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CN1298317C - 坦洛新片剂 - Google Patents

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CN1298317C CNB028217357A CN02821735A CN1298317C CN 1298317 C CN1298317 C CN 1298317C CN B028217357 A CNB028217357 A CN B028217357A CN 02821735 A CN02821735 A CN 02821735A CN 1298317 C CN1298317 C CN 1298317C
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Abstract

本发明涉及包含低量坦洛新的药物片剂。这些片剂可通过不应用液体的生产方法获得。本发明还涉及生产方法和这些化合物治疗良性前列腺增生的治疗用途。

Description

坦洛新片剂
发明背景
本发明涉及包含坦洛新(tamsulosin)的药物片剂、由它们制备的单位剂型和制备该药物片剂的方法。
坦洛新是下式(1)的5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺的通用名。
Figure C0282173500051
它作为具有α-肾上腺素能阻滞活性的药物活性物质被公开在EP 34432和US 4731478中，用于治疗心功能不全和良性前列腺增生。
盐酸盐形式的对映体(R)-坦洛新已在包括美国在内的各个国家上市，用于治疗良性前列腺增生(也称BPH)的症状，例如尿量和尿频繁问题。上述已批准的药品是口服胶囊剂型，仅包含0.4mg的盐酸坦洛新。该胶囊剂提供坦洛新控释，而且是一种每天一次的剂型，虽然如果需要的话可服用两粒胶囊，即每天一次服用0.8mg。
US 4,772,475(EP 194838，EP 533297)公开了包括多颗粒单位的控释药物剂型，该颗粒单位包含坦洛新、微晶纤维素和释放控制剂。所述颗粒从颗粒基质中逐渐释放坦洛新。现认为在US 4,772,475中公开的发明思想和组合物覆盖了商业上市的胶囊产品。
所公开的生产所述颗粒单位的方法包括将坦洛新、单位形成惰性物质如微晶纤维素和释放控制剂的混合物制粒，所述释放控制剂包括水和/或水不溶性大分子物质的含水乳液、混悬液或凝胶或所说大分子物质在含水有机溶剂中的溶液。该大分子物质优先选自以品牌名Eudragit商业销售的丙烯酸酯聚合物系列。所述释放控制剂在制粒过程中还基本上起粘合剂的作用。所得到的颗粒可用于制备最终剂型，胶囊以及片剂。
US 4,772,475的实施例1阐释了上述方法。充分混合5g盐酸坦洛新和470g微晶纤维素后，向其中加入83.3g(25g作为固体成分)Eudragit L 30 D-55和500g水的混合物，然后用高速混合器将所得混合物制粒。所得颗粒为具有0.1至1.5mm，主要地0.2至1.0mm粒子大小的球体。鉴于混合相对于赋形剂量而言少量的活性物质，在形成颗粒中显然需要应用液体(在本例中是水)，这并不令人惊奇。当然，制粒后必须除去所述水，这使该方法非常费时和耗能。从固体颗粒的内部除去水特别困难。另外，为适当干燥所必需的提高的温度可导致不需要的副产物的形成。所述杂质还可通过水解或通过溶解在水中的氧的作用而形成。如果在制粒过程中使用除水之外的溶剂，情况也基本如此。
US 4,772,475还陈述了一种片剂的形成，该片剂作为与胶囊的比较产品。所述片剂包括盐酸坦洛新、乳糖、淀粉/玉米淀粉和淀粉糊。淀粉糊的存在显示，所述片剂也是通过含水方法，即通过用于所述颗粒的相同方法制备的，增加所述相同缺点的可能性。
能够在混合中不用水或液体制备坦洛新药物片剂或剂型将是有益的。虽然干法一般是熟知的，包括直接压片和干法制粒技术，但认为这类方法不适用于活性物质的量按重量少于2％的剂型，当所用的活性物质的量少于1％时，这类方法是不可接受的。
发明概述
现已发现，不需要用水或溶剂就能制备具有良好含量均一性的含少量坦洛新活性物质的片剂。因此，本发明的一个方面涉及一种干法制备的药物片剂，该片剂包含0.1至1.5％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂。令人惊奇地，坦洛新是一种易分散的活性物质，因此尽管使用少量，它也是适合干法的。因为这种特征，能够制备一批药物片剂，这批片剂包括大量干法制备的含有0.1和1.5％之间的坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂的片，其中片之间的坦洛新活性物质量的差异不大于10％，优选不大于5％，更优选不大于2.5％。
本发明的另一方面涉及用于治疗或改善良性前列腺增生状况的单位剂型，它包含有效量的一片或多片上述干法制备的片剂。有利地，所述片剂组合物基本上生物等价于上市的胶囊形式。在一种实施方案中，为更易服用，将数片或数小片置于胶囊中。
本发明的又一方面涉及制备坦洛新片剂的方法，它包括在不借助液体的情况下形成片剂，其中所说的片剂含有0.1至1.5％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂。优选地，该方法包括将坦洛新活性物质与一种药物上可接受的赋形剂掺合而形成第一掺合物；另外地将上述第一掺合物与一种或多种另外的赋形剂用一步或多步掺合而形成预压缩掺合物；以及将上述预压缩掺合物压制成片。在某些实施方案中，在首次掺合后或在作为干法制粒技术部分的可选的压紧步骤之后进行研磨。
发明详述
本发明涉及干法制备的包含少量坦洛新活性物质的药物片剂和制备该片剂的方法。如本文所使用的“坦洛新活性物质”是指表现出药物活性的含有坦洛新部分的任何物质，具体包括坦洛新游离碱、其药物上可接受的盐、特别是其药物上可接受的酸加成盐以及任何这类坦洛新物质中的两种或更多种的混合物或组合物。有用的坦洛新药物上可接受的盐的实例包括盐酸坦洛新、坦洛新溴化物、坦洛新甲磺酸盐、坦洛新甲苯磺酸盐、坦洛新苯磺酸盐、坦洛新乙酸盐、坦洛新马来酸盐、坦洛新酒石酸盐和坦洛新柠檬酸盐。通常使用所述盐酸盐。存在于坦洛新活性物质中的坦洛新通常是坦洛新的(R)-对映体，但是(S)-对映体以及包括等摩尔的各种比例的上述两种对映体的混合物或外消旋混合物也包括在坦洛新活性物质的上述含义中。
通常以粉末，即细粒子的形式使用坦洛新活性物质。所述粒子可具有多种多样的粒子大小分布，但优选所述粒子的至少90％的粒子大小是100微米或更小，更优选50微米或更小，还更优选20微米或更小，最优选10微米或更小。通常更小的粒子大小有助于形成均匀的掺合物，以及有助于达到含量均一性的目标。如果通过适合手段如扫描电镜术检查，干法制备片剂中的坦洛新活性物质的粒子通常是可鉴别的。因此上述大小分布适用于制片过程所有阶段的坦洛新活性物质，包括作为游离粉末，作为与一种或多种赋形剂的掺合物以及在片剂本身中。
存在于所述片剂中的坦洛新活性物质的量较低，即0.1至1.5％。如本文使用的所有百分比是指基于所述片剂全部重量的重量百分数，而不考虑其上面的任何包衣，除非另有说明。坦洛新活性物质的量典型地是在0.1至1.2％的范围内，更典型地是在0.2至1.0％的范围内，优选地是在0.2至0.8％的范围内，以及在许多实施方案中是在0.3至0.6％的范围内。以绝对量来说，坦洛新活性物质的量通常是在0.1至1.2mg的范围内，典型地是在0.3至1.2mg的范围内，以及优选地在0.3至0.8mg的范围内，用游离碱的量表示。例如，0.4mg盐酸坦洛新是坦洛新活性物质的优选量，它相当于0.367mg坦洛新游离碱。本发明的一个优选实施方案含有0.4mg+/-0.04盐酸坦洛新或其倍数，即0.8mg。
本发明的片剂还包含至少一种药物上可接受的赋形剂。如本文使用的“赋形剂”意思是指组合物的任何药物上可接受的无活性成分。如本领域中熟知的，赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、释放变调剂、着色剂、防腐剂、pH调节剂等。基于最终形式的所需要的物理方面、其摄取后活性物质从组合物中所需要的释放速率以及生产的容易程度/成本，选择所述赋形剂。通常，本发明的片剂含有药物上可接受的聚合物、碳水化合物或可压缩稀释剂中的至少一种。这些种类不是相互排斥的，事实上一些化合物将具有上述种类的至少两种的资格；即微晶纤维素既是一种聚合物又是一种可压缩稀释剂。所述聚合物包括范围很广的聚合物质，包括基质形成聚合物、可腐蚀聚合物、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、水可溶胀性聚合物、pH敏感性聚合物和pH不敏感性聚合物及其它。适合的聚合物的具体实例包括纤维素类如微晶纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类及其具有不同共聚单体的共聚物；以及聚乙烯吡咯烷酮类。碳水化合物包括乳糖、甘露糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、葡萄糖结合剂和糊精。可压缩稀释剂包括适合直接压片的任何药物上可接受的稀释剂，特别是磷酸钙类如磷酸氢钙二水合物和无水物形式。
通常用稀释剂或载体配制所述片剂。微晶纤维素是通过本发明方法将坦洛新配制成片剂的适合惰性载体。微晶纤维素的一个适合品牌是AvicelTMPH102。可替代地，无水乳糖、淀粉、无水磷酸氢钙、甘露糖醇或麦芽糖糊精可用作适合的载体。还可以由两种或更多种成分的混合物形成所述惰性载体。组合的一个优选实例是无水乳糖和磷酸氢钙的混合物。
除了上述稀释剂/载体外，所述片剂还可选择性地含有释放控制剂或用释放控制剂代替上述稀释剂/载体。用于本发明片剂组合物的适合释放控制剂可包括通常批准用于药物目的的任何适合的固态丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物/共聚物，例如不同类型的Eudragit或Carbopol。可替代地，它可包括纤维素衍生物如不同等级的乙基纤维素、羟丙基纤维素或，优选地，HPMC(MethocelTM)或聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM)。特别地排除将水和含水溶液用作释放控制剂。就释放控制剂的量而言，没有特别限制。然而，通过直接压片或干法制粒应当能够将它与坦洛新成分和所述惰性载体一起加工成片剂形式，从而提供具有所需物理参数的片剂。片剂组合物中的上述释放控制剂和惰性载体的性质和等级，以及两种配料的相互比例对最终释放速率可能具有决定性影响。例如，用水溶性乳糖替换水不溶性微晶纤维素，当将其与体液接触时，可导致更快的凝胶形成，因此它提供更延迟的释放特性。另一方面，各种粘度等级的HPMC允许非常相似的溶出度特性。对水溶性或非常低浓度的药物来说，扩散主要影响总溶出度并且与任何(相对高)粘度的聚合物浓度成比例。
在将坦洛新盐用作直接压片或干法制粒成片过程中的材料之前还可通过其适合的疏水处理改变它的释放特征，例如通过将它微包囊入蜡壳中。氢化植物油如氢化蓖麻油是适合蜡的实例。可通过任何干法配制上述这样生产的坦洛新微颗粒(直径小于0.1mm)。在一个实施方案中，所配制的片剂可包含崩解剂，该崩解剂允许所述片剂在胃环境中分解，释出大量具有微囊化坦洛新的微颗粒。然后上述微颗粒以所需速率释放坦洛新。
在另一个实施方案中，可将两类释放控制剂组合在一起，诱导坦洛新释放的时间依赖性和pH依赖性控制。不依赖于环境pH而释放上述活性物质的控制剂的应用，可防止所述片剂表面与体液接触起来之后剂量倾出，而pH依赖性释放上述活性物质的控制剂则允许集中所述活性成分的主要部分释放入胃肠道的所需部位。与pH无关地释放物质的聚合物的一个实例是Eudragit RS PO，Methocel K4 MP，Carbopol 971P NF或KollidonSR，而Eudragit L 100-55是pH依赖性释放所述活性物质的聚合物。两种Eudragit类型都是粉末并且不必在掺入所述片剂前将它们悬浮于液体赋形剂中。
因通过无水制片方法配制本发明的片剂，因此应在上述基本的惰性赋形剂之间作出选择，只选择这类具有用于干法制片方法的适合性质的配料，排除其它配料。例如，用于压紧方法的惰性载体应具有良好的粘合性质，但是，与现有技术的坦洛新组合物相反，所述释放控制剂不需要表现出粘合剂的性质，尽管不排除这种性质。
两种通常的赋形剂组合物在本发明的片剂中是有用的。一种包含作为基质聚合物的微晶纤维素以及释放变调剂如一种或多种丙烯酸酯聚合物；即EudragitsTM。上述组合物优选还包含润滑剂如硬脂酸镁。另一种通常的组合物包含磷酸钙如无水磷酸二钙和HPMC。该实施方案优选另外地含有碳水化合物如乳糖无水物。也优选包含润滑剂如硬脂酸镁。相对的量不受特别限制，但优选，这些两种或三种赋形剂(纤维素、磷酸钙和可选地乳糖)占所述赋形剂的大部分，如75％或更多。具体地说，优选下述量：25至40％HPMC，25～40％磷酸钙以及25至40％乳糖。更优选地，所述片剂含有约30至40％HPMC。基本上等量的HPMC、磷酸钙和乳糖，即对总的90至99.9％来说各约30至35％，是特别优选的实施方案。也可以存在包括润滑剂等的另外的赋形剂。从性能重复性的角度看，该第二种通常的组合物为优选的。
可以例如用肠衣或简单地为着色或稳定性原因包衣所述片剂。
