JP2000128774A - 薬物を含有する球形微粒子の製法 - Google Patents
薬物を含有する球形微粒子の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 易服用性放出制御型製剤を製造するために必
要となる薬物を含有する球形微粒子の効率的製造法 【解決手段】 溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末
（好ましくは平均長径：４０μｍ以下）及び薬物粉末
（好ましくは平均長径：５０μｍ以下）を含む混合物
に、結合剤の溶液を添加して高速転動造粒することによ
り、薬物を含有する球形微粒子（平均粒子径：６０〜２
００μｍ）を製造する。
要となる薬物を含有する球形微粒子の効率的製造法 【解決手段】 溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末
（好ましくは平均長径：４０μｍ以下）及び薬物粉末
（好ましくは平均長径：５０μｍ以下）を含む混合物
に、結合剤の溶液を添加して高速転動造粒することによ
り、薬物を含有する球形微粒子（平均粒子径：６０〜２
００μｍ）を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】易服用性放出制御型製剤の製
造に有用な薬物を含有する球形微粒子の製造方法。
造に有用な薬物を含有する球形微粒子の製造方法。
【０００２】
【従来の技術】患者に医薬品を経口投与する場合、服用
回数を減少させ、副作用を軽減させるべく、各種放出制
御型製剤が研究されており、そのような製剤が臨床的に
も幅広く使用されている。しかし、従来の放出制御型製
剤は、主として錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の形で使用
されているため、嚥下力の弱い乳児、高齢者、重症患者
等にとって服用に困難を伴うという問題があり、より改
良された易服用性放出制御型製剤が求められている。
回数を減少させ、副作用を軽減させるべく、各種放出制
御型製剤が研究されており、そのような製剤が臨床的に
も幅広く使用されている。しかし、従来の放出制御型製
剤は、主として錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の形で使用
されているため、嚥下力の弱い乳児、高齢者、重症患者
等にとって服用に困難を伴うという問題があり、より改
良された易服用性放出制御型製剤が求められている。
【０００３】かかる問題を解決するために、放出制御型
微粒子を含む口腔内速崩壊性錠、懸濁剤等が提案されて
いる。しかし、服用時の口腔内での不快感を避けるため
には粒子径を200μｍ以下にすることが望ましく［Inter
national Journal of Pharmaceutics 109, 271-281 (19
94)参照］、また服用量を減少させるためには放出制御
型微粒子における医薬品の含有率を向上させる必要があ
る。
微粒子を含む口腔内速崩壊性錠、懸濁剤等が提案されて
いる。しかし、服用時の口腔内での不快感を避けるため
には粒子径を200μｍ以下にすることが望ましく［Inter
national Journal of Pharmaceutics 109, 271-281 (19
94)参照］、また服用量を減少させるためには放出制御
型微粒子における医薬品の含有率を向上させる必要があ
る。
【０００４】このため、易服用性放出制御型製剤を製造
する際に、粒子の核となる医薬品含有率が高く、粒子径
が小さく、粒度分布の幅が狭く、真球性が高く、表面が
滑らかな、コーティングを施しやすい形態の粒子を効率
的に製造する方法が求められている。
する際に、粒子の核となる医薬品含有率が高く、粒子径
が小さく、粒度分布の幅が狭く、真球性が高く、表面が
滑らかな、コーティングを施しやすい形態の粒子を効率
的に製造する方法が求められている。
【０００５】従来の造粒技術としては、特開平6−56700
号に、造粒による細粒用コーティング核の製法が記載さ
れているが、コーティング核内の医薬品含有量が5％以
下であり、平均粒子径が270μｍ以上となっている。ま
た、特開平5-229961号には、実施例２に乳糖及び結晶セ
ルロースに水を加えて遠心流動造粒することにより、粒
子が球形であると共に、80％の粒子が粒子径150〜250μ
ｍの範囲内となることが記載されている。しかしなが
ら、これは医薬品を含まない賦形剤としての粒子を製造
する方法に関するものである。
号に、造粒による細粒用コーティング核の製法が記載さ
れているが、コーティング核内の医薬品含有量が5％以
下であり、平均粒子径が270μｍ以上となっている。ま
た、特開平5-229961号には、実施例２に乳糖及び結晶セ
ルロースに水を加えて遠心流動造粒することにより、粒
子が球形であると共に、80％の粒子が粒子径150〜250μ
ｍの範囲内となることが記載されている。しかしなが
ら、これは医薬品を含まない賦形剤としての粒子を製造
する方法に関するものである。
【０００６】一般に、転動造粒法により200μｍ以下の
粒子を効率よく製造することは困難と考えられていた
[第7回オイドラギットセミナー(Eudragit Seminar) ’
９７ 第39〜54頁参照]。
粒子を効率よく製造することは困難と考えられていた
[第7回オイドラギットセミナー(Eudragit Seminar) ’
９７ 第39〜54頁参照]。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は易服用性放出
制御型製剤を製造するために必要となる、薬物の含有率
が高く、粒子径が小さく、真球性が高く、表面が滑らか
な、コーティングを施しやすい形態の粒子を効率的に製
造する方法を提供するものである。
制御型製剤を製造するために必要となる、薬物の含有率
が高く、粒子径が小さく、真球性が高く、表面が滑らか
な、コーティングを施しやすい形態の粒子を効率的に製
造する方法を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討の
結果、薬物粉末及び溶媒を保持する性質を有する賦形剤
粉末を含む混合物に結合剤の溶液を加えて高速転動造粒
するという簡便な手段により、易服用性放出制御型製剤
用の薬物含有球形微粒子を効率よく製造しうることを見
出し、本発明を完成した。本発明は、即ち溶媒を保持す
る性質を有する賦形剤粉末及び薬物粉末を含む混合物
に、結合剤の溶液を添加し、高速転動造粒することを特
徴とする該薬物を含有する平均粒子径２００μｍ以下の
球形微粒子の製法に関する。
結果、薬物粉末及び溶媒を保持する性質を有する賦形剤
粉末を含む混合物に結合剤の溶液を加えて高速転動造粒
するという簡便な手段により、易服用性放出制御型製剤
用の薬物含有球形微粒子を効率よく製造しうることを見
出し、本発明を完成した。本発明は、即ち溶媒を保持す
る性質を有する賦形剤粉末及び薬物粉末を含む混合物
に、結合剤の溶液を添加し、高速転動造粒することを特
徴とする該薬物を含有する平均粒子径２００μｍ以下の
球形微粒子の製法に関する。
【０００９】まず、本発明の方法に用いられる材料につ
き、以下に説明する。 ［１］本発明の方法に用いられる、溶媒を保持する性質
を有する賦形剤（以下溶媒保持性賦形剤と略記する）
は、非結合的に溶媒を吸収する性質を有し、微粒子化可
能な賦形剤である。薬物、溶媒の種類等に応じて、適宜
選択される。溶媒保持率が乾燥重量の２〜５０％のも
の、特に５〜３０％のものが好ましい。なお、ここにい
う溶媒保持率は、賦形剤が室温、常圧下でその内部に保
持する最大溶媒量の、溶媒を保持した形での賦形剤の重
量（溶媒重量を含む）に対する割合を百分率で示したも
のであり、賦形剤に溶媒を最大限に保持させた際の重量
とこれより溶媒を完全に除去した際の重量を測定するこ
とにより、算出することができる。
き、以下に説明する。 ［１］本発明の方法に用いられる、溶媒を保持する性質
を有する賦形剤（以下溶媒保持性賦形剤と略記する）
は、非結合的に溶媒を吸収する性質を有し、微粒子化可
能な賦形剤である。薬物、溶媒の種類等に応じて、適宜
選択される。溶媒保持率が乾燥重量の２〜５０％のも
の、特に５〜３０％のものが好ましい。なお、ここにい
う溶媒保持率は、賦形剤が室温、常圧下でその内部に保
持する最大溶媒量の、溶媒を保持した形での賦形剤の重
量（溶媒重量を含む）に対する割合を百分率で示したも
のであり、賦形剤に溶媒を最大限に保持させた際の重量
とこれより溶媒を完全に除去した際の重量を測定するこ
とにより、算出することができる。
【００１０】溶媒保持性賦形剤としては保水性賦形剤が
好ましく、その具体例は微結晶セルロース、メチルセル
ロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシ
ウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセ
ルロース類、及びコムギデンプン、コメデンプン、トウ
モロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、
α−シクロデ キストリン、β−シクロデキストリンな
どのデンプン類である。最も好ましい溶媒保持性賦形剤
は微結晶セルロース、トウモロコシデンプンである。
好ましく、その具体例は微結晶セルロース、メチルセル
ロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシ
ウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセ
ルロース類、及びコムギデンプン、コメデンプン、トウ
モロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、
α−シクロデ キストリン、β−シクロデキストリンな
どのデンプン類である。最も好ましい溶媒保持性賦形剤
は微結晶セルロース、トウモロコシデンプンである。
【００１１】溶媒保持性賦形剤粉末は粉末の形で用いら
れ、その平均長径は４０μｍ以下、好ましくは１〜３０
μｍであり、後記薬物粒子の平均長径よりも小さいもの
が好ましい。溶媒保持性賦形剤の使用量は薬物の溶媒に
対する溶解度、溶媒の種類、量などにより異なるが、
通常、薬物の３〜５０重量％、好ましくは薬物の５〜３
０重量％である。
れ、その平均長径は４０μｍ以下、好ましくは１〜３０
μｍであり、後記薬物粒子の平均長径よりも小さいもの
が好ましい。溶媒保持性賦形剤の使用量は薬物の溶媒に
対する溶解度、溶媒の種類、量などにより異なるが、
通常、薬物の３〜５０重量％、好ましくは薬物の５〜３
