ITMI981586A1 - Vitamina e e suoi esteri per l'uso nel trattamento topico di patologie delle mucose - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
In generale la presente invenzione si riferisce all'uso dell'a-tocoferolo (in forma racemica d,l o di enantiomero puro d o 1), denominato anche vitamina E, e di suoi esteri con acidi carbossilici e, in particolare, di vitamina E acetato nel trattamento terapeutico di patologie delle mucose.
Come era stato evidenziato nella precedente domanda di brevetto dello stesso richiedente WO-A-97/45098, la vitamina E e i suoi derivati sono sostanze che, in virtù delle loro presunte proprietà antiossidanti e di rimozione dei radicali liberi, sono ampiamente usate nell'industria cosmetica nella preparazione di formulazioni per combattere o prevenire gli inestetismi cutanei.
Per tali motivi la vitamina E ed i suoi derivati sono spesso presenti nelle formulazioni cosmetiche in qualità di componenti "attivi" con azione antiossidante ed antiinvecchiamento in concentrazioni variabili da 0.5 a 10%. In realtà l'azione antiossidante ed antiinvecchiamento a livello cutaneo della vitamina E non è mai stata dimostrata scientifIcamente.
Composizioni per uso topico contenenti fino al 20% in peso (preferibilmente fino al 10%) di vitamina E, in associazione con altri ingredienti attivi, emulsionanti ed eccipienti, sono riportate nella domanda EP-A-0 158 090. In tale domanda si sostiene che le suddette composizioni sono utili nel trattamento di eczemi, infiammazioni ed irritazioni cutanee, allergie cutanee, pigmentazione cutanea ecc., anche se viene fornito un supporto sperimentale soltanto per l’applicazione di pomate contenenti 8% di vitamina E non esterificata nella prevenzione dell'eritema dovuto ad esposizione al sole o a radiazioni.
Nella domanda WO97/45098 sopracitata è stato riportato l'uso di esteri della vitamina E ed in particolare della vitamina E acetato tal quale come prodotto cosmetico per applicazione topica e quale unico ingrediente nella produzione di medicamenti per il trattamento topico di condizioni patologiche della pelle .
Le ricerche sulle possibili azioni terapeutiche degli esteri del tocoferolo applicati topicamente in forma non diluita sono proseguite e sono stati ottenuti considerevoli risultati nel trattamento di affezioni delle mucose.
Si farà riferimento qui di seguito in particolare al tocoferolo acetato, come esempio preferito di composto secondo la presente invenzione Secondo la presente invenzione il tocoferolo acetato può essere utilizzato tal quale come medicamento per uso topico mucoso su diversi tipi di epitelio mucoso in virtù delle sue proprietà di unguento idrofobo con capacità protettive e quindi di aiuto alla riepitelizzazione o alla normalizzazione dell'epitelio alterato per diverse condizioni patologiche .
La sua natura oleosa, la sua affinità fisiologica per le membrane biologiche costituiscono il presupposto teorico per considerare il tocoferolo alla stregua di un fosfolipide. La sua struttura molecolare, con una componente apolare e una componente polare, è infatti simile alla struttura molecolare di un fosfolipide. Può quindi essere ipotizzato un suo uso innovativo come medicamento a livello delle mucose come restituente-reintegrante della componente lipidica-fosfolipidica delle secrezioni mucose, qualora per svariate situazioni patologiche si crei in diverse mucose (es.: mucosa orale, nasale, oculare, vaginale, rettale) un deficit quali-quantitativo delle secrezioni stesse con compromissione prevalente della componente lipidica.
I lipidi polari nelle secrezioni sono importanti per formare un film superficiale che impedisca l'evaporazione della componente acquosa o sostituisca la componente acquosa quando anche questa sia deficitaria.
I vantaggi principali dell'uso innovativo del tocoferolo come "neolipide" a livello mucoso sono costituiti dalla sua affinità assoluta per le altre molecole biologiche, essendo esso stesso una molecola fisiologica normalmente presente nelle membrane biologiche e cellulari dell'uomo e non una molecola estranea quali possono essere altre sostanze usate finora (es.: oli minerali, polietilenglicoli, polialcoli) , e dalla sua struttura molecolare di "olio polare" molto simile e affine ai fosfolipidi e quindi integrabile con la fase acquosa delle secrezioni mucose andando a ricostituire la componente lipidica delle stesse qualora compromessa per le cause più varie.
A livello mucoso è quindi innovativo il suo uso come sostituto della componente lipidica sia a livello cellulare che a livello di secreti.
Un altro vantaggio fondamentale è di essere una "molecola di membrana" e di comportarsi come "primo messaggero" modulando molte attività biochimiche intracellulari e ciò può in parte spiegare gli effetti sorprendenti che sono stati rilevati con il suo uso a livello mucoso.
