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CN101296919A - 苯并[b]噻吩衍生物极其制备方法 - Google Patents

苯并[b]噻吩衍生物极其制备方法 Download PDF

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CN101296919A
CN101296919A CNA2006800398489A CN200680039848A CN101296919A CN 101296919 A CN101296919 A CN 101296919A CN A2006800398489 A CNA2006800398489 A CN A2006800398489A CN 200680039848 A CN200680039848 A CN 200680039848A CN 101296919 A CN101296919 A CN 101296919A
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CN
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CNA2006800398489A
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矢岛直树
佐藤嘉纪
吉野博
小泉达也
广木康洋
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Teijin Pharma Ltd
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
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Abstract

本发明提供作为糜酶抑制剂的制备中间体有用的苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。即，提供下式表示的苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法。

Description

苯并[b]噻吩衍生物极其制备方法
技术领域
本发明涉及作为用作医药品的化合物的制备中间体很重要的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的制备方法。更详细地说，涉及在糜酶抑制剂的合成中有用的制备中间体的制备方法，所述糜酶(キマ一ゼ)抑制剂能够用作以支气管哮喘等呼吸器官疾病、硬化性血管病变、血管内狭窄、末梢循环器官障碍为代表的各种疾病的预防剂和/或治疗剂。
背景技术
式(II)
Figure A20068003984800091
(式中，R1、R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基。)
上式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物作为药理学活性化合物的制备中间体是极其重要的。例如，将上式(II)所示的化合物的羟基取代成溴原子得到的化合物，能够作为国际公开第01/53291号小册子所示的苯并咪唑衍生物的合成中间体，作为药理学活性化合物的制备中间体是极其重要的。应说明的是，该苯并咪唑衍生物在生物体内具有糜酶抑制活性，被认为是有希望用作炎症疾病、变应性疾病、呼吸器官疾病、循环器官疾病、或骨-软骨代谢疾病的预防、治疗剂的化合物。
一直以来，如上式(II)所示的化合物那样的、在3位具有羟甲基且位置选择性地配置其它取代基的苯并噻吩衍生物的制备是非常困难的，不适于工业化。例如，有如下方法：对苯并[b]噻吩利用维路斯梅尔(vilsmeier)反应等，合成3-甲酰基苯并[b]噻吩(J.Org.Chem.，72，1422，(1957))，将其还原的方法；对苯并[b]噻吩进行Friedel-Crafts反应，合成作为原料的3-三氯乙酰基苯并[b]噻吩衍生物(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.2，1250，(1973))，将其水解后进行还原的方法等。然而，在上述任一种方法中，由于最初具有的取代基的种类和位置，在2、3位两个位置或者苯并[b]噻吩环上的从2位到7位的任何一个位置上发生取代反应。于是，其选择性依赖于所使用的基质和反应条件的趋势强，选择性是不高的。进而，从这些混合物中仅将目的化合物单独分离出来也是非常困难的。
此外，作为如上式(II)所示那样的在3位具有羟甲基的苯并噻吩衍生物中，位置选择性地配有其它取代基的化合物的制备方法，有国际公开第02/066457号小册子和国际公开第02/090345号小册子中的制备例。
然而，还期待如下的制备方法：即，收率高于国际公开第02/066457号小册子中公开的制备方法、且工序短于国际公开第02/090345号小册子中公开的制备方法的制备方法。应说明的是，在大量合成中，高收率、工序短是优点之一。
发明内容
本发明的目的在于提供：适于以位置选择性、高收率且短工序制备3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩的方法，所述3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩作为国际公开第01/53291号小册子中记载的糜酶抑制剂化合物的制备中间体有用。
本发明人为了达成上述目的进行了深入研究，结果发现了与以往的方法相比工序短、收率高且为位置选择性的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的制备方法。
即，本发明涉及：
(1)制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(I)所示的化合物还原来制备，
Figure A20068003984800111
(式中，R1、R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基)，
Figure A20068003984800112
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
(2)如(1)所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
(3)如(2)所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是硼氢化钠或氢化铝络合物。
(4)制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(III)所示的化合物还原来制备。
(式中，R1、R2、R3和R4与式(I)中的定义相同。X表示卤素原子。)
(5)如(4)所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
(6)如(5)所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是氢化铝络合物。
(7)如(1)～(3)中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(III)所示的化合物脱卤来制备式(I)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物。
(8)如(7)所述的制备方法，其中作为脱卤条件使用催化加氢。
(9)如(8)所述的制备方法，其中，使用氢和钯碳作为脱卤试剂。
(10)制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(I)所示的化合物和式(III)所示的化合物的混合物还原来制备。
(11)如(10)所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
(12)如(11)所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是氢化铝络合物。
(13)如(12)所述的制备方法，其中，氢化铝络合物是双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(ナトリウム水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム)。
(14)如(1)～(3)和(10)～(13)中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(IV)所示的化合物甲酰化来制备式(I)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068003984800121
