HU229374B1 - New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound - Google Patents
New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound Download PDFInfo
- Publication number
- HU229374B1 HU229374B1 HU0302284A HUP0302284A HU229374B1 HU 229374 B1 HU229374 B1 HU 229374B1 HU 0302284 A HU0302284 A HU 0302284A HU P0302284 A HUP0302284 A HU P0302284A HU 229374 B1 HU229374 B1 HU 229374B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- solvent
- compound according
- Prior art date
Links
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 4
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241001327335 Cymbopogon commutatus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000195955 Equisetum hyemale Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000023813 Isia Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000014754 thrombocytosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
képletü vegyűlet új formái, különösen kristályos és amorf formái, pontosabban négy kristályos és egy amorf formája, továbbá az ilyen formák előállítására szolgáló eljárás és a kristályos és/vagy amorf formát tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
7S.764/RA2
Egy triaz©io[4sS-d]pÍTimidm«vegyölet új kristályos formái
A. találmány egy kémiai vegyület formáira, különösen kristályos és amorf formáira, pontosabban négy kristályos és egy amorf formájára vonatkozik. A találmány vonatkozik továbbá ilyen tormák előállítására szolgáló eljárásokraf a vegyületet kristályos és/vagy amorf formában tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az ilyen formák gyógyászati alkalmazására.
A hatóanyag-kompozíciók formázásánál fontos, hogy a gyógyszerhatóanyag kényelmesen kezelhető és feldolgozható formában legyen. Ez nemcsak a kereskedelmileg megvalósítható gyártási eljárás szempontjából fontos, hanem a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti formák, ezt. követő gyártásánál is. A hatóanyagok kémiai, szilárdsági, stabilitása és eltarthatósága ugyancsak fontos tényező . A gyógyszerhatóanyagnak és az azt tartalmazó készítményeknek számottevő időn át eltarfchatőknak kell lennie anélkül, hogy fizikai-kémiai tulajdonságaik (például kémiai összetétel, sűrűség, higrosskóposság és oldhatósági megváltoznak. Ezenkívül az is fontos, hogy egy gyógyszerhatóanyagot a lehető legtisztább formában állítsunk elő. Az amorf anyagok jelentős problémákat okozhatnak ebben a tekintetben.. Az ilyen anyagok például rendszerint nehezebben kezelhetők, mint a kristályosak, oldhatóságuk megbízhatatlan és kémiailag gyakran, nem elég tiszták, A szakemberek értékelik, hogy ha egy hatóanyag könnyen előállítható stabil kristályos formában, a fenti problémák megoldódnak. Ezért a kereskedelemben alkalmazott és gyógyszerészetíleg. elfogadható gyógyszerkészítmények gyártásánál az a kívánatos, hogy ahol csak lehetséges, a hatóanyagot kristályos és stabil formában állítsuk elő. Megjegyzendő' azonban, hogy ez a cél nem mindig érhető el. Valójában pusztán a molekulaszerkeretből nem lehet megjósolni egy anyag kristályosodási tulajdonságait, ez rendszerint csak kísérletileg határozható meg..
A vérlemezkék (trombociták) letapadása és aggregálődása az artériáiig trombózis kiindulási eseményei. Jóllehet a vérlemezkéknek a szub-endoteiiáiis felületre való letapadása fontos szerepet játszhat a sérült érfaiak javításában, az ezáltal kiváltott vérlemezke aggregáeió az életfontosságú véredények akut trombózísos elzáródását okozhatja, amely magas halálozási arányú eseményekhez, például míokardiálís infarktushoz és instabil anginához vezethet. Az ilyen állapotok megelőzésére vagy enyhítésére alkalmazott beavatkozások, például a trombolizís és angioplasz.fi ke, ugyancsak a vér lemez kék által okozott elzáródásokon és felszívódásokon múlnak.
Azt találták. Hogy a trombózis kulcsfontosságú közvetítője az adenozin-ó”-difoszfát (ADP). A trombocíták ADP által indukált aggregálodását a vérlemezke membránján levő a P2T receptor altípus közvetíti. A. P?7 receptor (P2YA0?~ként és P2?.%.c“ként is ismert), amely elsősorban vesz részt a vérlemezke aggregélődásában/aktiváiődásában, egy G-proteinhez kapcsolt receptor, mostanáig nem klónozott. E receptor farmakolögiai jellemzése megtalálható például a következő irodalmi hivatkozásokban: Humphries és munkatársai: Sr. J. Ahazmaoology 113, 1057-1063, (1994), és
Pagnra és munkatársai: Sr. J. Pharmacoiogy 124, 157-164, (1998) .
Nemrég kimutatták, hogy e receptor antagonistái lényeges javu75.?WBASip2S?
| fást ja | lentenek egyéb trombózis-ellenes hatóanyagokkal szemben |
| | i S S d d.· | Afed. Cher. 42, 213 (1995)]. A WO 5505143 számú szabadai- |
| be, dBie^ | yek P2? {PzYaív vagy Pólód antagonlsta hatást mutatnak. Az |
| <2) kép' | „etű vegyűlet (lásd alább) a WO 5505143 számú szabadalmi |
| írat ál' | ;aiános oltalmi körébe ugyan beletartozik, de abban spe~ |
| ci fikusí. | n nem szerepei. Ez a vegyűlet. erős P2? (P2yai;p vagy P2TSC) |
| antagon3 | ,ata hatást mutat. Ezenkívül meglepően nagy a metaboiikus |
| stabilát | .ása és biológiai hasznosíthatósága. |
| A | fentiek értelmében a találmány a lényegében kristályos |
| formába! | i levő- 11 ό'ίχ. y \r X\j HN HO—\ Η ί (X) v.......θ ... sz \...... y |
| képletü | HŐ öH vegyűletre vonatkozik. |
| At | (2) képletü vegyűlet konvencionális elnevezése: {IS- |
| -[la, 2 ex, | 3β~ (IS*'., 2R*), 5$j) -3-(7-((2- (3, 4-difInor-fenil) -eiklopropil]- |
| -ami.no} - | -5~ (propl.1-tio) -3H-1,2,3~triaaolo{4,5~djpirimídin-3~il]-~5~ |
| - (2-hi.d.Í | oz i - e t ox i) - o i ki open tá n ~ 1 /2 ~di ο 1. |
| Az | (2) képletü vegyűlet négy lényegében kristályos formában |
| létezik, | ezek a továbbiakban: I polimorf, 11 polimorf, 111 poii- |
| morf és | TV polimorf- Egy polimorf egy bizonyos vegyűlet kristá- |
lyos formája. Ά polimorf formák egymáshoz és az amorf állapothoz viszonyított fizikai tulajdonságai lényegesen befolyásolhatják egy vegyület kémiai se gyógyszerészeti feldolgozását, különösen ha a vegyület előállítása és alkalmazása ipari .méretben történik,
A találmány szempontjából az (X) képietü vegyület előnyös kristályos formája a I polimorf, II polimorf, Ili polimorf és/vagy IV polimorf.
A találmány másfajta szempontjából az (X) képietü vegyület előnyös kristályos formája a I. polimorf.
A találmány másik szempontjából az (X> képietü vegyület előnyös kristályos formája a II polimorf.
A találmány további szempontjából, az <X> képietü vegyület előnyös kristályos formája a III polimorf,
A találmány még további szempontjából az <X) képietü vegyület előnyös kristályos formája a IV polimorf.
Az <X> képietü vegyületet kristályos és amorf formában is izoláltuk. Szak a formák lényegében és alapvetően, víztől mentesen („anhídrát formákként) létezhetnek. Ezért a találmány egyik szempontja szerint az <l) képietü. vegyületet vízmentes formájában kristályos formaként bocsátjuk rendelkezésre. A lényegében tiszta és alapvetően vízmentes forrna kifejezés használatával nem. zárjuk ki némi oldószer, beleértve viz jelenlétét a kristály rácsszerkezetében vagy azon kívül. Egy vízmentes forma kevesebb, mint 0,4 vizmoiekulát tartalmaz molekulánként (kevesebb, mint 40%-a hidráit). Előnyösen, a vízmentes forma kevesebb, mint 0,1 vizmoiekulát tartalmaz, molekulánként.
Az I, II, III és IV polimorf formák az olvadásuk kezdete, TS.lO/RASipZK?
ront gén sugár pordiffrakciós képük, és/vagy egykristály röntgensugár-adataik alapján különböztethetők meg,
A I polimorf olvadásának kezdete a 146-152 °C tartományon belül, körülbelül 151 °C-on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően vízmentes.
A I'I polimorf olvadásának kezdete a 136-132 ac tartományon belül, körülbelül. 137,5 ü-on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően vízmentes, & 1.11 polimorf olvadásának kezdete a 127-132 ”ü tartományon belül, körülbelül 132 °ü-on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően vízmentes,
A IV polimorf olvadásának kezdete jellegzetesen körülbelül 139 °C~on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően vízmentes.
