HUP0003647A2 - 1-Oxa-, aza- és tia-naftalin-2-on-biszéterek, alkalmazásuk gyógyszerkészítmény előállítására, a gyógyszerkészítmények, valamint köztitermékeik - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - aképletben R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, aril-,arilalkil-, hidroxialkil-, halogénalkil-, alkoxicsoport, COR10,CONR10R11 OR10, S(O)mRl0, NR10COR11 vagy NR10R11 általános képletűcsoport, ahol vagy abban az esetben, ha X jelentése NR11, R1 jelentésekarboxialkilcsoport is lehet; R6 jelentése hidrogénatom, alkil.,alkenil-, aril-, aril- alkilcsoport, R2 és R7 jelentése hidrogénatom,halogénatom, trifluormetil-, nitro-, ciano-, alkil-, aril-,arilalkil-, alkenilcsoport, COR10; CONR10R11 általános képletűcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagyarilalkilcsoport, A jelentése alkilcsoport vagy szubsztituáltalkilcsoport, m értéke 0-2, és n értéke 1-3, Y jelentése O, NR11 vagy S, Xjelentése O, NR11 vagy S, R4, R5, R8 és R9 jelentése egymástólfüggetlenül tetrazol-til, oxa- és tiadiazolil-, vagy oxo-piridazinil-csoport vagy abban az esetben, ha X jelentése NR11, R4, R5, R8 és R9egymástól függetlenül jelenthet HOOC-, R12OOC-, H2NC0- vagy HOHNCO-képletű csoportot is, és az egyes arilmaradékok önmagukban, vagy másikcsoport részeként adott esetben szubsztituálva lehetnek - ésgyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik foszfolambán gátlóaktivitásuk következtében szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. Atalálmány kiterjed a (XXV) képletű köztitermékre is. Ó

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY _Λλ·

LΤ'

1-OXA-, AZA- ES TIANAFTALIN-2-ON-BISZÉTEREK _s d 2.· u. , . 7 Tz ί_ζ·<-< 1 ,τό//' /KC< <.e -Te e .·< _z G-ctÁ ^Λ..<χΤ·Τ' r A találmány új, gyógyászatilag hatékony vegyületekre, ezek sóira és észtereire, valamint új köztitermékeikre vonatkozik. A találmány tárgyát képezik a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények is. A találmány szerinti vegyületek foszfolambánt gátló tulajdonságokkal rendelkeznek, és fenti tulajdonságuk révén szívelégtelenség és szívizomgyengeség kezelésére alkalmazhatók.

A találmány tárgyát közelebbről (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - a képletekben

Rí jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, hidroxialkilcsoport, halogénalkilcsoport, alkoxicsoport, COR10, CONR₁₀Rn, OR10, S(0)_mRio, NRioCORn vagy NRi₀Rh általános képletű csoport, ahol

Rio jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, hidroxialkilcsoport, halogénalkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és

R11 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, alkoxicsoport, ariloxicsoport, hidroxilcsoport vagy acilcsoport,

91671-4301 Sí

- 2 vagy abban az esetben, ha X jelentése NRn, Rí jelentése karboxialkilcsoport is lehet;

Ró jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport,

R₂ és R7 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatom, trifluormetilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, COR10 vagy CONRioRn általános képletű csoport, ahol Rio és R11 jelentése a fent megadott,

R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy arilalkilcsoport,

A jelentése alkilcsoport vagy szubsztituált alkilcsoport, m értéke 0-2, és n értéke 1-3,

Y jelentése O, NRn vagy S, ahol

R11 jelentése a fent megadott,

X jelentése O, NRn vagy S, ahol R11 jelentése a fent megadott,

R₄, R5, Rs és R9 jelentése egymástól függetlenül (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoport, vagy abban az esetben, ha X jelentése NRn, R₄, R5, Rs és R₉ egymástól függetlenül jelenthet HOOC-, R_J2OOC-, H₂NCO- vagy HOHNCO- képletű csoportot is, ahol

Ri2 jelentése alkilcsoport, arilalkilcsoport vagy arilcsoport, és a fentiekben önmagában, vagy másik csoport részeként említett arilmaradék adott esetben szubsztituálva lehet, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei képe- 3 zik.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egyik előnyös osztályát azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatom. A fenti osztályba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egyik alosztályában R] jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxialkilcsoport, 1-6 szénatomos halogénalkilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. A fenti alosztályba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egyik csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben Y jelentése O vagy S, előnyösen O; és X jelentése 0. A fenti alosztályba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egy másik csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben Y jelentése 0 vagy S, előnyösen O; és X jelentése NRn, ahol Ru jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 6-10 szénatomos ariloxicsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxialkilcsoport. A fenti csoportba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik másik alcsoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, vagy 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport. A fenti alcsoportba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egyik

- 4 családjában A jelentése előnyösen egyenes szénláncú vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyásztilag elfogadható sóik és észtereik másik előnyös osztályát azok a (II) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben R₇ jelentése hidrogénatom. A fenti osztályba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egyik alosztályában Ró jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1 vagy 2. A fenti alosztályba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik egyik csoportjában Y jelentése O vagy S, előnyösen O; és X jelentése O. A fenti alosztályba tartozó vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik másik csoportjában Y jelentése O vagy S, előnyösen O; és X jelentése NRn, ahol Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 6-10 szénatomos ariloxicsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxialkilcsoport. A fenti csoportba tartozó vegyületek és gyógyásztilag elfogadható sóik és észtereik egyik alcsoportjában A jelentése előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport.

A vegyületek fent előnyösként említett osztályaiban minden egyes arilcsoport önmagában vagy másik csoport részeként adott esetben 1-3, előnyösen 1 vagy 2, legelőnyösebben 1, szubsztituenssel lehet szubsztituálva, a szubsztituenseket fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, trifluormetilcsoport, aminocso port, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, halogénfenilcsoport, halogénnaftilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, halogénbenzilcsoport, halogénfenetilcsoport, naftilmetilcsoport, naftiletilcsoport, 4-7 szén-atomos cikloalkilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-(4-7 szénatomos cikloalkil)-csoport, hidroxilcsoport, mono(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilaminocsoport, fenilkarbonilaminocsoport, naftilkarbonilaminocsoport, nitrocsoport, cianocsoport, merkaptocsoport és 1-6 szénatomos alkiltiocsoport közül választatjuk.

Az ábrákat röviden az alábbiakban ismertetjük.

Az 1A ábrán látható az 1c példa szerinti vegyület (50 és 100 pmol/l) hatása a szívizom SR vezikulái általi Ca²⁺-felvétel sebességére.

Az 1B ábrán látható az 1c példa szerinti vegyület (50 és 100 pmol/l) hatása a gyorsműködésű vázizom SR vezikulái általi Ca²⁺-felvétel sebességére.

A 2A ábrán látható a szívizomgyengeség kialakulása és a bal kamrai szisztolés nyomás ezt követő csökkenése.

A 2B ábrán látható a szívizomgyengeség kifejlődésének teljes gátlása a 8g példa szerinti vegyülettel.

A találmány szerinti vegyületek 1,3-dihidroxi-szubsztituált heteroaromás vegyületekből állíthatók elő a dihidroxivegyületek megfelelő alkilezőszerekkel, például klóracetonitrillel vagy brómecetsavval történő alkilezésével az 1. reakcióvázlatban leírtak szerint. A reakcióvázlat képleteiben Ri, R₂, R3, X és Y jelentése a fent megadott, és R’ jelentése hidroxil-védőcsoport, például metil-, benzil- vagy tetrahidropiranilcsoport.

Az 1. reakcióvázlat szerinti (V) általános képletű cianovegyületet 1,2,4-oxadiazol- és 1,2,4-tiadiazol-származékok előállítására használjuk a J. Med. Chem. 39, 5228-5235 (1996) irodalmi helyen ismertetett eljárások alkalmazásával.

A szintéziseket a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük, amelyben Rí, R₂, R3, X és Y jelentése a fent megadott.

Az R₄, R₅, R₈ és R₉ jelentésére megadott egyéb heterociklusos csoportokat a Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 45-50 (1994) irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (III) általános képletű dihidroxi-aromás vegyületeket szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A (XIV), (XVI) és (XX) általános képletű kumarinvegyületeket Knoevenagel-kondenzáció vagy von Pechman reakció alkalmazásával állíthatjuk elő a 3. és 4. reakcióvázlattal szemléltetett módon, ahol Rí, R₂ és R3 jelentése a fent megadott, Z jelentése alkilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, vagy alkenilcsoport és R’ jelentése hidroxil-védőcsoport, például metil-, benzil- vagy tetrahidropiranilcsoport.

A kinolinonvegyületeket Knorr-reakcióval állíthatjuk elő az 5. reakcióvázlattal szemléltetett módon, ahol R], Rn és R₃ jelentése a fent megadott, és X jelentése halogénatom.

A (II) általános képletű ciklikus vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő a (XXXI) általános képletű vegyületekből, mely utóbbiakat a 6. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, a reakcióvázlat képleteiben R₂ és Ró jelentése a fent megadott, és R’ jelentése hidroxil-védőcsoport, például metil-, benzil- vagy tetrahidropiranolcsoport.

- 7 A (II) általános képletű ciklikus kinolinonvegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő a (XXVI) általános képletű vegyületekből az 5. reakcióvázlat szerinti eljárással.

A találmány szerinti vegyületek sóit és észtereit kívánt esetben ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatók a fiziológiásán elfogadható sók, azonban előnyösek az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott sók. A fiziológiásán elfogadható észterek is alkalmazhatók hatóanyagként. A fenti észterekre példaként említjük az alifás vagy aromás alkoholokkal alkotott észtereket.

A leírásban alkilcsoport alatt önmagában, vagy egyéb csoport részeként egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs csoportokat értünk, amelyek legfeljebb 18 szénatomot, előnyösen 1-8 szénatomot, legelőnyösebben 1-4 szénatomot tartalmaznak. Rövid szénláncú alkilcsoport alatt önmagában, vagy egyéb csoport részeként egyenes szénláncú, elágazó vagy gyűrűs csoportokat értünk, amelyek 1-7, előnyösen 1-4, legelőnyösebben 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. A fenti alkil- és rövid szénláncú alkilcsoportokra példaként említjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, ciklopentil, hexil-, ciklohexil-, oktil-, decil- és dodecilcsoportokat, beleértve a különböző elágazó szénláncú izomereket is.

