HU230471B1 - Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgyát az

képletű vegyület új kristályos és amorf formái, pontosabban négy kristályos és egy amorf formája és ezek keverékei, továbbá az ilyen formák előállítására szolgáló eljárás, alkalmazásuk és az új kristályos és/vagy amorf formá(ka)t tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.

A találmány egy kémiai vegyület formáira, különösen kristályos formáira, pontosabban négy kristályos formájára vonatkozik, A találmány vonatkozik továbbá az ilyen tormák előállítására szolgáló eljárásokra, a vegyületet kristályos formában tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az ilyen tormák gyógyászati alkalmazására .

A hatóanyag-kompozíciók formázásánál fontos, hogy a gyógyszerhatóanyag kényelmesen kezelhető és feldolgozható formában legyen. Ez nem csak a kereskedelmileg megvalósithaté gyártási eljárás szempontjárói fontos, hanem a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészet.! formák ezt követe gyártásánál is. á hatóanyagok kémiai, szilárdsági stabilitása és eltarthatósága ugyancsak fontos tényező. A. gyógyszerhatóanyagnak és az azt tartalmasé készítményeknek számottevő időn át eitsxthstóknak kell lennie anélkül, hogy frzlkar-kémiai tulajdonságaik (például kémiai összetétel, sűrűség, hígroszkőposság és oldhatóság,; megváltoznak. Ezenkívül az is fontos, hogy egy gyógyszerhatóanyagét a lehető legtisztább formában állítsunk elé. Az amorf anyagok jelentős problémákat okozhatnak ebben a tekintetben. Az ilyen anyagok például rendszerint nehezebben kezelhetők, mint a. kristályosak, oldhatóságok megbízhatatlan és kémiailag gyakran nem elég tiszták. A szakemberek értékelik, hogy ha egy hatóanyag könnyen előállítható stabil kristályos formában, a fenti problémák megoldódnak. Ezért a kereskedelemben alkalmazott es győgyszerészetílég elfogadható gyógyszerkészítmények gyártásánál az a kívánatos, hogy ahol csak lehetséges, a hatóanvago?·. kristályos és stabil formában ál irtsak elő, Megjegyzendő azonban, hogy ez a cél nem mindig érhető el. Valójában pusztán a moiekulaszerkezefcbői nem lehet megjósolni egy anyag kristályosodási tulajdonságait, ez rendszerint csak kísérletileg határozható meg,

A vériemezkék (t rombocit ók} letapadása és aggregálódása az arterióli.s trombózis kiindulási eseményei. Jóllehet a vérlemezkéknek a sz.?.?.o-endot.e.liáiis felületre veié letapadása fontos szerepet játszhat a sérült érfaiak javításában, az ezáltal kiváltott vérlemezke aggregóoiö az életfontosságú véredények akut tromhézisos elzáródását okozhatja, amely magas halálozási arányú eseményekhez, például miokardíális infarktushoz és instabil anginához vezethet. Az ilyen állapotok megelőzésére vagy enyhítésére alkalmazott beavatkozások, például a trombolizís és angiopiasz-tika, ugyancsak a vér leihez kék által okozott elzáródásokon és felszívódásokon múlnak,

Azt találták, hogy a trombózis kulcsfontosságú közvetítője az adenoziu-ő*-difoszfát (AbP) , A trombooitók Aúk által indukált aggergáiódását a vériemezke membránján levő a receptor altípus közvetíti. A receptor (ázY^-ként és P2?_AC~ként is ismert} , amely elsősorban vesz részt a vériemezke aggergáiddásában/aktivólódé sáhan, egy G-prot einhez kapcsolt receptor, mos tanáig nem klónozott, S receptor farmakológia! jellemzése megtalálható például a következő irodalmi hivatkozásokban: Humphríes és munkatársai; Br, J. Fbarmacology 113, 1057-1063, (1494}, és Fagura és munkatárssá; Sr, J. .Fharmacolo<;g··' 124, 157-104, (1998), dernrég kimutatták, hogy e receptor antagonis-tái lényeges javu™ iást jelentenek egyéb trombózis-ellenes hekőanyagokkel szemben [lásd db bed, Chere 42, 213 (1939)], A WO §905143 számé szabadalmi írat egy sorozat triarolo (4,5~d]pi rimidin-vegyületet mutat be, amelyek P_;.._T (Ρ2Υα$χ· vagy P2Tac) antagonista hatást mutatnak. Az (X) képlete vegyélet (lásd alább) a WO 3905143 számú szabadalmi Írét általános oltalmi körébe ugyan beletartozik, de abban specifikusan nem szerepei. Ez a vegyül®t erős é_s~ (Ρ2Υ_Αδ5> vagy 02¾) antagonista hatást műtét, EzenSi^éi meglepően nagy a metaboirkus stabilitásé és biológiai hasznosíthatósága.

A fentieknek megfelelően a találmány egy .lényegében kristályos formában levő

képleté vegyületre vonatkozik,

Az <X> képleté vegyidet konvenciónálla elnevezése: {15~[lg,2α, 30- (IS*,2R*}, 501)-3-(7-((2-(3, 4-dif iuor-íerdd.) -ciklopropil)-amino>-5- (propíl-tio) -35-1,2, 3-triazoio(4, S-djpírimidin-Ú-11)-5- (2-hídrosi-etoxi) -cikicpentán-1, 2-dioi.

Az (X) képleté vegyület négy lényegében kristályos formában létezik, ezek a továbbiakban.;; 1 polimorf, IX polimorf, Ili polimorf és XV polimorf. Egy polimorf egy bizonyos vegyéiat kristá™ menss/ma lyos formája. A polimo.r.f forsák egymáshoz és az amorf állapothoz viszonyított; fi zi kai tulajdonságai lényegesen befolyásolhat;) ák egy vegyület kémiai és gyógyszerészeti feldolgozását, különösen he a vegyület előállítása és alkalmazása ipari méretben történik.

A találmány egyik szempontjából az <X> képlete vegyület előnyös kristályos formája a 1 polimorf, II polimorf., Ili polimorf és/vagy XV polimorf.

A találmány egy másik szempontjábéi az (I) képleté vegyület előnyös kristályos formája a 1 polimorf,

A találmány másik szempontjából az <X> képietű vegyület. előnyös kristályos formája a II .pol.imor.fi .A találmány további szempont jábéi az <X> képietű vegyület előnyös kristályos formája a XII polimorf,

A találmány egy még további szempontjából az (X) képletδ vegyület előnyős kristályos formája a XV polimorf.

Amorf formában a háromdimenziós nagy kiterjedésű elrendeződés,. amely normálisan a kristályos formában (például egy polimorfban) van jelen, nem létezik, és a molekulák egymáshoz viszonyított helyzete az amorf formában lényegében rendezetlen (lásd

S.C, Hancock and G. togra.fi; J. Pharm. Sói. 36, 1, (1997)]. Az <X> képletü vegyület amorf formáját a továbbiakban u formának nevezzük.

Az <X> képleté vegyületet kristályos és amorf formában is izoláltak. Ezek a formák lényegében és alapvetően víztől mentesen Uíanhidrld' formában) létezhetnek, Ezért, a találmány egyik szempontjából az <X> képletü vegyület egy vízmentes formáját kristályos formában bocsátjuk rendelkezésre. A ''lényegében fisz'usum/mm ta és alapvetően vízmentes formában* kifejezés használatával nem zárjuk ki némi oldószer, beleértve víz, jelenlétét a kristály rácsszerkezetében vagy a kristály rácsszerkezetén, kívül. Egy vízmentes forma kevesebb# mint 0,4 vízmolektiláf tartalmaz molekulánként (kevesebb# mint 4öá hidratált) . Előnyösen.# a vízmentes forma kevesebb# mint 0,1 vízmolekulát tartalmaz vegyület molekulánként.