Fra le affezioni per le quali è stato riscontrato un beneficio terapeutico in seguito all'applicazione topica del tocoferolo acetato tal quale si possono citare le seguenti: ulcere aftose, stomatiti, cheratocongiuntivite, cheratiti, cheratalgia, ulcere corneali, disepitelizzazione corneale, riniti crostose, vestiboliti nasali, vaginite atrofica, ectropion cervicale, vulvite follicolare, vulvite eritematosa, vulvite da raggi, pruritus ani, incontinenza fecale, proctite ulcerosa, prolasso rettale, herpes genitale.
Il tocoferolo acetato può essere usato eventualmente in combinazione con antibiotici o antimicotici , quando è presente anche un'infezione sostenuta da microrganismi, o anche con altri principi attivi, quali antiinfiammatori steroidei e non, ormoni ecc..
Per quanto riguarda l'applicazione topica, essa le mucose il tocoferolo acetato, eventualmente preraffreddato a temperatura di frigorifero, oppure veicolato in ovuli o suppositori, da solo o in associazione con i principi attivi sopra citati.
Gli ovuli possono essere preparati utilizzando ad esempio un veicolo a base di gelatina e glicerina, quale quello riportato nella F.U. Vili (acqua, glicerina, gelatina, rispettivamente 25%, 65% e 10%).
Qui di seguito sono riportati alcuni esempi di applicazione topica di tocoferolo acetato tal quale su vari tipi di mucose.
MUCOSA DEL CAVO ORALE
A livello del cavo orale e delle labbra il tocoferolo acetato è stato usato tal quale, ovvero non diluito con altri componenti, in diverse situazioni patologiche. Esempi di tali condizioni patologiche sono le ulcere aftose ricorrenti, le stomatiti e le glossiti.
Ulcere aftose ricorrenti
Le ulcere aftose ricorrenti costituiscono le lesioni più comuni della mucosa orale e colpiscono il 10-30% della popolazione. La causa esatta è sconosciuta, sebbene molti possibili fattori eziologici siano stati presi in considerazione, quali infezioni virali e batteriche (specialmente da Streptococcus sanguis e mitis). Esistono poi fattori predisponenti importanti, quali i traumi, i disturbi endocrini, gli stress emozionali, l'allergia. Nelle donne le afte possono comparire ciclicamente alcuni giorni prima delle mestruazioni. Recentemente si è affermata la convinzione che l'immunità umorale e cellulo-mediata verso antigeni mucosali giochino un ruolo primario nel determinismo delle lesioni.
Le ulcere aftose vengono suddivise in 3 varietà in relazione alle caratteristiche cliniche: minori, maggiori ed erpetiformi.
Le ulcere nella sindrome di Behcet sono da tenere presenti nella diagnosi differenziale poiché molto spesso compaiono prima delle altre manifestazioni cliniche caratteristiche della sindrome .
Ulcere aftose minori
Le ulcere aftose minori sono la forma clinica più comune. Esse sono piccole (2-6 mm di diametro), ovali, molto dolorose, coperte da una membrana giallo-bianca (tessuto necrotico), ben delimitate e circondate da un alone eritematoso. Possono essere singole o multiple (da 2 a 6) , generalmente persistono 5-8 giornie poi gradualmente guariscono senza lasciare cicatrice.
Di solito ricorrono a intervalli di 1-5 mesi e colpiscono quasi sempre la mucosa orale "mobile" (mucosa buccale, labbra, lingua, pieghe mucolabiale e mucobuccale) essendo molto rare nel palato duro e nella gengiva.
La vitamina E acetato è stata usata in 50 casi di ulcere aftose minori in soggetti di età compresa tra 8 e 40 anni ed è stata applicata, topicamente sopra l'area mucosa interessata, 3-4 volte al dì (quantità di 0.2-0.3 mi per volta) per più giorni. Le applicazioni più importanti, ai fini terapeutici, sono state effettuate subito prima del riposo notturno (ed eventualmente pomeridiano) poiché in tale occasione il medicamento manteneva un contatto più prolungato con l'afta. E' stata consigliata in tutti i casi l'applicazione del tocoferolo acetato a circa 4 gradi C° (conservato in frigorifero) in quanto.più denso e più facilmente applicabile.
In tutti i casi si è osservato un beneficio soggettivo (diminuzione dei sintomi di bruciore e dolore) e oggettivo con riduzione del tempo di guarigione (3-6 giorni anziché 8-10 giorni).
Le stomatiti sono infiammazioni della mucosa del cavo orale determinate da cause diverse.
La stomatite medicamentosa è dovuta ad ipersensibilizzazione a medicamenti somministrati per via sistemica (ad es. antipiretici, sulfamidici, antibiotici, barbiturici).
La stomatite da ustioni è legata al danno provocato dal calore (ad es. cibi, posate, liquidi bollenti) o da agenti chimici caustici (ad es. durante cure odontoiatriche).