Az a forma az olvadás előtt üveg-átmeneten, majd a fenti polimorf formák egyikébe, például a II polimorfba történő kristályosodáson megy keresztül.
Az olvadáspontokat differenciál pásztázó kaiorimetríával (DSC) határoztuk mag, Perkin Elmer DSC7 műszer alkalmazásával. Az olvadás kezdetét az alapvonal lényeges megváltozásaként definiáltuk, és Perkin Elmer Pyrís szoftverrel mértük. Tisztában vagyunk azzal, hogy más berendezéssel, illetve más körülmények között az olvadáspontokra a fentiektől eltérő eredményeket lehet kapni. Ezért a fenti számok nem tekinthetők abszolút értékeknek. A szakmában járatos ember tudatában van annak, hogy az olvadáspont pontos értéket befolyásolja a vegyület tisztasága, a minta tömege, a melegítés sebessége és a részecskenagyság.
A lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő 1 ρο~ iímorf röntgensugár pordiffrakciős képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,3° (±0,1°), 20,1* (±0,1°), 20,7° (±0,1°), 21,0° (±0,1°) és 21,3° (±0,1°) 20. Még előnyösebben, a lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő 1' polimorf röntgensugár pordiffrakelös képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,3° (±0,1°), 8,0° (±0,1°), 9,6° (±0,1*), 13,9* (±0,1*), 15,3° (±0,1°), 28,1° (±0,1°) , 20,7° (±0,1°), 21,0 (±0,1*), 21,3° (±0, Γ; , 26,2° (±0,1°) és 27,5* (±0,1°) 20.
A lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő II polimorf röntgensugár pordiffrakciós kepe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,5° (±0,1°), 13,5° (±0,1°) , 18,3 (±0,1°) , 22,7° (±0,1°) és 24,3* (±0,1°) 20, Még előnyösebben, a lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő
II polimorf röntgensugár pordiffrakciős képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,5* (±0,1*), 6,8® (±0,1°), 10,-6° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 14,9* (±Ό,1°5, 18,3° (±0,1*), 19,2* (±0,1°), 22,7* (±0,1°), 24,3* (±0,1°) és 27,1° (±0,1®) 28.
A lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő XII polimorf röntgen-sugár poroiffrakciős képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 14,0° (±0,1°), 17,4* (±0,1°), .18,4° (±0,1°), 21,4° (±0,1°) és 24,1° (±0,1°) 28. bég előnyösebben, a lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő
III polimorf röntgensugár pordiffrakciős képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza; 5,6 (±0,1°), 12,5° (±0,1°), 14,0° (±0,1°), 17,4° (10,1°), 13,4° (±0,1°), 21,4* (±0,1°), 22,2* (±0,1°), 22,-9° (±0,1°), 24,1* (±0,1°) és 24,5° (±0,1°) 20.
A lényegében tiszta és főként vámmentes formában levő 17 ?S. 7ί·4/55.ΑΖίρ2έ?
polimorf röntgensugár pordiffrakciós képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza i 4,.9° (±0,1®), 9,2® (±8,l’h 11,6° í^,l4), 15,6® (±0,1®) és 16,4® (±0,1°) 20. Még előnyösebben, a lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő XV polimorf röntgensugár pordiffrakciós képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 4,9° (±Q,1C), 6,0® (±ö,l®), 9,2® (±0,1®), 11,60 (±0,1®), 12,8« (±0,1®), 15,6® (±0,1®), 16,. 4® (±0,1®), 17,2° (±0,1®) és 18,1° (±0,10 20.
A lényegében tiszta és főként vízmentes formában levő «.
forma röntgensugár pordiffrakcióé képe nem tartalmaz éles csúcsokat.
A IX polimorf, 1X1 polimorf, XV polimorf és e. forma röntgensugár diffrakciós adatait Siemens D5000 típusú készülékkel vettük fel. A X polimorf röntgensugár diffrakciós adatait Philips X'Pert MED típusú készülékkel vettük fel. Tisztában vagyunk azzal, hogy más berendezéssel, és/vagy más körülmények között némileg eltérő adatokat lehet kapni. Szert a fenti számok nem tekinthetők abszolút értekeknek,
A találmány egy másik szempontja szerint egy szolvatált forma keletkezhet, p-éldául egy hidratált forma (hidrát) . Ezért a találmány ebben a tekintetben az <I) képletü vegyület hidrátját bocsátja rendelkezésre kristályos formában. Egy hidrát 0,8 vagy több vizmolekulát tartalmaz molekulánként (80·% vagy több hidráit). Egy hemihídrát 0,4 és 0,8 közötti vizmolekulát tartalmaz molekulánként (40-80% hidráit) .
A találmány egy további megvalósításában az <X> képletü vegyület kristályos és/vagy amorf formálnak bármilyen keverékét ;&.7«4/RA2ip.2£?
bocsátja rendelkezésre. Előnyösen az elegy az I polimorf, II polimorf, III polimorf, IV polimorf és/vagy az m forma keveréke. Előnyösebben a találmány a II polimorf és III polimorf bármilyen keverékét bocsátja rendelkezésre.
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk az £1} képleté vegyület kristályos formájának előállítására az (X) képletü vegyület megfelelő oldószerből történő kristályosításával. Az oldószer előnyösen a következő csoportból választható: etanol, etíl-acetát, izopro.pil-alk.ohol, izooktán, aoetonitril, víz vagy ezek elegye. Még előnyösebben, az oldószer a következő csoportból választható: etanol, e.til-acetát, izopropíl-alkoho.'l, izooktán, víz, vagy ezek elegye. Alkalmasan az oldószer a következő csoportból választható: metanol és víz elegye, etanol, etll-acefcát, etanol és víz elegye, izopropii-alkohoi és viz elegye, etil-aoetát és izooktán elegye és aoetonitril.
Az (I) képleté vegyület a 180 9905113 számú szabadalmi iratban leírtakkal analóg módszerekkel állítható elő.
A kristályosodás elindításához szükség lehet, az <Xj képletü vegyület krístályával/kristályaival történő beoltásra. A kiválasztott polimorf előállításához szükség lehet a kívánt polimorffal való beoltásra. Az (X) képletü vegyület megfelelő oldószerből történő kristályosítása túltelítéssel érhető el, például hűtéssel, az oldószer elpárologtatósával vagy anti-oldőszer (olyan oldószer, amelyben az (X) képletü vegyület rosszul oldódik; megfelelő anti-oldószerek például a heptán vagy az izooktán) hozzáadásával. A kristályosítás hőmérséklete és ideje a vegyületnek az oldatban való koncentrációjától, az alkalmazott oldószer7'5'.?€«/M?,ip2EV rendszertől, és a kristályosítás módjától függően változhat.
Az (X) képletű vegyület kristályos tormája a fenti reakcióelegyböl a szakterületen járatosak által ismert módszerekkel, például dekantáiással, szűréssel vagy centrifugálissal izolálható. Hasonlóképpen, az (X) képletű vegyület kristályos formája ismert eljárásokkal szárítható meg.
Adott esetben az átkrístályosítási lépés (ek) ugyanazokkal vagy más oldószerrendszerekkel végezhetők a további szennyezések., például, amorf anyag vagy kémiai szennyezések eltávolítására, vagy a kristálytorma egyik polimorfból a másikba való átalakítására, vagy a hidrát forma vízmentes tormába való átalakítására. Ezenkívül egy kondicionáló lépés is elvégezhető, amikor a szilárd anyagot nagy nedvességtartalomnak tesszük ki az amorf anyag eltávolítása céljából.
A kristályosítás előnyösen kivitelezhető közvetlenül· a reakciós oldatból. Más módon a kristályosítás utólagos oldással végezhető.
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk az I polimorf előállítására, amely szerint a II polimorf olvadékából lassan kinövő I polimorf kristályokból néhány oltókrístályt kivéve, azokkal az <X> képletü vegyületet tartalmazó reakciós legyet beoltjuk, és egy megfelelő kevert oidószerrendszert, például metanol/víz- elegyet alkalmazunk.
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk a 11 polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például etil-acetátbői való kristályosításból áll.
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk a IIT. polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például egy alkoholból, például etanolbői. vagy izopropíi-alkohóiból (IPA; történő kristályosításból, különösen a 111 polimorf kristályaival történő beoltásból, vagy az (1) képietű vegyűlet megfelelő oldószerben, például 1zopropii-alkohoiban való szuszpendárasából áll,
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk a IV polimorf előállítására, amely egy megfelelő- oldószerből, például aceton.itrllfoöl történő kristályosításból, különösen a IV polimorf kristályaival történő beoltásból vagy az (X) képietű vegyulet megfelelő oldószerben, péidául acetonitríIben velő szuszpendálásábői áll.