Az 1# 11, 111 és IV polimorf formák az olvadásuk kezdete, röntgensugár perdiffrakciói képük és/vagy egykristály röntgenengá r~ ada t a i k a 1 a. p j á n kü 1. önfod z t eth a t ö k meg .

A 1 polimorf olvadásának kezdete a 146-152 °c tartományon belül# körülbelül 151 °C-on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a vízmentes formában ven,

A 11 polimorf olvadásának kezdete a 136-139 *C tartományon beiül# körülbelül 137,5 °C~on van# amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a -vízmentes formában van.

A 111 polimorf olvadásának kezdete a 127-152 tartományon belül, körülbelül 132 *C~on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a vízmentes formában van.

A IV polimorf olvadásának kezdete jellegzetesen körülbelül 139 Al-en ven, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a vízmentes formában van.

Az d forma az olvadás előtt üveg-átmeneten, majd a fenti polimorf formák egyikébe, például a 11 polimorf te, történő kr isié 1 yos odás on megy ke rés zi ü1.

Az olvadáspontokét differenciál pásztázó kalorimetriával (i>SC) határoztuk mag áerkin Elmer DSC7 műszer alkalmazáséval., Az u avarom •5 olvadás kezdetét az alapvonal lényeges megváltozásaként definiáltuk» és Perkin Elmer Pyris szoftverrel mértük, Tisztában vegyünk azzal, hogy más berendezéssel, illetve más körülmények között az olvadáspontokra a ront lektől eltérd eredményeket lehet kapál. Ezért a fenti számok nem tekinthetők abszolút értékeknek, A szakmában járatos ember tudatában van annak» .hogy az olvadáspont pontos értékét befolyásolja a vegyület tisztasága, a minta tömege, a melegítés sebessége és a részeeskenagyság.

á lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő 1 polimorf röntgensugár pordifírakciós képe a következő nagy intenzitású spéci, fi kas csúcsokat tartalmazza; 5,3 (±0,1), 20,1 (±0,1%, 20/7° (±0,1%, 21,0° (±0,1% és 21,3* (±0,1% 20, Pég előnyösebben, a lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő I polimorf röntgensugár poréitfraköiős képe a követkézé specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,3 (10,1*}» 8,0 (±0,1.*), 9,6 (±0,1%, 13,2 (±0,1), 15,3* (±0,1%, 20,% (±0,1%, 20,7 (±0,1%, 21,0 (±0,1%, 21,3 (±0,l°l, 26,2 (±0,1% és 27,5* (±0,1% 20.

A lényegében tiszta és alapvetően, vízmentes tormában levő 11 polimorf röntgensugár pordiffrakciós képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,5* (±0,1%, 13,5 (±0,1%, 10,3 (±0,1%, 22,7 (±0,1% és 24,3 (±0,1% 20. Még előnyösebben, a lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő II polimorf röntgensugár pordiffrakcióé képe a következe specifikus csúcsokat tartalmazza; 5,5 (±0,1% , 6,8 (±0,1%,

10,6 (±0,1%, 13,5 (±0,1%, 14,9 (±0,1%, 15,3 (±0,1%, 19.2* (±0,1%, 22,7 (±0,1%, 24,3* (±0,1% és 27,1 (±0,1; 20.

A lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő mmee

III polimorf röntgensugár pordiffrakciős képe a követkéső nagy

1ntenzi t ás á speοifi. ku s csűcao kat tartaIma z z a: 14 ,0* (±0,1® S, 17,4* (±0,1*), 18,4* (±0,1*), 21,4^Ö (±0,l^e) és 24,1° (±u, l^ö) 20. Még előnyösebben,, a lényegében fisz La és alapvetően vízmentes formában levő III polimorf röntgensugár pordiífrafcciós képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,6° (±0,1*), 12,5* (±0,1*),

14,0* (±0,1*), 17,4* (±0,1*), 10,4* (±0,1*), 21,4* (±0,1*), 22,2* (±0,1*), 22,9* (±0,1*), 24,1* (±0,1*) és 24,5* (±0,1°) 20..

A. lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő

IV polimorf röntgensugár pordiffrakcióé képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 4,0* (±0,1*), 9,2* (±0,1*), 11,6* (±0,1*), 15,6* (±0,1*) és 16,4* (±0,1*) 20. Még előnyösebben, a lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő IV polimorf röntgensugár pordiffrakciós képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 4,9* (±0,1*5, 6,0* (±0,1*), 9,2* (±6,1*), 11,6* (±0,1*), 12,8* (±0,1*), 15,6* (±0,1*), 16,4* (±0,1*), 17,2* (±0,1*) és 18,1* (±0,1*) 20.

A. lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő a forma röntgensugár pordiffrakciős képe nem tartalmaz éles csű~ csókát,

A 11 polimorf, III polimorf, IV polimorf és a forma röntgensugár Cif f r.akcxős adatai r. Siemens D5000 típusú készülékké), vettük fel, A I polimorf röntgensugár diffrakciós adatait Vhilips X'Pert MPO típusú készülékkel vettük fel. Tisztában vagyunk azzal, kegy más berendezéssel, és/vagy más körülmények között némileg eltérő adatokat lehet kapni. Ezért a fenti számok nem tekinthetők abszolút értékeknek.

XUHSamAS

A találmány egy másik szempontja szerint egy ezolvetélt torma keletkezhet, például egy hidratált torom (hidrát/'} , Ezért a találmány ebben a tekintethet az <1} képlete vegyület hidrát' ját bocsátja rendel kezesre kristályos formában, Egy hidrát 0,8 vagy több vitázol ekei át tartalmaz molekulánként (80% vagy több hidratált). Egy berni hidrát 0,4 én 0# 8 közötti vlzmoiekulát tar™inaimat molekulánként <40-80% hidratált) ,

Rendel kezénre bocsátjuk ez <X> képlete vegyület kristályos és/vagy amorf formáinak bármilyen keverékét is. Előnyösen a keverék az X. poiizsorf, XX polimorf, XXX polimorf,, XV polimorf és/vagy az a forma keveréke. Előnyösebben a találmány a XX polimorf és XXX polimorf bármilyen keverékét bocsátja rendelkezésre.

A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk az <X> képiéin vegyimet kristályos formájának előállítására az <X> képleté vegyület megfelelő oldószerből rorléno kristályosításával. Az oldószer előnyösen a kővetkező csoportból választható í etanol, etil-aoetát, izopropil-alkohol, i zooktán, aceto.nl t ril, víz vagy ezek elegye, bég előnyösebben, az oldószer a kővetkező csoportból választható.; etanol, etil-acetát, 1 zopropi 1-alkohol, izooktán, víz, vagy ezek elegye. Alkalmasan az oldószer a következő csoportból választható; metanol és víz elegye, etanol, etil-aeetát, etanol. és víz elegye, izopropil-alkohol és víz elegye, etil-ecetét és izooktán elegye ás aceton.itr 11.

Az <X> képlete vegyület a WO S9/0SX43 számú szabadalmi iratban leírtakkal analóg módszerekkel állítható elő.

