MXPA02011795A - Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo (4,5-d) pirimidina. - Google Patents
Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo (4,5-d) pirimidina.Info
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Abstract
La presente invencion proporciona nuevas formas de un compuesto quimico de formula (I). La invencion se refiere a formas de un compuesto quimico (I), en particular a las formas cristalina y amorfa, mas particularmente cuatro formas cristalinas y amorfas. La invencion se refiere ademas a un proceso para la preparacion de esas formas, las composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto en la forma cristalina y/o amorfa, y al uso terapeutico de esas formas.
Description
NUEVA FORMA CRISTALINA Y AMORFA DE UN COMPUESTO DE TRIAZOLO (4, 5-D) PIRIMIDINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formas de un compuesto químico, en particular a formas cristalinas y amorfas, más particularmente a cuatro formas cristalinas y una forma amorfa. La invención se refiere además a procesos para la preparación de esas formas, a composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto en la forma cristalina y/o amorfa y al uso terapéutico de esas formas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la formulación de composiciones de fármacos es importante que la substancia del fármaco se encuentre en una forma en la cual pueda ser manipulada y procesada en forma conveniente. Esto es importante no únicamente desde el punto de vista de obtener un proceso de fabricación comercialmente viable, sino que también desde el punto de vista de la fabricación subsecuente de formulaciones farmacéuticas que contengan el compuesto activo. La estabilidad quimica, la estabilidad en estado sólido, y la vida en anaquel de los ingredientes activos, son también REF.: 143336
factores muy importantes. La substancia del fármaco, y las composiciones que la contienen, deberán poderse almacenar efectivamente a través de periodos apreciables, sin exhibir un cambio significativo en las características fisicoquímicas del componente activo (por ejemplo su composición quimica, densidad, higroscopicidad y solubilidad) . Además es importante poder proporcionar el fármaco en una forma que sea tan pura como sea posible. Los materiales amorfos pueden presentar problemas significativos en este respecto. Por ejemplo, esos materiales tipicamente son más difíciles de manejar y de formular, en comparación con un material cristalino, proporcionan una solubilidad no confiable, y a menudo se encuentra que son inestables y químicamente puros. La persona experimentada apreciará que, si un fármaco puede obtenerse fácilmente en una forma cristalina estable, los problemas anteriores pueden ser resueltos. De esta manera, en la fabricación de composiciones de fármacos, comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables, es deseable, cada vez que sea posible, proporcionar el fármaco en una forma substancialmente cristalina y estable. Sin embargo deberá observarse que este objetivo no puede conseguirse siempre. En efecto, tipicamente no es posible predecir, únicamente a partir de la estructura molecular, cual será el comportamiento de cristalización de un compuesto, esto usualmente puede ser determinado solo empíricamente.
La adhesión y agregación plaquetaria son eventos de inicio de la trombosis arterial. Aunque el proceso de adhesión de plaquetas a la superficie subendotelial puede jugar un papel importante en la reparación de paredes de vasos dañados, la agregación plaquetaria que inicia ésta, puede precipitar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, conduciendo a eventos con alta morbilidad, tal como infarto al miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para prevenir o aliviar estas condiciones, tales como la trombólisis y la angioplastia, se ven también comprometido por la oclusión o reoclusión mediada por las plaquetas. Se ha encontrado que el 5' -difosfato de adenosina (ADP) actúa como un mediador clave de la trombosis. La agregación plaquetaria inducida por el ADP es mediada por el subtipo del receptor P2T localizado en la membrana de las plaquetas. El receptor P2T (también conocido como P2Y?DP O P2TAC) se encuentra involucrado principalmente en la mediación de la agregación/activación de las plaquetas, y es un receptor acoplado por la proteina G, que se encuentra aún sin clonar. La caracteristica farmacológica de este receptor han sido descritas, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 y Fagura et al., Br J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Recientemente se ha demostrado que los antagonistas en este receptor
ofrecen mejoras significativas con respecto a otros agentes antitrombóticos (ver, J. Med. Chem. (1999)42, 213). La Solicitud de Patente Internacional WO 9905143 describe genéricamente una serie de compuestos de triazolo [4, 5-c.] pirimidina que tienen actividad como la de los antagonistas P2T (P2YADP o P2TñC) • El compuesto de fórmula (I) (como se representa posteriormente) está comprendido por el alcance genérico de la Solicitud de Patente Internacional WO 9905143 pero no se describe específicamente en la misma. Este compuesto exhibe alta potencia como el antagonista P2T(P2YADP o P2TAC) • También tiene una estabilidad y biodisponibilidad metabólica sorprendentemente alta. Por consiguiente la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I): en una forma substancialmente cristalina.
ro
El compuesto de fórmula (I) se llama convencionalmente: { 1S- [la, 2a, 3ß (ÍS*, 2R*) ,5ß] }-3-(7-{ [2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropil] amino} -5- (propiltio) -3H-1, 2 , 3-
triazolo [4, 5- ]pirimidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentan- 1,2-diol. El compuesto de fórmula (I) puede existir en cuatro formas substancialmente cristalinas, diferentes, a las que se hace referencia posteriormente en la presente como el polimorfo I, polimorfo II, polimorfo III y polimorfo IV. Un polimorfo es una forma cristalina particular de un compuesto. Las diferentes propiedades físicas de las formas polimórficas, unas con respecto a otras y con respecto al estado amorfo, puede influenciar marcadamente en el procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o se usa en una escala industrial. En un aspecto de la invención, la forma cristalina del compuesto de fórmula (I) es la forma del polimorfo I, polimorfo II, polimorfo III y/o polimorfo IV. En un aspecto alternativo de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es el polimorfo I . En otro aspecto de la de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es el polimorfo II. En un aspecto adicional de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es el polimorfo III.
