[go: up one dir, main page]

HUP0402004A2 - Módosított hatóanyag-leadású tamszulozintabletták - Google Patents

Módosított hatóanyag-leadású tamszulozintabletták Download PDF

Info

Publication number
HUP0402004A2
HUP0402004A2 HU0402004A HUP0402004A HUP0402004A2 HU P0402004 A2 HUP0402004 A2 HU P0402004A2 HU 0402004 A HU0402004 A HU 0402004A HU P0402004 A HUP0402004 A HU P0402004A HU P0402004 A2 HUP0402004 A2 HU P0402004A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tablet
tamsulosin
pharmaceutical
tablets
released
Prior art date
Application number
HU0402004A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacobus Maria Lemmens
Johannes Jan Platteeuw
Frans Van Dalen
Arturo Siles Ortega
Juan Cucala Escoi
Original Assignee
Synthon B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23292437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0402004(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon B.V. filed Critical Synthon B.V.
Publication of HUP0402004A2 publication Critical patent/HUP0402004A2/hu
Publication of HUP0402004A3 publication Critical patent/HUP0402004A3/hu
Publication of HU230830B1 publication Critical patent/HU230830B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya egy olyan gyógyszertabletta, amelytablettamátrixot, abban diszpergált 0,1-10 mg tamszulozint vagygyógyászatilag elfogadható tamszulozinsót, és adott esetben a mátrixonenterális bevonatot tartalmaz, ahol a tabletta egy módosítotthatóanyag-leadású tabletta, és oldódási profilja olyan, hogy atablettából az SIF, az FaSSIF és az FeSSIF közegek mindegyikében 2 óraalatt a tamszulozinnak nem több mint 60%-a szabadul fel USP 2készülékben, 500-500 ml közeg és 50-100 fordulat/perc keverésisebesség alkalmazásakor. A tabletta jóindulatú prosztata-hiperpláziakezelésére alkalmazható. Ó

Description

P04 02Θ04
4922D
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Módosított hatóanyagjleadású tamszulozin-tabletták
A jelen találmány módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tablettákra, amelyeknek kicsi vagy nincs úgynevezett food-effect-je, és a belőlük készült egységdózis formákra vonatkozik.
Tamszulozin a nemzetközi neve az (I) képletű
H2NO2S h3co
5-(2-{[2-(2-etoxifenoxi)etil]amino}propil)-2-metoxi-benzolszulfonamidnak.
A vegyületet az EP 34 432 számú és a US 4 731 478 számú szabadalmi leírásban ismertetik gyógyászatilag hatásos anyagként, amelynek a-adrenerg blokkoló hatása van, és amely szívelégtelenségek és jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésére használható.
Az (R)-tamszulozin-hidrokloridot különböző védjegyzett neveken, többek között FLOMAX® néven (Boehringer Ingelheim) az Amerikai Egyesült Államokban, HARNAL® néven (Yamanouchi) Japánban és OMNIC® néven (Yamanouchi)
Európában, jóindulatú prosztata hiperplázia (benign prostatic hyperplasia, BPH) tüneteinek, például vizelettérfogati és gyakorisági problémák kezelésére hozzák forgalomba. Az engedélyezett gyógyszertermékek között van olyan kapszula dózisforma orális adagolásra, amely 0,4 mg tamszulozin-hidrokloridot tartalmaz. A kapszula a tamszulozint szabályozottan adja le, és egy napi egyszer beveendő dózisforma, bár szükség esetén két kapszula is használható, azaz a naponta egyszer beveendő maximális mennyiség 0,8 mg.
A kereskedelemben kapható, szabályozott vagy módosított hatóanyagleadású kapszula forma hátránya, hogy food effect-et mutat. A food effect egy gyógyszer biológiai felszívódása vagy biológiai hasznosíthatósága vonatkozásában arra a különbségre utal, amely abból származik, hogy a gyógyszert egy betegnek éhgyomorra (üres gyomor) vagy táplálkozás után (étel van a gyomorban) adják be. A kereskedelemben kapható kapszula food effect-je meglehetősen kifejezett. A FLOMAX® esetében például a címkén az az információ található, hogy éhgyomorra történő bevétel esetében a Tmax 4-5 óra, míg étkezés után történő bevétel esetén 6-7 óra. Az éhgyomorra bevett kapszulák biológiai hasznosíthatóságában (AUC) 30 %-os növekedés, és a csúcskoncentrációkban (Cmax) 40 % - 70 % növekedés mutatkozik az étkezés után bevett kapszulákéhoz viszonyítva. Ily módon, étkezés után bevéve, a tamszulozin maximális vérplazmakoncentrációja alacsonyabb; és ez a csúcs hosszabb idő alatt érhető el. Ennek megfelelően az étkezés utáni beadás egy laposabb és szabályozottabb hatóanyagleadású vérplazma profilt eredményez az éhgyomorra való beadáshoz viszonyítva, jóllehet a biológiai hasznosíthatóságban veszteség mutatkozik.
A kereskedelemben kapható kapszula címkéje az étkezés után való adagolásra vonatkozóan a következő utasítást adja: étkezés után (Japán), reggeli után (Európa) és 30 perccel ugyanazon étkezés után minden nap (Amerikai Egyesült Államok). Azt gondoljuk, hogy ezt az adagolást azért ajánlják, mert stabilabb eredményeket biztosít és kevesebb mellékhatást vált ki. Valóban, még ha a tamszulozin felszívódása éhgyomorra történő bevétel esetén jobb is (90+%), mint étkezés után való bevétel esetén, az engedélyezett alkalmazás úgy intézkedik, hogy a tamszulozin kapszulát étkezés után kell bevenni.
A kereskedelemben kapható, kapszula formájú tamszulozinról úgy gondoljuk, hogy a US 4 772 475 számú szabadalmi leírásnak (az EP 194 838 számú és az EP 533 297 számú szabadalmi leírásnak) felel meg. A US 4 772 475 számú szabadalmi leírásban szabályozott hatóanyagleadású gyógyászati dózisformákat ismertetnek, amelyek több granulált egységet foglalnak magukban, amely egységek tamszulozint, mikrokristályos cellulózt és hatóanyagfelszabadulást szabályozó szert tartalmaznak. A granulátum fokozatosan adja le a tamszulozint a granulátum mátrixból. Nem tárgyalják a food effect kérdését.
A kereskedelemben kapható tamszulozin kapszula termék esetében - food effect-je miatt - egy olyan betegnél, aki éhgyomorra (étkezés nélkül) veszi be a kapszulát, potenciálisan nagyobb a valószínűsége annak, hogy nemkívánatos mellékhatásokat, így szédülést, orrnyálkahártya-gyulladást és/vagy abnormális ejakulációt vált ki. Előnyös lenne olyan tamszulozin gyógyászati dózisforma előállítása, amely csökkent, kicsi vagy akár semmilyen food effect-et nem mutat. Ily módon a dózisforma biztonságosabb lenne; azaz, még ha éhgyomorra veszik is be, a mellékhatások veszélye kisebb lenne. Bár a kereskedelmi tamszulozin kapszula food effect-je jól dokumentált, ezideig a food effect problémára nem adtak megoldást.
Azt találtuk, hogy elő lehet állítani olyan módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tablettát, amelynek csökkentett mértékű a food-effect-je. Ennek megfelelően a találmány egyik megközelítése olyan gyógyszer tablettára vonatkozik, amely egy tabletta-mátrixot és abban diszpergált 0,1-10 mg tamszulozint vagy gyógyászatilag elfogadható tamszulozinsót tartalmaz, és adott esetben a mátrix egy enterális bevonattal van ellátva. A tabletta egy módosított hatóanyag-leadású tabletta, és olyan oldódási profilt mutat, amely szerint a tabletta az SIF, FaSSIF és a FeSSIF közegek mindegyikében, amelyeket a későbbiekben határozunk meg, a tamszulozinnak nem több, mint 60 %-át adja le 2 óra alatt egy USP 2 típusú készülékben, 500 ml közeg és 50-100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazása esetén. A tabletta előnyösen a tamszulozin legalább 20 %-át adja le 2 óra eltelte alatt szintén mind a három közegben. A közegek az in vivo bélkörülmények, az FaSSIP közeg az üres gyomor állapot és az FeSSIF közeg az étkezés utáni állapot in vitro modelljeként szolgálnak. Az a tény, hogy a tablettából 60 %-nál kevesebb tamszulozin szabadul fel 2 óra alatt a szimulált körülmények mindegyike esetében, azt mutatja, hogy sem az étkezés utáni, sem az éhes gyomornak megfelelő körülmények nem befolyásolják a gyógyszer-termék módosított hatóanyag-leadásának természetét.
.........* ”
A találmány másik megközelítése monolitikus gyógyászati tablettára vonatkozik, amely 0,1-10 mg tamszulozint vagy gyógyászatilag elfogadható tamszulozinsót és 10 tömeg% - 90 tömeg% hidroxipropil-metil-cellulózt tartalmaz, és a tabletta teljes tömege 10 - 300 mg. A tablettának előnyösen csökkent mértékű food-effect-je van, és előnyösebben felel meg az előzőekben leírt, az oldódási profillal szemben támasztott követelményeknek.
Ezen megvalósítási módok mindegyikében a tabletták önmagukban, adott esetben enterális bevonattal, de előnyösen enterális bevonat nélkül adhatók be, vagy egy vagy több tabletta kapszulába foglalható és egy vagy több kapszulaként adható be. A találmány egy további megközelítése jóindulatú prosztata hiperplázia tüneteinek kezelésére szolgáló eljárásra vonatkozik, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő betegnek egy vagy több fenti tablettát adunk be.
A rajzok rövid leírása
1. ábra: a Yamanouchi Europe cég által gyártott tamszulozin kapszulák hatóanyagleadási görbéi a négy leírt közegben.
2. ábra: a G. sarzs szerinti tamszulozin tabletták hatóanyagleadási görbéi a négy leírt közegben.
3. ábra: a H. sarzs szerinti tamszulozin tabletták hatóanyagleadási görbéi a négy leírt közegben.
4. ábra: a G. sarzs szerinti, enterális bevonattal ellátott tamszulozin tabletták hatóanyagleadási görbéi a négy leírt közegben.
5. ábra: a H. sarzs szerinti, enterális bevonattal ellátott tamszulozin tabletták hatóanyagleadási görbéi a négy leírt közegben.
6. ábra: az N. sarzs szerinti, bevonat nélküli és bevont tamszulozin tabletták hatóanyagleadási görbéi kiválasztott közegekben.
A jelen találmány tehát módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tablettákra és az azokat tartalmazó kapszulákra vonatkozik. A módosított hatóanyagleadás a jelen leírásban tág értelemben véve bármilyen dózisformát jelent, amely nem azonnali hatóanyag-leadású dózisforma; azaz nem olyan dózisforma, amely egy standard oldódási vizsgálatban (azaz a USP 2 készülékben, 50 fordulat/perc sebességgel végzett keverés közben, 500 ml SGF közegben 37 °C-on végzett vizsgálat során) az első 30 percen belül leadja a tamszulozin legalább 75 %-át. A tablettáknak csökkent mértékű a food effect-je a kereskedelemben kapható tamszulozin kapszulákéhoz viszonyítva. Ezektől a kapszuláktól eltérően, a jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy a tamszulozin vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója szabályozható food effect tulajdonságokat mutató tablettákká formulázható.
A tamszulozin tabletták oldódási profilja előnyösen olyan, hogy az SIF, FaSSIF és FeSSIF közegek mindegyikében 2 óra alatt nem több, mint 60 %, előnyösen 20 % - 60 % tamszulozin szabadul fel. Az oldódási vizsgálatot 50-100 fordulat/perc, előnyösen 100 fordulat/perc sebességgel végzett keverés közben, USP 2 készülékben, 500 ml közeg alkalmazásával végezzük. Bizonyos megvalósítási módokban, különösen amelyek a bevonatlan tablettákra vonatkoznak, az oldódási profilra még az is jellemző, hogy 60 %-nál nem több, előnyösen 20 % - 60 % tamszulozin szabadul fel 500 ml SGF közegben 2 óra alatt egy USP 2 készülékben, 50-100, előnyösen 100 fordulat/perc sebességgel végzett keverés közben. A jelen találmány céljaira a hatóanyag-leadási profil meghatározására végzett összes oldódási vizsgálatban az alkalmazott közeg hőmérséklete 37 °C. 500 ml közeget használunk, feltéve, hogy egy tablettát helyezünk a készülékbe, mivel úgy gondoljuk, hogy így pontosabban tudjuk modellezni/előre meghatározni az in vivo eredményeket.
A jelen találmány céljaira végzett oldódási vizsgálathoz használt közegek a következők:
SGF (USP Simulated Gastric Fluid, szimulált gyomornedv pepszin nélkül):
HCI qs pH 1,2
NaCI 0,2 %
Víz qs 1000 ml
SIF (USP Simulated Intestinal Fluid, szimulált bélnedv pankreatin nélkül):
KH2PO4 NaOH 6,8 g qs pH 6,8
Víz qs 1000 ml
FeSSIF (Simulated Intestinal Fluid, szimulált bélnedv étkezés utáni állapotban):
I
6
Ecetsav 0,144 M
NaOH qs pH 5
Na-taurokolát 15 mM
Lecitin 4 mM
KCI 0,19 M
Desztillált víz qs 1000 ml
pH = 5 ozmolaritás = 485-535 mOsm puffer-kapacitás = 75±2 mEQ/liter/pH
FaSSIF (Simulated Intestinal Fluid, szimulált bélnedv, üres gyomor állapotban):
KH2PO4 0,029 M
NaOH qs pH 6,8
Na-taurokolát 5 mM
Lecitin 1,5 mM
KCI 0,22 M
Desztillált víz qs 1000 ml
pH = 6,8 ozmolaritás = 280-310 mOsm puffer-kapacitás = 10±2 mEQ/liter/pH
Az SGF standard gyomor-állapotot képvisel. Az SIF standard bél-állapotot képvisel. A FeSSIF úgy van összeállítva, hogy jobban képviselje az étkezés utáni állapotot, míg az FaSSIF úgy van összeállítva, hogy jobban képviselje az üres gyomor állapotot. Megjegyezzük, hogy nemcsak a pH-k eltérőek, hanem ugyanilyen fontosságú, hogy az ozmolaritások is eltérőek. Az FaSSIF és az FeSSIF közegeket általában az azonnali hatóanyag-leadású lipofil, vízben rosszul oldódó hatóanyagok (azaz ketokonazol, danazol, atovakvon, troglitazon, mefenaminsav) in vitro - in vivo összefüggéseinek leírására használták, de a korábbi tanulmányok egyike sem ajánlotta az említett közegeknek módosított hatóanyag-leadású, kis dózisú készítmény és oldható hatóanyag, például tamszulozin-hidroklorid (10 mg feloldásához egyik vizes közegből sem kellett 500 ml-nél nagyobb térfogat), vagy egy módosított hatóanyag-leadású (ezen belül szabályozott, nyújtott vagy késleltetett hatóanyag-leadású) készítmény esetében való alkalmazását.
Amint az a következő referencia példában látható, a Yamanouchi Europe cég által gyártott, kereskedelemben kapható kapszulákból 2 óra eltelte után a tamszulozin következő mennyiségei szabadulnak fel: az SIF közegben több, mint 60 %, az FaSSIF közegben több, mint 75 %, míg az FeSSIF közegben kevesebb, mint 40 % és az SGF közegben kevesebb, mint 20 % (lásd az 1. ábrát). Az eredményeknek a négy közegben mutatott ilyen eltérése, hogy túl gyors a hatóanyagleadás pH 6,8 mellett és túl lassú (késleltetett hatóanyag-felszabadulás) pH 1,2 mellett, a tamszulozin plazmakoncentrációjában mutatkozó különbözőségek egy lehetséges okára, például az eltérő gyomor-kiürülésre és/vagy a gasztrointesztinális pH változására utal. Ez az FaSSIF közegben való gyorsabb hatóanyagleadás természetesen jó összhangban van azzal, hogy az in vivo megfigyelt Tmax rövidebb és Cmax magasabb üres gyomor esetében, az étkezés utáni állapothoz viszonyítva. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti előnyös tablettáknak, amelyekből az SIF, FaSSIF és az FeSSIF, valamint előnyösen az SGF közegben is, 60 %-nál nem több tamszulozin szabadul fel, jobb a food effect-jük, azaz az éhes gyomor állapota és az étkezés utáni állapot között kisebb a különbség, mint a kereskedelmi kapszulák esetében.
A tamszulozin tabletták előnyösen 20 % - 60 % tamszulozint adnak le az SIF, FaSSIF és az FeSSIF közegekkel végzett oldódási vizsgálat első két órájában. A tamszulozin FeSSIF közegben 2 óra alatt felszabadult mennyisége előnyösebben legalább 40 %-a, előnyösebben legalább 50 %-a, és még előnyösebben legalább 60 %-a annak a tamszulozin mennységnek, amely 2 óra alatt az FaSSIF közegben felszabadul azonos, előnyösen 100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásával vizsgálva. A tabletta előnyösen egy napi egyszer beveendő dózisú tabletta, amelynek SIF közegben mutatott oldódási profilja a következő tartományokban van:
< 40 % 30 perc alatt,
20-60 % 2 óra alatt, > 75 % 6 óra alatt,
USP 2 készülék és 100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásával meghatározva. A tabletta előnyösebben az FaSSIF és FeSSIF közegek legalább egyikében, és legelőnyösebben mindegyikében is egy fenti tartományokon belüli profilt mutat. Néhány megvalósítási módban a tabletta SGF közegben is a fenti tartományokon belüli profilt mutat. Nyilvánvaló, hogy a fenti tartományoknak való megfeleléskor az oldódási profiloknak nem kell egymással azonosaknak lenniük, noha ez az eset is a találmány egyik megvalósítási módját képezi.
Az érthetőség kedvéért, a meghatározott időpontban felszabadult tamszulozin mennyisége vagy %-a a tablettából az oldódási vizsgálat kezdetétől a meghatározott időpontig tartó időszakban felszabadult tamszulozin kumulatív összes mennyiségére utal. A felszabadult mennyiséget hat vizsgálat eredményeinek átlagolásával határoztuk meg; például hat tablettát vizsgáltunk mindegyik közeg vagy körülmény esetében. Noha a 2-es készüléket és a különböző körülményeket pontosan megadtuk, ez nem jelenti azt, hogy azonos vagy hasonló hatóanyag-leadási profilok nem kaphatók más készülékkel, például a USP 1 készülékkel (kosár), vagy eltérő körülmények között, így több vagy kevesebb közeg alkalmazásával stb. A fentebb meghatározott készülék és körülmények inkább egy kényelmes módot jelentenek a találmány szerinti tabletták tulajdonságainak jellemzésére.
Az, hogy jobb food effect érhető el, meglepő a kereskedelemben kapható kapszulatermék teljesítményének ismeretében. A food effect mértékét általában a hatóanyag típusa és oldhatósága, a hatóanyag mennyisége/koncentrációja, a polimer típusa és koncentrációja, és a készítmény teljes tömege határozza meg. Az azonban váratlan, hogy módosított hatóanyag-leadású, kis dózisú tamszulozin tabletta, amely polimer mátrixot tartalmaz, csökkent mértékű food effect-tel formulázható, különösen bevonat nélkül.
A tablettában jelenlevő tamszulozin rendszerint a tamszulozin (R)enantiomerje, de az (S)-enantiomer, valamint a két enantiomer változó arányú keveréke, ezen belül ekvimoláris keveréke vagy racém elegye szintén a tamszulozin vagy gyógyászatilag elfogadható sója fogalom által meghatározott körbe tartozik. A tamszulozin alkalmazható, gyógyászatilag elfogadható sói többek között a tamszulozin-hidroklorid, tamszulozin-hidrobromid, tamszulozinmetánszulfonát, tamszulozin-tozilát, tamszulozin-bezilát, tamszulozin-acetát, tamszulozin-maleát, tamszulozin-tartarát és a tamszulozin-citrát. Jellemzően a hidrokloridsót alkalmazzuk.
A tablettában jelenlevő tamszulozin hatóanyag mennyisége aránylag kicsi, általában 5 %-nál kisebb, jellemzően 0,1 - 1,5 %. A jelen leírásban a % a tabletta teljes tömegére vonatkoztatott tömeg%-ot jelenti bármilyen felvitt bevonat figyelembe vétele nélkül, amennyiben másképpen nem határozzuk meg. A tamszulozin hatóanyag mennyisége jellemzően 0,1 és 1,2 %, jellemzőbben 0,2 és 1,0 %, előnyösen 0,2 és 0,8 % közötti, és számos megvalósítási módban 0,3 és 0,6 % közötti. Abszolút értelemben a tamszulozin hatóanyag mennyisége a 0,1 és 10 mg, általában a 0,1 és 1,2 mg, jellemzően a 0,3 és 1,2 mg, és előnyösen a 0,3 és 0,8 mg közötti tartományban van a szabad bázis mennyiségében kifejezve. A 0,4 mg tamszulozin-hidroklorid például, amely egy előnyös tamszulozin mennyiség, 0,367 mg tamszulozin szabad bázisnak felel meg. A jelen találmány egyik előnyös megvalósítási módja 0,4 mg ± 0,04 tamszulozin-hidrokloridot vagy ennek többszöröseit tartalmazza; azaz 0,2 mg vagy 0,8 mg tamszulozinhidrokloridot foglal magában.
A jelen találmány szerinti tabletták egy polimer mátrixot is tartalmaznak. A megfelelő polimer anyagokra speciális példaként a vízben duzzadó cellulózszármazékokat, így a hidroxipropil-metilcellulózt (HPMC-t), karboximetilcellulózt, cellulóz-acetátot, hidroxietil-cellulózt, hidroxipropil-cellulózt; a nátriumalginátot; az akrilátokat, metakrilátokat és azok különböző segédmonomerekkel alkotott kopolimerjeit; és a poli(vinilpirrolidon)-okat említjük.
Közelebbről, meglepő módon azt találtuk, hogy míg az akrilátok és metakrilátok, mint az Eudragit -ok (Rohm), valamint a cellulózok pH-tól független hatóanyag-felszabadulást tehetnek lehetővé, a cellulózok általában jobb food effect tulajdonságokat biztosítanak. A hidroxietil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, cellulóz-acetát, nátrium-alginát, karboximetil-cellulóz és a hidroxipropilmetilcellulóz (HPMC) előnyös, és a HPMC a legelőnyösebb. A HPMC mennyisége általában 10 és 90 %, jellemzően 20 és 60 %, előnyösen 25 és 40 %, előnyösebben 30 és 40 %, még előnyösebben 30 és 35 % között van a tabletta teljes tömegére vonatkoztatva.
A tabletták jellemzően további, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat, így hígítóanyagokat, kötőanyagokat, kenőanyagokat, gördülékenységet növelő anyagokat, színezőanyagokat, tartósítószereket, pH
........ * beállító anyagokat és másokat tartalmaznak. A segédanyagot a végső forma kívánt fizikai tulajdonságaitól, a hatóanyagnak a készítményből a bevétel utáni kívánt felszabadulási arányától és az előállítás könnyűségétől/költségétől függően választjuk meg. A jelen találmány szerinti tabletták általában a polimer mátrix mellett legalább egy szénhidrátot és/vagy tablettázható hígítóanyagot foglalnak magukban. A szénhidrátokra példaként a laktózt, mannitot, maltodextrint, ciklodextrineket, dextrátokat és a dextrint említjük. A tablettázható hígítóanyag bármilyen gyógyászatilag elfogadható hígítóanyag lehet, amely közvetlen préselésre megfelelő, ilyenek különösen a kalcium-foszfátok, például a kalciumhidrogén-foszfát-dihidrát és a vízmentes formák.
A jelen találmány egy előnyös megvalósítási módjában a tabletta HPMC-t és kalcium-foszfátot, így dikalcium-foszfát-anhidrátot tartalmaz. Ez a megvalósítási mód előnyösen még egy szénhidrátot, például vízmentes laktózt is magában foglal. Előnyösen egy kenőanyagot, például magnézium-sztearátot is foglalunk a készítménybe. A relatív mennyiségek különösképpen nincsenek korlátozva, de előnyös, ha ezen két vagy három segédanyag (cellulóz-polimer, hígitóanyag és kenőanyag) a segédanyagok nagy részét, például 95 vagy nagyobb %-át alkotja. A tabletták például 25-45 % HPMC-t, 0-50 % kalciumfoszfátot (vagy más nem oldható hígítóanyagot) és 0-50 % laktózt (vagy más oldható hígítóanyagot) tartalmazhatnak. A következő mennyiségek előnyösek: 2540 % HPMC, 25-40 % kalcium-foszfát, és 25-40 % laktóz. A tabletta előnyösebben 30-40 % HPMC-t tartalmaz. Egy különösen előnyös megvalósítási módban a HPMC, a kalcium-foszfát és a laktóz lényegében azonos mennyiségben, azaz mindegyikből kb. 30-35 % van jelen, ami 90-99,9 % összesen. További segédanyagok, így például kenőanyag, szintén jelen lehetnek. Az előnyös tabletta készítmény általában az előzőekben leírt előnyös oldódási profilokat mutatja.
A találmány szerinti tabletta előnyösen egy monolitikus tabletta, azaz olyan tabletta, amely nem esik szét bevétel után sok kis részecskére, amelyekből a hatóanyag végül felszabadul. Ehelyett a termék a testben erodál és/vagy a gyógyszer a polimer gélen keresztül diffundálva adja le a hatóanyagot. Ily módon egy monolitikus tabletta megvalósítási módban az előállítási eljárásban alkalmazott segédanyagok egyike sem szolgál szétesést elősegítő anyagként.
A tabletták bármelyike bevonható, például enterális bevonattal, vagy egyszerűen színezés! vagy stabilitási okokból. Terápiás célokra a tamszulozin testnedvekbe való biológiai felszívódásának előnyösen a vékonybélben kell végbemennie. Ennek megfelelően, a találmány szerinti tablettákat alkalmas gyomor-rezisztens bevonatokkal is védhetjük, amelyek késleltetik a tablettamátrixból a hatóanyag felszabadulásának megkezdődését a gyomorba való jutás alatt, de ez nem feltétlenül szükséges a kívánt profilok eléréséhez. Az ilyen gyomor-rezisztens bevonatok készítésére megfelelő anyagra példa a cellulózacetát-ftalát (CAP) (Aquacoat CPD™), az együtt feldolgozott polivinil-acetát-ftalát (PVAP) (Suretetic™), a cellulóz-acetát-trimellitát (CAT), az Eudragit típusú polimerek (akrilsav-metakrilsav kopolimerek), a hidropropil-metil-cellulóz-acetátszukcinát (HPMCAS).
A bevonat hatóanyag-leadási tulajdonságát is a bevonatlan tabletták oldódási vizsgálatánál alkalmazott körülmények között határozhatjuk meg. A bevont tabletták előnyös tulajdonságai például a következők:
- a dózisforma oldódása SGF közegben, maximálisan a tamszulozin 20 %a szabadul fel 2 óra alatt;
- a többi közegben a bevont tablettáknak ugyanolyan oldódási profilt kell mutatniuk, mint amilyeneket az előzőekben leírtunk.
A jelen találmány szerinti tablettákat közvetlenül egységdózis formaként, bevonattal vagy bevonat nélkül, vagy két vagy több tablettát tartalmazó kapszulaegységdózis formájában alkalmazhatjuk. Az egységdózis forma a tamszulozinnak a betegség, a BPH-t kísérő tünetek és/vagy betegségállapotok, vagy pangásos szívelégtelenség kezelése szempontjából hatékony mennyiségét, általában 0,0110,0 mg, előnyösen 0,1-1 mg mennyiségét tartalmazza szabad bázisként kifejezve. Az előnyös egységdózisok önmagukban 0,2, 0,4 vagy 0,8 mg tamszulozin-hidrokloridot tartalmaznak. Egy egységdózist rendszerint 1-3 alkalommal vesznek be naponta, előnyösen napi egy alkalommal, amint azt az előzőekben említettük. A kapszulában megfelelő számú tabletta van jelen a tablettákban levő tamszulozin koncentrációját figyelembe véve, hogy a kapszula hatékony mennyiséget tartalmazzon.
A tamszulozin szokásos terápiás dózisát tekintve egy tabletta teljes tömege nem több, mint 400 mg, és rendszerint a 10 és 300 mg közötti tömeget részesítjük előnyben. Mivel a tamszulozin terápiás dózisa aránylag kicsi, a tabletta
...........
össztömegét előnyösen a lehető legalacsonyabban tartjuk. A kis össztömegű tabletta növeli a tablettában levő tamszulozin relatív tartalmát, és így javítja a tartalom egyenletességét. Ezen túlmenően, egy kis tablettának a granulált termékéhez hasonló gyomor-bél-áthaladási sebessége lesz; így az in vitro oldódási vizsgálatokból kapott eredmények jobban előre jelzik a tényleges bioekvivalenciát a piacon levő, sok részecskéből álló termékkel. Ebből a szempontból a találmány szerinti előnyös tablettatömeg 25 és 250 mg, előnyösebben 40 és 200 mg között van, noha nincs korlátozva erre a tartományra. A legelőnyösebb tablettatömeg 80 és 100 mg közötti, különösen megközelítőleg 100 mg.
Az előzőekkel összhangban, a találmány szerinti tabletták lehetnek kisebbek, ahol - amikor kör alakban készülnek - az átlagos átmérőjük kb. 1,5 és 2,5 mm közötti, vagy lehetnek normál tabletták, amelyek átlagos átmérője 2,5 és 15 mm, gyakrabban 2,5 és 10 mm közötti. A kör alakon kívül a tamszulozin készítmény ovális, kerek bikonvex, ötszög köré írt kör vagy más alkalmas tablettaalakra préselhető.
A találmány szerinti tabletták, amelyek a tamszulozin egységdózis mennyiségét tartalmazzák, azonnali felhasználásra megfelelő csomagolási egységben szerelhetők ki, amelyek előnyösen 5-100 tablettát foglalnak magukban. Az ilyen csomag lehet egy blisztercsomag, amely előnyösen 10, 14, 20, 28 vagy 30 tablettát, vagy műanyagból vagy üvegből készült tartály/üveg, amely ugyanolyan mennyiségű (5-100) tablettát tartalmaz. Bármilyen gyógyászatilag elfogadható csomagolóanyag használható a csomag-egység előállítására.
A jelen találmány szerinti tabletták bármilyen alkalmas tablettázási eljárással előállíthatok. A tabletták például nedves granulálással készíthetők, ahol a szemcséket először formáljuk, majd adott esetben további segédanyagok hozzáadásával tablettává préseljük. Más esetben a tablettákat száraz eljárásokkal, így közvetlen préseléssel vagy száraz granulálással állíthatjuk elő, az utóbbira esetenként száraz tömörítésként is utalnak. A tablettákat előnyösen száraz technikával készítjük az előállítás egyszerűsége és gazdaságossága miatt. A tablettában jelen levő tamszulozin kis mennyisége miatt előnyös, ha többszöri keverési és/vagy őrlési lépést végzünk bármelyik száraz eljárás során.
.: .··.*'j .·* Λ ·»»»«! · · • · * · · · 13 -...... - ·”
A találmány szerinti, a tamszulozin orális adagolására alkalmas tablettákat a szimptómás jóindulatú prosztata hipertrófia vagy hiperplázia (BPH) vagy más, tamszulozinnal kezelhető rendellenességek (a Rendellenességek) kézbentartására vagy funkcionális kezelésére használhatjuk. Ennek megfelelően a jelen találmány eljárásra is vonatkozik jóindulatú prosztata hiperplázia tüneteinek kezelésére, amelyre jellemző, hogy egy ilyen kezelést igénylő betegnek az előzőekben leírt bármelyik tablettából egyet vagy többet adagolunk. A tablettákat egyetlen kapszulában is beadhatjuk.
A találmány szerinti tabletta készítményeket más szerekkel kombinációban is használhatjuk gyógyászati alkalmazásokban. A kombinációt egyetlen kombinációs készítmény vagy a fenti hatóanyagokat külön készítményben tartalmazó gyógyszerek adagolásával is megvalósíthatjuk.
A találmányt a továbbiakban a következő, nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
Referencia példa
Kereskedelemben kapható tamszulozin-hidroklorid kapszulákat szereztünk be Európában és oldódási vizsgálatnak vetettünk alá, hat kísérletet végeztünk az SGF, SIF, FaSSIF és FeSSIF közeg mindegyikében, 500 ml közegtérfogatban, 100 fordulat/perc sebességgel végzett keverés közben, USP 2 készülékben, 37 °C-on, és az eredményeket átlagoltuk. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással, HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával határoztuk meg. A detektálást UV fényben, 230 nm-en végeztük. Az eredmények, amelyek az 1. ábrán láthatók, arra utalnak, hogy 2 óra elteltével az SGF közegben a tamszulozin 20 %-a, az SIF közegben a tamszulozin több, mint 60 %-a, az FaSSIF közegben a tamszulozin több, mint 75 %-a, és az FeSSIF közegben a tamszulozin kevesebb, mint 40 %-a szabadul fel.
1. példa
Három sarzs monolitikus tablettát állítottunk elő progresszív keveréssel és közvetlen préseléssel, amelyeknek jellemzői a következők:
a) A tabletták összetétele
(%)
Tamszulozin-hidroklorid 0,4 mg 0,5
Laktóz, vízmentes 26,4 mg 33,0
Dikalcium-foszfát, vízmentes 26,4 mg 33,0
Hipromelóz (HPMC) 26,4 mg 33,0
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,5
Összesen 80 mg 100
A sarzsok csak a választott hipromelóz viszkozitás! értékében különböztek: az A. sarzs METHOCEL K4M CR PREMIUM-ot tartalmazott;
a B. sarzs METHOCEL K15M CR PREMIUM-ot tartalmazott;
a C. sarzs METHOCEL K100M CR PREMIUM-ot tartalmazott.
b) Az előállítás módja
Tamszulozin-hidrokloridot és vízmentes laktózt 1:9 arányban (10 % hatóanyag) (15 percig) kevertünk, (15 másodpercig) őröltünk és (5 percig) ismét kevertünk. Ezt az elökeveréket ezután a laktóz maradékával, a dikalcium-foszfáttal és a hipromelózzal (10 percig) kevertük, és végül a magnézium-sztearátot is hozzáadtuk, és a komponenseket (5 percig) tovább kevertük, így egy tablettázandó keveréket kaptunk. Ezzel a progresszív keverési rendszerrel az elökeverékben 97,2-100,4 % és a tablettázandó keverékben 88,1-98,6 % tamszulozin-homogenitást értünk el. A tablettázást egy Korsch EKO présen, standard sebességgel és nyomáson végeztük.
c) Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg (mg) Keménység (N) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
A 82,8 52 2,63 5,98 93,6
B 83,5 38 2,69 5,99 88,1
c 81,8 52 2,66 5,99 98,6
d) Oldódási vizsgálatok
Az oldódási vizsgálatokat standard USP 2 készülékben, 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett, 500 ml SIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyagot HPLC eljárással határoztuk meg egy HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával. Az analízist egy védőoszloppal és egy C18 analitikai oszloppal végeztük, amihez egy izokratikus eluálási módot, és eluálószerként 6,5 pH-jú foszfát puffenacetonitril = 65:35 térfogatarányú elegyet használtunk. A kimutatást UV fényben, 230 nm-en végeztük. Az eredmények a következő jellemzőknek felelnek meg:
<40 % 30 perc alatt,
20-60 % 2 óra alatt, >75 % 6 óra alatt.
2. példa
Három sarzs monolitikus tablettát állítottunk elő progresszív keveréssel és közvetlen préseléssel, amelyeknek a jellemzői a következők:
a) A tabletták összetétele
D E F
Tamszulozin-hidroklorid 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
Laktóz, vízmentes 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg
Dikalcium-foszfát, vízmentes 35,2 mg 30,8 mg 22,0 mg
Hipromelóz (HPMC) 8,8 mg 17,6 mg 35,2 mg
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
összesen 80 mg 80 mg 80 mg
A sarzsok csak az alkalmazott hipromelóz koncentrációjában különböztek: a D. sarzs 11 % METHOCEL K100M CR PREMIUM-ot tartalmazott;
az E. sarzs 22 % METHOCEL K100M CR PREMIUM-ot tartalmazott;
az F. sarzs 44 % METHOCEL K100M CR PREMIUM-ot tartalmazott.
b) Az előállítás módja
Tamszulozin-hidrokloridot és vízmentes laktózt 1:9 arányban (10 % hatóanyag) 15 percig kevertünk, 15 másodpercig őröltünk és 5 percig ismét kevertünk. Ezt az előkeveréket ezután a laktóz maradékával, a dikalcium-foszfáttal és a hipromelózzal 10 percig kevertük, és végül a magnézium-sztearátot is hozzáadtuk, és a komponenseket 5 percig tovább kevertük, így egy tablettázandó keveréket kaptunk. A tablettázást egy Korsch EKO présen végeztük.
c) Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg (mg) Keménység (N) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
D 80,5 19 2,65 6,0 91,9
E 80,4 22 2,74 6,0 94,1
F 80,3 22 2,97 6,0 90,5
d) Oldódási vizsgálatok
Az oldódási vizsgálatokat standard USP 1 kosaras készülékben 100 fordulat/perc keverési sebesség mellett, és USP 2 készülékben 50 fordulat/perc keverési sebesség mellett, 500 ml SIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással határoztuk meg egy HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával. Az analízist egy védőoszloppal és egy Cie analitikai oszloppal végeztük, amihez egy izokratikus eluálási módot, és eluálószerként 6,5 pH-jú foszfát puffenacetonitril = 65:35 térfogatarányú elegyet használtunk. A kimutatást UV fényben, 230 nm-en végeztük.
Az eredmények a HPMC koncentráció szerint változnak, és minden egyes körülmény esetén a görbék széles tartománya létezik, amely a tervezett
specifikációnak megfelel. Ezek az eredmények más bio-releváns oldódási körülményekre extrapolálhatók.
3. példa
Két sarzs monolitikus tablettát állítottunk elő progresszív keveréssel és közvetlen tablettázással, amelyek jellemzői a következők:
a) A tabletta összetétele
(%)
Tamszulozin-hidroklorid 0,4 mg 0,5
Laktóz, vízmentes 25,6 mg 32,0
Dikalcium-foszfát, vízmentes 25,6 mg 32,0
Hipromelóz (HPMC) 28,0 mg 35,0
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,5
Összesen 80 mg 100
A két sarzs között az eltérés főként a léptéknövelésben, a keverési időkben és a fizikai paraméterekben volt.
A G. sarzsot 20 000 egységre növeltük.
A H. sarzsot 40 000 egységre növeltük.
b) Az előállítás módja
Tamszulozin-hidrokloridot és vízmentes laktózt 1:9 arányban (10 % hatóanyag) 15 percig (Turbula) kevertünk, 30 másodpercig (IKA) őröltünk és 5 percig ismét kevertünk (Turbula). Ezt az előkeveréket ezután a laktóz maradékával, a dikalcium-foszfáttal és a hipromelózzal (Bohle LM40) kevertük össze. Három progresszív keverési időt (15, 30 és 45 perc) értékeltünk a D. sarzs esetében, és a homogenitás mindegyik esetben kiváló volt (tamszulozin-tartalom: 101,2%, 101,7 % és 102,1 %). Az E. sarzsot csak 10 percig kevertük, és szintén elfogadható homogenitást kaptunk. A száraz keverékeket és a segédanyagokat szükséges esetben szitáltuk a homogenitás elérése érdekében. Végül a magnézium-sztearátot szitáltuk, hozzáadtuk a fenti keverékhez és azzal összekevertük (Bohle LM40; 5 perc). A tablettázandó keverékeket vagy egy excenteres Korsch EKO présen vagy egy rotációs Korsch XL 100 présen tablettákká préseltük (kb. 15 000-30 000 tabletta). A tablettázást egy Korsch XL100 típusú rotációs présen végeztük nagy sebességgel, standard elökomprimálás és nyomás alkalmazásával. A tabletta-keménységet a két sarzsban változtattuk az oldódási viselkedés vizsgálatához.
Sarzs Tömeg (mg) Keménység (N) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
G 80,9 85 2,55 6,0 103,2
H 76,4 39 2,38 5,97 98,2
d) Oldódási vizsgálatok
Az oldódási vizsgálatokat standard USP 2 készülékben, 100 fordulat/perc keverési sebesség mellett, 500 ml SGF, SIF, FaSSIF és FeSSIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással határoztuk meg egy HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával. Az analízist egy védőoszloppal és egy C18 analitikai oszloppal végeztük, amihez egy izokratikus eluálási módot, és eluálószerként 6,5 pH-jú foszfát puffenacetonitril = 65:35 térfogatarányú elegyet használtunk. A kimutatást UV fényben, 230 nm-en végeztük. A megfelelő görbék a 2. (G) és 3. (H) ábrán láthatók. Az SGF és SIF közegben kapott eredmények a következő jellemzőknek felelnek meg:
<40 % 30 perc alatt,
20-60 % 2 óra alatt, >75 % 6 óra alatt.
e) Bevonás
Ezeket a tablettákat egy enterális polimerrel (C típusú polimetakrilát), amelynek alapját az Eudragit L30D55 alkotta, és amely adalékanyagokat, többek között trietil-citrátot és talkumot tartalmazott, vagy Acryl-Eze® anyaggal vontuk be (amely a Colorcon cégtől szerezhető be).
f) Oldódási vizsgálatok
A bevont sarzsok oldódási vizsgálatait standard USP 2 készülékben, 100 fordulat/perc keverési sebesség mellett, 500 ml SGF, SIF, FaSSIF és FeSSIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással határoztuk meg egy HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával. Az analízist egy védöoszloppal és egy C18 analitikai oszloppal végeztük, amihez egy izokratikus eluálási módot, és eluálószerként 6,5 pH-jú foszfát puffenacetonitril = 65:35 térfogatarányú elegyet használtunk. A kimutatást UV fényben, 230 nm-en végeztük. A megfelelő görbék a 4. (bevont G) és 5. (bevont H) ábrán láthatók. Az SIF közegben kapott eredmények a következő jellemzőknek felelnek meg:
<40 % 30 perc alatt,
20-60 % 2 óra alatt, >75 % 6 óra alatt.
4. példa
Két sarzs tablettát állítottunk elő száraz tömörítést, őrlést, keverést és tablettázást magában foglaló eljárással.
a) A tabletta összetétele
| J
Tamszulozin-hidroklorid 0,4 mg 0,4 mg
Laktóz, vízmentes 65,6 mg 215,6 mg
Hipromelóz (HPMC) 33,0 mg 33,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg 1,0 mg
összesen 100 mg 250 mg
I. sarzs: monolitikus tabletta, átmérője 6 mm; 33,0 % HPMC K15M P-t tartalmaz.
J. sarzs: monolitikus tabletta, átmérője 9 mm; 13,2 % HPMC K15M P-t tartalmaz.
b) Az előállítás módja
Tamszulozint és vízmentes laktózt 1:9 arányban (10 % hatóanyag) 15 percig kevertünk, 15 másodpercig őröltünk és ismét 5 percig kevertünk. Ezt az előkeveréket ezután a laktóz maradékával, a hipromelózzal és a magnéziumsztearát 25 %-ával 10 percig kevertük, majd egy Chilsonator (Fitz-Patrick) készülékben tömörítettük, és egy Fitz-Mill (Fitz-Patrick) malomban őröltük, végül a magnézium-sztearát megmaradó 75 %-át hozzáadtuk és a komponenseket 15 percig kevertük. A tablettázást egy Korsch EKO présen, standard sebességgel és nyomáson végeztük.
c) Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg (mg) Keménység (N) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
I 103,3 31 3,42 6,0 98,4
J 251,6 42 3,71 9,0 100
5. példa
Két sarzs tablettát állítottunk elő különböző hatóanyag-koncentrációval, tabletta-geometriával és teljes tömeggel.
a) A tabletták összetétele
K L M
Tamszulozin-hidroklorid 0,4 mg 0,2 mg 0,2 mg
Laktóz, vízmentes 25,6 mg 12,9 mg 129,0 mg
Dikalcium-foszfát, vízmentes 25,6 mg 12,7 mg 128,8 mg
Hipromelóz (HPMC) 28,0 mg 14,0 mg 140,0 mg
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,2 mg 2,0 mg
Összesen mg 40 mg 400 mg
b) Az előállítás módja
Mikronizált tamszulozint vízmentes laktózzal progresszíven kevertünk. Ezt az elökeveréket ezután a laktóz maradékával és a hipromelózzal, majd a magnézium-sztearáttal kevertük össze úgy, hogy minden esetben megfelelő homogenitást kapjunk. A tablettázást egy Korsch EKO présen, standard sebesség és nyomás alkalmazásával végeztük.
c) Az előállított tabletták jellemzése
Sarzs Tömeg (mg) Keménység (N) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
K (speciális alak) 84,1 53 2,65 n.a. 90,5
L 40,6 36 2,01 5,00 94,1
M 398,1 132 4,57 10,05 90,5
6. példa
Egy sarzs monolitikus tablettát állítottunk elő az oldódási jellemzők ellenőrzésére.
a) A tabletta összetétele
(%)
Tamszulozin-hidroklorid 0,4 mg 0,5
Laktóz, vízmentes 31,6 mg 39,5
Dikalcium-foszfát, vízmentes 31,6 mg 39,5
Hipromelóz (HPMC) 16,0 20,0
Magnézium-sztearát 0,4 mg 0,5
Összesen 80 mg 100
j. / • · · * · ··· ·· ····
Az N. sarzs léptéknövelését mikronizált hatóanyaggal és kevesebb keverési lépéssel végeztük. 40 000 egységet állítottunk elő.
b) Az előállítás módja
Mikronizált tamszulozin-hidrokloridot hipromelózzal kevertünk (Bohle LM40; 15 perc). Ezt az elökeveréket ezután laktózzal és dikalcium-foszfáttal kevertük össze (Bohle LM40; 15 perc). A száraz keveréket és segédanyagokat szükség szerint szitáltuk a homogenitás elérése céljából. Végül a magnézium-sztearátot szitáltuk, a keverékhez adtuk, és a komponenseket két alkalommal (Bohle LM40; 5 és 15 percig) kevertük.
A tablettázandó keverékeket préseltük. A préselést egy Korsch XL100 típusú rotációs tablettaprésen végeztük nagy sebességgel és standard elökomprimálás és nyomás alkalmazásával.
A tabletták jellemzői a következők:
c) Az előállított tabletták jellemzése:
Sarzs Tömeg (mg) Keménység (N) Magasság (mm) Átmérő (mm) Tartalom (%)
N 80,7 47 2,50 6,05 100,4
d) Bevonás
Ezeket a tablettákat ezután egy enterális polimerrel vontuk be (Acryl-Eze®, a Colorcon cégtől szerezhető be).
e) Oldódási vizsgálatok
A bevont sarzsok oldódási vizsgálatait standard USP 2 készülékben, 100 fordulat/perc keverési sebesség mellett, 500 ml SGF, SIF, FaSSIF és FeSSIF közegben végeztük. A felszabadult hatóanyag mennyiségét HPLC eljárással határoztuk meg egy HPLC Agilent 1100 rendszer alkalmazásával. Az analízist egy védöoszloppal és egy Cie analitikai oszloppal végeztük, amihez egy izokratikus eluálási módot, és eluálószerként 6,5 pH-jú foszfát puffenacetonitril = 65:35 térfogatarányú elegyet használtunk. A kimutatást UV fényben, 230 nm-en végeztük. A megfelelő görbék a 6. ábrán láthatók.
Az összes közegben kapott eredmények a következő jellemzőknek felelnek meg:
<40 % 30 perc alatt,
20-60 % 2 óra alatt, >75 % 6 óra alatt.
A találmányt leírtuk; a szakember számára nyilvánvaló, hogy további változtatások és módosítások könnyen végezhetők vagy kitalálhatok a találmány gyakorlati alkalmazása során az itt leírt elképzelések és kiviteli módok tényleges megvalósításaiban, anélkül, hogy a következő igénypontokkal meghatározott találmány szellemétől és körétől eltérnénk.

Claims (36)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyszer tabletta, amely tablettamátrixot, abban diszpergált 0,1-10 mg tamszulozint vagy gyógyászatilag elfogadható tamszulozinsót, és adott esetben a mátrixon enterális bevonatot tartalmaz, ahol a tabletta egy módosított hatóanyagleadású tabletta, és oldódási profilja olyan, hogy a tablettából az SIF, az FaSSIF és az FeSSIF közegek mindegyikében 2 óra alatt a tamszulozinnak nem több, mint 60 %-a szabadul fel USP 2 készülékben, 500-500 ml közeg és 50-100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásakor.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, ahol az oldódási profilt 100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásával határozzuk meg.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, ahol az oldódási profil mindegyik közegben 2 óra eltelte után legalább 20 % hatóanyag-felszabadulást mutat.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tabletta oldódási profilja olyan, hogy az FeSSIF közegben 2 óra alatt felszabadult tamszulozin mennyisége legalább 50 %-a annak a mennyiségnek, amely 2 óra alatt az FaSSIF közegben felszabadul.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tabletta oldódási profilja olyan, hogy a tablettából 2 óra alatt a tamszulozinnak nem több, mint 60 %-a szabadul fel USP 2 készülékben, 500 ml SGF közeg és 100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásakor.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, ahol az oldódási profil olyan, amelynek megfelelően a tamszulozin kevesebb, mint 40 %-a szabadul fel 30 perc alatt, a tamszulozin 20-60 %-a szabadul fel 2 óra alatt, és a tamszulozin több, mint 75 %-a szabadul fel 6 óra alatt USP 2 készülékben, 500 ml SIF közeg és 100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásakor.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, ahol az oldódási profil olyan, hogy a tamszulozin kevesebb, mint 40 %-a szabadul fel 30 perc alatt, a tamszulozin 20-60 %-a szabadul fel 2 óra alatt, és a tamszulozin több, mint 75 %-a szabadul fel 6 óra alatt USP 2 készülékben, 500 ml SGF közeg és 100 fordulat/perc keverési sebesség alkalmazásakor.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tabletta enterális bevonattal van ellátva.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tablettának nincs enterális bevonata.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tabletta bevonat nélküli.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tablettamátrix egy vízben duzzadó cellulóz-származékot tartalmaz.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tablettamátrix hidroxipropil-metilcellulózt tartalmaz.
  13. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tabletta a hidroxipropil-metilcellulózt a 10 tömeg% és 90 tömeg% közötti tartományba eső mennyiségben tartalmazza.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tabletta a hidroxipropil-metilcellulózt a 25 tömeg% és 40 tömeg% közötti tartományba eső mennyiségben tartalmazza.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, ahol a tabletta a hidroxipropil-metilcellulózt a 30 tömeg% és 35 tömeg% közötti tartományba eső mennyiségben tartalmazza.
    26 j.
  16. 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, amely a tamszulozint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját 0,2 és 1,0 % közötti mennyiségben tartalmazza.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, amely a tamszulozint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját 0,2 és 0,8 % közötti mennyiségben tartalmazza.
  18. 18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, amelyben a tamszulozin vagy gyógyászatilag elfogadható sója tamszulozin-hidroklorid, és a tamszulozin-hidroklorid mennyisége 0,4 ± 0,04 mg.
  19. 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, amely még legalább egy, a szénhidrát és egy tablettázható hígitóanyag közül választott, gyógyászatilag elfogadható segédanyagot is tartalmaz.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, amely még laktózt is tartalmaz.
  21. 21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti gyógyszer tabletta, amely egy kalciumfoszfátot tartalmaz.
  22. 22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, amely laktózt, HPMC-t, egy kalcium-foszfátot és magnézium-sztearátot tartalmaz.
  23. 23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer tabletta, amely tabletta napi egyszeri dózisú tabletta.
  24. 24. Monolitikus gyógyszer tabletta, amely 0,1-10 mg tamszulozint vagy gyógyászatilag elfogadható tamszulozinsót, 10 tömeg% - 90 tömeg% hidroxipropil-metilcellulózt tartalmaz, és a tabletta teljes tömege 10-300 mg.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti monolitikus tabletta, ahol a tabletta teljes tömege a 25 mg és 250 mg közötti tartományban van.
    φ · · · ···· ···<» · 27 j.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti monolitikus tabletta, ahol a tabletta teljes tömege a 80 mg és 100 mg közötti tartományban van.
  27. 27. A 24-26. igénypontok bármelyike szerinti monolitikus tabletta, amely a hidroxipropil-metilcellulózt a 25 tömeg% és 40 tömeg% közötti tartományba eső mennyiségben tartalmazza.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti monolitikus tabletta, amely a hidroxipropilmetilcellulózt a 30 tömeg% és 40 tömeg% közötti tartományba eső mennyiségben tartalmazza.
  29. 29. A 24-28. igénypontok bármelyike szerinti monolitikus tabletta, ahol a tabletta a hidroxipropil-metilcellulózt a 30 tömeg% és 35 tömeg% közötti tartományba eső mennyiségben tartalmazza.
  30. 30. A 24-29. igénypontok bármelyike szerinti monolitikus tabletta, amely még egy kalcium-foszfátot, laktózt, mannitot vagy ezek kombinációját tartalmazza.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti monolitikus tabletta, ahol a tabletta vízmentes, kétbázisú kalcium-foszfátot tartalmaz.
  32. 32. A 24-31. igénypontok bármelyike szerinti monolitikus tabletta, amely nem tartalmaz enterális bevonatot.
  33. 33. Egységdózis forma jóindulatú prosztata hiperplázia állapotainak kezelésére vagy javítására, amely az 1-32. igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több tabletta hatékony mennyiségét tartalmazza.
  34. 34. A 33. igénypont szerinti egységdózis forma, amely két vagy több tablettát egy kapszulában tartalmaz.
  35. 35. Eljárás jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő betegnek az 1-32. igénypontok bármelyike szerinti «I
    egy vagy több tablettát vagy a 33. vagy 34. igénypont szerinti egységdózist adagolunk.
  36. 36. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek egyetlen kapszulában levő egy vagy több tablettát adagolunk.
    A meghatalmazott
    GÖDÖLí.e, <p
    Frank ’ '“’ÉSZÁROS 4 SZABÓ i i;Ocja
    Kárciy u. 13/b yíÁa Daisy szabadaÍrni ügyvivő
HU0402004A 2001-11-07 2002-11-06 Módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tabletták HU230830B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33105501P 2001-11-07 2001-11-07
US60/331,055 2001-11-07
PCT/NL2002/000710 WO2003039531A1 (en) 2001-11-07 2002-11-06 Modified release tamsulosin tablets

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402004A2 true HUP0402004A2 (hu) 2005-01-28
HUP0402004A3 HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
HU230830B1 HU230830B1 (hu) 2018-07-30

Family

ID=23292437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401978A HUP0401978A3 (en) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin tablets
HU0402004A HU230830B1 (hu) 2001-11-07 2002-11-06 Módosított hatóanyag-leadású tamszulozin tabletták

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401978A HUP0401978A3 (en) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin tablets

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20030147955A1 (hu)
EP (3) EP1443917B1 (hu)
JP (3) JP2005512997A (hu)
CN (3) CN1298317C (hu)
AT (3) ATE321544T1 (hu)
AU (1) AU2002301845B2 (hu)
CA (2) CA2465110A1 (hu)
CZ (3) CZ16809U1 (hu)
DE (4) DE20220415U1 (hu)
DK (3) DK1443917T3 (hu)
ES (2) ES2256544T3 (hu)
HU (2) HUP0401978A3 (hu)
IL (4) IL161491A0 (hu)
NL (2) NL1021822C2 (hu)
NO (2) NO340960B1 (hu)
NZ (2) NZ532589A (hu)
PT (2) PT1443917E (hu)
RU (2) RU2311903C2 (hu)
SI (2) SI1443917T1 (hu)
WO (2) WO2003039530A1 (hu)
ZA (2) ZA200403281B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE20220415U1 (de) † 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
IN192381B (hu) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab
US20040253309A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof
US20060147531A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
WO2005030179A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-07 Cj Corporation Sustained-release formulations
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
JP2005104914A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 塩基性薬剤含有製剤
JP2005162737A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
JP2005162736A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
US8128958B2 (en) * 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
WO2005053659A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
JP4603803B2 (ja) * 2004-01-30 2010-12-22 大洋薬品工業株式会社 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
PL204079B1 (pl) * 2004-08-12 2009-12-31 Inst Farmaceutyczny Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
WO2006055659A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Smithkline Beecham Corporation Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin
EP1830886B1 (en) 2004-12-27 2016-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
RU2390354C2 (ru) * 2004-12-27 2010-05-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
CA2604617C (en) * 2005-04-28 2014-06-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
CN1895241B (zh) * 2005-07-12 2010-05-12 可隆制药株式会社 盐酸坦洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
KR20070021806A (ko) * 2005-08-19 2007-02-23 (주)아모레퍼시픽 α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법
KR20070044911A (ko) * 2005-10-26 2007-05-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
WO2007131804A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP2042169A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2554168B1 (en) 2010-03-29 2018-01-24 Astellas Pharma Inc. Controlled release pharmaceutical composition
ES2723029T3 (es) 2010-04-30 2019-08-21 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta entérica
PH12013502323A1 (en) * 2011-05-25 2014-01-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Dry-coated tablet containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium
CN102579392A (zh) * 2012-03-30 2012-07-18 重庆科瑞制药(集团)有限公司 一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂及其制备方法
EP3448366A1 (en) 2016-04-25 2019-03-06 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
TWI793165B (zh) 2017-09-11 2023-02-21 美商阿托薩醫療公司 製造及使用因多昔芬(endoxifen)之方法
EP3694492A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
ES2963886T3 (es) 2017-10-17 2024-04-03 Synthon Bv Comprimidos que contienen tamsulosina y solifenacina
WO2021003433A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Atossa Therapeutics, Inc. Sustained release compositions of endoxifen
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
SU1440327A3 (ru) * 1980-07-03 1988-11-23 Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) Способ получени таблетированной формы препарата
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
EP0205336B1 (en) * 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral sustained release pharmaceutical preparation
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
WO1994009785A2 (en) * 1992-11-04 1994-05-11 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis
IL109460A (en) * 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
WO1995002419A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
JPH09323926A (ja) * 1996-03-15 1997-12-16 Nikken Chem Co Ltd バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
JP2001507359A (ja) * 1997-01-03 2001-06-05 エラン コーポレーション ピーエルシー 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
JP4221068B2 (ja) * 1997-12-17 2009-02-12 興和創薬株式会社 テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
TW536402B (en) * 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
JP2000080032A (ja) * 1998-06-26 2000-03-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 排出障害治療剤
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000059477A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
JP2003500348A (ja) * 1999-05-20 2003-01-07 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 多粒子状制御放出選択的セロトニン再吸収阻害剤製剤
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
TR200102583T2 (tr) * 1999-08-09 2002-07-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Alt idrar yolları semptomlarının tedavisine yönelik farmasötik bileşim.
JP3154710B1 (ja) * 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
ES2351249T3 (es) * 2001-07-27 2011-02-02 Astellas Pharma Inc. Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal.
DE20220415U1 (de) * 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042374L (no) 2004-08-09
RU2335280C2 (ru) 2008-10-10
IL161525A0 (en) 2004-09-27
CA2464689A1 (en) 2003-05-15
IL161491A (en) 2009-07-20
NZ532589A (en) 2005-02-25
DE20220415U1 (de) 2003-10-09
NO20042375L (no) 2004-08-09
NL1021857C2 (nl) 2004-01-09
EP1595538A2 (en) 2005-11-16
CZ16809U1 (cs) 2006-08-28
IL161525A (en) 2012-12-31
CN1589139A (zh) 2005-03-02
NO340960B1 (no) 2017-07-31
CZ16813U1 (cs) 2006-08-28
ES2256544T3 (es) 2006-07-16
DE60221691D1 (de) 2007-09-20
DE60221691T2 (de) 2008-04-30
HU230830B1 (hu) 2018-07-30
AU2002301845B2 (en) 2008-06-05
JP2005511591A (ja) 2005-04-28
DK1441713T3 (da) 2007-12-17
ATE369128T2 (de) 2007-08-15
RU2311903C2 (ru) 2007-12-10
US20030147955A1 (en) 2003-08-07
CZ16814U1 (cs) 2006-08-28
CN1652760A (zh) 2005-08-10
ATE321544T1 (de) 2006-04-15
DE20221486U1 (de) 2006-02-02
PT1443917E (pt) 2006-06-30
NL1021822C2 (nl) 2003-07-15
EP1441713A1 (en) 2004-08-04
HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
NL1021857A1 (nl) 2003-05-08
WO2003039530A1 (en) 2003-05-15
WO2003039531A1 (en) 2003-05-15
EP1443917B1 (en) 2006-03-29
NZ532592A (en) 2005-02-25
CA2465110A1 (en) 2003-05-15
EP1441713B2 (en) 2018-11-14
HUP0401978A2 (hu) 2005-01-28
DK1441713T4 (en) 2019-02-18
DE60210315T2 (de) 2006-11-02
ZA200403281B (en) 2005-12-13
SI1441713T2 (sl) 2019-03-29
ES2287333T5 (es) 2019-04-29
RU2004117081A (ru) 2005-03-20
RU2004117080A (ru) 2005-04-10
JP2011051995A (ja) 2011-03-17
HUP0401978A3 (en) 2008-07-28
US20030147950A1 (en) 2003-08-07
NL1021822A1 (nl) 2003-05-08
EP1595538A3 (en) 2006-02-22
DK200500297U3 (da) 2006-03-10
SI1441713T1 (sl) 2007-10-31
PT1441713E (pt) 2007-08-28
DK1443917T3 (da) 2006-07-17
DE60221691T3 (de) 2019-04-04
SI1443917T1 (sl) 2006-06-30
JP5536610B2 (ja) 2014-07-02
ES2287333T3 (es) 2007-12-16
IL161491A0 (en) 2004-09-27
CA2464689C (en) 2011-02-01
JP2005512997A (ja) 2005-05-12
CN102327250A (zh) 2012-01-25
CN1298317C (zh) 2007-02-07
EP1443917A1 (en) 2004-08-11
EP1441713B1 (en) 2007-08-08
AT9978U1 (de) 2008-07-15
ZA200403430B (en) 2006-02-22
DE60210315D1 (de) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0402004A2 (hu) Módosított hatóanyag-leadású tamszulozintabletták
CN104324015B (zh) 药物组合物
EP1576986A2 (en) Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
NO330260B1 (no) Oral, fast sammensetning omfattende levodopa/carbidopa/entacapon, fremgangsmate for fremstilling derav, samt anvendelse av en sammensetning omfattende levodopa/carbidopa/entacapon for fremstilling av et medikament til behandling av Parkinsons sykdom.
KR20080014149A (ko) 발사르탄의 고형 경구제형
JPWO2013022059A1 (ja) ジアミン誘導体含有医薬組成物
SG182138A1 (en) Zibotentan composition containing mannitol and/or microcrystalline cellulose
WO2010046932A2 (en) Extended release pharmaceutical composition of minocycline and process thereof
WO2004078111A2 (en) Extended release minocycline compositions and processes for their preparation
MXPA04009906A (es) Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de carbipoda y levopoda.
CN101472566A (zh) 阿利吉仑和氢氯噻嗪的盖仑制剂
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
WO2022153330A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib
AU2013366023A1 (en) Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide
EP4491175A1 (en) A solid oral composition of ruxolitinib
CN1942175B (zh) 24小时有效的曲马多缓释制剂
WO2017114597A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising ((cis)-n-(4-(dimethylamino)-1,4- diphenylcyclohexyl)-n-methylcinnamamide