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk a II polimorftól mentes III polimorf előállítására, amely szerint péidául az <X> képietű vegyületet egy l-ó szénátomos alkohol/ víz oldőszerrendszerben (előnyösen IPA/víz) szuszpendáljuk
5-65 °C~on 1-10 napon át,
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk az (X) képietű vegyulet lényegében amorf, formában történő előállítására, amely szerint az (X) képietű vegyulet megfelelő- oldószerrendszerrel, például etan-oi-víz eleggyei készült oldatát fagyasztva szárításnak vagy porlasztva szárításnak vetjük alá.
A lényegében mentes kifejezés azt jelenti, hogy az egyik polimorf a másik polimorfból kevesebb, mint 10%-ot, előnyösen kevesebb, mint 5%-ot tartalmaz»
A találmány további szempontból a fenti módszerek bármelyikével előállítható vegyületre vonatkozik.
•J3.?<?4/8&Sip2S?
Az (I) képietü vegyület kristályos és/vagy amorf formában a P2T (Ρ2Υλ,β? vagy Pille) receptor antagonisóaként működik. Ennek megfelelően az (1) képietü vegyület kristályos és/vagy amorf tormában a gyógyászatban, alkalmazható, beleértve a kombinációs gyógyászatot is, különösképpen, az (X) képietü vegyület kristályos formában a koszorúér, cerebrovaszkuláris és perifériás érrendszeri betegeknél az artériás trombózisos komplikációk gyógyítására és megelőzésére alkalmazható. Az artériás trombózisos komplikációk közé tartozik az instabil angina, az steroszklerózis primer artériás trombózisos komplikációi,- mint például a trombózisos és embéliás szurok, átmeneti ischemiás rohamok, perifériás érrendszeri betegség, mxokardiális infarktus trombolizissel vagy anélkül, ateroszklerozisos beavatkozásbői (angloplasztika, ideértve koszorúér angioplasztíka, endarter-ektómia, értágító beültetés, koszorúér és egyéb érrendszeri átültetési sebészet) eredő artériái is komplikációk, baleseti vagy sebészeti traumából eredő sebészeti vagy mechanikus sérülések, bor- vagy izomlebenyhelyreállítö sebészet, diffúz trombotikus/trombocilafogyásos összetevőjű állapotok, mint például multiplex intravaszkuiárís koaguláció, trombotíkus trombocitopéniás purpuré, hemolitikus urémiás szindróma, szepszis trombózisos komplikációi, felnőtt légzési elégtelenség, anti-fosztolipid szindróma, heparin által kiváltott trombocitopén!a és preeklampszia/eklampszia, vénás trombózis, például mélyvénás trombózis, vénáéizáródás, hematológiai állapotok, például mieloproliferatív betegség, ideértve a trombocitémáét, sarlósejtes betegség; vagy a rsechani ballag kiváltott ín vivő vérlemezke aktiválódás, mint ?s. íftpmuupfisj?
például a kardiopulmonárís bypass és testenkívüii membrán onigénézés {mikrotromboembölia megelőzése) , mechanikailag kiváltott in viiro vérlemezke aktiválódás, mint például alkalmazás a vérkészítmények, például trombooita-koncentrátümok konzerválásában, vagy sönt elzáródás például vesedíalizisben és piazmaferezi eben, vaszkuláris sérülésekből és gyulladásból eredő trombózis, például vaszkulítisz, artritisz, glomerulonefritisz, béigyuiladás, átültetett szerv kilökődése, migrénes állapotok, Raynaud-szlndróma, olyan állapotok, amelyekben a trombociták hozzájárulhatnak az érfalak gyulladásos folyamataihoz, atheromatikus plakk képződés/terjedés, szűkület/tágulat és egyéb gyulladásos állapotok, például asztma, amelyekben a vérlemezkék és az ezekből származó tényezők szerepelnek az immunológiai betegségi folyamatban. A szer további, indikációs területei a központi idegrendszer rendellenességeinek a kezelése és a daganatok növekedésének és terjedésének megelőzése,
A találmány egy további szempontja szerint az (X) képietü vegyűletet bocsátjuk rendelkezésre kristályos és/vagy amorf formában az emberi vagy állatgyógyászatban való alkalmazásra,
A találmány egy további szempontja szerint az (X) képietü vegyűletet bocsátjuk rendelkezésre kristályos és/vagy amorf formában gyógyszerként való alkalmazásra. Előnyösen, az (X) képietü vegyület gyógyszerkészítményként alkalmazható a (P2vagy P'2.Tao) receptor antagonizálására melegvérű élőlényekben, például emberben, bég előnyösebben, az (X) képietü vegyület gyógyszerkészítményként alkalmazható a koszorúér-trombözisos betegeknél, eerebrovsszkaláris vagy perifériás vaszkuláris betegségek· b .. ' t· //ΚΑ’ώ ?< p,-i κ»·Ρ nél melegvérű élőlényekben, például emberben.
& találmány egy további szempontja szerint az <X) képletü vegyület kristályos és/vagy amorf formában történő alkalmazását nyújtják a P2T |.P2Yw? vagy P2T&C) receptor antagonizáiására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, Különösképpen az (X) képletü vegyület kristályos és/vagy amorf formában történő alkalmazását nyújtják gyógyszerkészítményként való alkalmazásra a koszorúér-trombozisos, cerebrovaszkulárls vagy perifériás vasakul ár is betegségekben szenvedők számára.
A találmány eljárást nyújt továbbá a koszorúér-, cerebrovaszkulárls vagy perifériás vaszkaláris betegségekben szenvedők kezelésére, amely abból áll, hogy az ilyen betegségben szenvedő vagy erre hajlamos személynek az <X) képletü vegyület gyógyászatílag hatásos mennyiségét adjuk be kristályos és/vagy amorf formában.
Az (X> képletü vegyület kristályos és/vagy amorf formában beadható helyileg, például a tüdőbe hel.égzéssei, oldat, szuszpenzió, aeroszol és száraz por formájában, vagy szisztémásán, például orálisan tabletta, drazsé, kapszula, szirup, por vagy granulátum formájában vagy parenterálisan, . steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók formájában, szubkután beadással vagy rektális úton végbélkúp formájában, vagy bőrön keresztül.
Az <X> képletü vegyület kristályos és/vagy amorf formában beadható egymagában, vagy az (X) képletü vegyület kristályos és/vagy amorf formáját egy gyógyszerészetiieg elfogadható hígítóval, hatástokozóval és/vagy hordozóval együtt tartalmazza gyógyszerkészítményként< Ezért a találmány egy további szempontΌ, 7Sí/SAS.í.p?.SP ja szerint egy gyógyszerkészítményt nyújtunk, amely az (I) képlet ü vegyület kristályos és/vagy amorf formáját egy gyógyszerészetiieg elfogadható hígítóval, hatásfokozóval és/vagy hordozóval együtt tartalmazza. Különösen előnyösek azok a. gyógyszer készítmények, amelyek nem. tartalmaznák káros,· például allergiás reakciót okozó anyagot.
Az (I) képletű vegyületet kristályos és/vagy amorf formában tartalmazó por alakú, vagy aeroszol készítmények beadhatók szájon vagy orron át történő belégzéssel. Az inhaláoíós célra, alkalmazott (X) képletű vegyület kristályos és/vagy amorf formájának finom eloszlásúnak kell lennie. Az <X> képletű vegyület kristályos és/vagy amorf formája száraz por Inhaláiö készülékkel is beadható. Az ínha.lái.ó készülék lehet egyszeres vagy többszörös dózi.sü készülék, és lehet lélegzéssel aktivált száraz por ínhalálő készülék.
Egyik lehetőség, hogy a finom eloszlású (I) képletű vegyület kristályos és/vagy amorf formáját Összekeverjük egy hordozóval, például egy mono-, di- vagy políszaooharlddal, egy cufcoralko'nollai vagy egy polialkohollal. Megfelelő hordozók a cukrok és a keményitő. Egy másik lehetőség, hogy az <X> képletű vegyület kristályos és/vagy amorf, finom eloszlású formáját egy másik anyaggal vonjuk be, A porkeveréket kemény zselatinkapszulákfoa is szét lehet osztani, amelyek az (I) képletű vegyület kristályos és/vagy amorf formájú hatóanyagát a kívánt dózisban tartalmazzák.
Másik lehetőség, hogy a finom eloszlású port golyócskákká dolgozzuk fel, amelyek az inhalálás folyamata közben széttörnek. A szferonízált port betölthetjük a töfobdózisú inhaláló készülék, például a Tarbuhaler® tartályába, amelyben egy adagoló- egység kiméri a kívánt dózist, amelyet a beteg inhalá-X. Ezzel a rendszerrel az aktív (X) képletű vegyület kristályos és/vagy amorf formája hordozóval vagy anélkül adható be a betegnek. Az (X) képletű vegyület kristályos és/vagy amorf formáját tartalmazó gyógyszerkészítmény formája lehet tabletta, drazsé, 'kapszula, szirup, por vagy granulátum orális beadásra, steril parenterális vagy szubkután oldat, vagy sznszpenziö parenterális beadásra, és végbélkúp raktális beadásra.