０重量％である。
【００１２】［２］本発明の方法に使用される薬物は、
溶媒に溶解し、微粒子化可能なものである。薬物の溶媒
に対する２５℃における溶解度は溶媒１Lに１ｇ以上、
好ましくは１０ｇ以上の薬物が用いられる。薬物の具体
例は以下に列挙される。
溶媒に溶解し、微粒子化可能なものである。薬物の溶媒
に対する２５℃における溶解度は溶媒１Lに１ｇ以上、
好ましくは１０ｇ以上の薬物が用いられる。薬物の具体
例は以下に列挙される。
【００１３】（１）解熱鎮痛消炎剤、例えばインドメタ
シン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケト
プロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレ
ン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセト
アミノフェン、ベンザダック、フェニルブタゾン、フル
フェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、
サザピリン、エトドラックなど、（２）ステロイド系抗
炎症剤、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、トリアムシノロンなど、（３）抗潰瘍
剤、例えばエカベトナトリウム、エンプロスチル、スル
ピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイ
ン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、フ
ァモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート
など、（４）冠血管拡張剤、例えばニフェジピン、硝酸
イソソルピド、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジビリ
ダモール、塩酸ジラゼプ、ベラパミル、塩酸ニカルジピ
ン、塩酸ベラパリミルなど、
シン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケト
プロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレ
ン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセト
アミノフェン、ベンザダック、フェニルブタゾン、フル
フェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、
サザピリン、エトドラックなど、（２）ステロイド系抗
炎症剤、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、トリアムシノロンなど、（３）抗潰瘍
剤、例えばエカベトナトリウム、エンプロスチル、スル
ピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイ
ン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、フ
ァモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート
など、（４）冠血管拡張剤、例えばニフェジピン、硝酸
イソソルピド、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジビリ
ダモール、塩酸ジラゼプ、ベラパミル、塩酸ニカルジピ
ン、塩酸ベラパリミルなど、
【００１４】（５）末梢血管拡張剤、例えば酒石酸イフ
ェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレー
ト、シンナリジン、ペントキシフィリンなど、（６）抗
生物質、例えばアンピシリン、アモキシリン、セファレ
キシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカン
ピシリン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコー
ル、テトラサイクリン、エリスロマイシン、セフタジジ
ム、セフロキシムナトリウム、アスポキシシリン、リチ
ペネムアコキシル水和物など、（７）合成抗菌剤、例え
ばナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エ
ノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロ
キサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサ
ゾール・トリメトプリムなど、（８）抗ウイルス剤、例
えばアシクロビル、ガンシクロビルなど、（９）鎮けい
剤、例えば臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化
オキサピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラ
ミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチ
ルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタロピンな
ど、
ェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレー
ト、シンナリジン、ペントキシフィリンなど、（６）抗
生物質、例えばアンピシリン、アモキシリン、セファレ
キシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカン
ピシリン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコー
ル、テトラサイクリン、エリスロマイシン、セフタジジ
ム、セフロキシムナトリウム、アスポキシシリン、リチ
ペネムアコキシル水和物など、（７）合成抗菌剤、例え
ばナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エ
ノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロ
キサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサ
ゾール・トリメトプリムなど、（８）抗ウイルス剤、例
えばアシクロビル、ガンシクロビルなど、（９）鎮けい
剤、例えば臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化
オキサピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラ
ミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチ
ルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタロピンな
ど、
【００１５】（１０）鎮咳剤、例えばヒベンズ酸チペピ
ジン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸コデイン 、ト
ラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン
酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベ
ン、リン酸ベンプロペリン、塩酸エプラジノン、塩酸ク
ロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエ
ン酸ペントキシベリン、クエン酸オキセラジン、クエン
酸イソアミニルなど、（１１）去たん剤、，例えば塩酸
ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチルシステ
イン、塩酸メチルシステインなど、（１２）気管支拡張
剤、例えばテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリ
ク酸ナトリウム、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキ
ノール、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸ク
ロルプレナリン、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシ
プレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリ
ン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、
硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェ
ノテロール、塩酸メトキシフェナミンなど、
ジン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸コデイン 、ト
ラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン
酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベ
ン、リン酸ベンプロペリン、塩酸エプラジノン、塩酸ク
ロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエ
ン酸ペントキシベリン、クエン酸オキセラジン、クエン
酸イソアミニルなど、（１１）去たん剤、，例えば塩酸
ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチルシステ
イン、塩酸メチルシステインなど、（１２）気管支拡張
剤、例えばテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリ
ク酸ナトリウム、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキ
ノール、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸ク
ロルプレナリン、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシ
プレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリ
ン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、
硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェ
ノテロール、塩酸メトキシフェナミンなど、
【００１６】（１３）強心剤、例えば塩酸ドパミン、塩
酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイ
ン、ジゴキシン、ジギトキシン、ユビデカレノンなど、
（１４）利尿剤、例えばフロセミド、アセタゾラミド、
トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シク
ロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、
フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン
酸、アゾセミド、クロフェナミドなど、（１５）筋弛緩
剤、例えばカルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペ
リゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシ
ン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカル
バモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、ア
フロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム
など、（１６）脳代謝改善剤、例えばニセルゴリン、塩
酸メクロフェノキセート、タルチレリンなど、（１７）
マイナートランキライザー、例えばオキサゾラム、ジア
ゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フ
ルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロル
ジアゼポキシドなど、
酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイ
ン、ジゴキシン、ジギトキシン、ユビデカレノンなど、
（１４）利尿剤、例えばフロセミド、アセタゾラミド、
トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シク
ロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、
フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン
酸、アゾセミド、クロフェナミドなど、（１５）筋弛緩
剤、例えばカルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペ
リゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシ
ン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカル
バモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、ア
フロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム
など、（１６）脳代謝改善剤、例えばニセルゴリン、塩
酸メクロフェノキセート、タルチレリンなど、（１７）
マイナートランキライザー、例えばオキサゾラム、ジア
ゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フ
ルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロル
ジアゼポキシドなど、
【００１７】（１８）メジャートランキライザー、例え
ばスルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロル
プロマジン、ハロペリドールなど、（１９）β−ブロッ
カー、例えばフマル酸ビソプロロール、ピンドロール、
塩酸プロブラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メ
トプロロール、塩酸ラベタノール、塩酸アセブトロー
ル、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸
アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロー
ル、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン
酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール
など、（２０）抗不整脈剤、例えば塩酸プロカインアミ
ド、リン酸ジソピラミド、コハク酸シベンゾリン、アジ
マリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパ
フェノン、塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなど、
（２１）痛風治療剤、例えばアロプリノール、プロベネ
シド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマ
ロン、ブコロームなど、
ばスルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロル
プロマジン、ハロペリドールなど、（１９）β−ブロッ
カー、例えばフマル酸ビソプロロール、ピンドロール、
塩酸プロブラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メ
トプロロール、塩酸ラベタノール、塩酸アセブトロー
ル、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸
アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロー
ル、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン
酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール
など、（２０）抗不整脈剤、例えば塩酸プロカインアミ
ド、リン酸ジソピラミド、コハク酸シベンゾリン、アジ
マリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパ
フェノン、塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなど、
（２１）痛風治療剤、例えばアロプリノール、プロベネ
シド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマ
ロン、ブコロームなど、
【００１８】（２２）血液凝固阻止剤、例えば塩酸チク
ロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム、（２
Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−
（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩など、（２３）血栓溶
解剤、例えばメチル（２Ｅ，３Ｚ）−３−ベンジリデン
−４−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリデ
ン）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）スクシ
ナメート・塩酸塩など、（２４）肝臓疾患用剤、例えば
（±）ｒ−５−ヒドロキシメチル−ｔ−７−（３，４−
ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−ｃ−６−カルボン酸
ラクトンなど、（２５）抗てんかん剤、例えばフェニト
イン、バルプロ酸ナトリウム、メタルピタール、カルバ
マゼピンなど、
ロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム、（２
Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−
（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩など、（２３）血栓溶
解剤、例えばメチル（２Ｅ，３Ｚ）−３−ベンジリデン
−４−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリデ
ン）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）スクシ
ナメート・塩酸塩など、（２４）肝臓疾患用剤、例えば
（±）ｒ−５−ヒドロキシメチル−ｔ−７−（３，４−
ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−ｃ−６−カルボン酸
ラクトンなど、（２５）抗てんかん剤、例えばフェニト
イン、バルプロ酸ナトリウム、メタルピタール、カルバ
マゼピンなど、
【００１９】（２６）抗ヒスタミン剤、例えばマレイン
酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキ
タジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘブタジ
ン、ベシル酸ベポタスチンなど、（２７）鎮吐剤、例え
ば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリド
ン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンな
ど、（２８）降圧剤、例えば塩酸レセルピン酸ジメチル
アミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラロゾ
シン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロンジン、ブドララジ
ン、ウラピジル、Ｎ−［６−［２−［（５−ブロモ−２
−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−５−（４−メチ