A. kristályosodás elindításához szükség lőhet az <X> képlett, vegyület kristályávaX/krlstályaival történő beoltásra, A kivénonm/ma lasztott polimorf előállításához szükség lőhet a kívánt polimorffal velő beoltásra. Az (X) képlecü vegyület megfelelő oldószerből történő kristályosításé téiteilféssei érhető el, például hűtéssel, az oldószer elpárologtatósával vagy anti-oldószer (elven oldószer, amelyben az <X> képleté vegyület rosszul oldódik; megfelelő anti-oldószerek például a heptán vagy az rzooktán) hozzáadásával. A kristályosítás hőmérséklete és ideje a vegyít™ lelnek az oldatban való koncentrációjától, az alkalmazott oldószer-rendszertől, és a kriszályositás módjáról függően változhat.

Άζ (X) képietű vegyűlet kristályos formája a fenti reakció™ ©légyből a szakterületen járatosak által ismert módszerekkel, például dekantáláss&l, szűréssel vagy eentr1fugálássai izolálható,. Hasonlóképpen, az <X) képleté vegyöiet kristályos formája ismert e1járáacai stéráthaté meg.

Adott esetben ez átktistályositás.i lépésiek) ugyanazokkal vagy más oldószer-rendszerekkel végezhetők a továbbá szennyezések, példán! amorf anyag vagy kémiai szennyezések eltávolítására vagy a kristályforma egyik polimorfból a másikba való átalakítására vagy a hidrát forma vízmentes formába való átalakítására. Ezenkívül agy kondicionáló lépés is elvégezhető, amikor a szilárd anyagot nagy nedvességtartalomnak tesszük ki az amorf anyag e ,11 a vo lírása o é 1 ; a b ό 1.

A kristályos!tás előnyösen kivitelezhető közvetlenül a re5\. ' ' ' η . o , >z\ > ό .¾ \. : ' * ' s't η - m . z A;

oldatból, is végezhető,

A találmány -eljárás biztosít az 1 polimorf előállításóra, amely szerint a 11 polimorf olvadékából lassan kinövő 1 polimorf ínusö/m kristályokból néhány oltőkrIstályt kivéve, azokkal az <X> képiétü vegyhletet tartalmazó reakcióelsgyet beoltjuk, és egy megfelelő kevert oldószárrendszertpéldául metanol/viz elegyet alkalmazunk.

A találmány egy további xnegvalósításában eljárást nyújtunk a XI polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például etii-ecetátbél való kristályosításból áll.

A találmány továbbá eljárást nyújt a 111 polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például egy alkoholból, például etanolfoól vagy izop.ropil-alkoholből (IPA) történő kristályosításból, különösen a 111 polimorf kristályaival történő beoltásból, vagy az <X> képletö vegyület megfelelő oldószerben, például izopropil-alkoholban való szuszpendálásából áll„

Eljárást nyújtunk, továbbá a IV polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például acetonitrilből történő kristályosításból, különösen a XV polimorf kristályaival történő beoltásból vagy az <X> képletű vegyület alkalmas oldószerben, például acetonitríiben való szuszpendálásából. áll.

Biztosítónk továbbá egy eljárást a XI polimorftól mentes XII polimorf előállítására, amely szerint például az <X> képleté vegyülő tét egy X - 6 szénátomos al kohol/vi z oldós z erronda serben (előnyöseit XPA/viz) szuszpepdáljuk 5~ő5 ^eC-on 1-18 napon át.

Továbbá eljárást biztosítónk az (X) képiétő vegyület lényegében amorf formában történő előállítására, amely szerint az <X> képletei vegyület megfelelő oldó szerrendszerre 1 _f például etenni víz eleggyel készült oldatát fagyasztva szárításnak vagy porlasztva szárításnak vetjük alá.

Az alapvetően mentes* kifejezés azt jelenti, hogy az egyik polimorf a másik polimorfból kevesebb,, mint 10%-ot, előnyösen kevesebb, mint 5%-ot tartalmaz»

A találmány további szempontból a fenti módszerek bármelyikével -előállítható vegyületre vonatkozik,.

Az (X) képleté vagydloc kristályos és/vagy amorf formában a ?2_>T vagy P2T_ACl receptor antagonistaként működik, Ennek megfelelően az <X> képletű vegyület kristályos ás/vagy amorf formában a gyógyászatban alkalmazható, beleértve a kombinációs gyógyászatot is. Különösképpen, az <X) képletű vegyület kristályos formában a koszorúér, ceroőroraszknláris és perifériás érrendszeri betegeknél az artériás trombőzises komplikációk gyógyításéra és megelőzésére alkalmazható. Az artériás trombózisos komplikációk közé tartozik az instabil angina, az eteroszkisrózis primer artériás trombózison komplikációi, mint például, a trombózison és ombóliás stroks, átmeneti isohemiás rohamók, perifériás érrendszeri betegség, miokardiáiis infarktus trombollz.issel vagy anélkül, ateroszkierézísos beavatkozásból (angioplasztika, ideértve koszorúér angioplasztika, endarterektómia, értágitó beültetés, koszorúér és egyéb érrendszeri átültetési sebészet) eredő artériáira komplikációk, baleseti vagy sebészeti traumából eredő sebészeti vagy mechanikus sérülések, bőr- vagy i z cm 1 s .0 on y -bei y r o á 1.1 i t6 s ebé s z e t, d 1 f f ή z t r ősé; o t i k a s /1 r omboc i t a -fogyásos összetevőjű állapotok, mint például multiplex intravasskaláris koaguláció, trombetikos trotóbocitopéniás purpuré, hemol.it.ikns urémiás szindrőme, szupazis t.rombózisos kompi!káéról, felnőtt légzési elégtelenség, anti-foszfollpid szindróma, •nmss/mc heparin által kiváltott trömbocitopénia és preeklampszía/eklaxtpszia, vénás trombózis, például méiyvénás trombózis, vénaelzárődás, hematológiai állapotok, példát! mislopröiíferativ betegség, Ideértve a trombocicémlát, sarlósejtes betegség; vagy a mechanikailag kiváltott in vivő vétlemezke aktiválódás, mint példát! a karóiopulmonáris bypass és testenkívüli membrán ozigénezés (mikrotromboembőlla megelőzése), mechanikailag kiváltott in vifcro vériemezke aktiválódás, mint például alkalmazás a vérkészítmények, például trombocita-koncentráturnék konzerválásában, vagy sönt elzáródás például vesedializisben és odaamatőrézzsben, vaszkuláris sérülésekből és gyulladásból eredő trombózis, például vasakul itisz, artritisz, glomerulonef r.ztisz, bélgyulladás, átültetett szerv kilökődése, migrénes állapotok, baynsud-szindröma, olyan állapotok, amelyekben a trombooiták hozzá járulhatnak az érfalak gyulladásos folyamataihoz, áttérőmétzkus plakk képződés/ terjedés, szűkületZtágulat és egyéb gyulladásos állapotok, például asztma, amelyekben a vérlemezkék és az ezekből származó tényezők szerepeinek az immunológiai betegségi folyamatban, A szer további indikációs területei a központi idegrextdszer rendellenességeinek a kezelése és a daganatok növekedésének és terjedésének megelőzése.

h találmány egy további, szempontja szerint az (X) képlete vegyületet bocsátjuk rendelkezésre kristályos formában a humán vagy állatgyógyászatban való alkalmazásra.