La stomatite allergica è dovuta ad allergia a sostanze applicate topicamente (ad es. sostanze quali resine acriliche ed eugenolo, applicate durante cure odontoiatriche) .
La stomatite da dentiera è legata a traumi ripetuti localizzati.
La stomatite chimica è dovuta al contatto con sostanze irritanti (ad es. applicazioni di alcool concentrato o di acido acetilsalicilico in caso di mal di denti; applicazione di eugenolo e resina acrilica durante cure odontoiatriche).
La stomatite da radiazioni è conseguenza della radioterapia nei tumori maligni del cavo orale, della testa e del collo.
La stomatite da chemioterapia è una complicanza maggiore della chemioterapia oncologica.
Il tocoferolo acetato è stato usato in 50 casi di stomatite di varia origine. Sono state effettuate 2-3 applicazioni al dì per alcuni giorni, utilizzando tocoferolo acetato conservato in frigorifero alla temperatura di 4°C, poiché a tale temperatura esso è più denso e risulta di più facile applicazione. L'applicazione è stata effettuata direttamente sulle aree lese della parte anteriore del cavo orale (0,2-0,3 mi per volta) o con un cucchiaino (2 gocce per volta) per le lesioni posteriori del cavo orale, specialmente prima del riposo notturno e dell'eventuale riposo diurno.
L'applicazione ha fornito beneficio sia soggettivo (diminuzione del dolore) sia oggettivo (accelerazione della guarigione).
Le stomatiti da virus sono determinate da virus; fra di esse le più importanti e significative dal punto di vista clinico ed epidemiologico sono quelle da virus erpetici.
Queste ultime si distinguono in gengivostomatite erpetica primaria, stomatite erpetica secondaria, herpes labialis, herpes zoster e varicella. Anche questi sono da segnalare i Coxsackievirus e gli Echovirus, che possono determinare herpangina o lesioni del cavo orale anteriore.
Il tocoferolo acetato è stato usato in 50 casi di stomatite virale in bambini di età compresa fra 1 e 10 anni. Esso è stato applicato freddo (temperatura da frigorifero, circa 4 C°) direttamente sulle aree interessate dalla parte anteriore del cavo orale (2 volte al dì, preferibilmente prima del riposo notturno e anche diurno nei bambini piccoli, quantità 0,2-0,3 mi per volta) e somministrato invece con cucchiaino (2 gocce 2 volte al dì) per le aree interessate localizzate nella parte posteriore del cavo orale.
L'applicazione così effettuata ha dato beneficio sia soggettivo che oggettivo con diminuzione degli episodi di pianto, aumento dell'alimentazione, diminuzione del numero di risvegli notturni e accelerazione della guarigione.
MUCOSA OCULARE
A livello della mucosa oculare il tocoferolo acetato è stato usato in diverse situazioni patologiche caratterizzate da un deficit o da alterazioni del film lacrimale (dislacrimie) o da una corneale nella convinzione che il tocoferolo potesse prevenire l'evaporazione del film lacrimale e facilitare la riepitelizzazione della congiuntiva e della cornea.
Il film lacrimale, pur non facendo parte della struttura corneale, è ad essa intimamente associato contribuendo al mantenimento dell'integrità anatomica e funzionale dell'epitelio.
Esso forma una superficie ottica liscia al di sopra della cornea, evitando così eventuali alterazioni dell'immagine, ed essendo a contatto con l'atmosfera costituisce la fonte primaria di ossigeno per la cornea che non è vascolarizzata. Contiene inoltre numerose sostanze con proprietà antibatteriche e fattori di crescita sintetizzati dalle ghiandole lacrimali e implicati nei processi fisiologici di riparazione corneale. Lava infine la superficie oculare, asportando le cellule esfoliate ed i corpi estranei.
Nel film lacrimale, spesso circa 7 pm, sono individuabili tre strati: il più interno, a diretto contatto con la superficie corneale, è costituito da mucopolisaccaridi ; l'intermedio è acquoso; il più esterno è lipidico.
Le funzioni principali dello strato esterno lipidico del film lacrimale sono due: ritardare l'evaporazione della componente acquosa sottostante e lubrificare le palpebre durante lo scorrimento sul bulbo .
L'epitelio corneale è un epitelio pavimentoso composto non cheratinizzato costituito da uno strato superficiale di cellule squamose, uno strato intermedio di cellule alari {così chiamate perché possiedono estensioni alari simili ad ali) e un singolo strato di cellule basali colonnari.
L'epitelio corneale, a diretto contatto con l'ambiente esterno, non solo deve fungere da barriera nei confronti degli agenti patogeni ambientali, ma deve anche essere in grado di rigenerarsi rapidamente, essendo facilmente sottoposto ad insulti di svariata natura. In seguito ad un insulto di qualsiasi natura che determini una soluzione di continuo dell'epitelio corneale senza interessamento della membrana di Bowman si assiste ad un processo di riepitelizzazione che porta alla guarigione in 4-7 giorni .