ルフェニル）−４−ピリミジニル］−４−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミ
ド・ナトリウム塩など、（２９）高脂血症用剤、例えば
プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム
など、
酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキ
タジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘブタジ
ン、ベシル酸ベポタスチンなど、（２７）鎮吐剤、例え
ば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリド
ン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンな
ど、（２８）降圧剤、例えば塩酸レセルピン酸ジメチル
アミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラロゾ
シン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロンジン、ブドララジ
ン、ウラピジル、Ｎ−［６−［２−［（５−ブロモ−２
−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−５−（４−メチ
ルフェニル）−４−ピリミジニル］−４−（２−ヒドロ
キシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミ
ド・ナトリウム塩など、（２９）高脂血症用剤、例えば
プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム
など、
【００２０】（３０）交感神経興奮剤、例えばメシル酸
ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸
エチレフリンなど、（３１）経口糖尿病治療剤、例えば
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウ
ムなど、（３２）経口抗癌剤、例えばマリマスタットな
ど、（３３）アルカロイド系麻薬、例えばモルヒネ、コ
デイン、コカインなど、（３４）ビタミン剤、例えばビ
タミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ
１２、ビタミンＣ、葉酸など、（３５）頻尿治療剤、例
えば塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テ
ロリジンなど）、そして（３６）アンジオテンシン変換
酵素阻害剤、例えば塩酸イミダプリル、マレイン酸エナ
ラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリルなどである。
ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸
エチレフリンなど、（３１）経口糖尿病治療剤、例えば
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウ
ムなど、（３２）経口抗癌剤、例えばマリマスタットな
ど、（３３）アルカロイド系麻薬、例えばモルヒネ、コ
デイン、コカインなど、（３４）ビタミン剤、例えばビ
タミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ
１２、ビタミンＣ、葉酸など、（３５）頻尿治療剤、例
えば塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テ
ロリジンなど）、そして（３６）アンジオテンシン変換
酵素阻害剤、例えば塩酸イミダプリル、マレイン酸エナ
ラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリルなどである。
【００２１】好適なものとしては、例えば塩酸ジルチア
ゼム、テオフィリン、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、イブプロフェン、臭化水素酸デキストロメトルファ
ン、リン酸ジソピラミドが挙げられる。薬物粉末の平均
長径は５０μｍ以下、好ましくは２０〜４０μｍのもの
が用いられる。薬物は、必要に応じ、造粒に先立って、
所望の粒子径に粉砕される。粉砕は微粉砕機を用いる粉
砕等の慣用法で行われるが、極端に細かい粒子（平均長
径１μｍ以下）は好ましくなく、避けるべきである。薬
物の使用量は造粒物の９７重量％以下、好ましくは造粒
物の４０〜９０重量％、特に好ましくは 造粒物の５０
〜７０重量％の範囲である。
ゼム、テオフィリン、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、イブプロフェン、臭化水素酸デキストロメトルファ
ン、リン酸ジソピラミドが挙げられる。薬物粉末の平均
長径は５０μｍ以下、好ましくは２０〜４０μｍのもの
が用いられる。薬物は、必要に応じ、造粒に先立って、
所望の粒子径に粉砕される。粉砕は微粉砕機を用いる粉
砕等の慣用法で行われるが、極端に細かい粒子（平均長
径１μｍ以下）は好ましくなく、避けるべきである。薬
物の使用量は造粒物の９７重量％以下、好ましくは造粒
物の４０〜９０重量％、特に好ましくは 造粒物の５０
〜７０重量％の範囲である。
【００２２】［３］本発明の方法に用いられる結合剤と
は、溶媒に溶解し、薬物粒子と溶媒保持性賦形剤粒子と
を結合する性質を有するものであり、結合剤は溶媒、薬
物、溶媒保持性賦形剤の種類、量などに応じて、適宜選
択される。結合剤は、２５℃において溶媒１Ｌ当たり１
０ｇ以上、とりわけ２０ｇ以上の溶解度を有するものが
好ましい。また、含水溶媒の場合、２５℃において溶媒
中の水１Ｌ当たり１０ｇ以上、とりわけ２０ｇ以上の溶
解度を有するものを好適に使用することができる。
は、溶媒に溶解し、薬物粒子と溶媒保持性賦形剤粒子と
を結合する性質を有するものであり、結合剤は溶媒、薬
物、溶媒保持性賦形剤の種類、量などに応じて、適宜選
択される。結合剤は、２５℃において溶媒１Ｌ当たり１
０ｇ以上、とりわけ２０ｇ以上の溶解度を有するものが
好ましい。また、含水溶媒の場合、２５℃において溶媒
中の水１Ｌ当たり１０ｇ以上、とりわけ２０ｇ以上の溶
解度を有するものを好適に使用することができる。
【００２３】具体的には、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類（例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネートなど）、ポリ
ビニルアルコール、デキストリン、ポリビニルピロリド
ン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アラビアゴ
ム、ゼラチン、寒天が挙げられる。好ましくは、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、最も好ましくはヒド
ロキシプロピルセルロースである。
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類（例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネートなど）、ポリ
ビニルアルコール、デキストリン、ポリビニルピロリド
ン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アラビアゴ
ム、ゼラチン、寒天が挙げられる。好ましくは、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、最も好ましくはヒド
ロキシプロピルセルロースである。
【００２４】結合剤の使用量は薬物粉末及び溶媒保持性
賦形剤粉末の量、粒子径、結合剤の結合力の強さ、結合
剤の溶液の粘性などにより異なるが、通常、 薬物の
０．１〜１０重量％、好ましくは薬物の０．５〜５重量
％の範囲で用いられる。
賦形剤粉末の量、粒子径、結合剤の結合力の強さ、結合
剤の溶液の粘性などにより異なるが、通常、 薬物の
０．１〜１０重量％、好ましくは薬物の０．５〜５重量
％の範囲で用いられる。
【００２５】［４］本発明の方法に用いられる、結合剤
の溶液に用いられる溶媒は、結合剤を溶解すると共に、
溶媒保持性賦形剤に保持される性質を有するものであ
り、薬物を溶解し、薬物とは反応しない溶媒を用いるの
が好ましい。このような溶媒は、薬物、溶媒保持性賦形
剤、結合剤の種類等に応じ、製剤分野に通常使用される
溶媒のうちから適宜選択される。
の溶液に用いられる溶媒は、結合剤を溶解すると共に、
溶媒保持性賦形剤に保持される性質を有するものであ
り、薬物を溶解し、薬物とは反応しない溶媒を用いるの
が好ましい。このような溶媒は、薬物、溶媒保持性賦形
剤、結合剤の種類等に応じ、製剤分野に通常使用される
溶媒のうちから適宜選択される。
【００２６】具体的には、水、アルコール系溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコー
ル、iso−プロピルアルコール、２−メトキシエタノー
ル、２−エトキシエタノールなどの置換されていてもよ
い低級アルカノール）、ケトン系溶媒（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン）、
エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルエステルなどの酢
酸の低級アルキルエステル）、及びこれらの混合溶媒が
挙げられ、好ましくは水、含水溶媒、最も好ましくは
水、含水アルコール系溶媒（例えば、含水エタノールな
どの含水低級アルカノール）である。溶媒の使用量は薬
物並びに結合剤の溶解度、溶媒保持性賦形剤の溶媒吸収
率等により異なるが、通常、薬物１ｇ当たり、０．１〜
３ｍｌ、好ましくは０．３〜１．５ｍｌである。
ば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコー
ル、iso−プロピルアルコール、２−メトキシエタノー
ル、２−エトキシエタノールなどの置換されていてもよ
い低級アルカノール）、ケトン系溶媒（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン）、
エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルエステルなどの酢
酸の低級アルキルエステル）、及びこれらの混合溶媒が