A találmány egy további szexöponcja szerint az (X> képletű vegyületet bocsát j uk rendelkezésre kristályos formában gyógyszerként való alkalmazásra, klönyösen, az <X>' képletű vegyület

gyógyszerkészítményként alkalmazható a .¾ <P2¥m>s vagy 02¾} receptor antagoxii zalásóra melegvétü élőlényekben, például emberboa, Bég előnyösebben, azt (X) képleté vegyület gyógyszerkészítményként alka lma zható a koszorúér-trombőzisos batogeknél, oereb.rovsazkaláris vagy perifériás vaszkuláris betegségeknél melagvé· rű élőlényekben# például embarban,

A találmány egy további szempontja szerint. az <X> képleté vegyölet kristályon tormában történő alkalmazását nyújtjuk a (22¾^ vagy 92¾} receptor antsgonizáláeára szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, Különöskoppon az <x> képleté vegyület kristályos tormában történő alkalmazását nyújtjuk gyógyszerkésnitmeny kent való alkalmazásra a koszorúér-trostbőzlsoo, oerebro·vaszkuláris vagy perifériáé vaszkuláris betegségekben szenvedők számára <

Az <:X) képletü vágyóiét kristályos és/vagy amorf formában beadható helyileg, például a tüdőbe belégzeesel, oldat, szuszpenzió# aeroszol és száraz por formájában, vagy szisztémásán# például órái lsen tabletta# drazsé# .kapszula.# szirup# por vagy granulátum formájában vagy parsntaráliaan# steril parenterális oldatok vagy sznszponziék formájában, szubkután beadással vagy \ - o xo i <. \x x n b ' \x' · v' _;

Az <X> képleté vegyület. kristályos és/vagy amorf formában beadható egymagában, vagy az <X> képleté vágyóiét kristályos és/vagy amorf formáját egy gydgyatörészetilog elfogadható hígítóval# hatáafokozóval és/vagy hordozóval együtt tartalmaz za gyógyszerkészítményként, Ezért a találmány egy további szempontja. szerint agy gyógyszerkészítményt nyújtunk, amely az <X> kóp'UWmS/mO letű vegyület kristályos és/vagy amorf forróját egy gyógy»rorészetileg elfogadható hígítóval,, hatásfokozóval és/vagy hordozóval együtt tartalmazza. Különösen előnyösek azok a gyógyszer készítmények, .amelyek nem tartalmaznak káros, például allergiás reakciót okozó anyagot.

Az (X> képlstö vegyül etet. kristályos és/vsgy «morf formában tartalmazó por alakú, vagy aeroszol készítmények beadhatók szájon vágy orron át történő helégzésséX. Az inhaláciős célra alkalmazott <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf formájának finom eloszlásúnak kell lennie. Az <X> képleté vagyaiét kristályos és/vagy amorf formája száraz· por inhaláló készülékkel is beadható. Az inhaláló készülék lehat, egyszeres vagy többszörös dózisé készülék, és lehet lélegzéssel aktivéig száraz per inhaláló készülék.

Egyik lehetőség, hogy a finom eloszlású <£> képletü vagyaiét kristályos és/vagy amorf formáját Összekeverjük egy hordozóval, például egy mono-,, dl- vagy pcliszacchariddal, egy cukoralkohollal vagy egy polialkoholial. hegfelelő hordozók a cukrok és a keményítő. Egy másik lehetőség, hogy az <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf, finom eloszlású formáját egy másik anyaggal vonjak be, A porkeveréket kemény zsalatinkapsZolákba is szét lehet osztani, amelyek az <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf formájú hatóanyagát a kívánt dózisban tartalmazzák.

Maik lehetőség, hogy a finom eloszlású port golyócskákká dolgozzuk fel, amelyek az inhalálás folyamata közben széttörnek,

A szferonizált port betölthetjük a töbhdózisű inhaláló készülék, például a TnrbuholerCB tartályéba, amelyben egy adagoló egység tnvsíCmo kiméri a kívánt dózist, amelyet a beteg inhalál, kzcel a rendszerről az aktív (1) képleté vegyülni kristályos és/vagy amorf formája hordozóval vagy anélkül adható be a betegnek, Az <X> képletÖ vegyület kristályos és/vagy amorf formáját tartalmazó gyógyszerkészítmény formája lehet tabletta, drazsé, kapszula, szirup, por vagy granulátum orális beadásra, steril parenterális vagy szubkután oldat, vagy szuazpenziő pazenterális beadásra, és végbéltáp rektéilá beadásra,

Orális beadás céljára az <1> képlet.·! vegyület kristályos és/vagy amorf formáját keverni .lehet egy hatást okozóval vagy egy hordozóval, salat példán! laktöz, szacharóz, szerbit, mannlt, kemény 1 tök, példán! burgonyakeményítő, kukoricakemény!tő vagy amilopektin, cellulóz származékok; kötőanyaggal, például zselatin vagy pofi(vinU-pirrolidőn), és egy slkosítóvsi_# például magnézium-sztearát, kalcinm-sztearát, poli(étiión-glikol), viaszok, paraffin és hasonlók, «után tablettát lehet préselni belőle < Drazsé készítésénél a fenti módon előállított korpuszokat be lehet vonni tömény cukoroldáttal, amely tartalmazhat például gumiárábi kumot, zsolatint, tál kamat, titán-diozidot és hasonlókat , Mis mádon a tabletta bevonható illékony szervez oldószerben vagy vizes oldószerben oldott megfeleld polimerrel la.

Lágy zselatin kapszulák előállításánál az <X> képletü vegyiUei. kristályos és/vagy amorf formája összekeverhető például növényi olajjal vagy poli (etilén-glikoi)-lel, Kemény zselatin kapszulák a vegyület granulátumát a fent említett tablettákhoz alkalmazott segédanyagokkal, mint például lektőz, szaobarőz, Szerbit, masnit, keményítők, céllulöz-szármezékok vagy zselatin>

nsmwmm

A kemény raelatin kapszulákba betöithetök a hatóanyag folyékony vagy félig szilárd összetételei Is.

Orális alkalmasásra szánt folyékony készítmények lehetnek szirupok. vagy szuszpenziők, például az <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf formáját tartalmazó oldatok, amelyek tattalmáznák még cukrot, és etanol, víz, glicerin és propánéit; 1 elegyét. Adott esetben ezek a folyékony készítmények tartalmazhatnak még színező és izesitö anyagokat, szacharint, karbOKi-metil-ceilulózt sűrítőanyagként, és egyéb, a szakértők által, ismert anyagokat,

Í,X ébre: Az 1' polimorf röntgensugár-diffrakciós képe, A felvétel Philips lOFert MFO készülékkel készült 0-0 konfigurációban lá-Mió tartományban 2 vagy 5 mssodporcas exponálási idővel Ö,02 28 inkrementumenkéht, A röntgensugarakat réz hosszú-finom A \ ÜA \ ÖA \ ''ΙίΑΆΆΑ Ά . ,Ά ' \ %' \, U ee ?A \V\Ö~ dik, A hullámhossza 15,408 nm (1,5408 a) volt, ábra: A XX poAmomr rontgvnsuait-di11 rsketos kepe, A felvétel siemens űtOűu készülékkel, készéit 0.-0 konílguráoiőban 2°~30^Λ tartományban 4 másodpercos exponálási Idővel 0,02 20 lukrementnmenként. A röntgensugarakat réz hosszú-finom fókuszé csővel állítottuk elő, amely 40 kV-on és 50 mA-nál működik, A röntgensugarak hullámhossza 15,400 m <l#540S á) volt. Az adatokat zérus háttérrel vettük, fel, amelyre a vegyület körülbelül. 10 mgját helyeztük, A tartó szilikon egykristályból készült, amelyet a nem diffraktáiÜ sik mentén metszettünk és optikailag elkra políroztunk. A felületre beeső röntgensugarakat Bragg estinkcidvsl oltottuk ki, .1.3 ábra: & XXX polimorf röntgenangár-diffrakoiós képe. A felvétel. Siemens DSOOO készülékkel készült sz előzővel azonos körülmények között.