Orális beadás céljára az (X) képletö vegyület kristályos és/vagy amorf formáját keverni lehet egy hatásfokozóval vagy egy hordozóval, mint például laktóz, szacharóz, szerbit, mannit, keményítők, például burgonya kemény! tő-í kukoricakeményítő vagy amiiopektin, cellulóz származékok? kötőanyaggal, például zselatin vagy poliiviníi-pítrolidon), és egy síkositöval, például magnézium-sztearát, kalclum-sztearát, poli(etíién-giikol), viaszok, paraffin és hasonlók, azután tablettát lehet préselni, belőle. Drazsé készítésénél a fenti módon előállított korpuszokat be lehet vonni tömény oukoroidattai, amely tartalmazhat például gamíarábíkumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonlókat. -Más módon a tabletta bevonható illékony szerves oldószerben, vagy vizes oldószerben oldott megfelelő polimerrel is.
Lágy zselatin kapszulák előállításánál az <X> képletű vegyület kristályos és/vagy amorf formája Összekeverhető például növényi olajjal, vagy poli íetilén-glikol;-lal. Kemény zselatin kapszulák a vegyület granulátumát a fent említett tablettákhoz alkalmazott segédanyagokkal, mint például laktóz, szacharóz, szóróit, aannit, keményítők, cellulóz-származékok vagy zselatin. A kemény zselatin kapszulákba betöltheiok a hatóanyag folyékony vagy félig szilárd összetételei is·.
•Orális bevételre szánt folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például az (X) képletö vegyület kristályos és/vagy amorf formáját tartalmazó oldatok, amelyek tartalmaznak még cukrot, és etancl, víz, glicerin és propánéról keverékét. Adott evetben ezek a folyékony készítmények tartalmazhatnak még színező és ízesítő anyagokat, szacharint, karboxí-metii-eellulőzt sűrítőanyagként, és egyéb, a szakértők által ismert anyagokat.
1,1 ábra: Az 1 polimorf röntgensugár-diffrakciós képe. A felvétel Philips X/Pert M.PD készülékkel készült 0-0 konfigurációban 1°.....40° tartományban 2 vagy 5 másodperces exponálási idővel
0,ö2 20 ínkrementumonként. A röntgensugarakat réz hosszú-finom fókuszé csövei állítottuk elő, amely 40 kV-on és 50 mA-nál működik, A röntgensugarak hullámhossza 15,406 nm (1,5456 Á) volt,
X.2 ábra: A rí polimorf röntgensugár-diffrakciós képe. A felvétel Siemens D5050 készülékkel készült 0-0 konfigurációban 2e~30° tartományban 4 másodperces exponálási idővel 0,02 20 inkréménfűmönként. A röntgensugarakat réz hosszú-finom fókuszé csövei állítottuk elő, amely 40 kV-on és 55 mA-nál működik. A röntgensugarak hullámhossza 15,406 nm (1,5406 A# volt. Az adatokat zérus háttérrel vettük fel, amelyre a vegyület körülbelül 15 ragját helyeztük, A tartó szilikon egykristályból készült, amelyet a nem difirakfáló sík mentén metszettünk és optikailag síkra políroztunk, A felületre beeső röntgensugarakat Bragg extinkcióval
5,7·ηζκΑίη<,ζ·5ί: oltottuk ki.
1.3 ábra; A III polimorf röntgextsngár-dif f rakciós képe. A felvétel Siemens D5O00 készülékkel készült az előzővel azonos körülmények között.
1.4 ábra: A IV polimorf röntgensugár-diffrakciós képe. A felvétel Siemens D5000 készülékkel készült az előzővel azonos körülmények között.
1.5 ábra; Az a forma röntgensugár-diffrakciós képe. A felvétel. Siemens D5000 készülékkel készült az előzővel, azonos körülmények között.
2. ábra; A I polimorf, II, III, IV és az a Forma DSC görbéi, A felvétel Perkin Elmer DSC 7 készülékkel történt, A mintateréé edény alumíniumból volt, iynggatott fedéllel, A minta tömege 1-3 mg volt, A mérést nitrogéngáz-áramfean (30 ml/perc) , a 30 °C - 325 °C hőmérséklettartományban, 10 °C/perc konstans hőmérséklet-emeléssel végeztük.
Tisztában kell lenni azzal, hogy a 30 pm-nél nagyobb szemosenagyságú minták és a nem egységes aspektus arányok befolyásolhatják a csúcsok relatív intenzitását, A. szakterületen járatos személy azt is tudja, hogy a reflexiók helyzetét befolyásolja a minta pontos magassága a diffraktométerben és a. díffraktométer zérus kalibrációja, A minta felületi planaritásának is lehet némi hatása, Ezért a megadott diffrakciós adatok nem tekinthetők abszolút értékeknek..
A találmányt a következő, az oltalmi kört nem. korlátozó példák szemléltetik.
'3,4-DifXuor-feniX) ~S~ (2-hidroxi.-©fcoxi) “Ciklopentán-l,2-dioX, X polimorf
X. rész;
mg, II polimorf formában levő (I) képletü vegyületet a DSC készülékben. melegítünk és hütünk a kővetkező módon: 3S-»X4.3-»35-»148·~»35·~·>148-»35 °C. Ez a hőkezelési folyamat a DSC szerint ciszta X polimorf kristályosodását eredményezi, (I) képleté vegyületet tartalmazó oldatot, 5 mg/g metanolt, 7,3 mg/g vizet és kis mennyiségű I polimorf oitókrístályt 30 ®C~ on kristályosítunk. Az XRPD és DSC szerint tiszta I polimorf keletkezik.
(lS~[Xuf 3α, 3β~ <X5* /2Κ*5,5β]}~3~ (7™<[2- (3,4~Di£luor-£«mxI} -ciklopropil j-amino > -5™ (propil-fclo) -3H-1,2,3~tei&x©Xo[4,5-djpirimidin-3-11 > -5- (2~hidrosí-etoxi) -cikXopenfcán-X, 2-diói, IX polimox mg <J) képletü vegyülethez 150 μΐ kloroformot adunk és a keveréket gőzfürdőn oldódásig melegítjük. A kapott oldatot egy éjszakán, át kristályosodni hagyjuk, majd nltrogénáramban megszárítjuk, Az XRPD és DSC szerint lényegében tiszta II polimorf keletkezik.
•?S.76-4/imip2S£ <IS~[la(2af3B- f 5β]}~3 midin™3-iX) -5™ (S-hídxcstí-etxjxi) (3 f 4-DífXuor-ianiX) 1,3,3~tríazolo[4 , 5 ciki©pentán-X,2-di©X, XXX mg <X> képletö vegyülethez 200 ni et&nolt adunk, és az elegyet gőzfürdőn oldódásig melegítjük. A kapott oldatot egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Az XRPD és DSC szerint XI polimorf és III polimorf keveréke keletkezik. Ezt használjuk egy nagyobb méretű készítményhez: 191 mg IX polimorfot 1 ml 50%-os vizes izopropíl-alkohol oldatban szuszpendálunk> A szaszpenziőhoz 15 mg II/III polimorf oltókristályt adunk. Két nap után teljes átalakulás észlelhető III polimorffá az XRPD szerint.
{Χ5~[1α,2α,3β- {XS*,23R*> ,δβ]}-3-(7-((2- (3,4-DxfX«or-£eaiX) -cikloprop íX j ~ í midin-3-ii)-Β-
ΙΟ mg <I> képletű vegyülethez ö, 1.2 m.X acetonitrilt adunk és a keveréket gőzfürdőn oldódásig melegítjük. A meleg oldatot melegvíz köpenyben lassan hagyjuk kihűlni. A kapott kristályokat nitrogén alatt megszárítjuk. Az XRPD szerint egy tiszta polimorfot kapunk.
{Χ£-(Χ«,2«,3β~ (IS*
O.'· Sí /RfiíUpS'EP |~3~. (7~ ([2- (34-Sí £Xxwr-fanil) -ciklopropil)
-diói.,
218 mg (X) képletű vegyületet oldunk 24 ml 50%-os vizes etanolban. Az oldathoz cseppenként további 14,5 mi vizet adunk. A kapott telített oldatot ezután líofilizáljuk Yírtis berendezésben a következő körülmények között: vákuum 2170 mf, műveleti idő 20,2 óra, kondenzál ás í hőmérséklet -52 °C, szobahőmérséklet 20,3 e'C.
