CZ301019B6 - Vitamín E a jeho estery pro použití pri lokální lécbe onemocnení vaginální sliznice - Google Patents

Abstract

Vitamín E a jeho estery, zejména acetát vitamínu E, používané pri výrobe léciva pro lokální lécbu onemocnení vaginální sliznice, jako napríklad suchosti a svedení vaginální sliznice, atrofické vaginitidy, cervikální ektropie, folikulární vulvitidy, erythematózní vulvitidy a vulvitidy související se zárením.

Description

Vynález se obecně týká použití α-tokoferolu (v racemické formě D, L nebo čistého enantiomerů D nebo L), známého též jako vitamín E, a jeho esterů s karboxylovými kyselinami a zejména acetátu vitamínu E pri léčbě onemocnění sliznice.

io

Dosavadní stav techniky

Jak je uvedeno v předchozí patentové přihlášce od stejného přihlašovatele WO-A-97/45 098, vitamín E ajeho deriváty jsou látky, které jsou díky svým udávaným antioxidačním vlastnostem a jako lapače volných radikálů široce využitelné v kosmetickém průmyslu při přípravě preparátů pro léčbu nebo prevenci kožních poruch. Z těchto důvodů jsou vitamín E a jeho deriváty často přítomny v kosmetických přípravcích jako „aktivní“ složky, které mají antioxidační a protistárnoucí účinek v koncentracích od 0,5 do 10 %. Ve skutečnosti však klinický význam antioxidačního a protistámoucího působení vitamínu E na kůži nebyl nikdy vysvětlen na základě kontrolovalo ných studií in vivo.

V přihlášce EP-A-0 158 090 jsou uvedeny směsi pro lokální použití obsahující až 20 % hmotn. (výhodně až 10 %) vitamínu E, ve spojení s dalšími účinnými složkami, emulgátory a vehikuly.

V této přihlášce jsou nárokovány směsi, které jsou účinné pri léčbě ekzému, kožních zánětů a podráždění, kožních alergií, nadměrné kožní pigmentace, apod., ačkoli experimentálně je podložena pouze aplikace pomád obsahujících 8 % neesterifikovaného vitamínu E v prevencí erythemu po expozici slunečního záření nebo radiaci.

Ve výše uvedené přihlášce WO 97/45 098 je uváděno použití esterů vitamínu E, zejména acetátu vitamínu E, jako kosmetického produktu pro lokální aplikací a jako výjimečné složky v přípravě léčiv pro lokální léčbu chorobných kožních stavů.

Byl proveden výzkum možných léčebných účinků esterů tokoferolu aplikovaných lokálně v neředěné formě a bylo dosaženo významných výsledků pri léčbě onemocnění sliznice.

Následující diskuse se týká zejména acetátu tokoferolu jako výhodného příkladu sloučeniny podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Acetát tokoferolu se podle vynálezu může použít Jako takový“ jako léčivo pro lokální použití na různé typy slizniěních epitelů díky svým vlastnostem jako hydrofobní mast s ochrannými schopnostmi, které pomáhají při reepitelízaci nebo normalizaci epitelů změněného různými patologic45 kými stavy.

Jeho olejovitý charakter a fyziologická afinita k biologickým membránám vytváří teoretický podklad pro posouzení tokoferolu jako ekvivalentu fosfolipidu. Jeho molekulová struktura s jednou polámí a jednou nepolární složkou je ve skutečnosti podobná molekulové struktuře fosfolipidu.

Mohou tedy vyvstat domněnky z hlediska jeho nového použití jako léčiva na úrovni sliznice, při obnově a reintegraci lipid—fosfolipidové složky sekretů sliznice v případech, kdy z důvodů různých patologických situací dochází ke kvalitativnímu a kvantitativnímu deficitu samotných sekretů, s vážným úbytkem lipidových složek v různých mukózách (například ústní, nosní, oční, vaginální a rektální sliznice).

Polární lipidy v sekretech jsou důležité pri tvorbě povrchového filmu, který zabraňuje odpařování vodné složky nebo nahrazuje vodnou složku, pokud je též v nedostatku.

Hlavní výhody nového použití tokoferolu jako „neolípidu“ na úrovni slíznice představuje jeho absolutní afinita k jiným biologickým molekulám, zatímco on sám je běžně přítomen jako fyziologická molekula v lidských biologických a buněčných membránách a nevystupuje není jako cizí molekula jako jsou jiné dodnes využívané látky (např. minerální oleje, polyethylenglykoly, polyalkoholy), a jeho molekulová struktura „polárního oleje“, se velmi podobá fosfolipidům a má tak k nim afinitu. Proto může být spojen s vodnou fází sekretů slíznice a přestavět tak jejich lipido10 vou složku, když dochází k jeho ústupku z mnoha důvodů.

Použití tokoferolu na sliznici jako náhrady lipidové složky, jak na buněčné úrovni, tak na úrovni sekretů, tedy představuje inovaci.

