattone.

Claims (22)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente acido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil (metilsolfonil) ammino] pirimidin-5-il] - (3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo ed un sale inorganico in cui il catione è multivalente.
  2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui il catione del sale inorganico viene scelto tra calcio, magnesio, zinco, alluminio e ferro.
  3. 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in cui il sale inorganico viene scelto tra metasilicato di magnesio e alluminio, fosfato di calcio tribasico, fosfato di magnesio tribasico e fosfato di alluminio tribasico.
  4. 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, in cui il sale inorganico è metasilicato di alluminio e magnesio.
  5. 5. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 4, in forma di compressa o polvere.
  6. 6. Composizione 'farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 5, in cui sono presenti più di 5 mg di ingrediente attivo.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, in cui sono presenti più di 10 mg di ingrediente attivo.
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, in cui il sale inorganico nel quale il catione è multivalente non è idrotalcite sintetica.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 8, in cui il rapporto tra sale inorganico e ingrediente attivo è compreso tra 1:80 e 50:1 in peso.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente inoltre una o più cariche, leganti, disintegranti o lubrificanti.
  11. 11. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, in cui l'ingrediente attivo è presente in una quantità dall'1 al 50% in peso della composizione.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, in cui il sale inorganico è presente in una quantità tra l'I ed il 50% in peso della composizione.
  13. 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, in cui la carica è presente in una quantità dal 30 al 90% in peso della composizione.
  14. 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 o 13, in cui il legante è presente in una quantità dal 2 al 90% in peso della composizione.
  15. 15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, 13 o 14, in cui il disintegrante è presente in una quantità dal 2 al 10% in peso della composizione .
  16. 16. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10, 13, 14 o 15, in cui il lubrificante è presente in una quantità dallo 0,5 al 3% in peso.
  17. 17. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l'ingrediente attivo è il sale di calcio dell'acido (E)-7- [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsolfonil)ammino]pirimidin-5-il] -(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico .
  18. 18. Uso di un sale inorganico in cui il catione è multivalente per stabilizzare il composto di acido(E)-7- [4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil (metilsolfonil)ammino]pirimidin-5-il] -(3R,5S)-3,5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  19. 19. Uso secondo la rivendicazione 18, in cui il sale inorganico nel quale il catione è multivalente viene scelto tra metasilicato di alluminio e magnesio, fosfato di calcio tribasico, fosfato di magnesio tribasico e fosfato di alluminio tribasico.
  20. 20. Uso secondo la rivendicazione 19, in cui il sale inorganico nel quale il catione è multivalente è metasilicato di alluminio e magnesio.
  21. 21. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica stabilizzata che comprende l'incorporazione di un sale inorganico in cui il catione è multivalente in una composizione farmaceutica contenente l'acido (E)-7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2~ [metil (metilsolfonil) animino] pirimidin-5-il] - (3R,5S) -3, 5-diidrossiept-6-enoico oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  22. 22. Procedimento secondo la rivendicazione 21, in cui il sale inorganico nel quale il catione è multivalente è metasilicato di alluminio e magnesio .
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