< lS-[Xa, 2a , 3β~ {Xd*, 2JR*}, 5βj > -3- (7- <[2~ (3,4-Dif luor-fsmiX) -cikXopropiXj-@rn.ino} -S- (propiX—tio) -3H-X, 2,3-triasolo[4,5-djpirimidin-3-íl}-5-(2-hidroxi-efcoxi)-cikXopentán-1,2-diói
0, 5.9 g, az <&} módszer szerint előállított {3aA-(3aa, 4α, δα (ÍJA', 2S*), ősoj }-/-[<- ({7-(2-(3,4-difluor-fenil) -ciklopropíij-amíno-5- (propil-tio) -3JF1,2,3-triazoio[4,5-djpírimidzn-3~il}-tetrahidro-2,2~dimetiii.u“cífciopenta~l, 3-dioxoi-4-il5 -oxij-etanol 15 ml trífluor-ecetsavval és 15 ml vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten percig kevertetjük. A reakcióelegyet óvatosan hozzáadjuk 21 g nátrium-hidrogén-karbonát ISO mi vízzel készült oldatához, és 30 percig kevertetjük. Az elegyet eril-acetátfcal extraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kroma-
| tográfiával tisztítjuk, etil rinfci vegyületet kapunk. | -acetáttál | eluáiva | 0,44 g | cím sze- | |
| MS ÍAPCl) 523 (M+H\ 100%); | NME: | 8, 95 | UH, d, | 3-3,3), | 7,39-7,21 |
| (2H, mi, 7,10-7,00 (1H m) , | 5,12 | (lü. | d, J~6, | 4>, 5,05 | UH, d, |
| J-3,6j 4,96 <1H, g, J-3,0), < | 1,02-4,54 í | .22, m). | 3,95 (Ih | , br, sj , |
75.76í/ZA3w7ZP
3,.79-3,73. (1Η, mj , 3, 55-3,47 (te, m) , 3,2.0 3,13 (1H, m) , 2,98-2,81 (2H, m|, 2,63 (ÍR, dt, 2-13,6, 8,5), 2,29-2,21 és 2,16-2,09 (1H, mj, 2,07-2,00 (IR, m) , 173,1,3-3 (4K, m), 0,99 (3H, t,
A kiindulási anyagok előállítása:
A kiindulási anyagok vagy kaphatók a kereskedelmi forgalomban, vagy Ismert anyagokból a szokásos módszerekkel könnyen előállíthatok. A fenti reakcióknál alkalmazott néhány k.ii.ndul.á.sí anyag előállítása például, korlátozás nélkül, a következő reakciókkal történhet;
{3aJSH(3ao, te, fc~ £1K*, 2£*>, 6aa]} ~2~(S- ({7-{2- <3,4~Dí£luor-ciklopropiXj-assino-5- (propil-tio) -3H-X, 2,3-txiazolo[4,5~íX) -oxij-etanol
0,76 g, a (3) módszer szerint előállított {3aA-(3aa, 4α, 6a~(1R*,2S*}, 6aaj}~{(6.....(7-((2- (3,4-dífluor~feníi)~ciklopropil]~amino}~5- (propil-tio) -3.6-1,2, 3~triazolo{4, ö-d^pirímídin-3-il) -tetrahidro-2,, 2~dímstil~4.6~ei kiopenta-1, 3-dío.xol-4-iI]-oxi) -ecetsav-metil-észter 1 mi tetrahidrofuránnal készült, jégfoehötötf oldatához 5,15 ml
1,0 M DIüAL-H® hexánnal készült oldatát adjuk és as oldatot esen a hőmérsékleten 2 órát kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményitjük, és a maradékot 75 ml etil-acetátban. oldjuk. Az oldathoz 75 ml telített vizes káiium-nátrium-tarsarát-oldatot adunk, és az elegyet 16 óra hosszat erősen kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x25 ml etil-aoetáttál extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat megszárítjuk, 7S.?t4,mA2Íp2£r' bspároljuk, és a maradékot jut, izohexánjetil-acetát rinti vegyületet kapunk.
ikagélen kromatografálva Heggyel sluálva 0,63 g tisztit cin; sze
-asuíioj (7 - { [2- < 3,4 Ditluor il-tio) -3S~X , 2 ? 3-triaxolo[4,5™d]piri' midin-3-11} - t.efcrahidro-2 , 2~dimet:iX”4S“«ikXopenta“X , S-dioxol-é-iXj-oxi} -ecetsav-metiX-észtex.
A <D) módszer szerint előállított 0,8 g [3aR- (3α, 4α,6«, őaa)]- H6
-Í'7~bróm-5~ (propil-tio) -355-1,2, 3-triazolo[4, S-djpirimidin-S-ilj-1 e t r a h i dr o -~2,2 - dims 111 ~ 4 H~c I k 1 ope n t a -1, .3 - di ο x o l~4~ol}~oxi>-ecetsav-metil-észter és 0,63. g, a (C) módszer szerint elóá.lli tott {ld~íra.nsr] -2- (3,4-difluor-fenil) -c.iklopropii~aminz(;R- f5d',C*'H ~2j 3~dihidro'xi—butándioát (1:1) 25 ml metilén-dlkloriddal ké szült keverékéhez 0,S5 ml í»h^-diizopropil-etil-a.mint adunk, kapott oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverte!jük majd vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagélen kromatogra .fa.rva nszcitgur, izohexanjetir-acerat á:r eleggyei eruaiva uf >1 cím szerinti vegyületet kapunk színtelen habként.
OS (APC1) 591 (kH-í-f, 100%; <C> módszer:
-2,S-dihidxoxi-bntándioát (1:1)
Lm szerinti veovüleí :á®s izaoaoaimr xra s zennt. ál 1.1. lö elő a <D) módszer:
if'rs'S'vsra-s 1 ~1 . Z . 3ί~triazolo[4, S-z^pírimidin-S-ill-totxahidro—2, 2~dÍ2B©txl-4íí~cxklc$>enta~ “1 , 3~dioxol~4~öX ) -oxij-eeetsav-metiX-ész; tér.
1,1 g, az ÍR) módszer szerint előállított [3a&- (3a, la, 6a, €aa}J~ --[{6---[7~amino~5~ (propil-tio) -3 w-1, 2, 3-triazoio[4,5~d]pirímiáín-3~ -il}-tetrahidro.....2,2~áimetil-4S~-cík.iopenta~l, 3~dioxol~-4-oI} -oxi}~e-eets.av-sn.etil-észtert és 2,4 ml izoamil-nitritet 30 mi bromcformban 30 percig 80° O~on tartunk. A lehűtött reakciőelegyet szílikegéien kromatografáivá tisztítjuk, etii~acetát:izohexán 1:4 eléggyel eluáiva 0,44 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
MS (APCX) 502/4 i’t-l't 504 (100%).
[3&JR- <3α, 4a,S«,Sa«) }-[<δ-[7~Α»χηο-5- (propil-tio) -3H-X,2,3~ “fcriarolo[4, S-dJpXrimidin-S-iXj-tetxahidro—S, 2-dXmstiX“tó~ciklopent&~ -1,3-dioxol~4~ol) -öxi]-eeehsav~-metXl-~észter .
módszer szerint előállított (3«, ba, ~ ({6~(?-amíno-5~ (propil-tio) -331-1,2,3-triazolo{4,5-dJpírimidin-3-iij-tetrahidro.....2,2~dimetii~41Fcifciopenta-i,3-dioxol-4~ol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 öC-on 0,62 ml foutil-lítium hexánnal készült 2,5 M oldatát adjuk. 20 perc után a szuszpenzióhoz 0,34 g [ (trirluor-metánszuifonil)~oxij-ecetsav-metíi-észter [előállítása; lásd Bitón: Tetrahadron 31, 10513 (1995)} 10- ml tétrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd bepároljuk., és szilikagélen kromatografáiva tisztítjuk, etil~.acet.át:hexán 4:6 elegygyei eluáiva 0,25 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
MS (APCX) 433 (Μ-ΚΓ, 100%).
zs.y^/SA-zii-nE!
(F) módszer;
[3afe (3a, 4aδα, €&α.) ’|~ ((8-(7-tei»©-5~ (prepíX-tío) -3H-X, 2,3~ tríazoXo[4, 5-djpirífe»dfe-3™iXj~tetofeidra-“2, S-dimetiX-ád-ciklopenta-X , 3-dioxol-4-oX.»
1.3,2 g, a (G) módszer szerint előállított [3aK- (3α, 4α, 6a, 6aa) }- ( (6-[7“klór-S- (propil-tio}-3S-1,2, 3- triazolo[4,5~d}pírimidín~3-í 1]~tetrahídro~~2, 2~dímetíl~4H”CÍklopenta~l, 3-dioxoI-4~öI 5 ml ammóniát tartalmazó 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatét 2 óra hosszat kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot megoszlatjuk víz és etil-acetát között, á szerves fázist megszárítva és bepótolva 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (APCI) 367 (MlHy 100%).
<G> módszer:
(3eJ?- (3α, <a, <« , 8aa) j- < (fe[7-&Xór-5~ (prepái -tácd -3H-1,2,3“ “ tráezeXe(4,S-dJpirisádin-S-ilj-tetrahidro-X,2~dds^fcíX“43^cXkXepente~
-X,3dáöx©l~4-eX.