Další zásadní výhodou je to, že je to „membránová molekula“ a vyznačuje se dvěma důležitými biologickými aktivitami na biologických membránách: „membránovou stabilizací“ a „membránovou modulací“. Vitamín E se začleňuje do fosfolipidu biologických membrán díky své strukturální afinitě a zvyšuje tak jejich stabilitu oproti různým (antigenním, zánětlivým, chemicko-fyzikálním) stimulům. Toto afinitní včlenění se objevuje jak u buněčných membrán různých druhů buněk na mukózní a submukózní úrovni (např. buňky mukózního epitelu, mastocyty, Langerhansovy buňky, fibroblasty, endoteliální buňky krevních cév), tak u membrán nitrobuněčných organel (například mitochondrii, hladkého a drsného endoplazmatického retikula, jaderné membrány).

V důsledku tohoto včlenění vitamín E, jako „první posel“ moduluje několik membránových signálů a tak aktivuje nebo inaktivuje nebo jakkoli jinak ovlivňuje nitrobuněčné metabolické dráhy (druzí poslové) s různými biochemickými vlivy na různé typy buněk, které jsou zapojeny (například proteinkinázy, fosfodiesterázy a aktivace cAMP; regulace průniku ionizovaného vápníku do buněk; degranulace mastocytů; regulace signálů buněčné proliferace). Toto může částečně vysvětlovat překvapující účinky, které byly zjištěny při použití vitamínu E na úrovni slíznice.

Následuje výčet onemocnění, u kterých bylo dosaženo terapeutického účinku lokální aplikací tokoferolacetátu jako takového“: suchost a svědění vaginální slíznice, atrofická vaginitída, cervikální ektropie, folikulámí vulvitida, erythematózní vulvitida a vulvitida související se zářením.

Pokud se tokoferol a jeho deriváty, zejména tokoferolacetát, použijí jako takové pro lokální aplikaci, nevykazují žádné problémy z hlediska mikrobiální kontaminace a konzervace, poněvadž mikroorganismy nemohou proliferovat v čistém tokoferolu nebo tokoferolových derivátech.

V případě, kdy však zdravotní úřady některé země vyžadují přídavek ochranných látek a anti40 bakteriálních činidel, je toto samozřejmě možné provést běžnými postupy farmaceutické technologie.

Acetát tokoferolu lze též použít v kombinaci s antibiotiky nebo anti my koti ky, když je díky mikroorganismům přítomna infekce, nebo s jinými aktivními látkami, jako např. se steroidními a nesteroidními protizánětlivými léky, hormony, atd.

Z hlediska lokální aplikace je toto možné provést uvedením tokoferolacetátu je-li to možné, tak předem ochlazeným na teplotu chladicího boxu - do přímého kontaktu se sliznici, nebo použitím vaginálních čípků, samostatně nebo ve spojení s výše uvedenými aktivními látkami.

Čípky mohou být připraveny například použitím vehikula na bázi želatiny a glycerinu, např. jak je uvedeno v F.U. (Italian Pharmacopoiea) VIII (voda, glycerin, želatina, 25 %, 65 % a 10% v tomto pořadí).

Příklady provedení vynálezu

Následuje několik příkladů lokální aplikace tokoferolacetátu „jako takového“ u vaginální slizni5 ce.

VAGINÁLNÍ SLIZNICE A POŠEVNÍ PŘECHOD SLIZNICE A POKOŽKY

Na úrovní vaginální mukózy a slizničně-pokožkové poševní oblasti se acetát tokoferolu použil io u různých patologických stavů pro své zvláčňující, ochranné a mazací vlastnosti Qako mast), své léčebné a normalizační vlastnosti s ohledem na změněný epitel (jako membránová molekula a antioxidační činidlo) a svou schopnost znovuustavení rovnováhy vulvo-vaginálního pH (jako slabá kyselina).

Příklady těchto stavů jsou uvedeny níže.

Atrofická vaginitida

Atrofická vulvovaginitida se objevuje výlučně u starších žen, u kterých vagína vykazuje znaky fyziologické degradace způsobené postupujícím hormonálním úbytkem. Tím dochází ke snížené elasticitě vaginálních stěn a výrazné křehkosti sliznice, která se ztenčuje a lehce krvácí při sebemenším poranění s projevem bodového krvácení. Symptomy zahrnují pocit pálení a vaginální suchost, vedoucí k dyspareunii.

Tokoferol acetát se aplikoval lokálně díky svému možnému ochrannému účinku a schopnosti zlepšení výživy vaginální sliznice, stejně jako znovuustavení ideální kyselosti vaginálního ekosystému (přítomnost kyseliny octové v molekule tokoferolacetátu dává této molekule slabě kyselé vlastnosti).

Tokoferolacetát se aplikoval do vagíny v množstvích 2 ml, 2krát denně (každých 12 hodin) u 12 starých žen trpících atrofickou vaginitidou po dobu 30 až 40 dnů. U všech léčených případů byla zaznamenána regenerace vyživování vaginální tkáně na konci léčby, provázené změnami zbarvení (z bledé do růžové), zvýšenou elasticitou tkáně a vymizením bodového krvácení.

