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CN1271357A - 作为受磷蛋白抑制剂的1－氧杂、氮杂和硫杂萘－2－酮的二醚 - Google Patents

作为受磷蛋白抑制剂的1－氧杂、氮杂和硫杂萘－2－酮的二醚 Download PDF

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CN1271357A CN98809438A CN98809438A CN1271357A CN 1271357 A CN1271357 A CN 1271357A CN 98809438 A CN98809438 A CN 98809438A CN 98809438 A CN98809438 A CN 98809438A CN 1271357 A CN1271357 A CN 1271357A
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Abstract

通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的治疗活性化合物和药物上可接受的盐及其酯,其中R1是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)mR10、NR10COR11或NR10R11,其中R10是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基或羟基和R11是氢、烷基、芳香基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、羟基或酰基,或如果其中X是NR11,R1也可以是羧烷基;R6是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基;R2和R7是氢、烷基、芳香基、芳烷基、链烯基、COR10、CONR10R11、卤素、三氟甲基、硝基或氰基,其中R10和R11如上所定义;R3是氢、烷基、芳香基或芳烷基;A是烷基或取代的烷基,m是0—2和n是1—3;Y是O、NR11或S,其中R11与上述所定义的相同;X是O、NR11或S,其中R11与上述所定义的相同,R4、R5、R8和R9独立地是下列基团(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)之一,或如果其中X是NR11,R4、R5、R8和R9也可以独立地是HOOC－、R12OOC－、H2NCO－或HOHNCO－,其中R12是烷基、芳烷基或芳香基,并且其中每一上述自身定义的或作为另一基团的一部分的芳香基残基可以被取代。该化合物具有受磷蛋白抑制活性并在治疗心力衰竭方面有用。

Description

作为受磷蛋白抑制剂的1-氧杂、 氮杂和硫杂萘-2-酮的二醚
本发明涉及新治疗活性化合物及其盐和酯以及新中间体。本发明也涉及包含这些化合物作为活性成分的药物组合物。本发明的化合物具有受磷蛋白抑制性质并在治疗心力衰竭和心肌功能丧失方面有用。
本发明的化合物具有通式(I)或(II)所表示的结构：
Figure A9880943800061
其中R1是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)mR10、NR10COR11或NR10R11，其中R10是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基或羟基和R11是氢、烷基、芳香基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、羟基或酰基，或如果其中X是NR11，R1也可以是羧烷基，R6是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基，R2和R7是氢、烷基、芳香基、芳烷基、链烯基、COR10、CONR10R11、卤素、三氟甲基、硝基或氰基，其中R10和R11如上所定义，R3是氢、烷基、芳香基或芳烷基，A是烷基或取代的烷基，m是0-2和n是1-3，Y是O、NR11或S，其中R11与上述所定义的相同，X是O、NR11或S，其中R11与上述所定义的相同，R4、R5、R8和R9独立地是下列基团之一：
Figure A9880943800071
；或如果其中X是NR11，R4、R5、R8和R9也可以独立地是HOOC-、R12OOC-、H2NCO-或HOHNCO-，其中R12是烷基、芳烷基或芳香基，并且其中每一上述自身定义的或作为另一基团的一部分的芳香基残基可以被取代；和药物上可接受的盐及其酯。
一类优选的化合物和药物上可接受的盐及其酯是其中R2是氢的通式(I)的化合物。在这一类化合物和药物上可接受的盐及其酯的亚类中，R1是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤烷基或C1-6烷氧基。在这一亚类化合物和药物上可接受的盐及其酯的组中，Y是O或S，优选为O；且X是O。在这一亚类化合物和药物上可接受的盐及其酯的另一组中，Y是O或S，优选为O；且X是NR11，其中R11是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、羟基、C1-6烷酰基或C1-6羧烷基。在这些组化合物和药物上可接受的盐及其酯的亚组中，R3是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基或C7-12芳烷基，优选为C1-6烷基，最优选为甲基。在这些亚组化合物和药物上可接受的盐及其酯的家族中，A优选为直链或支链C1-4亚烷基。
另一类优选的化合物和药物上可接受的盐及其酯是其中R7是氢的通式(II)的化合物。在这一类化合物和药物上可接受的盐及其酯的亚类中，R6是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基；且n是1、2或3，优选为1或2。在这一亚类化合物和药物上可接受的盐及其酯的组中，Y是O或S，优选为O；且X是O。在这一亚类化合物和药物上可接受的盐及其酯的另一组中，Y是O或S，优选为O；且X是NR11，其中R11是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、羟基、C1-6烷酰基或C1-6羧烷基。在这些组化合物和药物上可接受的盐及其酯的亚组中，A优选为直链或支链C1-4亚烷基。
在这些类优选的化合物亚组之每一类中的每一芳香基残基，其自成整体或作为另一组的一部分，可以被下列之1-3(优选为1或2，最优选为1)个基团所取代：氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、萘基、卤苯基、卤萘基、苄基、苯乙基、卤苄基、卤苯乙基、萘甲基、萘乙基、C4-7环烷基、C1-4烷基(C4-7)环烷基、羟基、一(C1-4)烷氨基、二(C1-4)烷氨基、C1-6烷酰基氨基、苯基碳酰氨基、萘基碳酰氨基、硝基、氰基、巯基、或C1-6烷硫基。附图简要描述
图1A显示实施例1c的化合物(50和100μM)对心肌SR囊泡的Ca2+摄取率的影响。
图1B显示实施例1c的化合物(50和100μM)对白骨骼肌SR囊泡的Ca2+摄取率的影响。
图2A显示心肌功能丧失的发展及其后的左心室收缩压的下降。
图2B显示实施例8g的化合物对心肌功能丧失的发展的完全抑制作用。
可以利用合适的烷基化剂通过二羟基化合物的烷基化作用，由1，3-二羟基取代的杂芳族化合物制备本发明的化合物，例如按照下列方案1利用氯乙腈或溴乙酸酯来制备，其中R1、R2、R3、X和Y与以上所定义的相同，R′是羟基的保护基团(如甲基、苄基或四氢吡喃基)。
                        方案1
Figure A9880943800091
上述氰基化合物(IV)用来利用《医用化学杂志》(J.Med.Chem.)1996，39，5228-5235中描述的方法制备1，2，4-恶二唑和1，2，4-噻二唑衍生物。
合成反应显示在方案2中，其中R1、R2、R3、X和Y与上述所定义的相同。
                        方案2
Figure A9880943800101
如基团R4、R5、R8和R9之类的其它杂环化合物则按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，45-50中描述的方法制备。
利用文献方法制备二羟基芳族化合物(III)。利用方案3和4中所示的克内文纳格尔缩合反应或von Pechmann反应制备香豆素(XIV)、(XVI)和(XX)，其中R1、R2和R3与以上所定义的相同，Z是烷基、芳香基、芳烷基或链烯基且R′是羟基的保护基团(如甲基、苄基或四氢吡喃基)。
                        方案3
Figure A9880943800111
                        方案4
利用方案5中描述的克诺尔反应制备喹啉酮，其中R1、R11和R3与以上所定义的相同，X是卤素。
                        方案5
可以由化合物(XXXI)对应地制备环状化合物(II)，其中的化合物(XXXI)按照方案6制备，其中R2和R6与以上所定义的相同，R′是羟基的保护基团(如甲基、苄基或四氢吡喃基)。
                          方案6
Figure A9880943800141
可以利用方案5由化合物(XXVI)对应地制备环状喹啉酮化合物(II)。
当应用时，化合物的盐及其酯可以由已知方法制备。然而，生理学上可接受的盐可用作为活性药物，优选的是与碱或碱土金属形成的盐。生理学上可接受的酯也可用作为活性药物。例子是用脂肪醇或芳香醇形成的酯。
以其整体或作为另一基团的一部分在本文中使用的术语“烷基″包括高达18个碳原子(优选为1-8个碳原子，最优选为1-4个碳原子)的直链、支链和环链基团。以其整体或作为另一基团的一部分在本文中使用的术语“低级烷基″包括1-7(优选为1-4，最优选为1或2)个碳原子的直链、支链和环链基团。烷基和低级烷基残基的具体例子分别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、辛基、癸基和十二烷基，包括它们的各种支链异构体。
以其整体或作为另一基团的一部分在本文中使用的术语“酰基″意指烷基碳酰基或链烯基碳酰基，烷基和链烯基定义如上。