Se il danno coinvolge l'intera superficie corneale e si estende oltre il limbus, si rendono distruzione delle cellule staminali a livello dell'epitelio basale del limbus favorisce la crescita dell'epitelio congiuntivaie sulla cornea, con conseguente neovascolarizzazione corneale.
Le disepitelizzazioni corneali superficiali sono una evenienza abbastanza frequente. Inquinamento atmosferico, microclima, impiego di lenti a contatto, sindromi da secchezza oculare sono le principali cause di tale patologia.
In genere le disepitelizzazioni corneali vengono curate con farmaci in collirio o pomate che dovrebbero favorire la riepitelizzazione e lenire la sintomatologia dolorosa; i più usati sono la xantopterina, il retinolo, la carbossimetilcellulosa, l'acido ialuronico, 1'N-acetilcisteina.
Per nessuna delle suddette sostanze è stata comunque effettivamente dimostrata una specifica azione riepitalizzante.
La ricerca di nuovi principi terapeutici al riguardo è quindi un'esigenza molto sentita dagli oftalmologi .
E' stato ritenuto utile l'utilizzo del tocoferolo acetato nella considerazione che l'applicazione potesse prevenire l'evaporazione del (sostituendo o integrando lo strato esterno lipidico del film), lubrificare le palpebre durante lo scorrimento del bulbo e favorire la riepitelizzazione corneale.
In conclusione, il tocoferolo acetato si comporterebbe come una sorta di "lacrima artificiale" .
E' sottinteso che tutti gli unguenti possono risultare leggermente fastidiosi, perché si riduce transitoriamente il flusso del fluido lacrimale quando l'occhio viene aperto e chiuso e vi può essere una transitoria riduzione della visione.
Date queste premesse teoriche, è stato quindi utilizzato il tocoferolo acetato topicamente in diversi stati patologici dell'occhio constatando sorprendentemente un notevole giovamento soggettivo con attenuazione marcata dei sintomi e oggettivo con miglioramento clinico fino alla guarigione.
Esempi di tali condizioni patologiche sono costituiti da: dislacrimie, cheratocongiuntivite secca, filamentosa, iatrogena, cheratite neuroparalitica, cheratocongiuntivite primaverile, cheratalgia recidivante, disepitalizzazioni corneali da corpo estraneo corneale, ulcere corneali da agenti chimici, disepitalizzazioni in cheratectomia fotorefrattiva ed in cheratoplastiche lamellari.
Cheratocongiuntivite secca, filamentosa, iatrogena.
Comprende numerosi quadri clinici alla cui base sta un'insufficiente od alterata produzione di lacrime. A causa dello stretto rapporto tra la superficie della cornea ed il film lacrimale, l'insorgenza di lesioni corneali superficiali da secchezza oculare può essere attribuita sia ad un deficit nella produzione di uno dei componenti delle lacrime sia ad alterazioni della morfologia dell'epitelio corneale che possono influire sulla stabilità del normale film lacrimale, con conseguente essiccazione della superficie oculare, danno epiteliale ed ulcerazione.
La vitamina E acetato è stata applicata topicamente nell'occhio 3-5 volte al dì in quantità di 0.2 mi per volta in 5 casi di cheratocongiuntivite secca pura, in 5 casi di epiteliopatia da esposizione da alterazioni palpebrali cicatriziali, in 3 casi di epiteliopatia da paralisi del VII nervo cranico, in 5 casi di secchezza oculare notturna è stata invece applicata solo alla sera.
In tutti questi casi l'applicazione topica di scomparsa in 48 ore della sintomatologia rappresentata da dolore, sensazione di corpo estraneo, fotofobia e lacrimazione, associate ad iperemia congiuntivaie e marcato blefarospasmo. All'esame con lampada a fessura si è osservato dopo solo 24-48 ore una riepitelizzazione delle aree fluorescina-positive. Nessuno dei soggetti trattati ha manifestato allergia al tocoferolo acetato.
Trattandosi di una patologia cronica, l'applicazione è stata continuativa da alcuni mesi fino a 2 anni, con permanenza del beneficio clinico manifestatosi sin dall'inizio.
Cheratite da esposizione ad agenti fisici.
La cheratite da esposizione ad agenti fisici è dovuta a cause diverse quali trichiasi, raggi ultravioletti, corpi estranei e lenti a contatto.
La vitamina E acetato è stata applicata topicamente nell'occhio in 30 casi di cheratite da esposizione, 3-4 volte al dì (0.2 mi per volta) per tre giorni. In tutti i casi si è ottenuta la scomparsa della sintomatologia fin dalle prime applicazioni e la guarigione della cheratite in tre giorni di trattamento.
Nelle trichiasi il trattamento è stato prolungato perennemente per prevenire potenziali ricadute .
Cheratite neuroparalitica.