2,0 g, a <H> módszer szerint előállított [3aP-(3a,4a,6a,6aíx.)J-6~{[5-amino~6~klór-2- (propil-tio) -pí rimidin-4-ilJ-asd.no} -tetrahidre·· -2,2”dimetii-4H~cíkIopenta-l, 3-áíoxol~4~ol 1.00 ml acetonítriiiel készített oldatához 1,1 ml izoamii-nítrítet adunk, és az oldatot 1 óra hosszat 70 °C~on tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet fcetöményitjük, és sziíikagélen kromatograrálva tisztítjuk, etíl-aoetát:izohexán. 1:3 elaggyel e.Iuálva. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (.APCI) 386 (Mkif, 100%).
(S> módszer:
(3aF~ (3α, 4a, fe, Ssa) ]-6~{[S~jérfeo~fekXór~2~ (propil-fcóo) -pirimídin-4-ilj-ami.no} -tetrabidro-2, £ -dimetil-áfecíklopenta-X, 3-dióról-4-ol.
5. íSiA&sipzsr
2,7 g, az (X) módszer szerint előállított [3ak~ (3α, 4α, βά, 6aa)]~ ~6-{[6-kiór~5~nitro-2- (propil-fioj ~pírimidin-4~.il.j:-amino}-tefc.rahídro-2, 2-d.imetil“43-cikiopenta~l,3-d.ioxol~4~ol 1ÖÖ mi ecetsavval készített oldatához kevertetés közben 3,0 g vasport adunk, A reakcióéi egyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd fél térfogatra bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítva és bepárolva 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS ÍAPCI) 375 (Μ-Η-Γ, 100%; .
(X) módszer:
[3aR- <3α, 4α, δα, 6aa) J-S-f [S-Klór-S-nitro-S- (propil-fcic) “pírimidin-4-11 j~ami.no} -tetr&feidxo~~2,X-dimetil-W-ciklopenta-l, 3-dioxol~4~ol
10,0 g, a (<T) módszer szerint előállított [3aA- (3α, Ια, 6a, 6aa)]~ -β-azú no-tetrahidro-2 , 2-dímetil-ik-ciklopenta-l,S-diozol-l-ol hidrokiorid és 35 ml h, M-dilzopropíl-et íl-amin. 600 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát 1 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet leszűrjük és az oldatot 1 óra alatt hozzáadjuk 25,6 g 4, 6~áíklőr~5~niLro~2~(propíi-tio)-pírimidin (WO 9703084 számú szabadalmi irat) 1000 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, majd további 2 óra hosszat kever tétjük. Az oldatot vákuumban, betöményítjük, és 1000 m.1 etii-aoetáfcot adunk hozzá. Az elegyet vízzel mossuk, a szerves fázist megszáritjuk, bepároljuk és sziiíkagélen kromatografalva tisztítjuk, izohezán: etii-acetát eleggyel eluálva 14,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS ÓAPC1) 405 (MtH4, 100%).
(dl Módszer:
[3aK~ (3α, te, δα, €a«) ]-6~kmíno~tetrafeidrö-2,2-dimet.il-43-cíklopenta-1,3-dióról-4-ol hidrokiorid.
7U7Oi/ZS.5UíZBS·
17,4 g, a (K) módszer szerint előállított [1R~ (Ια, 2β, 3β, 4cd j~ -2,3, 4~trihídroxi-eiklöpehtenil~imidö-“dikarbansav~di (terc-butii) -észter 100 ml 6 M vizes sósavoldat és 500 ml metanol elegyével készített oldatát 18 óra hosszat keverhetjük. Az elegyek bepereljük, majd 4x200 ml. toluolial azeotröp desztillációsak alávetve, 3,7 g színtelen port kapunk. Ezt a szilárd anyagot 250 mi, 25 ml 2,2-dimetoxl-propánt és 0,2 ml tömény sósavat tartalmazó aeetonban ssuszpendáljak, majd visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyek lehűtjük, bepároljuk, és 3x200 ml toluolial azeotröp desztllláoiőnak vetjük alá. A maradékot 20%~ os vizes ecet savóidéiban oldjuk és 2 óra hosszat keverhetjük. Az elegyek bepároljak, és 4x200 ml toluolial azeotröp desztillécionak alávetve 10,1 g cim szerinti vegyületet kapunk.
MS (APCI)· 17 4 (MA)l, 100% ).
<&} módszer:
|1R~ (Ια, 2β, 3β, 4a) 2,3, á-Xrahidroxi-ciklopentenil-imido-dikarbonsav-di(tere-butái)“észter
17,1 g, az <X»> módszer szerint előállított (12-cüsz) -di(terc-butii)-(4-hidroxi-z-cíkiopenteníi-ímido-dikarbonát) 500 ml tetrahidrofurán és 50 mi víz elegyével készített oldatához 9,4 g tAmetil-morfoiín-áí-oxidot és 10 ml 2,51-os terc-butanolos ozmíum-tétroxid-oidatót adunk. Az elegyek szobahőmérsékleten 4 napon át keverhetjük, majd €,0 g nátrinm-hídrogén-szulfltot adunk hozzá. A szuszpenziöt diatőmafóidon szűrjük át, majd a terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, etil-ecetét;hexán 1:1 eleggyel eluálva 19,1 g óim szerinti vegyületet kapunk.
NMA: 1,44 Π8Η, s) , 1,40-1,60 (IH, m) , 1,97-2,05 (IH, m), 3,55-3,53 (IH, m), 3,66-3,73 (lh, m) , 4,11-4,21 (2H, m) , 4,54 (IH,
4. ί d, 0=4,8} , 4,56 UH, d, 1=5,9},. 4,8
UH, d, 1=4,6).
-Dl (terc-butiX) - U-hidrozd-S-cibXopenteniX-ií&idö1,84 g imido-dika.rbonsav-di (terc-but.il)-észtert adunk 0,31 g, éterrel mosott nátrlum-hiárid (60%-os olajos diszperzió) 30 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziőjához. Az elegyet 1 óra hosszat 40 °C-on kevertet1 ük. Ezután az elegyhez szobahőmérsékleten 0/5 g (IS-cisz) -4-acetoxi~2-ciklopentén-l-ol-t és 0,18 g tetrskisz-fcrifenii-foszfin-palládium(0)~ot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverte!juk, majd szilikagéien kromatografalva tisztítjuk, etil-acetát:hexán 1:9 eleggyei eiuálva 0,50 g -cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként.
EMR: 1,43 (18H, s) , 1,61 (Ili, ddd, 3=12,3, 7,7, 6,4), 2, 54 (1H, dt, .1=12,6/ 7,4) , 4,51-4,57 UH, m) , 4,86 (la, tg, J=8,0, 1,8).,
4,91 (IH, d, 0=5,4), 5,71-5,77 (2a, irö .
A következőkben az <X) képietű vegyulet kristályos és/vagy amorf formáját (a következőkben X vegyületet) tartalmazó, humán gyógyászati vagy megelőzési alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények jellemző összetételeit közöljük;:
(a) 1, tabletta
X vegyűlet
Laktóz Oh.Eur.
100
182,75
Croscarmeliose-nátrimz 12,0 Kukorica kemény! tő paszta (5%--os tömeg/térf.} 2,25 Magnézium-sztearát .3,0 ?§.?64,'M2ip.2£?
(b) II. tabletta
X vegyület
Laktöz rb.Sur.
Ctoscan»llose-nát.rItM
Kukorica keeényí.t g
Poli(vinil-pirrolidon) (5%-os tömeg/térf. paszta} -Magnézíum-sztearát (c} III, tabletta
X vagyaiét laktöz Fh.Eür.
Croscanaellose-nátrium
Kukoricakeményítő paszta (5%-os tömeg/térf.paszta)
Macpséziw-sztearát íd} Kapszula X vegyület
La'któz Ph.Eat.
Magna z i uis-~s z tearat (e) *♦. injekció
X. vegyület
M nátrim^hídroxíd-oida.t δ,Ι K sósavaidat (pHPoli(etilén-glikol) 100 Injekciós minőségű víz, IQG%~ra mg/tabletta
223,75
6,0
15,0
2.25
3,0 mg/tabletta
1,0:
93.25
4,0
0,75
1,0 mg/fcapszala
488.5
1.5 (50 mg/mlj 5,0% tömeg/térf. 15,0% térf./térf
7,6~ra állítani} sí IIP vj·/ Ok?
II injekció
X vegyület
Ná t rím- fos 2fát BP
0,1 M nátrim-hádrozid-oidat
Injekciós minőségű viz, 100%-ra xrr rnjenoro
X vegyület
Nátrium-foszfát B?
Citromsav
Roll(etiién-glikoi}
Injekciós minőségű víz, 100%-ra (10 mg/mi;
1,0% tcmsg/térf. 3,6% tönseg/térf,
15,0% térit/térf.
(Img/mif pH 6-ra pufférólni 0,1% tömeg/térf. 2,26% tömeg/térf.
0,30 fözeg/téri, 3,5% tőraeg/térf.
A fenti összetételek a gyógyszerészeiben ismert általános módszerekkel állíthatók erő. Az (a)-(c) tabletták a szokásos módszerekkel, például. cellulóz-acetát-ftalát alkalmazásával enteroszolvens bevonattal láthatók el,
Az KMR spektrumokat Varian Unity l'nova 300 vagy 4ÖÖ spektrométerrel vettük fel; as NMR adatokat a nagyobb diagnosztikus protonok delta értékeként adtuk meg tetrametil-szilán (TM'Sj belső standardhoz viszonyított ppm-ben, oldószerként perdeutero-dimetil-szulfoxidot (DMS-O-Sg) alkalmazva, ha másként nem jelöltük, például amelyek rotamer jelenlétét mutatták a proton NMP. spektrumban, csak a nagyobb rotamer kémiai eltolódását jeleztük; a kapcsolási állandókat (J) Hz-ben adtuk meg.
A tŐiaogspektr'ÖA’Kokat (AS; a következőképpen mértük: Az El
75.7S4/fíASíp2ZP spektrumokat egy VG 70-25ÖS, vagy Finnigan Mát Incos-XL spekt.rométerrel, sz FAB spektrumokat egy VG70-250SEQ spektrométerrel, az ESI és APCI spektrumokat egy Pinnlgan Mát S3Q70Ö0 vagy egy Mioromass Platform spektrométerrel vettük fel.
A preparatlv .P.PLC elválasztásokat rendszerint egy BDSC-18 fordított fázisú szilikagéilel töltött Novopak®, Bondapak® vagy Hypersíl® oszlopos végeztük,
A flasb-kromatográfiánál (ahol a példákban szilikagél szerepel) kisbér Mátrix 35-70 jim szemesenagyságú szili tagéit alkalmaztunk.
XRPD:röntgensugár poréitfrakció (X-ray Fowder Diffractioní DSC; differenciái pásztázó kalorrmetria ídifferential scanning calorimetry) ,.
Claims (24)
1.1. Egy lő. igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer az etanoi, etil-aoetát, izopropii-aifcohol, ízooktán, aoetonltril, víz vagy ezek elegye által alkotott csoportból kiválasztott,
2, Egy 1, igénypont szerinti (X) képletü vegyület, amely énvegében vízmentes formában van.
y, 764/ RkS i í> a KP
3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti (J> képletö vegyület, amelyre az Jellemző, hegy röntgensugár pordiffrakciös képe .a következő nagy intenzitása specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,3* (±ö,l®), 3,0® lökő 9,6* (±0,1*), 13,9“ (±0,1*), 15,3* (±0,1*), 20,1® (±0,1®), 20,7* (±0,1*), 21,0® (±0,1®), 21,3® (±0,1°), 26,2° (±0,1*) és 27,5 (±0,1*) 20.
4. Sgy 1. f 2. vagy 3, Igénypont szerinti (X) képleté vegyület, amelyre az Jellemző, hogy pásztázó differenciál kalorimetriás görbéjében az olvadás kezdete a 145-152 ®C tartományban van.
5. Egy 1. igénypont szerinti <X> képletű vegyület, amelyre az jellemző, hogy röntgensugár pordiffrakcióé képe a következő nagy Intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,6° (±0,1°),
6. Sgy 1. vagy 4. igénypont szerinti (X) képletű vegyület, amelyre az jellemre, hogy pásztázó differenciái kaiorímetriás görbéjében az olvadás kezdete a 127-132 ®C tartományban van.
7. Egy 1. igénypont szerinti <1> képletű vegyület, amelyre az jellemző, hegy röntgensugár pordif rrakciös képe a. következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 4,9® (±0,1®), 6,0® (±0,1®), 9,2* (±0,1®), 11,0® (±0,1®), 12,8* (±0,1*), 15,6® (±0,1*),
8. Egy 1. vagy 7, igénypont szerinti (X) képletű vegyület , amelyre az Jellemző, hogy pásztázó differenciál kalorimetriás görbéjében az olvadás kezdete a körülbelül 189 ®C-nál van.
9. Egy 1. igénypont vagy a 2-8. igénypontok bármelyike szerinti (X) képletű vegyület, amely egy hidrát formájában van.
75.7e4/R&gíg2£S?
10. Eljárás egy 1. igénypont, szerinti vegyület előállítására, amelynek sorén s.z (X) képietü vegyületet egy, a rövid szénláncú aikii-aeetátok, rövid szénláncú alkil-aikohoiok, alifás vagy aromás szénhidrogének, dialkil-éterek, díalkéi-ketonok, acetonitril, víz vagy ezek elegye által alkotott csoportból kiválasztott oldószerből kristályosítjuk.
11,6* (±0,1*5, lő, 6° (±0,1*5 és 16,4* (±0,1*5 20, őzül kiválasztva.
12. Egy 11, igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer a metanol és vi2 elegye, etanoi, etil-acatát, etanoi és viz elegye, ízopropíi-alkohoi és víz elegye, etil-acetát és ízooktán elegye és acetonitril által alkotott csoportból kiválasztott.
12, 5® (±0,1®), 14,0* (±0,1°), 17,4* (±0,1*), 18,4® (±0,1®), 21,4* (±0,1*), 22,2® (±0,1*), 22,9® (±0,1*), 24,1* (±0,1®) és 24,5® (±0,1*) 2Θ.
13. Eljárás egy 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyület előállítására a lő. vagy 12. igénypontok bármelyike szerint, amelyben az oldószer metanol és víz elegye.
14. Eljárás egy 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására oitőkristáiyt alkalmazva.
15. Egy 14, Igénypont szerinti eljárás, amelyben, az oltókristály egy 3« vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület megolvasztásával előállított.
16. Eljárás egy 5. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására a 10. vagy II. igénypontok bármelyike szerint, amelyben az oldószer egy alkohol.
16,4® (±0,1®), 17,2* (±0,1®) és 13,1® (±0,-1®) 20.
17. Eljárás egy 5. vagy 6, igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, amely magában foglalja egy (X) képietü vegyület izopropil-sl kohol/viz oldőszerrendszerben 5-65 °C~on való szuszpendálását.
18, Eljárás egy 7. vagy 8. Igénypontban igényelt vegyüiet előállítására, amely magában foglal egy 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárást, amelyben az oldószer acetonítril,
19, Egy 1 - 9, igénypontot bármelyike szerinti vegyüiet gyógyszerként való alkalmazásra.
20, Gyógyszerkészítmény, amely egy 1 - 9» igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetilég elfogadható hatásfekozóval, oldószerrel vagy hordozóval keverékben,
21, Egy 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény koszorúér, cerebrovaszfculáris vagy perifériás érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél artériás trombózison szövődmények megelőzésében való alkalmazásra.
21, 0* (±0,1*5 és 21,3* (±0,1°) 20, egy orván jellemző, hogy képleté vegyület, röntgensugár pordlffrakcíős képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 14,0° {±0,1°), 17,4° (±0,1*), 18,4* (±0,1*5, 21,1* (±0,1*5 és 24,1° (±0, 1*5 20, és.
egy olyan (1) képleté vegyület, röntgensugár pordlffrakción képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 4,9° (±0,1*5, 9,2° (±8,1*5,
22, Egy 1 ~ 9. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása koszorúér, oerebrovaszknláris vagy perifériás érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél artériás trombózison szövődmények megelőzésére szolgáló gyógyszer gyártásában,
23, Egy 1 ~ 9. igénypontok bárraelyike szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény tumor növekedésének vagy szétterjedésének megelőzésében való alkalmazásra.