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同。)
(15)如(14)所述的制备方法，其中，用维路斯梅尔(vilsmeier)反应条件作为甲酰化条件。
(16)如(14)所述的制备方法，其中，用N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯作为甲酰化试剂。
(17)如(4)～(13)中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(IV)所示的化合物甲酰化来制备式(III)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物。
(18)如(17)所述的制备方法，其中，用维路斯梅尔反应条件作为甲酰化条件。
(19)如(17)所述的制备方法，其中，用N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯作为甲酰化试剂。
(20)如(14)～(19)中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(V)所示的化合物环化来制备式(IV)所示的二氢苯并噻吩衍生物，
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同；R5和R6同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基。)
(21)如(20)所述的制备方法，其中用碱作为环化试剂。
(22)如(21)所述的制备方法，其中，用二异丙氨基锂(lithiumdiisopropylamide)作为环化试剂。
(23)如(20)～(22)中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(IX)所示的化合物与氨基甲酰卤反应来制备式(V)所示的氨基甲酰基衍生物。
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同。)
(24)如(23)所述的制备方法，其中，用碱作为试剂。
(25)如(24)所述的制备方法，其中，用碳酸钾和氢化钠中的任何一种作为试剂。
(26)如(20)～(22)中任一项所述的制备方法，其中，通过式(VI)所示的化合物的重排反应来制备式(V)所示的硫代氨甲酰基衍生物。
Figure A20068003984800141
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上式(V)中的定义相同。)
(27)如(26)所述的制备方法，其中，作为重排反应条件，在200℃～300℃的温度进行加热。
(28)如(26)或(27)所述的制备方法，其中，通过使式(VII)所示的化合物与硫代氨甲酰卤反应来制备式(VI)所示的氨基甲酰基衍生物。
Figure A20068003984800142
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同。)
(29)制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法，其包括(i)和(ii)的制法：
(i)权利要求(1)～权利要求(28)中任一项所述的式(II)所示的化合物的制备方法；
(ii)由式(II)所示的化合物制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法；
Figure A20068003984800151
(式(XX)中，R23和R24同时或分别独立地表示氢原子、卤素原子、三卤代甲基、氰基、羟基、碳数为1～4的烷基、或碳数为1～4的烷氧基，或者R23和R24形成一体，表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或者-CH2CH2CH2-(此时，其碳原子可以被一个或多个碳数为1～4的烷基取代)。
A表示取代或无取代的碳数为1～7的直链、环状或支链状的亚烷基或亚烯基，中间可以含有一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子或者直链或支链状的碳数为1～6的烷基)。这些基团能够具有的取代基为卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基、直链或支链状的碳数为1～6的烷氧基(包括相邻的2个形成缩醛键的情况)、直链或支链状的碳数为1～6的烷硫基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基磺酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、苯基、氧代基(オキソ基)、或可以被一个以上卤素原子取代的苯氧基。这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置各自独立地取代一个或多个。不包括式(XX)中，M为单键，与M键合的A的碳原子上同时取代羟基和苯基的情况。
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团)。
M表示单键或-S(O)m-，m是0～2的整数。
G和J一起表示上式(II)。其中，G表示上式(II)的苯并噻吩的3位的亚甲基，上式(II)的羟基置换为苯并咪唑环上的氮原子。X表示-CH＝或氮原子)。
(30)式(I)所示的化合物；
Figure A20068003984800161
(式中，R1、R2、R3和R4与上述定义相同。)
(31)如(30)所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
(32)如(31)所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
(33)如(32)所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
(34)如(33)所述的化合物，其中，R1是甲基。
(35)式(III)所示的化合物，
Figure A20068003984800162
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同。)
(36)如(35)所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
(37)如(36)所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
(38)如(37)所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
(39)如(38)所述的化合物，其中，R1是甲基，且X是氯原子。
(40)式(V)所示的化合物，
Figure A20068003984800163
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述定义相同。)
(41)如(40)所述的化合物，其中，R5和R6同时或各自独立地表示甲基或乙基。
(42)如(41)所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
(43)如(42)所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
(44)如(43)所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
(45)如(44)所述的化合物，其中，R1是甲基。
(46)式(VI)所示的化合物，
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上式(V)中的定义相同。)
(47)如(46)所述的化合物，其中，R5和R6同时或各自独立地表示甲基或乙基。
(48)如(47)所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
(49)如(48)所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
(50)如(49)所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
(51)如(50)所述的化合物，其中，R1是甲基。
应说明的是，本发明制备方法的生成物可以成盐，生成物以盐的形式得到的情况或者反应后形成盐的情况都包括在本发明的范围内。
根据本发明，能够以短工序、高收率且位置选择性地制备用作糜酶抑制剂化合物的制备中间体的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物，所以其产业价值大。
具体实施方式