In 5 casi di ulcera corneale da paralisi del V nervo cranico applicando topicamente nell'occhio il tocoferolo acetato puro (3-4 volte al dì, 0,2 mi per volta) si è ottenuta in 7 giorni la completa riepitelizzazione dell'ulcera. In questi casi la vitamina E acetato è stata associata ad antibiotico di copertura (ofloxacina) fino alla risoluzione dell'ulcera; poi la vitamina E acetato è stata applicata topicamente e continuativamente 2-3 volte al dì per evitare le recidive.
Cheratocongiuntivi te primaverile.
In 5 casi di cheratocongiuntivite primaverile con presenza di ulcera corneale l'applicazione topica di tocoferolo acetato (3-4 volte al dì, 0.2 mi per volta) , associata a terapia cortisonica locale e ad acido acetilsalicilico per os, è stata di giovamento, migliorando la sintomatologia legata alle lesioni ulcarative, il blefarospasmo e la densa secrezione mucosa e accelerando la riparazione della lesione ulcerosa, guarita in soli 5 giorni.
La vitamina E acetato è stata usata in 5 casi di cheratalgia recidivante dopo disepitelizzazione meccanica dell'epitelio alterato. E' stata applicata 3 volte al dì (0.2 mi per volta) per 4 giorni, associata a FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) topici. Si è potuto osservare la scomparsa della marcata sintomatologia dolorosa fin dalle prime applicazioni e la riepitelizzazione corneale dopo tre giorni di trattamento. Poi il trattamento è proseguito per altri 5 giorni con sola applicazione notturna .
Ulcere corneali da agenti chimici.
L'applicazione topica della vitamina E acetato in questa patologia oculare ha permesso di ottenere risultati sorprendenti.
E' stata utilizzata (3-4 volte al dì, 0.2 mi per volta, per 5-6 giorni e poi solo una volta alla sera per 3-4 giorni una volta ottenuta la riepitelizzazione) in 5 casi di ulcere corneali da caustici: 1 per contatto con agenti ammoniacali, 2 con acido solforico, 2 con soda caustica.
Si è avuta immediatamente, dopo la prima applicazione, la riduzione dei sintomi soggettivi di bruciore intenso e sensazione di sabbia nell'occhio e area di disepitelizzazione, nei 3 casi di ustione da ammoniaca e da acido solforico. Nelle ustioni da soda, un caso non aveva l'interessamento della membrana basale e si riepitelizzato in 4 giorni, mentre un caso, pur essendo migliorato come sintomatologia, non presentava dopo 3 giorni alcun processo riparativo; si è pertanto attuata in questo caso altra terapia chirurgica.
Disepitelizzazioni in cheratectomia fotorefrattiva e in cheratoplastiche lamellari.
Nella cheratectomia fotorefrattiva l'epitelio è asportato prima di procedere al trattamento fotoablativo: l'applicazione topica della vitamina E acetato (4 volte al dì, 0,2 mi per volta per 4-5 giorni, poi applicazioni a scalare fino ad una sola applicazione alla sera per altri 5 giorni e infine applicazione continuativa perenne una volta alla sera) ha comportato la riepitelizzazione corneale in tre giorni nei 5 casi trattati. Anche in questa patologia oculare si è osservato un sorprendente marcato effetto di sedazione dei disturbi soggettivi.
Nella cheratoplastica lamellare l'epitelio è totalmente di nuova formazione con processi riparativi che possono essere alterati dalla Specie nelle cheratoplastiche lamellari per leucomi vascolarizzati da ustioni da agenti chimici l'applicazione della vitamina E acetato (4 volte al dì, 0,2 mi per volta per 4-5 giorni, poi applicazioni a scalare fino ad una sola applicazione alla sera per altri 5 giorni e infine applicazione continuativa perenne una volta alla sera) ha dato sorprendenti risultati sia nell'immediato post-operatorio favorendo una più rapida riepitelizzazione che nelle disepitelizzazioni insorte nel post-operatorio più lontano per alterata lacrimazione cicatriziale.
MUCOSA VAGINALE E GIUNZIONE MUCO-CUTANEA VULVARE
A livello della mucosa vaginale e della zona muco-cutanea vulvare il tocoferolo acetato è stato usato in diverse situazioni patologiche per le sue proprietà emolliente, protettiva e lubrificante (come unguento), riparatrice e normalizzante dell'epitelio alterato (come molecola di membrana e antiossidante) e riequilibrante il pH vulvo-vaginale (come acido debole) .
Esempi di tali patologie sono di seguito descritti .
Vaginite atrofica.
La vulvovaginite atrofica si manifesta presenta i segni dell'involuzione fisiologica determinata dalla progressiva carenza ormonale. Pertanto si osserva la riduzione dell'elasticità delle pareti vaginali e l'estrema fragilità della mucosa che, assottigliata, sanguina facilmente al minimo traumatismo con comparsa di emorragie puntiformi. La sintomatologia è rappresentata dal bruciore e dalla secchezza vaginale che comporta dispareunia .