24, Egy 1 -9. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása egy tumor növekedésének vagy szétterjedésének megelőzésében való alkalmazásra szolgáló gyógyszer gyártásában.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Forms of a chemical compound |
| PCT/SE2001/001239 WO2001092262A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302284A2 HUP0302284A2 (hu) | 2003-10-28 |
| HUP0302284A3 HUP0302284A3 (en) | 2007-05-29 |
| HU229374B1 true HU229374B1 (en) | 2013-11-28 |
Family
ID=9892841
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300386A HU230471B1 (hu) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái |
| HU0302284A HU229374B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300386A HU230471B1 (hu) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181469A1 (hu) |
| EP (3) | EP2292622A1 (hu) |
| JP (3) | JP5036947B2 (hu) |
| KR (1) | KR100781864B1 (hu) |
| CN (2) | CN1247583C (hu) |
| AR (2) | AR032335A1 (hu) |
| AT (2) | ATE320430T1 (hu) |
| AU (4) | AU6287401A (hu) |
| BG (3) | BG65837B1 (hu) |
| BR (1) | BR0111328A (hu) |
| CA (1) | CA2408596C (hu) |
| CY (1) | CY1113047T1 (hu) |
| CZ (2) | CZ304347B6 (hu) |
| DE (1) | DE60117972T2 (hu) |
| DK (2) | DK1289992T3 (hu) |
| EE (1) | EE05222B1 (hu) |
| ES (2) | ES2259031T3 (hu) |
| GB (1) | GB0013407D0 (hu) |
| HK (1) | HK1052347B (hu) |
| HU (2) | HU230471B1 (hu) |
| IL (4) | IL152777A0 (hu) |
| IS (2) | IS2609B (hu) |
| MX (1) | MXPA02011795A (hu) |
| MY (2) | MY140674A (hu) |
| NO (3) | NO323780B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ522638A (hu) |
| PH (1) | PH12011000127A1 (hu) |
| PL (2) | PL359172A1 (hu) |
| PT (2) | PT1289992E (hu) |
| RU (3) | RU2325391C2 (hu) |
| SG (1) | SG135965A1 (hu) |
| SI (2) | SI1493745T1 (hu) |
| SK (1) | SK287817B6 (hu) |
| UA (1) | UA73181C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001092262A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200209324B (hu) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| US20080045548A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions |
| TWI482772B (zh) | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| WO2008054795A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| MX2009010953A (es) * | 2007-04-13 | 2009-10-29 | Millenium Pharmaceuticals Inc | Terapia anticoagulante en combinacion, con un compuesto que actua como un inhibidor del factor xa. |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| MY156796A (en) | 2008-09-09 | 2016-03-31 | Astrazeneca Ab | A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to it's intermediates. |
| CA2768043A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| JP2013512886A (ja) * | 2009-12-03 | 2013-04-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | 血小板の凝集阻害剤トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン共結晶 |
| CA2785487C (en) | 2009-12-23 | 2017-11-28 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor |
| CZ2011229A3 (cs) | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| RU2013154741A (ru) | 2011-06-01 | 2015-07-20 | Астразенека Аб | Новый сокристалл тикагрелора |
| JP2015500219A (ja) * | 2011-11-30 | 2015-01-05 | アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ | 新規な結晶形を有するチカグレロル及びその調製方法 |
| US9233966B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-01-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2014000719A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Zentiva, K.S. | Novel pharmaceutical solid forms of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4difluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-l,2-diol |
| WO2014006091A1 (en) | 2012-07-04 | 2014-01-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
| CZ2012705A3 (cs) * | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
| CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN103848836B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-08-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物及其制备方法 |
| WO2014118808A2 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| WO2014155389A2 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| CN104098570A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 |
| CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
| CN107573333B (zh) * | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| US20160120869A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-05-05 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN106496234B (zh) * | 2013-06-03 | 2019-08-30 | 杭州领业医药科技有限公司 | 结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| EP3004113A2 (en) * | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ticagrelor |
| EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| WO2015001489A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
| CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
| WO2015037016A2 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104650085A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物化合物 |
| CN103601726B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-09-28 | 浙江大学 | 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104650091B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-10-05 | 福州乾正药业有限公司 | 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用 |
| CN104940204A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法 |
| WO2015162537A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN105315282B (zh) * | 2014-07-15 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷无定型的方法 |
| WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
| US10017515B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-07-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation |
| CN104193747B (zh) * | 2014-08-12 | 2016-05-11 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| US20190002471A1 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline Form Of Ticagrelor |
| CN107595789B (zh) | 2016-04-21 | 2021-01-15 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 口腔崩解片 |
| US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| ES2731658T3 (es) * | 2016-09-09 | 2019-11-18 | Univ Liege | Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana |
| KR101916956B1 (ko) | 2016-12-13 | 2018-11-08 | 보령제약 주식회사 | 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법 |
| WO2018178997A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of ticagrelor |
| WO2019127294A1 (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种纯化替格瑞洛的方法 |
| WO2019170244A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd. | Ticagrelor—containing tablet formulation |
| EA202190328A1 (ru) | 2018-07-27 | 2021-07-01 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор |
| CN110194771A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-09-03 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法 |
| CN114634489B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-07-04 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
| CN117510508A (zh) * | 2023-11-14 | 2024-02-06 | 江苏普润生物医药有限公司 | 一种高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| FR2687677B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1996-10-11 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| SK283206B6 (sk) * | 1995-07-11 | 2003-03-04 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Inhibítory agregácie krvných doštičiek, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
| AU5501598A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Astra Pharmaceuticals Limited | Triazolo{4,5-(d)}pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| TW530058B (en) * | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
| ES2249511T3 (es) * | 1997-07-25 | 2006-04-01 | Gilead Sciences, Inc. | Composiciones de analogos de nucleotido y procedimiento de sintesis. |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013407.2A patent/GB0013407D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102432A patent/AR032335A1/es unknown
- 2001-05-31 IL IL15277701A patent/IL152777A0/xx unknown
- 2001-05-31 AU AU6287401A patent/AU6287401A/xx active Pending
- 2001-05-31 ES ES01937109T patent/ES2259031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PT PT01937109T patent/PT1289992E/pt unknown
- 2001-05-31 AT AT01937109T patent/ATE320430T1/de active
- 2001-05-31 EP EP10182133A patent/EP2292622A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 PT PT04015299T patent/PT1493745E/pt unknown
- 2001-05-31 SG SG200500599-6A patent/SG135965A1/en unknown
- 2001-05-31 UA UA20021210808A patent/UA73181C2/uk unknown
- 2001-05-31 DK DK01937109T patent/DK1289992T3/da active
- 2001-05-31 KR KR1020027016379A patent/KR100781864B1/ko not_active Ceased
- 2001-05-31 BR BR0111328-3A patent/BR0111328A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 CZ CZ2002-3918A patent/CZ304347B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CN CNB018105823A patent/CN1247583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001239 patent/WO2001092262A1/en not_active Ceased
- 2001-05-31 HK HK03104536.0A patent/HK1052347B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DK DK04015299.3T patent/DK1493745T3/da active
- 2001-05-31 DE DE60117972T patent/DE60117972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CN CN2006100025095A patent/CN1817883B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EE EEP200200665A patent/EE05222B1/xx unknown
- 2001-05-31 HU HU1300386A patent/HU230471B1/hu unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500875A patent/JP5036947B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MY MYPI20012578A patent/MY140674A/en unknown
- 2001-05-31 MX MXPA02011795A patent/MXPA02011795A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 SK SK1685-2002A patent/SK287817B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 RU RU2002135589/04A patent/RU2325391C2/ru active
- 2001-05-31 SI SI200131013T patent/SI1493745T1/sl unknown
- 2001-05-31 EP EP01937109A patent/EP1289992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL01359172A patent/PL359172A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES04015299T patent/ES2384708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MY MYPI20092026A patent/MY148652A/en unknown
- 2001-05-31 EP EP04015299.3A patent/EP1493745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 SI SI200130541T patent/SI1289992T1/sl unknown
- 2001-05-31 AT AT04015299T patent/ATE555115T1/de active
- 2001-05-31 US US10/296,990 patent/US20030181469A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 CA CA2408596A patent/CA2408596C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL392882A patent/PL392882A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 AU AU2001262874A patent/AU2001262874B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 NZ NZ522638A patent/NZ522638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 HU HU0302284A patent/HU229374B1/hu unknown
- 2001-05-31 CZ CZ2012-293A patent/CZ307468B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152777A patent/IL152777A/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 ZA ZA200209324A patent/ZA200209324B/en unknown
- 2002-11-15 IS IS6623A patent/IS2609B/is unknown
- 2002-11-28 BG BG107331A patent/BG65837B1/bg unknown
- 2002-11-29 NO NO20025756A patent/NO323780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-30 RU RU2005127356/04A patent/RU2418802C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-10-03 US US11/240,801 patent/US7265124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-05 AU AU2007200958A patent/AU2007200958B2/en active Active
- 2007-03-23 NO NO20071547A patent/NO332306B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 US US11/892,597 patent/US20070293513A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 IL IL187482A patent/IL187482A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-24 AR ARP080103205A patent/AR068086A2/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IS IS8825A patent/IS3019B/is unknown
- 2009-08-12 BG BG10110440A patent/BG66332B1/bg unknown
- 2009-12-07 IL IL202582A patent/IL202582A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-10 RU RU2010150799/04A patent/RU2010150799A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-12-24 AU AU2010257449A patent/AU2010257449B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-04-19 PH PH12011000127A patent/PH12011000127A1/en unknown
- 2011-08-18 BG BG10111017A patent/BG111017A/bg unknown
-
2012
- 2012-05-01 JP JP2012104575A patent/JP5684192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-14 NO NO20120595A patent/NO333289B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 CY CY20121100559T patent/CY1113047T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-07 JP JP2014078665A patent/JP2014129423A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229374B1 (en) | New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| AU2001262874A1 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| HK1153745A (en) | New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| HK1073101B (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |