[go: up one dir, main page]

DE20220415U1 - Tamsulosin-Tabletten - Google Patents

Tamsulosin-Tabletten

Info

Publication number
DE20220415U1
DE20220415U1 DE20220415U DE20220415U DE20220415U1 DE 20220415 U1 DE20220415 U1 DE 20220415U1 DE 20220415 U DE20220415 U DE 20220415U DE 20220415 U DE20220415 U DE 20220415U DE 20220415 U1 DE20220415 U1 DE 20220415U1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tamsulosin
active ingredient
tablet according
pharmaceutical tablet
tablets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE20220415U
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthon BV
Original Assignee
Synthon BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23292437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE20220415(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon BV filed Critical Synthon BV
Publication of DE20220415U1 publication Critical patent/DE20220415U1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Synthon B.V.
TAMSULOSIN-TABLETTEN HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Tabletten, die Tamsulosin enthalten, und daraus hergestellte Einheitsdosierungsformen.
Tamsulosin ist der allgemein gebräuchliche Name für 5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzolsulfonamid der Formel (1).
Es wird in EP 34432 und US 4731478 als eine pharmazeutisch wirksame Substanz mit a-adrenerger Blockierungswirkung, die für die Behandlung von Herzinsuffizienzen und benigner Prostatavergrößerung nützlich ist, offenbart.
Das Enantiomer (R)-Tamsulosin wird als Hydrochlorid-Salz in verschiedenen Ländern, einschließlich der Vereinigten Staaten, für die Behandlung von Symptomen von benigner Prostatavergrößerung (auch als BPH bekannt), wie Harnvolumen- und Häufigkeitsproblemen, vertrieben. Das zugelassene Arzneimittelprodukt ist eine Kapsel-Dosierungsform zur oralen Verabreichung, die nur 0,4 mg Tamsulosin-hydrochlorid enthält. Die Kapsel ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung des Tamsulosins und ist eine einmal täglich einzunehmende Dosierungsform, obwohl, sofern erforderlich, zwei Kapseln verwendet werden können, d.h. eine einmalige tägliche Verabreichung von 0,8 mg.
US 4,772,475 (EP 194838, EP 533297) offenbart pharmazeutische Dosierungsformen für eine kontrollierte Freisetzung, die eine Mehrzahl von in Granulatform vorliegenden Einheiten, die Tamsulosin, mikrokristalline Cellulose und ein Freisetzungskontrollmittel enthalten, umfassen. Das Granulat setzt Tamsulosin nach und nach aus der Granulat-Matrix frei. Es wird angenommen, dass die erfinderische Idee und die Zusammensetzungen, die in US 4,772,475 offenbart werden, das kommerziell vertriebene Kapselprodukt abdecken.
Das offenbarte Verfahren zur Herstellung der Granulat-Einheiten umfasst, eine Mischung von Tamsulosin, einem Einheit-bildenden inerten Material, wie mikrokristalline Cellulose, und einem die Freisetzung kontrollierenden Mittel, welches Wasser und/oder eine wässrige Emulsion, Suspension oder ein Gel aus einer in Wasser unlöslichen makromolekularen Substanz oder eine Lösung der makromolekularen Substanz in einem wässrig-organischen Lösemittel umfasst, zu granulieren. Die makromolekulare Substanz wird vorzugsweise aus einem Spektrum von Acrylat-Polymeren, die kommerziell unter dem Markennamen Eudragit® vertrieben werden, ausgewählt. Das die Freisetzung kontrollierende Mittel dient bei dem Granulierungsprozess im Grunde genommen auch als ein Bindemittel. Das resultierende Granulat kann zur Herstellung von fertigen Dosierungsformen, Kapseln wie auch Tabletten, verwendet werden.
Beispiel 1 von US 4,772,475 veranschaulicht das Verfahren. Nach ausreichendem Mischen von 5 g Tamsulosin-HCl und 470 g mikrokristalliner Cellulose wurde eine Mischung von 83,3 g (25 g als fester Bestandteil) Eudragit L 30 D-55 und 500 g Wasser dazu hinzugesetzt und die resultierende Mischung wurde mittels eines Hochgeschwindigkeitsmischapparats granuliert. Die erhaltenen Körnchen waren Kugeln mit Teilchengrößen von 0,1 bis 1,5 mm, hauptsächlich 0,2 bis 1,0 mm. Die offensichtlich erforderliche Verwendung einer Flüssigkeit, in diesem Falle Wasser,
bei der Bildung der Granulate ist angesichts der geringen Menge an Wirkstoff, die bezogen auf die Menge von Trägersubstanzen eingemischt wird, nicht überraschend. Das Wasser muss jedoch nach der Granulierung entfernt werden, was das Verfahren sehr energie- und zeitaufwändig macht. Es ist besonders schwierig, Wasser aus dem Inneren der festen Körnchen zu entfernen. Auch können die erhöhten Temperaturen, die für ein korrektes Trocknen erforderlich sind, zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten führen. Die Verunreinigungen können auch durch Hydrolyse oder durch die Einwirkung von in dem Wasser gelöstem Sauerstoff gebildet werden. Im wesentlichen trifft das gleiche zu, wenn in dem Granulierungsprozess ein anderes Lösemittel als Wasser verwendet wird.
US 4,772,475 erwähnt auch die Bildung einer Tablette als ein Vergleichsprodukt zu den Kapseln. Die Tabletten umfassen Tamsulosin-hydrochlorid, Lactose, Stärke/Maisstärke und Stärkepaste. Die Anwesenheit von Stärkepaste weist darauf hin, dass die Tabletten ebenfalls durch ein wässriges Verfahren, d.h. durch dasselbe Verfahren, wie es für die Körnchen verwendet wurde, hergestellt wurden, was das Potential für dieselben Nachteile erhöht.
Es wäre nützlich, in der Lage zu sein, eine pharmazeutische Tamsulosin-Tablette oder -Dosierungsform herzustellen, bei der beim Mischen Wasser oder eine Flüssigkeit nicht verwendet wird. Obwohl trockene Verfahren allgemein wohlbekannt sind, einschließlich direkten Verdichtungs- und trockenen Granulierungstechniken, wird angenommen, dass solche Verfahren für Dosierungsformen, wo die Wirkstoffmenge geringer als 2 Gew.-% ist, nicht geeignet sind und inakzeptabel sind, wenn weniger als 1% verwendet wird.
•··· ·t
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist jetzt entdeckt worden, dass eine Tablette, die geringe Mengen an Tamsulosin-Wirkstoff enthält, mit guter Gleichförmigkeit des Gehalts oder der Beladung ohne die Notwendigkeit, Wasser oder ein Lösemittel zu verwenden, hergestellt werden kann. Dementsprechend betrifft ein Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische, trocken hergestellte Tablette, die 0,1 bis 1,5% Tamsulosin-Wirkstoff und wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz umfasst. Überraschenderweise ist Tamsulosin ein leicht dispergierbarer Wirkstoff und ist folglich einem trockenen Verfahren zugänglich, obwohl geringe Mengen verwendet werden. Aufgrund dieses Merkmals kann eine Charge von pharmazeutischen Tabletten, die eine Mehrzahl von trokken hergestellten Tabletten, die zwischen 0,1 und 1,5% eines Tamsulosin-Wirkstoffs und wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz enthalten, umfasst, hergestellt werden, wobei der Unterschied bei der Menge des Tamsulosin-Wirkstoffs zwischen den Tabletten nicht mehr als 10%, vorzugsweise nicht mehr als 5%, mehr bevorzugt nicht mehr als 2,5% beträgt.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine Einheitsdosierungsform zur Behandlung oder Linderung der Beschwerden von benigner Prostatavergrößerung, welche eine wirksame Menge von einer oder mehreren der obigen trocken hergestellten Tabletten umfasst. Vorteilhafterweise ist bzw. sind die Tablettenzusammensetzung (en) im wesentlichen biologisch äquivalent zu den vertriebenen Kapselformen. In einer Ausführungsform werden mehrere Tabletten oder Minitabletten für eine leichtere Verabreichung in eine Kapsel eingefüllt.
Die Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Tamsulosin-Tabletten, welches umfasst, eine Tablette ohne die Hilfe einer Flüssigkeit zu bilden, wobei die Tablette 0,1 bis 1,5% Tamsulosin-Wirkstoff und wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz umfasst. Das Verfah-
ren umfasst vorzugsweise, einen Tamsulosin-Wirkstoff mit einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz zu mischen, um eine erste Mischung zu bilden; die erste Mischung zusätzlich mit einer oder mehreren zusätzlichen Trägersubstanzen in einem oder, mehreren Schritten zu mischen, um eine Vorverdichtungsmischung zu bilden; und die Vorverdichtungsmischung zu Tabletten zu verdichten. Bei bestimmten Ausführungsformen wird nach dem ersten Mischen oder nach einem optionalen Kompaktierungsschritt als Teil einer trockenen Granulierungstechnik ein Mahlen ausgeführt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft pharmazeutische, trocken hergestellte Tabletten, die geringe Mengen Tamsulosin-Wirkstoff enthalten, und Verfahren zur Herstellung derselben. Wie hier verwendet, ist ein „Tamsulosin-Wirkstoff" eine jegliche eine Tamsulosin-Komponente enthaltende Substanz, die pharmazeutische Aktivität zeigt, und umfasst speziell die freie Tamsulosin-Base, pharmazeutisch annehmbare Salze davon, speziell pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, und Mischungen oder Kombinationen von zwei oder mehr von beliebigen derartigen Tamsulosin-Substanzen. Beispiele von nützlichen pharmazeutisch annehmbaren Tamsulosin-Salzen umfassen Tamsulosin-hydrochlorid, Tamsulosinbromid, Tamsulosinmethansulfonat, Tamsulosintosylat, Tamsulosinbesylat, Tamsulosinacetat, Tamsulosinmaleat, Tamsulosintartrat und Tamsulosincitrat. Typischerweise wird das Hydrochlorid-Salz verwendet. Das in dem Tamsulosin-Wirkstoff vorhandene Tamsulosin ist normalerweise das (R)-Enantiomer von Tamsulosin, aber innerhalb der Bedeutung eines Tamsulosin-Wirkstoffs sind auch das (S)-Enantiomer wie auch Mischungen der beiden in verschiedenen Anteilen, einschließlich äquimolarer oder racemischer Mischungen, enthalten.