挙げられ、好ましくは水、含水溶媒、最も好ましくは
水、含水アルコール系溶媒（例えば、含水エタノールな
どの含水低級アルカノール）である。溶媒の使用量は薬
物並びに結合剤の溶解度、溶媒保持性賦形剤の溶媒吸収
率等により異なるが、通常、薬物１ｇ当たり、０．１〜
３ｍｌ、好ましくは０．３〜１．５ｍｌである。
【００２７】［５］本発明に係る球形微粒子の製造に際
しては、必要に応じ他の添加剤を含有させることもでき
るが、薬物含量の高い造粒物を得るためには、少ない方
が望ましい。その添加量は薬物、溶媒保持性賦形剤、結
合剤及び溶媒の種類に応じて適宜調節することができ
る。
しては、必要に応じ他の添加剤を含有させることもでき
るが、薬物含量の高い造粒物を得るためには、少ない方
が望ましい。その添加量は薬物、溶媒保持性賦形剤、結
合剤及び溶媒の種類に応じて適宜調節することができ
る。
【００２８】溶媒に対する溶解度の高い添加剤は、薬物
の溶媒に対する溶解度が低い場合に添加すれば効果的で
ある。溶媒として含水溶媒を用いる場合、慣用の水溶性
添加剤、例えば水溶性糖類、好ましくは乳糖、白糖、マ
ンニトール、ソルビトールが挙げられる。造粒物の凝集
防止のための添加剤は造粒物に凝集性が生じる場合に添
加する。溶媒として含水溶媒を用いる場合、造粒物の凝
集防止のための添加剤としては撥水性添加剤、例えばリ
ン酸アルカリ土類金属（リン酸カルシウム）、ケイ酸ア
ルカリ土類金属（合成ケイ酸カルシウム）、ステアリン
酸アルカリ土類金属（ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム）、タルクが挙げられる。また、造
粒物の表面を、より滑らかにするために、微細粒子化し
たタルク、酸化チタン等の表面改質剤を使用してもよ
い。
の溶媒に対する溶解度が低い場合に添加すれば効果的で
ある。溶媒として含水溶媒を用いる場合、慣用の水溶性
添加剤、例えば水溶性糖類、好ましくは乳糖、白糖、マ
ンニトール、ソルビトールが挙げられる。造粒物の凝集
防止のための添加剤は造粒物に凝集性が生じる場合に添
加する。溶媒として含水溶媒を用いる場合、造粒物の凝
集防止のための添加剤としては撥水性添加剤、例えばリ
ン酸アルカリ土類金属（リン酸カルシウム）、ケイ酸ア
ルカリ土類金属（合成ケイ酸カルシウム）、ステアリン
酸アルカリ土類金属（ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム）、タルクが挙げられる。また、造
粒物の表面を、より滑らかにするために、微細粒子化し
たタルク、酸化チタン等の表面改質剤を使用してもよ
い。
【００２９】
【発明の実施の形態】本発明の方法について以下に説明
する。本発明によれば、上記の溶媒保持性賦形剤粉末及
び薬物粉末を含む混合物に、上記の結合剤の溶液を添加
し、更に必要に応じ、上記の他の添加剤を加えて、高速
転動造粒に付し、球形微粒子が製造される。高速転動造
粒に用いる造粒機としては、撹拌機（例えば、ローター
ディスク、アジテータ、撹拌羽根）を有する転動造粒機
［例えば、スーパーミキサー（株式会社川田製作所
製）、ヘンシェルミキサー(株式会社三井三池製作所
製）、ＧＲＡＬ−グラル（不二パウダル株式会社製）、
バーティカルグラニュレーター(富士産業株式会社
製）、ファーママトリクッス(株式会社奈良機械製作所
製）ハイスピードミキサー（深江工業株式会社製）、ア
グロマスタ（ホソカワミクロン株式会社製）、ニューグ
ラマシン（株式会社セイシン企業製）］を使用すること
ができる。また、転動造粒機は撹拌機の回転軸と直交す
る回転軸を有する破砕機(例えば、チョッパー、クロス
スクリュー、ランプブレカー）を有するものであっても
よい。このうち、撹拌羽根を有する転動造粒機、例え
ば、アグロマスタ、ニューグラマシンをとりわけ好適に
使用することができる。
する。本発明によれば、上記の溶媒保持性賦形剤粉末及
び薬物粉末を含む混合物に、上記の結合剤の溶液を添加
し、更に必要に応じ、上記の他の添加剤を加えて、高速
転動造粒に付し、球形微粒子が製造される。高速転動造
粒に用いる造粒機としては、撹拌機（例えば、ローター
ディスク、アジテータ、撹拌羽根）を有する転動造粒機
［例えば、スーパーミキサー（株式会社川田製作所
製）、ヘンシェルミキサー(株式会社三井三池製作所
製）、ＧＲＡＬ−グラル（不二パウダル株式会社製）、
バーティカルグラニュレーター(富士産業株式会社
製）、ファーママトリクッス(株式会社奈良機械製作所
製）ハイスピードミキサー（深江工業株式会社製）、ア
グロマスタ（ホソカワミクロン株式会社製）、ニューグ
ラマシン（株式会社セイシン企業製）］を使用すること
ができる。また、転動造粒機は撹拌機の回転軸と直交す
る回転軸を有する破砕機(例えば、チョッパー、クロス
スクリュー、ランプブレカー）を有するものであっても
よい。このうち、撹拌羽根を有する転動造粒機、例え
ば、アグロマスタ、ニューグラマシンをとりわけ好適に
使用することができる。
【００３０】転動造粒機における撹拌機の回転速度は造
粒物の回転線速度が２００〜２０００ｍ／分、とりわけ
３００〜１０００ｍ／分であるのが好ましい。造粒温度
（外温）は特に調整する必要がないが、薬物の安定性の
面から必要に応じて、冷却下に行ってもよい。薬物、溶
媒保持性賦形剤等の固形成分の造粒機への投入方法は、
混合しないままでもよく、あるいは混合後に投入しても
よい。造粒時の結合剤の溶液の投入方法は、薬物、溶媒
保持性賦形剤等の固形成分の投入後、一括投入、分割投
入でもよく、あるいは定速的投入でもよい。結合剤の溶
液は、薬物、溶媒保持性賦形剤等の種類、溶媒、結合剤
溶液の粘度などにより適宜選択される。必要に応じて、
スプレーや液滴の形で投入してもよい。
粒物の回転線速度が２００〜２０００ｍ／分、とりわけ
３００〜１０００ｍ／分であるのが好ましい。造粒温度
（外温）は特に調整する必要がないが、薬物の安定性の
面から必要に応じて、冷却下に行ってもよい。薬物、溶
媒保持性賦形剤等の固形成分の造粒機への投入方法は、
混合しないままでもよく、あるいは混合後に投入しても
よい。造粒時の結合剤の溶液の投入方法は、薬物、溶媒
保持性賦形剤等の固形成分の投入後、一括投入、分割投
入でもよく、あるいは定速的投入でもよい。結合剤の溶
液は、薬物、溶媒保持性賦形剤等の種類、溶媒、結合剤
溶液の粘度などにより適宜選択される。必要に応じて、
スプレーや液滴の形で投入してもよい。
【００３１】造粒時間は薬物、溶媒保持性賦形剤等の種
類、溶媒の種類及び量、結合剤の溶液の粘度などに応じ
て、適宜選択される。一般に、造粒の終点は消費電力の
測定により造粒過程を把握し、決定することができる
（薬学雑誌107(5), 377−383（1987年）参照）。通常、
０．１〜５時間以内、好ましくは０．４〜３時間程度で
ある。造粒物の乾燥温度は、薬物の安定性、溶媒の種類
により適宜、選定される。通常、７０℃以下、好ましく
は０〜５０℃である。必要に応じて減圧してもよい。温
度をあげ、及び／又は減圧すれば、乾燥時間を短縮する
ことができる。乾燥時間は、通常、１〜２４時間、好ま
しくは３〜１６時間である。乾燥方法は、流動乾燥、棚
乾燥等慣用の方法が採用される。
類、溶媒の種類及び量、結合剤の溶液の粘度などに応じ
て、適宜選択される。一般に、造粒の終点は消費電力の
測定により造粒過程を把握し、決定することができる
（薬学雑誌107(5), 377−383（1987年）参照）。通常、
０．１〜５時間以内、好ましくは０．４〜３時間程度で
ある。造粒物の乾燥温度は、薬物の安定性、溶媒の種類
により適宜、選定される。通常、７０℃以下、好ましく
は０〜５０℃である。必要に応じて減圧してもよい。温
度をあげ、及び／又は減圧すれば、乾燥時間を短縮する
ことができる。乾燥時間は、通常、１〜２４時間、好ま
しくは３〜１６時間である。乾燥方法は、流動乾燥、棚
乾燥等慣用の方法が採用される。
【００３２】本発明の方法によれば、造粒に用いる固形
成分の９０重量％以上の収率で、平均粒子径２００μｍ
以下の球形微粒子を製造することができる。また、条件
次第では固形成分の９５重量％以上の収率で平均粒子径
２００μｍ以下の球形微粒子を製造することができる。
一般に、製造スケールが大きくなり、造粒機が大きくな
るに従い、造粒過程で造粒機外へ散逸する原材料が減少
するため、収率が向上する。生成する球形微粒子の平均
粒子径は２００μｍ以下、通常、６０〜２００μｍであ
る。好ましい球形微粒子の平均粒子径は６０〜１５０μ
ｍである。該粒子の粒度分布は４０μｍ以下の粒子が１
０重量％以下で、２００μｍ以上の粒子が１０重量％以
下である。好ましい粒度分布は、６０μｍ以下の粒子が
２０重量％以下で、１５０μｍ以上の粒子が２０重量％
以下のものである。また、該粒子は真球性が高く、平均
アスペクト比（長径／短径）は１〜１．５である。好ま
しくは１〜１．２のものである。生成する球形粒子の表
面は概ね平滑であるが、一般に、薬物の溶媒への溶解性
が高い場合、より平滑になり易い。
成分の９０重量％以上の収率で、平均粒子径２００μｍ
以下の球形微粒子を製造することができる。また、条件
次第では固形成分の９５重量％以上の収率で平均粒子径
２００μｍ以下の球形微粒子を製造することができる。
一般に、製造スケールが大きくなり、造粒機が大きくな
るに従い、造粒過程で造粒機外へ散逸する原材料が減少
するため、収率が向上する。生成する球形微粒子の平均
粒子径は２００μｍ以下、通常、６０〜２００μｍであ
る。好ましい球形微粒子の平均粒子径は６０〜１５０μ
ｍである。該粒子の粒度分布は４０μｍ以下の粒子が１
０重量％以下で、２００μｍ以上の粒子が１０重量％以
下である。好ましい粒度分布は、６０μｍ以下の粒子が
２０重量％以下で、１５０μｍ以上の粒子が２０重量％
以下のものである。また、該粒子は真球性が高く、平均
アスペクト比（長径／短径）は１〜１．５である。好ま
しくは１〜１．２のものである。生成する球形粒子の表
面は概ね平滑であるが、一般に、薬物の溶媒への溶解性
が高い場合、より平滑になり易い。
【００３３】このように、本発明の方法で製造される、
薬物を含有する平均粒子径２００μｍ以下の球形微粒子
は、平均粒子径が小さいだけでなく、粒度分布の幅が狭
く(粒子径のバラツキが少なく)、粒子の平均アスペクト
比が小さく(真球性が高く）、粒子の表面も平滑である
ため、球形微粒子の表面にコーティングを施すことが容
易である。上記のようにして製造された薬物含有球形微
粒子は、従来既知の微粒子コーティング法で、コーティ
ングを施すことによりコーティングされた球形微粒子を
製造することができる。コーティング法としては、プロ
テクティングコーティング、胃溶性コーティング、腸溶
性コーティング、徐放性コーティングが挙げられる。こ