1.4 ébren A XV polimorf röntgensügár-ditfirakciés képe, A felvétel Siemens DSööö készülékkel készölt ez előzővel azonos körölménpek között.

1.5' éh»; Az a fomm röntgensegár-dxifrakcxös képe, A felvétel Siemens DSOOö készülékkel készült az előzővel azonos köré 3. mén y e k között,

3. ábra: A X polimorf# IX,, ΙΣΧ,- XV és az a körme DSC görbéi. A felvétel Aerkin elmer DSC 7 készülékkel történt. A aintafartő edény sXnmlniümböl volt# Xyüggatott fedéllel, A minta tömege 1-3 mg volt, A mérést nxtrogángáz-áramtan (30 mi/perc) _# a 3Ö*C - 32S ^ÖC hömérseklettartdmányhan_f 10 öü/nerc konstans hőmérséklet-emeléssel végeztük.

Tisztában keli lenni azzal, hogy a 3Ö pm-nél nagyobb szemosenegyságd minták és a nem egységes aspektus arányok befolyáadhatják a csücsök relatív intenzitását, A szakterületen járatos személy ezt is tndja_f hogy a. reflexiók helyzetét befolyásolja a xsinta pontos magasságai a dl f Irak törne terhes és a diffraktométer zérus kalibráoléja. A minta felületi planarifásának is lehet némi hatása, Azért a megadott oltfrákötés adatok nem tekinthetők ahszolüt értékeknek,

A találmányt a következő^ az oltalmi kört nem korlátozó példák szemléltetik, »W _# »»> _? sp» -a- n- <(sf <s, omw-fnMwm

IS

-eikXepzopiX]-am.no} ~5~ (prepAl-tlo) -3B-X # 2 # 3~fcs?la«©Xo[<# S~d8pXri~ »ldi»“3~XX> ~S~ (2~ΜΧ4τ<μκΧ~«1«ι(χΧ> -<oikXopaüfánX _? 2-dloX , X polimorf formában „

1., rfs.z:

mg# Ϊ.Τ. polimorf' formában levő <X> képletü vegyületet a DSC készülékben. melegítünk és hűtünk a következő módon; 3S-~»143-»35~»Xé8-»3S~>148~>3$ ^SC. Se a hőkezelés! folyamat a DSC szerint tiszte X polimorf kristályosodását eredményezi.

S,réséé (X) képlete vegyületet tartalmazó oldatot# 5 mu/g metanolt# ?#3 mg/g vizet és kis mennyiségű 1 polimorf oitőkristáiyt 30 hl-on kristályosítunk. Az XSPD és DSC szerint tiszta I polimorf keletkezik.

(X^fXa#2a_f 3β- (IS* #rfrig,5β] > -3- {?-f [2~ <3,4-DifXuor-fenild -oikXopmpill-amino^ -5- <prgpiX-tio> 3S-X # 2 # 3~teL&s©Xe(4 # S-djpirlm.is:tin-3-Il>-5-C2-bidromi“o4orf>-oibldpent.án'-l_f2'-dioX# XX polimorf formában , mg (X) képletű vegyülether 150 pl klóréiormot adunk# és a keveréket gőzfürdőn oldódásig melegítjük, A kapott oldatot egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk# majd nitrogénáramban· megszárítjuk. Az XRPD és DSC szerint lényegében tiszta 11 polimorf keletkezik.

j2~ (3 _f 4-Dífloor-l'ooiX> •fio-OS/mu

mg (1) képleté vegyulethez 200 pl eteseit adunk, és az szegyet gőzfürdőn oldódásig melegítjük, A kapott oldatot egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk, Az ARAD és DSC szerint II polimorf és 111 polimorf keveréke keletkezik, Bzt használjuk egy nagyobb méretű készítményhez: 101 mg 11 polimorfot 1 ml 50%-os vizes .1 zopropil-alkohol oldatbán szuszpendálpnk. A sznazponziöhoz 15 mg 1I/III polimorf oltékristályt adunk, Két nap okén teljes átalakulás észlelhető 111 polimorffá az Xhkh szerint.

-eikXepropil}~amino|-S- (yzopil-tio) -33-1,2, A~kékszőlőié _f S-djplekmidin-3-il> *S* <2-bidroMi-atoMi.i -oiklopontán-1 _# 3-dioi, W polimorf formában, mg <X> képleté vagydXetbez 0,3.2 mi aeatonitrilt adunk és a keveréket gőzfürdőn oldódásig melegítjük, A meleg oldatot melegvíz köpenyben lassan hagyjuk kihűlni, A kapott kristályokat nitrogén alatt megszorítjuk. Az XROD ezerint egy tiszta polimorfot kapunk.

(iéHlo_# fa, 3p- |XS*,MSí*> ,3© -3- <*?-«2-13, <~M£luor-fmail) -o,ikl«^ropil>wiaoi -3- <propli-tio> -3B-1,3,3-íxiazolo[á,3-d^>ir»idin-A-lll-S-CR-bldnobi-btoail-oiklnpaotán-l^-diol, főleg a formában.

?nms§/z&z

213 mg (X) képietű vegyületet oldunk 24 ml 50%-os vizes etanolban. Az oldathoz eseppenként további 14,5 mi vizet, adunk, A kapott telített oldatot ezután llofiiizáijuk Virtis berendezésben a következő körülmények között: vákuum 2170 ml, műveleti idő

20,2 éra, kondenzáiási hőmérséklet -52 U·, szobahőmérséklet 20,3 *C, bio)-33-1,2

0,59 g, az <A) módszer szerint előállított {3ah-(3ea, 4«, 6a- (lib, 25*}, 6aa}) -2-[6- ({7-[2- (3, 4-difiuor-fenll) -eiklopropilj-amino-5- (prepil-tio) -3ö-l, 2,3~triazolo£4,5-dÍpírxmidi.n-3-i 1}-tétrahidro-2,2-dímetll-4b-oiklopenta-I, 3-díoxoI-4-l.l) -ozij-etanol 15 ml tr 1 fluor-eeefcsewal és 15 ml vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten 30 pereld kevertetjük. A reá kelőéiegyet óvatosan hozzáadjuk 21 g nátrium-hidrogén-karbonát 130 mi vízzel készült oldatához, és 30 percig keverte!juk. Az elegyek elil-acetáttal sxtraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk, A maradékot szilikagéien végzett kromatográfiával tisztítjuk, etxl-acetáttal eluálva 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk,

MS (ékül) 523 {kHüfj 100%) ? «: 3,95 (1H, d, 3-3,3), 7,39-7,21 UH, m), 7,10-7,00 (1K m) , 5,12 UK, d, 3-6,4), 5,05 (1H, d, 3-3,5), 4,95 CIH, g, 3-3,0), 4,62-4,54 t2H, m), 3,35 (XH_f fer, s), 3,73-3,73 UH, m), 3,55-3,47 (4H, m), 3,20-3,13 (XH, m), 2,98-2,81 :2H, m), 2,63 UK, dt, UU3,6, 8/5), 2,23-2,21 és 2,10-2,09 UH, m),

2,07-2,00 UK, m), 173,1,33 (4H, m) , 0,93 UH, t, 0-7,4).