Der Tamsulosin-Wirkstoff wird im allgemeinen in Form eines Pulvers, d.h. von feinen Teilchen^ verwendet. .Die ,Teilchen
können, verschiedene Teilchengrößenverteilungen haben, jedoch weisen vorzugsweise wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von 100 Mikrometern oder weniger, mehr bevorzugt 50 Mikrometern oder weniger, noch mehr bevorzugt 2 0 Mikrometern oder weniger und am meisten bevorzugt 10 Mikrometern oder weniger auf. Im allgemeinen unterstützt eine kleinere Teilchengröße die Bildung einer homogenen Mischung und folglich das Erreichen der Ziele in Hinblick auf die Gleichförmigkeit des Gehalts. Die Teilchen von Tamsulosin-Wirkstoff sind in der trocken hergestellten Tablette üblicherweise identifizierbar, wenn diese durch geeignete Mittel oder Maßnahmen, wie Rasterelektronenmikroskopie, untersucht wird. Dementsprechend trifft die obige Größenverteilung auf den Tamsulosin-Wirkstoff in allen Stadien des Tablettierprozesses zu, einschließlich als ein freies Pulver, als eine Mischung mit einer oder mehreren Trägersubstanzen und in der Tablette selbst.
Die Menge von Tamsulosin-Wirkstoff, die in der Tablette vorhanden ist, ist relativ gering, nämlich 0,1 bis 1,5%. Wie hier verwendet, beziehen sich alle Prozentangaben auf Gewichtsprozent basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette ohne Berücksichtigung einer jeglichen Beschichtung darauf, sofern nicht anders angegeben. Die Menge an Tamsulosin-Wirkstoff liegt typischerweise im Bereich von 0,1 bis 1,2%, typischererweise 0,2 bis 1,0%, vorzugsweise 0,2 bis 0,8% und in vielen Ausführungsformen 0,3 bis 0,6%. In absoluten Angaben liegt die Menge an Tamsulosin-Wirkstoff im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 1,2 mg, typischerweise 0,3 bis 1,2 mg und vorzugsweise 0,3 bis 0,8 mg ausgedrückt bezogen auf die Menge an freier Base. Beispielsweise ist 0,4 mg Tamsulosin-HCl eine bevorzugte Menge an Tamsulosin-Wirkstoff, welche 0,367 mg freier Tamsulosin-Base entspricht. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung enthält 0,4 mg +/- 0,04 Tamsulosin-HCl oder ein Mehrfaches davon, d.h. 0,8 mg.
Die Tabletten der Erfindung enthalten weiter wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz. Eine „Trägersubstanz", wie hier verwendet, bedeutet einen jeglichen pharmazeutisch annehmbaren, inaktiven Bestandteil der Zusammensetzung. Wie in diesem Fachgebiet wohlbekannt ist, umfassen Trägersubstanzen Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Abbau- oder Zerfallsmittel, die Freisetzung modifizierende Mittel, Färbemittel, Konservierungsmittel, pH-Einstellungsmittel· u.s.w. Die Trägersubstanzen werden basierend auf den gewünschten physikalischen Aspekten der endgültigen Form, der gewünschten Freisetzungsrate des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung nach deren Einnahme und der Leichtigkeit/den Kosten der Herstellung ausgewählt. Im allgemeinen enthalten die Tabletten der Erfindung wenigstens eines von einem pharmazeutisch annehmbaren Polymer, einem Kohlenhydrat oder einem verdichtbaren Verdünnungsmittel. Diese Kategorien schließen sich wechselseitig nicht aus und tatsächlich werden einige Verbindungen unter wenigstens zwei der Kategorien fallen; d.h. mikrokristalline Cellulose ist sowohl ein Polymer als auch ein verdichtbares Verdünnungsmittel. Die Polymere umfassen eine große Vielzahl von polymeren Substanzen, einschließlich u.a. Matrix-bildenden Polymeren, erodierbaren Polymeren, wasserlöslichen Polymeren, in Wasser unlöslichen Polymeren, in Wasser quellbaren Polymeren, pH-empfindlichen Polymeren und pH-unempfindlichen Polymeren. Spezielle Beispiele von geeigneten polymeren Materialien umfassen Cellulosen, wie mikrokristalline Cellulose, Celluloseacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); Acrylate, Methacrylate und Copolymere davon mit verschiedenen Comonomeren; und Polyvinylpyrrolidone. Kohlenhydrate umfassen Lactose, Mannitol, Maltodextrin, Cyclodextrine, Dextrate und Dextrin. Verdichtbare Verdünnungsmittel umfassen ein jegliches pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, das für eine direkte Verdichtung geeignet ist, speziell Calciumphosphate, wie Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat und wasserfreie Formen.
Im allgemeinen wird die Tablette mit einem Verdünnungsmittel oder Träger formuliert. Mikrokristalline Cellulose ist ein geeigneter inerter Träger für das Formulieren von Tamsulosin zu Tabletten durch das Verfahren der Erfindung. Eine geeignete Sorte von mikrokristalliner Cellulose ist Avicel™ PH 102. Alternativ können wasserfreie Lactose, Stärke, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Mannitol oder Maltodextrine als geeignete Träger verwendet werden. Der inerte Träger kann auch aus einer Mischung von zwei oder mehr Bestandteilen gebildet werden. Ein bevorzugtes Beispiel einer Kombination ist eine Mischung von wasserfreier Lactose und Calciumhydrogenphosphat.
Die Tablette kann gegebenenfalls zusätzlich zu dem oder anstelle des Verdünnungsmittel(s)/Träger(s) ein die Freisetzung kontrollierendes Mittel enthalten. Geeignete die Freisetzung kontrollierende Mittel für eine Verwendung in Tablettenzusammensetzungen der Erfindung können ein jegliches geeignetes, in festem Zustand vorliegendes Acrylat/Methacrylat-Polymer/Copolymer, das für pharmazeutische Zwecke allgemein zugelassen ist, wie verschiedene Arten von Eudragit oder Carbopol, umfassen. Alternativ kann es ein Cellulosederivat, wie verschiedene Qualitäten von Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder vorzugsweise HPMC (Methocel™) , oder ein Polyvinylpyrrolidon (Kollidon™) umfassen. Wasser und wässrige Lösungen werden als die Freisetzung kontrollierende Mittel speziell ausgeschlossen. Es gibt keine besonderen Einschränkungen, was die Menge des die Freisetzung kontrollierenden Mittels angeht. Es sollte jedoch, zusammen mit der Tamsulosin-Komponente und dem inerten Träger, mittels direkter Verdichtung oder trockener Granulierung zu der Tabletten-Form verarbeitet werden und Tabletten mit gewünschten physikalischen Parametern bereitstellen können. Die Natur und Qualität sowohl des die Freisetzung kontrollierenden Mittels als auch des inerten Trägers wie auch das gegenseitige Verhältnis beider Bestandteile in der Tablet-
•-&iacgr; &bgr;* —· · ·· J · J !. I
tenzusammensetzung können auf die endgültige Freisetzungsrate entscheidenden Einfluss haben. Beispielsweise kann das Ersetzen der in Wasser unlöslichen mikrokristallinen Cellulose durch eine wasserlösliche Lactose zu einer schnelleren Gelbildung bei Inkontaktbringen mit den Körperflüssigkeiten führen, und dies ermöglicht dementsprechend ein stärker verzögertes Freisetzungsprofil. Auf der anderen Seite ermöglichen HPMC-Qualitäten mit unterschiedlicher Viskosität sehr ähnliche Auflösungsprofile. Für ein wasserlösliches oder in sehr geringer Konzentration vorliegendes Arzneimittel trägt hauptsächlich die Diffusion zur Auflösung insgesamt bei und ist proportional zur Polymerkonzentration bei einer jeglichen (relativ hohen) Viskosität.
Die Freisetzungseigenschaften eines Tamsulosinsalzes können auch modifiziert werden durch eine geeignete hydrophobe Behandlung davon, bevor es als Material bei einer direkten Verdichtung oder trockenen Granulierung zu einer Tablette verwendet wird, z.B. durch Mikroverkapselung in einer Wachsschale. Hydrierte pflanzliche Öle, wie hydriertes Rizinusöl, sind Beispiele für ein geeignetes Wachs. Die so hergestellten Tamsulosin-Mikrokörnchen (mit einem Durchmesser von weniger als 0,1 mm) können durch ein beliebiges trockenes Verfahren formuliert werden. In einer Ausführungsform kann die formulierte Tablette ein Abbau- oder Zerfallsmittel umfassen, das ermöglicht, dass die Tablette sich in der Magenumgebung zersetzt, wodurch die Mehrzahl von Mikrokörnchen mit mikroverkapseltem Tamsulosin freigesetzt wird. Das Mikrokörnchen setzt dann Tamsulosin mit einer gewünschten Rate frei.