Navíc, u všech případů bylo prokázáno snížení dyspareunie (bolesti při pohlavním styku); avšak tento ústup byl výrazný pouze u poloviny případů, kde vedl dokonce k úplnému vymizení bolesti během pohlavního styku.

Cervikální ektropie

Pojem „ektropium“ označuje přítomnost žlaznatého endocervikálního epitelu na vnějším cervixu. Jde o fyziologický proces, který je zřejmě výsledkem účinku hormonálních faktorů, které způsobuj í hypertrofii a hyperplazii endocervikálního epitelu.

Žláznatý epitel je mnohem méně odolný vůči poraněním a infekcím než dlaždicový epitel, který pokrývá vnější část cervixu a vagíny; z toho je zřejmé, že tento proces může vést k cervicitidě. Infekce ektropia je usnadněna velkým množstvím mikrobů přítomných ve vagíně a kyselostí vaginálního pH.

Studie se prováděla u 5 mladých žen s průměrným věkem 22 let (18 až 30), které trpěly ektropií cervixu. Všechny ženy podstoupily kolpocytologické vyšetření, test s vaginálním tamponem a kolposkopii pro vyloučení STD a prekancerogenních lézí. Tokoferolacetát se aplikoval v množství 2 ml, rozetřený na povrchu o ploše 2,5 cnr z pórovitého materiálu (Spongostan) v kontaktu s děložním hrdlem třikrát týdně po dobu 15 dnů, aby se zhodnotily patologické účinky na zánětovou stránku ektropie.

Kolposkopie, provedená před a po léčbě, prokázala výrazný ústup cervikálního překrvení a ústup 5 rozsáhlosti ektropie s brzkou počáteční periferní dlaždicovou metaplazií.

Folikulámí vulvitida

Toto onemocnění je výsledkem zánětlivého procesu chlupových folikulů a perifolikulámí tkáně, io Týká se výhradně ochlupené vulvámí oblasti a způsobuje výskyt malých pupenců oddělených normální pokožkou.

Tokoferolacetát se aplikoval lokálně (1 ml, 2krát denně) u pěti případů s významným klinickým zlepšením již po několik aplikacích.

Erytematózní vulvitida

Toto onemocnění se vyznačuje intenzivním zarudnutím a otokem vulvámí oblasti. Tato forma může lehce postihnout pokožku kolem genito-stehenních a intergluteálních záhybů. Symptomy zahrnují výrazné svědění a pálení. Toto je primárně způsobeno otřesem (cyklistika, jízda na koni atd.) nebo alergií (mýdla, vložky, punčocháče apod.).

Tokoferolacetát se aplikoval lokálně (1 ml, 2krát denně po dobu několika dnů) ve 20 případech erytematózní vulvitidy. Již po několika aplikacích bylo dosazeno výrazného ústupu symptomů s klinickou normalizací v průběhu 48 až 72 hodin.

Vulvitida spojená s radiací

Toto onemocnění se může objevit po přímém ozáření pochvy během radioterapie. Radiodermi30 tické leze mohou kolísat od jednoduchého erytému po popáleniny třetího stupně s tvorbou vředů.

Acetát tokoferolu lokálně aplikovaný (1 ml, 2krát denně) může představovat přínosnou léčebnou pomoc díky svému ochrannému, bariérovému, uvolňujícímu a reepitelizačnímu účinku.

Vulvámí vestibulitida

Toto onemocnění bývá uváděno též pod pojmem mikropapilámí vulvitida. Jde o subklinickou infekci papovavirem. Sametový vzhled středního povrchu malých stydkých pysků je způsoben hyperplazií a hypertrofií sliznice. Lokální nedostatečnost buňkami zprostředkované imunity pod40 póruje mykotickou sekundární infekci. Symptomy zahrnují svědění a vulvodynii.

Z 25 žen léčených tokoferolacetátem (2 ml, dvakrát denně po dobu dvou týdnů), aplikovaným lokálně na vestibulámí poševní slíznicí u 90 % zcela ustoupilo svědění a poševní bolest, zatímco u zbývajících 10 % se neprojevilo žádné zlepšení symptomů.

Bariérové a antioxidační účinky tokoferol acetátu, který potlačuje zánětlivý proces (otok, zarudnutí) a znovuustavují pH vestibulámí sliznice, inhibují rozvoj mykotického procesu a napomáhají tak ústupu svědění a vulvodinie.

Claims (6)

1. 5 1. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z vitamínu E a jeho esterů jako jediné aktivní látky pro přípravu léčiva pro lokální léčbu onemocnění vaginální sliznice, zahrnující atrofickou vaginitidu, cervikální ektropii, její suchost a svědění.
2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je ester vitamínu E s karboxyloio vou kyselinou obecného vzorce R-COOH, kde R je alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek obsahující 1 až 19 atomů uhlíku.
3. 3. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde uvedená karboxylová kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny octové, η-propionové, jantarové a linoleové.
4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 2, kde uvedenou sloučeninou je acetát vitamínu E.
5. 5. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde se lokální léčba provádí pomocí vaginálních čípků.
6. 6. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 5, kde uvedená sloučenina je jedinou složkou použitou v uvedeném léčivu.