VIÖSSS/MJS ti

A kiindulási, anyagok vagy kaphatok a kereskedelmi forgalomban vagy ismert anyagokból, a szokásos módszerekkel könnyen eiőállíthatók, A fenti reakcióknál alkalmazott néhány kiindulási, anyag előállítása például, korlátozás nélkül, a következő reakciókkal történhet:

(3zAK , á-bif luor-í'en.íl) 0,7 6 g, a (B) módszer szerint előállított {3áA~(3aa, 4a, €g- (Író,2S*), 6aa}}~{(6-(7-((2- (3, i-difluer-fenil) -clklopropilj-emi.no) -5- y óul !' I , \ 3?$ 5-ulp: ν<?ηο.··~3~' I ⁵ uetrznzdiS-2,2- d .1 me t i 1 - 4 h- c 1. ki epent a -1, 3 - dió xo 1 - 4 -i .1 j - ex i} - ecet s a v -me t. 1 .1 -észter 1 mi tetrahidrofnránnal készült, jégbehntött oldatához 5,15 ml 1,5 A DIBAL-H^ hexánnal készült oldatát adjuk ás az oldatot ezen a hőmérsékleten 2 órát keverhetjük. A reakcióelegyet vákuumban betőményifyük, éa a maradékot 75 ml etil-aoetátban oldjuk. Az -oldathoz 75 ml . s

-tartsrát-oldatot adunk, és az el egyet 16 óra hosszat, erősen keverhetjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x25 ml esii-aeetáttal extraháiiuk. Az egyesi tett szerves fázisokat megszorítjuk, bepároljzk, és a maradékot sziirkeoéien kromatogrelá!va tisztítjuk, iznhexá.n:etil-acetát 1:1 eleggyel eluáiva 5,63 g óim szerinti vegyületet kapunk.

MS (ABCI) 563 (Aiüb, 105%).

rtjwis- (7-((: iö) -3«, 2,3 ^Sí8s , S^dfesiM

-3-111 -tetrübidro-A,

A <D> módszer szerint előállított 0,8 g [3aá~ (3α, 4α, 6a, €aa) j™ {{6- ('7 -b r óm - 5 - (p r op 11 -11 e) ~ 3 5-1,2,3-1 r 1 a z ο 1 o[ 4,5 - d]p .1 r i m i dl n— 3 - i 1] -tetrahidro-2,2-dimetiI-4A-ci.kIopenta™l, 3-dioxol-4~ol}-oxl) ~ecetsav~mstii~észtar és 0,61 g, a <C) módszer szerint előállított (lA-transz) -2-(3, 4-difiuor-fen.il)-oiklopropii-amin, (A- (A*,Α%j-2,3-dihidrosi-ontandloát (1:1) 25 ml metilén-dikloriddai keszült keverékéhet 0,85 mi d^áddiizopropii-etilvá.mint adunk. A kapott oldatot lő óra hosszat szobahőmérsékleten keverhetjük, majd vákuumban bepótoljuk. A maradékot szxiikagélen kromatografálva tisztítjuk, xzonexán;etix-aeetáz 3:1 eleggysl eluálva 0,77 g -' m ' * . u x <' η' ér k *p..n' s ' * e' .. '\n - .

MS (AACX) 591 (mid, 100%).

-2- (3,4-M£Xw$r~£em.l) , (R- Adj ]<~

-2,3 -dibidr«i-bubandiodfc (1; X >

A óim szerinti vegyület a Wö SSÖ5143 számé szabadalmi irat szerint állítható eló.

s·

1,1 g, az {&> módszer szerint előállított [3a.k~ <3&, 4a, 6a, óao.} j-[(á-p-amino-S- (propil-tio) -3A-1, 2,3-trlazoio[4, 5-d|pirim.ldin-3“iiptetrahídro'-z, 2-dimetiI-id~ci.kIopenta™I, d-diomoi-é-ol}-őri)-ecetsuv-matil-ésttett és 2,4 ml izotm.il-aitr.1tét 3Ö ml feromofermban .30 percig; 00® C-on tartunk, A lehűtött reakcióelegyet atliikagélet kromatcgrafalva tisztítják, etil-acetát:izohesán 1:1 eleggyel elválva 0,94 g cím etet inti vegyületet kapunk.

HS (APÓI} 502/4 ő'tlll , 504 (100%),

0,5 g, az <R> módszer szerint előállított pan~ (3α,9α, 6α,nao) ]-pu-p-amino-S- (propii-tio}-3ű-l, 2, 3-triatelep·, 5-^p.lrimld.ln-3-ilptetranlőrc—2,l-dimetii-éiPcikiopenta-X, 3.-dioxol-4-ol 25 ml tetrahiőrciuránnal készült oldatához 0 ®0-on 0,62 ml feutil-iitium hexánnal készült 2,5 M oldatát adjuk. 20 perc után a szuszpenzióhoz 0,34 g ptrifluor-metánazulfonil} ~gxl}-ecetsav~metlX-észter [eldálli tárna.: lásd Bitón: letrahedron 51, 10513 (1495)} 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, A. kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, etll-acatát:hexán 4:6 eiegygyel elválva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.

MS (A2C1) 439 (Wf, 1004} .

,6d,6zu<

~trX«oX<4 _f 5-d^iriMidin-3-XXhtetrahXd»-2 , X-dlwtiX-áff-eíkXopeata™X , 3—riióxol—4—ol»

13,2 g, a (G) módszer szerint előállított pad- (3α, 4α, 6α, uaa) }~ ....; | s~[7~xidr~ó- ipropil-tio) - 3.6-1, 2, 3-“trlazoioH,5“<i|pirimidin“3“il]-tetrahidro-4, X-dimetil-ád-ciklopents-l, 3~άίοχοί~4~ο1 5 ml 0,88 ammóniát tartalmazó 203 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2 óra hosszét kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot megoszlatjuk víz és etil-acetát között, A szerves fázist megszáritva és betárolva 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk,

MS (MCI) .367 100%).

<G) módarot ősid· <3a_# fe, 6a, 6aa>}- (< 6-[7-KXÓ3:-5- (propii-tio) -3M-X , 2 , 3-triazolo|4 , S“d|pi,tiud<dtn-3-iXVtutrahidrO'™2,2“di»efciX-4>-oákXc^(mta-X,3-«Ha:»X-4-oX,

2,0 g., a (S) módszer szerint előállított [3ak-(3a, áa, Sa,6a«}'j~6-{(ó-amino-Ó-klőr-z' (propil-tio) “pirbd.áin~4-il]-amino} -tetrahíáro'-2,2“dimetii~4H~cikíopenta-l, 3-dioxoi-á-ol 100 ml acvtonitri ilel készített oldatához 1,1 ml izoamil-nitritet adunk, éa az oldatot 1 óra hosszat 70 hl-on tartjuk, A lehűtött reakcióéi egyet betöményitjük, és szilikagölen kromatografáiva tisztítjuk, etil-acetáttízohexán '1:3 eieggye'l elválva 1., 9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ά ,00;',

‘•aminob

~dXo»X~é~oX.

2,7 g, az <X> módszer szerint előállított [3aA-(3α, 4α, Ooukaa}]-6-{[6-klér-5-nitro-2- (propil-tio) -pirimÍdln-4-iil-amino) -tetrahídro-2,2-dimetil-4H-eiklopenta-I,3-dloxci-Í-ol 1Ö0 ml ecetsavval készített oldatához kevertetés kézben 3,0 g vasport adunk. A reakciöelegyet szobahdmérsézleteu 2 óra hosszat kevertekjök, majd fél térfogatra bepáróljuk, etil-acetettál hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítva és bepárolva 2,0 g cím szerinti vegyűletet kapunk.

(APCI) 375 (bélig 100%).

[3aR- <3α,<a, fe, éaa> l-ő-C^-Mlór-S-uitro-^·” (p»|5XX-tXo> -pdnsifedfe~<~iX)~mino | ~ totzuhidro-k, 2-diz»biX-ö-oxklopeuta-X,3-diomol-4-ol

10,0 g, a <20 módszer szerint előállított [3ab~ (3«, 4og 6«, űaa) ]-6-ami.no-tétrahidro-2,2-dime111-4n-oikiopenta-1,3-dioxol-4-ol hidroklorld és 35 ml lA.V-díizopropii-et.il-aaiín 600 ml tatrahidrofuránnal készített oldatát 1 éra hosszat kevertetjük. Az elegyek leszűrjük és az oldatot 1 éra alatt hozzáadjuk 25,6 g 4, 6-diklér-5-nitro-2~(propil-tio)-pírimidin (WO 9703024 számé szabadalmi irat) 1000 ml tcxrakidt nfae u'.na l keszztoct ette woz, majd további 2 éra hosszat fcavertetjök, Az oldatot vákuumban betéményitjük, éa 1000 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyek vízzel mossuk, a szerven .fázist megazáritjuk, bepároljuk és szillkagélen kromatograíálva tisztítjuk, ízohexán: etil-aoetát eieggyei eluélva 14,2 g óim szerinti vegyűletet kapunk,

M6 (AFClj 405 (bén', 10Ö3).

nö45«/m <3α, te, ám, j-tetenuxs-hetrahldro-2, 2-dkmatXl-te17,4 g, a <B> módszer szerint előállított [ÍR-(Ια,2β,3β,te)]-2,3# 4-trihidtomi-gíklopen.tenil--lmido-dikatbonsav”di (tero-butll) -észter 100 ml S M vizes aősavoldat ős öOO ml metanol elegyével késeitett oldatét 10 éra hóesést kevertetjnk. Az elegyet bepárolónk, majd 4x200 ml toluollsl azeotróp desztilláciénak alávetve, 0,3 g színtelen port kapnak. Ezt a szilárd anyagot 250 mi, 25 ml 2,á-dimstoxi-propant ás 0,2 ml tömény sósavat tartalmazó aoetonhan szuszpendaljuk, majd vissaatolyatő hozd alatt 2 éra hosszat melegítjük, Az elegyet lekötjük, hepátoljuk, és 3x200 ml toluollsl azeotróp öesztillőeiénak vetjük alá. A maradékot 201os vizez eoetsavoldathan oldjak ős 2 éra hosszat keverte tjük. Az elegyet oepároljnk, és 4x200 ml toluollal azeotróp desztilIádénak alávetve 10,1 g cim szerinti vegyületet kapunk.

M5 (ArCll 174 dőfof, 100%) ,

13,1 g, az (A) módszer szerint előállított (lA-eisz>-dl™ (tere-butil) - (4-hidroxi-2-ciklopentenll-imido-dikarbonát) 500 ml tetrahidroíüzőü ős 50 ml viz elegyével készített oldatéhoz 0,4 g A-metil-morfelin-A-eaidet és 10 ml 2,Sí-os tere-bntanolos ozmiem-tetroxld-oidstot adunk, Az elegyet szohahémérsékleten 4 napon át keverhetjük, majd 0,0 g nátrinm-hidrogen-szulfitot adunk hoz zá, A szusxpenziőt diatőmaf öldön szűrjük, át# majd a terméket szilikagéien. kromatografálva tisztítjuk# etil -ecetát: hexán 1: .1 eleggyei. elválva 19,1 g cím szerinti vegyületek kapunk,

Claims (1)

1. NDÍR; 1,44 (X8H, s) # 1,46-1,60 (1H, m) # 1,97-2,05 (1H# m) , 3,55-3,58 (In, m), 3,66-3,73 {1H, m) , 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, 0-4,3}, 4,56 (1H, d, J-5,9), 4,82 <!H, d, 0-4,6).

   <IQ módszer (XH-cteu) -Dl <teTC-foufoiX> - <4-fold«e3£l“2-ölklo>eu'tenlX™\teido™

   1,84 g imido-dikarbonsav-di(terc-butli)-észtert adunk 0,31 g, éterrel mosott nátfium-hidrid (60%-os olajos diszperzió) 30 mi v. e t ra h 1 d r o f n rá nb a n k é s z 11 e t t s z o s z pe η z 10 j á ü o z. á z e 1 e g y e t 1 ő r a hosszat 40 C-oh. kevertetjük. Ezután az elsgyhex szobahőmérsékleten 0,3 g (18-cisx)-á-aeetoxí-k-ciklopentén-I-oit és 0,18 g tetrakisz-trifenii-fosztln-pailádium.CO)-ot adunk, & reákeidéiegyet 24 órán át kevertekjük, majd szilikagéien kromatografáivá tisztítjuk# etil-aoetát;taxán 1:9 ©léggyel elválva 0,80 g cim szerinti vegyöietet kapunk színtelen szilárd anyagként„ fodá: 1,43 (1811, s) , 1,61 (1H, ddd, d-12,3, 7,7, 6,4), 2,54 (1H, dt, 0-12,6, 7,4), 4,51-9,57 (Ih, m), 4,86 UH, tg, 0-8,0, 1,8), 4,91 (Ifo, d, 0-5,9), 5,71-5,77 (2H, mfo

   Követ közökben az (1) képlete vegyület kristályos és/vagy amorf formáját (a következőkben X vegyületek) tartalmazó, humán gyógyászati vagy megelőzési alkalmazásra szolgáló győgyszerkészitmények jellemző összetételeit közöljük;

   (a) I-

   X vegyelek 100 lakkét Oh. bér. 182,75 CzOsearmsllose-Tfetríüm 12,0 KekorIcetzeényltő paszta (5%™os tömeg/térf.) 2,25 bagnézizev-szteazák 3,0 (fo) IX. tabletta ag/tabletta

   X vegyülök 50 lektöz Ph.Sur. 223,75

   Croecarmellose-üétr.üzz. 6,0 í&itoricakményltő 15,0

   Poli (vlnll-pírrolisto) (5%-es ttzszg/tézxl paszta) 2,25

   kfegnézi w~s zt ezrét 3,0 (o) 111. tabletta mg/tabletta X vegyOlet 1,0 Lakkoz Ph.Sur, 3z, 25 Croscarmallose-nátrium 4,0 Kükoricaketkfeyxtö paszta (5%~oa töaeg/tbrt.paezte} 0,75 bagne z xum~ s z t earát 1,0 íd) Kapszula mg/fcapszula X yegyület 10 kekkét 408,5 ^'•'xíwA·'···; ' '''•íw.s»<·?·$' 3\•ík-^-A?'· iO,«.Oü.vvK.vOvl-x.Uv 1,5

   71M5S/8&S *

   (a) X. -d'jckciő X vegyület

   X M nétrímebd.droxid~-oldat

   0,1 M sósavoldat

   Pori(etllén-giikoi) 400

   Injekciós minőségű viz, 10Q%~ra (f) IX injekció X vegyület

   Kát r ium- fos z fát BP

   0,1 M nátriizm-hidroxid-oldat injekciós minőségű víz, 100%-ra (g) .Π'I injekció

   X vegyület

   Nátrium-foszfát SP

   Citrcmsav

   Poli(éti ién-glikol)

   Injekciós minőségű víz, 100%-ra (50 mg/ml)

   5, 0% tdaegz térf.