In noch einer anderen Ausführungsform können zwei Typen von Freisetzungskontrollmitteln miteinander kombiniert werden, um eine sowohl zeitabhängige als auch pH-abhängige Kontrolle der Freisetzung von Tamsulosin zu induzieren. Die Verwendung von Mitteln, die den Wirkstoff unabhängig vom pH der Umgebung
freisetzen, verhindert einen massenhaften Dosisausstoß, nachdem die Tablettenoberfläche in Kontakt mit der Körperflüssigkeit kommt, während Mittel, die den Wirkstoff pH-abhängig freisetzen, es ermöglichen, die Freisetzung eines Hauptteils des Wirkstoffs auf einen gewünschten Teil des Gastrointestinaltrakts zu fokussieren. Ein Beispiel des Polymers, das Substanzen unabhängig vom pH freisetzt, ist Eudragit RS PO, Methocel K4 MP, Carbopol 971P NF oder Kollidon SR, während Eudragit L 100-55 das Polymer ist, das die Wirkstoffe abhängig vom pH freisetzt. Beide Eudragit-Arten sind Pulver und sie müssen nicht in einem flüssigen Träger suspendiert werden, bevor sie in die Tablette inkorporiert werden.
Da die Tabletten der Erfindung durch ein Tablettierverfahren formuliert werden, bei welchem Wasser nicht anwesend ist, sollte folglich eine Auswahl unter den obigen, einen grundlegenden Bestandteil bildenden, inerten Trägersubstanzen vorgenommen werden, wobei nur solche Bestandteile ausgewählt werden, die geeignete Eigenschaften für eine Verwendung bei einem trockenen Tablettierverfahren aufweisen, und die anderen ausgeschlossen werden. Der inerte Träger für eine Verwendung in einem Kompaktierungsverfahren sollte beispielsweise gute Bindungseigenschaften aufweisen, aber im Gegensatz zu den Tamsulosin-Zusammensetzungen des Standes der Technik ist es nicht erforderlich, dass das Freisetzungskontrollmittel Eigenschaften eines Bindemittels aufweist, obwohl dies nicht ausgeschlossen wird.
Zwei generelle Trägersubstanz-Zusammensetzungen sind in den Tabletten der Erfindung nützlich. Eine umfasst mikrokristalline Cellulose als Matrix-Polymer mit einem die Freisetzung modifizierenden Mittel, wie einem oder mehreren Acrylat-Polymeren, d.h. Eudragiten™. Die Zusammensetzung umfasst ferner vorzugsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Die andere generelle Zusammensetzung umfasst ein Calciumphosphat,
nr or···:= or-i.:.i=::; &igr; ·
f · • ·· *% • · •
•
t · »·
wie wasserfreies Dicalciumphosphat, und HPMC. Diese Ausführungsform enthält vorzugsweise zusätzlich ein Kohlenhydrat, wie wasserfreie Lactose. Auch ist vorzugsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Die relativen Mengen sind nicht besonders beschränkt, aber es ist bevorzugt, dass diese zwei oder drei Trägersubstanzen (Cellulose, Calciumphosphat und gegebenenfalls Lactose) den Hauptteil der Trägersubstanzen, wie 75% oder mehr, ausmachen. Speziell sind die folgenden Mengen bevorzugt: 25 bis 40% HPMC, 25-40% Calciumphosphat und 25 bis 40% Lactose. Mehr bevorzugt enthält die Tablette ungefähr 30 bis 40% HPMC. Im wesentlichen gleiche Mengen von HPMC, Calciumphosphat und Lactose, d.h. jeweils um 30 bis 35% für eine Gesamtmenge von 90 bis 99,9%, ist eine besonders bevorzugte Ausführungsform. Es können auch zusätzliche Trägersubstanzen, einschließlich des Gleitmittels u.s.w., vorhanden sein. Diese zweite generelle Zusammensetzung ist vom Standpunkt der Reproduzierbarkeit der Leistungseigenschaften aus bevorzugt.
Die Tabletten können überzogen werden, wie z.B. mit einer enterischen Beschichtung, oder einfach aus Färb- oder Stabilitätsgründen.
Im allgemeinen können die Tabletten eine unverzügliche Freisetzung, d.h. innerhalb von 1-30 min nach der Einnahme, eine langsame oder länger anhaltende Freisetzung, d.h. eine Freisetzung innerhalb von mehreren Stunden, oder eine verzögerte Freisetzung, d.h. eine Freisetzung nach einer bestimmten Latenzzeit, ermöglichen. Die gewünschte Freisetzungsrate kann abhängig von der beabsichtigten aktuellen Verwendung, dem therapeutischen Zweck und der therapeutischen Menge oder Häufigkeit der Verabreichung variieren. Vorzugsweise sind die Tabletten der Erfindung jedoch Tabletten mit langsamer Freisetzung, die im wesentlichen biologisch äquivalent zu dem vertriebenen Kapselprodukt sind. In dieser Hinsicht sind die Ta-
t ·
bletten der Erfindung vorzugsweise „einmal täglich"-Tabletten, was bedeutet, dass ein normales oder typisches Dosierungsschema für einen Patienten darin bestünde, einmal täglich eine einzelne Tablette einzunehmen. Die bevorzugte Freisetzungsrate wird im Folgenden weiter spezifiziert.
Die durch das Verfahren der Erfindung hergestellte Tablette ist vorzugsweise eine monolithische Tablette, d.h. eine Tablette, die nach der Einnahme nicht zerfällt, um eine Mehrzahl von kleineren Teilchen zu bilden, ausgehend von welchen der Wirkstoff schließlich freigesetzt wird. Stattdessen erodiert das Produkt im Körper während der Freisetzung des Wirkstoffs. Folglich sollte bei einer Ausführungsform in Form einer monolithischen Tablette keine der Trägersubstanzen, die beim Herstellungsverfahren der Erfindung verwendet werden, als Abbauoder Zerfallsmittel dienen. Mehr bevorzugt ist die Tablette eine monolithische Tablette mit langsamer Freisetzung.
Dementsprechend stellt die Erfindung eine neue pharmazeutische Dosierungsform zur oralen Verabreichung von Tamsulosin an einen Patienten, der dieses benötigt, bereit. Insbesondere stellt sie eine Tablette, insbesondere eine Tablette mit langsamer Freisetzung, mit Tamsulosin und/oder dessen Salz (insbesondere Hydrochlorid) gleichförmig dispergiert in einer Tabletten-Matrix, welche durch ein Verfahren, bei dem Wasser nicht anwesend ist, formuliert wird, bereit.
Die Tabletten der Erfindung sollten vorteilhafterweise die folgende bevorzugte Freisetzungsrate in einem in vitro ausgeführten Auflösungstest zeigen:
Bei einer Auflösung der Dosierungsform in Phosphatpuffer von pH 6,8 durch ein Korb-(„basket")-Verfahren bei 100 Upm wird das folgende Freisetzungsprofil erhalten:
15-35% in 30 Minuten,
40-75% in 2 Stunden,
sX4 ^ &igr; :
70-100% in 5 Stunden.
Das gleiche bevorzugte Freisetzungsprofil sollte durch ein alternatives Paddel-Verfahren bei 50 Upm erhalten werden.
Für therapeutische Zwecke sollte die biologische Absorption von Tamsulosin in Körperflüssigkeiten vorzugsweise im Dünndarm erfolgen. Dementsprechend können die Tabletten der Erfindung auch durch eine geeignete magenresistente Beschichtung, die den Beginn der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Tabletten-Matrix während der Passage von dieser im Magen verzögert, geschützt werden. Beispiele eines derartigen geeigneten Materials für eine magenresistente Beschichtung sind Celluloseacetat-phthalat (CAP) (Aquacoat™) , gemeinsam verarbeitetes Polyvinylacetat-phthalat (Suretetic™) , Celluloseacetat-trimellitat (CAT), Polymere vom Eudragit-Typ (Methacrylsäure-Copolymere, Methacrylsäure-Copolymer-Latex, Copolymere von Methacrylsäure und (Meth)acrylsäureestern), Hydroxypropylmethylcelluloseacetat-succinat (HPMCAS), Carboxymethylethylcellulose (CMEC), Polyvinylacetat-phthalat (PVAP).
Die Freisetzungseigenschaft der Beschichtung kann auch durch einen Auflösungstest der hergestellten beschichteten Tabletten getestet werden. Die bevorzugten Eigenschaften einer beschichteten Tablette sind z.B.:
Bei einer Auflösung der Dosierungsform in SGF-Puffer (simulierter Magensaft) durch eine Ph.Eur.-Korb- („basket"-) -Methode und bei 100 Upm werden maximal 10% Tamsulosin freigesetzt.
Im Puffer von pH 6,8 sollten die beschichteten Tabletten das gleiche Auflösungsprofil, wie oben spezifiziert, ergeben.
Die Tabletten der Erfindung können direkt als eine Einheitsdosierungsform, mit oder ohne Beschichtung, .y.erw,en.de,t werden
:"::::· Oi": O '".1O1 ::· &Iacgr; !"s j j &Iacgr;
oder es können zwei oder mehr Tabletten, wie in einer Kapsel, unter Bildung einer Einheitsdosis kombiniert werden. Die Einheitsdosierungsform enthält eine wirksame Menge Tamsulosin, um die Krankheit, Symptome und/oder Beschwerden, die mit BPH, Bluthochdruck oder kompensierter Herzinsuffizienz verbunden sind, zu behandeln oder zu lindern, im allgemeinen von 0,01 bis 10,0 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg, bezogen auf die freie Base. Vorzuziehen sind Einheitsdosen, die 0,2, 0,4 oder 0,8 mg Tamsulosin-hydrochlorid per se umfassen. Eine Einheitsdosis wird normalerweise ein- bis dreimal täglich, vorzugsweise einmal täglich, wie oben erwähnt, eingenommen. Im Falle einer Kapsel wird eine ausreichende Anzahl von Tabletten oder genauer Minitabletten basierend auf der Konzentration des Tamsulosin-Wirkstoffs darin bereitgestellt, so dass eine wirksame Menge bereitgestellt wird.
Zieht man die übliche therapeutische Dosis von Tamsulosin in Betracht, ist eine Tablette mit einer gesamten Masse zwischen 10 und 300 mg bevorzugt. Da die therapeutische Dosis von Tamsulosin relativ niedrig ist, wird das Gesamtgewicht der Tablette vorteilhafterweise so niedrig wie möglich gehalten. Ein niedriges Gesamtgewicht einer Tablette erhöht den relativen Tamsulosin-Gehalt in der Tablette und verbessert folglich die Gleichförmigkeit des Gehalts. Darüber hinaus wird eine kleine Tablette eine ähnliche Rate der Passage durch den Gastrointestinaltrakt wie das granulierte Produkt aufweisen; folglich können Ergebnisse, die ausgehend von in vitro-Auflösungstests erhalten worden sind, die tatsächliche Bioäquivalenz mit dem vertriebenen granulierten Produkt besser vorhersagen. Aus diesem Gesichtspunkt heraus beträgt das bevorzugte Tablettengewicht innerhalb der Erfindung 25 bis 250 mg, obwohl es nicht auf diesen Bereich beschränkt ist. Das am meisten bevorzugte Tablettengewicht beträgt ungefähr 100 mg.
U-
v V
Dementsprechend können die Tabletten der Erfindung entweder Minitabletten sein, bei denen, wann immer sie in einer kreisförmigen Gestalt produziert werden, der durchschnittliche Durchmesser von diesen ungefähr 1,5 bis ungefähr 2,5 mm beträgt, oder sie können als normale Tabletten mit einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen 2,5 und 15 mm hergestellt werden. Abgesehen von einer kreisförmigen Gestalt können Tamsulosin-Zusammensetzungen zu einer ovalen, bikonvex-runden, einen fünfeckigen Umkreis aufweisenden oder anderen geeigneten Tablettenform verdichtet werden.
Tabletten der Erfindung, die eine Einheitsdosismenge von Tamsulosin umfassen, können für eine sofortige Verwendung in einer geeigneten Verpackungseinheit, die vorteilhafterweise 5 bis 100 Tabletten umfasst, abgegeben werden. Eine solche Verpackung kann eine Blisterpackung oder Durchdrückpackung, die vorteilhafterweise 10, 14, 20, 28 oder 30 Tabletten umfasst, oder einen Kunststoff- oder Glasbehälter/eine Kunststoff- oder Glasflasche, die die gleichen Mengen an Tabletten enthalten, umfassen. Bei der Herstellung der Verpackungseinheit kann ein jegliches geeignetes pharmazeutisch annehmbares Verpackungsmaterial verwendet werden.
Eine pharmazeutische Tablette wird für die Zwecke der Erfindung „trocken hergestellt", wenn der Tamsulosin-Wirkstoff ohne die Verwendung einer Flüssigkeit mit der bzw. den Trägersubstanz (en) kombiniert bzw. in der bzw. den Trägersubstanz(en) dispergiert wird. Im allgemeinen hat eine trocken hergestellte Tablette bei einer Untersuchung unter dem Rasterelektronenmikroskop eine unterschiedliche Struktur als eine vergleichbare auf nassem Wege hergestellte Tablette, speziell eine durch Feuchtgranulierung hergestellte Tablette, und kann folglich als solche identifiziert werden, ohne dass aktuell das Herstellungsverfahren zum Nachweis herangezogen werden muss. Insbesondere verursacht die Flüssigkeit, typis.che.rwej.se Wasser,
• ••·~· 10 —· · *· ■-■ · »·
Veränderungen an dem Wirkstoff oder der bzw. den Trägersubstanz (en) oder beiden in Hinblick auf Teilchengröße, Agglomeration, Granulatbildung u.s.w. Bei einer trocken hergestellten Tablette werden der Tamsulosin-Wirkstoff und wenigstens eine Trägersubstanz häufig ihre anfängliche Form beibehalten und/oder werden eine feinere Größe aufweisen.
Die Tabletten der Erfindung werden durch ein Verfahren hergestellt, das die Hilfe einer Flüssigkeit, um den Tamsulosin-Wirkstof f in die Trägersubstanz(en) gleichmäßig einzumischen, nicht verwendet. Solche Verfahren umfassen direkte Verdichtung und trockene Granulierung einer pulverförmigen Mischung des Tamsulosin-Wirkstoffs und einer oder mehreren geeigneten inerten Trägersubstanz(en). Die Erfindung stellt dementsprechend eine Formulierung, die direkt verdichtetes Tamsulosin gemischt mit trockenen Trägersubstanzen in Form einer Tablette umfasst, und eine Formulierung, die trocken granuliertes und verdichtetes Tamsulosin gemischt mit trockenen Trägersubstanzen in Form einer Tablette umfasst, bereit.
Die Homogenität der Pulvermischungen kann durch die folgenden Techniken unterstützt werden:
progressives Mischen:
In einem anfänglichen Mischschritt wird der Tamsulosin-Wirkstoff effizient mit einem Teil des inerten Trägers gemischt, in dem zweiten Mischschritt kann diese feste Vormischung mit den anderen festen Trägersubstanzen gemischt werden.
gemeinsames Mahlen (Comahlen):
Der Wirkstoff wird zusammen mit wenigstens einem Teil des Trägers oder des die Freisetzung kontrollierenden Mittels gemahlen. Die gemahlene homogene Mischung wird mit den restlichen Bestandteilen gemischt und einer Verdichtung zu
Tabletten unterworfen. Eine speziellere Form davon ist das Mikronisieren.
Adsorption an einem festen Träger: Vor dem Formulierungsprozess wird eine Lösung oder eine Suspension des Tamsulosin-Wirkstoffs in einem geeigneten flüssigen Träger mit einem festen inerten Träger kontaktiert und die Flüssigkeit wird unverzüglich verdampft (z.B. durch Sprühtrocknen); als Ergebnis wird ein rieselfähiges Pulver oder ein Mikrogranulat erhalten, das als Tamsulosin-Wirkstoff-Ausgangskomponente für den Mischschritt des trockenen Verfahrens verwendet wird.
In einem bevorzugten Verfahren wird der Tamsulosin-Wirkstoff mit einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz gemischt, um eine erste Mischung zu bilden. Diese erste Mischung wird dann einem zusätzlichen Mischschritt unterworfen, wobei eine oder mehrere zusätzliche Trägersubstanz(en) der Mischung zugesetzt werden, um eine Vorverdichtungsmischung zu bilden. Die Vorverdichtungsmischung wird dann verdichtet, um Tabletten zu bilden.
Zwischen diesen Schritten oder in Verbindung damit können zusätzliche Verfahrensschritte ausgeführt werden. Beispielsweise wird vorzugsweise ein Mahlen ausgeführt, nachdem die erste Mischung gebildet worden ist und bevor eine oder mehrere zusätzliche Trägersubstanz(en) zugesetzt wird bzw. werden. Ein Mahlen kann zu einem beliebigen Zeitpunkt in dem Verfahren erfolgen, einschließlich vor dem ersten Mischschritt, nach dem ersten Mischschritt, vor oder während des oder den zusätzlichen Mischschritts bzw. -schritten und nach dem oder den zusätzlichen Mischschritt(en). Das Mischen selbst kann dahingehend progressiv sein, dass ein Teil der Trägersubstanz zugesetzt wird, gemischt wird, mehr Trägersubstanz zugesetzt wird, weiter gemischt wird u.s.w.
&igr; &rgr; · t· ··
Eine trockene Granulierung, die auch als Kompaktierung bekannt ist, kann ebenfalls in Verbindung mit diesem Verfahren verwendet werden. Speziell kann die erste Mischung oder eine jegliche nachfolgende Mischung, die zusätzliche Trägersubstanz enthält, kompaktiert und dann gemahlen werden, um eine zweite Mischung zu bilden. Zusätzliche Trägersubstanz (en) in Hinblick auf Menge oder Art kann bzw. können der zweiten Mischung hinzugesetzt und eingemischt werden. Alternativ kann die zweite Mischung die endgültige Vorverdichtungsmischung sein, die für eine Verdichtung zu Tabletten bereit ist.
Ein ■ direktes Verdichtungsverfahren wird
nachfolgend detaillierter beschrieben. Die Trägersubstanzen werden durch ein Sieb von geeigneter Größe, z.B. 0,5 mm, gesiebt und werden, mit Ausnahme des Gleitmittels, in einem geeigneten Mischer, z.B. in einem Freifallmischer, gemischt, um eine homogene Mischung bereitzustellen. Schließlich kann das Gleitmittel zugesetzt werden und die Mischung wird erneut gemischt. Die Vorverdichtungsmischung wird in eine Füllkammer der Tablettierapparatur überführt und zu Tabletten verdichtet. Die vollständige Prozedur dauert nicht mehr als 1 h.
Ein · ■ ' ■ Kompaktierungsverfahren wird nachfolgend detaillierter beschrieben. In diesem Falle wird eine trockene homogene Mischung von Tamsulosin und inerten Trägersubstanz (en) durch eine Kompaktierungsmaschine geleitet, um ein Granulat oder bandähnliche Stränge zu erhalten, die dann zu einem rieselfähigen Pulver gemahlen, gegebenenfalls mit anderen Trägersubstanzen gemischt und zu einer Tablette verdichtet werden.
Die Gleichförmigkeit des Gehalts der produzierten Chargen von Tamsulosin-Tabletten kann durch ein geeignetes Arzneibuch-Verfahren, z.B.;«<}\{.«?ch .etas/'Ve'r.fa.h'rerr. gemäße lart. :2 :9.;6 des Euro-
##-&idigr;19*-&iacgr; ii
päischen Arzneibuchs, 3. Aufl., getestet werden. Ein geeignetes Verfahren zum Messen des Tamsulosin-Gehalts in Tabletten ist die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC). Ein Merkmal der Erfindung besteht darin, dass eine Charge von erfindungsgemäßen Tabletten, die ohne die Hilfe einer Flüssigkeit hergestellt worden sind, (trocken hergestellte Tabletten) eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts zeigt. Speziell beträgt die Abweichung bei der Menge von Tamsulosin-Wirkstoff von der Zielmenge innerhalb einer einzelnen Charge 10% oder weniger, vorzugsweise 5% oder weniger, mehr bevorzugt 2,5% oder weniger, basierend auf der Zielmenge von Tamsulosin-Wirkstoff. Normalerweise werden in regelmäßigen Zeitabständen ein paar Proben abgenommen und getestet, um die Gleichförmigkeit des Gehalts während des gesamten Tablettierungsprozesses zu bestätigen.