れらのコーティング方法及びコーティングに用いられる
原料については、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術
協会編、オーム社発行）第515〜527頁に記載された方法
又は物を、目的に合わせて適宜選択して使用することが
できる。また、Chem. Pharm. Bull. 35, 2949 (1987
年)、同36, 1491 (1988年)、同36, 3070-2957 (1988
年)、同36, 4927 (1988年)、Pharm Tech Japan vol. 9,
No. 7, 55 (811) (1993年)等の記載に基づき、薬物含
有球形微粒子に含まれる薬物等の性質を考慮して、適
宜、変更を加えて、コーティングされた球形微粒子を製
造することができる。
薬物を含有する平均粒子径２００μｍ以下の球形微粒子
は、平均粒子径が小さいだけでなく、粒度分布の幅が狭
く(粒子径のバラツキが少なく)、粒子の平均アスペクト
比が小さく(真球性が高く）、粒子の表面も平滑である
ため、球形微粒子の表面にコーティングを施すことが容
易である。上記のようにして製造された薬物含有球形微
粒子は、従来既知の微粒子コーティング法で、コーティ
ングを施すことによりコーティングされた球形微粒子を
製造することができる。コーティング法としては、プロ
テクティングコーティング、胃溶性コーティング、腸溶
性コーティング、徐放性コーティングが挙げられる。こ
れらのコーティング方法及びコーティングに用いられる
原料については、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術
協会編、オーム社発行）第515〜527頁に記載された方法
又は物を、目的に合わせて適宜選択して使用することが
できる。また、Chem. Pharm. Bull. 35, 2949 (1987
年)、同36, 1491 (1988年)、同36, 3070-2957 (1988
年)、同36, 4927 (1988年)、Pharm Tech Japan vol. 9,
No. 7, 55 (811) (1993年)等の記載に基づき、薬物含
有球形微粒子に含まれる薬物等の性質を考慮して、適
宜、変更を加えて、コーティングされた球形微粒子を製
造することができる。
【００３４】コーティング方法の具体的な技術は、以下
に列挙され、本発明に係る薬物含有球形粒子はこれらの
方法に準じてコーティングされる。特開平4-235123号
（ステアリン酸アルカリ土類金属−トリメチルアンモニ
ウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のア
クリル酸系ポリマーの皮膜で被覆）、特開平2-1405号
（疎水性高分子物質又は疎水性高分子物質と親水性高分
子物質からなり、多孔度約0.4〜0.9の多孔性膜で被
覆）、特願平10-211677号（隣接する層が互いに異なる
疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含有する多層
膜で被覆）、特開平２−１２１９１８（ｐＨ変化に非感
受性の薬物の放出を調節するコーティング並びに親水性
及び親油性の交互層を構成するコーティングで被覆）、
特開平8−26977号（腸溶性皮膜剤と水不溶性皮膜剤との
混合物で被覆）、特願平10−211678号（疎水性有機化合
物と腸溶性高分子との混合物で被覆）、本件と同日付の
特許出願（ステアリン酸及びエチルセルロースのエタノ
ール溶液で噴霧コーティング）
に列挙され、本発明に係る薬物含有球形粒子はこれらの
方法に準じてコーティングされる。特開平4-235123号
（ステアリン酸アルカリ土類金属−トリメチルアンモニ
ウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のア
クリル酸系ポリマーの皮膜で被覆）、特開平2-1405号
（疎水性高分子物質又は疎水性高分子物質と親水性高分
子物質からなり、多孔度約0.4〜0.9の多孔性膜で被
覆）、特願平10-211677号（隣接する層が互いに異なる
疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含有する多層
膜で被覆）、特開平２−１２１９１８（ｐＨ変化に非感
受性の薬物の放出を調節するコーティング並びに親水性
及び親油性の交互層を構成するコーティングで被覆）、
特開平8−26977号（腸溶性皮膜剤と水不溶性皮膜剤との
混合物で被覆）、特願平10−211678号（疎水性有機化合
物と腸溶性高分子との混合物で被覆）、本件と同日付の
特許出願（ステアリン酸及びエチルセルロースのエタノ
ール溶液で噴霧コーティング）
【００３５】コーティングされた薬物含有球形微粒子
は、更にこれを用いて易服用性放出制御型製剤に製剤さ
れる。易服用性放出制御型製剤としては、例えば口腔内
速崩壊性剤、懸濁剤、散剤(細粒剤）などが挙げられ
る。
は、更にこれを用いて易服用性放出制御型製剤に製剤さ
れる。易服用性放出制御型製剤としては、例えば口腔内
速崩壊性剤、懸濁剤、散剤(細粒剤）などが挙げられ
る。
【００３６】例えば、口腔内速崩壊性剤は以下に挙げた
公知の製法に準じて製造される。特願平9−107991号
（薬物、製剤添加物からなる薬物処方成分を低密度に成
型後、アルコールで湿潤させた後、アルコールを除
去）、特開平5−271054号（薬物、糖類、水分を含む混
合物を打錠）、特開平8−291051号（薬物、水溶性結合
剤、水溶性賦形剤の混合物を打錠後、水蒸気で加湿・乾
燥）、ＷＯ93／15724（水溶性添加物、薬物、水のみを
含む練合物を圧縮成型し、乾燥後グレージング）、ＷＯ
93／12769（薬物、糖類を寒天水溶液に懸濁し、ゼリー
状に固化後乾燥）、ＷＯ95／20380（薬物及び成形性の
低い糖類を成形性の高い糖類で造粒後、造粒物を圧縮成
型） また、懸濁剤としては、第十二改正日本薬局方解説書、
A-110〜A-115に記載されたシロップ剤（ドライシロップ
を含む）などを挙げることができ、この記載に準じて製
造される。なお、コーティングされた薬物含有球形微粒
子はカプセル剤、錠剤等の慣用の製剤の製造に用いるこ
ともできる。
公知の製法に準じて製造される。特願平9−107991号
（薬物、製剤添加物からなる薬物処方成分を低密度に成
型後、アルコールで湿潤させた後、アルコールを除
去）、特開平5−271054号（薬物、糖類、水分を含む混
合物を打錠）、特開平8−291051号（薬物、水溶性結合
剤、水溶性賦形剤の混合物を打錠後、水蒸気で加湿・乾
燥）、ＷＯ93／15724（水溶性添加物、薬物、水のみを
含む練合物を圧縮成型し、乾燥後グレージング）、ＷＯ
93／12769（薬物、糖類を寒天水溶液に懸濁し、ゼリー
状に固化後乾燥）、ＷＯ95／20380（薬物及び成形性の
低い糖類を成形性の高い糖類で造粒後、造粒物を圧縮成
型） また、懸濁剤としては、第十二改正日本薬局方解説書、
A-110〜A-115に記載されたシロップ剤（ドライシロップ
を含む）などを挙げることができ、この記載に準じて製
造される。なお、コーティングされた薬物含有球形微粒
子はカプセル剤、錠剤等の慣用の製剤の製造に用いるこ
ともできる。
【００３７】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。但し、本発明はこれらによって限定的に解釈され
るべきでない。
する。但し、本発明はこれらによって限定的に解釈され
るべきでない。
【００３８】実施例１ 微粉砕機サンプルミル（不二パウダル株式会社製）で粉
砕した塩酸ジルチアゼム８０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、微結晶セルロース１９部［平均粒子径：約２５μ
ｍ、商品名：アビセル PH−M25（旭化成株式会社
製）］を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのニューグラマ
シン NC-２００（セイシン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、３０℃、７００回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-S(日本曹達株式会社製）］１部をエタノール
７９部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
５分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。収率［微粒子製剤÷
（塩酸ジルチアゼム＋微結晶セルロース＋ヒドロキシプ
ロピルセルロース）×１００］：９５％
砕した塩酸ジルチアゼム８０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、微結晶セルロース１９部［平均粒子径：約２５μ
ｍ、商品名：アビセル PH−M25（旭化成株式会社
製）］を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのニューグラマ
シン NC-２００（セイシン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、３０℃、７００回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-S(日本曹達株式会社製）］１部をエタノール
７９部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
５分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。収率［微粒子製剤÷
（塩酸ジルチアゼム＋微結晶セルロース＋ヒドロキシプ
ロピルセルロース）×１００］：９５％
【００３９】実施例２ 微粉砕機サンプルミル（不二パウダル株式会社製）で粉
砕したテオフィリン６０部（平均粒子径：約３０μ
ｍ）、マンニトール２４部、微結晶セルロース１４部
［平均粒子径：約２５μｍ、商品名：アビセル PH−M2
5（旭化成株式会社製）］を、遠心造粒機の直径が２０
ｃｍのニューグラマシン NC-２００（セイシン企業株
式会社製）に仕込み、よく混合した。これを、３５℃、
５５０回転／分で撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピ
ルセルロース［商品名:HPC-S(日本曹達株式会社製）］
２部をエタノール６８部及び水３０部の混液に溶解した
溶液を添加し、５４分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４
５℃、３時間乾燥し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（テオフィリン＋微結晶セルロース
＋マンニトール＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１
００］：９７％
砕したテオフィリン６０部（平均粒子径：約３０μ
ｍ）、マンニトール２４部、微結晶セルロース１４部
［平均粒子径：約２５μｍ、商品名：アビセル PH−M2
5（旭化成株式会社製）］を、遠心造粒機の直径が２０
ｃｍのニューグラマシン NC-２００（セイシン企業株
式会社製）に仕込み、よく混合した。これを、３５℃、
５５０回転／分で撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピ
ルセルロース［商品名:HPC-S(日本曹達株式会社製）］
２部をエタノール６８部及び水３０部の混液に溶解した
溶液を添加し、５４分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４
５℃、３時間乾燥し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（テオフィリン＋微結晶セルロース
＋マンニトール＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１
００］：９７％
【００４０】実施例３ 微粉砕機サンプルミル（不二パウダル株式会社製）で粉
砕した塩酸ジルチアゼム９０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、トウモロコシデンプン１８部（平均粒子径：約１
０μｍ）を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのアグロマス
タLAB０２（ホソカワミクロン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、２３℃、３５０回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-S(日本曹達株式会社製）］２部をエタノール
７８部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
８分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（塩酸ジルチアゼム＋トウモロコシ
デンプン＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１０
０］：９７％
砕した塩酸ジルチアゼム９０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、トウモロコシデンプン１８部（平均粒子径：約１
０μｍ）を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのアグロマス
タLAB０２（ホソカワミクロン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、２３℃、３５０回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-S(日本曹達株式会社製）］２部をエタノール
７８部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
８分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（塩酸ジルチアゼム＋トウモロコシ
デンプン＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１０
０］：９７％
【００４１】上記実施例１〜３で製造した微粒子製剤に
つき、篩振盪機を用いて、各製剤の粒度分布及び平均粒
子径を測定し、それらの結果を第１表及び第２表に示し
た。
つき、篩振盪機を用いて、各製剤の粒度分布及び平均粒
子径を測定し、それらの結果を第１表及び第２表に示し
た。
【表１】 第１表の粒度分布の測定は、造粒物１０ｇをサンプリン
グし、孔径４０μｍ及び２００μｍの篩を用いて３分間
振盪し、篩い分けられた造粒物の重量をそれぞれ測定
し、重量％を算出した。粒度分布の測定結果から明らか
なように、本発明方法に従って製造した微粒子製剤は、
平均粒子径が１００μｍ前後であり、その８５％以上が
４０〜２００μｍの範囲に入る。また、走査型電子顕微
鏡観察による造粒物の形状はいずれも球状であった。
グし、孔径４０μｍ及び２００μｍの篩を用いて３分間
振盪し、篩い分けられた造粒物の重量をそれぞれ測定
し、重量％を算出した。粒度分布の測定結果から明らか
なように、本発明方法に従って製造した微粒子製剤は、
平均粒子径が１００μｍ前後であり、その８５％以上が
４０〜２００μｍの範囲に入る。また、走査型電子顕微
鏡観察による造粒物の形状はいずれも球状であった。
【００４２】
【表２】 第２表の平均粒子径の測定は、孔径の異なる篩（孔径：
350, 250, 177, 149,125, 105, 74, 40, 0μｍ）を重ね
た上から、サンプリングした造粒物１０ｇを加え、３分
間振盪後、各篩の上に残った造粒物の重量を測定した。
各篩の上に残った造粒物は、その篩の孔径と直上の篩の
孔径との中間値の直径を有するものであるとし、これに
重量をかけて加重平均を取った。
350, 250, 177, 149,125, 105, 74, 40, 0μｍ）を重ね
た上から、サンプリングした造粒物１０ｇを加え、３分
間振盪後、各篩の上に残った造粒物の重量を測定した。
各篩の上に残った造粒物は、その篩の孔径と直上の篩の
孔径との中間値の直径を有するものであるとし、これに
重量をかけて加重平均を取った。
【００４３】実施例４ 実施例１で得られた薬物含有球形微粒子を孔径１５０μ
ｍの篩を用いて、振盪し、篩を通過した薬物含有球形微
粒子のみを取得した。収率：９６．６％
ｍの篩を用いて、振盪し、篩を通過した薬物含有球形微
粒子のみを取得した。収率：９６．６％
【００４４】実施例５ ワースター式流動層コーティング装置(GPCG-1型、Glatt
社製）を用いて、実施例４で得られた薬物含有球形微粒
子１００ｇに、ステアリン酸（花王株式会社製）（２．
５％）、エチルセルロース#１０（日新化成株式会社
製）（２．５％）及びエタノール（９５％）からなる溶
液を噴霧コーティングし、品温が４０℃となるまで乾燥
して、コーティング微粒子を製造した。この方法によ
り、コーティング率［（コーティング微粒子重量−薬物
含有球形微粒子）÷コーティング微粒子重量×１００］
が２０％、３０％、４０％、５０％及び６０％のコーテ
ィング粒子を得た。
社製）を用いて、実施例４で得られた薬物含有球形微粒
子１００ｇに、ステアリン酸（花王株式会社製）（２．
５％）、エチルセルロース#１０（日新化成株式会社
製）（２．５％）及びエタノール（９５％）からなる溶
液を噴霧コーティングし、品温が４０℃となるまで乾燥
して、コーティング微粒子を製造した。この方法によ
り、コーティング率［（コーティング微粒子重量−薬物
含有球形微粒子）÷コーティング微粒子重量×１００］
が２０％、３０％、４０％、５０％及び６０％のコーテ
ィング粒子を得た。
【００４５】実験例１ 実施例５で得られた各コーティング率のコーティング微
粒子について、それぞれ、第十三改正薬局方（日局）の
溶出試験を行い［試験液：日局第２液（ｐＨ６．８）９
００ｍｌ、温度：３７℃、パドル回転数：１００ｒｐ
ｍ］、試験液中に溶出された塩酸ジルチアゼムの量を高
速液体クロマトグラフィー法によって経時的に測定し、
その結果から溶出率（薬物含有球形微粒子に含まれる塩
酸ジルチアゼムの量：１００％）を算出した。その結果
を図１に示した。
粒子について、それぞれ、第十三改正薬局方（日局）の
溶出試験を行い［試験液：日局第２液（ｐＨ６．８）９
００ｍｌ、温度：３７℃、パドル回転数：１００ｒｐ
ｍ］、試験液中に溶出された塩酸ジルチアゼムの量を高
速液体クロマトグラフィー法によって経時的に測定し、
その結果から溶出率（薬物含有球形微粒子に含まれる塩
酸ジルチアゼムの量：１００％）を算出した。その結果
を図１に示した。
【００４６】
【発明の効果】本発明の方法によれば、薬物含有率が高
く、かつ、平均粒子径が２００μｍ以下の球形微粒子を
簡便な方法で高収率に製造することができる。また、本
願発明方法で得られる薬物含有球形微粒子は真球度が高
く、かつ、表面が滑らかであると共に、粒度分布が狭い
ため、これに各種コーティングを施した場合、コーティ
ングの均一性が損なわれず、過剰のコーティング剤も不
要であると共に、コーティング時間も短縮できる。更に
は、本願発明方法で得られる薬物含有球形微粒子を用い
ることにより、易服用性であると共に、服用時に口腔内
での不快感が改善された放出制御型製剤を製造すること
ができる。
く、かつ、平均粒子径が２００μｍ以下の球形微粒子を
簡便な方法で高収率に製造することができる。また、本
願発明方法で得られる薬物含有球形微粒子は真球度が高
く、かつ、表面が滑らかであると共に、粒度分布が狭い
ため、これに各種コーティングを施した場合、コーティ
ングの均一性が損なわれず、過剰のコーティング剤も不
要であると共に、コーティング時間も短縮できる。更に
は、本願発明方法で得られる薬物含有球形微粒子を用い
ることにより、易服用性であると共に、服用時に口腔内
での不快感が改善された放出制御型製剤を製造すること
ができる。
【図１】 平面図 コーティング率を変化させた場合の
薬物の溶出試験結果を示す。
薬物の溶出試験結果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１１年１０月２９日（１９９９．１０．
２９）
２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３８】実施例１ 微粉砕機サンプルミル（不二パウダル株式会社製）で粉
砕した塩酸ジルチアゼム８０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、微結晶セルロース１９部［平均粒子径：約２５μ
ｍ、商品名：アビセル PH−M25（旭化成株式会社
製）］を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのニューグラマ
シン NC-２００（セイシン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、３０℃、７００回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-SL(日本曹達株式会社製）］１部をエタノール