   15,0% téri./térf.

   (p«~t 7,β-ra áli ifarm.)

   4,5% (10 mg/ml)

   1,0% tömeg/térf,

   3,0% tdueg/térf.

   15,0% térf./térf, í lmodat, pH n-ra pufferoiya)

   0,1% tőzeg/térf.

   2,26% tőzeg/térf.

   0,38 tömeg/térf.

   3,5% tömeg/tért.

   A fenti összetételek s gyógyszerészedben ismert általános módszerekkel állíthatók elő. Az (a)-(c) tabletták á szokásos mód szerekke1, pé1da u1 ce11uIóz-ace tát-fta1át a1kaImaz á sáv a1 enteroszolvens bevonattal láthatók el.

   Az apn.ktzvnseknt Varian Onity Inova 300 vagy 4 00 spektrométerrel vettük fel; az NMR adatokat a nagyobb diagnosztikus

   71.04SS/W;

   protonok delta -értékeként adtuk meg tetrametil-szilán (TMS) belső s bandardhoz vis zoay.it. ct t. ppm-ben, ol dós zer kén v. pe rdeu b e.ro -dimetii-szulfoxidot (DMSO-§s) alkalmazva, ha másként nem jelöltük, például amelyek rőt amer jelenlétét mutatták a proton NMR spektrumban, csak a nagyobb rotamer kémiai eltolódását jeleztük; a kapcsolási állandókat (áj fíz-hen adtuk meg.

   A tösmgapekferwscket a következőképpen mértük; Az El spektrumokat egy VG 70-250$, vagy Finnigan Hat Incos-AJL spektrométerrel, az FAB spektrumokat- egy VG70-250SFQ spektrométerrel, az B$1 -és ABC1 spektrumokat egy Finnigan Hat SSQ700Q vagy egy ' u\\ ' , ” . ró, \

   A. pr<saratlv JS®»£C elvéla»«t4»e>at rendszerint egy BDSC-18 fordított fázisú szili tagéi.lel töltött Hovopak&, Bondapak® vagy Hypersi o s z 1 ορού végest ük.,

   A {ahol a példákban szilikagél szerepel) Flsher Mátrix 35-70 pm szemosenagyságú szilikagélt alkalmaztunk.

   XRPD; röntgensugár pordiffrakeió (X-xay Boeder Bitfractioni .0 S-C: d i £ f e r en c iá 1 p á s z t á z 6 ka 1 o r Íme t r .1 a {d 1 f f e r e n t i a 1 soanníng calorímetry),

   $ t** .··

   HQ~ képletü vegyület lényegében kristályos formában, asa»Xyre aa jeXXeszvő, hogy renta?nsngár pordiffrakciós képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tsttelrmzsa; 5,3® (±0,1®), 13,5® (±0,1*), 13, 3* (±0,1®), 22,7® (±0,1*) és 24,3® (±0,1®) 20,

   2. Egy 1.· igénypont szerinti (X) képletü vegyület, amely lényegében vízmentes formában vet.

   3. Egy 1, vagy 2. igénypont szerinti (X) képietú vegye™ , amelyre ez zel lasszó hogy ,c, ao, t, no , ' . eo a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,5* (±0,1*), 6,3® (±0,1*), 10,6® (±0,1°), 13,5® (±0,1*), 14,0* (±0,1®), IS,3* (±0,1®), 10,2® (±0,1®), 22,7® (±0,1®), 24,3* (±0,1®) és 27,1« (±0,1®) 20.

   4. .Egy 1 ~ 3. igénypontok bármelyike szerinti <X) képletü vegyület, amal-y» aa jellaaző, hegy pásztázó differenciál ka lórimetrlás görbéje szerint az olvadás kezdete s 136-139 ®C tartományban van,

   5. Egy 1. igénypont szerinti (X) képleté vegyület, amely

   A· egy hidrát formájában van, éh Egy 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti (X) képletű vegyület és egy olyan <X> képletű vegyület keveréke, amelyre asz bőgj röntgébeugár poréit frakcióé képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 14,0° (±0,1°), 17,4° tiíhlh, 18,4* (±0,1*), 21,H (iö,l*) és 24,1* (±0,1*) 20; vagy «ηβΐ^ *« geXXmsae, hogy röntgensugár porolífrakcióé képe a következe nagy intő . x > ' <Ü'OC' η \ n x x.t' x x x ' x ; d' * , ' * > h .

   14, G* (±Ü,n, 17,4* (±0,1°), 10,4* (10,1⁰), 21,4° (±0,1*), 22,2* (±0,1*),

   22,2* (±0,1*), 24,1* (±0,1*} és 24,5* (±ö,l*) 20? vagy amelyre m gaXXezző, hogy pásztázó differenciál kalorimetriás görbéje szerint az olvadás kezdete a .127-132 *C tartományban van,

   7. kijárás egy 1, igénypont szerinti vegyület előállítására, amelynek során az (X) képletű vegyületet egy, a rövid szénláncú alkil-aeetátok, rövid szénláncú alkii~al koholok, alifás vagy aromás szénhidrogének, dialkii-eterek, dialk.11 -ketonok, acetonitrí 1, viz vagy ezek elegye által alkotott csoportból kiválasztó!t oldóa z érből k r ist á1yos11j nk.

   8. Egy 7, igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer az etanol, eV. 11-a cetét, izopropil.-alkok el, izooktán, acetonitril, viz vagy ezek elegye által alkotott csoportból kiválasztott.

   9. Egy 8» igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer metanol és viz elegye, etanol, etil-acetát, etanol és viz elegye, izopropil-aikohol és. viz elegye, etil-acetát és izooktán elegye és acetonitHl által alkotott csoportból, kiválasztott.

   10, Eljárás egy 1 - 4, igénypontok bármelyike szerinti vegyű let előállítására a 7 - á, igénypontok bármelyike szerint.

   amelyben az oldószer etil-ecetét.

   IX. Egy 1 ~ő. igénypontok bármelyike szerinti vegyölet gyógyszerként való alkalmazásra.

   12, Egy 1 - S. igénypontok bármelyike szerinti vegyület koszorúér, eerebrovaszkuláris vagy perifériás érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél artériás trombózissá szövődmények, megelőzésében való alkalmazásra.

   13, Egy 1 - 5, igénypontok bármelyike szerinti vagyaiét alkalmazása eerebrovaszkoiáris vagy perifériás érrendszeri, betegségben szenvedő betegeknél artériás trombózisom szövődmények megelőzésében való alkalmazásra szolgáié gyógyszer gyártásában, .14, Gyógyszerkészítmény,· amely egy 1 - 5, igénypontok bármelyike szerinti vegyuietet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hatásfokozóval _r oldószerrel 'zagy hordozóval keverékben ,

   15, ,0' '' ' rovo \ w η ·, o c, e\ kom,' ér, eerebrovaszkuláris vagy perifériás érrendszeri betegségben, s zen. védő bet e ge kné 1 a rt é r i á s t rombé z i so s s zÖvödmén ye k mega 1 ő z é sében való alkalmazásra.

   A mégha te imazot t: