JP2000080032A - 排出障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 神経因性膀胱に伴う排出障害の新しい作
用機序の治療薬の提供 【解決手段】 タムスロシン又はその製薬学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する神経因性膀胱に伴う排
出障害治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、とりわけ神経因
性膀胱に伴う排出障害治療剤に係るものである。

【０００２】

【従来の技術】排尿機能には下部尿路と呼ばれる膀胱と
尿道が関与しており、交感神経、副交感神経、体性神経
（陰部神経）の３種類の神経の支配を受けている。交感
神経は蓄尿に、副交感神経は排尿に関与しており、陰部
神経は蓄尿時に常に活動、外尿道括約筋を持続的に閉じ
る作用をしている（臨床と研究,71(5):1180,1994年）。
排尿障害の原因疾患は様々であるが、主要なものとし
て、脳脊髄疾患、脳血管障害、糖尿病、末梢神経障害
等に起因する神経因性膀胱、前立腺肥大症、尿道狭窄
などの器質的下部尿路通過障害、成人女子腹圧性尿失
禁、前立腺炎、前立腺癌、抗コリン剤による膀胱の収縮
不全などその他ＬＵＴＳと称されるもの、に分類され、
原因疾患により排尿障害を発症するメカニズムは様々で
ある（臨床と薬物治療,14(4):304,1995年）。例えば、
前立腺肥大症に伴う排尿障害では、肥大した前立腺の圧
迫による尿道狭窄（機械的閉塞）と肥大した前立腺にお
けるα１受容体の増加に伴う前立腺平滑筋の過剰収縮
（機能的閉塞）の両方によって排尿障害が発生する（臨
床科学,33(12):1542,1997年）。

【０００３】一方、神経因性膀胱とは膀胱、尿道の働き
をコントロールする交感神経、副交感神経等の不調によ
って生じた排尿異常の総称であるが、局在的・系統的な
疾患を示すものではない（標準泌尿器科学,第５版,1998
年発行）。

【０００４】神経因性膀胱をきたす主な疾患としては、
痴呆・脳血管障害・脳外傷・脳炎・脳腫瘍・多発性硬
化症・パーキンソン病・Shy-Grager症候群・オリーブ橋
小脳萎縮症などの脳障害、脊髄損傷・脊髄腫瘍・脊髄
炎・ミエロパシー・脊髄血管障害・脊椎の疾患（頸椎
症、椎間板ヘルニア、頸部後縦靱帯骨化症等）・二分脊
椎・多発性硬化症などの脊髄障害、糖尿病・骨盤腔内
手術（子宮癌、直腸癌根治療）・脊椎の疾患（椎間板ヘ
ルニア、脊柱管狭窄症、腰椎分離、すべり症）・Guilla
n-Barre症候群・骨盤骨折・馬尾神経腫瘍などの末梢神
経障害が挙げられる。神経因性膀胱に伴う排尿障害には
蓄尿機能の障害と排出機能の障害があり、障害の時期・
部位などにより各々の機能障害が独立して起こることも
あれば合併して起こることもある。排出障害では排尿開
始遅延、排尿時間延長、間欠性排尿、尿線細小などの症
状が現れる。

【０００５】現在のところ、日本及び欧米において神経
因性膀胱に伴う排出障害の治療薬として臨床において有
効性が確証された医薬品はコリン作動薬のみであり、そ
の効果は排尿筋反射の喪失した低活動型膀胱の収縮力を
回復させる排出障害の改善にある。神経因性膀胱には病
態を反映する動物モデルがないこともあって、その治療
薬の開発は難しく、上記コリン作動薬の他は臨床におい
てわずかな有効例が確認されたとしても医薬品としての
実用に耐えるものは得られていない。膀胱頸部、前立腺
部尿道の平滑筋に豊富に分布するアドレナリン作動性の
交感神経にα受容体遮断薬のフェノキシベンザミン、塩
酸プラゾシン等を投与して尿道抵抗を低下させることに
よる排尿効率改善に基づく神経因性膀胱の治療の可能性
の検討が行われたが、臨床に耐えうる医薬としては殆ど
成功しなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】神経因性膀胱に伴う排
出障害の治療薬として実用に耐え得る、新しい作用機序
の治療薬の開発が必要とされている。

【０００７】

【課題を解決する為の手段】このような状況下、本発明
者はタムスロシンまたはその塩が神経因性膀胱の患者の
排出障害の治療に有効であることを見い出した。即ち、
本発明は、タムスロシンまたはその製薬学的に許容され
る塩を有効成分として含有する神経因性膀胱に伴う排出
障害治療剤に関する。タムスロシンの化学名は（Ｒ）
（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキ
シ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼ
ンスルホンアミドであり、以下の構造式で表される。そ
の製薬学的に許容される塩と共に、特開昭５６−１１０
６６５号において最初に開示された。