En un aspecto adicional de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es el polimorfo IV. En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula (I) se encuentra en una forma substancialmente amorfa. En una forma amorfa, el orden de largo alcance tridimensional, que existe normalmente en una forma cristalina (por ejemplo en un polimorfo) , no existe, y las posiciones de las moléculas, unas con relación a otras, en la forma amorfa, son esencialmente aleatorias (ver B. C. Hancock and G. Zografi, J, Pharm. Sci. (1997) 86 1) . A la forma amorfa del compuesto de fórmula (I) se hace referencia como Forma a. En la presente se ha aislado el compuesto de fórmula (I) en las formas cristalina y amorfa. Estas formas pueden existir en formas substancial o esencialmente sin agua
("anhidras") . Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona una forma anhidra del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina o en una forma amorfa. Mediante el uso del término "substancialmente puro y esencialmente en la forma anhidra" no se excluye la presencia de algo de solvente, incluyendo agua, en la estructura de la red cristalina o afuera de la estructura de la red cristalina. Una forma anhidra tiene menos de 0.4 moléculas de agua por moléculas de compuesto (una hidratación menor al 40%).
Preferentemente la forma anhidra contiene menos de 0.1 moléculas de agua por molécula del compuesto. Los polimorfos I, II, III y JV pueden distinguirse haciendo referencia a su inicio de fusión, a los patrones de difracción de rayos X del polvo y/o a los datos de rayos X de un solo cristal. El polimorfo I tiene un inicio de fusión que se encuentra en el intervalo de 146 a 152 °C, por ejemplo de aproximadamente 151 °C, cuando es substancialmente puro y se encuentra esencialmente en la forma anhidra. El polimorfo II tiene un inicio de fusión que se encuentra en el intervalo de 136 a 139 °C, por ejemplo de aproximadamente 137.5 °C, cuando es substancialmente puro y se encuentra esencialmente en la forma anhidra. ' El polimorfo III tiene un inicio de fusión que se encuentra en el intervalo de 127 a 132 °C, por ejemplo de aproximadamente 132 °C, cuando es substancialmente puro y se encuentra esencialmente en la forma anhidra. El polimorfo IV tiene un inicio de fusión que es tipicamente de aproximadamente de 139 °C, cuando es substancialmente puro y se encuentra esencialmente en la forma anhidra. La forma a sufre típicamente una transición vitrea seguida de cristalización para formar una de las formas polimorfas anteriores, por ejemplo el polimorfo II;
antes de la fusión. Los puntos de fusión fueron determinados usando calorimetría de rastreo diferencial (DSC) usando el instrumento DSC7 de Perkin Elmer. El inicio de la fusión se define como el punto en el cual ocurre un cambio significativo con respecto a la linea de base, y fue medido mediante el programa de cómputo Pyris de Perkin Elmer. Se apreciará que lecturas alternativas del punto de fusión pueden ser proporcionadas por otros tipos de equipo o mediante el uso de condiciones diferentes a las que se describen en la presente. De aqui que las figuras citadas no deberán tomarse como valores absolutos. La persona experimentada comprenderá que el valor preciso del punto de fusión será influenciado por la pureza del compuesto, por el peso' de la muestra, la velocidad de calentamiento y por el tamaño de partícula. El polimorfo I, cuando es substancialmente puro y se encuentra esencialmente en la forma anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 5.3° (±0.1°), 20.1° (±0.1°), 20.7° (±0.1°), 21.0° (±0.1°) y 21.3° (±0.1°) 2T. Más preferentemente, el polimorfo I substancialmente puro y en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo, que contiene picos específicos en 5.3° (±0.1°), 8.0° (±0.1°), 9.6° (±0.1°), 13.9° (±0.1°), 15.3°
(±0.1°), 20.1° (±0.1°), 20.7° (±0.1°), 21.0° (±0.1°), 21.3° (±0.1°), 26.2 (±0.1°) y 27.5° (±0.1°) 2T. El polimorfo II, cuando es substancialmente puro y se encuentra esencialmente en la forma anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 5.5° (±0.1°), 13.5°
(±0.1°), 18.3° (±0.1°), 22.7° (±0.1°) y 24.3° (±0.1°) 2T. Más preferentemente, el polimorfo II substancialmente puro y en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo, que contiene picos específicos en 5.5°
(±0.1°), 6.8° (±0.1°), 10.6° (±0.1°), 13.5° (±0.1°), 14.9°
(±0.1°), 18.3° (±0.1°), 19.2° (±0.1°), 22.7° (±0.1°), 24.3°
(±0.1°) , y 27.1° (±0.1°) , 2T. El polimorfo III, cuando es substancialmente puro' y se encuentra esencialmente en la forma anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4° (±0.1°), 21.4° (±0.1°) y 24.1° (±0.1°) 2T. Más preferentemente, el polimorfo III substancialmente puro y en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo, que contiene picos específicos en 5.6° (±0.1°), 12.5° (±0.1°) , 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4° (±0.1°), 21.4° (±0.1°), 22.2° (±0.1°), 22.9° (±0.1°), 24.1° (±0.1°), y 24.5° (±0.1°), 2T. El polimorfo IV, cuando es substancialmente
puro y se encuentra esencialmente en la forma anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 4.9° (±0.1°), 9.2°
(±0.1°), 11.6° (±0.1°), 15.6° (±0.1°) y 16.4° (±0.1°) 2T. Más preferentemente, el polimorfo IV substancialmente puro y en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo, que contiene picos específicos en 4.9°
(±0.1°), 6.0° (±0.1°), 9.2° (±0.1°), 11.6° (±0.1°), 12.8°
(±0.1°), 15.6° (±0.1°), 16.4° (±0.1°), 17.2° (±0.1°) y 18.1° (±0.1°), 2T. La forma a, cuando es substancialmente pura y se encuentra esencialmente en la forma anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X del polvo que no contiene picos agudos. ' Los datos de difracción de rayos X para el polimorfo II, polimorfo III, polimorfo IV y la forma o¡ fueron obtenidos usando el equipo D5000 de Siemens. Los datos de difracción de rayos X para el polimorfo I se obtuvieron usando una máquina MPD X' Pert de Philips. Se apreciará que equipo y/o condiciones diferentes darán por resultado la generación de datos ligeramente diferentes. De aqui que las figuras citadas no deberán tomarse como valores absolutos. En un aspecto alternativo de la invención, se puede formar una formación solvatada, por ejemplo, una forma hidratada (un "hidrato") . Por lo tanto en este aspecto de la
invención se proporciona un hidrato del compuesto de fórmula
(I) en forma cristalina. Un hidrato tiene 0.8 o más moléculas de agua por molécula del compuesto (hidratación del 80% o mayor). Un hemihidrato tiene entre 0.4 y 0.8 de moléculas de agua por molécula del compuesto (hidratación del 40 al 80%) . En un aspecto adicional de la invención se proporciona cualquier mezcla de formas cristalinas y/o amorfas, del compuesto de fórmula (I) . Preferentemente la mezcla es del polimorfo I, polimorfo II, polimorfo III , polimorfo IV y/o la forma a. Más preferentemente la invención proporciona cualquier mezcla del polimorfo II y del polimorfo