Acilcsoport alatt önmagában, vagy egyéb csoportok részeként alkilkarbonil- vagy alkenilkarbonilcsoportot értünk, amelyekben az alkil- vagy alkenilcsoport jelentése a fent megadott.

Arilcsoport alatt önmagában, vagy egyéb csoport részeként egy-gyűrűs vagy két-gyűrűs csoportot értünk, amely gyűrűatomként 6-10 szénatomot tartalmaz. Közelebbi példaként említjük a fenil-, naftilcsoportot és hasonlókat. Aroilcsoport alatt a megfelelő arilkarbonilcsoportot értjük.

Alkoxicsoport alatt önmagában, vagy egyéb csoport részeként egy fent definiált alkilcsoportot értünk, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Ariloxicsoport alatt ennek megfelelően egy fent definiált arilcsoportot értünk, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik.

A különféle csoportokkal kapcsolatban használt „szubsztituált” kifejezés alatt halogénatommal, például fluor-, klór-, bróm-, jódatommal vagy trifluormetilcsoporttal, aminocsoporttal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, arilcsoporttal, alkilarilcsoporttal, halogénarilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, alkilcikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkilaminocsoporttal, alkanoilaminocsoporttal, arilkarbonilaminocsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, merkaptocsoporttal vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált csoportokat értünk.

A szubsztituált csoportok 1-3, előnyösen 1 vagy 2, legelőnyösebben egy fent említett szubsztituenst tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületeket a betegnek gyógyászatilag hatékony mennyiségekben adagoljuk, amely rendszerint körülbelül 0,1 - 500 mg/nap lehet a kezelendő beteg életkorától, testtömegétől, állapotától, az adagolás módjától, és az alkalmazott foszfolambán inhibitortól függően. A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárások segítségével dózisformákká alakíthatjuk. A találmány szerinti vegyületeket a betegnek önmagukban, vagy megfelelő gyógyászati segédanyagokkal kombinációban tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában adagol

- 9 hatjuk. A találmány szerinti készítmények komponenseinek megfelelő megválasztása szakember számára rutinfeladatot jelent. Magától értetődően megfelelő hordozóanyagok, oldószerek, gélformáló komponensek, diszperzió formáló komponensek, antioxidánsok, színezőanyagok, édesítőszerek, nedvesítőszerek vagy a gyógyszerkészítés területén szokásosan alkalmazott egyéb komponensek is alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó készítményeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, előnyös az orális adagolási mód. A találmány szerinti készítményekben a hatóanyag mennyisége körülbelül 0,5 - 100%, előnyösen körülbelül 0,5 - körülbelül 20 tömeg% lehet a készítmény össztömegére vonatkoztatva.

A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását az alábbi kísérletekkel szemléltetjük.

1. kísérlet

Szívizomból vagy gyorsműködésű vázizomból preparált SR vezikulák kalcium-felvételére kifejtett hatás

Egy vegyület foszfolambánra kifejtett gátló hatását úgy mutathatjuk ki, hogy mérjük a vegyület hatását a kalcium szívszövetből preparált SR vezikulákba és gyorsmüködésü vázizomból (psoas m.) preparált SR vezikulákba történő felvételére. Mindkét fajta SR vezikula Ca²⁺-ATPázt tartalmaz, azonban a gyorsműködésű vázizomból nyert vezikulák nem tartalmaznak foszfolambánt [Hoh JFY, Muscle fiber types and function, Current Opinion in Rheumatology 4, 801-808 (1992)]. A szívszövetből preparált SR vezikulákba történő kalciumfelvétel növekedése a gyorsműködésű vázizomból preparált SR vezikulákba történő felvétel növekedése nélkül azt jelzi, hogy a vegyület

- 10 gátló hatást fejt ki az SR Ca²⁺-ATPázon lévő foszfolambánra, tehát foszfolambán inhibitorként hat. Mivel a foszfolambán emlősök szívében represszálja mind a relaxáció, mind a kontrakció sebességét a szív SR Ca²⁺-ATPázra kifejtett gátló hatásán keresztül, a fenti hatást enyhítő vegyületek potenciálisan szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.

A vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük.

10-12 tengerimalacot lefejeztünk. Szívüket és horpaszizmukat kimetszettük, jéghideg 0,9% nátrium-klorid-oldattal mostuk, és darabokra aprítottuk 20 mmol/1 Tris-maleátot és 0,3 mol/l szacharózt tartalmazó pufferben (pH 7,0). Ezután a szövetdarabokat Polytronnal, majd Potter homogenizátorral (10 fordulat) homogenizáltuk. A homogenizátumot 1000 g-vel 4 °C-on 15 percen keresztül centrifugáltuk. A felülúszót összegyűjtöttük, és az üledéket 5 ml pufferben (20 mmol/1 Tris-maleát, 0,3 mol/1 szacharóz, pH 7,0) újraszuszpendáltuk, és 1000 g-vel 4 °C-on 10 percen keresztül ismét centrifugáltuk. A kapott felülúszót az előbbiekben kapott felülúszóval egyesítettük, és 10000 g-vel 4 °C-on 20 percen keresztül ismét centrifugáltuk. A végső felülúszót mágneses keverővei ellátott lombikba szűrtük. A szűrt felülúszóhoz 0,6 mol/1 végkoncentrációban KCl-t adtunk (4 °C-on). A kapott oldatot 100000 g-vel 4 °C-on 60 percen keresztül centrifugáltuk. Az üledéket 5 ml pufferben (20 mmol/1 Tris-maleát, 0,3 mol/1 szacharóz, pH 7,0) szuszpendáltuk, és 100000 g-vel 4 °C-on 60 percen keresztül centrifugáltuk. A kapott üledéket 5 ml pufferben (20 mmol/1 Tris-maleát, 0,3 mol/1 szacharóz, 0,1 mol/1 KC1, pH 7,0) szuszpendáltuk, és -80 °C-on tároltuk a felhasználásig. A protein koncentrációt is meghatá t' roztuk az egymástól függetlenül előállított vezikula preparátumok standardizálása céljából.

A kalciumfelvétel vizsgálatára fluoreszcens indikátort, fluo-3-at alkalmaztunk az extravezikuláris Ca²⁺-koncentráció csökkenésének kimutatására, amikor az SR Ca²⁺-ATPáz az extravezikuláris térből az SR vezikulákba viszi át a kalciumionokat.

A fentiek szerint előállított SR vezikulákat (50 pg protein/ml) a tesztvegyülettel vagy anélkül, 37 °C-on 5 percen keresztül előinkubáltuk a 40 mmol/1 imidazolt, 95 mmol/1 K.C1-t, 5 mmol/1 NaNj-at, 5 mmol/1 MgCl₂-t, 0,5 mmol/1 EGTA-t, 5 mmol/1 kálium-oxalátot, 2 pmol/1 ruténium vöröset, 5 pmol/1 fluo-3-at tartalmazó vizsgálati pufferben (pH 7,0). A szabad kalcium koncentrációt 0,1 pmol/l-re, vagy 0,04 pmol/l-re állítottuk be CaCl₂-vel. A reakciót 5 mmol/1 ATP hozzáadásával indítottuk el. A reakcióelegy végtérfogata 1,5 ml volt. A reakcióelegy fluoreszcenciáját 3 percen keresztül mértük 510 nm és 530 nm gerjesztési, illetve emissziós hullámhosszokon.

A kapott eredményeket az alábbiakban ismertetjük.

Az 1A, illetve 1B ábra mutatja az 1c példa szerinti vegyület (50 és 100 pmol/1) hatását a Ca²⁺-felvételre szívizom (A) és gyorsműködésű vázizom (B) SR vezikulákba. Látható, hogy a találmány szerinti vegyület gyorsítja a kalciumfelvételt a szív SR vezikulákba, de nem változtatja meg a kalciumfelvételt az gyorsműködésű vázizomból preparált SR vezikulákba.

Az 1. táblázatban foglaltuk össze a különböző (I) vagy (II) általános képletű foszfolambán inhibitorok hatását a Ca²⁺-felvétel sebességére szívizom (A) és gyorsműködésű vázizom (B) SR

vezikulákba. A kísérleteket 0,1 μπιοί/ΐ, illetve 0,04 μιηοΐ/l szabad kalcium koncentrációknál végeztük.

1. táblázat

Tengerimalac-szív ventrikuláris szívizmából (A) és gyorsműködésű vázizomból (B) előállított vezikula preparátumokba történő Ca²⁺-felvétel serkentése (%)

Vegyület (példa száma) (100 μηιοί/ΐ)	Ca2+-felvétel stimulálása (%)
A	B
Λ * * 3c	51	0
2c	26	-1
7c	5	-17
8g*	18	0
11b	28	nd
12	32	nd
13d”**	23	nd
14c*	18	nd
18e	13	nd
21	11	nd
23****	20	nd

μπιο1/1, ”*20 μπιοί/, ***50 μπιοί/, ****5 μπιοΐ/l nd = nem vizsgált

2. kísérlet

Találmány szerinti vegyületek hatása a bal szívkamrai nyomásra

A vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük.

A vizsgálatban 300-400 g tengerimalacokat alkalmaztunk, hímeket és nőstényeket vegyesen. A tengerimalacokat a kopo- 13 nyara mért ütéssel megöltük, majd lefejeztük, és a szívet gyorsan kimetszettük. A szivet hideg oxigénezett perfúziós pufferrel mostuk át. Az aortába kanült illesztettünk, és ligaturával rögzítettük. Miután a szivet Langendorff-készülék termosztatikusan szabályzóit nedves kamrájába helyeztük, azonnal elindítottuk a visszafelé irányuló perfúziót. Perfúziós pufferként módosított Tyrode oldatot (37 °C) alkalmaztunk, amelyet termosztatikusan szabályozott oxigénező lombikban karbogénnel (95% O₂ és 5% CO₂) ekvilibráltunk. A Tyorde oldat összetétele: 135 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 MgCl₂ x 6H₂O, 5 mmol/1 KC1, 2 mmol/1 CaCl₂ x 2H₂O, 15 mmol/1 NaHCO₃, 1 mmol/1 Na₂HPO₄ x 2H₂O, 10 mmol/1 glükóz, pH 7,3-7,4. A vizsgálatot konstans nyomáson (50 mmHg) végeztük. Egy rövid elöstabilizáció (10 perc) után egy gumiballont (4-es méret) helyeztünk óvatosan a bal kamrába a bal tüdővénán és a bal átriumon keresztül. A gumiballont nyomásátalakítóval összekapcsolt rozsdamentes acél kanülhöz csatlakoztattuk. A gumiballont, a kanült és a nyomásátalakító kamráját etilénglikol/víz 1:1 arányú eleggyel töltöttük fel levegőbuborékok képződése nélkül. Az izovolumetrikus bal kamrai nyomást a nyomásátalakítón keresztül regisztráltuk. A kísérlet kezdetén a ballon térfogatát úgy állítottuk be, hogy körülbelül 5 mmHg diaszolés nyomást kapjunk. A kísérlet elkezdése előtt a szivet 30 - 50 percen keresztül hagytuk stabilizálódni 0,1% DMSO-t (hordozóanyag) tartalmazó perfúziós pufferben.