【０００８】

【化１】

【０００９】タムスロシン又はその塩はアドレナリンα
_１Ａ受容体遮断作用を有することが知られており、とり
わけその塩酸塩（塩酸タムスロシン）は尿道及び前立腺
部のα_１受容体遮断作用を有し、尿道内圧曲線の前立腺
部圧を低下させて前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善す
ることが知られている。しかし、発症メカニズムの異な
る神経因性膀胱に伴う排出障害に対する有効性を確認し
た報告はなかったところ、本発明者は塩酸タムスロシン
が神経因性膀胱に伴う排出障害の治療に有効であること
を臨床において初めて確認したものである。尚、その他
のα受容体遮断薬、例えば塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾ
シン、塩酸モキシシリト、ウラジピルについて神経因性
膀胱に対する臨床での使用報告が幾つか見られるが、未
だ神経因性膀胱に伴う排出障害の治療薬として日本及び
欧米において臨床における有効性を確証できたα受容体
遮断薬はない。例えば、塩酸ブナゾシンについては日本
において神経因性膀胱に伴う排出障害の効能追加申請が
行われたものの、承認されず断念している（明日の新薬
1998年／PharmaProjects）。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。タムスロシン及びその製薬学的に許容される塩は特
開昭５６−１１０６６５号及び特開昭６２−１１４９５
２号に記載された製法により、或いはそれに準じて容易
に入手可能である。タムスロシンは広範囲の無機及び有
機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容しうる酸及び塩
基付加塩を形成しうる。このような塩も、本発明の一部
をなす。例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との
塩、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸等の有機
酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属と
の塩等が挙げられる。本発明において最も好ましくは、
塩酸塩である。

【００１１】本発明の薬剤は、経口または非経口投与に
適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を
用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤ま
たは注射剤として調製することができる。好ましいのは
患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な
経口固形製剤であり、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、
細粒剤、カプセル剤、丸剤等である。

【００１２】このような固形製剤においては、活性物質
が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マ
ンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、
ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希
釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合
剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのよう
な潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊
剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はア
スパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン８０、トリ
アセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のよ
うな着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要
によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物
質のフィルムで被膜してもよい。

【００１３】本発明において最も好ましいのは持続放出
型の徐放化製剤である。徐放化製剤は公知方法によって
錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤とすることができ
る。徐放化製剤はたとえば油脂類、ポリグリセリンの脂
肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロースなどを常
法にしたがって錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤をコ
ーティングすることによって得られる。

【００１４】特に、特開昭６２−９号に開示された徐放
化製剤が好ましい。即ち、個々の単位製剤が、活性化合
物と単位中に重量比率で５０％以上の単位形成物質の混
合物に溶出抑制剤を加え造粒して得られる粒状物を、カ
プセルに充填してカプセル剤とするか或いは通常の方法
で錠剤としたものである。単位形成物質としては結晶セ
ルロースが好適である。溶出抑制剤としては、水不溶性
高分子物質例えばアクリル酸系重合体、共重合体又はセ
ルロース誘導体が用いられ、これらは水性懸濁液、水性
乳化剤、水含有有機溶媒溶液の形で用いるのが好適であ
る。例えば、市販品としてオイドラギットＬ３０Ｄ−５
５（メタアクリル酸コポリマーＬＤ）、オイドラギット
Ｅ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポ
リマーエマルジョン）、アクアコートＥＣＤ−３０（エ
チルセルロース水性懸濁液）等があり、これらは溶出抑
制剤としてそのまま或いは必要に応じて水で希釈して使
用できる。

【００１５】タムスロシン又はその製薬学的に許容され
る塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の
年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定さ
れる。塩酸タムスロシンでは、通常経口投与の場合成人
１人当たり有効成分約０．１乃至０．８ｍｇ／日、最も
好ましくは０．２乃至０．４ｍｇ／日であり、これを１
日１回食後に経口投与される。尚、本発明の薬剤は単独
での投与において充分有効であるが、臭化ジスチグミ
ン、塩化ベタネコールなどのコリン作動薬やその他の中
枢神経系薬と同時にまたは時間をおいて併用することが
できる。更には神経因性膀胱の原因疾患の治療薬と併用
することもできる。

【００１６】

【発明の実施の形態】

【実施例】以下に実施例及び試験例に基づいて本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限
定されるものではない。 実施例１ 塩酸タムスロシン５ｇと結晶セルロース４７０ｇとを充
分混合し、これにオイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ８
３．３ｇ（固形成分として２５ｇ）に水を加えて５００
ｇとしたものを加え、高速攪拌造粒機で造粒した。得ら
れた粒子は球状であり、粒径は０．１〜１．５ｍｍであ
り、大部分は０．２〜１．０ｍｍであった。得られた粒
子に、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、
カプセルに充填してカプセル剤を得た（１カプセル中塩
酸タムスロシン０．２ｍｇ含有）。