IIG. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la producción de una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) mediante la cristalización del compuesto de fórmula (I) en un solvente apropiado. Preferentemente el solvente se selecciona del grupo de: etanol, acetato de etilo, iso-propanol, iso-octano, acetonitrilo, agua o una mezcla de los mismos. Más preferentemente el solvente se selecciona del grupo de: etanol, acetato de etilo, iso-propanol, iso-octano, agua o una mezcla de los mismos. Convenientemente, el solvente se selecciona del grupo de: una mezcla de metanol y agua, etanol, acetato de etilo, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de iso-propanol y agua, una mezcla de acetato de etilo
e iso-octano y acetonitrilo. El compuesto de fórmula (I) puede prepararse a través de métodos análogos descritos en la WO 9905143. Para iniciar la cristalización, puede requerirse la siembra de cristal (es) del compuesto de fórmula
(I) . La siembra del polimorfo requerido puede ser necesario para obtener el polimorfo de elección. La cristalización del compuesto de fórmula (I) en un sistema de solventes apropiado puede lograrse a través de la supersaturación, por ejemplo, por enfriamiento, por evaporación del solvente y/o mediante la adición de un antisolvente (un solvente en el cual el compuesto de fórmula (I) sea pobremente soluble; ejemplos de antisolventes apropiados incluyen el heptano o isooctano) . Las temperaturas y tiempos de cristalización variarán dependiendo de la concentración del compuesto de solución, del sistema de solventes usado y del método de cristalización adoptado. El compuesto de fórmula (I) , en la forma cristalina, puede ser aislado a partir de la mezcla de reacción anterior, usando técnicas bien conocidas por los experimentados en la técnica, por ejemplo, por decantación, filtración o centrifugación. Similarmente el compuesto de fórmula (I) en la forma cristalina puede secarse de conformidad con procedimientos bien conocidos . Pueden llevarse a cabo un (os) paso(s) de
recristalización opcional (es) usando sistemas de solventes iguales o diferentes, para reducir impurezas adicionales, tal como material amorfo, impurezas químicas o para convertir la forma cristalina de un polimorfo a otro polimorfo, o a un hidrato o una forma anhidra. Además puede llevarse a cabo una etapa de acondicionamiento, exponiendo el sólido a elevada humedad, a fin de eliminar material amorfo. Preferentemente la cristalización se lleva a cabo directamente en la solución de reacción. Alternativamente la cristalización se lleva a cabo en una solución subsecuente. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar el polimorfo I, el cual comprende obtener unos cuantos cristales de siembra del polimorfo I, a partir del crecimiento cristalino lento del polimorfo I de una masa fundida del polimorfo II, y usando esta para sembrar una mezcla de reacción que contenga el compuesto de fórmula (I), y un sistema de solventes mezclados, apropiados, tal como metanol/agua. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar el polimorfo II, el cual comprende la cristalización en un solvente apropiado tal como el acetato de etilo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar el polimorfo III, el
cual comprende la cristalización de un solvente apropiado tal como un alcohol, por ejemplo etanol o alcohol isopropilico (IPA) , en particular la siembra de cristales del polimorfo III o la incorporación en forma de pasta líquida de un compuesto de fórmula (I) en un solvente apropiado tal como el IPA. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar el polimorfo IV, el cual comprende la cristalización en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo, en particular la siembra de cristales del polimorfo IV o un periodo de incorporación en pasta liquida, de un compuesto de fórmula (I) , en un solvente apropiado tal como acetonitrilo. Un aspecto adicional de la invención proporciona un proceso para preparar el polimorfo III substancialmente sin el polimorfo II, el cual comprende, por ejemplo, incorporar en forma de pasta liquida un compuesto de fórmula (I) en un sistema de solventes de alcohol alifático de 1 a 6 ~ átomos de carbono/agua (preferentemente IPA/agua) a una temperatura de 5 a 65 °C por un tiempo de 1 a 10 dias. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la producción del compuesto de fórmula (I) en una forma substancialmente amorfa, el cual comprende secar por congelación o secar por aspersión, una solución de un compuesto de fórmula (I) usando un sistema de
solventes apropiado, por ejemplo etanol/agua. El término "substancialmente libre" se refiere a menos de 10 % del otro polimorfo, preferentemente menos del 5%. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto que puede obtenerse a través de cualesquiera de los procesos mencionados anteriormente. El compuesto de fórmula (I) en la forma cristalina y/o amorfa actúa como antagonista del receptor P2T (P2YADP O P2TAc) • Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa es útil en terapia, incluyendo terapia de combinación. En particular, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina está indicado para el uso en el tratamiento o profilaxis de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con enfermedad en las arterias coronarias, cerebrovasculares o enfermedad vascular periférica. Las complicaciones trombóticas arteriales pueden incluir la angina inestable, las complicaciones trombóticas arteriales, primarias, de aterosclerosis, tales como el ataque trombótico o embólico, ataques isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto al miocardio con o sin trombólisis, complicaciones arteriales debidas a intervenciones en la enfermedad aterosclerótica, tal como la angioplastia, incluyendo la angioplastia coronaria (PTCA) , endarterectomía, colocación de aparato de
Stent, cirugía coronaria y otra cirugía de injerto vascular, complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico, tal como la salvación de tejido seguida al trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructiva incluyendo colgajos sueltos de piel y músculo, condiciones con un componente de consumo trombótico/plaquetario difuso, tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénico trombótico, síndrome hemolítico-urémico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, síndrome anti-fosfolipidos, trombocitopenia y pre-eclampsia/eclampsia inducidas por la heparina, o trombosis venosa tal como la trombosis venosa profunda, enfermedad oclusiva de las venas, condiciones hematológicas tales como la enfermedad mieloproliferativa, incluyendo la trombocitemia, enfermedad de las células falciformes; o en la prevención de la activación de las plaquetas inducida mecánicamente, in vivo, tal como la derivación cardiopulmonar y la oxigenación de la membrana extracorpórea (prevención de la microtromboembolia) , activación de las plaquetas inducida mecánicamente, in vi tro, tal como el uso en la conservación de productos sanguíneos, por ejemplo concentrados plaquetarios, o la oclusión de derivaciones, tal como en la diálisis renal y la plasmaféresis, trombosis secundaria al daño/inflamación vascular tal como las vasculitis, arteritis,