将本发明的制备方法总结在式(VIII)中。但是，应注意的是，即使各单独步骤也是本发明。
Figure A20068003984800181
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基。X表示卤素原子。)
在本发明的制备方法中，在上述的R1、R2、R3和R4中，优选任何三个是氢原子，特别优选R2、R3和R4是氢原子。这种情况下，进一步优选R1是碳数为1～4的烷基，特别优选R1是甲基。此外，X优选是氯。R5或R6优选同时或各自独立地是碳数为1～4的烷基，特别优选是甲基或乙基。
本发明中的“碳数为1～6的烷基”是指，碳数为1～6的直链或支链状的烷基。可列举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等。
本发明中的“卤素原子”是指，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其优选的具体例子可列举氟原子、氯原子、溴原子。
本发明中的“碳数为1～6的卤代烷基”是指，包含卤素原子与上述的“碳数为1～6的烷基”的基团。可列举例如氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、1-氟代乙基、2-氟代乙基、3-氟代正丙基等。
本发明中的“碳数为1～6的烷氧基”是指，包含上述“碳数为1～6的烷基”与氧的基团。可列举例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
本发明中的“C1～C6烷硫基”是指，包含上述“碳数为1～6的烷基”与硫的基团。可列举例如甲硫基、乙硫基等。
本发明中的“碳数为1～6的酰氧基”是指，碳数为1～6的酰基与氧组合的基团。“碳数为1～6的酰基”是指上述“碳数为1～6的烷基”与羰基的组合，有例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基等。“碳数为1～6的酰氧基”，可列举例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基等。
本发明中的“碳数为1～6的酰基氨基”是指，碳数为1～6的酰基与氨基组合的基团。可列举例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基和新戊酰氨基等。
本发明中的“碳数为1～6的卤代烷氧基”是指，包含卤素原子与上述“碳数为1～6的烷氧基”的基团。可列举例如氟代甲氧基、2-氯代乙氧基、1-溴代异丙氧基、2-碘代叔丁氧基等。
上式(VIII)中，最初的步骤即从(VII)合成(VI)的第1步，是硫代氨甲酰化反应。作为其反应溶剂，使用例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等非质子性极性溶剂，例如乙酸乙酯等酯类溶剂，例如甲苯、正己烷等非极性溶剂。作为碱，使用例如氢化钠、氢氧化钠、丁基锂等。作为反应温度，为-50℃～100℃。其中，特别优选以非质子性极性溶剂(进一步优选N，N-二甲基乙酰胺)作为溶剂，以氢化钠作为碱，在0℃～30℃(进一步优选15℃附近)反应。
上式(VIII)中，第2步的从(VI)合成(V)的反应，是Newman-Kwart重排。作为其反应溶剂，使用例如二苯醚、萘烷、N，N-二甲基苯胺、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或氯仿等。或者也可以没有溶剂。作为反应温度，为80℃～280℃，根据需要可以使氯化铝、氯化锌等添加物共存。特别是以二苯醚为溶剂、在200℃～280℃(进一步优选280℃附近)进行加热则反应时间短，是特别优选的。
上式(VIII)中，在第2步中必须在高温反应，考虑到工业制法上的安全性，还可以是第1A步的由(IX)合成(V)。
该步骤是氨基甲酰化反应。作为其反应溶剂，使用例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、叔丁基甲基醚等非质子性极性溶剂，例如乙酸乙酯等酯类溶剂，例如甲苯、正己烷等非极性溶剂。作为碱，使用例如氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠、丁基锂等无机碱或三乙基胺、吡啶等有机碱。作为反应温度，为-50℃～100℃。其中，特别优选以非质子性极性溶剂(进一步优选N，N-二甲基甲酰胺、叔丁基甲基醚、四氢呋喃)作为溶剂，以氢化钠、三乙基胺或碳酸钾作为碱，在0℃～80℃(进一步优选20℃～60℃附近)反应。
上式(VIII)中，第3步的由(V)合成(IV)的反应是闭环反应。作为其反应溶剂，使用四氢呋喃、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺等非质子性溶剂，或者如乙酸乙酯那样的酯类溶剂。作为环化试剂的碱，使用例如二异丙氨基锂、氢化钠或丁基锂等。作为反应温度，为-30℃～30℃。特别优选以非质子性溶剂(进一步优选四氢呋喃、叔丁基甲基醚)作为溶剂，以二异丙氨基锂作为碱，在10℃以下反应。
上式(VIII)中，第4步的由(IV)合成(I)和/或(III)的反应，通常为利用作为在芳香族化合物或芳香族杂环化合物中导入甲酰基的反应已知的维路斯梅尔条件的甲酰化反应。应说明的是，化合物(IV)既不是芳香族化合物也不是芳香族杂环化合物，所以一般不利用该条件进行甲酰化。试剂磷酰氯或磷酰溴通常添加1～5当量，反应温度为0℃～150℃。特别优选加入2～3当量的磷酰氯，在80℃～120℃(进一步优选100℃附近)反应。反应溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。此外，还可以使用所需当量的N，N-二甲基甲酰胺，将氯仿、二氯甲烷用作溶剂。此外，反应结束后，可以通过使用非水溶性溶剂的萃取操作得到生成物，加入氢氧化钠水溶液等将pH调节到6时，由于化合物(I)和(III)以结晶形式得到而操作性良好，可以以(I)和(III)的混合物形式得到生成物。
在该步骤中，除了式(I)表示的化合物之外还生成式(III)表示的化合物，但该(III)化合物可以在后续工序中向式(I)或式(II)表示的化合物转化，在该步骤无需分离式(III)。
因此，根据本发明的制备方法，可以在苯并[b]噻吩的3位导入甲酰基。根据本发明的方法，式(IV)可以形成这种利用维路斯梅尔条件的甲酰化的出发物质。
上式(VIII)中，第5步的由(I)和(III)的混合物合成(II)的反应是还原步骤。作为还原剂，优选氢化金属络合物，特别优选氢化铝络合物。作为溶剂可以列举四氢呋喃等，但为了使反应效率良好，还可以添加甲醇、乙醇等醇。反应温度为-30℃～100℃。此外，从工业制法上的安全性考虑，特别优选以双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠作为还原剂，在甲苯溶剂中于60℃附近反应。
进而，考虑到工业制法上的安全性，不使用氢化铝络合物时，还可以在由(III)合成(I)的脱卤的催化加氢后，接着进行由(I)合成(II)的还原。
此时，首先作为由(III)合成(I)的催化加氢时的催化剂，优选例如5～20％钯碳、20％氢氧化钯(II)碳等钯催化剂。作为所述钯催化剂，干燥品或含水品都可以使用，但从工业制法上的安全性考虑，较好的是使用含水品。作为氢源，可列举例如氢气、甲酸、甲酸铵等，其中优选氢气。此外，作为添加的碱，可列举三乙基胺、二异丙基胺或二乙基胺，特别是使用二异丙基胺则能够减少钯催化剂的量，是特别优选的。反应溶剂可列举四氢呋喃、甲醇或乙醇等醇，但特别优选四氢呋喃。作为反应温度，为0℃～100℃。
接着在用于由(I)合成(II)的还原步骤中，优选使用氢化金属络合物作为还原剂。特别优选硼氢化钠。作为还原的溶剂可列举四氢呋喃等，为了使反应效率良好，还可以添加甲醇、乙醇等醇。作为反应温度，为-30℃～100℃。
本发明的式(VIII)中的步骤数为4或5，工序短。此外，总收率为54～76％，收率高。
可以通过使用通过如上所述方法制备的式(II)的苯并噻吩衍生物，根据例如国际公开第01/53291号小册子记载的方法，来合成在医药上有用的苯并咪唑衍生物(例如式(XX))。
Figure A20068003984800221
(式中，R23和R24同时或分别独立地表示氢原子、卤素原子、三卤代甲基、氰基、羟基、碳数为1～4的烷基、碳数为1～4的烷氧基，或者R23和R24形成一体，表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或者-CH2CH2CH2-(其中，其碳原子可以被一个或多个碳数为1～4的烷基取代)。