【００１７】実施例２〜６ 実施例１と同様にして表１の処方により製造した粒子を
カプセル剤にした。

【表１】

【００１８】実施例７ 塩酸タムスロシン ５ｇ、結晶セルロース ４２０ｇ及
びステアリン酸マグネシウム ５０ｇを充分混合し、こ
れにオイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ８３．３ｇ（固形
分として２５ｇ）に水を加えて５００ｇとしたものを加
えて、練合後遠心流動造粒機により造粒した。得られた
粒子は球状であり、粒径は０．１〜１．５ｍｍであり、
大部分は０．２〜１．０ｍｍであった。得られた粒子に
タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、カプセ
ルに充填してカプセル剤を得た。（１カプセル中塩酸タ
ムスロシン０．２ｍｇ含有）。

【００１９】実施例８〜１０ 実施例７と同様にして表２の処方により製造した粒子を
カプセル剤に製造した。

【表２】

【００２０】実施例１１ 硬化ヒマシ油８０ｇを溶融し、これに塩酸タムスロシン
１０ｇと低置換度ヒドロキシピロピルセルロース３０ｇ
とを分散させ、これをスプレーコンジーリングにより粉
粒化する。得られた粉粒物６０ｇと結晶セルロース４４
０ｇとを充分混合し、これに水５００ｇを加え、遠心流
動造粒機で造粒した。得られた粒子に、タルク及びステ
アリン酸マグネシウムを混合してカプセルに充填してカ
プセル剤を得た。

【００２１】試験例１ 神経因性膀胱に伴う排出障害患
者に対する臨床試験 神経因性膀胱に伴う排出障害疾患を対象にして、以下の
条件で臨床試験を行った。 対象：神経因性膀胱に伴う排出障害と診断された患者６
０名（原因が末梢性疾患の患者を除く） 治験薬剤と投与方法：塩酸タムスロシン０．２ｍｇを含
有するカプセル剤或いはプラセボカプセルを１日１回２
カプセルを朝食後に４週間経口投与した。 試験期間：Wash out期：本疾患に対する前治療薬が投
与されていた場合、観察期間開始前７日以上のWash out
期間を設ける。観察期：観察期は３日以上とし、自覚
症状が安定したことを確認して治療期へ移行する。治
療期：治療期は４週間（２８日）とする。

【００２２】観察項目および時期：図１に示す。 評価方法：図２のフローチャートに従い評価する。 結果：自覚症状〜の推移をトータルスコアの変化率
（減少率）で、尿流測定・残尿測定の推移を最大尿流率
・平均尿流率・残尿量・残尿率の変化量で表３に表し
た。

【表３】

【００２３】上記結果に基づき、自覚症状、他覚所見各
々の改善度及び全般改善度について、著明改善、中等度
改善、軽度改善、不変、悪化のいずれかに評価を行っ
た。概括安全度を副作用、血圧・脈拍数の変動及び臨床
検査値異常変動の有無およびその程度から、問題なし、
ほぼ問題なし、やや問題あり、問題ありのいずれかに判
定した。被験者の印象を、たいへん良くなった、良くな
った、やや良くなった、かわらない、やや悪くなった、
悪くなった、たいへん悪くなったのいずれかに判定し
た。最後に、全般改善度、概括安全度及び被験者の印象
を考慮して有用性判定を、きわめて有用、有用、やや有
用、有用性なし、好ましくないの５分類のいずれかに判
定した。概括安全度と被験者の印象については、塩酸タ
ムスロシン投与群とプラセボ投与群の間で有意な差はみ
られなかった。

【００２４】結果を表４に示す。

【表４】 塩酸タムスロシンは神経因性膀胱に伴う排出障害の患者
の自覚症状と他覚所見の改善、並びに全般改善度につい
て顕著な改善を示した。更に、概括安全度と被験者の印
象も考慮して、塩酸タムスロシンは神経因性膀胱に伴う
排出障害の治療剤として有用であることが確認された。

【００２５】

【発明の効果】本発明によれば、臨床現場において実用
に耐える優れた神経因性膀胱に伴う排出障害治療剤を提
供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】神経因性膀胱患者に対する臨床試験の観察項目
および時期を示す。

【図２】神経因性膀胱患者に対する臨床試験の評価のフ
ローチャートを示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】タムスロシン又はその製薬学的に許容され
   る塩を有効成分として含有する神経因性膀胱に伴う排出
   障害治療剤。
2. 【請求項２】塩酸タムスロシンを含有する請求項１記載
   の神経因性膀胱に伴う排出障害治療剤。