glomerulonefritis, enfermedad de intestino inflamatorio y rechazo al injerto de órganos, condiciones tales como la migraña, fenómeno de Raynaud, condiciones en las que las plaquetas pueden contribuir al sufrimiento del proceso de enfermedad inflamatoria en la pared vascular tal como la formación/progreso de la placa ateromatosa, estenosis/restenosis y en otras condiciones inflamatorias tales como el asma, en las que las plaquetas y los factores derivados de las plaquetas están implicados en el proceso de la enfermedad inmunológica. Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento de trastornos en el CNS y la prevención del crecimiento y diseminación de tumores. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, mediante terapia. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el compuesto de fórmula
(I) en forma cristalina y/o amorfa, para el uso como un medicamento. Preferentemente el compuesto de fómula (I) en forma cristalina y/o amorfa, se usa como un medicamento para antagopizar el receptor P2T (P2YADP o P2TAC) en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Más preferentemente el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, se usa como un medicamento para tratar o prevenir
complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con enfermedad en las arterias coronarias, cerebrovasculares o enfermedad vascular periférica, en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De conformidad con la invención se proporciona además el uso del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, en la fabricación de un medicamento para el uso como un antagonista del receptor P2T (P2YADp o P2TAc) • En particular se proporciona además el uso del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento o prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con enfermedad en las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica. ' La invención proporciona también un método de tratamiento o prevención de complicaciones trombóticas arteriales, en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica, el cual comprende administrar a una persona que padezca o sea susceptible a ese trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa. El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa puede administrarse tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o a las vias respiratorias, en la forma de
soluciones, suspensiones, aerosoles HFA y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo mediante la administración oral en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o mediante administración parenteral en la forma de suspensiones o soluciones parenterales estériles, mediante administración subcutánea o mediante administración rectal, en la forma de supositorios o transdérmicamente. El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa puede administrarse tal cual o como una composición farmacéutica que comprenda el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, en combinación con un diluyente, adyuvante y/o portador, farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto se proporciona como una característica adicional de la invención, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, en asociación con un diluyente, adyuvante y/o portador, farmacéuticamente aceptable. Particularmente preferidas son las composiciones que no contienen material capaz de causar una reacción adversa, tal como una reacción alérgica adversa. Las formulaciones de polvo seco y los aerosoles HFA presurizados del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, pueden administrarse mediante inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto de
fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, se encuentra deseablemente finamente dividido. El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, puede administrarse también mediante un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una sola dosis o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, con una sustancia portadora, por ejemplo un mono-, o polisacárido, un alcohol sacaroso u otro poliol. Los portadores apropiados incluyen azúcares y almidón.
Alternativamente el compuesto finamente divido de fórmula
(I) , en forma cristalina y/o amorfa, puede ser cubierto por otras sustancias. La mezcla de polvos puede suministrarse también a cápsulas de gelatina dura, cada una de las cuales contenga la dosis deseada del compuesto activo de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa. Otra posibilidad, es procesar el polvo finamente dividido, en esferas que se rompan durante el procedimiento de inhalación. Este polvo convertido en esferas puede rellenarse en el depósito para fármaco de un inhalador de dosis múltiples, por ejemplo el conocido como TurbuhalerMR en el que una unidad de dosificación dosifica la dosis deseada que es inhalada después por el paciente. Con este sistema el compuesto activo de fórmula (I) , con o sin una sustancia
portadora, es suministrado al paciente. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, puede ser convenientemente tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, para administración oral; soluciones subcutáneas o parenterales estériles, suspensiones para la administración parenteral o supositorios para la administración rectal. Para la administración oral el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, puede mezclarse con un adyuvante o un portador, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o .amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y luego comprimirse para producir tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se describió anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente la tableta puede ser cubierta con un polimero apropiado disuelto, ya sea en un solvente orgánico fácilmente volátil, o en un solvente acuoso. Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o
amorfa, puede mezclarse, por ejemplo con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina pueden contener granulos del compuesto que usen cualesquiera de los excipientes mencionados anteriormente para tabletas, por ejemplo: lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. En las cápsulas de gelatina dura, también se pueden rellenar formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco. Las preparaciones líquidas para la aplicación oral pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contengan el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, en donde el resto sea azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente esas preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante, u otros excipientes conocidos por los experimentados en la técnica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1.1 es un patrón de difracción de rayos X para el polimorfo (I) obtenido usando una máquina MPD X' Pert de Philips en configuración ?-? a través del intervalo de exploración de 1° a 40° 26 con 2 ó 5 segundos de exposición por incremento de 0.02° 2T. Los rayos X fueron
generados mediante un tubo de cobre de enfoque nítido largo, operado a 40 kV y 50 mA. La longitud de onda de los rayos X fue de 1.5406 Á. La figura 1.2 es un patrón de difracción de rayos X para el polimorfo II, obtenido usando una máquina Siemens D5000 en configuración ?-? a través del intervalo de exploración de 2° a 30° 2T con 4 segundos de exposición por incremento de 0.02° 2T. Los rayos X fueron generados por un tubo de cobre de enfoque nítido largo operado a 45 kV y 40 mA. La longitud de onda de los rayos X fue de 1.5406 Á. Los datos se recolectaron usando un fondo de cero sobre el cual se colocaron aproximadamente 10 mg del compuesto. El soporte estaba hecho de un solo cristal de silicio que habia sido cortado a lo largo de un plano de no difracción y que luego habla sido pulimentado hasta un acabado ópticamente plano. Los rayos X incidentes sobre esta superficie fueron negados por la extinción de Bragg. La figura 1.3 es un patrón de difracción de rayos X para los polimorfos III, obtenido usando una máquina D5000 de Siemens como se describió anteriormente. La figura 1.4 es un patrón de difracción de rayos X para los polimorfos IV, obtenido usando una máquina D5000 de Siemens, como se describió anteriormente. La figura 1.5 es un patrón de difracción de rayos X, para la Forma a, obtenido usando una máquina D5000
de Siemens, como se describió anteriormente. La figura 2 muestra gráficos de DSC para el polimorfo I, II, III y IV y la forma a, obtenidos usando un instrumento DSC 7 de Perkin Elmer. El tipo de charola fue de aluminio con una tapa perforada. El peso de la muestra fue de 1 a 3 mg. El procedimiento se llevó a cabo bajo un flujo de gas nitrógeno (30 ml/min) y el intervalo de temperaturas estudiado fue de 30 °C a 325 °C a una tasa constante de incremento de temperatura de 10 °C por minuto. Deberá comprenderse que el análisis de las muestras con granos con un tamaño por arriba de 30 micrones y relaciones de aspecto no unitarias, pueden afectar la intensidad relativa de los picos. La persona experimentada comprenderá también que la posición de las reflexiones se ve afectada por la altura precisa en la cual se encuentre la muestra en el difractómetro y la calibración a cero del difractómetro. La planaridad de la superficie de la muestra puede tener también un efecto pequeño. De aquí que los datos del patrón de difracción, presentados, no deben ser tomados como valores absolutos. La invención puede ilustrarse mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 {lS-[la,2a,3ß(lS*,2. *) ,5ß] }-3(7-{ [2- (3, 4-
difluorofenil) ciclopropil] amino} -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirimidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentan-1,2-diol en la forma del Polimorfo I Parte 1 El compuesto de fórmula (I) en la forma del polimorfo II (2 mg) se calentó y enfrió en un DSC en la siguiente manera: de 35 a 143 a 35 a 148 a 35 a 148 a 35°C. Este proceso de recocido dio por resultado la cristalización del polimorfo I puro tal como lo indica la DSC. Parte 2 Una solución que comprende el compuesto de fórmula (I), 5 ml/g de metanol y 7.3 ml/g de agua, y una pequeña cantidad de semillas del poli imorfo I, se cristalizó a 30 °C. El XRPD y la DSC confirmaron que se había formado el polimorfo I substancialmente puro.
Ejemplo 2 {lS-[la,2a,3ß(lS*,2.R*) ,5ß}-3(7-{[2-(3,4-difluorofenil) ciclopropil] amino}-5- (propiltio) -3H-1 , 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirimidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentan- 1,2-diol en la forma del polimorfo II Se adicionó cloroformo (150 µl) a 45 mg del compuesto de fórmula (I) y la mezcla se calentó hasta su disolución, arriba de un baño de vapor. La solución resultante se dejó cristalizar por la noche y se secó durante
flujo de nitrógeno. El XRPD y DSC confirmaron que se había formado polimorfo II substancialmente puro.
Ejemplo 3 {lS-[la,2c.,3ß(lS*,2i?*) , 5ß }-3 (7-{ [2- (3, 4- _ difluorofenii) ciclopropil] amino} -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pirmidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentan-1,2-diol en la forma del polimorfo III. Se adicionó etanol (200 µl) a 10 mg del compuesto de fórmula (I) y la mezcla se calentó hasta disolución sobre un baño de vapor. La solución resultante se dejó cristalizar por la noche. El XRPD y la DSC confirmaron que se había formado una mezcla de polimorfos II y III. Este material se usó para sembrar una preparación a mayor escala: 191 g del polimorfo II se incorporaron como pasta líquido en 1 ml de una solución acuosa al 50% de Jsopropanol . A esta pasta líquida se adicionaron 15 mg de semillas del polimorfo II/III mixto. Después de 2 dias habia ocurrido la conversión completa en el polimorfo III, tal como lo muestra el XRPD.
Ejemplo 4 {lS-[la,2c.,3ß(lS*,2.R*) , 5ß }-3 (7-{ [2- (3, 4- difluorofenil) ciclopropil] amino}-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3- triazolo [4, 5-d] pirimidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentan- 1,2-diol en la forma del polimorfo IV
Se adicionó acetonitrilo (0.12 ml) a 10 mg del compuesto de fórmula (I) y la mezcla se calentó hasta disolución, arriba de un baño de vapor. La solución caliente se dejó enfriar lentamente en una chaqueta para agua, con agua caliente. Los cristales resultantes se secaron bajo nitrógeno. El XRPD indicó que este era un polimorfo distinto.
Ejemplo 5 {lS-[la,2a,3ß(lS*,2i.*) , 5ß } -3 (7-{ [2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropil] amino} -5- (propiltio) -3H-l, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pirimidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentan-1,2-diol predominantemente en la forma de la Forma o. El compuesto de fórmula (I) (218 mg) se disolvió en una solución acuosa al 50% de etanol (24 ml) . A esta' solución se adicionaron, gota a gota, 14.5 ml adicionales de agua. La solución saturada resultante se secó después por congelación usando la instrumentación Virtis bajo las siguientes condiciones (vacío de 2170 mT, tiempo de corrida 20.2 horas, temperatura del condensado -52 °C, temperatura ambiente de 20.3 °C) .
Ejemplo de Referencia I US- [la, 2a, 3ß (1S*, 2R*) , 5ß}-3- (7-{ [2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropil] amino}-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pirimidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentap-1, 2-diol
Una solución de { 3a-R- [3aa, 4a (IR*, 2S*) , 6aa] } -2-[6- ( {7- [2 (3, 4-difluorofenil) ciclopropil] amino-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pirimidin-3-il} tetrahidro-2, 2-dimetil-4i?-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-il) oxi] etanol (Método A, 0.59 g) en ácido trifluoroacético (15 mi)* y agua (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se adicionó cuidadosamente a una solución de bicarbonato de sodio (21 g) en agua (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, el cual se secó y evaporó. El residuo se purificó
(Si02/ acetato de etilo como eluyente) . Para proporcionar el compuesto del título (0.44 g) . MS (APCl) 523 (M+H+, 100%);
RMN: 8.95 (1H, d, =3.3), 7.39-7.21 (2H, m) , 7.10-7.00 (1H, m) , 5.12 (1H, d, J=6.4), 5.05 (1H, d, J=3.6), 4.96 (1H, cuatriplete, J=9.0), 4.62-4.54 (2H, m) , 3.95 (1H, s. amplio), 3.79-3.73 (1H, m) , 3.55-3.47 (4H, m) , 3.20-3.13 (1H, m) , 2.98-2.81 (2H, m) , 2.63 (1H, dt, J=13.6, 8.5), 2.29-2.21 y 2.16-2.09 (1H, m) , 2.07-2.00 (1H, m) , 1.73-1.33 (4H, m) , 0.99 (3H, t, J=7.4) .