Il tocoferolo acetato è stato applicato topicamente in virtù delle sue possibili azioni protettiva e di miglioramento del trofismo della mucosa vaginale nonché di ripristino dell'acidità ideale per l'ecosistema vaginale {la presenza dell'acido acetico nella molecola del tocoferolo acetato conferisce debole acidità alla molecola stessa) .
Il tocoferolo acetato è stato applicato in vagina nella quantità di 2 mi, 2 volte al dì (ogni 12 ore ) in 12 donne anziane, affette da vaginite atrofica, per 30-40 giorni. In tutti i casi trattati si è potuta osservare alla fine del trattamento una ripresa del trofismo del tessuto vaginale con modificazione del colorito (da pallido a roseo), aumento dell'elasticità tessutale e scomparsa delle emorragie puntiformi. 1
In tutti i casi si è inoltre rilevata una riduzione della dispareunia (rapporti sessuali dolorosi) ; solo in metà dei casi la riduzione è stata però significativa, giungendo anche alla scomparsa completa.
Ectropion cervicale.
Con il termine di Ectropion si indica la presenza dell'epitelio ghiandolare endocervicale sulla cervice esterna. Si tratta di un processo fisiologico che si verifica come conseguenza dell'influenza di fattori ormonali che determinano ipertrofia ed iperplasia dell'epitelio endocervicale.
L'epitelio ghiandolare è molto meno resistente a traumi od infezioni rispetto all'epitelio squamoso che riveste l'esocervice e la vagina; quindi questo processo può determinare le cerviciti. L'infezione dell'ectropion viene favorita dalla grande ricchezza di germi presenti all'interno della vagina e dell'acidità del pH vaginale.
Lo studio è stato condotto su 5 giovani donne di età media 22 anni (18-30) affette da ectropion cervicale. Tutte le donne sono state sottoposte colposcopia per escludere malattie sessualmente trasmesse e lesioni precancerose. Il tocoferolo acetato in quantità di 2 mi, veicolata su una superficie di 2.5 cm2 costituita da materiale spugnoso (Spongostan), è stato applicato a contatto della cervice uterina tre volte alla settimana per 15 giorni per valutare i benefici farmacologici sugli aspetti flogistici dell'ectropion.
All'indagine colposcopica, prima e dopo il trattamento, si è osservata una marcata riduzione della congestione cervicale e dell'ampiezza dell'ectropion con una precoce metaplasia squamosa periferica iniziale.
Vulvite follicolare.
E' dovuta a un processo flogistico a carico dei follicoli piliferi e del tessuto perifollicolare. E' interessata esclusivamente l'area vulvare ricoperta di peli con la comparsa di piccole papule, separate da cute normale.
Il tocoferolo acetato è stato applicato topicamente (1 mi, 2 volte al dì) in 5 casi con miglioramento clinico significativo già dopo poche applicazioni.
Vulvite eritematosa.
E' caratterizzata da intenso arrossamento ed edema della regione vulvare. Questa forma può con facilità coinvolgere la cute circostante interessando la plica genito-crurale e interglutea. La sintomatologia è data da intenso prurito e bruciore. La causa è principalmente di tipo traumatico (bicicletta, ippica, ecc.) o allergico (saponi, assorbenti, collant, ecc.).
Il tocoferolo acetato è stato applicato topicamente (1 mi, 2 volte al dì, per alcuni giorni) in 20 casi di vulvite eritematosa. Già dopo le prime applicazioni si è ottenuta una riduzione marcata dei sintomi e la normalizzazione del quadro clinico in 48-72 ore.
Vulvite da raggi.
Si può verificare in seguito ad un'irradiazione diretta della vulva, durante la radioterapia. La lesione radiodermitica può variare dal semplice eritema all'ustione di terzo grado, con ulcerazioni.
Il tocoferolo acetato applicato topicamente (1 mi, 2 volte al dì) può rappresentare un valido aiuto medicamentoso in virtù delle azioni protettiva, di barriera, lenitiva e riepitalizzante.
Vestibolite vulvare.
E' chiamata anche vulvite micropapillare. E' un'infezione da papovavirus subclinica. L'aspetto vellutato della superficie mediale delle piccole labbra è dovuto all'iperplasia e ipertrofia della mucosa . Il deficit immunitario cellulomediato localmente favorisce una sovrainfezione di tipo micotico. La sintomatologia è rappresentata da prurito e vulvodinia.
Delle 25 donne trattate con tocoferolo acetato (2 mi, 2 volte al giorno per 2 settimane), applicato localmente sulla mucosa vestibolare vulvare, circa il 90% ha avuto la completa remissione del sintomo prurito e dolore vulvare, mentre il rimanente 10% non ha presentato alcun miglioramento dei sintomi.