A表示取代或无取代的碳数为1～7的直链、环状或支链状的亚烷基或亚烯基，中间可以含有一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子或者直链或支链状的碳数为1～6的烷基)。这些基团能够具有的取代基为卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基、直链或支链状的碳数为1～6的烷氧基(包括相邻的2个形成缩醛键的情况)、直链或支链状的碳数为1～6的烷硫基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基磺酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、苯基、氧代基、或可以被一个以上卤素原子取代的苯氧基。这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置各自独立地取代一个或多个。不包括式中M为单键，与M键合的A的碳原子上同时取代羟基和苯基的情况。
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团)。
M表示单键或-S(O)m-，m是0～2的整数。
G和J一起表示上式(II)。其中，G表示上式(II)的苯并噻吩的3位的亚甲基，上式(II)的羟基置换为苯并咪唑环上的氮原子。X表示-CH＝或氮原子。)
在苯并咪唑衍生物(XX)中，E为COOR25、M为S时，可以通过以下示出的合成法(A)或合成法(B)来制备。
合成法(A)：
Figure A20068003984800231
(式中，Z表示卤素、磺酰氧基、或铵盐，R23、R24、R25、A、G、J和X与上述定义相同。)
即，将2-硝基苯胺衍生物(a1)的硝基还原，得到邻苯二胺(a2)。使其与CS2反应，制得化合物(a3)后，进而使a3与卤代酯(halide ester)衍生物(a4)反应，得到(a5)，进而使a5与将式(II)的羟基卤化得到的卤化衍生物(a6)反应，可以得到化合物(a7)。此外，根据需要将其水解，由此可以得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物(a8)。
硝基的还原可以根据通常的催化加氢反应的条件，在例如Pd-C等催化剂存在的条件下，在酸性、中性、碱性条件下，在室温～100℃的温度使其与氢气反应来进行。此外，还可以通过在酸性条件下用锌、锡进行处理的方法，在中性或碱性条件下用锌粉末的方法来进行。
邻苯二胺(a2)与CS2的反应，可以通过例如J.Org.Chem.1954年19卷631-637页(吡啶溶液)或J.Med.Chem.1993年36卷1175-1187页(乙醇溶液)记载的方法来进行。
硫代苯并咪唑类(a3)与卤代酯(a4)的反应，可以根据通常的S-烷基化反应的条件，在例如NaH、Et3N、NaOH、K2CO3等碱存在的条件下于0℃～20℃的温度搅拌来进行。
作为将3-羟甲基苯并噻吩衍生物(II)转换成(a6)的卤化试剂，可列举卤化氢、卤化磷、磺酰氯、亚硫酰卤等，优选卤化磷、亚硫酰卤，特别优选三溴化磷。此外，作为溶剂，可列举环己烷、己烷等烃，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃，优选可列举环己烷、甲苯。反应可以在室温到回流温度下进行数十分钟到数小时。
硫代苯并咪唑类(a5)与卤化衍生物或铵盐(a6)的反应，可以根据通常的N-烷基化或N-酰基化反应的条件，在例如NaH、Et3N、NaOH、K2CO3、Cs2CO3等碱存在的条件下于0℃～200℃的温度搅拌来进行。
羧基保护基R25的脱离反应，优选采用用氢氧化锂等碱、或用盐酸、三氟乙酸等酸进行水解的方法。或
合成法(B)：
Figure A20068003984800241
即，利用适当的保护基L保护2-硝基苯胺衍生物(a1)的氨基，得到(b1)。使b1与将式(II)的羟基进行卤化而得到的卤化衍生物(a6)反应，得到(b2)，通过将L脱保护，得到(b3)。将(b3)的硝基还原，得到邻苯二胺衍生物(b4)。使b4与CS2或KSC(＝S)OEt反应，制得化合物(b5)后，使b5与卤代酯衍生物(a4)反应，可以得到苯并咪唑衍生物(a7)。此外，根据需要将其水解，可以得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物。
也可以不对2-硝基苯胺衍生物(a1)保护地直接使其与卤化衍生物(a6)反应，直接得到化合物(b3)。作为保护基L，可列举三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苄基等。此外，邻苯二胺衍生物(b4)与CS2的反应，可以与合成法(A)同样地进行，与KSC(＝S)OEt的反应，可以采用例如Organic Synthesis 1963年第4卷569-570页记载的方法来进行。其它反应可以与合成法(A)同样地进行。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，E为四唑-5-基、M为S时，可以通过以下示出的合成法(E)制备。
合成法(E)：
(式中，R23、R24、A、G、J和X与上述定义相同。)
使腈化合物(e1)与各种叠氮化合物反应，转换成四唑化合物(e2)。作为叠氮化合物可列举叠氮三甲基锡等叠氮三烷基锡化合物、叠氮酸或其铵盐等。使用有机锡叠氮化合物时，可以相对于化合物(e1)使用1～4倍摩尔量左右。此外，使用叠氮酸或其铵盐时，可以相对于化合物(e1)使用1～5倍摩尔量左右的叠氮化钠和氯化铵或三乙基胺等叔胺。各反应通过在0℃～200℃的温度使用甲苯、苯、DMF等溶剂来进行。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，M为SO或SO2时，可以通过以下示出的合成法(F)制备。
合成法(F)：
Figure A20068003984800252
(式中，R23、R24、R25、A、G、J和X与上述定义相同。)
即，使苯并咪唑化合物(a7)与过氧化物在适当的溶剂中反应，由此得到亚砜衍生物(f1)和/或砜衍生物(f2)。作为所使用的过氧化物，可列举例如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢等，作为所使用的溶剂，可列举例如氯仿、二氯甲烷等。作为化合物(a7)和过氧化物的使用比例，没有特别限定，可在宽范围适当选择，但一般来说优选1.2倍摩尔～5倍摩尔量左右。各反应通常在0～50℃左右，优选0℃～室温下进行，一般来说在4～20小时左右结束。
在苯并咪唑衍生物(XX)中，M为单键时，可以通过以下示出的合成法(G)制备。
合成法(G)：
Figure A20068003984800261
(式中，X、A、G、J和R25与上述定义相同。)
即，使二胺化合物(b4)与公知的酰氯衍生物(g1)反应，可以得到苯并咪唑衍生物(g2)。此外，通过根据需要将(g2)的-COOR25水解，可以得到R25为氢原子的苯并咪唑衍生物(g3)。
应说明的是，环化反应记载于J.Med.Chem.1993年36卷1175-1187页中。
实施例
以下说明本发明的实施例，但本发明并不受这些实施例的限定。
(实施例1)
二甲基硫代氨基甲酸O-(2，3-二甲基苯基)酯(化合物(XVI))的合成
Figure A20068003984800262
在氩气流中，在反应容器中加入2，3-二甲基苯酚(261g，2.14mol)、二甲基硫代氨基甲酰氯(291g，2.35mol)、二甲基乙酰胺(1.3L)，冷却到内温为15℃以下。在搅拌下，于内温为30℃以下分批加入氢化钠(94.0g，2.35mol)(需要47分钟)，加入结束后升温到室温。搅拌2小时后，追加氢化钠(8.56g，0.214mol)，进一步搅拌2小时。确认原料消失后，用饱和氯化铵水溶液(1.3L)进行淬火，加入乙酸乙酯(1.0L)和正己烷(1.0L)再次萃取。合并有机层，用水(1.3L)和饱和食盐水(1.3L)洗涤后，用硫酸钠进行干燥，将滤液减压浓缩。将所得粗物质减压蒸馏(外温170℃，塔顶温度150℃，减压度4.1mmHg)来精制，得到化合物(XVI)，为白色结晶(378.5g，1.81mol)(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.14-7.05(2H，m)，6.84(1H，d)，3.47(3H，s)，3.37(3H，s)，2.31(3H，s)，2.08(3H，s)
(实施例2-1)
二甲基硫代氨基甲酸S-(2，3-二甲基苯基)酯(化合物(XV))的合成
Figure A20068003984800271
在氩气氛中，在反应容器中投入(XVI)的二甲基硫代氨基甲酸O-(2，3-二甲基苯基)酯(378.5g，1.81mol)、二苯醚(380mL)，在外温275℃下搅拌1小时。确认原料消失后，放冷到室温，通过减压蒸馏首先将二苯醚馏去(外温130℃，塔顶温度105℃，减压度3.3mmHg)，接着继续减压蒸馏(外温160℃，塔顶温度140℃，减压度2.9mmHg)，由此得到化合物(XV)，为稍带黄色的白色结晶(343.0g，1.64mol)(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.34(1H，d)，7.19(1H，d)，7.08(1H，t)，3.05(6H，brd)，2.36(3H，s)，2.31(3H，s)
(实施例2-2)
二甲基硫代氨基甲酸S-(2，3-二甲基苯基)酯(化合物(XV))的合成
Figure A20068003984800281
在氩气氛中，在反应容器中投入氢化钠(60％油性)(2.42g，60.6mmol)、叔丁基甲基醚(11mL)，在外温0℃下依次滴加二甲基苯硫醇(5.58g，40.4mmol)的叔丁基甲基醚(22mL)溶液和二甲基氨基甲酰氯(4.78g，44.4mmol)的叔丁基甲基醚(22mL)溶液，在外温60℃下搅拌1.5小时。确认原料消失后，放冷到室温，进而进行冰冷却，用1M盐酸(28mL)中和分液。将水层用叔丁基甲基醚(28mL)萃取，合并有机层，用1M氢氧化钠水溶液(56mL)、水(56mL)和饱和食盐水(56mL)洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将滤液减压浓缩，得到化合物(XV)，为白色固体(8.98g，40.9mmol)(收率106％：包括来源于氢化钠的油)。所得固体不进行此外的精制，用于后续步骤。
(实施例2-3)
二甲基硫代氨基甲酸S-(2，3-二甲基苯基)酯(化合物(XV))的合成
Figure A20068003984800282
在氩气氛中，在反应容器中投入二甲基苯硫醇(0.89g，6.44mmol)和叔丁基甲基醚(4.5mL)、碳酸钾(1.78g，12.98mmol)，在外温0℃下滴加二甲基氨基甲酰氯(0.76g，7.08mol)的叔丁基甲基醚(4.5mL)(用叔丁基甲基醚4.5mL洗涤2次)。在外温60℃下搅拌29小时，确认原料消失后，放冷到室温，进而进行冰冷却，用1M盐酸(10mL)中和分液。将水层用叔丁基甲基醚(4.5mL)萃取2次，合并有机层，用1M氢氧化钠水溶液(9mL)、水(9mL)和饱和食盐水(9mL)洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将滤液减压浓缩，得到白色固体(1.34g，6.42mmol)形式的化合物(XV)(收率100％)。所得固体不进行此外的精制，用于后续步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.34(1H，d)，7.19(1H，d)，7.08(1H，t)，3.05(6H，brd)，2.36(3H，s)，2.31(3H，s)
(实施例3-1)
4-甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮(化合物XIV)的合成
Figure A20068003984800291
在氩气流中，在反应容器中投入四氢呋喃(1.29L)、二异丙胺(217mL，1.55mol)，冷却到外温为-5℃。确认内温在0℃附近，在内温5℃以下用80分钟滴加正丁基锂(1.0L，1.54mol)。滴加结束后，在同温度搅拌1小时，冷却到外温为-15℃。接着，在内温为0℃以下用45分钟滴加化合物(XV)的二甲基硫代氨基甲酸S-(2，3-二甲基苯基)酯(128.9g，0.616mol)的四氢呋喃(387mL)溶液(用64mL四氢呋喃洗涤)，搅拌30分钟后，确认原料消失。在反应液中缓慢地加入10％盐酸(1.93L)，使其升温到室温附近，直接在室温附近搅拌30分钟。其后，加入乙酸乙酯(645mL)进行萃取，用水(1.3L×3)和饱和食盐水(1.3L)洗涤。用硫酸镁将有机层干燥后，将滤液减压浓缩，得到淡黄白色的粗物质(103.4g)(粗收率102％)。
在粗物质94.1g中加入乙醇(47mL)和正己烷(188mL)，在外温100℃进行加热回流，确认结晶溶解。搅拌5分钟后，放冷，在内温40℃附近搅拌析出的结晶后，通过冰冷却进行冷却。在内温5℃以下搅拌1小时后，滤取结晶，用冷却的乙醇/正己烷混合液(乙醇/正己烷＝1/4，141mL)进行表面洗涤(上掛け洗净)。在50℃下将湿结晶减压干燥16小时，得到微黄白色粉末(72.55g，0.442mol)形式的化合物(XIV)(换算收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.16(2H，m)，7.03(1H，d)，3.83(2H，s)，2.27(3H，s)
(实施例3-2)
4-甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮(化合物XIV)的合成
Figure A20068003984800301
在氩气氛中，在反应容器中投入叔丁基甲基醚(129mL)、二异丙胺(16.7mL，119mmol)，冷却到外温为0℃。在内温6℃以下用1小时滴加正丁基锂(2.6M己烷溶液，45.9mL，119mmol)。滴加结束后，在同温下搅拌30分钟，进一步在内温4℃以下用2小时滴加化合物(XV)的二甲基硫代氨基甲酸S-(2，3-二甲基苯基)酯(10.0g，47.8mmol)的叔丁基甲基醚(60mL)溶液，搅拌30分钟后，确认原料消失。在反应液中缓慢地加入3M盐酸(150mL)，使其升温到室温附近，进行分液萃取。用叔丁基甲基醚(50mL、2次)萃取水层，合并有机层，用水(100mL、3次)和饱和食盐水(100mL)洗涤。用硫酸镁将有机层干燥后，将滤液减压浓缩，得到淡黄白色的粗物质(7.8g)(粗收率100％)。
在1.0g粗物质中加入乙醇(0.1mL)，在外温100℃使其溶解，在同温度下进一步加入正庚烷(2.4mL)。其后放冷，然后通过冰冷却进行冷却。在内温5℃以下搅拌1小时后，滤取结晶，用冷却了的乙醇/正庚烷混合液(乙醇/正庚烷＝1/24，1.0mL)进行2次表面洗涤。在50℃下将湿结晶减压干燥16小时，得到微黄白色粉末(0.84g，5.11mmol)形式的化合物(XIV)(换算收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.26-7.16(2H，m)，7.03(1H，d)，3.83(2H，s)，2.27(3H，s)
(实施例4-1)
4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(化合物(XI))和2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(化合物XIII)的合成
Figure A20068003984800311
在氩气氛中，在反应容器中投入化合物(XIV)的4-甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮(3.0g，18.27mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(9mL)，在外温0℃下用20分钟滴加磷酰氯(3.72mL，40.19mmol)。滴加后，升温到外温为100℃，搅拌2小时后确认原料消失。接着，冷却到外温为0℃，缓慢地加入4.6M氢氧化钠水溶液(35mL)，调节pH到6之后，在室温下搅拌10分钟。滤取析出的结晶，用水(15mL)进行表面洗涤，由此得到4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(XI)和2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(XIII)的混合物，为红褐色粉末(湿重3.22g)。所得湿结晶不进行精制、干燥地用于后续步骤。
4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.42(1H，s)，8.43(1H，s)，7.75(1H，d)，7.33(1H，t)，7.28(1H，d)，2.84(3H，s)
2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.46(1H，s)，7.56(1H，d)，7.31(1H，t)，7.24(1H，d)，2.70(3H，s)
(实施例4-2)
4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(化合物(XI))和2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(化合物XIII)的合成
Figure A20068003984800321