Preparación de materiales de partida Los materiales de partida, o se encuentran comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a través de métodos estándares, a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no
limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
Método A {3aR-[3aa,4a,6a(l.R*,2S*) 6aa] }-2- [ 6-{ 7- [2- (3, 4- Difluorofenil) ciclopropil] amino} -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] irimidin-3-il) tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-il) oxi] etanol Se adicionó DIBAL-H^ (solución l.OM en hexanos, 5.15 ml) a una solución, enfriada con hielo, de éster metílico del ácido { 3aR- [3aa, 4a, 6 (R*2S* ) , 6aa] } -{ [6- (7-{ [2- (3, 4-Difluorofenil) ciclopropil] amino}-5- (propiltio) -3i?-l, 2, 3-triazolo [4 , 5-d] pirimidin-3-il) -tetrahidro-2, 2-dimetil-4i?-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-il] oxi} acético (Método B, 0.76 g) en THF '(1 ml) y la solución se agitó a esta temperatura durante
2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (75 ml) . Se adicionó una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio
(75 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 16 horas. Los compuestos orgánicos se recolectaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron, concentraron y el residuo se purificó (Si02, isohexano: acetato de etilo 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del título (0.63 g) MS (APCl) 563 (M+H+, 100%) .
0
Método B Éster metílico del ácido { 3aR- [3aa, 4a, 6a { IR* , 2S*) 6aa] }-{ [6- (7-{ [2- (3, 4-Difluorofenil) ciclopropil] amino} -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pirmidin-3-il) tetrahidro-2, 2-dimetil 4iJ-ciclopenta-l , 3-dioxiol-4-il) oxi] acético. A una mezcla de éster metílico del ácido [3ai?- (3aa, 4a, 6a, 6aor) ] - ( { 6- [7-bromo-5- (propiltio) -3i?-l, 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4f?-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol}oxi) acético (Método D, 0.80 g) y (li.-t.ra.ns) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropanamina, [R- [R* ,
I?* ]-2,3-dihidroxibutandioato (1:1) (Método C, 0.61 g) en diclorometano (25 ml) se adicionó N-N-diisopropiletilamina
(0.85 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró in vacuo . La purificación (Si02, isohexano: acetato de etilo 3:1 como eluyente) dio el compuesto del titulo como una espuma incolora (0.77 g) . MS (APCl) 591 (M+M+, 100%).
Método C ( IR- trans) -2- (3, 4-Difluorofenil) ciclopropanamina, [R- (R*,R*) ]-2,3-dihidroxibutandioato (1:1) El compuesto del título puede prepararse de acuerdo al procedimiento descrito en la WO 9905143.
Método D Éster metílico del ácido [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] - ( { 6- [7-Bromo-5- (propiltio) -3H-1 , 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4ijr-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol}oxi) acético Se calentó éster metílico del ácido [3aJR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] - ( { 6- [7-Amino-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol}oxi) acético (Método E, 1.1 g) e isoamilnitrito (2.4 ml) en bromoformo (30 ml) a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se purificó (Si02, acetato de etilo: isohexano 1:4 como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (0.44 g) . MS (APCl) 502/4 (M+H+) , 504 (100 %).
Método E Éster metílico del ácido [3a-- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] - ( { 6- [7-Amino- 5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] - tetrahidro-2, 2-dimetil-4J?-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol }oxi) acético A una solución de [3aí.- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7-Amino-5- (propiltio) -3H-1 , 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] - tetrahidro-2, 2-dimetil-4i-.-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol (Método F, 0.50 g) en THF (25 ml) a 0 °C, se adicionó butilitio (0.62 ml de solución 2.5 N en hexanos). Después de 20 minutos, la
suspensión se trató con una solución de éster metílico del ácido trifluorometansulfoniloxiacético (0.34 g) (preparada de acuerdo con el método Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) en THF (10 ml) . La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se concentró y purificó (Si02, acetato de etilo: hexano 4:6 como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (0.25 g) . MS (APCl) 439 (M+M+, 100 %).
Método F [3a.R- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7-Amino-5- (propiltio) -3H-1, 2 , 3-triazolo [4 , 5-d] -piriptidin-3-il] -tetrahidro-2 , 2-dimetil-4.H'-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol Se agitó [3aJR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7-cloro-5- (propiltio) -3 H-l, 2 , 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] -tetráhidro-2, 2-dimetil-4i_r-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol (Método
G, 13.2 g) en THF (200 ml) que contenia 0.88 de amoniaco (5 ml) , durante dos horas, luego se concentró hasta sequedad y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se secaron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título (12.5 g) . MS (APCI)367
(M+H+, 100%) .
Método G [3aJ.- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7-Cloro-5- (propiltio) -3H-1 , 2, 3-triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-3-il] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4.H-
ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol Se adicionó nitrito de isoamilo (1.1 ml) a una solución de [3aí?- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- { [5-amino-6-Cloro-2- (propiltio) pirimidina-4-il] amino }-tetrahidro-2, 2-dimetil-4 H-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol (Método H, 2.0 g) en acetonitrilo
(100 ml) y la solución se calentó a 70 °C durante una hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se purificó
(Si02, acetato de etilo: isohexano 1:3 como eluyente) para proporcionar el compuesto del titulo (1.9 g) . MS (APCl) 386
(M+H+, 100 %) .