７９部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
５分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（塩酸ジルチアゼム＋微結晶セルロ
ース＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１００］：９
５％
砕した塩酸ジルチアゼム８０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、微結晶セルロース１９部［平均粒子径：約２５μ
ｍ、商品名：アビセル PH−M25（旭化成株式会社
製）］を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのニューグラマ
シン NC-２００（セイシン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、３０℃、７００回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-SL(日本曹達株式会社製）］１部をエタノール
７９部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
５分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（塩酸ジルチアゼム＋微結晶セルロ
ース＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１００］：９
５％
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】実施例２ 微粉砕機サンプルミル（不二パウダル株式会社製）で粉
砕したテオフィリン６０部（平均粒子径：約３０μ
ｍ）、マンニトール２４部、微結晶セルロース１４部
［平均粒子径：約２５μｍ、商品名：アビセル PH−M2
5（旭化成株式会社製）］を、遠心造粒機の直径が２０
ｃｍのニューグラマシン NC-２００（セイシン企業株
式会社製）に仕込み、よく混合した。これを、３５℃、
５５０回転／分で撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピ
ルセルロース［商品名:HPC-SL(日本曹達株式会社製）］
２部をエタノール６８部及び水３０部の混液に溶解した
溶液を添加し、５４分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４
５℃、３時間乾燥し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（テオフィリン＋微結晶セルロース
＋マンニトール＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１
００］：９７％
砕したテオフィリン６０部（平均粒子径：約３０μ
ｍ）、マンニトール２４部、微結晶セルロース１４部
［平均粒子径：約２５μｍ、商品名：アビセル PH−M2
5（旭化成株式会社製）］を、遠心造粒機の直径が２０
ｃｍのニューグラマシン NC-２００（セイシン企業株
式会社製）に仕込み、よく混合した。これを、３５℃、
５５０回転／分で撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピ
ルセルロース［商品名:HPC-SL(日本曹達株式会社製）］
２部をエタノール６８部及び水３０部の混液に溶解した
溶液を添加し、５４分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４
５℃、３時間乾燥し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（テオフィリン＋微結晶セルロース
＋マンニトール＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１
００］：９７％
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】実施例３ 微粉砕機サンプルミル（不二パウダル株式会社製）で粉
砕した塩酸ジルチアゼム９０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、トウモロコシデンプン１８部（平均粒子径：約１
０μｍ）を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのアグロマス
タLAB０２（ホソカワミクロン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、２３℃、３５０回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-SL(日本曹達株式会社製）］２部をエタノール
７８部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
８分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（塩酸ジルチアゼム＋トウモロコシ
デンプン＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１０
０］：９７％
砕した塩酸ジルチアゼム９０部（平均粒子径：約２５μ
ｍ）、トウモロコシデンプン１８部（平均粒子径：約１
０μｍ）を、遠心造粒機の直径が２０ｃｍのアグロマス
タLAB０２（ホソカワミクロン企業株式会社製）に仕込
み、よく混合した。これを、２３℃、３５０回転／分で
撹拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース［商
品名:HPC-SL(日本曹達株式会社製）］２部をエタノール
７８部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２
８分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥
し、真球性の微粒子製剤を得た。 収率［微粒子製剤÷（塩酸ジルチアゼム＋トウモロコシ
デンプン＋ヒドロキシプロピルセルロース）×１０
０］：９７％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 池上 謙吾 兵庫県西宮市桜谷町11−13 メゾン夙川 405号 (72)発明者 ▲吉▼野 廣祐 大阪府吹田市山田西２−８，Ａ９−101号 (72)発明者 溝邊 雅一 大阪府高槻市南大樋町29番５号 Ｆターム(参考） 4C076 AA30 CC11 DD37 DD41 EE06 EE09 EE11 EE16 EE30 EE32 EE38 EE42 EE57 FF06 FF16 FF67 FF70 GG12 GG16
Claims (16)
- 【請求項１】 溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末
及び薬物粉末を含む混合物に、結合剤の溶液を添加し、
高速転動造粒することを特徴とする該薬物を含有する平
均粒子径２００μｍ以下の球形微粒子の製法。 - 【請求項２】 造粒に用いる固形成分の９０重量％以上
の収率で球形微粒子を製造する請求項１に記載の球形微
粒子の製法。 - 【請求項３】 球形微粒子中の薬物含有率が４０〜９０
重量％である請求項１に記載の球形微粒子の製法。 - 【請求項４】 高速転動造粒を撹拌羽根を有する転動造
粒機を用いて行う請求項１に記載の球形微粒子の製法。 - 【請求項５】 高速転動造粒を撹拌羽根の回転線速度２
００〜２０００ｍ／分で、０．１〜５時間行う請求項４
に記載の球形微粒子の製法。 - 【請求項６】 溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末
の平均長径が４０μｍ以下であり、薬物粉末の平均長径
が５０μｍ以下であり、球形微粒子の平均粒子径が６０
〜２００μｍである請求項１に記載の球形微粒子の製
法。 - 【請求項７】 溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末
の平均長径が１〜３０μｍ、薬物粉末の平均長径が２０
〜４０μｍ、球形微粒子の平均粒子径が６０〜１５０μ
ｍである請求項１に記載の球形微粒子の製法。 - 【請求項８】 球形微粒子の平均アスペクト比（長径／
短径）が１〜１．５である請求項１〜７のいずれかに記
載の球形微粒子の製法。 - 【請求項９】 粒子径４０μｍ以下の球形微粒子が１０
重量％以下、粒子径２００μｍ以上の球形微粒子が１０
重量％以下である請求項１に記載の球形微粒子の製法。 - 【請求項１０】 溶媒を保持する性質を有する賦形剤が
保水性賦形剤であり、結合剤の溶液が結合剤の含水溶液
である請求項１〜８のいずれかに記載の球形微粒子の製
法。 - 【請求項１１】 保水性賦形剤の保水率が５〜３０重量
％である請求項１０に記載の球形微粒子の製法。 - 【請求項１２】 薬物がその水に対する２５℃における
溶解度が１ｇ／L以上である請求項１０又は１１に記載
の球形微粒子の製法。 - 【請求項１３】 保水性賦形剤がセルロース類及びデン
プン類から選ばれたものであり、結合剤がヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス類、ポリビニルピロリドン、デキストリン、ポリビニ
ルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ア
ラビアゴム、ゼラチン及び寒天から選ばれたものであ
り、そして結合剤の溶液が結合剤の水溶液及び結合剤の
含水エタノール溶液から選ばれたものである請求項１０
〜１２のいずれかに記載の球形微粒子の製法。 - 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれかに記載の方
法で製造した薬物を含有する球形微粒子を、コーティン
グすることを特徴とするコーティングされた球形微粒子
の製法。 - 【請求項１５】 請求項１４に記載の方法で製造したコ
ーティングされた球形微粒子を用いて、散剤、懸濁剤又
は口腔内速崩壊性錠を製造する方法。 - 【請求項１６】 請求項１〜１３のいずれかに記載の方
法で製造しうる、薬物を含有する平均粒子径が６０〜２
００μｍである球形微粒子。
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