Tabletten für eine orale Verabreichung von Tamsulosin gemäß der Erfindung können beim Management einer funktionalen Behandlung von symptomatischer benigner Prostatavergrößerung oder -hyperplasie (BPH) oder anderen Erkrankungen, die durch Tamsulosin behandelt werden können, (den &ldquor;Erkrankungen") verwendet werden.
Dementsprechend beschreibt die Erfindung des weiteren ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von einer oder mehreren der &ldquor;Erkrankungen" . ., welches umfasst, eine wirksame und/oder prophylaktische Menge von Tamsulosin oder von dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz, insbesondere Tamsulosin-hydrochlorid, das unter Verwendung eines Verfahrens, bei welchem Wasser nicht anwesend ist, zu einer Tablette formuliert worden ist, an eine leidende Person, die dieses benötigt, zu verabreichen.
Die Erfindung offenbart auch die Verwendung der Tamsulosin-Tablettenzusammensetzung, die durch ein Verfahren, bei welchem
Wasser nicht anwesend ist, hergestellt worden ist, wie auch die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung der Tamsulosin-Tablettenzusammensetzung selbst zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Verhütung von einer oder mehreren der &ldquor;Erkrankungen".
Tablettenzusammensetzungen der Erfindung können auch in medizinischen Anwendungen in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden. Die Kombination kann in Form eines einzelnen Kombinationspräparats oder durch getrennte Verabreichung von Arzneimitteln, die die obigen Mittel enthalten, realisiert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
Durch progressives Mischen und direkte Verdichtung wurden drei Chargen von monolithischen Tabletten hergestellt:
a) Tablettenzusammensetzung
0, 4 mg (%)
Tamsulosin-hydrochlorid 2 6,4 mg 0,5
Wasserfreie Lactose 2 6,4 mg 33,0
Wasserfr. Dicalciumphosphat 2 6,4 mg 33,0
Hypromelose (HPMC) 0, 4 mg 33,0
Magnesiumstearat 8 0 mg 0,5
Gesamt 100
Der Unterschied zwischen den Chargen lag nur in dem Viskositätswert der ausgewählten Hypromelose:
Charge A enthielt METHOCEL K4M CR PREMIUM Charge B enthielt METHOCEL Kl5M CR PREMIUM
Charge C enthielt METHOCEL KlOOM CR PREMIUM
b) Vorgehensweise
Tamsulosin-hydrochlorid wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15 min), gemahlen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose gemischt (10 min) und schließlich wurde Magnesiumstearat zugesetzt und gemischt (5 min), um die Vorverdichtungsmischung zu bilden. Dieses progressive Mischsystem lieferte eine Tamsulosin-Homogenität in der Vormischung von 97,2 - 100,4% und in der Vorverdichtungsmischung von 88,1-98,6%). Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse bei Standardgeschwindigkeit und -druck ausgeführt.
c) Charakterisierung der hergestellten Tabletten
Charge Gewicht
(mg)		 Härte
(N)		 Höhe
(mm)		 Durchmesser
(mm)		 Assay
(%)
A 82,8 52 2, 63 5,98 93,6
B 83,5 38 2,69 5,99 88,1
C 81, 8 52 2,66 5,99 98, 6
d) Auflösungsstudien
Auflösungstests wurden an 6 Tabletten unter Verwendung einer Paddelapparatur bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 50 Upm in 500 ml Phosphatpuffer bei pH 6,8 ausgeführt. Das freigesetzte Arzneimittel wurde durch eine HPLC-Methode bestimmt und die Standardabweichung aller Chargen lag unter 3%.
Beispiel 2
Bestandteile 0, 4 mg
Rac-Tamsulosin-HCl 25,6 mg
Wasserfreie Lactose 2 5,6 mg
Wasserfreies Dicalciumphosphat 2 8,0 mg
Hypromelose (HPMC) 0, 4 mg
Magnesiumstearat 8 0 mg
Gesamt
Herstellungsverfahren
Tamsulosin wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (Turbula; 15 min), gemahlen (IKA; s) und erneut gemischt (Turbula; 5 min). Die Ausbeute dieses Prozesses betrug 99,2% und der Tamsulosin-Assay ergab 95,5%. Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Dicalciumphosphat und Hypromelose gemischt (Bohle LM40, 5 1-Behälter). Drei Dauern des progressiven Mischens (15, 30 und 45 min) wurden ausgewertet und die Homogenität war in allen Fällen hervorragend (Tamsulosin-Assay von 101,2%, 101,7% und 102,1%). Schließlich wurde Magnesiumstearat gesiebt, zugesetzt und gemischt (Bohle LM40; 5 min), wodurch eine Gesamtausbeute von 99,7% erhalten wurde, und der Tamsulosin-Assay ergab 102,5%. Die Vorverdichtungsmischung wurde entweder in einer Korsen EKO-Exzenterpresse oder in einer Korsch XLIOO-Karusselpresse verdichtet (ungefähr 15000 Tabletten). Nachfolgend ist die Charakterisierung der Tabletten angegeben:
Presse Gewicht
(mg)		 c.v.(i)
(%)		 Härte
(N)		 S.D.U)
(N)		 Höhe
(mm)		 Durch
messer
(mm)		 Assay
(%)
Korsch EKO 79, 8 1, 00 75 5 2,58 6 &mdash;
Korsch XLlOO 80,9 1,50 85 7 2,55 6 103,2*
Abweichung/Schwankung des Gehalts
S t a.ndardabwe i chung
Beispiel 3
Die folgenden Tabletten wurden durch ein progressives Mischschema ähnlich zu jenem, das in Beispiel 1 verwendet wurde, hergestellt.
0,4 mg 0,4 mg 0, 4 mg
Tamsulosin.HCl 35, 2 mg 30, 8 mg 22 , 0 mg
Wasserfreie Lactose 35, 2 mg 30, 8 mg 22 , 0 mg
Wasserfr. Dicalciumphosphat 8,8 mg 17, 6 mg 35 ,2 mg
Hypromelose 0,4 mg 0,4 mg o, 4 mg
Magnesiumstearat 80 mg 80 mg 80 mg
Gesamt
Beispiel 4
Durch trockene Kompaktierung hergestellte monolithische Tabletten
Zwei Chargen von Tabletten wurden durch ein Verfahren, das Kompaktierung, Mahlen, Mischen und Verdichten umfasst, hergestellt.
Charge 4a.: Kompaktierte monolithische Tablette, 6 mm Durchmesser. Enthält 33,0% METHOCEL K15M P.
Charge 4b.: Kompaktierte monolithische erodierbare Tablette, mm Durchmesser. Enthält 13,2% METHOCEL K15M P.
a) Tablettenzusainmensetzung
Charge 4a Charge 4b
Tamsulosin-hydrochlorid 0, 4 mg 0, 4 mg
Lactose 65,6 mg 215,6 mg
Hypromelose (HPMC) 33,0 mg 33,0 mg
Magnesiumstearat 1, 0 mg 1, 0 mg
Gesamt 100 mg 250 mg
b) Vorgehensweise
Tamsulosin wurde mit wasserfreier Lactose im Verhältnis 1:9 (10% Wirkstoff) gemischt (15 min), gemahlen (15 s) und erneut gemischt (5 min). Diese Vormischung wurde dann mit dem Rest der Lactose, Hypromelose und 25% Magnesiumstearat gemischt (10 min), in einem Chilsonator (Fitz-Patrick) kompaktiert und in einer Fit&zgr;-Mi11-Mühle (Fitz-Patrick) gemahlen, schließlich wurde der Rest des Magnesiumstearats (75%) zugesetzt und dann gemischt (15 min). Die Verdichtung wurde in einer Korsch EKO-Presse bei Standardgeschwindigkeit und -druck ausgeführt. Die Charakterisierung der Tabletten ist in der folgenden Tabelle angegeben.
Charge Gewicht
(mg)		 Härte
(N)		 Höhe
(mm)		 Durchmesser
(mm)		 (GIeitmittel-bedingter)
Schmierungskoeffizient
4a 103,3 31 3,42 6 98, 4
4b 251,6 42 3,71 9 100
Beispiel 5
Durch direkte Verdichtung hergestellte monolithische Tamsulo-
sin-Tabletten mit langsamer Freisetzung
Einsatzmaterial:
Tamsulosin-hydrochlorid 4,0 g
Eudragit RS PO 200,4 g
Eudragit L 100 50,1 mg
Mikrokristalline Cellulose 736,1 g
Magnesiumstearat 10,1 g
Alle Bestandteile mit Ausnahme von Magnesiumstearat wurden in eine Freifallmühle eingefüllt und durch Mischen für 40 min homogenisiert. Magnesiumstearat wurde zugesetzt und das Mischen weitere 5 min fortgesetzt. Aus der Mischung wurde durch direkte Verdichtung eine Tablette mit einem Gewicht von 100 mg, die 0,4 mg Tamsulosin-hydrochlo#rid# enthielt,t hergestellt.
&bull; t
&bull; ·
Beispiel 6
Durch progressives Mischen und direkte Verdichtung hergestellte monolithische, überzogene Tabletten mit langsamer Freisetzung
Einsatzmaterial:
Tamsulosin.HCl 18 g
Eudragit RS PO 675 g
Eudragit L 100 225 g
MCC 102 3527 g
Magnesiumstearat 45 g
Tamsulosin wurde mit 360 g mikrokristalliner Cellulose 30 min in einem Freifallmischer gemischt, 1800 g mikrokristalline Cellulose wurden zugesetzt und das Mischen 30 min fortgesetzt. Danach wurde der Rest der mikrokristallinen Cellulose (1377 g) und die Eudragite zugesetzt. Das Mischen wurde in dem Freifallmischer 30 min fortgesetzt. Magnesiumstearat wurde zugesetzt und mit den anderen Trägersubstanzen 5 min gemischt. Tabletten wurden mit einer Exzenterpresse hergestellt. Zielgewicht 100 mg, Härte 100 N. 2,5 kg Tabletten wurden mit 5% Beschichtung überzogen. Die 5%-ige Beschichtung wurde in einer perforierten Bohle LC5-Trommel in einer Zeit von 60 min aufgetragen.
Beschichtungsformulierung:
Eudragit L 30 D-55 416,5 g
Triethylcitrat 12,5 g
Talkum 37,5 g
Wasser 450,0 g
Nachdem die Erfindung beschrieben worden ist, wird für die Fachleute auf diesem Gebiet leicht ersichtlich sein, dass weitere Veränderungen und Modifizierungen bei der aktuellen Im-
plementierung der Konzepte und Ausführungsformen, die hier beschrieben worden sind, leicht vorgenommen werden können oder durch eine praktische Ausführung der Erfindung erlernt werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung, wie sie durch die folgenden Ansprüche definiert wird, abzuweichen.

Claims (25)

1. Pharmazeutische, trocken hergestellte Tablette, die 0,1 bis 1,5% Tamsulosin-Wirkstoff und wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz umfasst.
2. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff die freie Tamsulosin-Base, ein pharmazeutisch annehmbares Tamsulosin-Salz oder eine Mischung von zwei oder mehr der Vorangehenden ist.
3. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff in Form von Teilchen mit einer Größenverteilung, bei welcher wenigstens 90% eine Teilchengröße von 100 Mikrometern oder weniger aufweisen, vorliegt.
4. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 3, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei welcher wenigstens 90% der Teilchen eine Größe von 50 Mikrometern oder weniger aufweisen.
5. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 4, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei welcher wenigstens 90% der Teilchen eine Größe von 20 Mikrometern oder weniger aufweisen.
6. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 4, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei welcher wenigstens 90% der Teilchen eine Größe von 10 Mikrometern oder weniger aufweisen.
7. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1-6, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff in einer Menge von 0,2 bis 1,0% enthalten ist.
8. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 7, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff in einer Menge von 0,2 bis 0,8% enthalten ist.
9. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 7, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff in einer Menge von 0,3 bis 0,6% enthalten ist.
10. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1-9, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff in einer Menge äquivalent zu 0,3 mg bis 1,2 mg von freier Tamsulosin-Base enthalten ist.
11. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1-10, wobei der Tamsulosin-Wirkstoff Tamsulosin-hydrochlorid ist und die Substanz in einer Menge von 0,4 mg +/- 0,04 enthalten ist.
12. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1-11, welche wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz, ausgewählt aus der ein Polymer, ein Kohlenhydrat und ein verdichtbares Verdünnungsmittel umfassenden Gruppe, umfasst.
13. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 12, welche ein Polymer, ausgewählt aus der Acrylat-Polymere und Cellulosen umfassenden Gruppe, umfasst.
14. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Polymer aus HPMC und mikrokristalliner Cellulose ausgewählt wird.
15. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 12-14, welche Lactose umfasst.
16. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 12-15, welche ein Calciumphosphat umfasst.
17. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 12-16, welche Lactose, HPMC, ein Calciumphosphat und Magnesiumstearat umfasst.
18. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1-17, welche eine monolithische Tablette, vorzugsweise eine monolithische Tablette mit langsamer Freisetzung ist.
19. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1-18, welche ferner eine äußerliche Beschichtung umfasst.
20. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1-19, wobei die Tablette eine einmal täglich einzunehmende Tablette mit verlängerter Freisetzung ist.
21. Charge von pharmazeutischen Tabletten, welche eine Mehrzahl von trocken hergestellten Tabletten, die zwischen 0,1 und 1,5% eines Tamsulosin-Wirkstoffs und wenigstens eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz enthalten, umfasst, wobei die Abweichung bei der Menge von Tamsulosin- Wirkstoff von der Zielmenge nicht mehr als +/-10% beträgt.
22. Charge nach Anspruch 21, wobei die Abweichung bei dem Tamsulosin-Wirkstoff nicht mehr als +/-5% beträgt.
23. Charge nach Anspruch 22, wobei die Abweichung bei dem Tamsulosin-Wirkstoff nicht mehr als +/-2,5% beträgt.
24. Einheitsdosierungsform zur Behandlung oder Linderung der Beschwerden von benigner Prostatavergrößerung, welche eine wirksame Menge von einer oder mehreren Tabletten nach Anspruch 1-20 umfasst.
25. Einheitsdosierungsform nach Anspruch 24, welche zwei oder mehr der genannten Tabletten in einer Kapsel umfasst.
DE20220415U 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin-Tabletten Expired - Lifetime DE20220415U1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33105501P 2001-11-07 2001-11-07
PCT/NL2002/000695 WO2003039530A1 (en) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin tablets

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE20220415U1 true DE20220415U1 (de) 2003-10-09

Family

ID=23292437

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE20220415U Expired - Lifetime DE20220415U1 (de) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin-Tabletten
DE60210315T Expired - Lifetime DE60210315T2 (de) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin tabletten
DE60221691.5T Expired - Lifetime DE60221691T3 (de) 2001-11-07 2002-11-06 Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
DE20221486U Expired - Lifetime DE20221486U1 (de) 2001-11-07 2002-11-06 Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60210315T Expired - Lifetime DE60210315T2 (de) 2001-11-07 2002-11-01 Tamsulosin tabletten
DE60221691.5T Expired - Lifetime DE60221691T3 (de) 2001-11-07 2002-11-06 Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
DE20221486U Expired - Lifetime DE20221486U1 (de) 2001-11-07 2002-11-06 Tamsulosin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20030147955A1 (de)
EP (3) EP1443917B1 (de)
JP (3) JP2005512997A (de)
CN (3) CN1298317C (de)
AT (3) ATE321544T1 (de)
AU (1) AU2002301845B2 (de)
CA (2) CA2465110A1 (de)
CZ (3) CZ16809U1 (de)
DE (4) DE20220415U1 (de)
DK (3) DK1443917T3 (de)
ES (2) ES2256544T3 (de)
HU (2) HUP0401978A3 (de)
IL (4) IL161491A0 (de)
NL (2) NL1021822C2 (de)
NO (2) NO340960B1 (de)
NZ (2) NZ532589A (de)
PT (2) PT1443917E (de)
RU (2) RU2311903C2 (de)
SI (2) SI1443917T1 (de)
WO (2) WO2003039530A1 (de)
ZA (2) ZA200403281B (de)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE20220415U1 (de) † 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
IN192381B (de) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab
US20040253309A1 (en) * 2003-01-27 2004-12-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Enteric sustained-release fine particles of tamsulosin and its salt and manufacturing method thereof
US20060147531A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
WO2005030179A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-07 Cj Corporation Sustained-release formulations
KR100762846B1 (ko) * 2003-09-29 2007-10-04 씨제이 주식회사 서방성 제제
JP2005104914A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 塩基性薬剤含有製剤
JP2005162737A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
JP2005162736A (ja) * 2003-11-10 2005-06-23 Astellas Pharma Inc 徐放性医薬組成物
US8128958B2 (en) * 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
WO2005053659A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
SI21702A (en) * 2004-01-29 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Preparation of amorphous form of tamsulosin
JP4603803B2 (ja) * 2004-01-30 2010-12-22 大洋薬品工業株式会社 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤
PL204079B1 (pl) * 2004-08-12 2009-12-31 Inst Farmaceutyczny Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
WO2006055659A2 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Smithkline Beecham Corporation Fixed dose combination op dutasteride and tamsulosin
EP1830886B1 (de) 2004-12-27 2016-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Verfahren zur stabilisierung eines arzneimittels gegen demenz
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
RU2390354C2 (ru) * 2004-12-27 2010-05-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060160852A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
KR100678421B1 (ko) * 2005-02-11 2007-02-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
CA2604617C (en) * 2005-04-28 2014-06-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
CN1895241B (zh) * 2005-07-12 2010-05-12 可隆制药株式会社 盐酸坦洛新的口服长效性小药丸组成物及其制造方法
WO2007017253A1 (de) * 2005-08-10 2007-02-15 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. Orales präparat mit kontrollierter freisetzung eines benzolsulfonamids
KR20070021806A (ko) * 2005-08-19 2007-02-23 (주)아모레퍼시픽 α1-수용체 차단제의 서방형 펠렛제제 및 이의 제조 방법
KR20070044911A (ko) * 2005-10-26 2007-05-02 주식회사 씨티씨바이오 염산 탐스로신 함유 방출조절 제제
WO2007131804A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US20090004284A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Watson Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP2042169A1 (de) * 2007-09-26 2009-04-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Tabletten zur gesteuerten Freigabe von Tamsulosinhydrochlorid und ein Verfahren für ihre Herstellung
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2554168B1 (de) 2010-03-29 2018-01-24 Astellas Pharma Inc. Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung
ES2723029T3 (es) 2010-04-30 2019-08-21 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta entérica
PH12013502323A1 (en) * 2011-05-25 2014-01-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Dry-coated tablet containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium
CN102579392A (zh) * 2012-03-30 2012-07-18 重庆科瑞制药(集团)有限公司 一种含有盐酸坦索罗辛的缓释制剂及其制备方法
EP3448366A1 (de) 2016-04-25 2019-03-06 Synthon B.V. Tablettenzusammensetzung aus mirabegron mit modifizierter freisetzung
TWI793165B (zh) 2017-09-11 2023-02-21 美商阿托薩醫療公司 製造及使用因多昔芬(endoxifen)之方法
EP3694492A1 (de) 2017-10-12 2020-08-19 Synthon B.V. Tablettenzusammensetzung mit mirabegron mit modifizierter freisetzung
EP3292864A1 (de) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Tablettenzusammensetzung aus mirabegron mit modifizierter freisetzung
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
ES2963886T3 (es) 2017-10-17 2024-04-03 Synthon Bv Comprimidos que contienen tamsulosina y solifenacina
WO2021003433A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Atossa Therapeutics, Inc. Sustained release compositions of endoxifen
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
SU1440327A3 (ru) * 1980-07-03 1988-11-23 Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (Фирма) Способ получени таблетированной формы препарата
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
EP0205336B1 (de) * 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral-Arzneizubereitung mit Retardwirkung
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IE60311B1 (en) * 1987-09-24 1994-06-29 American Home Prod Sustained release etodolac
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
WO1994009785A2 (en) * 1992-11-04 1994-05-11 Sepracor, Inc. Methods and compositions of (+) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis
IL109460A (en) * 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
WO1995002419A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
JPH09323926A (ja) * 1996-03-15 1997-12-16 Nikken Chem Co Ltd バルプロ酸ナトリウムの徐放性錠剤
JP2001507359A (ja) * 1997-01-03 2001-06-05 エラン コーポレーション ピーエルシー 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤
US5843472A (en) * 1997-02-28 1998-12-01 Cygnus, Inc. Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use
JP4221068B2 (ja) * 1997-12-17 2009-02-12 興和創薬株式会社 テオフィリン徐放性錠剤及びその製造方法
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
TW536402B (en) * 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
JP2000080032A (ja) * 1998-06-26 2000-03-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 排出障害治療剤
JP2000128774A (ja) * 1998-10-26 2000-05-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 薬物を含有する球形微粒子の製法
US6419960B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000059477A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
JP2003500348A (ja) * 1999-05-20 2003-01-07 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 多粒子状制御放出選択的セロトニン再吸収阻害剤製剤
EP1064938A1 (de) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmazeutische Dosierungsformen zur kontrollierte Wirkstoffabgabe mit mindenstens ein pulsierendem Zeitverlauf
TR200102583T2 (tr) * 1999-08-09 2002-07-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Alt idrar yolları semptomlarının tedavisine yönelik farmasötik bileşim.
JP3154710B1 (ja) * 1999-08-09 2001-04-09 山之内製薬株式会社 下部尿路症治療剤
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
GB0008332D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
ES2351249T3 (es) * 2001-07-27 2011-02-02 Astellas Pharma Inc. Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal.
DE20220415U1 (de) * 2001-11-07 2003-10-09 Synthon Bv Tamsulosin-Tabletten

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042374L (no) 2004-08-09
RU2335280C2 (ru) 2008-10-10
IL161525A0 (en) 2004-09-27
CA2464689A1 (en) 2003-05-15
IL161491A (en) 2009-07-20
NZ532589A (en) 2005-02-25
NO20042375L (no) 2004-08-09
NL1021857C2 (nl) 2004-01-09
EP1595538A2 (de) 2005-11-16
CZ16809U1 (cs) 2006-08-28
IL161525A (en) 2012-12-31
CN1589139A (zh) 2005-03-02
NO340960B1 (no) 2017-07-31
CZ16813U1 (cs) 2006-08-28
ES2256544T3 (es) 2006-07-16
DE60221691D1 (de) 2007-09-20
DE60221691T2 (de) 2008-04-30
HU230830B1 (hu) 2018-07-30
AU2002301845B2 (en) 2008-06-05
JP2005511591A (ja) 2005-04-28
DK1441713T3 (da) 2007-12-17
ATE369128T2 (de) 2007-08-15
RU2311903C2 (ru) 2007-12-10
US20030147955A1 (en) 2003-08-07
CZ16814U1 (cs) 2006-08-28
CN1652760A (zh) 2005-08-10
ATE321544T1 (de) 2006-04-15
DE20221486U1 (de) 2006-02-02
PT1443917E (pt) 2006-06-30
NL1021822C2 (nl) 2003-07-15
EP1441713A1 (de) 2004-08-04
HUP0402004A3 (en) 2008-08-28
NL1021857A1 (nl) 2003-05-08
WO2003039530A1 (en) 2003-05-15
WO2003039531A1 (en) 2003-05-15
EP1443917B1 (de) 2006-03-29
NZ532592A (en) 2005-02-25
CA2465110A1 (en) 2003-05-15
EP1441713B2 (de) 2018-11-14
HUP0401978A2 (hu) 2005-01-28
DK1441713T4 (en) 2019-02-18
DE60210315T2 (de) 2006-11-02
ZA200403281B (en) 2005-12-13
SI1441713T2 (sl) 2019-03-29
ES2287333T5 (es) 2019-04-29
RU2004117081A (ru) 2005-03-20
RU2004117080A (ru) 2005-04-10
JP2011051995A (ja) 2011-03-17
HUP0401978A3 (en) 2008-07-28
US20030147950A1 (en) 2003-08-07
NL1021822A1 (nl) 2003-05-08
EP1595538A3 (de) 2006-02-22
HUP0402004A2 (hu) 2005-01-28
DK200500297U3 (da) 2006-03-10
SI1441713T1 (sl) 2007-10-31
PT1441713E (pt) 2007-08-28
DK1443917T3 (da) 2006-07-17
DE60221691T3 (de) 2019-04-04
SI1443917T1 (sl) 2006-06-30
JP5536610B2 (ja) 2014-07-02
ES2287333T3 (es) 2007-12-16
IL161491A0 (en) 2004-09-27
CA2464689C (en) 2011-02-01
JP2005512997A (ja) 2005-05-12
CN102327250A (zh) 2012-01-25
CN1298317C (zh) 2007-02-07
EP1443917A1 (de) 2004-08-11
EP1441713B1 (de) 2007-08-08
AT9978U1 (de) 2008-07-15
ZA200403430B (en) 2006-02-22
DE60210315D1 (de) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60210315T2 (de) Tamsulosin tabletten
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69832108T2 (de) Fenofibrathaltige Arzneizusammensetzung mit erhöhter Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE69629755T2 (de) Irbesartanhaltiges Arzneimittel
EP1435915B1 (de) Orale darreichungsformen für propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren salzen mit verlängerter wirkstofffreisetzung
EP0068191B2 (de) Orale Dipyridamolformen
EP0173210B1 (de) Pellet-Zubereitung
DE60004052T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen auf der basis von levodopa, carbidopa und entacapone
AT402889B (de) Nifedipinpräparate mit einer regulierten wirkstoffabgabe und verfahren zur herstellung derselben
DE102004062475A1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1250132B1 (de) Ibuprofen-wirkstoffzubereitung
EP0299211A1 (de) DHP-Manteltablette
DE20219293U1 (de) Pharmazeutische Pellets enthaltend Tamsulosin
EP0250648B1 (de) Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen
DE4001622A1 (de) Orale arzneimittelformen von pimobendan
CH705273B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon.
WO2010105822A2 (de) Trockenverarbeitung von retigabin
DE60037897T2 (de) Orales arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
DE10061137B4 (de) Neue pharmazeutische Zubereitung
DE69914472T2 (de) Levosimendanhaltige oral anzuwendende arzneimittel mit gesteuerter wirkstoffverabreichung
DE602004007302T2 (de) Verfahren zur herstellung von komprimierten festen dosierungsformen, das gut zur verwendung mit schlecht wasserlöslichen arzneistoffen geeignet ist, und danach hergestellte komprimierte feste dosierungsformen
EP1983967A2 (de) Schnell freisetzende irbesartan-haltige pharmazeutische zusammensetzung
DE102004062257A1 (de) Direkt verpresste Indapamid-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung

Legal Events

Date Code Title Description
R207 Utility model specification

Effective date: 20031113

R150 Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years

Effective date: 20051125

R151 Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years

Effective date: 20090120

R158 Lapse of ip right after 8 years

Effective date: 20110531