在氩气氛中，在反应容器中投入化合物(XIV)的4-甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮(4.9g，29.7mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，在外温0℃下用30分钟滴加磷酰氯(10.0g，65.24mmol)。滴加后，升温到外温为100℃，搅拌1.5小时后确认原料消失。接着，将反应液放冷，在内温为41℃下加入甲苯(24mL)，进行冰冷却。向其中缓慢地滴加5M氢氧化钠水溶液(42mL)进行分液萃取。将水层用甲苯(24mL)萃取3次，合并有机层，用水(49mL、3次)和饱和食盐水(49mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，将滤液减压浓缩，由此得到4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(XI)和2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛(XIII)的混合物，为红褐色固体(5.42g)。所得湿结晶不进行精制、干燥地用于后续步骤。
(实施例5-1)
(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-甲醇(化合物(XII))的合成
装入量使用前步骤(实施例4-1)中得到的化合物(XI)和(XIII)的混合物的一半量。重量或容量计算以4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛和2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛的湿重为基准，摩尔计算是假设前步骤100％进行的、即以4-甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮为基准来计算的。
在反应容器中投入4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛和2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛的混合物(湿重1.61g，前步骤的一半量)、四氢呋喃(8mL)、5％钯碳(160mg，50％wet)、二异丙胺(3.11mL，22.2mmol)，用氩气将反应体系内置换3次后，用氢气置换3次。在氢气常压下，在外温55℃下搅拌9小时，确认反应结束后，在室温下静置15小时。
静置后，将反应液冷却到外温为0℃，少量多次地添加硼氢化钠(520mg，13.75mmol)。添加后，在室温下搅拌2小时，确认4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛的消失。接着，将反应液进行冰冷却，在外温为0℃下缓慢地加入1M盐酸(25mL)，用乙酸乙酯(16mL×3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(16mL)洗涤，用硫酸钠进行干燥后，将滤液减压浓缩，由此得到(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-甲醇(化合物(XII))，为淡橙白色粉末(1.46g，8.19mmol)。不进行此外的精制(总收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(1H，d)，7.42(1H ，s)，7.24(1H，t)，7.14(1H，d)，5.03(2H，s)，2.81(3H，s)
(实施例5-2)
(4-甲基苯并[b]噻吩-3-基)-甲醇(化合物(XII))的合成
Figure A20068003984800341
在氩气氛中，投入在前步骤(实施例4-2)中得到的4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛和2-氯-4-甲基苯并[b]噻吩-3-甲醛的混合物(1.00g，5.28mmol：摩尔计算是假设前步骤100％进行的、即以4-甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮为基准来计算的)、甲苯(5mL)，在外温0℃下滴加双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(65％甲苯溶液，2.46g，7.91mmol)。滴加结束后，在外温60℃下搅拌24小时，确认原料消失后，放冷到室温，用1mL甲醇进行淬火，用1M氢氧化钠水溶液(5mL)进行分液萃取。将水层用甲苯(5mL)萃取3次，合并有机层，用水(10mL，3次)和饱和食盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将滤液减压浓缩，得到化合物(XII)，为淡橙白色粉末(0.85g，4.78mmol)。不进行此外的精制(收率91％)。
产业实用性
根据本发明的制备方法得到的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物用作医药品例如糜酶抑制剂的制备中间体。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1、制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(I)所示的化合物还原来制备，
Figure A20068003984800351
(式中，R1、R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基)；
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
2、权利要求1所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
3、权利要求2所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是硼氢化钠或氢化铝络合物。
4、制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(III)所示的化合物还原来制备，
Figure A20068003984800353
(式中，R1、R2、R3和R4与式(I)中的定义相同，X表示卤素原子)。
5、权利要求4所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
6、权利要求5所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是氢化铝络合物。
7、权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(III)所示的化合物脱卤来制备式(I)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物。
8、权利要求7所述的制备方法，其中，作为脱卤条件使用催化加氢。
9、权利要求8所述的制备方法，其中，使用氢和钯碳作为脱卤试剂。
10、制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(I)所示的化合物和式(III)所示的化合物的混合物还原来制备。
11、权利要求10所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
12、权利要求11所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是氢化铝络合物。
13、权利要求12所述的制备方法，其中，氢化铝络合物是双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠。
14、权利要求1～3和10～13中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(IV)所示的化合物甲酰化来制备式(I)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A20068003984800361
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
15、权利要求14所述的制备方法，其中，用维路斯梅尔反应条件作为甲酰化条件。
16、权利要求14所述的制备方法，其中，用N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯作为甲酰化试剂。
17、权利要求4～13中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(IV)所示的化合物甲酰化来制备式(III)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物。
18、权利要求17所述的制备方法，其中，用维路斯梅尔反应条件作为甲酰化条件。
19、权利要求17所述的制备方法，其中，用N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯作为甲酰化试剂。
20、权利要求14～19中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(V)所示的化合物环化来制备式(IV)所示的二氢苯并噻吩衍生物，