Método H [3ai?- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6-{ [5-Amino-6-Cloro- 2 (propiltio) pirimidin-4-il] -amino} tetrahidro-2, 2-dimetil-4 H-cicl'openta-1, 3-dioxol-4-ol Se adicionó hierro en polvo (3.0 g) a una solución agitada de [3ai- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6-{ [6-Cloro-5-nitro-2- (propiltio) pirimidin-4-il] -amino} tetrahidro-2, 2-dimetil-4ü-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol (Método I, 2.7 g) en ácido acético (100 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la mitad del volumen, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (2.0 g) . MS (APCl) 375 (M+M+, 100 %).
Método I [3a-- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6-{ [6-Cloro-5-nitro-2- (propiltio) pirimidin-4-il] -amino} tetrahidro-2, 2-dimetil-4ü-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol Una solución de clorhidrato de [3a-R- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6-aminotetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l,3-dioxol-4-ol, (Método J, 10.0 g) y N,N-diisopropiletilamina (35 ml) en THF (600 ml) se agitó durante una hora. La mezcla se filtró y la solución se adicionó, en el transcurso de una hora, a una solución de 4, 6-dicloro-5-nitro-2- (propiltio) pirimidina (WO 9703084, 25.6 g) en THF
(1000 ml) y se agitó durante 2 horas adicionales. El volumen del solvente se redujo in vacuo y se adicionó acetato de etilo (1000 ml) . La mezcla se lavó con agua y las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron (Si02, isohexano-acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (14.2 g) . MS (APCl) 405 (M+M+, 100%).
Método J Clorhidrato de [3ai.- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6-Aminotetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol Éster bis (1, 1-dimetiletílico) del -ácido [li?- (la, 2ß, 3ß, 4a) ] -2, 3, 4-trihidroxiciclopentenilimidodicarbónico (Método K, 17.4 g) en HCl 6M (100 ml) /metanol (500 ml) se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y luego se
sometió a destilación azeotrópica con tolueno (4 x 200 ml) para dar un polvo incoloro (8.7 g) . Este sólido se suspendió en acetona (250 ml) que contenia 2, 2-dimetoxipropano (25 ml) y HCl concentrado (0.2 ml) y luego se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (3 x 200 ml) . El residuo se disolvió en solución acuosa de ácido acético al 20 % y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno (4 x 200 ml) para proporcionar el compuesto del titulo (10.1 g) . MS (APCl) 174 (M+M+, 100%) .
Método K Éster bis (1, 1-dimetiletílico) del ácido [ IR- (la, 2ß, 3ß, 4a) ] -2, 3, 4- trihidroxiciclopentenilimidodicarbónico A una solución de ( 1J.-CJ-3) -Bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxi-2-ciclopentenilimido-dicarbonato (Método L, 17.1 g) en THF (500 ml) /agua (50 ml) se adicionó N-metilmorf olina-N-óxido (9.4 g) seguido por tetróxido de osmio (10 ml, solución al 2.5 % en t-butanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y luego se trató con hidrosulfito de sodio (6.0 g) . La suspensión se filtró a través de tierras diatomáceas y el producto se purificó (Si02, acetato de etilo: hexano 1:1 como el eluyente) para proporcionar el compuesto del título (19.1 g) . RM?: 1.44
(18H, s), 1.46-1.60 (1H, m) , 1.97-2.05 (lH,m) 3.55-3.58 (1H, m) , 3.66-3.73 (1H, m) , 4.11-4.21 (2H, m) , 4.54 (1H, d, "=4.8), 4.56 (1H, d, -=5.9), 4.82 (1H, d, J=4.6).
Método L Imidodicarbonato de (l-R-cis) -Bis (1, 1-dimetiletílico) -4-hidroxi-2-ciclopentenilo A una suspensión de hidruro de sodio lavado con éter (dispersión al 60% en aceite, 0.31 g) en THF_ (30 ml) se adicionó éster bis- (1, 1-dimetiletílico) del ácido imidodicarbónico (1.84 g) . La mezcla se agitó a 4-0 °C por 1 hora. A la mezcla, a temperatura ambiente, se adicionó después (lS-cis) -4-acetoxi-2-ciclopenten-l-ol (0.5 g) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.18 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y luego se purificó Si02, acetato de etilo: hexano 1:9 como eluyente) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (0.90 g) . RMN: 1.43 (18H, s), 1.61 (1H, ddd, J=12.3, 7.7, 6.4), 2.54 (1H, dt, J=12.6, 7.4), 4.51-4.57 (1H, m) , 4.86 (1H, tc, J=8.0, 1.8), 4.91 (1H, d, J= 5.4), 5.71-5.77 (2H, m) .
Ejemplo 2 El siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas, representativas, que contienen el compuesto de fórmula (I) en la forma cristalina y/o amorfa (de aquí en
adelante compuesto X) , para el uso terapéutico o profiláctico en humanos :
(a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Farm. Europea 182.75 Croscarmelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta 2.25 al 5% p/v) Estearato de magnesio 3.0
(b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Farm. Europea 223.75 Croscarmelosa sódica 6.0 Almidón de maiz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta al 5% 2.25 p/v) Estearato de magnesio 3.0
[c) Tableta III .mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Farm. Europea 93.25 Croscarmelosa sódica 4.0
Pasta de almidón de maíz (pasta 0.75 al 5% p/v) Estearato de magnesio 1.0
(d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Farm. Europea 488.5 Estearato de magnesio 1.5
(e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0 % p/v Solución de hidróxido de sodio ÍN 15.0 % p/v Ácido clorhídrico 0.1 N (Para ajustar el pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección hasta 100%
(f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0 % p/v Fosfato de sodio Farm. Brit, 3.6 % p/v Solución de hidróxido de sodio 15.0 % p/v 0.1N Agua para inyección hasta 100%
¡g) Inyección III ( lmg/ml, amortiguada a pH6) Compuesto X 0.1 % p/v Fosfato de sodio BP 2.26 % p/v Ácido cítrico 0.1 N 0.38 % p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección hasta 100%
Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse a través de procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden tener un recubrimiento entérico producido a través de medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato ftalato de celulosa. Los espectros de BMN se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400; los datos de RMN se citan en la forma de valores delta para los principales protones de diagnóstico, se proporcionan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, usando dimetiisulfóxido de perdeuterio (DMSO-d6) como solvente al menos que se indique de otra manera; para los ejemplos que muestren la presencia de rotámeros en los espectros de RMN de protones, únicamente se citan los desplazamientos químicos del rotámero principal; las
constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hz. Los espectros de masa (MS) se midieron como sigue: se obtuvieron espectros de El en un espectrómetro VG 70-250S o Finnigan Mat Incos-XL, los espectros de FAB se obtuvieron en un espectrómetro VG 70-250SEQ, los espectros de ESI y APCl se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o en un espectrómetro Micromass Platform. Las separaciones por HPLC preparativa se llevaron a cabo en general usando una columna NovapakMR Bondapak™ o HypersilMR, empacada con sílice para fase inversa BDSC-18. La cromatografía instantánea (indicada en los ejemplos como (Si02) ) se llevó a cabo usando silice Fisher Matriz, 35-70 µm.