一般来说，所述片剂可以保证即时释放，即在摄取后1-30分钟内，保证慢释或缓释，即在几个小时内释放，或保证延迟释放，即一定的潜伏期后释放。所需的释放速率可以根据预期的实际应用、治疗目的和治疗量或给药频率而不同。然而优选地，本发明的片剂是基本上生物等价于上市胶囊产品的缓释片剂。从这方面说，本发明的片剂优选是“每天一次”的片剂，意思是指用于患者的常规或典型剂量方案将是每天一次服用一片。在下文进一步明确说明优选的释放速率。
通过本发明方法制得的片剂优选为整体式片剂，即该片剂摄取后不崩解形成许多更小的粒子，活性成分最终从这些粒子中释放出来。而是，所述产品在活性物质释放期间在体内受侵蚀。因此，在整体式片剂实施方案中，在本发明生产方法中使用的赋形剂中没有一种起崩解剂的作用。更优选地所述片剂是整体式缓释片剂。
因此，本发明对需要它的患者提供了一种新的坦洛新口服药物剂型。具体地说，它提供了一种片剂，特别是缓释片剂，其中坦洛新和/或它的盐(特别是盐酸盐)均匀地分散在片剂基质中，它通过无水方法配制。
有利的是，在体外进行的溶出试验中本发明的片剂应表现出下述优选释放速率：
-在100rpm下通过转篮法，所述剂型在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出时，获得了下列释放特性：
                15-35％    30分钟内
                40-75％    2小时内
                70-100％   5小时内
在50rpm下用可替代桨法将得到相同的优选释放特性。
为治疗目的，坦洛新在体液中的生物吸收应优选在小肠中进行。因此，还可以用适合的抗胃包衣保护本发明的片剂，在所述片剂在胃中的通过期间该包衣延迟活性成分从片剂基质中释放的开始。用于抗胃包衣的这类适合的物质的实例是醋酞纤维素(CAP)(AquacoatTM)、共加工的聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(SureteticTM)、乙酸1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、Eudragit类聚合物(甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物乳胶、甲基丙烯酸和(甲基)丙烯酸酯的共聚物、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP))。
还可以用生产的包衣片的溶出试验测试所述包衣的释放性质。包衣片的优选性质是，例如：
-用Ph.Eur.转篮法并且在100rpm下，所述剂型在SGF缓冲液中的溶出试验中，最多释放了10％的坦洛新。
-在pH6.8的缓冲液中，所述包衣片应遵循与上述相同的溶出特性。
本发明的片剂能直接被作为有或无包衣的单位剂型使用，或能够将两片或更多片组合例如在胶囊中形成单位剂量。所述单位剂型含有对于治疗或改善与BPH、高血压或充血性心力衰竭有关的疾病、症状和/或状况而言有效量的坦洛新，剂量通常从0.01至10.0mg，优选0.1至1mg，按所述游离碱计。优选的是包含0.2、0.4或0.8mg的盐酸坦洛新本身的单位剂量。常规地每天1至3次服用单位剂量，优选如上文所提到的每天一次。在胶囊的情况下，基于其中坦洛新活性物质的浓度提供足够数量的片或更恰当地是小片，以便提供有效的量。
考虑到坦洛新惯用的治疗剂量，优选在10和300mg之间的总质量的片剂。因为坦洛新的治疗剂量较低，所述片剂的总重量有利地保持尽可能地低。总重量低的片剂增加了片剂中坦洛新的相对含量，因此改进了含量均一性。而且，小片将具有与颗粒化产品相似的胃肠转运速率；因此，从体外溶出试验中得到的结果可更好地预测与上市颗粒化产品的实际生物等效性。从这方面来说，本发明内的优选片重是从25至250mg，尽管它不限于该范围。最优选的片重是约100mg。
因此，本发明的片剂可以是小片，借以-不管何时呈圆形生产-片的平均直径是从约1.5至约2.5mm，或者也可以作为普通片生产它们，片的平均直径在2.5至15mm之间。除了圆形以外，可将坦洛新组合物压缩成椭圆、圆双凸面、五边形外接圆或其它适合的片形。
包含单位剂量量坦洛新的本发明片剂可呈适合的包装单位送递用于即时应用，该包装单位有利地包含5至100片。这种包装可包括有利地包含10、14、20、28或30片的泡罩，或含有相同数量片的塑料或玻璃容器/瓶。在生产上述包装单位中可使用任何适合的药物上可接受的包装材料。
如果在不用液体的情况下将坦洛新活性物质与所述赋形剂组合或分散在所述赋形剂中，那么为本发明目的，药物片剂是“干法制备的”。一般地，在扫描电子显微镜下检查，干法制备的片剂的结构不同于可比较的湿法制备的片剂，特别是湿法制粒制备的片剂，因此在不用实际亲眼看到生产方法的情况下就可以这样鉴别它。具体地说，液体，通常是水，可引起活性物质或赋形剂或它们二者在颗粒大小、附聚、颗粒形成等方面的变化。通常在干法制备的片剂中，坦洛新活性物质和至少一种赋形剂将保留它们的最初形式和/或为更细小。
通过这样一种方法制备本发明的片剂，该方法不用液体的辅助来均匀地将坦洛新活性物质混合在赋形剂中。这类方法包括坦洛新活性物质和适合惰性赋形剂的粉末混合物的直接压片和干法制粒。因此，本发明提供了一种呈片剂形式、包含直接压片的与干赋形剂混合的坦洛新的制剂以及呈片剂形式、包含干法制粒并且压制的与干赋形剂混合的坦洛新的制剂。
下面的技术将有助于所述粉末掺合物的均一性：
-逐步混合
在最初的混合步骤中，有效地将所述坦洛新活性成分与惰性载体的一部分掺合，在第二个混合步骤中，可将该固体预掺合物与其余的固体赋形剂掺合。
-共研磨
将所述活性物质与载体或释放控制剂的至少一部分一起研磨。将研磨的均匀混合物与剩下的配料混合并且经受压制成片。这种技术更特定的形式是微粉化。
-在固体载体上吸收
在配制过程前，将坦洛新活性成分在适合液体载体中的溶液或混悬液与固体惰性载体接触并且立即蒸发所述液体(例如通过喷雾干燥)；结果，获得自由流动的粉末或微颗粒，它们用作干法混合步骤的起始坦洛新活性物质成分。
在一种优选的方法中，将坦洛新活性物质与药物上可接受的赋形剂掺合而形成第一掺合物。然后对该第一掺合物进行另外的掺合步骤，在该步骤中向上述掺合物中加入一种或多种另外的赋形剂，形成预压缩掺合物。然后将该预压缩掺合物压缩形成片。
另外的加工可在这些步骤之间进行或与它们结合进行。例如，研磨优选在形成第一掺合物后和加入另外的赋形剂之前进行。在加工过程中任何时间都可进行研磨，包括在第一掺合步骤之前、在第一掺合步骤之后、在另外掺合步骤(或几步)之前或期间以及在另外掺合步骤(或几步)之后。所述掺合本身可以是逐步的，即向其中加入、掺合赋形剂的一部分，加入更多的赋形剂，进一步掺合等。
还可以将也称为紧压法的干法制粒与这种加工结合应用。具体地说，将第一掺合物或含有另外赋形剂的任何后续掺合物压紧，然后研磨形成第二掺合物。根据量或种类可以向该第二掺合物中加入另外的赋形剂并且掺合它们。可替代地，上述第二掺合物可以是备用于压制成片的最终预压缩掺合物。
下面更详细地描述按照本发明的直接压片法。通过适合尺寸如0.5mm的筛将所述赋形剂过筛，并且在适合的混合器如自由下落混合器中，将除了润滑剂以外的上述赋形剂混合以提供一种均匀的混合物。最后，可加入所述润滑剂并且再次混合上述混合物。将预压缩混合物转入压片设备的装料室中然后压制成片。全部操作用时不超过1小时。
下面更详细地描述按照本发明的紧压法。在本法中，将坦洛新和惰性赋形剂的干燥均匀混合物通过压紧机以获得颗粒或带状样条(strands)，然后将它们研磨成自由流动的粉末，可选地与其它赋形剂混合并且压制成片。
可用适合的药典方法，如用按照欧洲药典第三版Art.2.9.6的方法测试所生产批次的坦洛新片剂的含量均一性。测量片剂中坦洛新含量的适合方法为高效液相色谱法(HPLC)。本发明的一个特征是，不借助液体的情况下制备的一批本发明片剂(干法制备的片剂)表现出高的含量均一性。具体地说，基于坦洛新活性物质的靶量，在单一批内坦洛新活性物质的量与靶量的差异是10％或更小，优选5％或更小，更优选2.5％或更小。正常地，在整个压片过程中以定期间隔抽取少数样品并且进行测试以确认所述含量均一性。
按照本发明的坦洛新口服片剂可用于坦洛新可治疗的症状良性前列腺肥大或增生(BPH)或其它障碍(下文简称所述障碍)的功能治疗的处理。
因此，本发明进一步提供了一种治疗和/或预防所述障碍中的任何一种或多种的方法，它包括给予需要它的患者有效和/或预防量的坦洛新或其药物上可接受的酸加成盐，特别是盐酸坦洛新，应用无水的方法将它配制成片剂。
本发明还提供了应用无水方法制备的坦洛新片剂组合物以及制备坦洛新片剂组合物本身的方法在制备用于治疗和/或预防所述障碍中的任何一种或多种的药物中的应用。
本发明的片剂组合物还可以与其它的物质组合应用于医疗应用中。可以单一组合制剂的形式或通过分开给予含有上述物质的药物来实现所述组合。
通过下面的实施例进一步阐述本发明。
实施例1
用逐步混合和直接压片法制备了三批整体式片剂：
a)片剂组成
  (％)
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.5
  无水乳糖   26.4mg   33.0