Miután 15 percen keresztül regisztráltuk az alapértéket, a perfúziós pufferhez 15 perces időközökben adagoltuk a tesztvegyületet különféle koncentrációkban. 0,3 - 30 μηιοί/ΐ koncentráció-tartományban végeztük a vizsgálatot. A vivőanyag

- 14 koncentrációja (0,1% DMSO) konstans volt a kísérlet során.

A kapott eredményeket az alábbiakban ismertetjük.

A találmány szerinti vegyületek EC50 értékét és maximális hatását (%-os eltérés az alapértéktöl) a bal kamrai szisztolés nyomásra a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2, táblázat

EC50 értékek és a bal kamrai szisztolés nyomásra kifejtett maximális hatások (alapértéktől való %-os eltérés)

Vegyület (példa száma)	ec50 (pmol/l)	Maximális hatás (%)
1 c	9	+ 52 (30 pmol/l-nél)
3c	4	+63 (10 pmol/l-nél)
5c	>10	+ 14 (30 pmol/l-nél)
6c	0,5	+25 (10 pmol/l-nél)
7c	2,5	+29 (10 pmol/l-nél)
8g	2	+64 (10 pmol/l-nél)
9d	5	+50 (30 pmol/l-nél)
12	5	+22 (10 pmol/l-nél)
13d	10	+48 (30 pmol/l-nél)
14c	1,5	+25 (10 pmol/l-nél)
15c	3	+37 (10 pmol/l-nél)
16c	10	+ 57 (30 pmol/l-nél)
18e	10	+35 (30 pmol/l-nél)
19e	6	+39 (30 pmol/l-nél)

3. kísérlet

Izolált tengerimalac Langendorff szívben szívizomgyengeség kialakulására kifejtett hatás

A kísérletet az alábbiak szerint végezzük.

A vizsgálatban 300-400 g tengerimalacokat alkalmaztunk, hímeket és nőstényeket vegyesen. A tengerimalacokat koponyára mért ütéssel megöltük, majd lefejeztük, és szivet gyorsan kimetszettük. A szivet hideg oxigénezett perfúziós pufferrel mostuk át. Az aortába kanült illesztettünk, és ligaturával rögzítettük. Miután a szívet Langendorff-készülék termosztatikusan szabályzott nedves kamrájába helyeztük, azonnal elindítottuk a visszafelé irányuló perfúziót. Perfúziós pufferként módosított Tyrode oldatot (37 °C) alkalmaztunk, amelyet termosztatikusan szabályozott oxigénező lombikban karbogénnel (95% O₂ és 5% CO₂) ekvilibráltunk. A Tyorde oldat összetétele: 13 5 mmol/1 NaCl, 1 mmol/1 MgCl₂ x 6H₂O, 5 mmol/1 KC1, 2 mmol/1 CaCl₂ x 2H₂O, 15 mmol/1 NaHCO₃, 1 mmol/1 Na₂HPO₄ x 2H₂O, 10 mmol/1 glükóz, pH 7,3-7,4. A vizsgálatot konstans nyomáson (50 mmHg) végeztük. Egy rövid előstabilizáció (10 perc) után egy gumiballont (4-es méret) helyeztünk óvatosan a bal kamrába a bal tüdővénán és a bal átriumon keresztül. A gumiballont nyomásátalakítóval összekapcsolt rozsdamentes acél kanálhoz csatlakoztattuk. A gumiballont, a kanült és a nyomásátalakító kamráját etilénglikol/víz 1:1 arányú eleggyel töltöttük fel levegőbuborékok képződése nélkül. Az izovolumetrikus bal kamrai nyomást a nyomásátalakítón keresztül regisztráltuk. A kísérlet kezdetén a ballon térfogatát úgy állítottuk be, hogy körülbelül 5 mmHg diaszolés nyomást kapjunk. A kísérlet elkezdése előtt a szivet 30 - 50 percen keresztül hagytuk stabilizálódni 0,1% DMSO-t (hordozóanyag) tartalmazó perfúziós pufferben.

Az alapérték 15 percen keresztüli regisztrálása után 10 pmol/l koncentrációban 8g példa szerinti vegyületet adtunk a perfúziós pufferhez. 15 perc elteltével a szivet 8 percen keresztül teljes ischémiának tettük ki, majd újra perfundáltuk. Ezt az eljárást ezután kétszer megismételtük 35 perces időközökkel. Egy másik kísérletsorozatban a 8g példa szerinti vegyület helyett csak a vivőanyagot alkalmaztuk. A vivőanyag koncentrációját (0,1% DMSO) konstans értéken tartottuk a kísérletek során. Alapértéknek a 8g példa szerinti vegyület, illetve a vivőanyag perfúziós pufferhez történő hozzáadása előtt közvetlenül kapott 2 perces regisztrálások átlagát tekintettük. A preischémiás érték közvetlenül az ischémiás periódus előtt kapott 2 perces regisztrálások átlaga volt, és a reperfúziós érték az egyes reperfúziós periódusok során a 8. percben kapott 2 perces regisztrálások átlaga volt.

Az eredményekeket a 2A és 2B ábra mutatja. A 2A ábrán látható a szívizomgyengeség kifejlődése, és ezt követően a bal kamrai szisztolés nyomás csökkenése a kontroll csoportban. A 2B ábrán látható, hogy a 8g példa szerinti foszfolambán inhibitor teljesen gátolja a szívizomgyengeség kifejlődését. A megadott értékek 2-3 kísérlet átlagértékei ± SEM.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.

¹⁷ ·’? ··> <·;*/·.:

1, példa

3-Benzil-5,7-bisz(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on előállítása

a) 3-Benzil-5,7-dihidroxi-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(1) képletű vegyület] g floroglucin-dihidrát és 27,5 ml etil-2-benzilacetoacetát 320 ml etanollal készült oldatát 0 °C-on 5 órán keresztül vízmentes HCl-lel kezeljük, és az oldatot a fenti hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül. A sárga oldatot koncentráljuk, és vízzel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A kapott hidrátot toluolból háromszor szárazra pároljuk, petroléterrel (forráspontja 40-60 °C) eldörzsöljük, és szűrjük. Hozam: 33,4 g (96%). Olvadáspont: 258-260 °C.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,525 (s, 3H, CH₃), 3,887 (s, 2H, CH₂Ph), 6,171 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,274 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,167-7,279 (m, 5H, Ph), 10,2 (s, 1H, OH), 10,47 (s, 1H, OH).

b) 3-Benzil-5,7-bisz(cianometoxi)-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(2) képletű vegyület]

6,86 g klóracetonitril, 23,9 g kálium-karbonát és 12,2 g la példa szerinti termék elegyét 120 ml dimetil-formamidban 100 °C-on, nitrogén alatt 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és jeges vízbe öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. Hozam: 13,8 g (88%). Olvadáspont: 147-154 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,525 (s, 3H, CH₃),

3,969 (s, 2H, CH₂Ph), 5,307 (s, 2H, OCH₂CN), 5,314 (s, 2H, OCH₂CN), 6,814 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,940 (d, 1H, J=2,5

- 18 Hz), 7,18-7,292 (m, 5H, Ph).

c) 3-Benzil-5,7-bisz(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(3) képletű vegyület] g 1b példa szerinti termék, 0,42 g nátrium-azid és 0,34 g ammónium-klorid elegyét 5 ml dimetil-formamidban nitrogén alatt, 100 °C-on 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet hűlni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. Az oldat pH-ját 10-11 értékre állítjuk, majd az oldatot etil-acetáttal egyszer extraháljuk, vagy celiten átszűrjük. Az oldatot pH 2 értékre savanyítjuk sósavval, 5 °C-ra hűtjük, és szűrjük. Hozam: 0,96 g (81%). Olvadáspont: 229-233 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,468 (s, 3H, CH₃), 3,937 (s, 2H, CH₂Ph), 5,596 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,602 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,832 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,851 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,171-7,283 (m, 5H, Ph).

2. példa

7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-7-fenil-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on előállítása

a) 7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-dihidroxi-7-fenil-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(4) képletű vegyület]

0,7 g floroglucin és 1,5 g 2-etoxikarbonil-3-fenilciklohexanon etanolos oldatát vízmentes hidrogén-klorid-oldattal kezeljük az la példában leírtak szerint. A terméket először etanol/víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, majd éterrel eldörzsöljük. Hozam: 0,61 g.

^-NMR-spektrum (DMSO-d_ó, 400 MHz): 1,38-1,52 (m, 1H), 1,57-1,66 (m, 1H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,9-3,02 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 4,050 (b, 1H), 6,157 (d,

-19- .··.·····:·:, .· ·”· ·*’· -*·.