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同；R5和R6同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基)。
21、权利要求20所述的制备方法，其中，用碱作为环化试剂。
22、权利要求21所述的制备方法，其中，用二异丙氨基锂作为环化试剂。
23、权利要求20～22中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(IX)所示的化合物与氨基甲酰卤反应来制备式(V)所示的氨基甲酰基衍生物，
Figure A20068003984800372
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
24、权利要求23所述的制备方法，其中，用碱作为试剂。
25、权利要求24所述的制备方法，其中，用碳酸钾和氢化钠中的任何一种作为试剂。
26、权利要求20～22中任一项所述的制备方法，其中，通过式(VI)所示的化合物的重排反应来制备式(V)所示的硫代氨甲酰基衍生物，
Figure A20068003984800381
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上式(V)中的定义相同)。
27、权利要求26所述的制备方法，其中，作为重排反应条件，在200℃～300℃的温度进行加热。
28、权利要求26或27所述的制备方法，其中，通过使式(VII)所示的化合物与硫代氨甲酰卤反应来制备式(VI)所示的氨基甲酰基衍生物，
Figure A20068003984800382
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
29、制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法，其包括(i)和(ii)的制法：
(i)权利要求1～28中任一项所述的式(II)所示的化合物的制备方法；
(ii)由式(II)所示的化合物制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法；
Figure A20068003984800391
(式(XX)中，R23和R24同时或分别独立地表示氢原子、卤素原子、三卤代甲基、氰基、羟基、碳数为1～4的烷基、或碳数为1～4的烷氧基，或者R23和R24形成一体，表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或者-CH2CH2CH2-(其中，其碳原子可以被一个或多个碳数为1～4的烷基取代)；
A表示取代或无取代的碳数为1～7的直链、环状或支链状的亚烷基或亚烯基，中间可以含有一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子或者直链或支链状的碳数为1～6的烷基)；这些基团能够具有的取代基为卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基、直链或支链状的碳数为1～6的烷氧基(包括相邻的2个形成缩醛键的情况)、直链或支链状的碳数为1～6的烷硫基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基磺酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、苯基、氧代基、或可以被一个以上卤素原子取代的苯氧基；这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置各自独立地取代一个或多个；不包括式(XX)中M为单键，与M键合的A的碳原子上同时取代羟基和苯基的情况；
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团)；
M表示单键或-S(O)m-，m是0～2的整数，
G和J一起表示上式(II)；其中，G表示上式(II)的苯并噻吩的3位的亚甲基，上式(II)的羟基置换为苯并咪唑环上的氮原子；X表示-CH＝或氮原子)。
30、式(I)所示的化合物，
Figure A20068003984800401
其中，R1是碳数为1～6的烷基，R2、R3和R4是氢原子。
31、权利要求30所述的化合物，其中，R1是甲基。
32、式(III)所示的化合物，
Figure A20068003984800402
(式中，R1、R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基；X表示氯原子)。
33、权利要求32所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
34、式(III)所示的化合物，
Figure A20068003984800403
其中，R1是氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基；R2、R3和R4是氢原子；X是卤素原子。
35、权利要求34所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
36、权利要求35所述的化合物，其中，R1是甲基，且X是氯原子。
37、式(V)所示的化合物，其中，
Figure A20068003984800411
R1是氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基；R2、R3和R4是氢原子；R5和R6同时或各自独立地是甲基或乙基。
38、权利要求37所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
39、权利要求38所述的化合物，其中，R1是甲基。
40、式(VI)所示的化合物，
其中，R1是氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基；R2、R3和R4是氢原子；R5和R6同时或各自独立地是甲基或乙基。
41、权利要求40所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
42、权利要求41所述的化合物，其中，R1是甲基。
根据专利合作条约第19条修改的声明
替换页中记载的权利要求书是对最初提出的权利要求书进行了如下修改：
(1)修改了权利要求33～39和43～45。
(2)删除了权利要求30～32、40～42和46～48。

Claims (51)

1、制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(I)所示的化合物还原来制备，
Figure A2006800398480002C1
(式中，R1、R2、R3和R4同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基)；
Figure A2006800398480002C2
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
2、权利要求1所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
3、权利要求2所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是硼氢化钠或氢化铝络合物。
4、制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(III)所示的化合物还原来制备，
Figure A2006800398480002C3
(式中，R1、R2、R3和R4与式(I)中的定义相同，X表示卤素原子)。
5、权利要求4所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
6、权利要求5所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是氢化铝络合物。
7、权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(III)所示的化合物脱卤来制备式(I)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物。
8、权利要求7所述的制备方法，其中，作为脱卤条件使用催化加氢。
9、权利要求8所述的制备方法，其中，使用氢和钯碳作为脱卤试剂。
10、制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，其中，通过将式(I)所示的化合物和式(III)所示的化合物的混合物还原来制备。
11、权利要求10所述的制备方法，其中，使用氢化金属络合物作为还原剂。
12、权利要求11所述的制备方法，其中，氢化金属络合物是氢化铝络合物。
13、权利要求12所述的制备方法，其中，氢化铝络合物是双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠。
14、权利要求1～3和10～13中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(IV)所示的化合物甲酰化来制备式(I)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物，
Figure A2006800398480003C1
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
15、权利要求14所述的制备方法，其中，用维路斯梅尔反应条件作为甲酰化条件。
16、权利要求14所述的制备方法，其中，用N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯作为甲酰化试剂。
17、权利要求4～13中任一项所述的制备方法，其中，通过将式(IV)所示的化合物甲酰化来制备式(III)所示的3-甲酰基苯并[b]噻吩衍生物。
18、权利要求17所述的制备方法，其中，用维路斯梅尔反应条件作为甲酰化条件。
19、权利要求17所述的制备方法，其中，用N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯作为甲酰化试剂。
20、权利要求14～19中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(V)所示的化合物环化来制备式(IV)所示的二氢苯并噻吩衍生物，
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同；R5和R6同时或各自独立地表示氢原子、碳数为1～6的烷基、碳数为1～6的卤代烷基、卤素原子、氰基、碳数为1～6的烷氧基、碳数为1～6的烷硫基、碳数为1～6的酰氧基、碳数为1～6的酰基氨基、或碳数为1～6的卤代烷氧基)。
21、权利要求20所述的制备方法，其中，用碱作为环化试剂。
22、权利要求21所述的制备方法，其中，用二异丙氨基锂作为环化试剂。
23、权利要求20～22中任一项所述的制备方法，其中，通过使式(IX)所示的化合物与氨基甲酰卤反应来制备式(V)所示的氨基甲酰基衍生物，
Figure A2006800398480005C1
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
24、权利要求23所述的制备方法，其中，用碱作为试剂。
25、权利要求24所述的制备方法，其中，用碳酸钾和氢化钠中的任何一种作为试剂。
26、权利要求20～22中任一项所述的制备方法，其中，通过式(VI)所示的化合物的重排反应来制备式(V)所示的硫代氨甲酰基衍生物，
Figure A2006800398480005C2
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上式(V)中的定义相同)。
27、权利要求26所述的制备方法，其中，作为重排反应条件，在200℃～300℃的温度进行加热。
28、权利要求26或27所述的制备方法，其中，通过使式(VII)所示的化合物与硫代氨甲酰卤反应来制备式(VI)所示的氨基甲酰基衍生物，
Figure A2006800398480005C3
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
29、制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法，其包括(i)和(ii)的制法：
(i)权利要求1～28中任一项所述的式(II)所示的化合物的制备方法；
(ii)由式(II)所示的化合物制备式(XX)所示的苯并咪唑衍生物的方法；
Figure A2006800398480006C1
(式(XX)中，R23和R24同时或分别独立地表示氢原子、卤素原子、三卤代甲基、氰基、羟基、碳数为1～4的烷基、或碳数为1～4的烷氧基，或者R23和R24形成一体，表示-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或者-CH2CH2CH2-(其中，其碳原子可以被一个或多个碳数为1～4的烷基取代)；
A表示取代或无取代的碳数为1～7的直链、环状或支链状的亚烷基或亚烯基，中间可以含有一个或多个-O-、-S-、-SO2-、-NR25-(其中，R25表示氢原子或者直链或支链状的碳数为1～6的烷基)；这些基团能够具有的取代基为卤素原子、羟基、硝基、氰基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基、直链或支链状的碳数为1～6的烷氧基(包括相邻的2个形成缩醛键的情况)、直链或支链状的碳数为1～6的烷硫基、直链或支链状的碳数为1～6的烷基磺酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基、直链或支链状的碳数为1～6的酰基氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、苯基、氧代基、或可以被一个以上卤素原子取代的苯氧基；这些取代基可以在亚烷基或亚烯基的任意位置各自独立地取代一个或多个；不包括式(XX)中M为单键，与M键合的A的碳原子上同时取代羟基和苯基的情况；
E表示-COOR25、-SO3R25、-CONHR25、-SO2NHR25、四唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基(其中，R25表示与上述相同的基团)；
M表示单键或-S(O)m-，m是0～2的整数，
G和J一起表示上式(II)；其中，G表示上式(II)的苯并噻吩的3位的亚甲基，上式(II)的羟基置换为苯并咪唑环上的氮原子；X表示-CH＝或氮原子)。
30、式(I)所示的化合物，
Figure A2006800398480007C1
(式中，R1、R2、R3和R4与上述定义相同)。
31、权利要求30所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
32、权利要求31所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
33、权利要求32所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
34、权利要求33所述的化合物，其中，R1是甲基。
35、式(III)所示的化合物，
Figure A2006800398480007C2
(式中，R1、R2、R3和R4与上式(I)中的定义相同)。
36、权利要求35所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
37、权利要求36所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
38、权利要求37所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
39、权利要求38所述的化合物，其中，R1是甲基，且X是氯原子。
40、式(V)所示的化合物，
Figure A2006800398480008C1
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述定义相同)。
41、权利要求40所述的化合物，其中，R5和R6同时或各自独立地表示甲基或乙基。
42、权利要求41所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
43、权利要求42所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
44、权利要求43所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
45、权利要求44所述的化合物，其中，R1是甲基。
46、式(VI)所示的化合物，
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6与上式(V)中的定义相同)。
47、权利要求46所述的化合物，其中，R5和R6同时或各自独立地表示甲基或乙基。
48、权利要求47所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子。
49、权利要求48所述的化合物，其中，R2、R3和R4是氢原子。
50、权利要求49所述的化合物，其中，R1是碳数为1～6的烷基。
51、权利要求50所述的化合物，其中，R1是甲基。
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