  无水磷酸二钙   26.4mg   33.0
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   26.4mg   33.0
  硬脂酸镁   0.4mg   0.5
  总计   80mg   100
批与批之间的区别仅在于所选羟丙基甲基纤维素的粘度值：
批A含有METHOCEL K4M CR PREMIUM
批B含有METHOCEL K15M CR PREMIUM
批C含有METHOCEL K100M CR PREMIUM
b)操作方法
将盐酸坦洛新与无水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物质)掺合(15分钟)，研磨(15秒)然后再次掺合(5分钟)。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分、磷酸二钙和羟丙基甲基纤维素混合(10分钟)，最后加入硬脂酸镁并且混合(5分钟)，形成预压缩掺合物。这种逐步混合系统提供了坦洛新的均一性在预掺合物中为97.2-100.4％，在预压缩掺合物中为88.1-98.6％)。在Korsch EK0压片机上以标准速度和压力进行压片。
c)生产的片剂的特征
  批次   重量(mg)   硬度(N)   厚度(mm)   直径(mm)   测定(％)
  A   82.8   52   2.63   5.98   93.6
  B   83.5   38   2.69   5.99   88.1
  C   81.8   52   2.66   5.99   98.6
d)溶出度研究
在500ml磷酸盐缓冲液pH6.8中，用桨装置以50rpm转速对6个片剂进行了溶出试验。用HPLC方法测定释放的药物以及所有批次的标准偏差低于3％。
实施例2
  组分
  外消旋-盐酸坦洛新   0.4mg
  无水乳糖   25.6mg
  无水磷酸二钙   25.6mg
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   28.0mg
  硬脂酸镁   0.4mg
  总计   80mg
生产方法
将坦洛新与无水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物质)掺合(Turbula；15分钟)，研磨(IKA；30秒)然后再次掺合(Turbula；5分钟)。该方法的收率是99.2％以及坦洛新测定为95.5％。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分、磷酸二钙和羟丙基甲基纤维素混合(Bohle LM40，5L容器)。评价三个逐步混合时间(15、30和45分钟)，在所有情况下的均一性都是优异的(坦洛新测定为101.2％、101.7％和102.1％)。最后，将硬脂酸镁过筛、加入并且混合(Bohle LM40；5分钟)，获得99.7％的总收率以及坦洛新测定为102.5％。在偏心压片机Korsch EK0中或在旋转式压片机Korsch XL100中将上述预压缩掺合物压片(约15000片)。所述片剂的特征显示如下：
  压片机   重量(mg)   c.v.(％)   硬度(N)   S.D.(N)   厚度(mm)   直径(mm)   测定(％)
  Korsch EK0   79.8   1.00   75   5   2.58   6   --
  Korsch XL100   80.9   1.50   85   7   2.55   6   103.2*
实施例3
用与实施例1中使用的相似的逐步混合方案制备了下列片剂。
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.4mg   0.4mg
  无水乳糖   35.2mg   30.8mg   22.0mg
  无水磷酸二钙   35.2mg   30.8mg   22.0mg
  羟丙基甲基纤维素   8.8mg   17.6mg   35.2mg
  硬脂酸镁   0.4mg   0.4mg   0.4mg
  总计   80mg   80mg   80mg
实施例4
用干压紧法制备的整体式片
用包括压紧、研磨、混合和压片的方法生产了两批片剂。
批4a.：压紧的整体式片，6mm直径。含有33.0％METHOCEL K15M P.
批4b.压紧的整体式可蚀片，9mm直径。含有13.2％METHOCEL K15MP.
a)片剂组成
  批4a   批4b
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.4mg
  乳糖   65.6mg   215.6mg
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   33.0mg   33.0mg
  硬脂酸镁   1.0mg   1.0mg
  总计   100mg   250mg
b)操作方法
将坦洛新与无水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物质)掺合(15分钟)，研磨(15秒)然后再次掺合(5分钟)。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分、羟丙基甲基纤维素和25％的硬脂酸镁混合(10分钟)，在Chilsonator(Fitz-Patrick)中压紧并且在Fitz-Mill(Fitz-Patrick)中研磨，最后加入硬脂酸镁的余下部分(75％)，然后混合(15分钟)。在Korsch EK0压片机中以标准速度和压力进行压片。片剂的特征显示在下表中。
  批次   重量(mg)   硬度(N)   厚度(mm)   直径(mm)   润滑系数
  4a   103.3   31   3.42   6   98.4
  4b   251.6   42   3.71   9   100
实施例5
通过直接压片法制备的坦洛新整体式缓释片剂
装料：
盐酸坦洛新                             4.0g
Eudragit RS PO                         200.4g
Eudragit L 100                         50.1mg
微晶纤维素                             736.1g
硬脂酸镁                               10.1g
将除硬脂酸镁以外的所有上述配料装入一个自由下落混合器中并且通过混合40分钟将其搅匀。加入硬脂酸镁并且继续混合另外5分钟。通过直接压片法由上述混合物制备了含0.4mg盐酸坦洛新的100mg重片剂。
实施例6
通过逐步混合和直接压片法制备的整体式包衣缓释片剂
装料：
盐酸坦洛新                             18g
Eudragit RS PO                         675g
Eudragit L100                          225g
MCC 102                                3527g
硬脂酸镁                               45g
在自由下落混合器中将坦洛新与360g微晶纤维素混合30分钟，加入1800g微晶纤维素并且继续混合30分钟。随后加入微晶纤维素的余下部分(1377g)和上述两种Eudragit。在自由下落混合器中继续混合30分钟。加入硬脂酸镁并且与其它的赋形剂混合5分钟。用偏心压片机制备片剂。靶重100mg、硬度100N.2.5kg的片剂用5％包衣剂包衣。在60分钟时间内用Bohle LC5，多孔鼓涂覆该5％包衣剂。
包衣剂配方：
Eudragit L 30 D-55                      416.5g
柠檬酸三乙酯                            12.5g
滑石粉                                  37.5g
水                                      450.0g
现已描述了本发明，对本领域的技术人员来说显而易见的是，能够轻易地进行或者通过实施本发明获悉在实际实施本文描述的构思和方案中的进一步改变和修饰，而不背离如下面权利要求书所限定的发明实质和范围。

Claims (34)

1.一种药物片剂，包含0.1至1.5％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂，该药物片剂是通过不使用液体的方法获得的。
2.按照权利要求1的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质是坦洛新游离碱、坦洛新药物上可接受的盐或前述任何两种或更多种的混合物。
3.按照权利要求1或2的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质是呈粒子的形式，该粒子具有大小分布，其中至少90％具有100微米或更小的粒子大小。
4.按照权利要求3的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质具有粒子大小分布，其中所说的粒子的至少90％具有50微米或更小的大小。
5.按照权利要求4的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质具有粒子大小分布，其中所说的粒子的至少90％具有20微米或更小的大小。
6.按照权利要求4的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质具有粒子大小分布，其中所说的粒子的至少90％具有10微米或更小的大小。
7.按照权利要求1或2的药物片剂，其中以0.2至1.0％的量含有所说的坦洛新活性物质。
8.按照权利要求7的药物片剂，其中以0.2至0.8％的量含有所说的坦洛新活性物质。
9.按照权利要求7的药物片剂，其中以0.3至0.6％的量含有所说的坦洛新活性物质。
10.按照权利要求1或2的药物片剂，其中以相当于0.3mg至1.2mg坦洛新游离碱的量含有所说的坦洛新活性物质。
11.按照权利要求1或2的药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质是盐酸坦洛新并且该片剂以0.4mg+/-0.04的量含有所说的物质。
12.按照权利要求1或2的药物片剂，它包含至少一种药物上可接受的赋形剂，该赋形剂选自由聚合物、碳水化合物和可压缩稀释剂组成的组。
13.按照权利要求12的药物片剂，它包含一种聚合物，该聚合物选自由丙烯酸酯聚合物类和纤维素类组成的组。
14.按照权利要求12的药物片剂，其中所说的聚合物选自HPMC和微晶纤维素。
15.按照权利要求12的药物片剂，它包含乳糖。
16.按照权利要求12的药物片剂，它包含磷酸钙。
17.按照权利要求12的药物片剂，它包含乳糖、HPMC、磷酸钙和硬脂酸镁。
18.按照权利要求1或2的药物片剂，它是整体式片剂。
19.按照权利要求18的药物片剂，它是缓释整体式片剂。
20.按照权利要求1或2的药物片剂，它还包含外层包衣。
21.按照权利要求1或2的药物片剂，其中所说的片剂是每天一次的延长释放片剂。
22.一批药物片剂，包括大量干法制备的片，该片含有在0.1和1.5％之间的坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂，其中坦洛新活性物质的量与所述靶量的差异不大于+/-10％。
23.按照权利要求22的一批药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质的差异不大于+/-5％。
24.按照权利要求23的一批药物片剂，其中所说的坦洛新活性物质的差异不大于+/-2.5％。
25.坦洛新在制备用于治疗或改善良性前列腺增生状况的单位剂型中的应用，其中所述单位剂型包含有效量的一片或多片按照权利要求1～21任一项的片剂。
26.按照权利要求25的应用，其中所述单位剂型包含两片或更多片置于胶囊中的所说的片剂。
27.制备坦洛新片剂的方法，它包括在不借助液体的情况下形成片剂，其中所说的片剂含有0.1至1.5％坦洛新活性物质和至少一种药物上可接受的赋形剂。
28.按照权利要求27的方法，它包括：
将坦洛新活性物质与一种药物上可接受的赋形剂掺合而形成第一掺合物；
另外地将所说的第一掺合物与一种或多种另外的赋形剂用一步或多步掺合，形成预压缩掺合物；以及
将所说的预压缩掺合物压制成片。
29.按照权利要求27或28的方法，其中所说的第一掺合物在其与另外的赋形剂掺合前经受研磨。
30.按照权利要求27或28的方法，其中所说的另外的掺合还包括：在已经将至少一种另外的赋形剂与所说的第一掺合物掺合后形成掺合物质的压紧物并且研磨所说的压紧物而形成第二掺合物。
31.按照权利要求30的方法，其中所说的第二掺合物是所说的预压缩掺合物。
32.按照权利要求30的方法，其中还将所说的第二掺合物与另外的赋形剂掺合而形成所说的预压缩掺合物。
33.按照权利要求27或28的方法，其中所说的坦洛新活性物质是呈粒子的形式，该粒子具有大小分布，其中至少90％具有100微米或更小的粒子大小。
34.通过权利要求28～33任一项的方法获得的坦洛新片剂。
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