···· ·· · · ·* ·

1H, 1=2,4 Hz), 6,297 (d, 1H, 1=2,4 Hz), 7,076-7,265 (m, 5H), 10,153 (s, 1H), 10,456 (s, 1H).

b) 7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-bisz(cianometoxi)-7-fenil-6H-dibenzo[b,d]piran-6-on [(5) képletű vegyület]

0,5 g 2a példa szerinti terméket 0,25 g klóracetonitrillel és 1,12 g kálium-karbonáttal kezelünk 5 ml dimetil-formamidban az 1b példában leírtak szerint. Hozam: 0,6 g.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,38-1,58 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,7-1,76 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,9-3,03 (m, 1H), 3,2-3,28 (m, 1H), 4,111 (b, 1H), 5,314 (s, 2H), 5,349 (s, 2H), 6,840 (d, 1H, 1=2,5 Hz), 6,925 (d, 1H, 1=2,5 Hz), 7,108-7,274 (m, 5H).

c) 7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-7-fenil-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(6) képletű vegyület]

0,6 g 2b példa szerinti terméket 0,2 g nátrium-aziddal és 0,17 g ammónium-kloriddal kezelünk 5 ml dimetil-formamidban az 1c példában leírtak szerint. A terméket dimetil-formamid, etanol és víz körülbelül 1:2:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 0,41 g. Olvadáspont: 153-154 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,38-1,5 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,93,05 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 1H), 4,094 (b, 1H), 5,602 (s, 2H), 5,643 (s, 2H), 6,832 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,851 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,089-7,212 (m, 5H).

3, példa

3-Benzil-5,7-bisz[(2,5-dihidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on előállítása a) 3-Benzil-5,7-bisz[(hidroxiamidino)metoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(7) képletű vegyület]

0,97 g hidroxilamm-hidroklorid 2 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához 1,94 ml trietilamint adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A kristályokat leszűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet koncentráljuk, és hozzáadunk 0,5 g 1b példa szerinti terméket. Az oldatot egy éjszakán keresztül 75 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízzel kezeljük, pH 11 értékre állítjuk, és a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Hozam: 0,5 g. Olvadáspont: 155-160 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,56 (s, 3H, CH₃), 3,938 (s, 2H), 4,466 (s, 2H), 4,486 (s, 2H), 5,565 (s, H, NH₂), 5,709 (s, 2H, NH₂), 6,658 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,692 (d, 1H, >2,4 Hz), 7,168-7,284 (m, 5H, Ph), 9,346 (s, 1H, OH), 9,362 (s, 1H, OH).

b) 3-Benzil-5,7-bisz[(etoxikarboniloxiamidino)metoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(8) képletű vegyület] g 3a példa szerinti termék és 0,38 ml piridin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 0,45 ml etil-klórformiátot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten tartjuk további 30 percen keresztül, majd jeges vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. Hozam: 1,63 g. Olvadáspont: 87-92 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d_ő, 400 MHz): 1,215-1,256 (m, 6H), ²¹ ’ ·*><’·<·?:.· ·« · · ·· ·· ····.

2,553 (s, 3H), 3,947 (s, 2H), 4,140-4,198 (m, 4H), 4,566 (s, 2H), 4,599 (s, 2H), 6,688 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,718 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,792 (b, 2H, NH₂), 6,818 (b, 2H, NH₂), 7,171-7,285 (m, 5H).

c) 3-BenziI-5,7-bisz[(2,5-dihidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiaz ol-3-il)meto xi ]- 4-m etil-2 H-1 -benzo pirán-2 -on [(9) képletű vegyület]

1,5 g előző példa szerinti terméket és 0,8 ml DBU-t 5 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverünk. A reakcióelegyet jeges vízzel kezeljük, és megsavanyítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, és vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, végül megsavanyítjuk. Hozam: 0,64 g. Olvadáspont: 130-136 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,524 (s, 3H), 3,954 (s, 2H), 5,187 (s, 2H), 5,215 (s, 2H), 6,748 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,834 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,158-7,289 (m, 5H), 12,8 (b, 2H).

4, példa

7,8,9,10-Tetrahidro-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-l,3-dihidroxi-6H-dibenzo [b,d]pirán-6-on előállítása

a) 7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-dihidroxi-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(10) képletű vegyületj g floroglucin és 1,32 g etil-2-oxociklohexán-karboxilát 10 ml 75%-os kénsavval alkotott elegyét egy éjszakán keresztül keverjük, majd az elegyet jeges vízbe öntjük, és szűrjük. Hozam: 1,55 g.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,65 (b, 4H), 2,345

- 22 (b, 2H), 3,037 (b, 2H), 6,138 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,245 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,069 (b, 1H, OH), 10,322 (s, 1H, OH).

b) 7,8,9,10-Tetrahidro-bisz(cianometoxi)-l,3-dihidroxi-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(11) képletű vegyület]

0,5 g előző példa szerinti termék, 0,34 g klóracetonitril és 1,5 g kálium-karbonát 5 ml dimetil-formamiddal készült elegyet az 1b példában leírtak szerint reagáltatjuk. Hozam: 0,44 g. ’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,68 (b, 4H), 2,41 (b,

2H), 3,00 (b, 2H), 5,297 (s, 2H), 5,309 (s, 2H), 6,797 (d, 1H, >2,4 Hz), 6,899 (d, 1H, J=2,4 Hz).

c) 7,8,9,10-Tetrahidro-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-1,3-dihidroxi-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(12) képletű vegyület]

0,4 g előző példa szerinti terméket 0,18 g nátrium-aziddal és 0,14 g ammónium-kloriddal kezelünk 2,5 ml dimetil-formamidban az 1c példában leírtak szerint. A terméket 1.1 arányú etanol/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 0,17 g. Olvadáspont: 283-286 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,626 (b, 4H), 2,393 (b, 2H), 2,971 (b, 2H), 5,583 (s, 2H), 5,599 (s, 2H), 6,811 (s, 2H).

5, példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-fenil-2H-l-benzopirán-2-on előállítása

a) 5,7-Dihidroxi-4-fenil-2H-l-benzopirán-2-on [(13) képletű vegyület]

2,00 g folorglucin és 3,05 g etil-benzoilacetát 30 ml etanollal készült oldatát vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük az la

- 23 példában leírtak szerint. A terméket 1:1 arányú etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 3,0 g (75%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 5,739 (s, 1H, CH=C), 6,155 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,263 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,305-7,381 (m, 5H, Ph), 10,084 (s, 1H, OH), 10,368 (s, 1H, OH).

b) 5,7-Bisz(cianometoxi)-4-fenil-2H-l-benzopirán-2-on [(14) képletű vegyület]

1,00 g előző példa szerinti terméket 0,62 g klóracetonitrillel és 2,72 g kálium-karbonáttal kezelünk 5 ml dimetil-formamidban az 1b példában leírtak szerint. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 1 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,41 g (31%). ’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 4,845 (s, 2H,

OCH₂CN), 5,344 (s, 2H, OCH₂CN), 6,086 (s, 1H, CH=C), 6,770 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,040 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,320-7,443 (m, 5H, Ph).

c) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-fenil-2H-l-benzopirán-2-on [(15) képletű vegyület]

0,40 g előző példa szerinti terméket 0,16 g nátrium-aziddal és 0,14 g ammónium-kloriddal kezelünk 2 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 2 órán keresztül. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,40 g (79%). Olvadáspont: 222-224 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 5,148 (s, 2H,

OCH₂Tet), 5,649 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,968 (s, 1H, CH=C),

- 24 6,811 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,962 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,994-7,185 (m, 5H, Ph).

6, példa

7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-8-fenil-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on előállítása ^a) 7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-dihidroxi-8-fenil-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(16) képletű vegyület]

1,56 g floroglucin és 2,52 g etil-2-oxo-5-fenilciklohexán-karboxilát 25 ml etanollal készült oldatát vízmentes hidrogén-klorid-oldattal kezeljük az la példában leírtak szerint. A csapadékot szűrjük, és vízzel és etanollal mossuk. Hozam: 1,0 g (32%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d_ő, 400 MHz): 1,72-1,82 (m, 1H),

2,01 (b, 1H), 2,317-2,387 (m, 1H), 2,707-2,763 (m, 1H), 2,830 (b, 1H), 3,041 (b, 1H), 3,35 és 3,40 (b, 1H), 6,174 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,277 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,200-7,350 (m, 5H, Ph), 10,131 (s, 1H, OH), 10,401 (s, 1H, OH).

b) 7,8,9,10-Tetrahidr o-l,3-bisz( ciánom etoxi)-8-fenil-6 H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(17) képletű vegyület]

1,0 g előző példa szerinti terméket 0,57 g klóracetonitrillel és 1,0 g kálium-karbonáttal kezelünk 5 ml dimetil-formamidban az 1b példában leírtak szerint. A dimetil-formamidot elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot 1 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A terméket 1:3 arányú aceton/izopropanol elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 0,50 g (40%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,75-1,88 (m, 1H),

- 25 2,05 (b, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,90 (b, 1H), 3,07 (b, 1H), 3,22 és 3,28 (b, 1H), 5,316 (s, 2H, OCH₂CN), 5,331 (s, 2H, OCH₂CN), 6,829 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,939 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,210-7,380 (m, 5H, Ph).

c) 7,8,9,10-Tetrahidro-l,3-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-8-fenil-6H-dibenzo[b,d]pirán-6-on [(18) képletű vegyület]

0,30 g előző példa szerinti terméket 0,10 g nátrium-aziddal és 0,09 g ammónium-kloriddal kezelünk 2 ml dimetil-formamidban, 100 °C-on 3,5 órán keresztül. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,30 g (82%). Olvadáspont: 235-245 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,70-1,80 (m, 1H), 1,96 (b, 1H), 2,38-2,446 (m, 1H), 2,836 (m, 2H), 3,052 (b, 1H), 3,252 és 3,301 (b, 1H), 5,604 (s, 2H, OCH₂CN), 5,632 (s, 2H, OCH₂CN), 6,827 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,858 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,209-7,351 (m, 5H, Ph).

7, példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-3-(2-feniletil)-2H-l-benzopirán-2-on előállítása

a) 5,7-Dihidroxi-4-metil-3-(2-feniletil)-2H-l-benzopirán-2-on [(19) képletű vegyület]

0,87 g floroglucin és 1,62 g etil-2-(2-feniletil)acetoacetát 30 ml etanollal készült oldatát vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük az la példában leírtak szerint. Hozam: 1,77 g (87%). Olvadáspont: 248-252 °C.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,413 (s, 3H, CH₃), 2,652-2,782 (m, 4H, CH₂CH₂), 6,151 (d, 1H, J=2,4 Hz),

- 26 6,256 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,183-7,304 (m, 5H, Ph), 10,137 (s, 1H, OH), 10,369 (s, 1H, OH).

b) 5,7-Bisz(cianometoxi)-4-metil-3-(2-feniletil)-2H-l-benzopirán-2-on [(20) képletű vegyület]

0,90 g előző példa szerinti terméket 0,48 g klóracetonitrillel és 2,1 g kálium-karbonáttal kezelünk 5 ml dimetil-formamidban, 100 °C-on 0,5 órán keresztül. A terméket az 1b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 1,00 g (88%). Olvadáspont: 179-183 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,384 (s, 3H, CH₃), 2,699-2,754 (m, 2H, CH₂CH₂), 2,805-2,841 (m, 2H, CH₂CH₂), 5,302 (s, 4H, OCH₂CN), 6,790 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,909 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,190-7,307 (m, 5H, Ph).

c) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metiI-3-(2-feniletil)-2H-l-benzopirán-2-on [(21) képletű vegyület]

0,40 g előző példa szerinti terméket 0,15 g nátrium-azíddal és 0,12 g ammónium-kloriddal kezelünk 2 ml dimetil-formamidban, 100 °C-on 2,5 órán keresztül. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,385 g (78%). Olvadáspont: 248-250 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d_ő, 400 MHz): 2,368 (s, 3H, CH₃), 2,668-2,707 (m, 2H, CH₂CH₂), 2,783-2,822 (m, 2H, CH₂CH₂), 5,593 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,604 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,819 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,834 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,161-7,291 (m, 5H, Ph).

8. példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon előállítása

a) 2-Benzil-3-oxobutánsav-3,5-dimetoxianilid [(22) képletű vegyület] ml 160 °C-ra előmelegített etil-2-benzil-acetoacetáthoz nitrogén alatt részletekben 5 g 3,5-dimetoxianilint adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten tartjuk 60 percen keresztül. A lehűtött oldatot heptán/dietil-éter eleggyel hígítjuk, és szűrjük. Hozam: 5,2 g (49%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,183 (s, 3H), 3,069 (d, 2H, J=7,2 Hz), 3,923 (t, 1H, J=7,2 Hz), 6,616 (dd, 1H, J=2,3 Hz), 6,765 (d, 2H, J=2,3 Hz), 7,13-7,3 (m, 5H), 10,123 (s, 1H).

b) 3-Benzil-5,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinolinon [(23) képletű vegyűletj

1,2 g előző példa szerinti terméket 3,5 ml 85 °C-ra előmelegített metánszulfonsavhoz adunk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten tartjuk 15 percen keresztül. Az oldatot hűlni hagyjuk, majd jeges vízzel kezeljük. A terméket szűrjük, nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Hozam: 1,08 g (95%).

^-NMR-spektrum (300 MHz): 2,486 (s, 3H), 3,785 (s, 3H), 3,808 (s, 3H), 3,985 (s, 2H), 6,315 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,472 (d, 1H, 1=2,4 Hz), 7,1-7,3 (m, 5H), 11,52 (s, 1H).

c) 3-BenziI-5,7-dihidroxi-4-metil-2(lH)-kinolinon

[(24) képletű vegyület] g előző példa szerinti terméket nitrogén alatt 5 g piridin-28- ♦··’<··:?

-hidrokloridban 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet vízzel kezeljük, és a terméket szűrjük. Hozam: 0,9 g (100%). Olvadáspont: 307-312 °C.

'H-NMR-spektrum (300 MHz): 2,503 (s, 3H), 3,942 (s, 2H), 6,102 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,187 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,1-7,25 (m, 5H), 9,725 (s, 1H), 9,984 (s, 1H), 11,285 (s, 1H).

d) l,3-DibenziI-5,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinolinon [(25) képletű vegyület] g 8b példa szerinti termék, 0,62 g kálium-terc-butoxid és 0,68 ml benzil-bromid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 60 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel kezeljük, toluollal extraháljuk, és bepároljuk. A terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. Hozam: 0,5 g (39%).

^-NMR-spektrum (400 MHz): 2,537 (s, 3H), 3,708 (s, 3H), 3,826 (s, 3H), 4,124 (s, 2H), 5,56 (b, 2H), 6,413-6,434 (m, 2H), 7,154-7,332 (m, 10H).

e) l,3-Dibenzil-5,7-dihidroxi-4-metiI-2(lH)-kinolinon [(26) képletű vegyület] g előző példa szerinti terméket 10 g piridin-hidrokloriddal kezelünk a 8c példában leírtak szerint. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és bepároljuk. Hozam: 1,4 g (75%). ^-NMR-spektrum (400 MHz): 2,570 (s, 3H), 4,076 (s, 2H), 5,450 (b, 2H), 6,135 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,199 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,128-7,333 (m, 10H), 9,83 (b, 1H), 10,166 (s, 1H).

f) 5,7-Bisz(cianometoxi)-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon [(27) képletű vegyület] ,4 g előző példa szerinti terméket 0,76 g klóracetonitrillel és 2,5 g kálium-karbonáttal kezelünk 20 ml dimetil-formamid-

ban az lb példában leírtak szerint. Hozam: 1,5 g (89%). ^!H-NMR-spektrum (400 MHz): 2,555 (s, 3H), 4,146 (s, 2H), 5,214 (s, 2H), 5,275 (s, 2H), 5,578 (s, 2H), 6,735 (s, 2H), 7,13-7,33 (m, 10H).

g) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon [(28) képletű vegyület] ,3 g előző példa szerinti terméket 0,41 g nátrium-aziddal és 0,34 g ammónium-kloriddal kezelünk az 1c példában leírtak szerint. Hozam: 0,69 g (45%).

^-NMR-spektrum (400 MHz): 2,471 (s, 3H), 4,113 (s, 2H), 5,477 (s, 2H), 5,55 (b, 2H), 5,574 (s, 2H), 6,670 (d, 1H, J=2,l Hz), 6,775 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,13-7,32 (m, 10H). 9. példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-benzil-l,4-dimetil-2(lH)-kinolinon előállítása

a) 3-Benzil-5,7-dimetoxi-l,4-dimetil-2(lH)-kinolinon [(29) képletű vegyület]

0,5 g 8b példa szerinti termék, 0,2 g kálium-terc-butoxid és 0,4 ml metil-jodid elegyét 5 ml dimetil-szulfoxidban 35 °C-on 2 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízzel kezeljük, és toluollal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 8:2:1 arányú toluol/etil-acetát/ecetsav eleggyel végezzük. Hozam: 0,24 g (46%).

^lH-NMR-spektrum (300 MHz): 2,51 (s, 3H), 3,632 (s, 2H), 3,846 (s, 3H), 3,896 (s, 3H), 4,047 (s, 2H), 6,468 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,558 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,1-7,26 (m, 5H).

b) 3-Benzil-5,7-dihidroxi-l,4-dimetil-2(lH)-kinolinon

[(30) képletű vegyület]

0,2 g előző példa szerinti terméket 2 g piridin-hidrokloriddal kezelünk a 8c példában leírtak szerint, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Hozam: 0,16 g (89%).

^-NMR-spektrum (400 MHz): 2,567 (s, 3H), 3,515 (s, 3H), 4,005 (s, 2H), 6,244 (d, 1H, >2,3 Hz), 6,268 (d, 1H, >2,3 Hz), 7,08-7,25 (m, 5H), 9,879 (s, 1H), 10,113 (s, 1H).

c) 5,7-Bisz(cianometoxi)-3-benzil-l,4-dimetil-2(lH)-kinolinon [(31) képletű vegyület]

0,15 g előző példa szerinti termék, 0,08 g klóracetonitril és 0,28 g kálium-karbonát elegyét 2 ml dimetil-formamidban az 1b példában leírtak szerint reagáltatjuk. Hozam: 0,16 g (84%).

‘H-NMR-spektrum (400 MHz): 2,524 (s, 3H), 3,658 (s, 3H), 4,079 (s, 2H), 5,292 (s, 2H), 5,379 (s, 2H), 6,766 (d, 1H, >2,3 Hz), 6,855 (d, 1H, >2,3 Hz), 7,13-7,24 (m, 5H).

d) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-benzil-l,4-dimetil-2(lH)-kinolinon [(32) képletű vegyület]

0,15 g előző példa szerinti terméket 57 mg nátrium-aziddal és 47 mg ammónium-kloriddal kezelünk 2 ml dimetil-formamidban az 1c példában leírtak szerint. Hozam: 0,115 g. Olvadáspont: 250-253 °C.

^lH-NMR-spektrum (400 MHz): 2,451 (s, 3H), 3,649 (s, 3H), 4,042 (s, 2H), 6,792 (d, 1H, >2,2 Hz), 6,833 (d, 1H, >Hz), 7,1-7,25 (m, 5H).

10. példa

3-Benzil-5,7-bisz[(2-metil-lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on és három izomerje előállítása [(33) képletű vegyület]

0,2 g 1c példa szerinti termék és 0,31 g kálium-karbonát 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,07 ml metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és szűrjük. Hozam: 0,2 g, négy helyzeti izomer elegyeként; olvadáspont: 71-76 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,47 (s, CH₃), 2,48 (s, CH₃), 3,93 (s, CH₂Ph), 4,11 (s, NCH₃), 4,12 (s, NCH₃), 4,15 (s, NCH₃), 4,38 (s, NCH₃), 4,40 (s, NCH₃), 5,51 (s, OCH₂), 5,52 (s, OCH₂), 5,62 (s, OCH₂), 5,67 (s, OCH₂), 6,84-6,91 (m, 2H), 7,16-7,28 (m, 5H, Ph).

11. példa

3-Benzil-5,7-bisz[l-(lH-tetrazol-5-il)etoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on előállítása sztereoizomerek elegyeként a) 3-Benzil-5,7-bisz[(l-ciano)etoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(34) képletű vegyület} g la példa szerinti termék, 0,7 g 2-klórpropionitril és 2 g kálium-karbonát elegyét 15 ml dimetil-formamidban nitrogén alatt, 110 °C-on 60 percen keresztül melegítjük. Az elegyet vízzel kezeljük, szűrjük, és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. Hozam: 1,2 g.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,74-1,78 (t + t, 6 H, CH-CH₃), 2,53 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 5,58-5,66 (m, 2H, CH-CH₃), 6,87 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18-7,31 (m, 5H).

- 32 b) 3-Benzil-5,7-bisz[l-(lH-tetrazol-5-il)etoxi]-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on, sztereoizomerek elegye [(35) képletű vegyület]

0,5 g előző példa szerinti termék, 0,18 mg nátrium-azid és 0,15 g ammónium-klorid elegyét 7 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 90 percen keresztül melegítjük. A terméket vízzel kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk, és bepároljuk. Hozam: 0,57 g. Olvadáspont: 91-104 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,69-1,77 (m, 6H, CH-CH₃), 2,54 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 6,10-6,17 (m, 2H, CH-CH₃), 6,65 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,13-7,30 (m, 5H). 12, példa

5,7-Bisz(karboximetoxi)-l,3-dibenzil-4-metiI-2(lH)-kinolinon [(36) képletű vegyület]

0,2 g 8f példa szerinti terméket 3 ml tömény sósavoldattal és 2 ml ecetsavval készült oldatban 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A terméket 25 °C-on szűrjük. Hozam: 0,14 g.

’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆): 2,63 (s, CH₃), 4,14 (s, 2H, CH₂Ph), 4,66 (s, 2H, OCH₂COOH), 4,79 (s, 2H, OCH₂COOH), 5,53 (s, 2H, NCH₂Ph), 6,41 (d, 1H, >2,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,13-7,34 (m, 10H, Ph). 13, példa

3-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-l-(4-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon előállítása

a) l-Benzil-5,7-dimetoxi-3-(4-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(37) képletű vegyület] g 8b példa szerinti termék, 0,87 g kálium-terc-butoxid és

- 33 1,12 g 4-fluorbenzil-klorid elegyét 20 ml dimetil-szulfoxidban 60 °C-on 3 órán keresztül melegítjük a 8d példában leírtak szerint. Hozam: 1,28 g.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d₆): 2,53 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,43 (s, 2H), 7,12-7,2 (m, 5H), 7,26-7,28 (m, 4H).

b) 3-Benzil-5,7-dihidroxi-l-(4-fluorbenzil)-4-metiI-2(lH)-kinolinon [(38) képletű vegyület]

1,25 g előző példa szerinti terméket 12,5 g piridin-hidrokloridban körülbelül 225 °C-on 9 percen keresztül melegítünk. Hozam: 1 g.

’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆): 2,56 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 5,4 (b, 2H), 6,13 (d, 1H, J=2,l Hz), 6,20 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,12-7,28 (m, 9H), 9,88 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).

c) 3-Benzil-5,7-bisz(cianometoxi)-l-(4-fluorbenziI)-4-metil-2(lH)-kino!inon [(39) képletű vegyület] g előző példa szerinti termék, 0,43 g klóracetonitril és 1,42 g kálium-karbonát elegyét 8 ml dimetil-formamidban, 120 °C-on 1 órán keresztül melegítjük. Hozam: 0,94 g.

^-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆): 2,55 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,74 (s, 2H, ArH), 7,1-7,3 (m, 9H).

d) 3-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-l-(4-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(40) képletű vegyület]

0,5 g előző példa szerinti termék, 0,14 g nátrium-azid és 0,12 g ammónium-klorid elegyét 5 ml dimetil-formamidban 120 °C-on 90 percen keresztül melegítjük. A terméket acetomtrillel

- 34 eldörzsöljük. Hozam: 0,28 g. Olvadáspont: 126-132 °C.

^-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d_ő): 2,48 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,67 (d, 1H, J=2,l Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,1 Hz).

14, példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-(4-klórbenzil)-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on előállítása

a) 3-(4-Klórbenzil)-5,7-dihidroxi-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(41) képletű vegyület]

1,57 g floroglucin és 3,18 g etil-2-(4-klórbenzil)acetoacetát 25 ml etanollal készült oldatát vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük 0 °C-on 1,5 órán keresztül, és az oldatot a fenti hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül. Az oldószert elpárologtatjuk, és a csapadékot vízzel eldörzsöljük. Hozam: 3,87 g (98%). Olvadáspont: 270-278 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,52 (s, 3H, CH₃), 3,87 (s, 2H, CH₂), 6,17 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,28 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,18-7,34 (m, 4H, Ph), 10,21 (s, 1H, OH), 10,48 (s, 1H, OH).

b) 5,7-Bisz(cianometoxi)-3-(4-klórbenzil)-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(42) képletű vegyület]

1,00 g előző példa szerinti termék, 0,50 g klóracetonitril és 2,18 g kálium-karbonát elegyét 5 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 30 percen keresztül melegítjük. A terméket az 1b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,90 g (72%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,52 (s, 3H, CH₃), 3,95 (s, 2H, CH₂), 5,308 (s, 2H, OCH₂CN), 5,312 (s, 2H, OCH₂CN), 6,81 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J=2,5 Hz),

- 35 7,22-7,33 (m, 4H, Ph).

c) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-(4-klórbenzil)-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(43) képletű vegyület]

0,40 g előző példa szerinti termék, 0,14 g nátrium-azid és 0,11 g ammónium-klorid elegyét 2 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,40 g (82%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d_ő, 300 MHz).· 2,46 (s, 3H, CH₃), 3,92 (s, 2H, CH₂), 5,602 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,609 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,83 (d, 1H, >2,5 Hz), 6,85 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,20-7,33 (m, 4H, Ph).

15, példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-iI)metoxi]-3-(4-nitrobenziI)-4-

-metil-2H-l-benzopirán-2-on előállítása

a) 5,7-Dihidroxi-4-metil-3-(4-nitrobenzil)-2H-l-benzopirán-2-on [(44) képletű vegyület]

0,48 g floroglucin és 1,00 g etil-2-(4-nitrobenzil)acetoacetát 150 ml etanollal készült oldatát 0 °C-on 7,5 órán keresztül vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük, és az oldatot a fenti hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül. Az oldószert elpárologtatjuk, és a csapadékot vízzel eldörzsöljük. Hozam: 0,63 g (51%). Olvadáspont: 280-285 °C.

‘H-NMR-spektrum (DMSO-d_ó, 300 MHz): 2,53 (s, 3H, CH₃), 4,03 (s, 2H, CH₂), 6,19 (d, 1H, >2,4 Hz), 6,29 (d, 1H, >2,4 Hz), 7,40-7,51 és 8,11-8,17 (m, 4H, Ph), 10,25 (s, 1H, OH), 10,52 (s, 1H, OH).

b) 5,7-Bisz(cianometoxi)-3-(4-nitrobenzil)-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(45) képletű vegyület]

- 36 0,57 g előző példa szerinti termék, 0,27 g klóracetonitril és 1,20 g kálium-karbonát elegyét 2 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 50 percen keresztül melegítjük. A terméket az 1b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,47 g (67%). Olvadáspont: 178-185 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d_ő, 400 MHz): 2,53 (s, 3H, CH₃), 4,11 (s, 2H, CH₂), 5,319 (s, 2H, OCH₂CN), 5,323 (s, 2H, OCH₂CN), 6,83 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,48-7,53 és 8,12-8,16 (m, 4H, Ph).

c) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-(4-nitrobenzil)-4metil-2H-l-benzopirán-2-on [(46) képletű vegyület]

0,38 g előző példa szerinti termék, 0,12 g nátrium-azid és 0,11 g ammónium-klorid elegyét 3 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,25 g (54%). Olvadáspont: 240-244 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,47 (s, 3H, CH₃), 4,08 (s, 2H, CH₂), 5,611 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,623 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,85 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,46-7,50 és 8,12-8,16 (m, 4H, Ph).

16, példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-ciklopentil-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on előállítása

a) 3-Ciklopentil-5,7-dihidroxi-4-metil-2H-l-benzo pirán-2-on [(47) képletű vegyület]

2,00 g floroglucin és 3,14 g 2-ciklopentilacetoacetát 40 ml etanollal készült oldatát 0 °C-on 2,5 órán keresztül vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük, és az oldatot a fenti hőmérsékleten

- 37 tartjuk 1 órán keresztül. Az oldószert elpárologtatjuk, és a csapadékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 8:1:1 arányú toluol/etil-acetát/ecetsav eleggyel végezzük. Hozam: 1,22 g (29%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,50-1,88 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 2,57 (s, 3H, CH₃), 3,25 (m, 1H, CH), 6,11 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,25 (d, 1H, J=2,4 Hz), 10,25 (b, 2H, OH).

b) 5,7-Bisz(cianometoxi)-3-ciklopentil-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(48) képletű vegyület]

0,50 g előző példa szerinti termék, 0,31 g klóracetonitril és 0,61 g kálium-karbonát elegyét 2 ml dimetil-formamidban, 80 °C-on 40 percen keresztül melegítjük. A terméket az 1b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,56 g (86%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 1,55-1,90 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 2,56 (s, 3H, CH₃), 3,37 (m, 1H, CH), 5,29 (s, 2H, OCH₂CN), 5,31 (s, 2H, OCH₂CN), 6,75 (d, 1H, 1=2,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J=2,5 Hz).

c) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-ciklopentil-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on [(49) képletű vegyület]

0,30 g előző példa szerinti termék, 0,13 g nátrium-azid és 0,11 g ammónium-klorid elegyét 1 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,30 g (80%). Olvadáspont: 248-252 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 1,53-1,89 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 2,51 (s, 3H, CH₃), 3,34 (m, 1H, CH), 5,59 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,61 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,80 (s, 2H).

17. példa

5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-iI)metoxi]-4-metil-3-(l-naftilmetil)-2H-l-benzopirán-2-on előállítása

a) 5,7-Dihidroxi-4-metil-3-(l-naftilmetil)-2H-l-benzopirán-2-on [(50) képletű vegyület]

0,47 g floroglucin és 1,00 g etil-2-(l-naftilmetil)acetoacetát 20 ml etanollal készült oldatát vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük 0 C-on 3 órán keresztül, és az oldatot a fenti hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül. Az oldószert elpárologtatjuk, a csapadékot vízzel eldörzsöljük, és 1:1 arányú izopropanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 0,96 g (78%). Olvadáspont: 275-280 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,45 (s, 3H, CH₃), 4,32 (s, 2H, CH₂), 6,23 (d, 1H, >2,5 Hz), 6,32 (d, 1H, >2,5 Hz), 6,97-8,25 (m, 7H, Naph), 10,26 (s, 1H, OH), 10,53 (s, 1H, OH).

b) 5,7-Bisz(cianometoxi)-4-metil-3-(l-naftilmetil)-2H-l-benzopirán-2-on [(51) képletű vegyület]

0,80 g előző példa szerinti termék, 0,36 g klóracetonitril és 0,66 g kálium-karbonát elegyét 4 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 1 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,30 g (30%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,45 (s, 3H, CH₃), 4,40 (s, 2H, CH₂), 5,34 (s, 2H, OCH₂CN), 5,36 (s, 2H, OCH₂CN), 6,86 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,010 (d, 1H, >2,5 Hz), 7,016-8,27 (m, 7H, Naph).

c) 5,7-Bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-3-(l-naftilmetil)-2H-l-benzopirán-2-on [(52) képletű vegyület]

0j25 g előző példa szerinti termék, 0,080 g nátrium-azid és 0,072 g ammónium-klorid elegyét 2 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 2,5 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,11 g (36%). Olvadáspont: 164-174 °C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,40 (s, 3H, CH₃), 4,37 (s, 2H, CH₂), 5,63 (s, 2H, OCH₂Tet), 5,65 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,87 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,98-8,26 (m, 7H, Naph).

18, példa l-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-2(lH)-kinolinon előállítása

a) 5,7-Dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinolinon [(53) képletű vegyület]

1,58 g (terc-butil)-acetoacetátot 120 °C-ra melegítünk, és hozzáadunk 1,53 g 3,5-dimetoxianilint 4 ml xilolban oldva. A reakcióelegyet 120 - 130 °C-on 20 percen keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 2 ml metánszulfonsavat adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Az elegyhez 40 ml vizet adunk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. Hozam: 1,31 g (60%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,50 (s, 3H, CH₃),

3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 6,03 (s, 1H, CH=C), 6,31 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,45 (d, 1H, J=2,3 Hz), 11,4 (b, 1H, NH).

-⁴⁰ - ·? >·:: »'· - V “

b) l-Benzil-5,7-dimetoxi-4-metil-2(lH)-kinolinon [(54) képletű vegyület]

1,20 g előző példa szerinti terméket 15 ml DMSO-ban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,68 g kálium-terc-butoxidot és 1,03 g benzil-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A terméket toluolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,80 g (47%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,55 (d, 3H, >1,1

Hz, CH₃), 3,71 (s, 3H, OCH₃), 3,84 (s, 3H, OCH₃), 5,48 (b, 2H, NCH₂), 6,29 (d, 1H, >1,1 Hz, CH=C), 6,4 (s, 2H), 7,18-7,33 (m, 5H, Ph).

c) l-BenziI-5,7-dihidroxi-4-metil-2(lH)-kinolinon [(55) képletű vegyület]

0,69 g előző példa szerinti terméket 14 ml diklórmetánban oldunk, és a reakcióelegyet -20 °C-ra hütjük. Hozzáadunk 2,4 g bór-tribromidot 1 mol/1 koncentrációjú diklórmetános oldatként, és az elegyet szobahőmérékletre hagyjuk melegedni egy éjszakán keresztül. A csapadékot szűrjük, diklórmetánnal mossuk, és etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot híg sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Hozam: 0,34g (54%). ’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,56 (d, 3H, >1,0

Hz, CH₃), 5,33 (b, 2H, NCH₂), 6,11 (d, 1H, >2,1 Hz), 6,13 (d, 1H, >1,0 Hz, CH=C), 6,17 (d, 1H, >2,1 Hz), 7,12-7,34 (m, 5H, Ph), 9,90 (b, 1H, OH), 10,22 (s, 1H, OH).

d) l-Benzil-5,7-bisz(cíanometoxi)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(56) képletű vegyület]

0,34 g előző példa szerinti termék, 0,13 g klóracetonitril, és 0,34 g kálium-karbonát elegyét 2 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 1,5 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam: 0,20 g (46%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,57 (s, 3H, CH₃), 5,22 (s, 2H, OCH₂CN), 5,30 (s, 2H, OCH₂CN), 5,50 (b, 2H, NCH₂), 6,42 (s, 1H, CH=C), 6,70 (d, 1H, J=2,l Hz), 6,73 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,21-7,32 (m, 5H, Ph).

e) l-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-2(lH)-kinolinon [(57) képletű vegyület]

0,20 g előző példa szerinti termék, 0,072 g nátrium-azid és 0,060 g ammónium-klorid elegyét 2 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,21 g (85%). Olvadáspont: 246-249 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,50 (s, 3H, CH₃), 5,48 (b, 4H, OCH₂Tet, NCH₂), 5,60 (s, 2H, OCH₂Tet), 6,34 (s, 1H, CH=C), 6,64 (d, 1H, J=l,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J=l,9 Hz), 7,18-7,32 (m, 5H, Ph).

19, példa l-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-3-(2-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon előállítása

a) 5,7-Dimetoxi-3-(2-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(58) képletű vegyület]

2,5 g etil-2-(2-fluorbenzil)acetoacetátot 1 ml xilolban 150

- 42 C-ra melegítünk, és kis részletekben, 30 perc alatt hozzáadunk 1,46 g 3,5-dimetoxianilint 4 ml xilolban. A reakcióelegyet 160 C-on 3 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez 1,7 ml metánszulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Víz hozzáadása után a kivált csapadékot szűrjük, és szárítjuk. A terméket meleg etanollal eldörzsöljük. Hozam: 0,64 g (21%). ’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,45 (s, 3H), 3,79 (s,

3H), 3,82 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,33 (d, 1H, >2,4 Hz), 6,48 (d, 1H, >2,4 Hz), 6,90-7,25 (m, 4H), 11,61 (s, 1H).

b) l-Benzil-5,7-dimetoxi-3-(2-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(59) képletű vegyület]

0,62 g előző példa szerinti terméket 0,23 g kálium-terc-butoxiddal és 0,36 g benzil-bromiddal kezelünk 12 ml dimetilszulfoxidban 60 °C-on 2,5 órán keresztül. A terméket a 18b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,39 g (49%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,51 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 5,55 (b, 2H), 6,433 (d, 1H, >2,1 Hz), 6,443 (d, 1H, >2,1 Hz), 6,97-7,33 (m, 9H).

c) l-Benzil-5,7-dihidroxi-3-(2-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(60) képletű vegyület]

0,34 g előző példa szerinti terméket 8,48 g bór-tribromiddal kezelünk 7 ml diklórmetánban a 18c példában leírtak szerint. Hozam: 0,30 g (82%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,55 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,40 (b, 2H), 6,13 (d, 1H, >2,1 Hz), 6,22 (d, 1H, >2,1 Hz), 6,97-7,33 (m, 9H), 10,3 (b, 2H).

d) l-Benzil-5,7-bisz(cianometoxi)-3-(2-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(61) képletű vegyület]

0,21 g előző példa szerinti termék, 0,086 g klóracetonitril és 0,37 g kálium-karbonát elegyét 2 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,18 g (71%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d_ő, 400 MHz): 2,53 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,57 (b, 2H), 6,746 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,756 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,00-7,32 (m, 9H).

e) l-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazoI-5-iI)metoxi]-3-(2-fluorbenzil)-4-metil-2(lH)-kinolinon [(62) képletű vegyület]

0,17 g előző példa szerinti termék, 0,051 g nátrium-azid és 0,042 g ammónium-klorid elegyét dimetil-formamidban 100 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,17 g (85%). Olvadáspont: 135-140 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,46 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,51 (b, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,79 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,99-7,32 (m, 9H). 20, példa l-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-3-(2-feniletil)-2(lH)-kinolinon előállítása

a) 5,7-Dimetoxi-4-metil-3-(2-feniletil)-2(lH)-kinolinon [(63) képletű vegyület]

2,70 g etil-2-(2-feniletil)acetoacetátot 5 ml xilolban 1,60 g 3,5-dimetoxianilinnel kezelünk 150 °C-on a 19a példában leírtak szerint. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 4,0 ml metán

- 44 szulfonsavat adunk, és az elegyet 80 °C-on 1 órán keresztül melegítjük. A terméket a 19a példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam; 1,38 g (41%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,45 (s, 3H), 2,642,68 (m, 2H), 2,82-2,86 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,30 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,45 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,18-7,30 (m, 5H), 11,45 (s, 1H).

b) l-Benzil-5,7-dimetoxi-4-metil-3-(2-feniletil)-2(lH)-kinolinon [(64) képletű vegyület]

0,61 g előző példa szerinti termék, 0,24 g kálium-terc-butoxid és 0,36 g benzil-bromid elegyét 12 ml dimetil-szulfoxidban 62 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. A terméket a 18b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,31 g (40%).

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,51 (s, 3H), 2,732,77 (m, 2H), 2,96-3,00 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,55 (b, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,17-7,33 (m, 10H).

c) l-Benzil-5,7-dihidroxi-4-metil-3-(2-feniletil)-2(lH)-kinolinon [(65) képletű vegyület]

0,31 g előző példa szerinti terméket 0,75 g bór-tribromiddal kezelünk 5 ml diklórmetánban a 18c példában leírtak szerint. Hozam: 0,26 g (89%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,56 (s, 3H), 2,692,75 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 2H), 5,39 (b, 2H), 6,08 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,19 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,11-7,33 (m, 10H), 10,2 (b, 2H).

d) l-Benzil-5,7-bisz(cianometoxi)-4-metil-3-(2-feniletil)-2(lH)-kinolinon [(66) képletű vegyület]

0,22 g előző példa szerinti termék, 0,091 g klóracetonitril

- 45 és 0,39 g kálium-karbonát elegyét 100 °C-on 2 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1b példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,20 g (76%).

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 400 MHz): 2,50 (s, 3H), 2,732,77 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,56 (b, 2H), 6,70 (d, 1H, >2,1 Hz), 6,72 (d, 1H, >2,1 Hz), 7,18-7,33 (m, 10H).

e) l-Benzil-5,7-bisz[(lH-tetrazol-5-il)metoxi]-4-metil-3-(2-feniletil)-2(lH)-kinolinon [(67) képletű vegyület]

0,19 g előző példa szerinti termék, 0,057 g nátrium-azid és 0,047 g ammónium-klorid elegyét dimetil-formamidban 100 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. A terméket az 1c példában leírtak szerint izoláljuk. Hozam: 0,18 g (78%). Olvadáspont: 215-218 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-d_ó, 400 MHz).· 2,46 (s, 3H), 2,702,74 (m, 2H), 2,95-2,99 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,54 (b, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, >2,0 Hz), 6,77 (d, 1H, >2,0 Hz), 7,16-7,33 (m, 10H).

21, példa

5,7-Bisz(aminokarbonilmetoxi)-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon [(68) képletű vegyület] előállítása

0,5 g 5,7-dihidroxi-l ,3-dibenzil-4-metil-2(l H)-kinolinon, 0,9 g kálium-karbonát és 0,25 g 2-klóracetamid elegyét 6,5 ml dimetil-formamidban 100 °C-on 2 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges vízzel kezeljük, és szűrjük. A terméket forró etanollal eldörzsöljük. Hozam: 0,32 g. Olvadáspont: 252-253 °C.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d_ó): 2,63 (s, 3H, CH₃),

- 46 4,13 (s, 2H, PhCH₂), 4,37 (s, 2H, OCH₂), 4,55 (s, 2H, OCH₂), 5,54 (s, 2H, NCH₂Ph), 6,40 (d, 1H, J=2 Hz, ArH), 6,53 (d, 1H, J=2 Hz, ArH), 7,13-7,33 (m, 10H, Ph), 7,44 (d, 2H, >65 Hz, CONH₂), 7,47 (d, 2H, >68 Hz, CONH₂). 22, példa

5,7-Bisz(etoxikarbonilmetoxi)-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon [(69) képletű vegyület] előállítása g 5,7-dihidroxi-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon, 0,63 ml etil-2-brómacetát és 1,49 g kálium-karbonát elegyét 5 ml dimetil-formamidban, nitrogén alatt 110 °C-on 3 órán keresztül melegítjük, jeges vízbe öntjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, és újra szűrjük. Hozam: 1,03 g. Olvadáspont: 113-116 °C.

’H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d_ő): 1,15 (t, 3H, CH₃CH₂, J=7,l Hz), 1,20 (t, 3H, CH₃CH₂), >7,1 Hz), 2,63 (s, 3H, CH₃), 4,03 (q, 2H, CH₂CH₃, >7,1 Hz), 4,13 (s, 2H, CH₂Ph), 4,17 (q, 2H, CH₂CH₃, >7,1 Hz), 4,78 (s, 2H, OCH₂), 4,90 (s, 2H, OCH₂), 6,41 (d, 1H, >2,2 Hz), 6,44 (d, 1H, >2,2 Hz), 7,13-7,33 (m, 10H, Ph). 23, példa

5,7-Bisz(hidroxiaminokarbonilmetoxi)-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon [(70) képletű vegyület] előállítása 0,3 g előző példa szerinti termék, 0,32 g hidroxilamin-hidroklorid és 1,05 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 8 ml etanolban 50 °C-on 6 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyet vízzel kezeljük, és pH 10 értékre lúgosítjuk, majd szűrjük. A szűrletet pH 2 értékre savanyítjuk, és szűrjük. Hozam: 0,2 g. Olvadáspont: 121-127 °C.

- 47 ^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d₆): a hidroxámsav tautomer formáit az OCH₂ jelek mutatják: 2,63 (s, 3H, CH₃), 4,13 (s, 2H, CH₂Ph), 4,41 (s, 2H, OCH₂), 4,54 (s, 2H, OCH₂), 4,64 [s, 2H, HON=C(OH)CH₂O], 4,65 [s, 2H,

HON=C(OH)CH₂O], 4,77 (s, 2H, HON=C(OH)CH₂O], 4,78 [s, 2H, HON=C(OH)CH₂O], 5,54 (s, 2H, NCH₂Ph), 6,38-6,54 (m, 2H, ArH), 7,14-7,34 (m, 10H, Ph), 9,05 (b, 2H, NOH), 10,84 (s, 1H, HONHCO), 10,88 (s, 1H, HONHCO). 24, példa

5,7-Bisz-[l-(6-hidroxipiridazinil)oxi]-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon előállítása

a) 5,7-Bisz-[l-(6-klórpiridaziniI)oxi]-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon [(71) képletű vegyület]

0,5 g l,3-dibenzil-5,7-dihidroxi-4-metil-2(lH)-kinolinon, 0,83 g 3,6-diklórpiridazin és 0,75 g kálium-karbonát elegyét 12,5 ml dimetil-formamidban 80 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet pH 8 értéken vízzel kezeljük, és szűrjük. A szilárd anyagot 2:1 arányú etanol/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. Hozam: 0,5 g. Olvadáspont: 208-218 °C. ^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,43 (s, 3H, CH₃), 4,16 (s, 2H, CH₂Ph), 5,58 (s, 2H, NCH₂Ph), 7,09-7,33 (m, 12H, ArH + Ph), 7,55 (d, 1H, PiridH, J=9,2 Hz), 7,70 (d, 1H, PiridH, J=9,2 Hz), 7,93 (d, 1H, PiridH, J=9,2 Hz), 7,98 (d, 1H, PiridH, J=9,2 Hz).

b) 5,7-Bisz-[l-(6-hidroxipiridazinil)oxi]-l,3-dibenzil-4-metil-2(lH)-kinolinon [(72) képletű vegyület]

0,2 g előző példa szerinti termék és 0,13 g kálium-acetát elegyét 5 ml ecetsavban 4 órán keresztül visszafolyató hűtő

- 48 alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, pH 10 értéken vízzel kezeljük, és szűrjük. A szűrletet pH 6 értékre savanyítjuk, és szűrjük. Hozam: 70 mg.

^-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz): 2,47 (s, 3H, CH₃), 4,15 (s, 2H, CH₂Ph), 5,55 (s, 2H, NCH₂), 6,93-7,34 (m, 15H, PiridH + ArH + Ph), 7,47 (d, 1H, J= 10 Hz), 12,25 (s, 1H, NH), 12,38 (s, 1H, NH).

Claims (18)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) vagy (II) általános képletű vegyületek - a képletekben Rí jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkemlcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, hidroxialkilcsoport, halogénalkilcsoport, alkoxicsoport, CORio, CONR_]0Rn, ORio, S(0)_mRio, NRioCORn vagy NR10R11 általános képletű csoport, ahol

   Rio jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, hidroxialkilcsoport, halogénalkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és

   Rii jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, alkoxicsoport, ariloxicsoport, hidroxilcsoport vagy acilcsoport, vagy abban az esetben, ha X jelentése NRn, Rí jelentése karboxialkilcsoport is lehet;

   Ró jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport,

   R₂ és R₇ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, alkenilcsoport, halogénatom, trifluormetilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport CORio vagy CONRioRu általános képletű csoport, ahol Rio és Rn jelentése a fent megadott,

   R₃ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy arilalkilcsoport,

   A jelentése alkilcsoport vagy szubsztituált alkilcsoport, m értéke 0-2, és

   - 50 n értéke 1-3,

   Υ jelentése Ο, NRn vagy S, ahol

   Ríi jelentése a fent megadott, X jelentése 0, NR_n vagy S, ahol Rii jelentése a fent megadott,

   R4, R5, Rs és R₉ jelentése egymástól függetlenül (a), (b), (c), (d)> (^e)> (0 vagy (g) képletű csoport, vagy abban az esetben, ha X jelentése NR_n, R₄, R₅, R₈ és R₉ egymástól függetlenül jelenthet H00C-, R12OOC-, H2NCO- vagy H0HNC0- képletű csoportot is, ahol R12 jelentése alkilcsoport, arilalkilcsoport vagy arilcsoport, és az egyes arilcsoportok önmagukban, vagy másik csoport részeként adott esetben szubsztituálva lehetnek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben

   R₂ jelentése hidrogénatom.
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   2-6 szénatomos alkenilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxialkilcsoport, 1-6 szénatomos halogénalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   Y jelentése O vagy S, és

   X jelentése O.
5. 5. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   - 51 - · .

   ··fc· ·*·»·*«* *» *

   Y jelentése O vagy S, és

   X jelentése NRu, ahol

   Rii jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 6-10 szénatomos ariloxicsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxialkilcsoport.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-12 szénatomos arilalkilcsoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, és

   R₄ és R₅ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoport;

   vagy ha X jelentése NRu, akkor R₄ és R5 jelentése lehet HOOC-, R₁₂OOC-, H₂NCO- vagy HOHNCO- képletű csoport is, ahol

   R12 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-12 szénatomos arilalkilcsoport.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület, amelyben

   R7 jelentése hidrogénatom.

   - 52 ·..· ' „%. ··»'
10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    Ró jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3.
11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    Y jelentése O vagy S, és

    X jelentése O.
12. 12. A 10. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    Y jelentése 0 vagy S, és

    X jelentése NRn, ahol

    Rii jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 7-12 szénatomos arilalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 6-10 szénatomos ariloxicsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-6 szénatomos karboxialkilcsoport.
13. 13. A 11. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport.
14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, amelyben

    R₄ és R₅ jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoport, vagy ha X jelentése NRn, akkor R₄ és R5 jelentése lehet HOOC-, R₁₂OOC-, H₂NCO- vagy HOHNCO- képletű csoport is, ahol

    Ri2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-12 szénatomos arilalkilcsoport.
15. 15. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása szívizomgyengeség megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
18. 18. (XXV) általános képletű vegyület, a képletben

    Rí jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, hidroxialkilcsoport, halogénalkilcsoport, alkoxicsoport, CORio, CONR₁₀Rh, ORio, S(0)_mRio, NRioCORn vagy NRi₀Rn általános képletű csoport, ahol

    Rio jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, hidroxialkilcsoport, halogénalkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és

    Rii jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, alkoxicsoport, ariloxicsoport, hidroxilcsoport vagy acilcsoport, vagy karboxialkilcsoport;

    R₃ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport vagy arilalkilcsoport,

    Ru jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, arilalkilcsoport, alkoxicsoport, ariloxicsoport, hidroxilcso54 -

    port vagy acílcsoport, vagy karboxialkilcsoport, és az egyes árucsoportok önmagukban, vagy egyéb csoport részeként adott esetben szubsztituáltak.

    A meghatalmazott:

    DANUBIA Szabadalmi és^l^éd/egy Iroda Kft. dr. Kiss Ildikó szabadalmi ügyvivő

    Aktaszámunk: 91671-4301 Sí