以其整体或作为另一基团的一部分在本文中使用的术语“芳香基″意指环部分包含6-10个碳原子的单环或双环基团。芳香基的具体例子是苯基，萘基等等。相应地，“芳酰基″是芳基碳酰基。
以其整体或作为另一基团的一部分在本文中使用的术语“烷氧基″包括与氧原子连接的如上所定义的烷基。相应地，“芳氧基’是与氧原子连接的芳基。
在本文中与各种残基连在一起使用的术语“取代的″意指卤素取代基，如氟、氯、溴、碘或三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、芳香基、烷基-芳香基、卤代芳基、环烷基、烷基环烷基、羟基、烷氨基、烷酰基氨基、芳基碳酰氨基、硝基、氰基、巯基或烷硫基取代基。
“取代的″基团可以包含1-3，优选为1或2，最优选为1个上述取代基。
可以以治疗有效量给患者施用本发明的化合物，其剂量范围通常为每天大约0.1-500mg，这取决于年龄、体重、患者的病况、给药途径和所使用的受磷蛋白抑制剂。本发明的化合物可以利用本领域技术人员已知的原则配制成剂量形式。可以这样向患者施药，或者与合适的药物赋形剂结合以片剂、糖衣丸、胶囊、栓剂、乳液、悬浮液或溶液形式给药。为组合物选择合适成分的方法是本领域普通技术人员已知的常规方法。明显的是也可以使用合适的载体、溶剂、胶凝成分、分散体形成成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、润湿化合物和本技术领域所常用的其它成分。包含活性化合物的组合物可以经由肠道或非肠道施用，其中口服途径是优选的方法。组合物中的活性化合物含量为大约0.5-100％，优选为大约0.5-20％(相对于组合物总重的重量百分比)。实验
实验1.对由心肌和白骨骼肌制备的SR囊泡的钙摄取的影响
通过测定化合物对由心脏组织和白骨骼肌(腰肌)制备的SR囊泡的钙摄取的影响，可以证明给定化合物对受磷蛋白的抑制效应。两种SR囊泡都包含Ca2+-三磷酸腺苷酶，但是得自白骨骼肌的囊泡并不包含受磷蛋白(Hoh JFY，“肌纤维类型和功能″，在风湿病学方面的当今观点，4：801-808，1992)。由心脏组织制备的SR囊泡的钙摄取增加，而由白骨骼肌制备的SR囊泡的钙摄取不增加，这表明：化合物减弱受磷蛋白对SR Ca2+-三磷酸腺苷酶的抑制效应，因此起受磷蛋白抑制剂的作用。由于受磷蛋白通过它对心脏的SR Ca2+-三磷酸腺苷酶的抑制效应来抑制哺乳动物心脏的舒张和收缩速率，因此减弱这些效应的化合物在治疗心力衰竭方面有应用前景。
方法
将豚鼠(10-12)去头。切除它们的心脏或腰肌，用冰冷的0.9％NaCl洗涤之，并在包含20mM Tris-马来酸盐和0.3M蔗糖的、pH7.0的缓冲剂中将其切片。其后用Polytron匀化组织切片，并用Potter(10冲程)进一步匀化。在4℃下以1000g离心匀浆15分钟。收集上清液，将粒状沉淀再悬浮于5ml缓冲剂(20mM Tris-马来酸盐，0.3M蔗糖，pH7.0)中，并在4℃下以1000g再离心10分钟。将所获得的上清液与较早收集的上清液合并在一起，并以10000g再一次在4℃下将其离心20分钟。将最终上清液滤入装有磁搅拌器的瓶子中。将KCl加入到滤出的上清液中，以获得0.6M(在4℃下)的终浓度。在4℃下以100000g将所获得的溶液离心60分钟。将粒状沉淀悬浮于包含20mMTris-马来酸盐和0.3M蔗糖的、pH7.0的5ml缓冲剂中，并在4℃下以100000g将其离心60分钟。将所获得的粒状沉淀悬浮于包含20mMTris-马来酸盐、0.3M蔗糖和0.1M KCl、pH7.0的5ml缓冲剂中，并将其贮藏在-80℃下直到使用。也测定蛋白质浓度，以便标准化分开制备的囊泡制品。
在钙摄取测定中，当SR Ca2+三磷酸腺苷酶正将Ca2+自囊泡外腔转移至SR-囊泡中时，利用荧光指示剂荧-3来检测囊泡外Ca2+浓度的降低。
在37℃下在有或无试验化合物的条件下在测定缓冲剂(包含40mM咪唑、95mM KCl、5mM NaN3、5mM MgCl2、0.5mM EGTA、5mM草酸钾、2μM钌红和5μM荧-3，pH7.0)中将以上获得的SR-囊泡(50μg蛋白质/ml)预温育5分钟。由CaCl2将游离钙调整为0.1μM或0.04μM。通过加入ATP(5mM)启动反应。终反应物体积是1.5ml。分别利用510nm和530nm的激发和发射波长测定反应混合物的荧光3分钟。
结果
图1A和1B显示实施例1c的化合物(50和100μM)对心肌(A)和白骨骼肌(B)SR囊泡的Ca2+摄取率的影响。可以看到：本发明的化合物加速心脏SR囊泡的钙摄取，但不改变由白骨骼肌制备的SR囊泡的钙摄取。
表1显示通式(I)或(II)的各种其它受磷蛋白抑制剂对心肌(A)和白骨骼肌(B)SR囊泡的Ca2+摄取率的影响。分别在0.1μM和0.04μM游离钙浓度下进行实验。表1.得自豚鼠心脏的心室心肌(A)和白骨骼肌(B)的囊泡制品的Ca2+摄取的刺激。
实施例号化合物         Ca2+摄取的刺激(％)
(100μM)
                       A             B
3c**                  51            0
2c                     26            -1
7c                     5             -17
8g*                   18            0
11b                    28            nd
12                     32            nd
13d***                23            nd
14c*                  18            nd
18e                    13            nd
21                     11            nd
23****                20            nd*10μM，**20μM，***50μM，****5μMnd＝未测定
实验2.对左心室压衍生物的影响
方法
研究中利用任一性别的重为300-400g的豚鼠。在通过敲击头颅杀死豚鼠并将其去头之后，快速切除心脏。然后用冷的氧合灌注缓冲剂漂洗心脏。将插管插入主动脉并用结扎线扎紧。一旦将心脏放入兰根道尔夫氏仪器的恒温控制的就开始逆向灌注。将在恒温控制球状氧合器中用碳合气(95％O2和5％CO2)平衡的改良的台罗德氏溶液(37℃)用作为灌注缓冲剂。台罗德氏溶液的组成是(以mM计)：NaCl 135、MgCl2x 6H2O 1、KCl 5、CaCl2 x 2H2O 2、NaHCO3 15、Na2HPO4 x 2H2O 1、葡萄糖10、pH7.3-7.4。在恒压(50mmHg)条件下进行实验。在短暂的预稳定(10分钟)之后，通过左肺静脉和左心房将乳胶囊(4号)小心地放入左心室。将乳胶囊系在与压力转换器连接的不锈钢插管上。用乙二醇/水(1∶1)混合物填充乳胶囊、插管和压力转换器的腔室以避免产生任何气泡。通过压力转换器记录等容左心室压。在实验开始时，调整囊体积以获得大约5mmHg的舒张压。在开始实验之前，在灌注缓冲剂中用赋形剂(0.1％DMSO)进一步使心脏稳定30-50分钟。
在15分钟基线记录之后，将各种浓度的测试化合物以15分钟时间间隔加至灌注缓冲剂中。试验0.3-30μM范围的浓度。赋形剂浓度(0.1％DMSO)在整个实验中保持不变。
结果
各种本发明的化合物的EC50值和对左心室收缩压的最大影响(相对于基线的变化百分比)列在表2中。表2.EC50值和对左心室收缩压的最大影响(相对于基线的变化百分比)。实施例号化合物    EC50(μM)   最大影响(％)1c                9            在30μM为+523c                4            在10μM为+635c                ＞10         在30μM为+146c                0.5          在10μM为+257c                2.5          在10μM为+298g                2            在10μM为+649d                5            在30μM为+5012                5            在10μM为+2213d               10           在30μM为+4814c               1.5          在10μM为+2515c               3            在10μM为+3716c               10           在30μM为+5718e               10           在30μM为+3519e               6            在30μM为+39
实验3.对分离的豚鼠兰根道尔夫氏心脏的心肌功能丧失的发展的影响
方法
在这一研究中利用任一性别的重300-400g的豚鼠。在通过敲击头颅杀死豚鼠并将其去头之后，快速切除心脏。然后用冷的氧合灌注缓冲剂漂洗心脏。将插管插入主动脉并用结扎线扎紧。一旦将心脏放入兰根道尔夫氏仪器的恒温控制的湿室就开始逆向灌注。将在恒温控制球状氧合器中用碳合气(95％O2和5％CO2)平衡的改良的台罗德氏溶液(37℃)用作为灌注缓冲剂。台罗德氏溶液的组成是(以mM计)：NaCl135、MgCl2 x 6H2O 1、KCl 5、CaCl2 x 2H2O 2、NaHCO3 15、Na2HPO4 x2H2O 1、葡萄糖10、pH7.3-7.4。在恒压(50mmHg)条件下进行实验。在短暂的预稳定(10分钟)之后，通过左肺静脉和左心房将通过不锈钢插管与压力转换器相连的乳胶囊小心地放入左心室中。用乙二醇/水(1∶1)混合物填充乳胶囊、插管和压力转换器腔室，以避免进去任何气泡。通过压力转换器记录等容左心室压。在实验开始时，调整将乳胶囊的体积以获得大约5mmHg的终舒张压。在开始实验之前，用在灌注缓冲剂中的赋形剂(0.1％DMSO)使自然搏动的心脏进一步稳定30-50分钟。
在15分钟基线记录之后，将实施例8g的化合物(10μM)加至灌注缓冲剂中。15分钟后使心脏暴露于总体局部缺血的8分钟期，随后进行再灌注。然后以35分钟时间间隔重复该过程两次。用赋形剂代替实施例8g的化合物进行另一系列的实验。使赋形剂浓度(0.1％DMSO)在整个实验中保持恒定。基线值为刚刚在实施例8g的化合物或赋形剂加至灌注缓冲剂中之前获得的两分钟记录的平均值。预局部缺血值为刚刚在每一局部缺血期之前获得的两分钟记录的平均值，而再灌注值为在每一再灌注期间的8分钟时获得的两分钟记录的平均值。
结果显示在图2A和B中。图2A显示心肌功能丧失的发展和随后的在对照组的左心室收缩压的下降。图2B显示实施例8g的受磷蛋白抑制剂完全抑制了心肌功能丧失的发展。给出的是2-3个实验的平均值±标准均误差。
实施例
实施例1.制备3-苄基-5，7-双[(1H-四唑-5-基)-甲氧基]-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)3-苄基-5，7-二羟基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在0℃下用无水HCl处理溶于乙醇(320ml)的间苯三酚二水合物(20g)和2-苄基乙酰乙酸乙酯(27.5ml)溶液五小时，并在该温度下保持该溶液一夜。浓缩黄色溶液，用水研制，过滤固体，用水洗涤并干燥之。自甲苯中将所产生的水合物三次蒸发至干，用石油醚(沸点40-60℃)研制并过滤之。产量33.4g(96％)。熔点258-260℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.525(s，3H，CH3)，3.887(s，2H，CH2Ph)，6.171(d，1H，J＝2，4Hz)，6.274(d，1H，J＝2，4Hz)，7.167-7.279(m，5H，Ph)，10.2(s，1H，OH)，10.47(s，1H，OH).
b)3-苄基-5，7-双(氰基甲氧基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800212
在100℃和氮气下在120ml DMF中搅拌氯乙腈(6.86g)、碳酸钾(23.9g)和12.2g实施例1a的产物两小时。冷却反应混合物并将其倾入冰水中。过滤固体，并用水洗涤之。产量13.8g(88％)。熔点147-154℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.525(s，3H，CH3)，3.969(s，2H，CH2Ph)，5.307(s，2H，OCH2CN)，5.314(s，2H，OCH2CN)，6.814(d，1H，J＝2.5Hz)，6.940(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18-7.292(m，5H，Ph).
c)3-苄基-5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800221
在氮气和100℃下在DMF(5ml)中搅拌实施例1b的产物(1g)、叠氮化钠(0.42g)和氯化铵(0.34g)5小时。冷却反应混合物，然后将其倾入冰水中。将溶液的pH调整至10-11，然后用乙酸乙酯提取溶液一次或通过CELITE过滤之。用盐酸将溶液酸化至pH2，保持温度为5℃并过滤之。产量0.96g(81％)。熔点229-233℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.468(s，3H，CH3)，3.937(s，2H，CH2Ph)，5.596(s，2H，OCH2Tet)，5.602(s，2H，OCH2Tet)，6.832(d，1H，J＝2.4Hz)，6.851(d，1H，J＝2.4Hz)，7.171-7.283(m，5H，Ph).
实施例2.制备7，8，9，10-四氢-1，3-双((1H-四唑-5-基)甲氧基]-7-苯基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
a)7，8，9，10-四氢-1，3-二羟基-7-苯基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
Figure A9880943800222
用实施例1a所述的无水HCl处理溶于乙醇的间苯三酚(0.7g)和2-乙酯基-3-苯基环己酮(1.5g)溶液。首先自乙醇-水(1∶1)中重结晶产物，然后用乙醚研制之。产量0.61g。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38-1.52(m，1H)，1.57-1.66(m，1H)，1.69-1.78(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.9-3.02(m，1H)，3.3-3.4(m，1H)，4.050(b，1H)，6.157(d，1H，J＝2.4Hz)，6.297(d，1H，J＝2.4Hz)，7.076-7.265(m，5H)，10.153(s，1H)，10.456(s，1H).
b)7，8，9，10-四氢-1，3-双(氰基甲氧基)-7-苯基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
Figure A9880943800231
在实施例1b所述的DMF(5ml)中用氯乙腈(0.25g)和碳酸钾(1.12g)处理实施例2a的产物(0.5g)。产量0.6g。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38-1.58(m，1H)，1.6-1.7(m，1H)，1.7-1.76(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.9-3.03(m，1H)，3.2-3.28(m 1H)，4.111(b，1H)，5.314(s，2H)，5.349(s，2H)，6.840(d，1H，J＝2.5Hz)，6.925(d，1H，J＝2.5Hz)，7.108-7.274(m，5H).
c)7，8，9，10-四氢-1，3-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-7-苯基-6H-二苯并[b，dl吡喃-6-酮
在实施例1c所述的DMF(5ml)中用叠氮化钠(0.2g)和氯化铵(0.17g)处理实施例2b的产物(0.6g)。自DMF、乙醇和水(大约1∶2∶3)的混合物中重结晶产物。产量0.41g。熔点：153-154℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.38-1.5(m，1H)，1.5-1.6(m，1H)，1.69-1.76(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，2.9-3.05(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，4.094(b，1H)，5.602(s，2H)，5.643(s，2H)，6.832(d，1H，J＝2.3Hz)，6.851(d，1H，J＝2.3.Hz)，7.089-7.212(m，5H).
实施例3.制备3-苄基-5，7-双[(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲氧基]-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)3-苄基-5，7-双[(羟脒基)甲氧基]-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
将三乙胺(1.94ml)加至DMSO(2ml)中的盐酸羟胺(0.97g)的悬浮液中，并在室温下搅拌所产生的混合物30分钟。过滤晶体并用THF洗涤。浓缩滤液，并加入得自实施例1b的产物(0.5g)。在75℃下将此溶液保持一夜。用冰水处理反应混合物，将pH调整为11，并过滤固体，用水洗涤，并干燥之。产量0.5g。熔点：155-160℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.56(s，3H，CH3)，3.938(s，2H)，4.466(s，2H)，4.486(s，2H)，5.565(s，H，NH2)，5.709(s，2H，NH2)，6.658(d，1H，J＝2.4Hz)，6.692(d，1H，J＝2.4Hz)，7.168-7.284(m，5H，Ph)，9.346(s，1H，OH)，9.362(s，1H，OH).
b)3-苄基-5，7-双[(乙氧基碳酰氧基脒基)甲氧基]-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800251
在0℃下将氯甲酸乙酯(0.45ml)加至溶于DMF(5ml)的实施例3a的产物(3g)和吡啶(0.38ml)的溶液中。使反应混合物再保持该温度30分钟，然后加入冰水。过滤固体并用水洗涤之。产量1.63g。熔点87-92℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.215-1.256(m，6H)，2.553(s，3H)，3.947(s，2H)，4.140-4.198(m，4H)，4.566(s，2H)，4.599(s，2H)，6.688(d，1H，J＝2.4Hz)，6.718(d，1H，J＝2.4Hz)，6.792(b，2H，NH2)，6.818(b，2H，NH2)，7.171-7.285(m，5H).
c)3-苄基-5，7-双[(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在DMF(5ml)中在室温下搅拌得自前一实施例的产物(1.5g)和DBU(0.8ml)一夜。用冰水处理反应混合物并酸化之。过滤固体并用水洗涤之。将所产生的固体块浸入0.1N氢氧化钠溶液中，用活性炭处理之，最后酸化之。产量0.64g。熔点：130-136℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.524(s，3H)，3.954(s，2H)，5.187(s，2H)，5.215(s，2H)，6.748(d，1H，J＝2.4Hz)，6.834(d，1H，J＝2.4Hz)，7.158-7.289(m，5H)，12.8(b，2H).
实施例4.制备7，8，9，10-四氢-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-1，3-二羟基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
a)7，8，9，10-四氢-1，3-二羟基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
Figure A9880943800261
在75％硫酸(10ml)中搅拌间苯三酚(1g)和2-氧代环己烷羧酸乙酯(1.32g)一夜，将混合物倾入冰水中并过滤之。产量：1.55g。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.65(b，4H)，2.345(b，2H)，3.037(b，2H)，6.138(d，1H，J＝2.4Hz)，6.245(d，1H，J＝2.4Hz)，10.069(b，1H，OH)，10.322(s，1H，OH).
b)7，8，9，10-四氢-双(氰基甲氧基)-1，3-二羟基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
Figure A9880943800262
按照如实施例1b所述的方法，使得自前一实施例的产物(0.5g)、氯乙腈(0.34g)和碳酸钾(1.5g)在DMF(5ml)中反应。产量：0.44g。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.68(b，4H)，2.41(b，2H)，3.00(b，2H)，5.297(s，2H)，5.309(s，2H)，6.797(d，1H，J＝2.4Hz)，6.899(d，1H，J＝2.4Hz).
c)7，8，9，10-四氢-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-1，3-二羟基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
Figure A9880943800271
按照如实施例1c所述的方法，在DMF(2.5ml)中用叠氮化钠(0.18g)和氯化铵(0.14g)处理得自前一实施例的产物(0.4g)。自乙醇-DMF(1∶1)中重结晶产物。产量0.17g。熔点283-286℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.626(b，4H)，2.393(b，2H)，2.971(b，2H)，5.583(s，2H)，5.599(s，2H)，6.811(s，2H).
实施例5.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)5，7-二羟基-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800272
用如实施例1a所述的无水HCl处理溶于乙醇(30ml)的间苯三酚(2.00g)和苯甲酰乙酸乙酯(3.05g)溶液。自乙醇-水(1∶1)中重结晶产物。产量3.0g(75％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：5.739(s，1H，CH＝C)，6.155(d，1H，J＝2.3Hz)，6.263(d，1H，J＝2.3Hz)，7.305-7.381(m，5H，Ph)，10.084(s，1H，OH)，10.368(s，1H，OH).b)5，7-双(氰基甲氧基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800281
按照如实施例1b所述的方法，在DMF(5ml)中用氯乙腈(0.62g)和碳酸钾(2.72g)处理得自前一实施例的产物(1.00g)。将反应混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯提取之。用1M NaOH洗涤乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发之。自异丙醇中重结晶产物。产量0.41g(31％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：4.845(s，2H，OCH2CN)，5.344(s，2H，OCH2CN)，6.086(s，1H，CH＝C)，6.770(d，1H，J＝2.4Hz)，7.040(d，1H，J＝2.4Hz)，7.320-7.443(m，5H，Ph).
c)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800282
在100℃下在DMF(2ml)中用叠氮化钠(0.16g)和氯化铵(0.14g)处理得自前一实施例的产物(0.40g)2小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量：0.40g(79％)。熔点222-224℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：5.148(s，2H，OCH2Tet)，5.649(s，2H，OCH2Tet)，5.968(s，1H，CH＝C)，6.811(d，1H，J＝2.3Hz)，6.962(d，1H，J＝2.3Hz)，6.994-7.185(m，5H，Ph).
实施例6.制备7，8，9，10-四氢-1，3-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-8-苯基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
a)7，8，9，10-四氢-1，3-二羟基-8-苯基-6H-二苯并[b，d]吡喃6-酮
按照如实施例1a所述的方法，用无水HCl处理溶于乙醇(25ml)的间苯三酚(1.56g)和2-氧代-5-苯基环己烷-羧酸乙酯(2.52g)溶液。过滤沉淀物并用水和EtOH洗涤之。产量1.0g(32％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.72-1.82(m，1H)，2.01(b，1H)，2.317-2.387(m，1H)，2,707-2,763(m，1H)，2,830(b，1H)，3,041(b，1H)，3.35and 3.40(b，1H)，6.174(d，1H，J＝2.3Hz)，6.277(d，1H，J＝2.3Hz)，7.200-7.350(m，5H，Ph)，10.131(s，1H，OH)，10.401(s，1H，OH).
b)7，8，9，10-四氢-1，3-双(氰基甲氧基)-8-苯基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
Figure A9880943800292
按照如实施例1b所述的方法，用溶于DMF(5ml)中的氯乙腈(0.57g)和碳酸钾(1.0g)处理得自前一实施例的产物(1.0g)。蒸发DMF并将残余物溶于EtOAc中。用1M NaOH洗涤乙酸乙酯，用硫酸钠干燥并蒸发之。自丙酮-异丙醇(1∶3)中重结晶产物。产量0.50g(40％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.75-1.88(m，1H)，2.05(b，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.90(b，1H)，3.07(b，1H)，3.22 and 3.28(b，1H)，5.316(s，2H，OCH2CN)，5.331(s，2H，OCH2CN)，6.829(d，1H，J＝2.5Hz)，6.939(d，1H，J＝2.5Hz)，7.210-7.380(m，5H，Ph).
c)7，8，9，10-四氢-1，3-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-8-苯基-6H-二苯并[b，d]吡喃-6-酮
Figure A9880943800301
在100℃下用溶于DMF(2ml)中的叠氮化钠(0.10g)和氯化铵(0.09g)处理得自前一实施例的产物(0.30g)3.5小时。用与实施例1c相同的方法分离产物。产量0.30g(82％)。熔点235-245℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.70-1.80(m，1H)，1.96(b，1H)，2.38-2.446(m，1H)，2.836(m，2H)，3.052(b，1H)，3.252 and 3.301(b，1H)，5.604(s，2H，OCH2CN)，5.632(s，2H，OCH2CN)，6.827(d，1H，J＝2.5Hz)，6.858(d，1H，J＝2.5Hz)，7.209-7.351(m，5H，Ph).
实施例7.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)5，7-二羟基-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800302
按照如实施例1a所述的方法用无水HCl处理溶于乙醇(30ml)的间苯三酚(0.87g)和2-(2-苯基乙基)-乙酰乙酸乙酯(1.62g)溶液。产量：1.77g(87％)。熔点248-252℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.413(s，3H，CH3)，2.652-2.782(m，4H，CH2CH2)，6.151(d，1H，J＝2.4Hz)，6.256(d，1H，J＝2.4Hz)，7.183-7.304(m，5H，Ph)，10.137(s，1H，OH)，10.369(s，1H，OH).
b)5，7-双(氰基甲氧基)-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在100℃下用溶于DMF(5ml)的氯乙腈(0.48g)和碳酸钾(2.1g)处理得自前一实施例的产物(0.90g)0.5小时。按照如实施例1b所述的方法分离产物。产量1.00g(88％)。熔点179-183℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2,384(s，3H，CH3)，2.699-2,754(m，2H，CH2CH2)，2.805-2.841(m，2H，CH2CH2)，5,302(s，4H，OCH2CN)，6,790(d，1H，J＝2.5Hz)，6.909(d，1H，J＝2.5Hz)，7.190-7.307(m，5H，Ph).
c)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2H-1苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800312
在100℃下用溶于DMF(2ml)中的叠氮化钠(0.15g)和氯化铵(0.12g)处理得自前一实施例的产物(0.40g)2.5小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量0.385g(78％)。熔点248-250℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.368(s，3H，CH3)，2.668-2.707(m，2H，CH2CH2)，2.783-2.822(m，2H，CH2CH2)，5.593(s，2H，OCH2Tet)，5.604(s，2H，OCH2Tet)，6.819(d，1H，J＝2.3Hz)，6.834(d，1H，J＝2.3Hz)，7.161-7.291(m，5H，Ph).
实施例8.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
a)N-(3，5-二甲氧基苯基)酰-2-苄基-3-丁胺
Figure A9880943800321
在氮气下将3，5-二甲氧基苯胺(5g)一部分一部分地加至预热的(160℃)2-苄基乙酰乙酸乙酯(15ml)中，并在这一温度下保持60分钟。用庚烷-乙醚稀释冷却的溶液并过滤之。产量5.2g(49％)。
1-H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.183(s，3H)，3.069(d，2H，J＝7.2Hz)，3.923(t，1H，J＝7.2Hz)，6.616(dd，1H，J＝2.3Hz)，6.765(d，2H，J＝2.3Hz)，7.13-7.3(m，5H)，10.123(s，1H).
b)3-苄基-5，7-二甲氧基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800322
将得自前一实施例的产物(1.2g)加至预热的(85℃)甲磺酸(3.5ml)中并在这一温度下保持15分钟。使溶液冷却，然后用冰水处理之。过滤产物，用碳酸氢钠和水洗涤之。产量1.08g(95％)。
1-H-NMR(300MHz)：2.486(s，3H)，3.785(s，3H)，3.808(s，3H)，3.985(s，2H)，6.315(d，1H，J＝2.4Hz)，6.472(d，1H，J＝2.4Hz)，7.1-7.3(m，5H)，11.52(s，1H).c)3-苄基-5，7-二羟基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800331
在氮气下使得自前一实施例的产物(1g)在盐酸吡啶(5g)中回流20分钟。用水处理反应混合物并过滤产物。产量0.9g(100％)。熔点：307-312℃。
1-H-NMR(300MHz)：2.503(s，3H)，3.942(s，2H)，6.102(d，1H，J＝2.3Hz)，6.187(d，1H，J＝2.3Hz)，7.1-7.25(m，5H)，9.725(s，1H)，9.984(s，1H)，11.285(s，1H).
d)1，3-二苄基-5，7-二甲氧基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在60℃下在DMSO(10ml)中搅拌得自例8b的产物(1g)、叔-丁醇钾(0.62g)和苄基溴(0.68ml)4小时。用水处理反应混合物，用甲苯提取并蒸发之。用乙醚研制产物并过滤之。产量0.5g(39％)。
1-H-NMR(400MHz)：2.537(s，3H)，3.708(s，3H)，3.826(s，3H)，4.124(s，2H)，5.56(b，2H)，6.413-6.434(m，2H)，7.154-7.332(m，10H).
e)1，3-二苄基-5，7-二羟基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
按照如实施例8c所述的方法用盐酸吡啶(10g)处理得自前一实施例的产物(2g)。用乙酸乙酯提取产物并蒸发之。产量1.4g(75％)。
1-H-NMR(400MHz)：2.570(s，3H)，4.076(s，2H)，5.450(b，2H)，6.135(d，1H，J＝2.2Hz)，6.199(d，1H，J＝2.2Hz)，7.128-7.333(m，10H)，9.83(b，1H)，10.166(s，1H).
f)5，7-双(氰基甲氧基)-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800341
按照如实施例1b所述的方法用溶于DMF(20ml)中的氯乙腈(0.76g)和K2CO3(2.5g)处理得自前一实施例的产物(1.4g)。产量1.5g(89％)。
1-H-NMR(400MHz)：2.555(s，3H)，4.146(s，2H)，5.214(s，2H)，5.275(s，2H)，5.578(s，2H)，6.735(s，2H)，7.13-7.33(m，10H).
g)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800342
按照如实施例1c所述的方法用叠氮化钠(0.41g)和氯化铵(0.34g)处理得自前一实施例的产物(1.3g)。产量：0.69g(45％)。
1-H-NMR(400MHz)：2.471(s，3H)，4.113(s，2H)，5.477(s，2H)，5.55(b，2H)，5.574(s，2H)，6.670(d，1H，J＝2.1Hz)，6.775(d，1H，J＝2.1Hz)，7.13-7.32(m，10H).
实施例9.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-苄基-1，4-二甲基-2(1H)-喹啉酮
a)3-苄基-5，7-二甲氧基-1，4-二甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800351
在35℃下在DMSO(5ml)中搅拌得自实施例8b的产物(0.5g)、叔-BuOK(0.2g)和碘代甲烷(0.4ml)两天。用水处理反应混合物并用甲苯提取之。利用甲苯-乙酸乙酯-乙酸(8∶2∶1)作为洗脱剂由柱色谱法纯化产物。产量0.24g(46％)。
1-H-NMR(300MHz)：2.51(s，3H)，3.632(s，2H)，3.846(s，3H)，3.896(s，3H)，4.047(s，2H)，6.468(d，1H，J＝2.3Hz)，6.558(d，1H，J＝2.3Hz)，7.1-7.26(m，5H).
b)3-苄基-5，7-二羟基-1，4-二甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800352
按照如实施例8c所述的方法用盐酸吡啶(2g)处理得自前一实施例的产物(0.2g)并用乙酸乙酯提取产物。产量0.16g(89％)。
1-H-NMR(400MHz)：2.567(s，3H)，3.515(s，3H)，4.005(s，2H)，6.244(d，1H，J＝2.3Hz)，6.268(d，1H，J＝2.3Hz)，7.08-7.25(m，5H)，9.879(s，1H)，10.113(s，1H).
c)5，7-双(氰基甲氧基)-3-苄基-1，4-二甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800353
按照如实施例1b所述的方法使得自前一实施例的产物(0.15g)、氯乙腈(0.08g)和K2CO3(0.28g)在DMF(2ml)中反应。产量0.16g(84％)。
1-H-NMR(400MHz)：2.524(s，3H)，3.658(s，3H)，4.079(s，2H)，5.292(s，2H)，5.379(s，2H)，6.766(d，1H，J＝2.3Hz)，6.855(d，1H，J＝2.3Hz)，7.13-7.24(m 5H).
d)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-苄基-1，4-二甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800361
按照如实施例1c所述的方法用溶于DMF(2ml)中的NaN3(57mg)和NH4Cl(47mg)处理得自前一实施例的产物(0.15g)。产量0.115g。熔点：250-253℃。
1-H-NMR(400MHz)：2.451(s，3H)，3.649(s，3H)，4.042(s，2H)，6.792(d，1H，J＝2.2Hz)，6.833(d，1H，J＝Hz)，7.1-7.25(m，5H).
实施例10.制备3-苄基-5，7-双[(2-甲基-1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和三种异构体
将0.07ml碘代甲烷加至0.2g溶于2ml DMF中的得自实施例1c的产物和0.31g K2CO3的溶液中，并在室温下搅拌混合物4小时。将反应混合物倾入冰水中并过滤之。产生0.2g熔点为71-76℃的四种区域异构体的混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.47(s，CH3)，2.48(s，CH3)，3.93(s，CH2Ph)，4.11(s，NCH3)，4.12(s，NCH3)，4.15(s，NCH3)，4.38(s，NCH3)，4.40(s，NCH3)，5.51(s，OCH2)，5.52(s，OCH2)，5.62(s，OCH2)，5.67(s，OCH2)，6.84-6.91(m，2H)，7.16-7.28(m，5H，Ph).
实施例11.制备3-苄基-5，7-双[1-(1H-四唑-5-基)乙氧基]4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，立体异构体的混合物
a)3-苄基-5，7-双-[(1-氰基)乙氧基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在氮气和110℃下在DMF(15ml)中加热得自实施例1a的产物(1g)、2-氯丙腈(0.7g)和碳酸钾(2g)六十分钟。用水处理混合物，过滤并用1N NaOH和水洗涤之。产量1.2g。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.74-1.78(t+t，6H，CH-CH3)，2.53(s，3H)，3.97(s，2H)，5.58-5.66(m，2H，CH-CH3)，6.87(m，1H)，6.99(d，1H)，7.18-7.31(m，5H).
b)3-苄基-5，7-双[1-(1H-四唑-5-基)乙氧基]4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，立体异构体的混合物
Figure A9880943800381
在100℃下在DMF(7ml)中加热得自前一实施例的产物(0.5g)、叠氮化钠(0.18g)和氯化铵(0.15g)90分钟。用水处理产物，用乙酸乙酯提取并蒸发之。产量0.57g。熔点91-104℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.69-1.77(m，6H，CH-CH3)，2.54(s，3H)，3.94(s，2H)，6.10-6.17((m，2H，CH-CH3)，6.65(dd，1H)，6.74(dd，1H)，7.13-7.30(m，5H).实施例12.制备5，7-双(羧甲氧基)-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800382
使得自实施例8f的产物(0.2g)在浓盐酸(3ml)和乙酸(2ml)溶液中回流1小时。在25℃下过滤产物。产量0.14g。1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)：2.63(s，CH3)，4.14(s，2H，CH2Ph)，4.66(s，2H，OCH2COOH)，4.79(s，2H，OCH2COOH)，5.53(s，2H，NCH2Ph)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.13-7.34(m，10H，Ph).
实施例13.制备3-苄基-5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-1-(4-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
a)1-苄基-5，7-二甲氧基-3-(4-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800391
按照如实施例8d所描述的方法在60℃下在DMSO(20ml)中加热得自实施例8b的产物(2g)、叔-丁醇钾(0.87g)和4-氟代苄基氯(1.12g)三小时。产量1.28g。
1H-NMR(400Mhz，DMSO-d6)：2.53(s，3H)，3.73(s，3H)，3.83(s，3H)，5.55(s，2H)，6.43(s，2H)，7.12-7.2(m，5H)，7.26-7.28(m，4H).
b)3-苄基-5，7-二羟基-1-(4-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在大约225℃下在盐酸吡啶(12.5g)中加热得自前一实施例的产物(1.25g)9分钟。产量1g。
1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)：2.56(s，3H)，4.07(s，2H)，5.4(b，2H)，6.13(d，1H，J＝2.1Hz)，6.20(d，1H，J＝2.1Hz)，7.12-7.28(m，9H)，9.88(s，1H)，10.22(s，1H).
c)3-苄基-5，7-双(氰基甲氧基)-1-(4-氟苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800401
在120℃下在DMF(8ml)中加热得自前一实施例的产物(1g)、ClCH2CN(0.43g)和K2CO3(1.42g)1小时。产量0.94g。
1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)：2.55(s，3H)，4.14(s，2H)，5.25(s，2H)，5.28(s，2H)，5.57(s，2H)，6.74(s，2H，ArH)，7.1-7.3(m，9H).
d)3-苄基-5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-1-(4-氟苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在120℃下在DMF(5ml)中加热得自前一实施例的产物(0.5g)、叠氮化钠(0.14g)和氯化铵(0.12g)90分钟。用乙腈研制产物。产量0.28g。熔点：126-132℃。1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)：2.48(s，3H)，4.11(s，2H)，5.51(s，2H)，5.55(s，2H)，5.58(s，2H)，6.67(d，1H，J＝2.1Hz)，6.78(d，1H，J＝2.1Hz).
实施例14.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-(4-氯苄基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)3-(4-氯苄基)-5，7-二羟基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800411
在0℃下用无水HCl处理溶于乙醇(25ml)的间苯三酚(1.57g)和2-(4-氯苄基)-乙酰乙酸乙酯(3.18g)溶液1.5小时，并在该温度下保持溶液一夜。蒸发溶剂，并用水研制沉淀物。产量3.87g(98％)。熔点270-278℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.52(s，3H，CH3)，3.87(s，2H，CH2)，6.17(d，1H，J＝2.4Hz)，6.28(d，1H，J＝2.4Hz)，7.18-7.34(m，4H，Ph)，10.21(s，1H，OH)，10.48(s，1H，OH).
b)5，7-双(氰基甲氧基)-3-(4-氯苄基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800412
在100℃下在DMF(5ml)中加热得自前一实施例的产物(1.00g)、氯乙腈(0.50g)和碳酸钾(2.18g)30分钟。按照如实施例1b所述的方法分离产物。产量0.90g(72％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.52(s，3H，CH3)，3.95(s，2H，CH2)，5.308(s，2H，OCH2CN)，5.312(s，2H，OCH2CN)，6.81(d，1H，J＝2.5Hz)，6.94(d，1H，J＝2.5Hz)，7.22-7.33(m，4H，Ph).
c)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-(4-氯苄基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在100℃下在DMF(2ml)中加热得自前一实施例的产物(0.40g)、叠氮化钠(0.14g)和氯化铵(0.11g)2小时。按照实施例1c所描述的方法分离产物。产量0.40g(82％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.46(s，3H，CH3)，3.92(s，2H，CH2)，5.602(s，2H，OCH2Tet)，5.609(s，2H，OCH2Tet)，6.83(d，1H，J＝2.5Hz)，6.85(d，1H，J＝2.5Hz)，7.20-7.33(m，4H，Ph).
实施例15.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-(4-硝基苄基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)5，7-二羟基-4-甲基-3-(4-硝基苄基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800422
在0℃下用无水HCl处理溶于乙醇(150ml)的间苯三酚(0.48g)和2-(4-硝基苄基)乙酰乙酸乙酯(1.00g)溶液7.5小时，并在这一温度下保持溶液一夜。蒸发溶剂并用水研制沉淀物。产量0.63g(51％)。熔点280-285℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.53(s，3H，CH3)，4.03(s，2H，CH2)，6.19(d，1H，J＝2.4Hz)，6.29(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40-7.51 and 8.11-8.17(m，4H，Ph)，10.25(s，1H，OH)，10.52(s，1H，OH).
b)5，7-双(氰基甲氧基)-3-(4-硝基苄基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在100℃下在DMF(2ml)中加热得自前一实施例的产物(0.57g)、氯乙腈(0.27g)和碳酸钾(1.20g)50分钟。按照如实施例1b所述的方法分离产物。产量0.47g(67％)。熔点178-185℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.53(s，3H，CH3)，4.11(s，2H，CH2)，5.319(s，2H，OCH2CN)，5.323(s，2H，OCH2CN)，6.83(d，1H，J＝2.4Hz)，6.96(d，1H，J＝2.4Hz)，7.48-7.53 and 8.12-8.16(m，4H，Ph).
c)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-(4-硝基苄基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800432
在100℃下在DMF(3ml)中加热得自前一实施例的产物(0.38g)、叠氮化钠(0.12g)和氯化铵(0.11g)2小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量0.25g(54％)。熔点240-244℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.47(s，3H，CH3)，4.08(s，2H，CH2)，5.611(s，2H，OCH2Tet)，5.623(s，2H，OCH2Tet)，6.85(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87(d，1H，J＝2.4Hz)，7.46-7.50 and 8.12-8.16(m，4H，Ph).
实施例16.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-环戊基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)3-环戊基-5，7-二羟基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800441
在0℃下用无水HCl处理溶于乙醇(40ml)的间苯三酚(2.00g)和2-环戊基乙酰乙酸乙酯(3.14g)溶液2.5小时，并在这一温度下保持溶液一夜。蒸发溶剂并用利用甲苯-EtOAc-AcOH(8∶1∶1)洗脱的快速色谱法纯化沉淀物。产量1.22g(29％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.50-1.88(m，8H，-(CH2)4-)，2.57(s，3H，CH3)，3.25(m，1H，CH)，6.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.25(d，1H，J＝2.4Hz)，10.25(b，2H，OH).
b)5，7-双(氰基甲氧基)-3-环戊基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800442
在80℃下在DMF(2ml)中加热得自前一实施例的产物(0.50g)、氯乙腈(0.31g)和碳酸钾(0.61g)40分钟。按照如实施例1b所述的方法分离产物。产量0.56g(86％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.55-1.90(m，8H，-(CH2)4-)，2.56(s，3H，CH3)，3.37(m，1H，CH)，5.29(s，2H，OCH2CN)，5.31(s，2H，OCH2CN)，6.75(d，1H，J＝2.5Hz)，6.88(d，1H，J＝2.5Hz).
c)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-环戊基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800451
在100℃下在DMF(1ml)中加热得自前一实施例的产物(0.30g)、叠氮化钠(0.13g)和氯化铵(0.11g)1.5小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量0.30g(80％)。熔点248-252℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.53-1.89(m，8H，-(CH2)4-)，2.51(s，3H，CH3)，3.34(m，1H，CH)，5.59(s，2H，OCH2Tet)，5.61(s，2H，OCH2Tet)，6.80(s，2H).
实施例17.制备5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-3-(1-萘基甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
a)5，7-二羟基-4-甲基-3-(1-萘基甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800452
在0℃下用无水HCl处理溶于乙醇(20ml)的间苯三酚溶液(0.47g)和2-(1-萘基甲基)乙酰乙酸乙酯(1.00g)3小时，并在这一温度下保持溶液一夜。蒸发溶剂和用水研制沉淀物，并用异丙醇-水(1∶1)重结晶。产量0.96g(78％)。熔点275-280℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.45(s，3H，CH3)，4.32(s，2H，CH2)，6.23(d，1H，J＝2.5Hz)，6.32(d，1H，J＝2.5Hz)，6.97-8.25(m，7H，Naph)，10.26(s，1H，OH)，10.53(s，1H，OH).
b)5，7-双(氰基甲氧基)-4-甲基-3-(1-萘基甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
Figure A9880943800461
在100℃下在DMF(4ml)中加热得自前一实施例的产物(0.80g)、氯乙腈(0.36g)和碳酸钾(0.66g)1小时。按照如实施例1b所述的方法分离产物。产量0.30g(30％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.45(s，3H，CH3)，4.40(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，OCH2CN)，5.36(s，2H，OCH2CN)，6.86(d，1H，J＝2.5Hz)，7.010(d，1H，J＝2.5Hz)，7.016-8.27(m，7H，Naph).
c)5，7-双[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-3-(1-萘基甲基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮
在100℃下在DMF(2ml)中加热得自前一实施例的产物(0.25g)、叠氮化钠(0.080g)和氯化铵(0.072g)2.5小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量0.11g(36％)。熔点164-174℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.40(s，3H，CH3)，4.37(s，2H，CH2)，5.63(s，2H，OCH2Tet)，5.65(s，2H，OCH2Tet)，6.87(d，1H，J＝2.5Hz)，6.92(d，1H，J＝2.5Hz)，6.98-8.26(m，7H，Naph).
实施例18.制备1-苄基-5，7-双-[(1H-四唑-5-基)-甲氧基]-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
a)5，7-二甲氧基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800471
将乙酰乙酸叔丁酯(1.58g)加热至120℃，并加入溶于二甲苯(4ml)中的3，5-二甲氧基苯胺(1.53g)。在120-130℃下加热混合物20分钟，然后将其冷却至室温。加入甲磺酸(2ml)，并在室温下搅拌混合物10分钟。加入水(40ml)，过滤并干燥沉淀物。产量1.31g(60％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.50(s，3H，CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，6.03(s，1H，CH＝C)，6.31(d，1H，J＝2.3Hz)，6.45(d，1H，J＝2.3Hz)，11.4(b，1H，NH).
b)1-苄基-5，7-二甲氧基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
使得自前一实施例的产物(1.20g)悬浮于DMSO(15ml)中，并加入叔-BuOK(0.68g)和苄基溴(1.03g)。在室温下搅拌反应混合物一夜。加入水并将产物提取至EtOAc中。干燥EtOAc并将其蒸发至干。自甲苯中重结晶产物。产量0.80g(47％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.55(d，3H，J＝1.1Hz，CH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，5.48(b，2H，NCH2)，6.29(d，1H，J＝1.1Hz，CH＝C)，6.4(s，2H)，7.18-7.33(m，5H，Ph).
c)1-苄基-5，7-二羟基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
将得自前一实施例的产物(0.69g)溶于CH2Cl2(14ml)中，并将反应混合物冷却至-20℃。加入溶于CH2Cl2的BBr3(2.4g)(1M溶液)，并使混合物在夜间升温至室温。过滤沉淀物，用CH2Cl2洗涤并将其溶于EtOAc。用稀盐酸洗涤EtOAc，干燥并蒸发至干。产量0.34g(54％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.56(d，3H，J＝1.0Hz，CH3)，5.33(b，2H，NCH2)，6.11(d，1H，J＝2.1Hz)，6.13(d，1H，J＝1.0Hz，CH＝C)，6.17(d，1H，J＝2.1Hz)，7.12-7.34(m，5H，Ph)，9.90(b，1H，OH)，10.22(s，1H，OH).
d)1-苄基-5，7-双(氰基甲氧基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800482
在100℃下在DMF(2ml)中加热得自前一实施例的产物(0.34g)、氯乙腈(0.13g)和碳酸钾(0.34g)1.5小时。加入水，过滤并干燥沉淀物。自异丙醇中重结晶产物。产量0.20g(46％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.57(s，3H，CH3)，5.22(s，2H，OCH2CN)，5.30(s，2H，OCH2CN)，5.50(b，2H，NCH2)，6.42(s，1H，CH＝C)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，6.73(d，1H，J＝2.1Hz)，7.21-7.32(m，5H，Ph).
e)1-苄基-5，7-双-[(1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在100℃下在DMF(2ml)中加热得自前一实施例的产物(0.20g)、叠氮化钠(0.072g)和氯化铵(0.060g)3小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量0.21g(85％)。熔点246-249℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.50(s，3H，CH3)，5.48(b，4H，OCH2Tet，NCH2)，5.60(s，2H，OCH2Tet)，6.34(s，1H，CH＝C)，6.64(d，1H，J＝1.9Hz)，6.77(d，1H，J＝1.9Hz)，7.18-7.32(m，5H，Ph).
实施例19.制备1-苄基-5，7-双[1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-(2-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
a)5，7-二甲氧基-3-(2-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
将溶于二甲苯(1ml)的2-(2-氟代苄基)乙酰乙酸乙酯(2.5g)加热至150℃，并用30分钟一小份一小份地加入溶于二甲苯(4ml)的3，5-二甲氧基苯胺(1.46g)。在160℃下加热反应混合物3小时，然后将其冷却至室温。加入甲磺酸(1.7ml)，并在室温下搅拌混合物30分钟。加入水，过滤并干燥沉淀物。用温乙醇研制产物。产量0.64g(21％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.45(s，3H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，3.97(s，2H)，6.33(d，1H，J＝2.4Hz)，6.48(d，1H，J＝2.4Hz)，6.90-7.25(m，4H)，11.61(s，1H).
b)1-苄基-5，7-二甲氧基-3-(2-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800501
在60℃下在DMSO(12ml)中用叔-BuOK(0.23g)和苄基溴(0.36g)处理得自前一实施例的产物(0.62g)2.5小时。按照如实施例18b所述的方法分离产物。产量0.39g(49％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.51(s，3H)，3.72(s，3H)，3.84(s，3H)，4.11(s，2H)，5.55(b，2H)，6.433(d，1H，J＝2.1Hz)，6.443(d，1H，J＝2.1Hz)，6.97-7.33(m，9H).
c)1-苄基-5，7-二羟基-3-(2-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
按照如实施例18c所述的方法，用溶于CH2Cl2(7ml)的BBr3(8.48g)处理得自前一实施例的产物(0.34g)。产量0.30g(82％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.55(s，3H)，4.06(s，2H)，5.40(b，2H)，6.13(d，1H，J＝2.1Hz)，6.22(d，1H，J＝2.1Hz)，6.97-7.33(m，9H)，10.3(b，2H).
d)1-苄基-5，7-双(氰基甲氧基)-3-(2-氟苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在100℃下在DMF(2ml)中加热得自前一实施例的产物(0.21g)、氯乙腈(0.086g)和碳酸钾(0.37g)2小时。按照如实施例1b所述的方法分离产物。产量0.18g(71％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.53(s，3H)，4.13(s，2H)，5.23(s，2H)，5.29(s，2H)，5.57(b，2H)，6.746(d，1H，J＝2.3Hz)，6.756(d，1H，J＝2.3Hz)，7.00-7.32(m，9H).
e)1-苄基-5，7-双[1H-四唑-5-基)甲氧基]-3-(2-氟代苄基)-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在100℃下在DMF中加热得自前一实施例的产物(0.17g)、叠氮化钠(0.051g)和氯化铵(0.042g)3小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量0.17g(85％)。熔点135-140℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.46(s，3H)，4.10(s，2H)，5.48(s，2H)，5.51(b，2H)，5.59(s，2H)，6.68(d，1H，J＝2.2Hz)，6.79(d，1H，J＝2.2Hz)，6.99-7.32(m，9H).
实施例20.制备1-苄基-5，7-双[1H-四唑-5-基)-甲氧基]-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2(1H)-喹啉酮
a)5，7-二甲氧基-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800521
按照如实施例19a所述的方法，在150℃下用3，5-二甲氧基苯胺(1.60g)处理溶于二甲苯(5ml)的2-(2-苯基乙基)乙酰乙酸乙酯(2.70g)。在室温下加入甲磺酸(4.0ml)，并在80℃下加热混合物1小时。按照如实施例19a所述的方法分离产物。产量1.38g(41％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.45(s，3H)，2.64-2.68(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，6.30(d，1H，J＝2.3Hz)，6.45(d，1H，J＝2.3Hz)，7.18-7.30(m，5H)，11.45(s，1H).
b)1-苄基-5，7-二甲氧基-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800522
在60℃下在DMSO(12ml)中加热得自前一实施例的产物(0.61g)、叔-BuOK(0.24g)和苄基溴(0.36g)2小时。按照如实施例18b所述的方法分离产物。产量0.31g(40％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.51(s，3H)，2.73-2.77(m，2H)，2.96-3.00(m，2H)，3.70(s，3H)，3.83(s，3H)，5.55(b，2H)，6.40(s，2H)，7.17-7.33(m，10H).
c)1-苄基-5，7-二羟基-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800531
按照实施例18c所述的方法，用溶于CH2Cl2(5ml)的BBr3(0.75g)处理得自前一实施例的产物(0.31g)。产量0.26g(89％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.56(s，3H)，2.69-2.75(m，2H)，2,90-2.95(m，2H)，5.39(b，2H)，6.08(d，1H，J＝2.0Hz)，6.19(d，1H，J＝2.0Hz)，7.11-7.33(m，10H)，10.2(b，2H).
d)1-苄基-5，7-双(氰基甲氧基)-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800532
在100℃下加热得自前一实施例的产物(0.22g)、氯乙腈(0.091g)和碳酸钾(0.39g)2小时。按照实施例1b所述的方法分离产物。产量0.20g(76％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.50(s，3H)，2.73-2.77(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)，5.21(s，2H)，5.29(s，2H)，5.56(b，2H)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，6.72(d，1H，J＝2.1Hz)，7.18-7.33(m，10H).
e)1-苄基-5，7-双[1H-四唑-5-基)甲氧基]-4-甲基-3-(2-苯基乙基)-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800541
在100℃下在DMF中加热得自前一实施例的产物(0.19g)、叠氮化钠(0.057g)和氯化铵(0.047g)3小时。按照如实施例1c所述的方法分离产物。产量0.18g(78％)。熔点215-218℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：2.46(s，3H)，2.70-2.74(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，5.47(s，2H)，5.54(b，2H)，5.57(s，2H)，6.64(d，1H，J＝2.0Hz)，6.77(d，1H，J＝2.0Hz)，7.16-7.33(m，10H).
实施例21.制备5，7-双(氨基碳酰甲氧基)-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在100℃下使溶于DMF(6.5ml)中的5，7-二羟基-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮(0.5g)、碳酸钾(0.9g)和2-氯乙酰胺(0.25g)的混合物反应两小时。用冰水处理反应混合物水并过滤之。用热乙醇研制产物。产量：0.32g。熔点252-253℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.63(s，3H，CH3)，4.13(s，2H，PhCH2)，4.37(s，2H，OCH2)，4.55(s，2H，OCH2)，5.54(s，2H，NCH2Ph)，6.40(d，1H，J＝2Hz，ArH)，6.53(d，1H，J＝2Hz，ArH)，7.13-7.33(m，10H，Ph)，7.44(d，2H，J＝65Hz，CONH2)，7.47(d，2H，J＝68Hz，CONH2).
实施例22.制备5，7-双(乙酯基甲氧基)-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800551
在110℃下，在氮气下加热溶于DMF(5ml)中的5，7-二羟基-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮(1g)、2-溴乙酸乙酯(0.63ml)和碳酸钾(1.49g)的混合物三小时，将其倾入冰水中并过滤之。用乙醚研制所产生的固体物质，并再次过滤之。产量：1.03g，熔点113-116℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.15(t，3H，CH3CH2，J＝7.1Hz)，1.20(t，3H，CH3CH2，J＝7.1Hz)，2.63(s，3H，CH3)，4.03(q，2H，CH2CH3，J＝7.1Hz)，4.13(s，2H，CH2Ph)，4.17(q，2H，CH2CH3，J＝7.1Hz)，4.78(s，2H，OCH2)，4.90(s，2H，OCH2)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.13-7.33(m，10H，Ph).
实施例23.制备5，7-双(羟基氨基碳酰甲氧基)-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
Figure A9880943800561
在50℃下使得自前一实施例的产物(0.3g)、盐酸羟胺(0.32g)和5N NaOH(1.05ml)在乙醇(8ml)中反应六小时。用水处理反应混合物，使之呈碱性(pH10)并过滤之。酸化滤液至pH2并过滤之。产量：0.2g，熔点121-127℃下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：互变异构形式的异羟肟酸发现于OCH2-信号中：2.63(s，3H，CH3)，4.13(S，2H，CH2Ph)，4.41(s，2H，OCH2)，4.54(s，2H，OCH2)，4.64(S，2H，HON＝C(OH)CH2O)，4.65(s，2H，HON＝C(OH)CH2O)，4.77(s，2H，HON＝C(OH)CH2O)，4.78((s，2H，HON＝C(OH)CH2O)，5.54(s，2H，NCH2Ph)，6.38-6.54(m，2H，ArH)，7.14-7.34(m，10H，Ph)，9.05(b，2H，NOH)，10.84(s，1H，HONHCO)，10.88(s，1H，HONHCO)。
实施例24.制备5，7-双-[1-(6-羟基哒嗪基)]氧代-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
a)5，7-双-[1-(6-氯哒嗪基)]氧代-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
在80℃下搅拌溶于DMF(12.5ml)中的1，3-二苄基-5，7-二羟基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮(0.5g)、3，6-二氯哒嗪(0.83g)和碳酸钾(0.75g)的混合物4小时。在pH8下用水处理反应混合物并过滤之。自乙醇-DMF(2∶1)中重结晶固体。产量0.5g。熔点208-218℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.43(s，3H，CH3)，4.16(s，2H，CH2Ph)，5.58(s，2H，NCH2Ph)，7.09-7.33(m，12H，ArH+Ph)，7.55(d，1H，PyridH，J＝9，2Hz)，7.70(d，1H，PyridH，J＝9，2Hz)，7.93(d，1H，PyridH，J＝9，2Hz)，7.98(d，1H，PyridH，J＝9，2Hz).
b)5，7-双-[1-(6-羟基哒嗪基)]氧代-1，3-二苄基-4-甲基-2(1H)-喹啉酮
使得自前一实施例的产物(0.2g)和乙酸钾(0.13g)在乙酸(5ml)中回流4小时。蒸发混合物，在pH10下用水处理并过滤之。酸化滤液至pH6并过滤之。产量70mg。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：2.47(s，3H，CH3)，4.15(s，2H，CH2Ph)，5.55(s，2H，NCH2)，6.93-7.34(m，15H，PyridH+ArH+Ph)，7.47(d，1H，J＝10Hz)，12.25(s，1H，NH)，12.38(s，1H NH).

Claims (18)

1.具有通式(I)或(II)的化合物和药物上可接受的盐及其酯：
Figure A9880943800021
其中
R1是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)mR10、NR10COR11或NR10R11，其中R10是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基或羟基和R11是氢、烷基、芳香基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、羟基或酰基，或如果其中X是NR11，则R1也可以是羧烷基，
R6是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基，
R2和R7是氢、烷基、芳香基、芳烷基、链烯基、COR10、CONR10R11、卤素、三氟甲基、硝基或氰基，其中R10和R11与如上所定义的相同，
R3是氢、烷基、芳香基或芳烷基，
A是烷基或取代的烷基，
m是0-2和n是1-3，
Y是O、NR11或S，其中R11与上述所定义的相同，
X是O、NR11或5，其中R11与上述所定义的相同，
R4、R5、R8和R9独立地是下列基团之一：
Figure A9880943800031
；或如果其中X是NR11，则R4、R5、R8和R9也可以独立地是HOOC-、R12OOC-、H2NCO-或HOHNCO-，其中R12是烷基、芳烷基或芳香基，并且其中每一上述自身定义的或作为另一基团的一部分的芳香基残基可以被取代，条件是通式(I)的化合物不是3-苄基-5，7-双((1H-四唑-5-基)-甲氧基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
2.权利要求1的化合物，其中所说的化合物具有通式(I)并且R2是氢。
3.权利要求2的化合物，其中的R1是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤烷基或C1-6烷氧基。
4.权利要求3的化合物，其中Y是O或S，且X是O。
5.权利要求3的化合物，其中Y是O或S；且X是NR11，其中R11是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、羟基、C1-6烷酰基或C1-6羧烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R3是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基、或C7-12芳烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R3是C1-6烷基。
8.权利要求7的化合物，其中A是直链或支链C1-4亚烷基并且R4和R5分别是下列基团：
Figure A9880943800032
Figure A9880943800041
；或其中X是NR11，那么R4和R5也可以是HOOC-、R12OOC-、H2NCO-或HOHNCO-，其中R12是C1-6烷基、C6-10芳香基或C7-12芳烷基。
9.权利要求1的化合物，其中所说的化合物具有通式(II)并且R7是氢。
10.权利要求9的化合物，其中R6是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基；且n是1、2或3。
11.权利要求10的化合物，其中Y是O或S，且X是O。
12.权利要求10的化合物，其中Y是O或S；且X是NR11，其中R11是氢、C1-6烷基、C6-10芳香基、C7-12芳烷基、C6-10烷氧基、C6-10芳氧基、羟基、C1-6烷酰基或C1-6羧烷基。
13.权利要求11的化合物，其中A是直链或支链C1-4亚烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R4和R5分别是下列基团：
Figure A9880943800042
；或其中X是NR11，那么R4和R5也可以是HOOC-、R12OOC-、H2NCO-或HOHNCO-，其中R12是C1-6烷基、C6-10芳香基或C7-12芳烷基。
15.一种药物组合物，该组合物包含作为活性成分的权利要求1的化合物以及药物上可接受的载体。
16.一种治疗心力衰竭的方法，该方法包括向需要接受治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.一种治疗和预防心肌功能丧失的方法，该方法包括向需要接受治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.一种具有通式(XXV)的化合物：
其中R1是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基、COR10、CONR10R11、OR10、S(O)mR10、NR10COR11或NR10R11，其中R10是氢、烷基、链烯基、芳香基、芳烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基或羟基和R11是氢、烷基、芳香基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、羟基或酰基、或羧烷基，
R3是氢、烷基、芳香基或芳烷基，
R11是氢、烷基、芳香基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、羟基或酰基或羧烷基，和其中每一上述自身定义的或作为另一基团的一部分的芳香基残基可以被取代。
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