L'azione barriera e antiossidante del tocoferolo acetato, determinando un effetto mirato sul processo infiammatorio (edema, arrossamento) e riequilibrando il ph della mucosa vestibolare inibisce lo sviluppo del processo micotico e quindi favorisce la scomparsa dei sintomi prurito e vulvodinia.
MUCOSA RETTALE E GIUNZIONE MUCO-CUTANEA ANALE
Il tocoferolo acetato è stato applicato topicamente in diverse condizioni patologiche della mucosa anale e della regione perianale.
Sette pazienti affetti da pruritus ani, per il quale non era stato possibile riconoscere una causa organica visibile all'indagine proctologica, furono trattati con tocoferolo acetato (0,2-0,4 mi applicati due volte al giorno per 30 giorni.
Al termine del trattamento si notò una completa risoluzione della sintomatologia per 4 pazienti e una soddisfacente attenuazione per i restanti 3 pazienti. Incontinenza fecale
Esistono due tipi di incontinenza fecale: minore (o parziale o occasionale) e maggiore. Nell'ultimo caso neppure le feci ben formate possono essere trattenute .
10 pazienti affetti da incontinenza fecale minore e 5 affetti da incontinenza fecale maggiore furono trattati con tocoferolo acetato (1-2 mi tre volte al giorno per 30 giorni).
Obiettivamente si notò una costante e notevole riduzione della flogosi, verosimilmente legata alla protezione della cute nei confronti delle feci irritanti .
Notevole risultò il beneficio segnalato dai pazienti affetti dalla forma minore, buono il risultato segnalato da quelli affetti dalla forma Proctite ulcerosa
La proctite ulcerosa costituisce una variante della colite ulcerosa con esclusiva localizzazione nel retto; può anche essere causata da pratiche sessuali o da trattamenti con radiazioni ionizzanti.
Sono caratteristiche della proctite ulcerosa modeste proctoraggie con emissione di sangue rosso vivo, stipsi, dolori crampiformi localizzati ai quadranti di sinistra.
Sono stati trattati con tocoferolo acetato 5 pazienti affetti da proctite insorta dopo terapia radiante, somministrando il tocoferolo acetato in quantità di 0,8 mi in microovuli 2 volte al giorno per 30 giorni.
Tutti i pazienti hanno riferito un beneficio da discreto a buono e al controllo endoscopico si è notato un miglioramento del quadro con assenza di lesioni erosive e minore fragilità, pur persistendo un quadro ipotrofico.
Prolasso rettale
Cinque pazienti affetti da prolasso rettale, associato a infiammazione, erosioni e ragadi della mucosa, furono trattati con vitamina E acetato (0,6-0,8 mi tre volte al giorno) per un mese.
I risultati soggettivi furono ottimi già dopo le prime giornate, con riduzione significativa del dolore, del bruciore e del fastidio.
Obiettivamente, si notò al controllo dopo 15 giorni una riduzione significativa della flogosi e la scomparsa delle erosioni e delle ragadi mucose.
II trattamento, protratto poi continuativamente in tutti i soggetti per molti mesi (fino a due anni), ha permesso il mantenimento dei risultati ottenuti, senza ricomparsa di flogosi o erosioni a carico della mucosa prolassata.
MUCOSA NASALE E GIUNZIONE MUCO-CUTANEA VESTIBOLARE NASALE
Anche a livello della mucosa nasale è stato verificato che l'applicazione topica del tocoferolo acetato può essere utile in diverse situazioni patologiche, alcune delle quali sono qui descritte a titolo di esempio.
Riniti crostose.
In molti processi infiammatori delle cavità nasali, di varia origine e natura, vi è presenza nelle cavità stesse di secrezioni crostose o di coaguli siero-ematici, come ad esempio nelle riniti infettive, nelle epistassi lievi recidivanti, nel post-intervento di adenoidectomia, nei microtraumi (dita nel naso, specie nei bambini).
In 50 casi di rinite crostosa, l'applicazione di tocoferolo acetato (0.2 mi, 2-3 volte al dì) per 2-4 giorni è stata di beneficio nel favorire la scomparsa delle croste e/o dei coaguli e la protezione della mucosa nasale.
Vestiboliti nasali eczematose, con ragadi.
L'eczema del vestibolo nasale, con formazione frequente di ragadi, è conseguenza di processi rinitici, acuti o cronici, il cui essudato irrita il rivestimento cutaneo del vestibolo.
In 100 casi di eczema del vestibolo (quasi tutti come conseguenza di raffreddore comune), l'applicazione della vitamina E acetato ha determinato, per le azioni emolliente, protettive e riepitalizzante, la scomparsa delle ragadi in 48 ore e la normalizzazione della cute eczematosa in 3-6 giorni .
Infine è degno di nota l'effetto dell'applicazione topica di tocoferolo acetato in casi di herpes genitale.
Herpes genitale
La vitamina E acetato è stata utilizzata per maschile e 10 di sesso femminile)affetti da herpes genitale (età compresa fra 16 e 45 anni).
In 17 casi si è ottenuto un miglioramento clinico marcato con l'applicazione di vitamina E acetato almeno tre volte al dì, in quantità di 0,2-0,4 mi ogni volta.
Quando la vitamina E acetato è stata applicata ai primi segni di affezione (prurito, parestesia o bruciore, vescicola iniziale) si è ottenuta la mancata comparsa delle vescicole (se inizialmente assenti) o la loro evoluzione alla fase crostosa in 1-3 giorni (se inizialmente presenti), con netta accelerazione della guarigione.
Quando la vitamina E acetato è stata applicata su affezioni erpetiche già conclamate (vescicole multiple presenti da 1-2 giorni) si è avuto l’arresto della comparsa di altre vescicole e dell'aumento di dimensioni delle lesioni, con evoluzione in fase crostosa accelerata (1 o 2 giorni).
Si è avuta inoltre, immediatamente dopo l'applicazione, la scomparsa dei sintomi soggettivi di bruciore e/o prurito associati alla manifestazione erpetica.
Soltanto in un caso l'applicazione di vitamina E manifestazione erpetica e non ha portato ad un'attenuazione dei sintomi soggettivi ad essa associati.
In 2 casi la mancata risposta clinica all'applicazione della vitamina E acetato è apparsa legata ad applicazioni di frequenza insufficiente, poiché un aumento del numero delle applicazioni nell'arco della giornata ha determinato l'accelerazione della guarigione.
Claims (23)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di un composto scelto dal gruppo costituito da vitamina E e suoi esteri nella produzione di un medicamento per il trattamento topico di patologie delle mucose.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto è un estere della vitamina E con un acido carbossilico di formula R-COOH, in cui R è un radicale alchilico, alchenilico o alchinilico avente da 1 a 19 atomi di carbonio.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2, in cui detto acido carbossilico è scelto dal gruppo costituito da acido acetico, acido n-propionico, acido succinico e acido linoleico.
- 4. Uso secondo la rivendicazione 3, in cui detto composto è la vitamina E acetato.
- 5. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che dette patologie interessano la mucosa del cavo orale.
- 6. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui dette patologie comprendono ulcere aftose, stomatiti e glossiti .
- 7 . Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che dette patologie interessano la mucosa oculare.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7, in cui dette patologie comprendono dislacrimie cheratocongiuntivite, cheratiti, cheratalgia, ulcere corneali, disepitelizzazione corneale.
- 9. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che dette patologie interessano la mucosa vaginale.
- 10. Uso secondo la rivendicazione 9, in cui dette patologie comprendono vaginite atrofica ed ectropion cervicale.
- 11. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che dette patologie interessano la giunzione muco-cutanea vulvare e comprendono vulvite follicolare, vulvite eritematosa, e vulvite da raggi.
- 12. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che dette patologie interessano la mucosa nasale e la giunzione muco-cutanea vestibolare nasale e comprendono rinite crostosa e vestibolite nasale.
- 13. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1 4 caratterizzato dal fatto che dette patologie interessano la mucosa rettale e la giunzione muco-cutanea anale e comprendono pruritus ani, incontinenza fecale, proctite ulcerosa e prolasso rettale.
- 14. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che dette patologie sono costituite da herpes genitale.
- 15. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 14, in cui detto composto costituisce il solo principio attivo usato nella produzione di detto medicamento.
- 16. Uso secondo la rivendicazione 15, in cui detto composto costituisce il solo ingrediente nella produzione di detto medicamento.
- 17. Uso secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 14, in cui nella produzione di detto medicamento, oltre a detto composto è utilizzato almeno Un altro principio attivo.
- 18. Composizione farmaceutica per il trattamento topico di patologie delle mucose costituita da un composto scelto dal gruppo formato da vitamina E e suoi esteri e da almeno un principio attivo scelto fra antiinfiammatori steroidei e non steroidei, antibiotici, antimicotici e ormoni.
- 19. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, in cui dette mucose sono in particolare la mucosa oculare, la mucosa rettale, la mucosa vaginale, la mucosa nasale e la mucosa del cavo orale.
- 20. Composizione secondo la rivendicazione 18 o 19, in cui detto composto è vitamina E acetato.
- 21 . Composizione farmaceutica per il trattamento di patologie delle mucose comprendente un veicolo farmaceuticamente accettabile, un composto scelto dal gruppo formato da vitamina E e suoi esteri ed eventualmente almeno un principio attivo scelto dal gruppo comprendente antiinfianimatori steroidei e non steroidei, antibiotici, antimicotici e ormoni.
- 22 . Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 21, in cui detto composto è vitamina E acetato .
- 23 . Composizione farmaceutica secondo una qualunque delle rivendicazioni 21 e 22, caratterizzata dal fatto di essere in forma di suppositori .
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