Abreviaturas THF tetrahidrofurano XRPD Difracción de rayos X del polvo DSC Calorimetría de rastreo diferencial
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (32)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (I) : ro caracterizado porque se encuentra en una forma subs'tancialmente cristalina.
- 2. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque existe en una forma substancialmente anhidra.
- 3. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 5.3° (±0.1°), 20.1° (±0.1°), 20.7° (±0.1°), 21.0° (±0.1°) y 21.3° (±0.1°) 2T.
- 4. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos en 5.3° (±0.1' 0° (±0.1°; ß°(±0.1°), 13.9° (±0.1°), 15.3° (±0.1°) , 20.1° (±0.1°) , 20.7° (±0.1° ) , 21.0°(±0.1), 21.3° (±0.1°) y 26.2° (±0.1°) y 27.5°(±0.1°) 2?.
- 5. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3 ó 4, caracterizado porque exhiben una curva de calorimetría de rastreo diferencial que tiene un inicio de fusión que se encuentra en el intervalo de 146 a 152 °C
- 6. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 5.5° (±0.1°), 13.5° (±0.1°) , 18.3° (±0.1°), 22.7° (±0.1°) y 24.3° (±0.1°)2?.
- 7. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 6, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de polvos de rayos X que contiene picos específicos en 6.8° (±0.1°), 10.6° (±0.1°), 13.5° (±0.1°), 14.9° (±0.1°), 18.3° (±0.1°), 19.2° (±0.1°), 22.7° (±0.1°), 24.3° (±0.1°), y 27.1° (±0.1°) 2?.
- 8. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 ó 7, caracterizado porque exhibe una curva de calorimetría de rastreo diferencial que tiene un inicio de fusión que se encuentra en el intervalo de 136 a 139 °C.
- 9. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4 (±0.1°), 21.4° (±0.1°) y 24.1° (±0.1°), 2?.
- 10. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 9, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 5.6° (±0.1°), 12.5° (±0.1°), 14.0° (±0.1°), 17.4° (±0.1°), 18.4° (±0.1°), 21.4° (±0.1°), 22.2° (±0.1°), 22.9° (±0.1°), 24.1 (±0.1°) y 24.5° (±0.1°) 2?.
- 11. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 9 ó 10 caracterizado porque exhibe una curva de calorimetría de rastreo diferencial que tiene un inicio de fusión que se encuentra en el intervalo de 127 a 132 °C.
- 12. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos de alta intensidad en 4.9° (±0.1°) , 9.2° (±0.1°), 11.6° (±0.1°), 15.6° (±0.1°) y 16.4° (±0.1°) 2?.
- 13. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 12, caracterizado porque exhibe un patrón de difracción de rayos X del polvo que contiene picos específicos en 4.9° (±0.1°), 6.0° (±0.1°), 9.2° (±0.1°), 11.6° (±0.1°), 12.8° (±0.1°) , 15.6° (±0.1°), 16.4 ° (±0.1° ) , 17.2°(±0.1°) y 18.1° (±0.1°)2T.
- 14. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 12 ó 13, caracterizado porque exhibe una curva de calorimetría de rastreo diferencial que tiene un inicio de fusión que se encuentra aproximadamente en 139 °C.
- 15. Un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque se encuentra en una forma substancialmente amorfa.
- 16. Un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque se encuentra en la forma de un hidrato.
- 17. Una mezcla caracterizada porque está formada de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 6 a la 8, y un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 11.
- 18. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se cristaliza en un solvente seleccionado del grupo de: acetatos de alquilo inferior, alcoholes alquílicos inferiores, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, éteres dialquílícos, cetonas dialquilicas, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos.
- 19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo de: etanol, acetato de etilo, isopropanol, iso-octano, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos.
- 20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el solvente se selecciona de un grupo de: una mezcla de metanol y agua, etanol, acetato de etilo, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de iso-propanol y agua, una mezcla de acetato de etilo e iso-octano, y acetonitrilo.
- 21. Un proceso para la producción de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 5, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 18 a la 20, caracterizado porque el solvente es una mezcla de metanol y agua.
- 22. Un proceso para la producción de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 5, caracterizado porque en el mismo se usa una siembra de cristales.
- 23. Un proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la siembra de cristales se prepara fundiendo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 6 a la 8.
- 24. Un proceso para la producción de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 6 a la 8, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 18 a la 20, caracterizado porque el solvente es acetato de etilo.
- 25. Un proceso para la producción de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 11, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 18 a la 20, caracterizado porque el solvente es un alcohol. -
- 26. Un proceso para la producción de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 11, caracterizado porque comprende incorporar en forma de pasta líquida, un compuesto de fórmula (I) en un sistema de solventes de IPA/agua, a una temperatura de 5 a 65 °C.
- 27. Un proceso para la producción de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 12 a la 14, caracterizado porque comprende un proceso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 18 a la 20, en el que el solvente es acetonitrilo.
- 28. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque se usa como un medicamento. 7
- 29. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador, farmacéuticamente aceptable.
- 30. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizada porque se usa en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con enfermedad en las arterias coronarias, cerebrovasculares o enfermedad vascular periférica.
- 31. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17 en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales, en pacientes con enfermedades en las arterias coronarias, cerebrovasculares o enfermedad vascular periférica.
- 32. Un método de tratamiento o prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con enfermedad en las arterias coronarias, cerebrovasculares o enfermedad vascular periférica, caracterizado porque comprende administrar a una persona que padezca o sea susceptible a uno de esos trastornos, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17.
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